Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ВЫШЛОВ ЕВГЕНИЙ ВИКТОРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск - 2009

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Научные консультанты:

Научные консультанты:

доктор медицинских наук

профессор Марков В.А.,

доктор биологических наук

профессор Плотников М.Б.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гарганеева А. А.

Доктор медицинских наук, профессор Удут В.В.

Доктор медицинских наук, профессор Тарасов Н.И.

Ведущая организация:  ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента РФ

Защита диссертации состоится л_17_ марта 2009 г. В л_9__ час. на заседании диссертационного совета Д 001.39.01 при НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул Киевская, 111/а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан л_27___декабря___2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Ворожцова И.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Одной из наиболее социально значимых проблем современной медицины является лечение и профилактика острых инфарктов миокарда (ОИМ). Это определяется как высокой летальностью непосредственно во время этого заболевания, так и развитием впоследствии тяжелой сердечной недостаточности, которая приводит к инвалидизации пациентов. Центральное место в лечении ОИМ занимает восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА). Тромболитическая терапия (ТЛТ) признана одним из 10 величайших достижений кардиологии в 20 столетии (N.J.Mehta и I.A.Khan, 2002). Хотя в последние годы все более широкое распространение стала получать первичная коронарная ангиопластика, согласно европейскому эпидемиологическому исследованию Euro Heart Survey  в 2006 году из всех больных ОИМ у 64% проводятся реперфузионные мероприятия; из них 59% получают коронарную ангиопластику, а 41% - тромболизис (R.Scholte et al., 2006). И это в странах Западной Европы, где доступность интракоронарных вмешательств значительно выше, чем в России. Поэтому тромболитическая терапия продолжает сохранять большое значение при лечении ОИМ, что требует усилий по ее дальнейшему совершенствованию и более широкому внедрению в клиническую практику.

С целью усиления эффекта ТЛТ и профилактики реокклюзий коронарных артерий (КА) в настоящее время уже рутинным стало назначение аспирина как антиагреганта. Достаточно хорошо исследованы его эффекты и оптимальные режимы дозирования (Метаанализ Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002). Однако это далеко не идеальный препарат: у части больных аспирин не только не оказывает ожидаемого влияния на тромбоцитарный гемостаз, но и приводит к развитию побочных эффектов, обладая ульцерогенным действием. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным разных исследований, составляет от 10 до 45% (З.С.Баркаган, 97; С. Patrono, 2003,  J.D.Snoep et al. 2007).  Таким образом, аспирин часто недостаточно эффективен, а иногда даже и противопоказан больным. Поэтому продолжается поиск более эффективных и безопасных антиагрегантов с иным механизмом действия. В этом плане оптимальными являются тиенопиридиновые производные: тиклопидин и клопидогрел. Когда начиналась настоящая работа, еще не проводились международные исследования по применению этих препаратов у больных ОИМ. В настоящее время полученные нами данные можно сравнивать с результатами опубликованных иследований CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2 (M.S.Sabatine et al., 2005, Z.M. Chen et al., 2005) и наши находки в определенной степени дополняют и объясняют результаты многоцентровых испытаний по применению тиенопиридов при ОИМ.

Настоящая работа посвящена изучению нескольких вопросов противотромботической терапии:

1. Известно, что у части больных после острой окклюзии коронарной артерии происходит восстановление кровотока без применения реперфузионных  мероприятий, т.е. ТЛТ или ангиопластики, т.н. спонтанная реперфузия коронарной артерии.  Заболевание в таких случаях протекает более благоприятно, зона некроза коронарной артерии значительно уменьшается (T.F.Christian et al.,1998; D.Rimar et al., 2002а; P.G.Steg et al., 2003; С.J.Terkelsen et al., 2006).  Несмотря на проведенные работы, многие вопросы спонтанной реперфузии ИСКА у больных ОИМ остаются открытыми. В частности, неизвестно  влияние клинико-анамнестических факторов и особенностей лечения этих больных на догоспитальном этапе на частоту спонтанной реперфузии ИСКА. Изучение этих вопросов может открыть пути увеличения частоты спонтанной реперфузии ИСКА, а значит, улучшению исходов этого грозного заболевания.
2. Наиболее доступным патогенетическим методом терапии острого инфаркта миокарда является ТЛТ стрептокиназой. Существует стандартная схема ее проведения, предложенная Shreder в 1981 году, которая заключается в в/в инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60-и минут. (R Schroder, 1981) В 1987 году была предложена ускоренная схема введения средних доз стрептокиназы: 750 тыс ЕД в/в болюсом в течение 5-10 минут. (В.А.Марков, 1987). Соответственно встала задача по сравнению эффективности и безопасности этих двух схем тромболитической терапии.
3. С целью создания отечественного, безопасного и доступного в финансовом отношении тромболитика в Новосибирском Академгородке  было синтезировано лекарственное средство с тромболитическими свойствами Тромбовазим. Это высокоочищенный ферментный препарат, получаемый в результате иммобилизации на полиэтиленоксиде протеиназ, продуцируемых Bacillus subtilis. Необходимо было проверить его тромболитические характеристики сначала в эксперименте, а затем испытать новый препарат в реальной клинической практике у больных ОИМ.
4. Для повышения эффективности тромболитической терапии и профилактики рецидивов ОИМ вместо традиционного антиагреганта аспирина или вместе с ним стали применяться тиенопиридины: тиклопидин и клопидогрел. Возможно ли заменить этими препаратами аспирин? Насколько эффективны и безопасны будут различные дозы этих препаратов в сочетании с аспирином? Полных ответов на эти вопросы результаты многоцентровых испытаний не дают.

Цель исследования

Разработать способы, позволяющие оптимизировать реперфузионную терапию на догоспитальном этапе и в стационаре и схемы антиагрегантной терапии аспирином и тиенопиридинами; провести экспериментальную и клиническую апробацию нового отечественного тромболитика Тромбовазима.

Задачи исследования

1. Изучить частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подьемом сегмента ST в г. Томске.
2. Оценить влияние клинико-демографических характеристик больных и особенностей терапии на догоспитальном этапе на частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии при ОКС с подьемом сегмента ST.
3. Сравнить частоту и сроки реперфузии миокарда у больных ОКС с подъемом сегмента ST при в/в инфузии стрептокиназы в дозе 1,5 млн в течение одного часа и 750 тыс. ЕД внутривенно болюсом.
4. Изучить влияние двух режимов тромболитической терапии стрептокиназой на размер очага некроза, клиническое течение острого инфаркта миокарда и показатели коагулограммы в течение 30 дней заболевания.
5. Изучить тромболитическую активность тромбовазима в эксперименте.
6. Изучить влияние в/в введения тромбовазима на частоту и время достижения реперфузии ИСКА у больных инфарктом миокарда.
7. Изучить влияние тромболизиса тромбовазимом на показатели коагулограммы, частоту повторных коронарных катастроф и геморрагических осложнений в течение 30-ти дней по сравнению с в/в инфузией стрептокиназы 1,5 млн. ЕД.
8. Изучить в сравнительном аспекте динамику  агрегационной способности тромбоцитов у больных  острым крупноочаговым инфарктом миокарда при лечении аспирином, клопидогрелем, тиклопидином, а также комбинацией аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином.
9. Сравнить влияние аспирина, клопидогрела и тиклопидина, а также комбинации аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином на частоту рецидивов инфаркта миокарда, постинфарктной стенокардии, геморрагических осложнений и летальность  у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.
10. Определить эффективность уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг через день) в комбинации с аспирином у больных с острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые обнаружено, что в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе у больных с первичным острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%,  что, в свою очередь, обеспечивает уменьшение летальности у этих больных.

Впервые проведено сравнение болюсного и капельного методов введения стрептокиназы. Доказано, что болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда обеспечивает более раннюю - на 36 минут - реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии при равной частоте ее развития по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн. ЕД в течение 1 часа. Доказано, что использование болюсного метода введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы приводит к уменьшению частоты геморрагических осложнений по сравнению с ее капельной инфузией 1,5 млн. ЕД. 

Впервые проведено изучение тромболитической активности нового отечественного препарата тромбовазима. На основании экспериментальных  и клинических исследований тромбовазим классифицирован как фибринспецифичный тромболитик неактиваторного типа. Доказана возможность применения тромбовазима как тромболитика в острый период острого инфаркта миокарда с эффективностью, не уступающей стрептокиназе.

Впервые проведено изучение агрегации тромбоцитов в динамике у больных острым инфарктом миокарда при сочетании аспирина с разными режимами назначения клопидогрела. Показано, что нагрузочная доза клопидогрела 300 мг на фоне приема аспирина у больных острым инфарктом миокарда реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект не уменьшением максимума агрегации, а усилением дезагрегации тромбоцитов.

Доказано, что сочетание аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без увеличения риска больших геморрагических осложнений.

Впервые показано, что вдвое уменьшенная доза клопидогрела (75 мг через день) через 10 дней приема обладает такой же антиагрегационной эффективностью, как и общепринятая (75 мг ежедневно) на фоне терапии аспирином у больных острым инфарктом миокарда.

Практическая значимость

Результаты работы позволяют оптимизировать терапию ОКС с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе: повышают частоту реперфузии миокарда, уменьшают ишемический период, улучшают клиническое течение заболевания, исходы, позволяют в перспективе (при дополнительных клинических испытаниях) использовать новый отечественный тромболитик тромбовазим, расширяют возможности практических врачей в выборе антиагрегантной терапии у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда путем назначения клопидогрела и тиклопидина.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда, составляет 32%; эта частота не зависит от клинико-анамнестических характеристик больных, при этом в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14 %, что приводит к более благоприятному течению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST.
2. Внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии на 30 мин раньше при равной частоте её открытия по сравнению с внутривенным капельным введением 1,5 млн. ЕД стрептокиназы в течение 60 минут у больных острым инфарктом миокарда и обеспечивает уменьшения частоты и тяжести геморрагических осложнений, т.е. является более эффективным и безопасным.
3. Новый препарат тромбовазим является тромболитиком неактиваторного типа, фибринспецифичным и обладает антиагрегационным эффектом. Тромбовазим можно использовать в качестве тромболитика у больных острым инфарктом миокарда; при этом он обеспечивает реперфузию коронарной артерии с частотой, не уступающей стрептокиназе. 
4. Нагрузочная доза клопидогрела 300 мг у больных ОИМ реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект путем усиления дезагрегации тромбоцитов. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем  обеспечивает уменьшение частоты рецидивов у больных острым инфарктом миокарда после тромболитической терапии.
5. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем с применением уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг/через день) не менее эффективна, чем комбинированная терапия с ежедневным приемом 75 мг клопидогрела, однако снижение дозы клопидогрела возможно только после 10-дневного ежедневного приема препарата.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в педагогический процесс на кафедре кардиологии факультета постдипломного повышения квалификации и посдипломной подготовки специалистов ГОУ СибГМУ, в практическую деятельность станции скорой медицинской помощи г.Томска, отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и кардиологического отделения Томской областной клинической больницы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на Красноярской Сибирской конференции кардиологов (1998); 2-й всероссийской конференции Атеротромбоз (Москва 2000); заседании школы-семинара молодых ученых Актуальные вопросы кардиологии (Томск, 2000); конференции Актуальные проблемы кардиологии, посвящённой 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа, (Новокузнецк, 2001); региональной конференции Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификаци, терапии (Томск, 2001), научно-практической конференции Кардиология и кардиохирургия сегодня, (Зеленогорск, 2002), ежегодном конкурсе молодых ученых в г. Томске в 2004 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Проблемы и перспективы клинической фармакологии (Барнаул 2004);  1 съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск 2005);  II Межрегиональной конференции Патология сосудов и гемостаз (Омск в 2005); Региональном симпозиуме Методы лечения ишемической болезни сердца - взгляд в будущее (Новосибирск 2006), всероссийской конференции Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии (С.-Петербург 2007); II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск 2007); 5-й всероссийской конференции молодых ученых в ВМА им.Сеченова (Москва 2008); Межрегиональной научно-практической конференции Актуальные проблемы кардиологии (Томск 2008); Региональной научно-практической конференции Научные достижения - в практику (Томск 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них 18 статей, в том числе 10 статей в рецензируемых журналах, 1 статья в зарубежной печати,  2 монографии, 1 заявка на изобретение.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на  263  страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственного исследования, изложенного в 5 главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована  31 рисунком и  31 таблицей. Список литературы включает 437 источников, из которых 88 отечественных и 349 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол исследования спонтанной реперфузии коронарной артерии: дизайн исследования, клиническая характеристика групп

Первая часть нашей работы является ретроспективной и представляет собой историческое когортное исследование путем сплошной выборки историй болезней согласно протоколу. Были проанализированы истории болезней всех больных, поступивших в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска в 1997-99 гг. Для статистической обработки отобраны 216 историй болезней пациентов, у которых на ДГЭ был выставлен диагноз острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда согласно критериям с подъемом сегмента ST и которые поступили в отделение в первые 6 часов от начала ангинозного приступа. Все эти больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) включались больные, у которых при поступлении в отделение наблюдались косвенные признаки реперфузии КА (купирование болевого синдрома и снижение сегмента ST на 50% и более по сравнению с исходной ЭКГ). Во 2-ю группу (контрольную) включались все остальные больные, т.е. у которых сохранялись признаки острой окклюзии коронарной артерии, продолжающегося повреждения миокарда. Анализировались клинико-анамнестические характеристики больных, особенности лечения на ДГЭ и основные исходы заболевания в течение госпитального периода.

Протокол исследования сравнительной эффективности двух методов тромболизиса стрептокиназой.

  В исследование включались больные с первичным острым крупноочаговым инфарктом миокарда, поступившие в первые 6 часов от начала затяжного ангинозного приступа и имеющие показания к проведению тромболитической терапии. Диагноз ОИМ устанавливался согласно критериям ВОЗ (ангинозный приступ продолжительностью не менее 30 минут, сопровождающийся типичными изменениями сегмента ST на ЭКГ не менее чем в двух стандартных отведениях,  с последующим повышением активности сывороточной КФК более чем в два раза выше верхней границы нормы).  В исследование не включались больные с признаками истинного кардиогенного шока на момент рандомизации, больные старше 80 лет и имеющие противопоказания к проведению антикоагулянтной и тромболитической терапии. Проведено открытое, рандомизированное, контролируемое, параллельное, проспективное исследование. В исследование включено 159 пациентов, которые методом случайной выборки (лзакрытых конвертов) были распределены на 2 группы.

  Первая группа 81 человек - основная. Этим больным тромболитическая терапия проводилась стрептокиназой в дозе 750000 ЕД внутривенно, в течение 5-10 минут. Во вторую группу (контрольную) вошли 78 пациентов, которым тромболизис стрептокиназой проводился в/в капельной инфузией 1,5 млн ЕД в течение 60 минут.

  Все больные при поступлении получали аспирин внутрь однократно 500 мг, затем по 250 мг ежедневно, всем больным перед ТЛТ вводился гепарин по 5-10 тыс. Ед в/в  болюсом, затем продолжалось введение гепарина под контролем АЧТВ. Кроме того, по показаниям всем больным проводилась общепринятая антиангинальная терапия пролонгированными нитратами, анальгетиками, бета-блокаторами, антагонистами кальция.  Основные клинико-демографические характеристики больных на момент рандомизации представлены в таблицах 1 и 2. Как видно из таблиц, по всем основным клиническим показателям до начала лечения статистического различия не выявлено.

Для диагностики коронарной реперфузии в течение первых двух часов после проведения тромболизиса каждые 15 минут регистрировали ЭКГ в информативных отведениях. Косвенными признаками коронарной реперфузии считались:

1. уменьшение или полное исчезновение боли в грудной клетке;
2. динамика ЭКГ в виде снижения суммарного подъема сегмента ST более чем на 26% и/или суммарной амплитуды зубца Т  на 22% от исходной величины в информативных отведениях в течение 1 - 1,5 часов после введения стрептокиназы.
3. появление реперфузионных аритмий (появление или внезапное учащение желудочковых аритмий, синусовая брадикардия менее 50 в мин., появление или исчезновение атриовентрикулярной блокады, блокады ножек пучка Гиса);

Реперфузию считали наступившей при наличии не менее 2-х признаков, один из которых - снижение сегмента ST - был обязательным.

В случаях отсутствия или сомнительности косвенных признаков коронарной реперфузии у части больных проводилась коронарная ангиографии (КАГ). В ряде случаев (при неэффективности системного тромболизиса и  подходящей коронарной анатомии) выполняли механическую реканализацию и баллонную ангиопластику инфаркт-связанной коронарной артерии (равное количество в обеих группах; таблица 3). Для оценки реакции АД на введение стрептокиназы проводилась регистрация артериального давления по методу Н.С.Короткова до введения тромболитического препарата, а затем каждые 5 минут во время проведения ТЛТ. Для оценки размера и динамики формирования очага некроза проводилась запись 12 стандартных отведений ЭКГ  через 1, 2, 3 часа после начала тромболитической терапии, затем на  2, 3, 6, 12 и 21 сутки после перенесенного ИМ с последующим подсчетом QRS - индекса по Silvester et al. Для оценки объема поражения миокарда проводилось серийное определение активности КФК. Серийный забор проб крови производили по схеме: в течение первых суток после начала ангинозного приступа - через каждые 3 часа, на вторые сутки через каждые 4 часа, на третьи сутки - через каждые 6 часов.  Определялись величина пика активности КФК и ее кумулятивная активность (по площади под кривой).

Пробы крови для исследования гемостаза (общий фибриноген, фибриноген В, ортофенатролиновый тест, Хагеман-зависимый лизис) брали до проведения ТЛТ, через 6, 12, 24, 48 часов после начала тромболизиса, а так же на 10, 21 сутки от начала заболевания. Также для оценки геморрагических осложнений проводили исследование мочи на наличие эритроцитов на вторые сутки после ТЛТ и оценивали размер и количество постинъекционных гематом.

 

Таблица 1

Клиническая характеристика больных по протоколу сравнения двух режимов введения стрептокиназы

Признак	Группа 1 ТЛТ 750 тыс. ЕД  стрептазы (n = 81)			Группа 2 ТЛТ 1,5 млн. ЕД стрептазы (n = 78)		р
	Абс.		%	Абс.	%
Ср. возраст (лет)	60,01 ± 1,26		-	58,3 ± 1,2	-	> 0,05
Мужчины	60 чел.		75%	60 чел.	76,9%	> 0,05
Женщины	21 чел.		25%	18 чел.	23,1%	> 0,05
Передний ОИМ	30 чел.		37%	39 чел.	50%	>0,05
Нижний ОИМ	51 чел.		63%	39 чел.	50%
Фибрилляция желудочков		10 чел.	12,3%	5 чел.	6,4%	> 0,05
Коронар-й стаж (г)		3,14 ± 0,56	-	2,49 ± 0,69	-	> 0,05
ег.-вен. застой	60 чел.		74%	57 чел.	73%	> 0,05
Отек легких	14 чел.		17,3%	9 чел.	11,5%	> 0,05
Кардиогенный шок	6 чел.		7,4%	6 чел.	7,6%	> 0,05
Гипертонич. болезнь	50 чел.		61,7%	46 чел.	58,9%	> 0,05
Сахарный диабет	12 чел.		14,8%	10 чел.	12,9%	> 0,05
Курение	47 чел.		58%	49 чел.	62,8%	> 0,05
Ожирение	32 чел.		41,25%	25 чел.	32,8%	> 0,05

Таблица 2

Клиническая характеристика больных по протоколу сравнения двух режимов введения стрептокиназы (продолжение)

Признак	Группа 1 ТЛТ 750 тыс. ЕД  СК (n = 81)				Группа 2 ТЛТ 1,5 млн. ЕД СК (n = 78)		р
	Абс.			%	Абс.	%
Экстренная КВГ	38 чел.			48,1%	39 чел.	50%	> 0,05
Время от ТЛТ до экстренной КВГ (мин)	99,8±10,94			-	102±13,84	-	> 0,05
Время от нач. боли до ТЛТ (час.)		3,25±0,13	-		3,12±0,12	-	> 0,05
Поражение коронарного русла
1 - сосудистое	14 чел.			37,8%	9 чел.	23%	> 0,05
2-х сосудистое	10 чел.			26,3%	11 чел.	28%	> 0,05
3-х сосудистое	13 чел.			34,2%	19 чел.	48,7%	> 0,05
Cпасительная механическая реканализация	10 чел.			12%	7 чел.	8,9%	> 0,05

Историческое когортное исследование ТЛТ.

В рамках исследования эффективности и безопасности болюсного введения СК проведено историческое когортное исследование путем сплошной выборки историй болезней согласно протоколу. Проанализированы истории болезней отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска за 2000-2006 гг. Для дополнительного анализа отобраны 729 историй с проведением тромболитической терапии СК. Проведено сравнение клинических характеристик пациентов с болюсным и капельным введением СК, частоты летальности и развития геморрагических инсультов.

Протокол исследования тромболитической активности тромбовазима на модели тромбоза и его влияния на показатели гемостаза в эксперименте.

Первая часть исследования проведена на 19 крысах-самцах Вистар массой 220-240 г под этаминал-натриевым наркозом. Кровоток в правой и левой общих сонных артериях измеряли с помощью электромагнитных расходомеров крови MFV-1100 и MFV-2100 (Nihon Kohden, Япония). У крыс опытной группы (n=10) и контрольной группы (n=9) моделирование тромбоза проводили аппликацией на левую сонную артерию 10% раствора железа хлорида на 15 мин. Через 5 мин после удаления хлорида железа крысам опытной группы вводили тромбовазим в дозе 70 ЕД внутрибрюшинно и 10 ЕД внутривенно инфузией в течение 10 мин. Контрольным крысам  также проводили моделирование тромбоза, но вместо тромбовазима вводили эквиобъемное  количество физиологического раствора внутрибрюшинно и внутривенно. Кровоток регистрировали в течение 90 минут от момента аппликации хлорида железа. Через 24 ч у крыс под эфирным наркозом вновь измеряли кровоток по сонным артериям и после эвтаназии (передозировка эфирного наркоза) вырезали сегменты правой и левой общих сонных артерий для определения массы тромба.

Вторая часть исследования была проведена на 18 крысах-самцах Вистар массой 220-240 г. Крысам опытной группы (n=10) тромбовазим вводили в дозе 70 ЕД внутрибрюшинно и 10 ЕД внутривенно. Животные контрольной группы (n=8) получали эквиобъемное количество физиологического раствора внутрибрюшинно и внутривенно. Кровь для исследования забирали через 1 час после введения тромбовазима или физ.раствора методом катетеризирования общей сонной артерии. Животные находились под эфирным наркозом. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9.

Содержание фибриногена в плазме крови определяли на гемокоагулометре УCormay KG-4Ф с использованием набора реактивов Тех-фибриноген тест фирмы Технология-стандарт. Фибринолитическую активность оценивали методом определения спонтанного эуглобулинового фибринолиза с использованием набора Фибринолиз-тест, определения плазминогена - с использованием набора ХромоТех-Плазминоген производства Технология-Стандарт.  Агрегацию тромбоцитов, вызванную индуктором АДФ в концентрации 110-6  М, измеряли на анализаторе агрегации тромбоцитов АТ-02, агрегатограммы регистрировали на самописце Recоrder 2210.

Протокол изучения безопасности и  эффективности терапии тромбовазимом у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда в сравнении с терапией стрептокиназой: дизайн исследования, клиническая характеристика групп.

Согласно разрешению Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12 июля 2005 г. № 256 в 2005-2006 годах в четырех клинических центрах г. Новосибирска и Томска проводились клинические исследования по протоколу №0502 Открытое рандомизированное клиническое исследование нового лекарственного средства тромбовазим для лечения острого инфаркта миокарда.  В исследование было включено 168 пациентов  в возрасте до 75 лет, которые соответствовали следующим критериям: 

1) в течение 6 часов развились следующие признаки инфаркта миокарда:

непрерывный ангинозный приступ длительностью более 30 минут в сочетании со следующими изменениями на ЭКГ: подъем сегмента ST на 1 мВ и более в двух и более отведениях от конечностей или в грудных отведениях V4-V6, или элевация сегмента ST как минимум на 2 мВ в двух и более грудных отведениях V1-V3;

2) стабильность показателей гемодинамики (при систолическом артериальном давлении не менее 90 мм рт.ст.).

Критериями исключения были общепринятые противопоказания для тромболитической терапии и полная блокада левой ножки пучка Гиса.

Включение пациента в исследование осуществлялось после подписания информированное согласие пациента.

Больные были рандомизированы методом случайных чисел на 2 группы. В группе с тромбовазимом случайным образом оказалось больше больных с повторным инфарктом миокарда (таб.3). Постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) в группе тромбовазима при поступлении был отмечен у 30 % больных, тогда как в группе стрептокиназы - 17% (р<0,05). По всем остальным клинико-демографическим показателям группы не различались. У всех больных отмечено закономерное повышение КФК/КФК-МВ более чем в 2 раза от верхней границы нормы, т.е. у всех больных верифицирован диагноз острого инфаркта миокарда.

Таблица 3

Клиническая характеристика групп.

Показатель	Тромбовазим n=86	Стрептокиназа n=82	p
Мужчины, % Средний возраст, лет ПИКС (кол-во б-х) окализация ИМ: (кол-во б-х) Передний Задний циркулярный Класс Killip (кол-во б-х) 1 2 3 АГ в анамнезе (кол-во б-х) СД в анамнезе (кол-во б-х) Индекс Кетле (у.е.) Время от начала ИМ до рандомизации (мин) Время от начала ИМ до ТЛТ (мин)	75 % 57,6 9,2 26 (30%) 40 44 2 70 14 2 62 10 27,9 4,0 194 82 208 9,3	80 % 58,5 8,8 14 (17%) 31 49 2 64 15 3 56 11 27,3 4,0 201 106 117 5,2	нд нд р<0,05 нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд

Все больным 1-й группы (n=86) при поступлении в/в в течение 1 часа вводился Тромбовазим в ударной дозе 2000 ЕД. После ударной дозы вводилась поддерживающая доза тромбовазима 2000 ЕД со скоростью 100 ЕД/час в течение суток. С целью профилактики рецидивов инфаркта миокарда на 2-е и 3-и сутки заболевания проводились повторные инфузии тромбовазима по 2000 ЕД со скоростью 100 ЕД/час. Больные 2-й группы (n=82) при поступлении получали тромболитическую терапию стрептокиназой 1,5 млн ЕД в/в в течение 1 часа.

Все больные получали аспирин 250-500 мг при поступлении, затем 75-150 мг в день и гепарин: болюс 5 тыс ЕД при поступлении (если это не было сделано на догоспитальном этапе) и инфузия гепарина с начальной скоростью 1 тыс ЕД в час с последующей коррекцией дозы по АЧТВ. В 1-й группе инфузия гепарина начиналась параллельно с началом введения тромбовазима, во 2-й группе инфузия гепарина начиналась при уменьшении АЧТВ после тромболизиса до 60-90 секунд, т.е. когда оно достигало 1,5-2,5 раза от нормы. Также все больные получали стандартную терапию -блокаторами, нитратами, антагонистами Са2+, ингибиторами АПФ и т.д. с соответствующими показаниями и противопоказаниями.

Используемые методы обследования:

1. Электрокардиограммы регистрировались перед началом исследования, через 60, 120, 180 минут после начала введения тромбовазима или стрептокиназы.  Косвенным признаком реперфузии служило уменьшение подъема сегмента ST на 50 % и более от исходного уровня в 2 и более в информативных отведениях в течение 3-х часов от начала введения тромболитика [А.А. Смирнов, 1988).
2. Кровь на КФК/КФК-МВ забирались до введения стрептокиназы или тромбовазима и через 6 (±2), 16 (±2) и 24 (±2) часа после тромболизиса.
3. Концентрация общего фибриногена плазмы определялась перед началом лечения, через 24, 48, 72 часа после начала тромболизиса.
4. Уровень плазминогена определялся перед началом тромболизиса, через 12 и 24 часа от его начала.

Наблюдение за больными проводили в течение 30-и дней.

Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, тиклопидина и их комбинации.

Обследовано 28 больных крупноочаговым ОИМ, понступивших п первые 6 ч от начала ангинозного приступа.  При поступлении они методом случайном выборки были рандомизированы на 3 группы. В исследование не включали больных с геморрагическим синдромом в анамнезе, с заболеваниями, которые могут осложняться кровотечениянми, с осложненным течением инфаркта миокарда (кардиогенный шок, альвеолярный отек легких, тяжелые нанрушения сердечного ритма) и больных старше 70 лет. По полу, возрасту больных и клиническим признакам забонлевания группы были сопоставимы (табл.4). Всем больным проводили общепринятую терапию анальгетиками, нитратами и гепарином. В l-й группе нанзначали аспирин: 500 мг при поступлении, затем 250 мг ежедневно. Во 2-й группе вместо аспирина назначали тиклопидин по 250 мг 2 раза раза в день. В 3-й группе пациенты получали аспирин и тиклопидин параллельно в течение 3 нед в указанных дозах. Исследование агрегационной способности тромбоцитов пронводили фотометрическим методом по Born. В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в макнсимальной 5- 10-6 М, оптимальной Ч 110-6 М и миннимальной 510-7 М конечных концентрациях. Опреденлили максимальную амплитуду агрегации (в %) и  индекс дезагрегации Ч ИД (в отн. ед.), которое определяли как соотношение АmaxЧAmin (на 5-й минуте) к Аmax выраженное в %. Кровь на исследование брали утнром, натощак, в 1 -e сутки ОИM, затем на 7-е и 21-е сутки заболевания.

Таблица 4

Клиническая характеристика больных

Показатель	1-я группа (n = 9)	2-я группа (n = 9)	3-я группа  (n=10)
Возраст, годы	55,8 3,5	55,93,2	50,5 2,1
Муж/Жен	7/2	8/1	9/1
Гипертоническая болезнь	5 (55%)	5 (55%)	3 (33%)
Сахарный диабет	2 (22%)	0 (0)	1 (10%)
В/в ТЛТ стрептокиназой	5 (55%)	7 (77%)	6 (60%)
Антагонисты Са2+	4 (45%)	3 (33%)	4 (40%)
-блокаторы	2 (33%)	5 (55%)	4 (40%)

Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, клопидогрела и их комбинации

В исследование включали больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда, поступивших в первые 12 часов от начала затяжного ангинозного приступа. Критерии исключения из исследования были следующие: повышенный риск кровоточивости, истинный кардиогенный шок и тяжелые сопутствующие заболевания.  Распределение больных при поступлении на тот или иной способы лечения проводили методом случайной выборки (лзакрытых конвертов).

  Всего обследовано 160 пациентов. По показаниям больным проводилась ТЛТ стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД или альтеплазой. Все больные получали стандартную терапию гепарином под контролем АЧТВ.

Больные были рандомизированы на 5 групп:

1-ю  группу (контрольную) составили 47 больных.  Больные этой группы при поступлении получали аспирин (250 мг при поступлении, затем 125 мг в день).  2-ю группу составили 27 человек. Она отличалась от контрольной тем, что вместо аспирина в качестве антиагреганта больные получали клопидогрел в суточной дозе 75 мг в течение 20-ти дней заболевания с последующим переходом на прием аспирина в дозе 125 мг/сутки.

3-ю группу составили 29 человек, которые получали аспирин (250 мг при поступлении, затем 125 мг в день) и клопидогрел 75 мг в день до 20-х суток ИМ, с последующим переходом на монотерапию аспирином.

4-ю группу составили 29 человек, которые при поступлении получали 250 мг аспирина и 300 мг клопидогрел, а затем- 125 мг аспирина и 75 мг клопидогрела в день также в течение 3-х недель. Затем больные переводились на традиционный прием аспирина по 125 мг в сутки.

5-ю группу составили 28 человек, которые получали аспирин (250 мг при поступлении, затем 125 мг в день) и клопидогрел в дозе 75 мг через день также в течение 20 дней. В последующем пациенты этой группы также переводились на прием только аспирина в дозе 125 мг/сутки.

Таким образом, пациенты первых двух групп получали монотерапию антиагрегантами (аспирин или клопидогрел), а других трех групп - комбинированную антиагрегантную терапию (аспирин+клопидогрел), отличавшуюся по режимам дозирования клопидогрела.

  Клиническая характеристика больных в исследованных группах на момент рандомизации представлена в таблице  5.

Таблица 5

Сравнительная характеристика больных по протоколу исследования клопидогрела

признак	Группы больных
	I аспирин		II плавикс		III комб		IV 4комб		V Через день		Р
	Абс.	Отн (%)	Абс.	Отн. (%)	Абс.	Отн. (%)	Абс.	Отн. (%)	Абс.	Отн. (%)
Число больных	47	-	27	-	29	-	29	-	28	-	-
Возраст, лет (средн.)	61,81,9	-	60,9 2,2	-	63,8 2,0	-	61,0 2,3	-	61,5 2,3	-	НД
Мужчины	28	59,6	22	80	18	62,1	22	75,9	18	64,3	НД
Женщины	19	40,4	5	20	11	37,9	7	24,1	10	35,7
Передний ИМ	23	48,9	14	51,9	9	31	16	55,2	16	57,1	НД
Нижний ИМ	24	51,1	13	48,1	20	69	13	44,8	12	42,9
ПИКС	11	25,5	4	18,5	6	20,7	6	20,7	6	21,4	НД
ГБ	36	76,6	21	77,8	25	86,2	26	89,7	25	89,3	НД
СД	11	25,5	4	14,8	7	24,1	9	31	9	32,1	НД
Курение	26	55,3	20	70	16	55,2	16	55,2	13	46,4	НД
Ожирение	19	40,4	8	30	12	41,4	12	41,4	14	50	НД
Отягощенная наследств.	16	34	8	30	10	34,5	9	31	9	32,1	НД
Коронарный стаж (лет)	4,30,9	-	2,40,8	-	4,21,6	-	2,91,0	-	3,20,9	-	НД
Поступили через (ч)	4,00,5	-	4,00,7	-	4,50,6	-	4,40,7	-	4,50,7	-	НД
ТЛТ	32	68,1	18	70	20	69	20	69	20	71,4	НД

По всем клиническим показателям на момент включения в исследование (полу, возрасту, локализации ИМ, гипертонической болезни, сахарного диабета, площади некроза миокарда, антиангинальной терапии и др.) статистического различия не выявлено, т.е. группы были сопоставимы.

Для оценки малых кровотечений (геморрагических осложнений) измеряли размеры гематом в местах инъекций гепарина на передней брюшной стенке и проводили исследование мочи на наличие эритроцитов. Малые кровотечения определяли как гематомы в местах подкожных инъекций гепарина, превышающие в диаметре 5 см и наличие эритроцитов в общем анализе мочи.

Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре Биола-230LA в 1-е сутки заболевания (в среднем через 15 часов после поступления), на 2-е, 10-е и 20-е сутки. В качестве индукторов агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 2,5 мкг/мл и адреналин в конечной концентрации 5 мкг/мл. При индуцированной агрегации оценивали максимальные значения светопропускания плазмы по Born (%). Степень дезагрегации тромбоцитов оценивали при индукции агрегации АДФ как процент снижения светопропускания плазмы в конце 6-й минуты перемешивания к максимуму светопропускания (%). В качестве интегрального показателя функциональной активности тромбоцитов использовали их спонтанную агрегацию, которую определяли как размер образующихся агрегатов на 6-й минуте перемешивания без добавления индукторов (у.е.).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась методами вариационной статистики в программах  EXCEL 5,0 и StatGraphics Plus с использованием t-критерия Стьюдента для анализа количественных показателей. Для множественных сравнений использован t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Для анализа качественных признаков использован критерий χ2. При относительно малом объеме выборки (данные по КФК) для анализа достоверности различий использован критерий Вилкоксона. Для проверки на нормальность использовался критерий Шапиро-Вилка. Поскольку изучаемые выборки не подчинялись нормальному закону распределения, для определения достоверности различий использовались непараметрические критерии. Для трех и более независимых выборок применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа: Н-критерий Краскалла-Уоллиса. Для анализа таблиц сопряженности вычисляли 2 (при объеме выборки n>30 и при ожидаемых частотах в каждой ячейке более 5. Если эти требования не выполнялись, то применяли точный критерий Фишера (оценки достоверности различий в данных по количеству геморрагических осложнений). Данные представлялись в виде среднее ошибка среднего. Статистически значимым считался уровень р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда.

Проводя ретроспективный анализ историй болезней, все больные, у которых на ДГЭ был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST, при поступлении в стационар были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) включались больные, у которых при поступлении в отделение наблюдались косвенные признаки реперфузии КА (купирование болевого синдрома и снижение сегмента ST на 50% и более по сравнению с исходной ЭКГ). Во 2-ю группу (контрольную) включались все остальные больные, т.е. у которых сохранялись признаки острой окклюзии коронарной артерии, продолжающегося повреждения миокарда. В 1-ю группу вошло 69, а во 2-ю - 147 больных, т.е. больные со спонтанной реперфузией  составили 32% от общего количества анализируемых больных. По клинико-демографическим характеристикам больные двух групп между собой достоверно не различались (таб. 6).

Таблица  6 

Клиническая характеристика больных.

Показатель	1-я группа (n=69)	2-я группа (n=147)	Р
Возраст (годы) Мужчины Женщины Передний ИМ Нижний ИМ Циркулярный ИМ Коронарный стаж (годы) Гипертоническая болезнь Сахарный диабет Ожирение         Курение Время от начала боли до поступления (час)	61,7±1,7 (65%)         24  (35%)         (52%) 33  (48%) (0%) 3,1±0,7 49 (71%) (14%) (35%) (58%) 2,7±0,2	61,7±1,0 (75%) 37 (25%) 67  (45%) 77  (52%) (2%) 3,3±0,5 (66%) (12%) (33%) (58%) 2,3±0,1	Нд Нд Нд Нд Нд Нд Нд Нд Нд Нд Нд Нд

При анализе лечения на ДГЭ оказалось, что больным 1-й группы бригады скорой медицинской помощи достоверно более часто в/в вводили 5 мг верапамила: 37 больным (53%) против 55 больных (37%)(р<0,05). Этот результат подтвержден и другими рассчетами: если всех больных разделить в зависимости от применения верапамила на ДГЭ, то в группе с верапамилом (n=92) признаки реперфузии КА наблюдались у 37 больных, т.е. в 40,3% случаев, тогда как в группе без верапамила (n=124) - только у 33 больных, т.е. в 25,8% случаев (p<0,05). На основании этих данных можно сделать вывод, что в/в введение верапамила на ДГЭ увеличивает частоту развития спонтанной реперфузии ИСКА на 14%. Это может быть объяснено двумя уже известными особенностями действия верапамила: коронаролитическим и антиагрегационным.

 

  Таблица 7

Клинические исходы заболевания.

	1 группа	2 группа	Р
Рецидивы ИМ М/о ИМ Нест.стенокар-я етальный исход	13  (18,8%) 12 (17%) 2  (3%) 1  (1,4%)	12  (8,2%) 0 0 18 (12,2%)	0,07 <0,001 нд <0,01

Частота рецидивов инфаркта миокарда в первой группе оказалась больше, чем во второй (таб.7) с тенденцией к достоверности. Это обусловлено тем, что у всех больных первой группы  при поступлении в стационар  восстановилась проходимость КА и появился материальный субстрат для ее повторной окклюзии, в отличие от второй группы, в которой у части больных добиться реперфузии КА не удалось даже после проведения лечебных мероприятий в условиях стационара. Этот результат логичен, ожидаем и согласуется с данными литературы. В частности, такой же результат получил Rimar D. С соавторами в 2002 г. (D.Rimar, 2002). Таким образом, у больных со спонтанной реперфузией более остро встает проблема по профилактике реокклюзии КА. Кстати, точно также, как и больных после успешной тромболитической терапии.

У 14 больных 1-й группы (20%) окончательный диагноз был сформулирован как мелкоочаговый инфаркт миокарда и даже нестабильная стенокардия, т.е. быстрая реперфузия КА предотвратила развитие крупноочагового некроза миокарда.  Летальность в 1-й группе была достоверно меньше, чем во 2-й: 1  (1,4%) против 18 (12,2%) (р<0,01), ), то есть почти в 8 раз, что обусловлено, вероятно, меньшим объемом поражения миокарда. Это подтверждает актуальность задачи по повышению частоты спонтанной реперфузии КА.

Сравнение эффективности стрептокиназы при болюсном и капельном введении у больных острым инфарктом миокарда

В 1-й (основной) группе с болюсным ведением 750 тыс. ЕД СК ферментная реканализация инфаркт-связанной коронарной артерии была эффективной у 63 человек, что составляет 80,7% от общего числа больных. Во 2-й (контрольной) группе с капельным введением 1,5 млн. ЕД стрептокиназы тромболизис был эффективным у 59 человек, что составило 79,7% от общего числа пациентов данной группы. Разница между этими показателями статистически недостоверна. Таким образом, из полученных данных видно, что реперфузия ИСКА при использовании двух разных методов ТЛТ стрептокиназой происходила с одинаковой частотой.

Для подтверждения этого результата мы подсчитали отдельно частоту коронарной реперфузии у тех пациентов, у которых проводилась экстренная коронаровентрикулография (прямой и самый достоверный метод определения коронарного кровотока). В первой группе экстренная коронаровентрикулография была проведена у 38 человек (45,7% от общего числа больных), во второй группе - у 39 человек (50% от общего числа больных). Различия по эффективности проводимой нами ТЛТ у пациентов данных подгрупп не обнаружено: 73,1% и 81,5% среди пациентов 1-й и 2-й групп соответственно.

Время от начала введения стрептокиназы до наступления признаков реперфузии ИСКА оказалось достоверно (p < 0,002) меньше у больных 1-й группы и составило 42,6 ± 4,04 мин. против 78,9 ± 6,05 мин. у больных 2-й группы. Таким образом, у пациентов первой группы восстановление коронарного кровотока происходит в среднем на 36 мин раньше, чем во второй группе.

Сравнительная эффективность болюсного и капельного введения СК

Показатель	750 тыс.ЕД	1,5 млн ЕД	Р
Частота реперфузии КА (%)	80,7 %	79,7 %	нд
Время от начала ТЛТ до реперфузии КА (мин)	42,6 4,0	78,9 6,0	<0,002
Рецидивы ИМ (кол-во б-х)	11 (13%)	7 (8%)	нд
етальность %	2,5%	3,8%	нд

Снижение систолического АД на фоне ТЛТ было более выражено в 1-й группе: на 43,66 ± 3,9 мм рт.ст. против 32,7 ± 3,25 мм рт.ст. во 2-й группе (p = 0,04). Снижение систолического артериального давления до 80 мм рт.ст и ниже произошло у 30 больных 1-й группы (44%) и у 19 больных 2-й группы (33%). Достоверной разницы между этими показателями нет. Во всех случаях в обеих группах однократного внутривенного введения 0,2 мл 1% р-ра мезатона оказывалось достаточно для нормализации АД. Таким образом, развивающаяся кратковременная гипотония в этой ситуации сама никогда не представляла опасности для жизни пациента. Напротив, существует мнение, что снижение артериального давление является маркером эффективности ТЛТ (J.W.Kennedy, 1983, 1985). Известно, что образующийся плазмин активирует калликреин-кининовую систему плазмы, в результате чего наступает освобождение брадикинина и снижение АД (А.А.Дзизинский, 1976). Следовательно, чем больше образуется плазмина, тем сильнее должно снижаться АД. В настоящей работе для проверки этой гипотезы все обследованные больные были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия признаков реканализации коронарной артерии. Обнаружено, что у больных с эффективным тромболизисом (n=94) систолическое АД снижалось в среднем на 40,3±3,0 мм рт.ст., в то время, как у больных с неэффективной ТЛТ (n=29) - на 33,7±5,15 мм рт.ст. (р=0,29), и хотя достоверного различия получено не было, складывается впечатление, что при увеличении клинического материала это предположение может подтвердиться.

Во время периода госпитализации (в среднем 30 дней) умерло 5 человек: 2 человека в основной группе, что составило 2,5%, и 3 человека в контрольной группе, что составило 3,8% от общего числа больных, разница между группами недостоверна. Причем из них 4 человека умерло от основного заболевания: острого инфаркта миокарда и его осложнений. Оба умерших пациента 1-й группы и один пациент из второй группы погибли в первые двое суток заболевания в результате развившегося истинного кардиогенного шока, у одной пациентки из 2-й группы на 21-е сутки заболевания произошло рецидивирование ОИМ с расширением зоны некроза и также с развитием кардиогеного шока. Одна больная из 2-й группы умерла от осложнения тромболитической терапии - геморрагического инсульта.

Различной степени тяжести кровотечения случились у 6 человек из основной группы (7,3%) и у 8 человек из контрольной группы (это составило 10,25%, рис.16), различие недостоверно. Однако у пациентов основной группы это были в четырех случаях обширные гематомы после инъекций в местах пункции периферических и центральных вен, также в первой группе случилось одно носовое кровотечение и одно кровотечение из десен. Все эти геморрагии были быстро купированы и не привели к развитию анемии.

Самое серьезное осложнение тромболитической терапии, которое повлекло за собой гибель больного - это случившийся через 4 часа после введения 1,5 млн. ЕД стрептокиназы у больной контрольной группы геморрагический инсульт (1,28% от всех больных второй группы). Кроме того, во второй группе у 3 человек произошли кровотечения из десен, которые были остановлены полосканием ε-аминокапроновой кислоты, у одного пациента были обширные постинъекционные гематомы, еще один случай - необильное носовое кровотечение. И у трех человек из контрольной группы случились серьезные желудочные кровотечения в первые сутки после проведения ТЛТ, которые были купированы консервативными методами.

Таким образом, из представленных данных видно, что хотя общее количество геморрагических осложнений в двух группах не различается, более тяжелые кровотечения произошли во второй группе больных.

  Как известно, после проведения тромболитической терапии развивается системное фибринолитическое состояние, которое характеризуется снижением концентрации общего фибриногена крови.

Динамика концентрации фибриногена отражена в таблице 8.

Таблица 8

Динамика концентрации фибриногена

	Исх.	6 часов	12 часов	24 часа	48 часов	10-е сутки	21-е сутки
1 гр	2,89±0,2	1,75±0,1	1,62±0,1	2,26±0,1	3,1±0,2	3,63±0,2	3,41±0,1
2.гр	3,21±0,1	1,38±0,2	1,41±0,1	1,84±0,1	2,84±0,1	3,25±0,1	3,36±0,2
	нд	нд	нд	р =0,02*	нд	нд	нд

Исходно в обеих группах концентрация общего фибриногена (ФГ) в крови достоверно не различалась, и была в пределах физиологической нормы. Через 6 часов после проведения ТЛТ концентрация ФГ снижается до 1,75±0,1 г\л и 1,38±0,2 г\л в 1-й и 2-й группах, соответственно (р > 0,05). Гипофибриногенемия сохраняется у больных обеих групп в течение первых суток после проведения тромболитической терапии, причем отмечается большее снижение концентрации общего ФГ у больных 2-й группы: 1,41±0,1 г/л через 12 часов и 1,84±0,1 г/л через 24 часа после ТЛТ против 1,62±0,1г/л. и 2,26±0,1 г/л, соответственно в 1-й группе, причем это различие достоверно через 24 часа (р = 0,02).  Таким образом, капельное введение 1,5 млн. ЕД стрептокиназы обеспечивает более длительное фибринолитическое состояние по сравнению с болюсным введением 750 тыс. ЕД СК.  По-видимому, это не имеет позитивного значения, так как не обеспечивает увеличения частоты реперфузии КА в первые 2 часа после проведения ТЛТ. Даже если предположить, что у отдельных больных реперфузия может наступить позже этот времени, маловероятно, что такая поздняя реперфузия уменьшит размер формирующегося очага некроза. Поэтому выигрыш от длительного системного фибринолитического состояния не является очевидным, а увеличение частоты и тяжести геморрагических осложнений ТЛТ не вызывает сомнений.

3. Изучение тромболитической активности тромбовазима в эксперименте

При моделировании тромбоза в сонной артерии в контрольной группе крыс исходные значения кровотока составили 3,30,4 мл/мин и 3,20,5 мл/мин в ипсилатеральной и контрлатеральной (левой и правой) артериях соответственно (табл.9). После наложения хлорида железа наблюдалось прогрессивное снижение кровотока в левой сонной артерии, достигавшее к 75 мин опыта 64%. К 90 мин  кровоток снизился до 0,90,3 мл/мин, что было в 3,7 раза ниже исходной величины и у 25% крыс отмечена полная окклюзия сонной артерии. В правой сонной артерии наблюдалось компенсаторное повышение кровотока в период с 45 по 90 мин на 65Ц72%. Через 24 ч количество животных с полным отсутствием кровотока по левой сонной артерии возрастало до 63%, а наличие тромба в просвете артерии выявлено у 88% крыс. Масса тромба составила 3,00,5 мг.

Исходные значения кровотока в сонных артериях у крыс, получавших тромбовазим, достоверно не отличались от значений в контрольной группе и составили 3,80,3 мл/мин и 3,40,4 мл/мин соответственно. У крыс опытной группы также выявлено прогрессивное, хотя и менее выраженное снижение кровотока в левой артерии, которое начиналось с 45 мин и продолжалось до 90 мин наблюдения. В правой артерии при введении тромбовазима отсутствовали существенные изменения кровотока по сравнению с исходным значением, вследствие чего в период с 45 до 90 минуты кровоток в опытной группе был достоверно ниже, чем у контрольных животных. К 90 мин эксперимента доля животных с полной окклюзией левых сонных артерий в опытной группе составила 22% и существенно не отличалась контрольной величины. Вместе с тем, через 24 ч доля животных с отсутствием кровотока составила 22%, а наличие тромба выявлено лишь у 33% животных; оба показателя были достоверно ниже, чем соответствующие значения в контрольной группе. Средняя масса тромба составила 1,8 г, что на 40% меньше, чем в контроле (0,05<р<0,1).

Таким образом, при введении тромбовазима после начала формирования тромба в сонной артерии у крыс выявлено, что через 24 ч достоверно и существенно (в 3 раза) снижается доля животных с полной окклюзией сонной артерии и наличием в ней тромба, что свидетельствует о выраженной тромболитической активности препарата при лечебном применении.

Таблица 9

Влияние тромбовазима на кровоток (мл/мин) по сонным артериям после аппликации железа хлорида (0-15 мин) на левую сонную артерию крыс

Группа	Общая сонная артерия	Исходные значения	15 мин	30 мин	45 мин	60 мин	75 мин	90 мин
Контроль,	евая	3,30,4	2,60,6	2,80,9	2,10,7	2,30,7	1,20,4	0,90,3
n=9	правая	3,20,5	3,50,6	5,10,8	5,30,8	5,50,8	5,50,6	5,30,5
Тромбовазим,	евая	3,80,3	3,30,5	2,70,5	1,70,4	1,60,3	1,60,4	1,80,5
n=10	правая	3,40,4	3,90,4	3,60,7	2,60,4*	2,50,4*	2,90,5*	2,80,4*

*-р<0,05 между группами

Таблица 10

Показатели гемостаза у крыс после введения физ.раствора и тромбовазима.

Показатель	Группа контроля (физ. Раствор) (n=8)	Группа тромбовазима (n=10)	Р
Фибриноген (г/л)	3,982,7	2,191,4	<0,05
Спонтанный эуглобили- новый фибринолиз (мин)	22917	16223	<0,05
Концентрация плазминогена (%)	1006	14117	<0,05
Агрегация тромбоцитов (%)	413	305	нд

После введения тромбовазима содержание фибриногена было в 1,8 раза ниже, чем в контрольной группе (табл.10). Наблюдалось усиление фибринолитической активности крови: время спонтанного эуглобулинового лизиса уменьшилось на 29%. Наряду с этим отмечено повышение концентрации плазминогена на 40%. Агрегация тромбоцитов после введения тромбовазима была ниже, чем в контрольной группе: 305% против 413%, но это различие не достигло статистической значимости.

4. Клиническое исследование тромбовазима при остром инфаркте миокарда.

В рамках исследования сравнительной эффективности тромбовазима и стрептокиназы при остром инфаркте миокарда частота реперфузии коронарной артерии (КА) в группах тромбовазима и стрептокиназы составила 59 и 72% соответственно (таб.11); среднее время достижения реперфузии - 119 5,1 и 117 5,2 мин соответственно, различия недостоверны.  При отсутствии признаков реперфузии КА после введения тромбовазима 7 пациентов дополнительно получили тромболизис другим тромболитиком (стрептокиназа или пуролаза). Еще 8-и пациентам после неэффективного тромболизиса (7 после тромбовазима и 1 после стрептокиназы) было проведено экстренное  стентирование инфаркт-связанной КА.

Таблица 11

Частота реперфузии КА и летальность.

Показатель	Тромбовазим	Стрептокиназа	Р
Частота реперфузии КА (%)	59 %	72 %	нд
Время от начала введения тромболитика до реперфузии при эффективном тромболизисе (мин)	119 5,1	117 5,2	нд
Рецидивы ИМ (кол-во б-х)	11 (13%)	7 (8%)	нд
етальность (кол-во б-х)	4 (4,7 %)	9 (11 %)	нд

Частота рецидивов ИМ между группами достоверно не различалась и составила 11% (13 больных) и 7% (8 больных) в 1-й и 2-й группах соответственно.

етальность составила в 1-й группе 4,7% (4 больных) против 11,0% (9 больных) во 2-й группе. Все погибшие в группе тромбовазима умерли в результате развития истинного кардиогенного шока. В группе стрептокиназы  причины летальных исходов: 5 - кардиогенный шок, 1-фибрилляция желудочков, 2 - разрыв миокарда, 1 - геморрагический инсульт. При введении тромбовазима у 4-х больных появились пирогенные реакции: температура тела повышалась до 38С, сопровождалась ознобом, купировалась введением димедрола и реланиума (таб.12). При введении СК таких реакций не отмечено, но была 1 аллергическая реакция в виде кожных высыпаний.

В группе тромбовазима из геморрагических  осложнений наблюдался только 1 случай микрогематурии, а в группе СК отмечены 5 малых геморрагических осложнений в виде подкожных гематом в местах инъекций гепарина, 1 микрогематурия и одно серьезное кровотечение  в виде внутримозгового кровоизлияния, которое привело к смерти пациента. 

Введение тромбовазима не приводило к существенному снижению АД и всего у 2-х пациентов потребовалось временное прекращение инфузии тромболитика из-за гипотонии против 6 таких больных в группе СК. 

Таблица 12

Осложнения ТЛТ

Побочный эффект	тромбовазим	стрептокиназа
Пирогенные реакции	4	0
Аллергические реакции	0	1
Реперфузионные аритмии	2	1
Малые кровотечения	0	5
Гематурия	1	1
Тяжелые кровотечения	0	1 (геморрагический инсульт)
Тромбофлебит	3	0
Остановка введения из-за снижения АД	2	6

Показатели концентрации плазминогена и фибриногена крови в течение первых суток лечения в группе тромбовазима не изменились, тогда как в группе СК наблюдались закономерные снижения этих показателей (таб.13).

Таблица  13

Динамика показателей гемостаза.

Показатели	Тромбовазим	стрептокиназа	р
Плазминоген (%) до ТЛТ через 12 часов через 24 часа	98, 0 22,2 106 24 109 29	103,0 50 19 51 7	нд р<0,01 р<0,01
Фибриноген (г/л) до ТЛТ через 12 часов через 24 часа	3,38 1,43 3,20 1,17 3,26 1,27	3,48 1,22 1,69 1,05 1,27 1,09	нд р<0,01 р<0,01

Наиболее важным результатом проведенного клинического исследования следует считать тот факт, что в клинике подтвердился тромболитический  эффект тромбовазима, который был обнаружен на доклинической стадии работы в эксперименте. Обнаружено, что в использованных дозах эффект тромбовазима носит дозозависимый характер: если во I-II фазах исследования при введении ударной дозы 800-1600 ЕД препарата частота реперфузии КА составила всего 32%, что надо рассматривать как эффект плацебо, то при введении 2000 ЕД эта частота возрастает до  59%. Хотя статистически значимого различия по частоте реперфузии КА между группами тромбовазима и стрептокиназы не получено, складывается впечатление, что тромболитическая активность тромбовазима уступает активности стрептокиназы и это различие должно достигнуть достоверности при увеличении количества больных.

В отличие от стрептокиназы, тромбовазим не снижает уровень плазминогена, т.е. не является его активатором. Также подтверждены данные доклинических исследований, что тромбовазим не снижает значительно уровень общего фибриногена, т.е. он не обладает системным литическим действием. Поэтому его можно классифицировать как фибринспецифичный тромболитик. Эти особенности тромбовазима обусловливают то, что тромболизис тромбовазимом требует обязательного сочетания с гепаринотерапией для профилактики ретромбозов.

В экспериментальной части работы после введения тромбовазима у крыс обнаружено статистически значимое снижение концентрации фибриногена, а у больных инфарктом миокарда такого не обнаружено. Такое различие в результатах обусловлено, вероятно, разными дозами тромбовазима: если у крыс водилось 300 ЕД/кг, то у больных - только 60 ЕД/кг.

Т.к. тромбовазим не является активатором плазминогена, он не активирует и брадикинин-кининовую систему и в результате не снижает АД в отличие от других тромболитиков, особенно стрептокиназы. 

Относительно невысокая летальность особенно в группе тромбовазима обусловлена тем, что в исследование не включались исходно наиболее тяжелые больные с кардиогенным шоком и старческого возраста. Проведенное стентирование КА у нескольких больных также вероятно способствовало снижению летальности. Нельзя исключить, что в какой-то степени на конечные точки могли повлиять другие эффекты тромбовазима: в экспериментальной части работы было обнаружено, что тромбовазим снижает агрегабельность эритроцитов, уменьшает вязкость плазмы и обладает выраженным противовоспалительным действием. Но это остается только предположением, т.к. протокол исследования не предполагал изучения этих эффектов.

Таким образом, проведенное исследование пока не позволяет рекомендовать использование тромбовазима в широкой клинической практике. Но подтвержденная тромболитическая активность тромбовазима у больных инфарктом миокарда и некоторые преимущества его перед стрептокиназой - прежде всего уменьшение опасности геморрагических осложнений и отсутствие аллергенности, что позволяет вводить его повторно - дают основание  для продолжения исследований. Необходимо улучшать качество препарата для исключения пирогенных реакций, увеличивать его тромболитическую активность и на этом основании продолжать поиск наиболее эффективных доз и режима введения. Вероятно, потребуется дальнейшее увеличение ударной дозы. Согласно отчету Изучение острой токсичности Тромбовазима максимально переносимой дозой при струйном введении является 330 ЕД/кг, что при массе пациента в 70 кг составляет 23100 ЕД. Т.е. использованные дозы в проведенном клиническом исследовании находятся только на нижней границе терапевтического окна и  имеются большие возможности для повышения этой дозы.

Возможности тиенопиридинов при остром инфаркте миокарда.

Оценка эффективности тиклопидина при ОИМ

Как видно из таблиц 14 и 15 в конце первых суток ОИМ показатели агрегатограммы между группами не различались. По-видимому, у больных острым артенриальным тромбозом, которым является острый инфаркт миокарда, различие в эффективнности применяемых препаратов в первые сутки забонлевания проявиться не успевает. На 7-е сутки заболенвания во 2-й группе по сравнению с l-й происходит достоверное уменьшение амплитуды агрегации при максимальной и оптимальной концентрациях индукнтора и есть тенденция к увеличению ИД при максинмальной концентрации индуктора: 44,25 + 14,92 пронтив 13.74 6,64 (р=0,006). На 21-е сутки ОИМ во 2-и группе обнаружено достоверное уменьшение амнплитуды агрегации при всех концентрациях индукнтора. При этом у большинства больных, получавнших тиклопидин, АДФ-индуцированная агрегация Тц отсутствовала полностью: при максимальной коннцентрации индуктора Ч у 2  из 8 (25%), при оптинмальной Ч у 4 из 8 (50%), при минимальной Ч у 6 из 8 (75%). Оценить индекс дезагргации в этот период во 2-й группе не представляется возможным. В 3-й группе также обнаружено достоверное снижение амплитуды агренгации по сравнению с 1-й группой при всех конценнтрациях индуктора на 7-е и 21-е сутки ОИМ. При этом достоверного различия по этому показателю между 2-й и 3-й группами не выявлено. Необходинмо отметить, что при минимальной концентрации индуктора АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в 3-й группе на 21-е сутки ОИМ не удалось получить ни у одного больного. Учитывая, что у многих больнных, получавших тиклопидин, агрегации тромбоцитов не удалось достичь при оптимальной и минимальной концентрациях инндуктора, начиная уже е 6-х суток заболевания, данные по дезагрегации при этих концентрациях АДФ не представляются. При максимальной концентрации индуктора обнаружено достоверное увеличение инндекса дезагрегации Тц в 3-й группе по сравнению и с 1-й, и со 2-й группами на 7-е и 21-е сутки заболеванния.

Геморрагические осложнения наблюдались только  в 3-й группе: у 3-х больных были обнширные подкожные гематомы и длительная кровотончивость в месте инъекций гепарина на передней брюшной стенке. Других геморрагических осложненний не наблюдалось, что объясняется, вероятно, строгим отбором больных в это исследование, иснключением из их числа пациентов с повышенным риском развития кровотечений.

Рецидивов инфаркта миокарда, летальных исхондов не было ни в одной группе. Эпизоды стенокарндии па 21 -е сутки заболевания сохранялись у 2 (22%) больных 1-й группы, у 3 (33%) больных 2-й группы и у 1 (10%) больного 3-й группы. Различие по этому показателю между группами недостоверно в связи с небольшим количеством обследованных больных. Аллергических реакции на прием тиклопидина не отмечено.

Таблица 14

Динамика амплитуды агрегации Тц (в %)

Группа	Аmax1	Amax7	Amax21	Aopt1	Aopt7	Aopt21	Amin1	Amin7	Amin21
1-я  (n=8)	18,593,04	26,882,4	24,947,95	3,250,92	7,371,16	4,001,07	1,050,32	1,710,53	1,390,51
2-я  (n=8)	21,124,56	9,281,96	4,211,54	2,940,96	1,790,85	0,330,01	1,170,52	0,790,36	0,060,3
3-я (n=10)	19,42,12	6,51,43	6,71,44	2,670,27	1,51,5	0,940,44	0,30,0	0,0	0,0
Р 1-2		<0,001	<0,05		<0,05	<0,01			<0,05
Р 1-3		<0,01	<0,05		<0,01	<0,05		<0,01	<0,01

А - амплитуда агрегации: max - максимальная концентрация индуктора;

оpt - оптимальная концентрация индуктора;

мin - минимальная концентрация индуктора.

1.   1-е сутки ОИМ;

7-  7-е сутки ОИМ;

21- 21-е сутки ОИМ.

Таблица 15

Динамика индекса дезагрегации Тц (%).

Группа	ИД max1	ИД max7	ИД max21
1-я  (n=8)	29,7613,2	13,746,6	35,2810,9
2-я  (n=8)	12,98,99	44,214,9	56,413,3
3-я (n=10)	45,212,25	84,55,6	78,35,58
Р 1-2		<0,01	<0,01
Р 1-3		<0,01	<0,05

Примечание:

А - амплитуда агрегации: max - максимальная концентрация индуктора;

оpt - оптимальная концентрация индуктора;

мin - минимальная концентрация индуктора.

2.   1-е сутки ОИМ;

7-  7-е сутки ОИМ;

21- 21-е сутки ОИМ.

Таким образом, даже на небольшой выборке больных проявляется явное преимущество антиагpeгационного эффекта тиклопидина по сравнению с аспиринном па 7-е и 21-е сутки ОИМ по данным АДФ-индуцированной агрегации Тц. Но такой вывод основан на исследовании только АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, что не является корректным. Известно, что антиагрегационный эффект аспирина наиболее заметно проявляется при исследовании адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов. При использовании этой методики результаты могут быть противоположными. Поэтому целесообразнее будет констатировать, что тиклопидин может быть альтернативой аспирину при непереносимости последнего.

Комбинация тиклопидина и аснпирина в наибольшей степени подавляет агреганцию тромбоцитов и усиливает дезагрегацию по сравнению с монотерапией этими препаратами, но ассоциирунется с повышенным риском геморрагических оснложнений. Учитывая большую роль агрегации тромбоцитов в патогенезе этого заболевания и уменьшение частоты постинфарктной стенокарндии в 3-й группе, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии комбинации тиклопидина и аспирина па коронарный кровоток, вполне возможно выденлить ряд пациентов, которым такая комбинация будет показана.

Оценка эффективности клопидогрела при ОИМ

В первые сутки заболевания АДФ-индуцированная агрегация была в контрольной группе  26,3%3,5, во 2-й группе - 24,3%5,3, в 3-й группе - 16,2%4,3, в 4-й группе - 7,6%1,6, в 5-й группе - 7,8%1,6 (таб 16). То есть, уже в 1-е сутки заболевания АДФ-индуцированная агрегация была достоверно меньшей в группах с применением комбинированной антиагрегантой терапии (в 3-й, 4-й, 5-й) по сравнению с контрольной (р<0,001). А также она была значимо ниже в 4-й и 5-й группах по сравнению со 2-й группой (р<0,001).

На 2-е сутки ОИМ также сохранялись достоверно меньшие показатели  АДФ-индуцированной агрегации в 3-й и 4-й группах по сравнению с контрольной (р=0,003) и появились достоверные различия значений АДФ-индуцированной агрегации и во 2-й группе по сравнению с контрольной (р=0,003). На 10-е сутки наблюдения по-прежнему сохранялись более низкие значения АДФ-индуцированной агрегации в группах комбинированной антитромботической терапии (в 3-й, 4-й, 5-й) по сравнению с контрольной, а также вновь появились достоверные отличия в этих же группах по сравнению со 2-й группой (р<0,001). К 20-м суткам заболевания степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов была достоверно ниже во всех группах по сравнению с контрольной (р=0,002). Таким образом, на протяжении 20-ти суток наблюдения АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была достоверно ниже в группах, где применялась комбинированная антиагрегантная терапия.

  Следует отметить, что в 5-й группе на 2-е сутки (после пропуска приема одной таблетки клопидогрела) наблюдалось достоверное повышение показателей АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов (р=0,03) по сравнению с 1-ми сутками. Но уже к 10-м суткам показатели  АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов вновь снижались, достигая достоверно меньших значений по сравнению с 1-й и 2-й группами, где применялась монотерапия антиагрегантами (как было показано выше). В 4-й группе, в которой также использовались комбинация антиагрегантов, не выявлено достоверного изменения динамики АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов вероятно потому, что применение нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг уже в первые сутки значительно подавляет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, и дальнейший прием препаратов позволяет поддерживать достигнутый эффект.

Таблица 16

АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов

	Группа	1-е сутки	2-е сутки	10-е сутки	20-е сутки
АДФ	1-я	26,33,5	30,05,5	22,32,8	24,73,7
	2-я	24,35,3	16,63,3	17,85,2	14,45,5
	3-я	16,24,3	12,92,4	6,31,7	6,31,8
	4-я	7,61,6	6,82,0	9,82,4	9,82,7
	5-я	7,82,0	14,77,2	3,10,7	4,21,2
Р		*-р<0,05  1-3* 1-4* 1-5* 2-4* 2-5*	*-р<0,05  1-2* 1-3* 1-4*	*-р<0,05  1-3* 1-4* 1-5* 2-3* 2-4* 2-5*	*-р<0,05  1-2* 1-3* 1-4* 1-5*

В первые сутки заболевания адреналин-индуцированная агрегация была в контрольной группе  18,9%2,5, во 2-й группе - 24,8%5,6, в 3-й группе - 21,4%3,7, в 4-й группе - 21,3%3,8, в 5-й группе - 11,8%1,8. (таб.17).

Начиная со вторых суток заболевания, адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов была значимо выше во 2-й группе по сравнению с 3-й, 4-й и 5-й группами: 43,2%10,4 против 21,23,3,  20,83,8 и 14,10,5 соответственно (р<0,05). А уже с 10-х суток ОИМ показатели адреналин-индуцированной агрегации 2-й группы были достоверно больше, чем в остальных группах, и эти отличия сохранялись до 20-х суток наблюдения.

Полученные результаты логичны и обусловлены механизмом действия аспирина и клопидогрела. Учитывая то, что больные 2-й группы получали монотерапию клопидогрелем, закономерны более высокие показатели адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов именно в этой группе, в отличие от остальных.

Таблица 17

Адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов

	Группа	1-е сутки	2-е сутки	10-е сутки	20-е сутки
адреналин	1-я	18,92,5	27,85,6	17,42,4	16,72,1
	2-я	24,85,6	43,210,4	51,86,5	43,78,6
	3-я	21,43,7	21,23,3	14,61,7	13,32,2
	4-я	21,33,8	20,83,8	18,32,4	15,22,3
	5-я	11,81,8	14,10,5	9,91,5	10,41,8
Р		НД р=0,62	*-р<0,05  2-3* 2-4* 2-5*	*-р<0,05  1-2* 2-3* 2-4* 2-5*	*-р<0,05  2-1* 2-3* 2-4* 2-5*

Достоверное уменьшение показателей адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов отмечалось в 1-й группе на 10-е и 20-е сутки заболевания по сравнению со 2-ми. А во 2-й группе, в отличие от остальных групп, на 10-е сутки ОИМ по сравнению с 1-ми сутками отмечалось достоверное повышение адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов. В дальнейшем достоверных различий выявлено не было. Между группами, где применялась комбинированная антиагрегантная терапия, значимых различий по этому показателю выявлено не было. 

В первые сутки заболевания наибольшие показатели дезагрегации тромбоцитов были зарегистрированы у пациентов 4-й группы, т.е. у больных после ударной доза клопидогрела (табл. 18). К 20-м суткам наблюдения различий в степени дезагрегации тромбоцитов не выявлено.

Таблица 18

Дезагрегация тромбоцитов

	группа	1-е сутки	2-е сутки	10-е сутки	20-е сутки
Дезагрегация	1-я	28,25,9	7,93,6	23,24,8	28,25,5
	2-я	32,36,9	24,79,8	36,29,1	44,413,9
	3-я	33,67,4	35,46,2	41,66,6	41,97,5
	4-я	57,58,3	23,28,5	45,98,5	47,79,5
	5-я	25,213,2	19,315,8	31,69,2	40,412,8
Достоверность		*-р<0,05 1-4* 2-4* 3-4* 4-5*	нд	нд	нд

Достоверных различий по частоте рецидивов ИМ и летальности между группами не обнаружено.

Для анализа были выделены подгруппы больных, которым при поступлении была проведена ТЛТ. Количество больных составило: 1-я группа - 32 чел; 2-я группа - 18 чел; 3-я, 4-я и 5-я группы - по 20 человек. По всем клинико-демографическим показателям подгруппы были сопоставимы.  Анализируя полученные данные агрегации тромбоцитов больных выделенных подгрупп, были выявлены аналогичные статистически достоверные различия, как и в основных группах исследования. Показатели значимо не отличались от таковых в основных группах.

Рецидивирование ИМ за период госпитального наблюдения было у 3-х пациентов 1-й подгруппы (9,4%), во 2-й и 5-й подгруппах было по 1-му случаю (5,6% и 5% соответственно), а в 3-й и 4-й подгруппах рецидивов ИМ у больных, подвергшихся ТЛТ и принимавших комбинированную антиагрегантную терапию, не было. Причем по этому показателю выявлено статистически значимое различие: в контрольной подгруппе частота рецидивов ИМ была достоверно выше, чем в 3-й и 4-й исследованных подгруппах (р<0,05). Обнаруженное уменьшение частоты рецидивов ИМ в подгруппах с комбинированной антиагрегантной терапией после проведения ТЛТ согласуется с аналогичными результатами в исследованиях  COMMIT и CLARYTI-TIMI-28. В нашем исследовании среди больных, не получивших ТЛТ, большую часть составили пациенты с противопоказаниями к ТЛТ. Таким образом, у них сохранилась окклюзия коронарной артерии, поэтому и риск реокклюзии соответственно был ниже, чем при восстановлении кровотока в коронарной артерии и сохранении остаточного стеноза. Вероятно, это является причиной того, что более агрессивная антиагрегантная терапия не привела к уменьшению частоты рецидивов среди этих больных. Поэтому комбинация аспирина и клопидогрела наиболее показана больным, которым проводится ТЛТ.

Наибольшая частота геморрагических осложнений в виде микрогематурии чаще всего обнаруживались в 1-е сутки наблюдения во всех группах, что, по-видимому, обусловлено системным фибринолитическим состоянием, которое развивалось в результате ТЛТ, которая была проведена большинству больных во всех исследованных группах. В 1-е сутки ОИМ в 1-й группе микрогематурия отмечалась у 12 больных (25,5%), во 2-й группе - у 5 больных (18,5%), в 3-й группе - у 7 больных (24,1%), в 4-й группе - у 11 больных (37,9%), в 5-й группе - у 12 больных (35,7%).

Обнаружение микрогематурии на 10-е и 20-е сутки вероятно связано с применением антикоагулянтной и антиагрегантой терапии. Несмотря на применение комбинированной антиагрегантной терапии в 3-5-й группах, статистически значимых различий по сравнению с группами, где применялась монотерапия аспирином или клопидогрелем, не выявлено. Большие кровотечения отмечались у 2-х человек 1-й и 5-й групп (4,3% и 7,1% соответственно), и по 1-му случаю наблюдалось во 2-й, 3-й и 4-й группах (3,7%, 3,4%, 3,4% соответственно). Достоверно значимых различий между группами по этому показателю не выявлено. 

ВЫВОДЫ

1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда, составляющая в среднем 32%, не зависит от клинических характеристик больных и увеличивается на 14 % при в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе.
2. У больных острым инфарктом миокарда внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает более раннюю реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии (на 36 минут) при равной частоте её открытия по сравнению с традиционным методом в виде внутривенной капельной инфузии 1,5 млн. ЕД стрептокиназы в течение 60 минут.
3. Болюсный внутривенный метод проведения тромболитической терапии стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД обеспечивает уменьшение частоты геморрагических осложнений в остром периоде инфаркта миокарда по сравнению с внутривенной капельной инфузии 1,5 млн. ЕД стрептокиназы.
4. Болюсная тромболитическая терапия стрептокиназой 750 тыс. ЕД увеличивает частоту развития кратковременной, легко устраняемой артериальной гипотензии по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн. ЕД стрептокиназы.
5. При введении тромбовазима в дозе 80 ЕД (в/в+внутрибрюшинно) в период формирования тромба в сонной артерии у крыс выявлено, что через 24 часа достоверно и существенно (в 3 раза) снижается доля животных с полной окклюзией сонной артерии и наличием в ней тромба.
6. Введение тромбовазима крысам в дозе 80 ЕД (в/в+внутрибрюшинно) вызывает снижение концентрации фибриногена плазмы, ускорение эуглобулинового фибринолиза,  повышение концентрации плазминогена и уменьшение агрегационной активности тромбоцитов.
7. Введение тромбовазима в дозе 2 тыс. ЕД в течение 1 часа, а затем 2 тыс.ЕД в течение суток у больных ОИМ при начале терапии в первые 6 часов от начала заболевания обеспечивает реперфузию коронарной артерии в 59% случаев без значимого уменьшения концентрации фибриногена плазмы.
8. Комбинации тиклопидина с аспирином и клопидогрела с аспирином ингибирует агрегацию тромбоцитов значительно сильнее, чем монотерапия этими препаратами, но ассоциируется с понвышенным риском геморрагических осложнений.
9. Нагрузочная доза клопидогрела в 300 мг осуществляет дополнительный антиагрегационный эффект по сравнению с 75 мг путем значительного усиления дезагрегации тромбоцитов в 1-е сутки заболевания.
10. Клопидогрел является эффективным антиагрегантом для лечения больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и может быть альтернативой традиционной терапии аспирином при наличии противопоказаний к последнему.
11. Показатели агрегации тромбоцитов при комбинированной терапии аспирином и клопидогрелем в уменьшенной дозе  (75 мг/через день) на 10-е и 20-е сутки острого инфаркта миокарда не отличаются от показателей пациентов с ежедневным приемом клопидогрела.
12. Комбинированная антиагрегантная терапия, в том числе и с применением нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг у больных после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда и не сопровождается значимым увеличением частоты больших геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией аспирином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным острым инфактом миокарда с учетом противопоказаний на догоспитальном этапе целесообразно в/в вводить 5 мг верапамила для повышения частоты спонтанной реперфузии коронарной артерии и более благоприятного течения заболевания.
2. При тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда рекомендуется использовать болюсный метод введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы как более эффективный и безопасный по сравнению с капельным введением 1,5 млн ЕД. Особенно актуально это у больных пожилого и старческого возраста, у которых повышен риск развития геморрагического инсульта.
3. Как альтернативу стандартным тромболитикам надо рассматривать новый тромболитик тромбовазим. Схема введения тромбовазима при остром инфаркте миокарда: 2 тыс ЕД в/в в течение 1 часа, затем еще 2 тыс ЕД со скоростью 100 ЕД/час. Учитывая, что он не вызывает развития системного литического состояния, т.е. является фибринспецифичным тромболитиком, он требует параллельной терапии гепарином. Наиболее показан тромбовазим у больных с повышенным риском геморрагических осложнений.
4. Больным острым инфарктом миокарда рекомендуется назначать двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелем, при этом использовать первую нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. Такая терапия наиболее быстро и полноценно снижает агрегационную способность тромбоцитов, а у больных после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без повышения частоты серьезных геморрагических осложнений.
5. После назначения больным острым инфарктом миокарда двойной антиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелем с 10-х суток заболевания можно уменьшить дозу клопидогрела до 75 мг через день без снижения антиагрегантного эффекта этой терапии. 

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Столяров В.А., Марков В.А.Сравнение антиагрегационной активности аспирина и тиклида у больных инфарктом миокарда// Сборник лекций и тезисов докладов научно-практической конференции Профилактика, диагностика и леченние артериальных и венозных тромбозов, Железногорск, 1998.-С. 17.
2. Марков В.А., Вышлов Е.В., Шиканков В.А., Селиванова Л.А.Эффективность болюсного внутривенного введения 750 тыс ЕД стрептокиназы в сравнении с 60-минутной инфузией 1,5 млн ЕД стрептокиназы при остром инфаркте миокарда// Сборник лекций и тезисов докладов научно-практической конференции Профилактика, диагностика и леченние артериальных и венозных тромбозов, Железногорск, 1998.-С. 31.
3. Марков В.А.,  Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Столяров В.А.Влияние тиклопидина и аспирина на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда//Клиническая фармакология и терапия.-1998.-№ 2.-С. 49-50.
4. Марков В.А., Миназутдинов С.М., Максимов И.В., Шиканков В.А., Репин А.Н., Варваренко В.И., Вышлов Е.В. Уменьшение частоты рецидирования инфаркта миокарда при сочетанном лечении верапамилом и коронарным тромболизисома//Сибирский медицинский журнал.-1998.-№ 3-4.-С.41-44.
5. Плотников М.Б., Марков В.А., Невзоров М.С., Вышлов Е.В., Чернышева Г.А., Саратиков А.С. Влияние высокомолекулярного полиэтиленоксида на реологические и гидродинамические свойства крови  в различные периоды после тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда// Кардиология.- 1998, № 9.-С. 66-67.
6. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Шиканков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н. Болюсный метод тромболитической терапии острого инфаркта миокарда// Сборник трудов ФУС СГМУ, Томск, 1999.-С. 82-84.
7. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Шиканков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н.Опыт болюсного внутривенного введения стрептокиназы при инфаркте миокарда// Российский кардиологический журнал №4, приложение. Тезисы докладов 4 Всероссийского съезда кардиологов, Москва, 1999.-С. 100-101.
8. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Максимов И.В., Репин А.Н., Шиканков В.А. Сравнение эффективности двух режимов тромболитичекой терапии стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда// екции и тезисы докладов 4 Сибирской конференции кардиологов, Красноярск, 1999.-С. 36-39.
9. Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Марков В.А. Сравнительная эффективность аспирина, тиклида и их комбинации у больных острым инфарктом миокарда// Клиническая медицина 2000 № 2.-С. 37-39. 
10. Вышлов Е.В., Марков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н., Столяров В.А., Панфилова Е.В., Шиканков Г.А., Буймов Г.А. Противотромботическая терапия инфаркта миокарда в НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН// Труды проблемной комиссии при межведомственном научном совете по гематологи и трансфузиологии РАМН, Барнаул, 2000.-С. 244-250.
11. Markov V.A., Vyshlov E.V., Panfilova E.V., Maximov I.V.The Efficacy of Bolus Administration of 750 000 Units of Streptokinase in AMI Patients// Proceedings of the 3-rd International Congress on Coronary Artery Disease, Lyon, (France), October 2-5, 2000.-С. 479-483.
12. Вышлов Е.В., Федоров В.Н., Марков В.А.Клинические аспекты спонтаной реперфузии коронарной артерии при остром инфаркте миокарда// Сборник тезисов Четвертой ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН, Кемерово, 24 ноября 2000 г..-С. 63. 
13. Вышлов Е.В., Федоров В.Н., Марков В.А. Верапамил увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда// Сборник тезисов Четвертой ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН, Кемерово, 24 ноября 2000 г..-С. 75-76.
14. Вышлов Е.В., Марков В.А., Панфилова Е.В., Максимов И.В., Репин А.Н., Шиканков В.А. Сравнение эффективности болюсного и капельного методов тромболитической терапии стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда// Сборник тезисов конференции Актуальные вопросы кардиологии, Новокузнецк, 2001.-С. 28-29. 
15. Марков В.А., Вышлов Е.В. Противотромботическая терапия острого инфаркта миокарда на современном этапе// Сборник лекций, статей и тезисов докладов научно-практической конференции Кардиология и кардиохирургия сегодня, Зеленогорск, 2002.-С. 10-13.
16. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Максимов И.В., Репин А.Н., Шиканков В.А., Крылов А.Л., Карпов Р.С. Сравнение эффективности стрептокинзы при болюсом и капельном введении у больных инфарктом миокарда//Кардиология 2002.-№ 9.-С. 26-29.
17. Вышлов Е.В., Марков В.А.Влияние верапамила на частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда и оптимальная тактика лечения этих больных// Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов,С.-Петербург, 2002.-С. 87.
18. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В.Сравнительная эффективность болюсного и капельного введения стрептокиназы у больных инфарктом миокарда// Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов,С.-Петербург, 2002.-С. 251. 
19. Вышлов Е.В., Черных С.В., Марков В.А. Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда// Сибирский медицинский журнал.- 2003 г. № 1-2.-С. 93-95.
20. Вышлов Е.В., Черных С.В., Марков В.А. Влияние верапамила на частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда// Сибирский медицинский журнал.- 2003 г. № 1-2.-С. 146.
21. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Сравнительная эффективность аспирина и плавикса при остром инфаркте миокарда//Сибирский медицинский журнал.- 2003 г. № 1-2.-С. 159.
22. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Клопидогрел как альтернатива аспирину при остром инфаркте миокарда// Проблемы и перспективы клинической фармакологии Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Барнаул, 2004.-С.76-8.
23. Vyshlov E.V., Sergienco T.N., Markov V.A. Clopidogrel instead of  aspirin in acute myocardial infarction// International congress on thrombosis, haemostasis, vascular pathology. 14-th meeting of Danubian league against thrombosis and hemorrahagic disorders St.Peterburg, Russia, 2004, p. 57.
24. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Антиагрегационный эффект клопидогрела при остром инфаркте миокарда// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск 12-14.10. 2004.-С. 97.
25. Джавадов К.Ю., Вышлов Е.В., Даниленко А.М., Максимов И.В., Марков В.А. Применение верапамила на догоспитальном этапе при инфаркте миокарда// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск 12-14.10. 2004.-С. 140.
26. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Сравнительная антиагрегационная эффективность аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда// Омский научный вестник 2005 г. №30.-С. 101-103.
27. Марков В.А., Вышлов Е.В., Максимов И.В. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда// Коронарная и сердечная недостаточность Коллективная монография под редакцией Р.С.Карпова, Томск, 2005.-С. 468-476.
28. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н. Оценка эффективности комбинированной терапии клопидогрелем и аспирином при остром инфаркте миокарда// Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа , Томск, 2005.-С. 47.
29. Вышлов Е.В., Марков В.А. Первые результаты апробации нового тромболитического препарата Тромбовазима.// Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа , Томск, 2005.-С. 48.
30. Вышлов Е.В. , Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Алиев О.и., Маслов М.Ю., Гришин О.В., Верещагин Е.А., Троицкий А.В. Исследование тромболитической активности тромбовазима// Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа , Томск, 2005.- С. 170-171.
31. Вышлов Е.В., Плотников М.Б.,Чернышова Г.А., Алиев О.И.,Маслов М.Ю., Гришин О.В., Верещагин Е.И., Троицкий А.В., Марков В.А. Тромболитическая активность тромбовазима в эксперименте// Тромбоз, гемостаз и реология 2006. №2.-С. 56-59.
32. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Сравнительная эффективность разных доз клопидогрела в сочетании с аспирином при остром инфаркте миокарда.// Материалы Российского национального конгресса кардиологов, Москва, 2006.-С. 78.
33. Вышлов Е.В., Гришин О.В., Верещагин Е.И., Марков В.А. Результаты клинического испытания тромбовазима у больных острым инфарктом миокарда.// Материалы Российского национального конгресса кардиологов, Москва, 2006.-С. 78-79.
34. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Клопидогрел как альтернатива аспирину у больных острым инфарктом миокарда// Бюллетень СО РАМН № 3 (125), 2007 г..-С. 171-174.
35. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Влияние разных режимов назначения клопидогрела в комбинации с аспирином на функцию тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда// Клиническая фармакология и терапия, 2007, 16 (2).-С. 47-49.
36. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Применение клопидогрела при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST.// Кардиология СНГ 2007 № 1 Тезисы докладов национальной научной конференции Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии.-С. 62-63.
37. Марков В.А., Максимов И.В., Рябов В.В., Репин А.Н., Вышлов Е.В., Попонина Т.М., Суслова Т.Е., Сыркина А.Г., Балахонова М.В., Демьянов С.В., Крылов А.Л., Антипов С.И., Попонина Ю.С., Кистенева И.В., Панфилова Е.В., Зимина Н.Н., Штатолкина М.А. Разработка и внедрение новых методов лечения острого коронарного синдрома// Сибирский медицинский журнал  2007 № 3.-С. 10-15.
38. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Разные режимы назначения клопидогрела при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST.// Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа, Томск, 2007.-С. 29-30.
39. Вышлов Е.В., Марков В.А., Верещагин Е,И., Гришин О.В.  Результаты клинического испытания тромбовазима у больных острым инфарктом миокарда// Материалы VIII Сибирской конференции по актуальным вопросам кардиологии. Красноярск, 2007.-С. 58.
40. Верещагин Е.И., Плотников М.Б., Любарский М.С., Смагин А.А., Марков В.А., Вышлов Е.В., Мадонов П.Г. Тромбовазим в терапии сердечно-сосудистых заболеваний.- Новосибирск 2008.- 96 с.
41. Вышлов Е.В., Верещагин Е.И., Гришин О.В., Марков В.А., Барбарич В.Б., Рифель А.А., Балахонова М.В. Клиническое исследование нового отечественного тромболитика тромбовазима при остром инфаркте миокарда// Клиническая фармакология и терапия, 2007, 16, № 5.-С. 43-45.
42. Вышлов Е.В., Верещагин Е.И., Марков В.А., Плотников М.Б. Заявка на изобретение № 2008104453 от 12.02.2008 Способ лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Список сокращений

АД - артериальное давление

АДФ - аденозин-дифофосфат

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДГЭ - догоспитальный этап

СК - стрептокиназа

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

КА - коронарная артерия

КАГ - коронарная ангиография

ИСКА - инфаркт-связанная коронарная артерия

КФК - креатинфосфокиназа

ТЛТ - тромболитическая терапия

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине