Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

МАТВЕЕВА МАРГАРИТА ВАЛЕРЬЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ КАЛЬЦИНЕЙРИНА ПРИ НЕФРОТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Научный центр здоровья детей РАМН

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Цыгин Алексей Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая

кафедрой педиатрии лечебного факультета

РНИМУ им. Н.И. Пирогова       Паунова Светлана Стояновна

Доктор медицинских наук, профессор кафедры

педиатрии ИПК ФМБА России Зокиров Нурали Зоирович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова

Защита диссертации состоится л14 декабря 2012 года в  часов на заседании диссертационного совета при Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д.2, стр. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д.2, стр. 1

Автореферат разослан л13 ноября 2012 года

Ученый секретарь диссертационного

совета ФГБУ НЦЗД РАМН,

кандидат медицинских наук  Тимофеева А.Г.        

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Нефротический синдром (НС) - это клинический симптомокомплекс, характеризующийся протеинурией, гипопротеинемией, диспротеинемией и гиперхолестеринемией. Ежегодная частота возникновения нефротического синдрома составляет 2-7 случаев на 100а000 детского населения, распространённость у детей - 12-16 случаев на 100а000. [Eddy A. 2003.].

Основой патогенетического звеном лечения НС является стероидная и иммуносупрессивная терапия. За последние 20 лет наблюдается огромный прогресс в повышении её эффективности. Благодаря появлению новых иммуносупрессивных препаратов выживаемость больных как с первичным, так и с вторичным нефротическим синдромом увеличилась в 1,5-2 раза. [Mekahli D. 2009; Niaudet P. 2009] Тем не менее, до настоящего времени нефротический синдром остаётся одной из ведущих причин прогрессирования хронической болезни почек.

Идиопатический нефротический синдром с морфологической основой в виде болезни минимальных изменений (БМИ) или фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), является наиболее частой первичной гломерулярной болезнью, манифестирующей в 90% случаев у детей в возрасте от 2 до 10 лет и в 50% случаев - старше 10 лет.

Несмотря на хороший первоначальный ответ большинства детей с БМИ на стероидную терапию, около 50% из них становятся часторецидивирующими, а 25% - стероидзависимыми, что требует назначения альтернативной иммуносупрессивной терапии, которая так же необходима пациентом с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, обычно выявляющим стероидрезистентный нефротический синдром.

Циклоспорин А, применяемый в лечении идиопатического нефротического синдрома с 1986 года, оказался наиболее эффективным в случаях стероидзависимых форм при болезни минимальных изменений. [Meyrier A. et al. 1994.] При стероидрезистентном нефротическом синдроме у детей с болезнью минимальных изменений и фокально-сегментарным гломерулосклерозом применение циклоспорина А приводит к полной или частичной ремиссии у 40-74% пациентов. Однако, накопленные данные о циклоспориновой резистентности, циклоспориновой зависимости и нефротоксичности, поднимают вопрос о необходимости подбора эффективных, но безопасных доз препарата, решение которого невозможно без правильной оценки его фармакокинетических свойств.

Зарубежными и отечественными исследователями были предприняты попытки оценить эффективность в лечении нефротического синдрома другого иммуносупрессивного препарата из группы ингибиторов кальцинейрина - такролимуса. Однако результаты этих немногочисленных работ весьма неоднозначны и как правило базируются на небольших выборках пациентов, у которых лечение такролимусом в большинстве случаев являлось терапией первой линии после стероидов.

Цель исследования

Оптимизировать применение иммуносупрессивной ингибиторами кальцинейрина у детей со стероидзависимым и стероидрезистентным нефротическим синдромом с учётом фармакокинетического профиля препаратов.

Задачи исследования:

1. Установить терапевтическую эффективность циклоспорина А в достижении ремиссии у детей со стеродирезистентным нефротическим синдромом и возможности отмены стероидной терапии у детей с стероидзависимым нефротическим синдромом.
2. Определить взаимосвязь концентрации циклоспорина А в крови с дозой препарата.
3. Определить оптимально эффективные терапевтические концентрации циклоспорина А, необходимые для достижения и поддержания ремиссии при стероидрезистентном и стероидзависимом нефротическом синдроме.
4. Изучить фармакокинетику циклоспорина А при стероидзависимом и стероидрезистентном нефротическом синдроме и возможности минимизации доз препарата.
5. Установить частоту развития побочных эффектов в зависимости от концентраций циклоспорина А в крови.
6. Определить эффективность такролимуса в лечении стероидзависимого и стероидрезистентного нефротического синдрома при рефрактерности к терапии циклоспорином А.

Научная новизна:

В данной работе впервые в России была установлена высокая эффективности циклоспорина А в терапии как стероидзависимого (отмена преднизолона с последующим сохранением ремиссии достигнута у 78,2% пациентов), так и стероидрезистентного нефротического синдрома (клиническая эффективность, т.е. достижение полной и частичной ремиссии, составила 76,6%).

Впервые установлено отсутствие зависимости между дозой циклоспорина А и уровнями его сывороточной концентрации.

Впервые определена прямая зависимость между уровнями концентрации ЦсА в точках С0 и С2. Выявлены минимальные уровни концентрации, при которых повышается риск развития рецидивов нефротического синдрома.

Не установлено различий в эффективности циклоспорина А и частоте развития побочных эффектов при различных морфологических вариантах нефротического сидрома. Не установлено зависимости частоты развития побочных эффектов от уровня концентрации препарата в крови.

Определено, что сопутствующее применение антигипертензивной терапии препаратами из групп ингибиторов ангиотензин превращающего фермента/блокаторов рецептора ангиотензина II не влияет на риск развития нефротоксического действия ЦсА. Показано, что сочетанная нефропротективная терапия препаратами из группы блокаторов кальциевых каналов не предотвращает развитие нефротоксического действия препарата.

Впервые установлено, что терапия такролимусом эффективна у 66,7% детей со стероидзависимым нефротическим синдромом и рефрактерностью к ЦсА. 

Практическая значимость

Полученные данные о высокой эффективности циклоспорина А при различных морфологических формах как стероидзависимого, так и стероидрезистентного нефротического синдрома, позволяют использовать данный препарат в качестве терапии второй линии после стероидов.

Отсутствие взаимосвязи между дозой препарата и уровнями его сывороточной концентрации доказывают наличие значительных различий в метаболизме циклоспорина А у отдельных пациентов, что подтверждает необходимость мониторинга уровня препарата в крови в ходе терапии нефротического синдрома.

Выявленная сильная положительная корреляция между уровнями сывороточной концентрации циклоспорина А в точках С0 и С2 указывает на объективность обоих показателей, что позволяет использовать для мониторинга терапии любой из них.

Достоверные различия в уровнях сывороточной концентрации на фоне ремиссии и рецидивов подтверждают необходимость контроля за уровнем препарата в крови не только на начальных стадиях лечения, но и в дальнейшем - с целью предотвращения развития обострений заболевания.

Помимо мониторинга сывороточных концентраций циклоспорина А необходим контроль за определёнными биохимическими показателями (такими как, сывороточный креатинин, мочевая кислота, калий, магний, холестерин) и артериальным давлением, отчетливой зависимости которых от доз и концентраций ЦсА не установлено.

Отсутствие повышения риска развития нефротоксичности на фоне терапии ингибиторами ангиотензин превращающего фермента и блокаторов рецептора ангиотензина II позволяет использовать данные препараты в качестве сопутствующей антигипертензивной терапии. Препараты из группы блокаторов кальциевых каналов не снижают риска развития нефротоксического действия препарата, таким образом, их назначение не является обязательным при отсутствии дополнительных показаний (артериальная гипертензия).

Отсутствие клинических признаков нефротоксичности у пациентов с гистоморфологическими проявлениями нефротоксического действия препарата доказывают необходимость проведения повторной нефробиопсии всем пациентам, получающим терапию циклоспорином А более 2-х лет.

Пациентам с тяжёлыми формами нефротического синдрома, рефрактерными к предшествующей иммуносупрессивной терапии циклоспорином А, возможно назначение альтернативного препарата из группы ингибиторов кальцинейрина - такролимуса. У пациентов со стероидзависимым нефротическим синдромом, резистентных к терапии циклоспорином А, эффективность такролимуса составляет до 66,7%.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А и регулярный мониторинг сывороточных концентраций препарата, артериального давления и биохимических показателей с проведением повторной нефробиопсии через 2 года от начала терапии внедрён в практику в нефрологическом отделении ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на 44 Ежегодном Конгрессе Европейского Общества Детской Нефрологии УESPNФ (Дубровник, Хорватия, сентябрь 2011 г.), конкурсе молодых учёных XVI Конгресса педиатров России с международным участием Актуальные проблемы в педиатрии (Москва, февраль 2012 г.), XIXаРоссийском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, апрель 2012 г.), X Российском конгрессе по детской нефрологии (Ростов-на Дону, июнь 2012 г.).

       По теме диссертации опубликованы 6 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, входящих в список рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на  150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего  150 источников, в том числе 9  отечественных и 141  зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 6 таблицами, 17 рисунками и  1 клиническим примером.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования

Данная работа проводилась на базе нефрологического отделения (заведующий отделением - д.м.н., профессор Цыгин А.Н.) Федерального государственного бюджетного учреждения Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук (директор - академик РАМН, проф. А.А. Баранов).

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НЦЗД РАМН. Все родители пациентов, участвующих в исследовании, подписывали информированное согласие на приём препаратов и обработку персональных данных.

В настоящее исследование было включено 155 детей (77 детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом и 78 детей со стероидзависимым нефротическим синдромом), обследовавшихся в нефрологическом отделении ФГБУ НЦЗД РАМН в период с 2001 по 2011 гг. и получавших иммуносупрессивную терапию циклоспорином А (микроэмульсионная форма, Сандиммун-неорал, Novartis) продолжительностью более 6 месяцев, в том числе 9 детей, которым препарат был отменён через 7 (4; 10) месяцев из-за побочных эффектов. Отдельно была выделена группа детей (n=15) со стероидрезистентным и стероидзависимым нефротическим синдромом, обследовавшихся в нефрологическом отделении в период с 2007 по 2011 гг. и которым проводилась иммуносупрессивная терапия препаратом такролимус (Програф, Astellas). Целями терапии являлось достижение ремиссии у пациентов со стероидрезистентным нефротическим синдромом и возможность отмены преднизолона (или снижение частоты рецидивов и/или снижение поддерживающей дозы преднизолона) у детей со стероидзависимым нефротическим синдромом.

В группу детей с СРНС вошли дети, не ответившие на первоначальный курс стандартной стероидной терапии (2 мг/кг/сут или 60 мг/сут преднизолона в течение 6 недель) в дебюте заболевания или при очередном рецидиве. В группу детей с СЗНС были отнесены дети, у которых на фоне стандартного курса стероидной терапии была достигнута ремиссия заболевания, однако в дальнейшем на фоне снижения дозы стероидов или в сроки до 2 недель после отмены развивались рецидивы НС. Активность нефротического синдрома диагностировалась на основании наличия симптомокомплекса, включающего протеинурию более 3,5 г/1,73 м2 в сутки, гипоальбуминемию ниже 25 г/л и гиперлипидемию в сочетании с отёками или без отёков. Полная ремиссия была констатирована при снижении протеинурии до уровня 0,1 г/л и нормализации биохимических параметров крови (уровня общего белка, альбумина и холестерина). Под частичной ремиссией понималось снижение протеинурии до уровня >0,1 и <1,0 г/л в сочетании с купированием отёчного синдрома и нормализацией биохимических параметров крови. Нарастание уровня протеинурии 1,0 г/л, но не менее, чем в 2 раза, расценивалось как рецидив НС.

Чрескожная пункционная нефробиопсия проводилась в нефрологическом отделении заведующим клиникой, д.м.н., профессором Цыгиным А.Н. с использованием ультразвуковой визуализации и биопсийного пистолета с иглами типа Quick-Core диаметром 16-18 гейджей. Морфологическое исследование биоптата почки методом световой иммунофлуоресцентной микроскопии (окраски гематоксилин-эозин, ШИК-реакция, трихром по Масону) выполнялось в лаборатории патоморфологии на базе патологоанатомического отделения ФГБУ "НЦЗД" РАМН, д.м.н., профессором Леоновой Л.В. (руководитель - профессор Талалаев А.Г.). Морфологическое исследование биоптата почки методом электронной микроскопии проводилось на базе ГУЗ Патологоанатомического бюро Ростовской области, к.б.н. Повилайтите П.Э.

В исследование было включено 77 детей с СРНС и 78 детей с СЗНС. По данным нефробиопсии у 18 (23,4%) детей с СРНС была диагностирована болезнь минимальных изменений; фокально-сегментарный гломерулосклероз был выявлен у 38 (49,3%) детей; у 17 (22,1%) детей констатирована мезангиальная пролиферация; ещё у 3 детей установлена мембранозная нефропатия (3,9%), у 1 из них - на фоне системной красной волчанки; одному (1,3%) ребёнку нефробиопсия не проводилась. (Рис. 1)

Среди пациентов с СЗНС у 58 (74,4%) детей была диагностирована болезнь минимальных изменений, у 7 (8,9%) детей выявлен фокально-сегментарный гломерулосклероз (у 1 из них - с выраженным тубуло-интерстициальным компонентом), ещё у 2 (2,6%) детей констатирована мезангиальная пролиферация, 11 (14,1%) детям нефробиопсия не проводилась. (Рис. 2)

Рисунок 1. Морфологическая структура стероидрезистентного нефротического синдрома.

Рисунок 2. Морфологическая структура стероидзависимого нефротического синдрома.

Таким образом, в группе с СРНС значительно преобладали пациенты с ФСГС и МезПГН, в то время как в группе с СЗНС отмечалось значительное доминирование пациентов с БМИ (р<0,01).

Всем обследуемым детям через 5-7 дней от начала иммуносупрессивной терапии ЦсА проводился забор крови через 12 часов после вечернего приёма ЦсА (или непосредственно перед утренним приёмом препарата) - точка С0, и через 2 часа после утреннего приёма - точка С2. В дальнейшем осуществлялся мониторинг за уровнями концентрации ЦсА в сыворотке крови в точках С0 и С2 с частотой до 1 раза в 3 месяца, но не реже 1 раза в год. Сбор крови проводился в пробирку с антикоагулянтом (ЭДТА), после чего образец доставлялся в лабораторию или замораживался и хранился при температуре -20С (если анализ невозможно было осуществить в день забора). На пробирке с образцом указывалось время забора крови и время последнего приёма препарата. Перед анализом каждый образец сыворотки тщательно перемешивался, так как сгустки фибрина или крупные частицы могут заблокировать пробоотборник в приборе.

Определение сывороточной концентрации ЦсА проводилась методом флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа на аппарате TDx (Abbott) на базе лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований (до 2010 г.) и методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах на аппарате Architect i1000 SR (Abbott) на базе централизованной клинико-диагностической лаборатории (с 2010 г.).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программы Statistica 7.0. Для переменных с количественными данными приводили в качестве описательной статистики медиану и 25; 75 перцентили.Для сравнения выборок данных использовали тест Краскала-Уоллиса (для сравнения нескольких независимых выборок с распределением, отличным от нормального) и тест Манна-Уитни (для сравнения двух независимых выборок с распределением, отличным от нормального). Для сравнения частоты встречаемости признака между двумя группами использовали метод chi-квадрат.

Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Для выявления статистической взаимосвязи между показателями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (для выявления связи между показателями выборок с распределением, отличного от нормального).Корреляцию считали статистически значимой при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка эффективности и определение концентраций циклоспорина А в крови при стероидрезистентном нефротическом синдроме у детей

На фоне иммуносупрессивной терапии ЦсА полная ремиссия была достигнута у 48 из 77 пациентов с СРНС (62,3%), при этом в группе детей с БМИ частота достижения полной ремиссии составила 66,7%, с ФСГС - 57,9%, с МезПГН - 73,3%, с МН - 66,7%.

Нами было установлено, что длительность терапии ЦсА до достижения полной ремиссии составила 3,5 (1,3; 7) месяцев. Доза препарата, на которой была достигнута полная ремиссия, составила 3,9 (3,1; 4,7) мг/кг/сутки. Уровень С0 - 103,3 (62,3; 140,0) нг/мл. Уровень С2 - 810,5 (647,1; 999,7) нг/мл.

Рис. 3. Корреляция между уровнями С0 и С2 у детей с стероидрезистентным нефротическим синдромом, достигших полной ремиссии.

Между дозой ЦсА и уровнями С0 и С2, требуемыми для достижения полной ремиссии, не было выявлено статистически значимой корреляции, что может объясняться различием в метаболизме препарата у отдельных пациентов.

Между уровнями С0 и С2 была установлена сильная положительная корреляция (r=0,7, p<0,0005), что может свидетельствовать о высокой достоверности обоих показателей и возможности использования для мониторинга ЦсА любого из них. (Рисунок 3)

Частота достижения клинического эффекта (полной и частичной ремиссии) у детей с СРНС составила 76,6% (у 48 детей (62,3%) - полная, у 11 детей (14,3%) частичная ремиссия). Ремиссия была достигнута через 3 (1; 7) месяца от начала иммуносупрессивной терапии ЦсА в дозе 3,9 (3,1; 4,8) мг/кг/сутки, уровни сывороточной концентрации препарата в точках С0 и С2 при этом составили 99,3 (61,6; 130,6) нг/мл и 841,0 (648,8; 1004,4) нг/мл, соответственно. Общий клинический эффект (достижение полной и частичной ремиссии) у детей с БМИ составил 83,3%, с ФСГС - 74,1%, с МезПГН - 82,4% и с МН - 66,7%.

Между группами детей с различными морфологическими диагнозами не было установлено достоверных различий в длительности иммуносупрессивной терапии до достижения ремиссии, а также в дозах и уровнях концентрации препарата в крови, необходимых для достижения полной ремиссии (р>0,05). Статистически значимых различий в частоте достижения ремиссии у пациентов с различными морфологическими диагнозами выявлено не было (p>0,05).

У 17 детей (28,8%), достигших полной или частичной ремиссии, в дальнейшем на фоне иммуносупрессивной терапии ЦсА отмечались рецидивы НС. Продолжительность суммарной ремиссии до 1-го эпизода рецидива составила 10 (3; 22) месяцев, в оставшихся случаях ремиссия сохранялась на протяжении всего периода наблюдения - 28 (17,5; 36) месяцев.

В группе детей с СРНС ремиссия (полная или частичная) не была достигнута у 18 из 77 пациентов (23,4%), из них 3 - с БМИ (16,7%), 11 - с ФСГС (28,9%), 3 - с МезПГН (17,6%) и 1 - с МН (33,3%).

У 3-х пациентов была выявлена мутация гена NPHS2 (1 - с БМИ, 1 - с ФСГС, 1 - с МезПГН), ещё у 1-го - мутация гена NPHS1 (ФСГС), после чего ЦсА был отменён. Шести пациентам (1 с БМИ, 4 с ФСГС, 1 с МезПГН) ЦсА был отменён через 5,5 (3; 11) месяцев от начала терапии в связи с выраженной гиперазотемией, таким образом, неэффективность терапии может быть связана с недостаточной продолжительностью лечения и быстрым развитием болезни. У оставшихся 8 пациентов (1 с БМИ, 5 с ФСГС, 1 с МезПГН и 1 с МН) установить причину неэффективности ЦсА не удалось, так как не проводилось исследование возможных молекулярно-иммунологических факторов. У 2 пациентов можно предположить отсутствие комплаентности.

Были проанализированы средние дозы и концентрации ЦсА в точках С0 и С2 у детей, не достигших ремиссии без очевидной причины (установленной мутации или недостаточной длительности терапии) за весь период лечения (22,5 (12,5; 23 месяца), которые составили: 3,9 (3,1; 4,2) мг/кг/сутки, 81,1 (69,8; 91,5) нг/мл и 801,2 (641,2; 978,0) нг/мл, соответственно.

Таким образом, дозы и концентрации ЦсА у пациентов, не достигших ремиссии, находились в тех же пределах, что и у пациентов, у которых была констатирована полная или частичная ремиссия. Отсутствие ремиссии у указанной категории больных может объясняться наличием неустановленных мутаций (т.к. обследование проводилось только на наиболее частые их виды) или некомплаентностью пациентов. Длительность болезни до начала терапии ЦсА в этой подгруппе детей составила 6 (4; 14) месяцев, что статистически не отличалось от длительности болезни до начала терапии ЦсА у пациентов, достигших полной или частичной ремиссии - 6 (4; 16) месяцев (р>0,05).

У 17 детей с СРНС, достигших полной или частичной ремиссии, в дальнейшем на фоне иммуносупрессивной терапии ЦсА отмечались рецидивы НС. Всего было зарегистрировано 26 эпизодов рецидивов, из них только 5 было связано с интеркуррентными инфекционными заболеваниями. Учитывая выявленные различия в дозах и сывороточных концентрациях ЦсА на фоне ремиссии и рецидивов, можно заключить, что рецидивы связаны с недостаточным уровнем препарата в крови. В 92,3% случаев рецидивы были купировано при помощи перорального преднизолона и/или внутривенных введений метилпреднизолона в сверхвысоких дозах и/или повышения дозы ЦсА.

На момент рецидивов доза ЦсА у пациентов, достигших полной ремиссии, составляла 2,8 (2,6; 3,3) мг/кг/сутки, уровни сывороточной концентрации препарата в точках С0 и С2 при этом составляли 68,1 (29,7; 98,2) нг/мл и 503,9 (472,7; 589,45) нг/мл, соответственно, у детей с частичной ремиссией - доза ЦсА на момент рецидива составила 3,3 (3,2; 4,2) мг/кг/сутки, уровни С0 и С2 - 30,2 (24,4; 43,1) нг/мл и 411,7 (331; 603,8) нг/мл, соответственно.

Таким образом, нами была установлена достоверная разница между дозами и сывороточными концентрациями в точке С2, необходимых для достижения ремиссии и дозами и сывороточными концентрациями в точке С2, на фоне которых развились рецидивы НС, не связанные с инфекционными заболеваниями (р<0,05). (Рисунок 4) Таким образом, рецидивы НС развивались на фоне более низких доз и концентраций ЦсА в крови в точке С2. Различия в показателях С0 не были достоверными, что может быть связано с недостаточной выборкой детей, которым данный показатель определялся в момент рецидива.

Рисунок 4. Уровни сывороточной концентрации циклоспорина А у детей с стероидрезистентным нефротическим синдромом на фоне рецидивов (1) и на фоне достижения полной ремиссии (2).

Оценка эффективности и определение концентраций циклоспорина А в крови при стероидрезистентном нефротическом синдроме у детей

В группе детей с СЗНС преднизолон был отменён 61 пациенту (78,2%) с последующим сохранением ремиссии более 6 месяцев, из них 46 - с БМИ, 4 - с ФСГС, 1 - с МезПГН и 10 - с неустановленным морфологическим диагнозом.

Преднизолон был отменён через 4,5 (3; 7) месяца от начала иммуносупрессивной терапии ЦсА в дозе 3,6 (3,2; 4,3) мг/кг/сутки. Нами было установлено, что сывороточная концентрация препарата в крови при этом составляла 109,0 (66,9; 147,7) нг/мл в точке С0 и 896,9 (603,0; 1026,0) нг/мл в точке С2.

Между дозой ЦсА и уровнями его концентрации в крови не было выявлено корреляции, что может объясняться различиями в метаболизме препарата у отдельных пациентов. Между показателями С0 и С2 установлена положительная корреляция (r=0,5, p=0,05),

У 33 из 61 пациентов (54,1%) на фоне иммуносупрессивной терапии ЦсА ремиссия сохранялась в течение всего периода наблюдения - 24 (17; 32) месяца, в том числе - 20 (11,5; 25) месяцев в условиях вне стероидной терапии, при этом у 7 детей ЦсА был отменён, в связи с достижением стойкой ремиссии, после чего отмечалось отсутствие рецидивов в течение 6 (3; 9) месяцев. В данной подгруппе пациентов доза ЦсА на момент отмены преднизолона составила 3,6 (3,2; 4,4) мг/кг/сутки, при этом сывороточная концентрация препарата в крови составляла 138,9 (64,2; 160,9) нг/мл в точке С0 и 708,9 (558,0; 988,0) нг/мл в точке С2.

Рисунок 5. Частота рецидивов нефротического синдрома до начала терапии и на фоне терапии циклоспорином А.

У 34 пациентов с СЗНС на фоне иммуносупрессивной терапии ЦсА установлено уменьшение частоты рецидивов после отмены преднизолона. Так, до начала иммуносупрессивной терапии ЦсА частота рецидивов в течение года составляла 2 (1,5; 3) случая, в то время как на фоне лечения ЦсА этот показатель снизился до 0,7 (0,5; 1) случаев в год. (Рисунок 5) Однако, у 3 пациентов с СЗНС на фоне терапии ЦсА не было отмечено снижения частоты рецидивов. У 11 (14,1%) пациентов, которым не удалось достичь отмены стероидов, было отмечено снижение средней дозы преднизолона с 0,8 (0,6; 1,4) до 0,5 (0,4; 0,9) мг/кг/сутки (p<0,05).

Нами установлены достоверные различия между дозами и сывороточными концентрациями ЦсА у детей на момент рецидива и при отмене преднизолона, таким образом, можно предположить, что рецидивы НС были связаны с недостаточной для оказания терапевтического эффекта концентрацией препарата в крови. (Рисунок 6)

Рисунок 6. Уровни сывороточной концентрации циклоспорина А в точке С2 при отмене преднизолона (1) и при рецидивах (2), p<0,05.

Оценка частоты развития побочных эффектов на фоне терапии циклоспорином А и зависимости их от концентраций препарата в крови

Нами не было выявлено достоверных различий в дозах и уровнях сывороточной концентрации препарата в точках С0 и С2 между пациентами с побочными эффектами и пациентами без них при равных сроках применения ЦсА (р>0,05).

Нами не было установлено достоверных различий в частоте развития тех или иных побочных эффектов на фоне терапии ЦсА между пациентами с различными клиническими вариантами НС, в том числе - несмотря на существенные различия в морфологической структуре НС между этими двумя группами. (Таблица 1)

Отмена препарата в связи с развитием побочных эффектов (снижение СКФ и/или гиперкалемия) потребовалась в 12,9% случаев (20) При этом у пациентов с СРНС отмена препарата требовалась достоверно в более высоком проценте случаев, чем у пациентов с СЗНС - в 18,2% случаев и в 7,7% случаев, соответственно (р<0,05). Ещё в 12,9% случаев (20) - с целью восстановления нормальной СКФ и/или снижения уровня сывороточного калия потребовалось снижение дозы ЦсА.

Таблица 1. Частота развития побочных эффектов иммуносупрессивной терапии циклоспорином А у пациентов со стероидрезистентным и стероидзависимым нефротическим синдромом.

Побочные эффекты	Пациенты с СРНС (n)		Пациенты с СЗНС (n)		Достоврность различий (р)
	+	-	+	-
Гиперазотемия	23	54	15	63	р>0,05
Нефротоксичность по данным биопсия	5	6	6	10	р>0,05
Гиперкалемия	8	69	10	68	р>0,05
Артериальная гипертензия	15	62	9	69	р>0,05
Гиперлипидемия	4	73	5	73	р>0,05
Гипомагнеземия	46	31	39	39	р>0,05
Гингивальная гиперплазия	11	66	11	67	р>0,05
Гипертрихоз	12	65	11	67	р>0,05

Оценка эффективности и безопасности терапии такролимусом у детей с стероидрезистентным и стероидзависимым нефротическим синдромом

Иммуносупрессивная терапия ТАК проводилась 9 пациентам с СРНС, их них 7 детей получали предшествующую терапию ЦсА без выраженного эффекта (у 1 пациента - продолжительность полной ремиссии на фоне терапии ЦсА составила 19 месяцев, однако в дальнейшем после очередного рецидива НС достигнуть ремиссии не удалось; ещё у 1 пациента отмечался кратковременный эффект ЦсА с продолжительностью ремиссии не более 1 месяца с последующим нарастанием активности НС).

Полная ремиссия на фоне терапии ТАК была достигнута у 2 пациентов (22,2%) с СРНС (ФСГС), длительность ремиссии до развития рецидива составила 5 и 1 месяц, соответственно. До наступления ремиссии терапия ТАК проводилась в дозе 0,21 (0,15; 0,27) мг/кг/сутки на фоне сывороточной концентрации препарата в точке С0 8,1 (7,5; 8,7) нг/мл в течение 2 (1; 3) месяцев.

У 7 пациентов (77,8%) сохранялась активная стадия НС, из них - 4 с ФСГС, 2 с БМИ и 1 МезПГН.

Трём пациентам ТАК был отменён в связи с выраженной стойкой гиперазотемией (снижение СКФ более чем на 50%) в сроки 1 (0,5; 1) месяц от начала терапии на фоне высокой активности НС, таким образом, отсутствие достижения ремиссии может быть связано с недостаточной длительностью терапии.

Оставшимся 4 пациентам терапия ТАК проводилась в течение 5 (5; 6) месяцев в дозе 0,28 (0,2; 0,29) мг/кг/сутки на фоне сывороточной концентрации препарата в точке С0 7,2 (7,2; 9,0) нг/мл.

Снижение СКФ было выявлено через 1 (0,75; 3) месяца (минимум - 0,5, максимум - 5 месяцев) от начала терапии ТАК. Доза препарата при этом составила 0,2 (0,18; 0,4) мг/кг/сутки. Сывороточная концентрация ТАК на момент гиперазотемии была определена только у 1 пациента и составила 20 нг/мл, что значительно превышает рекомендуемую терапевтическую.

Гиперкалемия была выявлена у 1 пациента (11,1%) с СРНС (ФСГС) через 2 месяца от начала терапии ТАК в дозе 0,19 мг/кг/сутки, на фоне сывороточной концентрации препарата в точке С0 7,2 нг/мл. В связи с сохранением стойкого повышения уровня сывороточного калия несмотря на снижение дозы ТАК до 0,13 мг/кг/сутки, а также коррекцию доз ингибиторов АПФ и блокаторов РАII, через 5 месяцев от начала терапии препарат был отменён на фоне активной стадии НС.

Иммуносупрессивная терапия ТАК проводилась 6 пациентам с СЗНС, у которых предшествующая терапия ЦсА оказалась неэффективной.

У 3 пациентов (50%) на фоне терапии ТАК преднизолон был отменён с последующим сохранением ремиссии в течение 6 (5; 12) месяцев, при этом у 2 пациентов (33,3%) ремиссия сохранялась на протяжении всего периода наблюдения, у 1 (16,7%) - отмечался 1 рецидив НС через 6 месяцев после отмены преднизолона.

Преднизолон был отменён через 7 (2; 12) месяцев от начала терапии ТАК в дозе 0,17 (0,15; 0,19) мг/кг/сутки, на фоне сывороточной концентрации препарата в точке С0 8,7 (7,6; 8,8) нг/мл.

У 1 пациента (16,7%) ремиссия НС сохранялась в течение 15 месяцев от начала терапии ТАК на фоне поддерживающей дозы преднизолона, при этом доза преднизолона, необходимая для поддержания ремиссии, снизилась с 0,6 мг/кг/48 ч до 0,2 мг/кг/48 ч. Таким образом, общую эффективность ТАК при СЗНС, рефрактерному к предшествующей терапии ЦсА, можно оценивать как 66,7%. В целом в этой подгруппе пациентов (т.е. которым удалось отменить преднизолон или у которых удалось достичь стойкой ремиссии на фоне снижения поддерживающей дозы преднизолона) частота рецидивов на пациента в год сократилась с 2 (1,75; 2,5) случаев (на фоне терапии ЦсА) до 0 (0; 0,25) случаев (на фоне терапии ТАК). (Рисунок 7)

Рисунок 7. Динамика числа рецидивов нефротического синдрома за год у пациентов с стероидзависимым нефротическим синдромом на фоне терапии циклоспорином А и такролимусом.

У 2 пациентов (33,3%) пациентов терапия ТАК оказалась неэффективной: количество рецидивов на пациента в год не сократилось, доза преднизолона, необходимая для поддержания ремиссии, повысилась с 0,6 до 0,8 мг/кг/48 ч.

На фоне иммуносупрессивной терапии ТАК детей с СЗНС медиана дозы преднизолона, необходимой для поддержания ремиссии, снизилась с 0,45 до 0,15 мг/кг/сутки. Количество рецидивов на пациента в год сократилось с 2,5 (2; 3) случаев до 0,25 (0; 4) случаев. (Рисунок 8)

Рисунок 8. Динамика дозы преднизолона, необходимой для поддержания ремиссии, у пациентов с стероидзависимым нефротическим синдромом на фоне терапии циклоспорином А и такролимусом.

Таблица 2. Сравнительная характеристика эффективности и частоты развития побочных эффектов на фоне терапии циклоспорином А и такролимусом у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом

	Пациенты/ морфологический диагноз	Терапия циклоспорином А			Терапия такролимусом
		Длительность (месс.) (мес.)	Эффективность	Снижение СКФ/ гиперкалемия	Длительность (мес.)	Эффективность	Снижение СКФ/ гиперкалемия
1	ФСГС	2	-	+	1	-	+
2	ФСГС	30	+/-	-	5	+/-	-
3	ФСГС	34	-	-	7	-	-
4	ФСГС	0	-	-	5	-	+
5	ФСГС	0	-	-	1	-	+
6	МезПГН	25	+/-	+	0,5	-	+
7	ФСГС	9	-	-	6	+/-	-
8	БМИ	24	-	-	5	-	-
9	БМИ	13	-	-	4	-	+

Нами оценивалась частота развития таких возможных побочных эффектов ТАК, как снижение СКФ более чем на 30% от исходной и гиперкалемия. Сравнительная частота эффективности и развития побочных эффектов на фоне терапии ЦсА и ТАК у детей с СРНС представлена в таблице 2.

Ни у одного пациента с СЗНС на фоне терапии ТАК не было отмечено эпизодов гиперкалемии.

У 2 пациентов (33,3%) с СЗНС на фоне терапии ТАК развивались эпизоды снижения СКФ через 1 и 6 месяцев от начала лечения в дозе 0,15 и 0,18 мг/кг/сутки, при этом уровень сывороточной концентрации препарата в точке С0 в первом случае значительно превышал рекомендуемую терапевтическую и составлял 25,8 нг/мл, во втором случае уровень С0 находился в пределах терапевтических значений (8,7 нг/мл). У обоих пациентов восстановилась нормальная почечная функция после снижения дозы ТАК на 0,06 и 0,03 мг/кг/сутки. В подргуппе детей с эпизодами снижения СКФ на фоне терапии ТАК, снижение СКФ на фоне терапии ЦсА было отмечено у 1 пациента.

Таким образом, при достижении адекватных сывороточных концентраций ТАК, нефротоксичность его при СЗНС ниже, чем при СРНС (при оценке частоты необходимости отмены препарата, она была достоверно выше в группе детей с СРНС, чем у детей с СЗНС, р<0,05). Применение ТАК при рефрактерных к терапии ЦсА формах СЗНС может быть достаточно эффективным и обоснованным, в то время как применение ТАК при СРНС требует проведения более масштабных многоцентровых исследований.

ВЫВОДЫ

1. На фоне иммуносупрессивной терапии циклоспорином А отмечается положительный эффект в виде достижения полной и частичной ремиссии у 76,6% пациентов со стероидрезистентным нефротическим синдромом и отмены преднизолона с последующим поддержанием ремиссии более 6 месяцев - у 78,2% пациентов со стероидзависимым нефротическим синдромом.
2. Между дозой циклоспорина А и сывороточными концентрациями препарата отсутствует достоверная корреляция, что доказывает наличие значительных различий в метаболизме у различных пациентов и требует мониторинга уровня препарата в крови на фоне лечения.
3. Сывороточная концентрация циклоспорина А в точках С0 и С2, необходимая для достижения ремиссии у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом, составляет 94,6 (82,4; 109,4) и 887,7 (722,5; 1120,8)  нг/мл, соответственно. Сывороточная концентрация циклоспорина А в точках С0 и С2, необходимая для поддержания ремиссии у детей со стероидзависимым нефротическим синдромом составляет 109,0 (66,9; 147,7) нг/мл в точке С0 и 896,9 (603,0; 1026,0) нг/мл в точке С2.
4. Между уровнями сывороточной концентрации циклоспорина А в крови в точках С0 и С2 установлена сильная положительная корреляция, таким образом, с целью мониторинга терапии может использоваться любой из этих показателей.
5. Не было установлено достоверных различий между дозами и сывороточными концентрациями циклоспорина А, необходимых для достижения ремиссии у пациентов со стероидрезистентным нефротическим синдромом и безопасной отмены преднизолона со стероидзависимым нефротическим синдромом.
6. Риск развития побочных эффектов циклоспорина А не зависит исключительно от уровня сывороточных концентраций препарата, что показывает необходимость контроля биохимических показателей крови и артериального давления.
7. Гистоморфологические признаки нефротоксического действия циклоспорина А могут быть выявлены при отсутствии снижения скорости клубочковой фильтрации, что доказывает необходимость проведения повторной нефробиопсии всем пациентам, получающим терапию циклоспорином А более 2-х лет.
8. В случаях неэффективности циклоспорина А при стероидзависимом нефротическом синдроме эффективность такролимуса достигает 66,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с стероидрезистентным и стероидзависимым нефротическим синдромом рекомендуется проведение иммуносупрессивной терапии циклоспорином А в дозе 3-5 мг/кг/сутки на фоне достижения сывороточных концентраций препарата 60-150 нг/мл в точке С0 и 600-1100 нг/мл в точке С2. Всем пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию циклоспорином А рекомендуется проводить мониторинг уровня сывороточной концентрации циклоспорина А в точке С0 и/или С2 до достижения терапевтических значений, затем - 1 раз в 6 месяцев, а также при развитии рецидивов нефротического синдрома или побочных эффектов препарата.
2. Всем пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию циклоспорином А рекомендуется осуществлять контроль за следующими показателями: уровень сывороточного креатинина (и скорость клубочковой фильтрации), уровень сывороточного калия, уровень сывороточного магния, артериальное давление для коррекции дозы препарата. Всем пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию циклоспорином А рекомендуется проведение повторной нефробиопсии через 24-36 месяцев от начала лечения.
3. Пациентам с стероидрезистентным и стеродизависимым нефротическим синдромом, получающим циклоспорин А, не противопоказана антигипертензивная терапия ингибиторами ангиотензин превращающего фермента, блокаторами рецептора ангиотензина II и блокаторами кальциевых каналов.
4. Пациентам с стероидзависимым нефротическим синдромом, рефрактерным к терапии циклоспорином А, может быть рекомендована терапия такролимусом в дозе 0,1-0,3 мг/кг/сутки для достижения сывороточной концентрации препарата в точке С0 6-9 нг/мл.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Комарова О.В., Цыгин А.Н., Леонова Л.В., Кучеренко А.Г., Зробок О.А., Вашурина Т.В., Рожкова М.В. Терапия циклоспорином А детей с фокально-сегментарным гломерулосклерозом // Вопросы Современной Педиатрии. -  2009 Ц Т№8 -  №5 Ц стр. 93-97
2. Комарова О.В., Рожкова М.В., Цыгин А.Н., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Леонова Л.В. Цистатин С как маркер нефротоксичности циклоспорина А у детей с нефротическим синдромом // Вопросы Современной Педиатрии. -  2010 Ц Т.№9 - №1 Ц стр. 131-135
3. Комарова О.В., Матвеева М.В., Цыгин А.Н., Леонова Л.В., Тимофеева А.Г. Эффективность и безопасность пролонгированной терапии циклоспорином детей с фокально-сегментарным гломерулосклерозом // Вопросы Современной Педиатрии. Ц 2010 ЦТ№9 - №4 Ц стр. 155-159
4. Matveeva M., Leonova L., Kucherenko A., Vashurina T., Zrobok O., Tsygin A. Сontrol of cyclosporine a treatment in children with steroid-resistant and steroid-dependent nephrotic syndrome // Pediatric Nephrology. - 2011 -  vol. 26 - №9 - 1653-1654
5. Матвеева М. В., Вашурина Т. В., Зробок О. А., Леонова Л. В., Цыгин А. Н. Оценка эффективности иммуносупрессивной терапии такролимусом у детей  с нефротическим синдромом // Материалы XVI Конгресса педиатров России с международным участием Актуальные проблемы педиатрии - Москва - 24-27 февраля 2011 - С.  482
6. Матвеева М.В., Леонова Л.В., Кучеренко А.Г., Комарова О.В., Вашурина Т.В., Зробок О.А., Цыгин А.Н. Мониторинг иммуносупрессивной терапии циклоспорином А у детей с стероид-резистентным и стероид-зависимым нефротическим синдромом. // Материалы X Российского конгресса по детской нефрологии. - Ростов-на-Дону - 7-9 июня 2012 - С.40

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине