Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ГОРЯЧЕВ

Дмитрий Владимирович

ОПТИМИЗАЦИЯ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА: ПРОГНОЗ И РЕШЕНИЯ НА ОСНОВЕ  КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И МОДЕЛИРОВАНИЯ

14.01.22 - Ревматология

Автореферат диссертации на

соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва Ц 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор  ЭРДЕС Шандор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор                                АЛЕКСЕЕВА Людмила Ивановна

доктор медицинских наук,

профессор                                ЛЕОНОВА Марина Васильевна

доктор медицинских наук,

профессор                                ГЛАЗУНОВ Александр Владимирович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Защита состоится: л___ _____________2011 г. на заседании Диссертационного совета Д 001.018.01 л______  2011 г. в  13.00 часов при  Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

Автореферат разослан л____ ________________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

Кандидат медицинских наук  Дыдыкина Ирина Степановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Ограниченный ресурс системы здравоохранения любой страны в идеальных условиях целесообразно расходовать на стратегии, позволяющие при фиксированных затратах получать максимальный терапевтический эффект. Концентрируя средства на дорогостоящих технологиях невозможно поддерживать адекватное состояние  медицинской помощи всем больным. 

До начала 90-х годов прошедшего века вопрос о затратах на терапию ревматоидного артрита (РА) не подразумевал необходимости серьезного обсуждения. Относительно невысокая стоимость фармакотерапевтических методов лечения сопровождалась ограниченной возможностью контролировать течение заболевания. Применение подхода постепенного введения препаратов с более высоким терапевтическим потенциалом, использование метотрексата (МТ) в низких дозах (до 10 мг/неделю) порождала довольно пессимистичный взгляд специалистов на возможность реального влияния на болезнь.

В конце 90-х годов, происходит значимый прорыв в базисной терапии РА. Во-первых, появляется новый синтетический базисный противовоспалительный препарат (БПВП) - лефлуномид (ЛФ) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), существенно подавляющие активность заболевания. Во-вторых, появляются доказательства значимого превосходства стратегий терапии, подразумевающих быстрое включение наиболее эффективных препаратов, в т.ч. МТ в относительно высоких дозах, сразу после установления диагноза.

Однако обоснованный оптимизм ревматологов наталкивается на высокую стоимость появившихся технологий. Экономический вопрос впервые так остро обозначился в этой области медицины. Более чем 10-кратная разница в затратах на применение синтетических БПВП и ГИБП с затратами на последние, приближающимися к 1 млн  рублей на больного в год, очевидно ставит задачу с особой тщательностью оценивать необходимость применения ГИБП в клинической практике. В то же время высокие затраты на ГИБП определяют необходимость участия государственного бюджета здравоохранения в финансировании лечения больных РА.

Таким образом, вопрос о том, каким образом определять показания для назначения того или иного фармакологического продукта или технологии на сегодняшний момент не может решаться без учета экономических возможностей. Наиболее адекватный подход, позволяющий учесть как эффективность действия препарата, так и необходимые для проведения терапии затраты, получил название клинико-экономического анализа. В РФ основное бремя использования биологических препаратов призван взять на себя бюджет, имеющий значимые ограничения для проведения дорогостоящих методов терапии. Очевидно, что при различном подходе к использованию эквивалентного бюджета на терапию РА могут быть достигнуты разные результаты. Проблема выбора наиболее целесообразного подхода: потратить средства на жесткий контроль  терапии РА традиционными БПВП у всех больных, или ресурсы потратить на терапию ГИБП у небольшой части больных может быть обосновано только на результатах клинико-экономического анализа.

Учитывая необходимость смены препаратов для базисной терапии РА, в практической ревматологии наиболее актуальным стало решение вопроса не о возможности эффективного и безопасного применения того или иного препарата, а определение его оптимального места в терапевтической стратегии лечения.

Подобный поиск наиболее оптимальных стратегий лечения РА на основе клинико-экономического анализа применяется в зарубежных работах и представляет собой анализ совокупности данных клинических исследований, регистров, моделирования течения РА. В отечественных работах находит отражение решение ряда стратегических вопросов терапии с учетом экономической составляющей для наиболее социально значимых заболеваний, однако в отношении РА подобного анализа не проводилось.

В зарубежных работах нет единого подхода к выбору индекса полезности. Остается неясным, обладают ли прямые методы, в частности метод временных уступок (лtime to trade-off - ТТО),  преимуществом перед применением непрямых. Решение этого вопроса существенно влияет как на результаты клинико-экономического анализа терапии больных РА, так и на саму возможность моделирования течения этого заболевания. Эффективность применения основных ГИБП и стандартной терапии БПВП в условиях российских клинических центров так же требует специального изучения.

Оптимизация на основе клинико-экономических показателей не может быть полезной для принятия решений финансирующими структурами при учете краткосрочной перспективы лечения больных РА, оцениваемой при клиническом наблюдении. Обойти эту проблему, в определенной степени, можно при моделировании. То есть, крайне важным становится создание модели для оценки затратной эффективности терапевтических подходов для лечения РА. Большой объем зарубежных исследований, опубликованных в печати, существенно облегчает эту работу, очерчивая принципы и подходы к имитированию (Chen Y., 2006), однако ряд прикладных вопросов требует проведения специальной работы для моделирования российской популяции больных РА. В частности очевидна неопределенность в выборе показателя полезности для подсчета качественно прожитых лет жизни (QALY - Quality Adjusted Life Years), возможность использования рентгенологического счета эрозий в качестве критерия эффективности терапии, не выяснены особенности изменения имитируемых показателей в реальной клинической практике РФ.

Теоретические основы и методы экономики здравоохранения универсальны для всех стран, однако в мире существует большое разнообразие ресурсов, вовлеченных в систему здравоохранения, что приводит к различиям в отношении к новым технологиям лечения. Различия очевидны в организации медицинской помощи, терапевтических подходах, относительной и абсолютной стоимости медицинских услуг и особенностях их расчета. Кроме того, в РФ не определена величина готовности платить за QALY, что в большей мере связано с позицией государства, чем с научными исследованиями. Таким образом, невозможно прямо экстраполировать результаты зарубежных клинико-экономических работ, что подчеркивает крайнюю актуальность развития отечественных клинико-экономических исследований в области ревматологии.

Приведенные факты свидетельствуют о том, что оптимизация фармакотерапии РА, при учете ограниченного ресурса, в современной практической медицине становится одной из актуальных проблем современной ревматологии.

Цель исследования

Разработать методологию оптимизации базисной терапии РА на основе клинико-экономического анализа.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинических характеристик больных РА и эффективности базисной терапии на основе баз данных российских регистров и многоцентровых клинических исследований.
2. Сравнить возможность применения прямого метода временных уступок и непрямого метода с использованием опросника EQ-5D для  оценки полезности состояния больного РА.
3. Провести анализ затратной эффективности синтетических БПВП и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в клинической практике.
4. Определить скорость развития эрозивного процесса в суставах и оценить его взаимосвязи с функциональной недостаточностью, активностью РА, эффектом терапии синтетическими БПВП.
5. Определить взаимосвязи затрат на лечение РА с клиническими характеристиками РА и выделить факторы, влияющие на затратную эффективность ГИБП.
6. Разработать имитационные модели длительного прогноза эрозивного процесса и функциональной недостаточности при РА.
7. Рассчитать оптимальную частоту применения ГИБП в популяции больных РА при различных уровнях бюджетных ограничений, основываясь на прогнозируемом в модели приросте счета эрозий. 
8. Провести оптимизацию вариантов прогнозированных стратегий терапии РА для широкого диапазона бюджетных ограничений с целью получения максимальной прогнозируемой пользы для популяции больных РА.

Научная новизна

1. Впервые определены прямые и непрямые затраты на РА в реальной клинической практике.
2. Определена и описана взаимосвязь затрат и материального положения больных с клиническими характеристиками больных РА.
3. На основе анализа функциональной недостаточности больных при лечении ГИБП в реальной клинической практике выделены значимые клинические факторы прогноза терапевтического ответа.
4. Впервые получено уравнение пересчета, позволяющее рассчитывать количество качественно прожитых лет жизни (QALY) у больных РА на основе индекса HAQ.
5. Созданы имитационные Марковские модели изменения индекса HAQ при течении РА для расчета затратной эффективности стратегий базисной терапии на 10-летнюю перспективу.
6. Создана имитационная Марковская модель изменения счета эрозий, позволяющая оценить результат терапии при различной частоте применения ГИБП, синтетических БПВП и отсутствия базисной терапии.
7. Проведен анализ затратной эффективности различных стратегий терапии ГИБП и синтетических БПВП в сравнении со Стандартом оказания медицинской помощи больным РА.
8. Проведена оптимизация соотношения использования ГИБП, синтетических БПВП и возможных вариантов стратегий применения ГИБП при различном уровне бюджетных ограничений.

Практическая значимость

1. Затраты на больного РА полученные в результате годового наблюдения позволяют оценить высокую социальную значимость заболевания для Российской Федерации.
2. Выявленные клинические предикторы ответа на терапию ГИБП, позволяют применять дорогостоящие препараты у больных с максимальной вероятностью ожидаемого эффекта лечения.
3. Обоснована необходимость подавления эрозивного процесса в суставах на протяжении первого десятилетия РА с целью сохранения функциональной активности больных.
4. Разработанные модели оценки затратной эффективности базисной терапии больных РА, позволяют проводить клинико-экономическую оценку новых лекарственных препаратов.
5. Оптимальные стратегии применения ГИБП в зависимости от возможности выделения средств, степени функциональной недостаточности и длительности РА позволяют достичь максимального эффекта в популяции.

Положения, выносимые на защиту

1. По результатам анализа регистров ритуксимаба и инфликсимаба существенными факторами, влияющим на затратную эффективность ГИБП, являются функциональная недостаточность, продолжительность и  активность РА.
2. Результат оценки влияния базисной терапии на индекс HAQ, взаимосвязанный с затратами на больного, позволяет разработать имитационную модель прогноза изменения функциональной недостаточности больного РА.
3. Рассчитанная зависимость скорости прироста счета эрозий от активности РА позволяет создать имитационную модель изменения счета эрозий при длительной терапии.
4. Десятилетний прогноз, основанный на имитационной модели изменения функциональной недостаточности больного РА свидетельствует о клинико-экономическом преимуществе стратегий, включающих ритуксимаб, при затратах, превышающих диапазон, необходимый для стратегий без ГИБП.
5. Результат расчетов в модели прироста счета эрозий позволяет констатировать, что оптимальным в популяции больных РА по мере увеличения выделяемых средств является максимальный охват больных применением синтетических БПВП и лишь в дальнейшем включение в терапию ГИБП.
6. Разработанная методология позволяет прогнозировать результат терапии, делать выбор оптимальной стратегии терапии и частоты применения базисных препаратов при определенных затратах на больного РА. 

Внедрение в практику

Результаты работы по оптимизации современных терапевтических подходов внедрены и применяются в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук НИИ ревматологии. Разработанная методология применялась для подсчета затратной эффективности и оценки клинико-экономической целесообразности применения в клинических центрах Российской Федерации ряда новых ГИБП (тоцилизумаб, адалимумаб).

Апробация диссертации

Материалы доложены и обсуждены на IV всероссийском конгрессе Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия (Москва, 2002), Конференции молодых ученых (Звенигород, 2002), I всероссийском Конгрессе ревматологов России (Саратов 2003), IV  Съезда ревматологов России (Казань, 2005), V съезд ревматологов России (Москва, 2009), Европейских конгрессах ревматологов (Лиссабон 2003, Берлин, 2004, Париж, 2008), занятиях для аспирантов Учреждении Российской Академии Медицинских Наук НИИ ревматологии (2006-2010), учебном цикле ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, сайте НИИ РАМН, учебном цикле кафедры ревматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета Учреждении Российской Академии Медицинских Наук НИИ ревматологии 17.02.2011.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 31 печатная работа, в том числе 7 за рубежом.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 288 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 58 таблицами и 108 рисунками. Библиографический указатель содержит 227 источников, в том числе 31 отечественный и 196 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Клинические исследования

Несколько исследований, проведенных с участием НИИР РАМН, были использованы для клинико-экономического анализа и дальнейшего построения моделей.

Исследование МИРАЖ представляло собой многоцентровое несравнительное исследование 456 больных в 5 российских клинических центрах (Москва, Рязань, Саратов, Тула, Ярославль), наблюдавшихся в течение 1 года в условиях приближенных к реальной клинической практике.

Дизайн исследования носил наблюдательный характер и не регламентировал терапевтические подходы, в критериях включения и исключения пациентов не учитывались клинические характеристики РА. Характеристика больных с доступными данными для подсчета затрат, получена на 437 больных (табл. 1).

Проводился подсчет прямых и непрямых затрат в расчете на год ведения больного. В связи с отсутствием единых расценок в различных территориальных образованиях был выбран прейскурант цен на медицинские услуги, представленный в Постановлении Правительства Москвы от 29 апреля 2008 г №334-ПП О территориальной программе государственных гарантий оказания населению Москвы бесплатной медицинской помощи на 2008 г.. В анализ прямых медицинских затрат включалась стоимость лекарственных препаратов (средние цены по аптекам г. Москвы на 01.01.2010), консультации врачей, связанных с РА, лабораторных и инструментальных исследований, госпитализации. В указанном документе отсутствует стоимость лабораторных и инструментальных исследований, в связи с чем было принято вести подсчет затрат на стандартное лабораторное исследование исходя из 50% стоимости одного посещения амбулаторно-поликлинической организации. Затраты на стандартное инструментальное исследование подсчитывались как равные 50% стоимости дня пребывания в дневном стационаре.

Подсчет непрямых затрат велся с применением метода человеческого капитала и учетом пенсионных выплат по инвалидности и возрасту. В соответствии с  ФЗ №91 от 24.07.08г, МРОТ составляет 4330 рублей. В возрасте старше 55 лет у женщин и 60 лет у мужчин непрямые затраты подсчитывались только с учетом пенсионных выплат.

Непрямые затраты представляли собой сумму из числа дней отсутствия на рабочем месте (для больных работоспособного возраста) (МРОТ/24), выплат по инвалидности (ВИ), и выплат базовой пенсии по старости (ПС). Размеры пенсий определялись на основании ФЗ №244 от 01.11.07. Таким образом,  выражение суммарных непрямых затрат представляли собой следующее:

[Дни нетрудоспособности]*МРОТ/24+ВИ+ПС.

Таблица 1

Клиническая характеристика части больных, участвовавших в исследовании МИРАЖ, с наличием данных для анализа затрат (437 больных РА)

Показатель	МSD (n, %)*	Md [Q25-75]*
Возраст (годы) 60	51,211,3 342 (78,3%)	52,0[44,0-58,0]
Длительность РА (годы)	9,38,6	7,0[3,0-13,0]
DAS28	5,371,25	5,46[4,49-6,29]
СОЭ (мм/ч)	28,8815,62	27,0[4,0-68,0]
HAQ	1,370,71	1,3[1,0-1,9]
EQ-5D	0,390,32	0,52[0,14-0,59]
ВАШ (EQ-5D)	48,618,3	50[35,0-60,0]
SF36 (PCS)	29,97,3	28,7[24,9-33,4]
SF36 (MCS)	37,29,5	35,4[30,5-42,9]
Прием БПВП: Метотрексат Сульфасалазин Цитостатики (азатиоприн, хлорбутин) ефлуномид Препараты золота ГКС (перорально, инфузии)	208 (47,6%) 29 (6,6%) 18 (4,1%) 15 (3,4%) 6 (1,4%) 262 (59,9%)	- - - - -
Функциональный класс: I II III IV	45 (10,3%) 232 (53,1%) 139 (31,8%) 21 (4,8%)	- - - -
Рентгенологическая стадия: I II III IV	37 (8,5%) 197 (45,1%) 122 (27,9%) 81 (18,5%)	- - - -
Оценка материального положения: Денег не хватает на еду Денег хватает только на еду Денег хватает на текущие расходы Денег хватает на все потребности	48 (11,0%) 278 (63,6%) 105 (24,0%) 6 (1,4%)	- - - -
Наличие оплачиваемой работы	121 (27,7%)	-

* М - среднее значение; SD- стандартное отклонение; n - число больных;

Md - медиана; Q25-75  - верхний-нижний квартили (обозначения используются и далее).

Анализ результатов исследования МИРАЖ использовался для оценки прямых и непрямых затрат, определения зависимости затрат от клинических характеристик РА. Кроме того, проводился анализ результатов лечения в рутинной практике для выделения факторов прогноза ответа на терапию, определении зависимости значений EQ-5D от HAQ.

Исследование RAISER. Исследование RAISER представляло собой одномоментное эпидемиологическое исследование для оценки тяжести РА у больных, обращающихся за медицинской помощью.

В 30 клинических центрах различных городов РФ был проведен одномоментный набор 1504 больных РА, обращающихся за медицинской помощью. В работе проведена оценка основных показателей тяжести РА: активности, функциональной недостаточности. Основные клинические характеристики больных РА представлены в табл. 2. Данные исследования RAISER использовались для описания возрастных, и клинических характеристик при моделировании популяции больных РА. 

Таблица 2

Клиническая характеристика больных, эпидемиологического исследования RAISER  (1504 больных РА)

Показатель	МSD (n, %)	Md [Q25-75]
Пол: м/ж	233/1271 (15,5%/84,5%)
Возраст (годы) 60	52,812,0 77,6%	53,0[46,0-60,0]
Длительность (годы)	7,98,2	5,0[2,0-11,0]
СОЭ (мм/ч)	29,915,5	28,0[18,0-40,0]
DAS28	5,921,33	6,14[5,05-6,93]
HAQ	1,810,78	1,87[1,25-2,5]
SF36 (PCS)	31,67,9	30,7[26,1-36,6]
SF36 (MCS)	37,09,8	36,5[29,9-42,9]
ВАШ (общее состояние)	57,420,6	60[46,0-72,0]
Внесуставные проявления	202 (13,4%)	-
Функциональный класс:  I II III IV	122 (8,1%) 434 (28,9%) 780 (51,9%) 168 (11,2%)	-
Рентгенологическая стадия: I II III IV	86 (5,7%) 591 (39,3%) 590 (39,2%) 237 (15,8%)	-
Наличие оплачиваемой работы	534 (35,5%)	-

Регистр больных, получающих ритуксимаб1 (РТ). В  апреле 2007 года был создан Российский регистр больных РА (АРБИТР), получающих РТ с участием 69 центров терапии ГИБП, организованных в различных городах России. Данные регистра входят в базу данных Европейского регистра CERERRA (Collaboration European Registries for Rituximab in RA).

На 01.01.2010 г. в Российский регистр включено  607 пациентов. РТ назначался  пациентам с достоверным диагнозом РА (по критериям ACR 1987 г.), умеренной или высокой активностью заболевания (DAS28>3,2), при неэффективности или плохой переносимости, по крайней мере, двух стандартных БПВП, одним из которых являлся МТ, либо отсутствии эффекта от применения ингибиторов ФНО. Схема назначения препарата была стандартной:  1000 мг РТ в виде 2 в/в инфузий с промежутком в 2 недели (1-й курс), с предварительным введением метилпреднизолона (100 мг).

Данные для первого курса получены на 280 больных, у 11 (3,9%) из них отмечены нежелательные  явления, заставившие прекратить применение препарата. Характеристика больных к окончанию 24 недель терапии получена на 269 больных, результаты второго курса - для 49 больных, их характеристика представлена в табл. 3.

Таблица 3

Характеристика больных РА до проведения 1 и 2 курсов терапии РТ

Показатели	Перед первым курсом (n=269)	Перед вторым курсом (n=49)
Возраст (годы)	46,5311,79	48,0413,15
Отношение муж/жен.	35/234	11/38
Длительность РА (годы)	9,806,87	8,956,61
Число использованных БПВП	2,311,19	2,181,15
Внесуставные проявления (%)	78	86
ЧБС 28	16,327,42	15,496,93
ЧПС 28	11,709,06	12,376,23
Утренняя скованность (мин)	169,50133,1	186,73141,40
DAS28 (баллы)	6,511,06	6,610,94
HAQ (баллы)	1,910,65	1,960,71
СОЭ (мм/ч)	39,5712,06	42,3715,18
Наличие РФ (n, %)	223 (82,9)	45 (91,8)
Предшествующее применение  ингибиторов ФНО- (n,%)	90 (33,5)	17 (34,7)

РА у больных отличался высокой активностью, высокой частотой обнаружения РФ и системных проявлений. Обращает внимание большая длительность и высокая функциональная недостаточность РА.

Результаты анализа регистра использовались для определения частоты и характера ответа на терапию, выявления предикторов ответа, изменения HAQ (HAQ),  частоты продолжения терапии ГИБП. 

Регистр больных, получающих инфликсимаб2(ИФ).  В анализ были включены 225 больных РА о которых была получена информация (клинический статус, причины выбывания) к окончанию 1 года после начала терапии ИФ. 

К 54 неделе на терапии осталось 153 (68,0%) больных. Среди причин выбывания основными оказались нежелательные явления, экономические факторы, нежелание продолжать терапию, отсутствие эффекта. По причине нежелательный явлений, заставивших прекратить применение ИФ, к году  выбыло 22 (9,8%) больных. Отмечено 3 случая реактивации туберкулезной инфекции. Начальная характеристика больных РА представлена в табл. 4.

Таблица 4

Характеристика больных РА до проведения терапии ИФ

Показатели	Начальные показатели больных, включенных в анализ (n=225)
Пол (м/ж)	36/189 (16%/84%)
Возраст (годы)	47,611,4
Длительность РА (годы)	7,86,4, медиана 5,8 года
Число ранее назначавшихся БПВП	2,121,20
Внесуставные проявления Ревматоидные узелки	195 (86,7%) 65 (28,8%)
ЧБС 28	17,8+8,1
ЧПС 28	12,7+7,8
DAS28 (баллы)	6,61,1
HAQ (баллы)	2,010,71
СОЭ (мм/ч)	37,314,1
Наличие ревматоидного фактора (n, %)	179  (79,6%)
Рентгенологическая стадия:  I II III   IV	2 (0,9%) 65 (28,9%) 114 (50,7%) 44 (19,6%)
Курение	22 (9,8%)

МТ принимали 194 (86,2%) больных, 21 (9,3%) больной использовал иные БПВП, 10 (4,4%) применяли ИФ без комбинации с иными БПВП, ГКС использовали 119 (52,9%) больных.

Были применены 2 метода анализа результатов терапии.  Анализ больных, достигших конечную точку наблюдения 54 недели - РР (Per-Protocol) анализ. В данном случае речь идет о 154 больном. Чтобы приблизить результат к прогнозируемому в реальной практике  использовался метод - LOCF (Last-Observation-Carried-Forward), позволяющий учесть выбывших до окончания контроля больных.

Результаты анализа регистра больных, получающих ИФ, на момент 01.01.10 использовались для определения частоты и характера ответа на терапию, выявления предикторов ответа, HAQ,  частоты продолжения больными терапии ГИБП из группы ингибиторов ФНО.

Группа больных РА для сравнения результатов подсчета коэффициента полезности методом "временных уступок" (ТТО) и с использованием опросника EQ-5D. Для обоснования выбора показателя полезности, проводилось сравнение значений полезности, полученных с использованием ТТО и EQ-5D. Был проведен однократный опрос 45 больных РА с умеренной или высокой активностью заболевания, наблюдавшихся в НИИР.  Обработка данных включала определение корреляционной взаимосвязи и проведение анализа по Бленду-Алтману. Значения EQ-5D определялись на основе результатов ответа больных на 5 вопросов и подбора соответствующего значения из 243 возможных (популяция Великобритании). 

Для  оценки ТТО подбиралось количество лет прожитых в настоящем состоянии здоровья (х) эквивалентных с точки зрения больного 1 году жизни с отличным состоянием здоровья. Значение ТТО подсчитывались как 1/х.

Средняя продолжительность РА составила 11,76,6 лет, возраст -  55,28,4 лет. Не смогли ответить на вопрос 5 пациентов (11,2%). Средние значения индекса ТТО, EQ-5D, ВАШ-лтермометр общего состояния здоровья (ОСЗ) и HAQ  представлены в табл. 5.

Таблица 5

Значения полезности и HAQ у 40 больных РА

Показатель полезности	МSD
ТТО (усл. ед.)	0,55 0,36
EQ-5D (баллы)	0,30 0,32
ВАШ-лтермометр ОСЗ (мм)	0,47 0,23
HAQ (баллы)	1,22 0,52
UEQ-5D* (баллы)	0,540,29

* - индекс полезности при пересчете значений EQ-5D в диапазон значений от 0 до 1

Популяция больных, с прослеженной динамикой счета эрозий, функциональной недостаточности и активности РА. Был проведен одномоментный ретроспективный анализ результатов подсчета модифицированного индекса Шарпа в модификации А.А. Креля с соавт. у 93 больных РА, активности заболевания по DAS28, HAQ. Временные интервалы между анализируемыми рентгенограммами суставов с соответствующими им данными по активности РА, при условии неизменности терапии БПВП, имели широкий диапазон разброса - от 3 мес. до 3 лет. При возможности получения данных по нескольким временным интервалам для одного больного, ретроспективное наблюдение разбивалось на соответствующее число случаев. Таким образом, в анализ включались отдельные периоды между рентгенографиями у одного и того же больного. По данным ретроспективного анализа 93 больных удалось получить информацию о 362 случаях.

Возраст на момент начала наблюдения составил  43,7+13,8 лет, медиана продолжительности РА к этому моменту - 3 года [Q25-75: 1,1-7,7] лет. Среднее значение HAQ составило 1,510,59, DAS28 - 5,541,16. Варианты терапии 362 случаев представлены в табл. 6.

Таблица 6

Частота вариантов терапии в анализируемых случаях  (n=362)

Вариант лекарственной терапии	n	%
Метотрексат (монотерапия)	141	39,0
Сульфасалазин	15	4,1
Золото	14	3,9
ефлуномид	28	7,7
Цитостатики (хлорбутин, азатиоприн, циклофосфан)	59	16,3
Комбинированная терапия с метотрексатом	61	16,9
Амнохинолиновые	16	4,4
Только НПВП	28	7,7

Частота встречаемости различных степеней активности по DAS28 представлена в табл. 7.

Результаты анализа использовались в модели прогноза прироста эрозий.

Таблица 7

Распределение анализируемых случаев по активности РА, n=362

Активность по DAS28	n	%
Ремиссия (<2,6)	22	6,1
Низкая активность (2,6-3,2)	28	7,7
Умеренная активность (3,2-5,1)	136	37,6
Высокая активность (>5,1)	147	40,6
Отсутствуют данные по активности	29	8,0

Моделирование изменений индекса HAQ (МОХ)

Для моделирования Марковского процесса использовалась программы TreeAge 3.0. и Excel 2007. Концепция изменения значений HAQ была заимствована из Бирмингемской модели течения РА. Моделировалось изменение значений HAQ при РА (модель MOX).

Необходимость прекращения терапии тем или иным БПВП признавалась при неэффективности или развитии побочных реакций. Переход на иной препарат в модели происходил не менее чем за полугодовой период (один Марковский цикл). При развитии ранних побочных реакций (первые 6 недель) и неэффективности терапии считалась, что терапия не влияет на значения HAQ. Принципиальная схема модели дана на рисунке 1.

Рис. 1. Принципиальная схема модели МОХ

Первично больные распределяются в 3 диапазона функциональной недостаточности по HAQ: 1,3; 2,1->1,3; >2,1, в соответствии с таковым в исследовании RAISER.  Характеристика HAQ определяется получаемым препаратом (табл. 8). Для имитации отдельного пациента использован метод Монте-Карло. В модели имитировалось участие 10000 больных по каждой избранной стратегии. Прогнозирование осуществлялось на срок 10 лет.

Математическое описание изменений HAQ. В случае эффективности терапии HAQ снижался на показатель равный произведению его начального значения на случайное значение выборки бета распределения от 0 до 1 (табл. 8). В дальнейшем увеличение индекса HAQ происходило с постоянной скоростью в зависимости от эффекта терапии (табл. 9). Для ремиссии было принято, что HAQ не меняет своих значений. В модель была введена переменная, отражающая уменьшение величины снижения HAQ с увеличением продолжительности заболевания (D. Aletaha, 2008).

На основе результатов клинических исследований и заимствований из зарубежных работ был сформирован объем данных для создания модели (табл. 8, 9).

Суммарные и прямые годовые затраты в зависимости от значений HAQ, представлены в табл. 10. Для затрат был использован 5% коэффициент дисконтирования.

Таблица 8

Данные по влиянию лекарственных средств на индекс HAQ в модели МОХ

Параметр	Оценка	Основание
Влияние на снижение HAQ лекарственных препаратов
Синтетические БПВП	Характеристика бета распределения для множителя HAQ: α=0,34; β=0,1,04, среднее - 0,25 (SD=0,28)	Исследование МИРАЖ
Метотрексат в качестве первого БПВП	Характеристика бета распределения для множтеля HAQ: HAQ α=0,98; β=0,82, среднее - 0,54	P. Emery, 2000, по расчетам Y. Chen, 2006
Ритуксимаб	Характеристика бета распределения для множителя HAQ: α=1,24; β=0,76, среднее - 0,62 (SD=0,28)	Российский регистр
Инфликсимаб	Характеристика бета распределения для множителя HAQ: α=1,17; β=0,99, среднее - 0,54 (SD=0,28)	Российский регистр
Иные ингибиторы ФНО-	Характеристика бета распределения для множителя HAQ: α=1,17; β=0,99, среднее - 0,54 (SD=0,28)	Предположение (экстраполяция инфликсимаба)
Паллиативная терапия	Переход на терапию не влияет на естественное ухудшение показателя	Предположение

Таблица 9

Начальная характеристика и естественный прирост HAQ в модели МОХ

Параметр	Оценка	Основание
Начальные характеристики популяции (возраст,  HAQ)	Распределение значений HAQ - соответствовало треугольнму распределению, от 0 до 3; среднее значение 2,8. Для нормального распределения среднее значение соответствовало 1,82.	Исследование RAISER
Полугодовой (фоновый) прирост HAQ - в зависимости от терапии	Прогрессия на ГИБП - 0,008; ремиссия - 0,0, неэффективность - 0,033 Прогрессия на синтетических БПВП - 0,020, ремиссия  - 0,0075,  неэффективность -  0,033 Паллиативная терапия 0,033 Средний прирост (при линейной функции) - 0,024 HAQ за 6 месяцев.	A. Brennan, 2003 Исследование МИРАЖ
Возврат значений HAQ после терапии	80%	A. Brennan, 2003
Применение второго нгибитора ФНО	Снижение эффекта в отношении падения HAQ в 2,1 раза	F. Navarro-Sarabia, 2009

Полезность. Индекс полезности (U) вычислялся по значениям индекса HAQ с использованием линейной регрессии, описывающей зависимость EQ-5D от значений HAQ по исследованию МИРАЖ:

U(EQ-5D)=0,82-0,29*HAQ

Регрессионная зависимость имеет высокий коэффициент детерминации3, объясняя более 47% разброса значений.

Таблица 10

Суммарные и прямые годовые затраты на больного РА (исследование МИРАЖ)

HAQ	Количество доступных для анализа полугодовых случаев наблюдения	Ln[затраты]	Минимум Ln[затраты] (руб.)	Максимум Ln[затраты] (руб.)	SD
Суммарные
1,3	244	10,67	6,68	12,71	1,19
1,3-2,1	181	10,92	6,63	12,69	1,13
2,1	72	11,13	8,41	12,95	0,93
Прямые
1,3	244	9,73	6,58	12,71	1,20
1,3-2,1	181	9,96	6,58	12,44	1,25
2,1	72	10,09	7,27	12,95	1,19

Летальность.  В модель была введена элиминация больных, связанная с летальностью. Подсчет осуществлялся на основании повышения стандартизованного уровня смертности (SMR4) в популяции больных РА (T. Sokka, 2004). Была введена зависимость летальности от индекса HAQ, с увеличением которого значения SMR возрастают от 80 до 320% с пересчетом на показатели возрастного коэффициента смертности в российской популяции за 2006 год.

Частота прекращения терапии. Основные данные по характеристике прекращения терапии за первые 6 месяцев для синтетических БПВП и ГИБП представлены в табл. 11.

Для традиционных синтетических БПВП характеристика выживания на препарате после первых 6 месяцев терапии была заимствована из работы Y. Chen (2006), где представлены коэффициенты распределения Вейбулла, описывающего подобные процессы.

На основании результатов анализа российского регистра ИФ была выведена начальная вероятность продолжения терапии (за первые 6 месяцев) равная 0,84, за счет ранних нежелательных эффектов, в дальнейшем использовалось значение 0,89. Данная вероятность, была избрана в моделях в качестве общей для ГИБП. Значения ремиссии. Частота ремиссии использовалась в модели как состояние, при котором не происходит естественного прироста HAQ и затраты на препарат условно не учитываются.

Таблица 11

Частота прекращения применения препаратов за первые 6 месяцев

Отмена терапии за 6 месяцев в связи с непереносимостью и неэффективностью
МТ	Суммарно 28%. 8.5% - непереносимость, 11% - неэффективность (первые 6 недель отмена у 8,5%)	J. Hamilton, 2001
Ф	Суммарно 43%. 10% - непереносимость, 20% -  неэффективность (первые 6 недель отмена у 13%)	P. Geborek, 2002
СС	Суммарно 38%. 9% - непереносимость, 19% - неэффективность (первые 6 недель отмена у 10%)	S. Proudman, 2000
АЗ	Суммарно 40%. 12% - непереносимость, 13% - неэффективность (первые 6 недель отмена у 15%)	R. Willkens, 1995
ЦП	Суммарно 32%: 12% - непереносимость, 12% - неэффективность (первые 6 недель отмена у 8%)	C. Marra, 2001
ГИБП	Суммарно 16% (ранние побочные эффекты - 3%)	Российский регистр ИФ

По результатам анализа исследования МИРАЖ, регистров РТ и ИФ, сопоставления их с данными зарубежных регистров были приняты следующие значения, используемые в модели: 7% для применения любого БПВП без выделения МТ резистентных и МТ наивных больных; 14% - для ГИБП. Вопрос о снижении вероятности ремиссии на втором ингибиторе ФНО после предшествующего применения первого решался на основе результатов работы S. Bombardieri (2007). Отношение шансов (OR) для наступления ремиссии после предшествующего применения ингибитора ФНО составляет 0,51.

Анализ чувствительности. Тестируемыми переменными стали вероятность продолжения терапии биологическим препаратом и стоимость препарата. Определялось их влияние на суммарные затраты. Разброс результатов свидетельствовал о достаточной устойчивости модели.

Анализируемые последовательности. В модели тестировалось несколько последовательностей смены БПВП при условии вариантов относительно раннего (средняя продолжительность 2 года) и позднего РА (средняя продолжительность 6 лет).

Первая стратегия (С-I), не включающая использование БПВП, рассматривала использование только паллиативной терапии, моделируя постепенное прогрессирование болезни. Использовалась для получения данных для сравнения результатов (референсная). 

Вторая стратегия (C-II) оценивала последовательность смены БПВП в следующей цепи:

МТ Ц ЛФ Ц CC Ц АЗ Ц Паллиативная терапия.

Третья стратегия (C-III) включала использование препарата с характеристиками РТ или ингибитора ФНО (с экономическими характеристиками ИФ) после определения резистентности или непереносимости терапии МТ:

МТ Ц РТ(+MT)/или ингибитор ФНО (+MT)  Ц ЛФ Ц СС Ц АЗ Ц Паллиативная терапия.

Четвертая стратегия (C-IV) предполагала использование РТ или ФНО (с экономическими характеристиками ИФ) после определения резистентности или непереносимости терапии МТ и ЛФ: 

МТ Ц ЛФ  Ц РТ(+MT)/или ингибитор ФНО- (+MT) Ц СС Ц АЗ Ц Паллиативная терапия.

Пятая стратегия (C-V)предполагала использование РТ или ингибитора ФНО- после определения резистентности или непереносимости терапии МТ, ЛФ и СС:

МТ Ц ЛФ Ц СС Ц РТ(+MT)/или ингибитор ФНО- (+MT) ЦАЗ Ц Паллиативная терапия.

Шестая стратегия (C-VI) включала использование препарата с характеристиками РТ или ингибитора ФНО- с затратной характеристикой адалимумаба после определения резистентности или непереносимости терапии к ингибитору ФНО с характеристикой ИФ:

МТ Ц ингибитор ФНО- (+MT) Ц  ингибитор ФНО- (+MT) или РТ(+MT) Ц ЛФ Ц СС Ц АЗ Ц Паллиативная терапия.

Седьмая стратегия (C-VII) предусматривала применения  синтетических БПВП в соответствии со спектром БПВП и вероятности их применения, обозначенных в Стандарте медицинской помощи больным ревматоидным артритом (Минздравсоцразвития России, приказ N 41от 17 января 2007 года):аа

МТ Ц ЛФ Ц СС Ц АЗ Ц Циклоспорин (ЦП) - Паллиативная терапия.

Моделирование изменения счета эрозий (МЭР)

Модель разрабатывалась для сравнения прироста счета эрозий  на 10 летней терапии при различных соотношениях в популяции больных РА, получающих ГИБП и БПВП. Основой для построения модели стал результат, полученный в клиническом исследовании больных, с прослеженной динамикой счета эрозий, свидетельствующий о том, что активность РА прямо связана со скоростью эрозивного процесса в суставах (см. ниже).

В процессе преобразования индивидуальных значений были получены следующие характеристики распределения в подгруппах усредненной активности за расчетный период (табл. 12).

Таблица 12

Преобразованные значения прироста эрозий в зависимости от активности РА

Активность по DAS28	Число случаев	Среднее значение log2(скорость эрозий + 1,7)
Ремиссия (DAS282,6)	18	0,960,72
Низкая активность (DAS28>2,6 и 3,2)	21	1,760,82
Умеренная активность (DAS28>3,2 и 5,1)	111	1,951,07
Высокая активность (DAS28>5,1)	169	2,171,27

Концепция модели заключалась в вероятностном переходе больных, между состояниями, соответствующими определенной активности. Рассматривалось 3 возможности лечения (стратегии): минимальная терапия - НПВП; синтетические БПВП; ГИБП. Возможность отличий между препаратами одной из трех групп не бралась во внимание.  В модели рассматривалась идеальная ситуация начала наблюдения за больными с первого года обращения за медицинской помощью. Возрастная характеристика и начальное распределение по активности брались из исследования RAISER. В модели не учитывалась предшествующая терапия, не бралось во внимание назначение ГКС. В ремиссии частота применения синтетических БПВП и ГИБП снижалась в 2 раза. Был учтен факт повышения летальности больных РА при высокой активности болезни, разница в вероятности смерти за год между  ремиссией и высокой активностью по DAS28 составила 50%.

Была сформирована следующая таблица вероятностей ежегодных событий при 3 стратегиях терапии, основанная на опубликованных данных немецкого регистра ГИБП (RABBIT) и ряде допущений (табл. 13).

Учитывая определенный протективный эффект ГИБП в отношении эрозивного процесса в суставах, вне зависимости от наблюдаемого клинического ответа, было заложено снижение скорости эрозирования при использовании ГИБП на 75% при сравнении с терапией БПВП, в тоже время отсутствие терапии БПВП и ГИБП приводило к увеличению прироста счета эрозий в 2 раза.

Таблица 13

Вероятности перехода в модели МЭР в зависимости от стратегии терапии

Ограниченная терапия (НПВП или неэффективный БПВП)
Состояние	Ремиссия, через 1 год*	Низкая активность, через 1 год	Умеренная  активность, через 1 год	Высокая активность, через 1 год
Ремиссия *	0,3	0,25	0,25	0,2
Низкая активность	0,15	0,25	0,2	0,4
Умеренная  активность	0,1	0,2	0,2	0,5
Высокая активность	0,05	0,15	0,3	0,6
Терапия БПВП (метотрексат, препараты золота, лефлуномид, сульфасалазин)
Ремиссия *	0,4	0,2	0,3	0,1
Низкая активность	0,3	0,25	0,25	0,2
Умеренная  активность	0,25	0,20	0,25	0,3**
Высокая активность	0,08	0,3	0,3	0,32
Терапия биологическими препаратами
Ремиссия *	0,5	0,2	0,2	0,1
Низкая активность	0,4	0,3	0,2	0,1
Умеренная  активность	0,35	0,25	0,2	0,25
Высокая активность	0,15	0,25	0,3	0,3

* Lising J., 2006;  ** Choy E., 2008

Оценивался диапазон вероятности получения биологических препаратов от 0% до 30%. Расчет затрат проводился отдельно по упрощенной схеме: было принято, что дополнительные затраты на использование ГИБП составят 780 тыс. в год (усредненные данные по стоимости РТ, ИФ, тоцилизумаба, адалимумаба), в то время как применение синтетических БПВП составит не более 20 тыс. в год (усредненные данные по стоимости МТ, СС, ЛФ, АЗА). В группе без использования БПВП дополнительные затраты не учитывались. 

Результаты работы

0. Анализ данных исследования МИРАЖ

Значения прямых и непрямых затрат приведены в табл. 14.

Таблица 14

Характеристика величины годовой стоимости РА

Вид годовых затрат	Среднее (рубли)	SD	Медиана (рубли)	Верхний- нижний квартили	Среднее значение Ln [затраты]
Прямые	40950	57752	13480	8480-66080	9,844
Непрямые	39222	34451	25800	0-73128	-
Суммарные	80277	67283	78488	27808-106364	10,805

Видно, что прямые и непрямые затраты распределены приблизительно поровну. Суммарно год ведения больного РА обходится приблизительно в 80 тыс. рублей. Непрямые затраты делали вклад в стоимость РА только в 67,9% случаев. Соотношение составляющих стоимости РА представлено на рис. 2.

Выявлено нарастание значения ln[суммарные затраты] с увеличением диапазона значений HAQ (1,3; 2,1->1,3; >2,1; ANOVA, F=5,12; p=0,006). Подобная закономерность наблюдалась и для прямых затрат. Т.е. с увеличением функциональной недостаточности больных нарастает стоимость РА. Увеличение активности РА играло роль в повышении прямых и суммарных затрат (ANOVA: F=5,8; p=0,003 и F=8,3; p=0,0003, соответственно).

Рис. 2. Соотношение компонентов стоимости РА

Взаимосвязь затрат с клиническими показателями и индексами КЖ представлена в табл. 15. Достоверная, но слабая корреляция наблюдалась с клиническими показателями и индексами КЖ. Наиболее выраженная ассоциация наблюдалась между затратами и Шкалой физического здоровья опросника SF-36 (PCS).

Таблица 15

Корреляция (по Спирмену) затрат на РА с рядом клинических показателей

Затраты	Возраст	DAS28	Длитель-ность РА	ВАШ-лтермометр	EQ-5D	HAQ	PCS
Прямые	-0,10 (p=0,02)	0,19 (p<0,01)	-	-0,18 (p<0,01)	-0,15 (p<0,01)	0,17 (p<0,01)	-0,24 (p<0,01)
Суммарные	-0,16 (p<0,01)	0,18 (p<0,01)	0,12 (p<0,01)	-0,18 (p<0,01)	0,19 (p<0,01)	0,21 (p<0,01)	-0,28 (p<0,01)

Анализ клинических изменений проводился на выделенной отдельно группе больных, для которых получены данные на 6 месячный и годовой периоды, при этом терапия БПВП не менялась. Таким образом, была отобрана популяция из 249 больных. Существенных отличий этих больных от всей анализируемой группы (n=437) не выявлено.

Терапия приводила к снижению HAQ за первые 6 месяцев терапии на 0,092 (7%). Однако в дальнейшем ситуация менялась: за второе полугодие наблюдался прирост значений HAQ на 0,037 балла. Численность группы была относительно мала (n=249) чтобы подобные изменения можно было считать достоверными. Активность больных по DAS28 на протяжении годичного наблюдения снижалась с 5,201,29 до 4,511,40 (ANOVA, F=17,1; p<10-6). 

Таблица 16

Частота изменения уровня активности  больных РА 

в течение годичного наблюдения (исследование МИРАЖ, n=249)

Начальное состояние	Активность через 6 месяцев
	Ремиссия	Низкая (без ремиссии)	Умеренная	Высокая
Ремиссия (DAS28<2,6) (n=5)	1 (20%)	1 (20%)	3(60%)	0
Низкая активность (DAS283,2)  (n=12)	2 (16,6%)	5 (41,7%)	4 (33,3%)	1 (8,3%)
Умеренная  активность (3,2<DAS285,1) (n=99)	7 (7,0%)	5(5,0%)	68 (68,7%)	19 (19,2%)
Высокая активность (DAS28>5,1) (n=133)	7 (5,3%)	2 (1,5%)	40 (30,1%)	84 (63,2%)
Все больные	17 (6,8%)	13 (5,2%)	115 (46,2%)	104 (41,8%)
Начальное состояние	Активность через 1 год
	Ремиссия	Низкая (без ремиссии)	Умеренная	Высокая
Ремиссия (DAS28<2,6) (n=5)	1 (20%)	4 (80%)	0	0
Низкая активность (DAS283,2)  (n=12)	1 (8,3%)	4 (33,3%)	7 (58,3%)	0
Умеренная  активность (3,2<DAS285,1) (n=99)	8 (8,1%)	13(13,1%)	64 (64,6%)	14 (14,1%)
Высокая активность (DAS28>5,1) (n=133)	11 (8,2%)	8 (6,0%)	43 (32,3%)	71 (53,4%)
Все больные	21 (8,4%)	29 (11,6%)	114 (45,8%)	85 (34,1%)

К 6 месяцам лишь у одной трети больных РА отмечался ответ по критериям EULAR, к году частота ответа несколько возросла, однако более чем у половины (55,4%) ответа не регистрировалось. Частота изменения активности больных в процессе годичного наблюдения представлена в табл. 16.

Видно, что к году около 80% больных сохраняют высокую и умеренную активность РА, а на 6 месячном сроке наблюдения их доля еще выше. Очевидно несоответствие современной концепции в отношении основной цели лечения РА и наблюдаемого результата. Т.е. 80% больных нуждаются в пересмотре терапии, хотя очевидна проблема нехватки арсенала синтетических БПВП для возможной смены.

Зависимость EQ-5D от индекса HAQ, представленная на рис. 3 явилась определяющей для построения моделей и дальнейшего подсчета QALY.

Рис. 3. Линейная зависимость EQ-5D от HAQ (исследование МИРАЖ, n=249)

Материальное положение (МП) больного, которое оценивалось на основании одного из вариантов ответа на вопрос: Хватает ли вам денег?: Денег не хватает на еду, Денег хватает только на еду, Денег хватает на текущие расходы, Денег хватает на все потребности оказалось важным фактором, влияющим на показатели, связанные с качеством жизни, в т.ч. и функциональную активность больного. При этом ни  семейное положение, ни уровень образования не оказывали значимого влияния на эти переменные.

Функциональная недостаточность больных значительно снижалась при улучшении МП (рис. 4).

Шкала ВАШ-лтермометр EQ-5D, значения самого индекса EQ-5D и PCS (SF-36) обнаружили существенную зависимость от МП больных (Тест Крускайла-Уоллеса р<0,003).

Для выяснения зависимости КЖ больных от МП проведен множественный регрессионный анализ, результат которого показал, что МП, влияя на функциональную недостаточность в большей мере, чем  возраст, по силе влияния уступает место активности РА. Это показано в регрессионной модели, включающей 3 перечисленных показателя, и, имеющей достаточный коэффициент детерминации, чтобы говорить об адекватности модели (R2=0,29). Подобная закономерность наблюдалась и для значимости МП как фактора, влияющего на иные показатели КЖ: EQ-5D, ВАШ-лтермометр, PCS (SF-36). Таким образом, МП положение весомый фактор, влияющий на КЖ больного и, соответственно, на полезность.

Рис. 4. Зависимость значений HAQ от материального положения больного РА

1. Анализ данных исследования RAISER

Большая выборка из 30 клинических центров, охватывающих более 10 регионов РФ, позволила оценить основные демографические данные, активность заболевания, функциональную недостаточность и явилась одним из основных достоинств набранной популяции. Данные использовались для включения в модели при расчете летальности, начального распределения HAQ. 

Это были больные со сходной с исследованием МИРАЖ возрастной характеристикой (средний возраст - 52,812,0 года) (табл. 17). Однако в остальном больные этих исследований отличались: меньшая  продолжительность РА у больных исследования RAISER (Мd=5,0 и Md=7,0,  соответственно), более высокая активность по DAS28 (5,921,33 по ср. 5,201,29) и степень функциональной недостаточности (HAQ: 1,810,78 по ср. 1,360,70). В этом отношении можно сказать, что активность больных популяции исследования RAISER занимала промежуточное положение между регистрами ГИБП и МИРАЖ.

Таблица 17

Основные показатели больных РА, эпидемиологического исследования RAISER в сопоставлении и другими популяциями, использованных в работе

Популяция	RAISER	МИРАЖ	Регистр Инфликсимаба	Регистр Ритуксимаба
Показатель	Среднее значение стандартное отклонение
Возраст (годы)	52,812,0	51,511,5	47,611,4	46,511,8
Длительность (годы)	7,98,2	9,28,8	7,86,4	9,86,8
СОЭ (мм/ч)*	29,915,5	28,915,6	37,314,1	39,512,1
DAS28*	5,921,33	5,201,29	6,611,13	6,501,06
HAQ*	1,810,78	1,360,70	1,990,70	1,910,65
PCS (SF-36)	31,67,9	30,47,8	-	-
Работающие	35,5%	28,9%	-	-

* достоверное отличие средних значений популяции исследования RAISER от средних значений в остальных популяциях (t-тест, p<0,01)

3. Анализ данных регистра больных, получающих РТ

Динамика основных клинических показателей свидетельствует о высокой эффективности терапии РТ (табл. 18). Значительное улучшение показателей происходило быстро и сохранялось, как минимум, до окончания курса. К началу второго курса у пациентов отмечалась относительно невысокая активность РА, что, очевидно, не позволило выявить статистически значимого изменения показателей на протяжении второго курса (табл. 19). 

Терапия РТ приводила к снижению DAS28 более чем на 2,0 балла. Эффективность терапии РТ на 1 и 2 курсах определялась по критериям ACR, EULAR и значимому падению HAQ (>0,25) на 24 неделе соответствующего курса в сравнении с показателями в начале 1-го курса (табл. 20). Суммарный ответ по EULAR к 24 неделе наблюдения после 1 курса отмечался  у 79,9% больных, после 2 курса у 83,7 % больных. По остальным показателям эффективность терапии, достигнутая к 16 неделе, нарастает к 24 неделе. 

Таблица 18

Динамика клинико-лабораторных показателей на первом курсе терапии РТ

Показатель	Все пациенты: 1 курс (n=269), МSD [Md; Q25-75]
	начало	8 недель	16 недель	24 недели	Тест Ньюмена-Кейлса
DAS 28 (баллы)	6,511,06 [6,06; 5,76-7,25]	4,891,19 [4,92; 4,16-5,70]	4,211,19 [4,26; 3,38-5,08]	4,091,32 [4,01; 3,22-4,96]	8 неделя (p=9x10-5)
CDAI (баллы)	40,6916,08 [40,0; 30,0-50,0]	22,9711,61 [21,2; 14,0-31,1]	16,129,56 [15,9; 9,8-22,0]	16,2211,69 [15,5; 7,7-22,0]	8 неделя (p=9x10-5)
HAQ (бaллы)	1,910,65 [1,90; 1,37-2,38]	1,450,66 [1,38; 1,0-1,87]	1,260,68 [1,13; 0,75-1,62]	1,210,72 [1,12; 0,75-1,63]	16 неделя (p=0,003)
Гемоглобин (г/л)	114,117,0 [113,0; 104,0-125,0]	120,614,3 [120,0; 112,0-129,0]	121,512,8 [120,0; 113,0-129,0]	122,314,9 [123,0; 115,0-130,0]	8 неделя (p=9x10-5)
СОЭ (мм/ч)	39,615,3 [40,0; 30,0-50,0]	24,912,7 [24,0; 15,0-32,0]	21,712,8 [20,0; 12,0-27,0]	21,712,23 [20,0; 12,0-29,5]	8 неделя (p=9x10-5)
СРБ (мг/л)	35,942,8 [24,0; 10,4-48,0]	17,219,8 [12,0; 4,0-24,0]	15,519,9 [9,5; 2,5-18,0]	14,523,1 [8,0; 1,8-19,8]	8 неделя (p=9x10-5)

Таблица 19

Динамика клинико-лабораторных показателей на втором курсе терапии РТ

Показатель	Пациенты: 2 курс (n=49), МSD [Md; Q25-75]
	начало	8 недель	16 недель	24 недели	Тест Ньюмена-Кейлса
DAS 28 (баллы)	4,671,47 [4,72; 3,17-5,68]	4,881,56 [5,34; 3,67-6,38]	3,861,02 [3,92; 3,07-4,68]	4,201,44 [3,94; 3,12-4,90]	недостоверно
CDAI (баллы)	22,2315,08 [18,7; 12,0-31,3]	21,8413,39 [21,8; 14,3-35,0]	14,8810,54 [13,2; 7,8-22,0]	19,1616,28 [14,0; 8,0-23,0]	недостоверно
HAQ (бaллы)	1,490,76 [1,38; 1,00-2,00]	1,330,79 [1,25; 0,75-2,00]	1,280,72 [1,25; 0,87-1,63]	1,230,64 [1,05; 0,77-1,75]	недостоверно
HB (г/л)	124,015,2 [125,0; 111,0-132,0]	118,121,0 [105; 104,0-135,0]	121,515,7 [119; 110,0-130,0]	124,415,8 [124,0; 112,0-133,0]	недостоверно
СОЭ (мм/ч)	25,615,8 [21,0; 15,0-35,0]	33,822,6 [27,0; 17,0-46,0]	25,815,2 [20,0; 18,0-32,0]	22,312,8 [20,0; 13,5-30,0]	недостоверно
СРБ (мг/л)	33,865,2 [12,5; 5,0-36,0]	10,97,3 [9,1; 6,0-16,2]	8,56,5 [9,6; 4,7-12,0]	13,013,0 [8,6; 4,2-16,5]	недостоверно

Таблица 20

Эффективность  терапии РТ на 1 и 2 курсе (сравнение с началом 1 курса)

Критерии ответа	Первый курс (n= 269, %)		Второй курс 24 неделя (n= 49, %)
	16 неделя	24 неделя	16 неделя	24 неделя
ACR 20	68,0	69,5	Невозможна оценка по данным регистра, дефицит данных более 20%	71,4
ACR 50	26,8	40,1		42,8
ACR 70	8,2	18,2		14,3
Низкая активность по DAS28	17,8	24,2		26,5
Хороший ответ по EULAR (DAS28)	17,1	24,2		26,5
Суммарный ответ по EULAR (умеренный и хороший ответ, DAS28)	74,8	79,9		83,7
Ремиссия по EULAR (DAS28)	8,6	13,0		14,3
Значимое снижение HAQ (>0,25)	53,2	58,4		49,0

Выделение параметров, определяющих наиболее благоприятные результаты терапии с точки зрения клинико-экономического анализа, позволяет оптимизировать применение РТ.

Наиболее значимыми параметрами, влияющими на величину снижения HAQ, который используется для подсчета полезности, оказались его начальные значения (н.з.) и продолжительность РА.

Регрессионное уравнение, включающее оба параметра, имело следующий вид (коэффициент детерминации - 0,24):

UHAQ=0,165*[н.з. HAQ]-0,004*[длительность РА]-0,077

На В популяции больных регистра применение РТ увеличило QALY на 0,2020,229 года. Затраты же на годовую терапию РТ высчитаны исходя из необходимости проведения 2 курсов терапии и составили 400 тыс. рублей. Т.е. затратная эффективность терапии составляет около 2 млн. руб./QALY.

После поиска оптимального значения в программе Solver, был построен график, представляющий зависимость среднего значения HAQ пациента от возможного уровня затрат на QALY для которого применение РТ затратно эффективно (рис. 5).

.

Рис. 5. Изменение среднего значения HAQ, при котором избранный порог затрат на QALY будет приемлемым

В соответствии с графиком годовое лечение может считаться приемлемым при уровне затрат 1,5 млн рублей (около 50 тыс. $), если среднее значение HAQ в популяции будет составлять 2,13,а средняя продолжительность РА 2 года, и 2,37 при средней продолжительности 12 лет. Учитывая величину SD равную 0,7 можно говорить, что приемлемой нижней границей HAQ для больного с поздним РА, будет значение HAQ 1,55. Если повысить готовность платить за QALY до 2 млн (65 тыс. $) эта граница опустится до 1,15. Больных со значениями HAQ ниже при избранном уровне затрат на QALY будет лечить неоправданно дорого.

Важно, что в регрессионном уравнении HAQ может быть заменен на значения DAS28, однако очевиден довольно низкий коэффициент детерминации, равный 0,08. Регрессионное уравнение с использованием DAS28 выглядит следующим образом:

UHAQ=0,055*[н.з. DAS28]-0,004*[длительность РА]-0,114

На основании этого уравнения в популяции больных со средней продолжительностью РА 7 лет и готовности платить за QALY 1,5 млн рублей (50 тыс. $) лечение могут получать больные со значениями DAS28 не ниже 7,44-1,2=6,24 (1,2 - усредненное SD в популяции больных РА). При избранном пороге готовности платить за QALY 1 млн (около 33 тыс. $) лечение не может быть признано затратно эффективным даже у больных с высокой активностью заболевания.

Таким образом, с клинико-экономической точки зрения, выбор больных для терапии РТ должен осуществляться с учетом ответа на вопрос: Не слишком ли низка степень функциональной недостаточности, активность заболевания и велика продолжительность РА, чтобы терапия оказалась затратно эффективной?. Насколько отличается эта концепция от взгляда на проблему с клинической точки зрения? На сегодняшний момент общепринято, что целью терапии является достижение ремиссии или низкой активности РА. Высокая активность снижает шанс достижения низкой активности (OR=0,61 [0,44-0,81]), высокие значения СОЭ явились фактором, снижающим шанс достижения основной цели терапии - ремиссии (OR=0,97 [0,94-0,99]). Создается впечатление, что полученное на основе клинико-экономического анализа требование выбора больных с высокой активностью и функциональной недостаточностью противоречит приведенным данным, ведь эти больные с меньшей вероятностью достигнут основной цели терапии. Однако, если в качестве индикатора значимого терапевтического влияния терапии требуется получить максимальное снижение показателей активности РА, что определяется с помощью критериев ответа по ACR или EULAR, то требование, сформированное на основе клинико-экономического анализа, совпадает с результатом анализа предикторов ответа на терапию РТ. Как для критериев ACR (20%-50%) так и для суммарного ответа по EULAR высокая активность является фактором, повышающим шанс ответа (OR=1,65 [1,26-2,16]; OR=1,52 [1,17-1,96]; OR=2,12[1,48-2,95], соответственно).

Если придерживаться концепции QALY, то пользы в целом для популяции больше от снижения активности у больных с высокими ее значениями, чем от достижения низкой активности и даже ремиссии у больного с умеренной активностью РА.

Таким образом, для годовой терапии РТ определены критерии, которые должны быть учтены при выработке показаний к назначению препарата при формировании стандартов оказания медицинской помощи государственными учреждениями.

4. Анализ данных регистра больных, получающих ИФ

Быстрое и выраженное улучшение основных показателей наблюдалось при терапии ИФ. Ко 2 неделе отмечалось их достоверное снижение (тест Ньюмена-Кейлса, р<0,05) (табл. 21).

Таблица 21

Динамика клинико-лабораторных показателей на терапии ИФ (РР, n=154)

Неделя лечения	DAS 28 (баллы)	CDAI (баллы)	HAQ (баллы)	СОЭ (мм/ч)	СРБ (мг/л)	РФ (МЕ/мл)	Боль по ВАШ (мм)
	MSD				Md; Q25-75		MSD
0	6,701,14	44,516,6	2,040,69	37,613,7	24,0 [8,5-70,4]	69,0 [30,0-168,0]	70,117,0
2	5,541,35	32,716,7	1,660,68	24,412,8	8,6 [4,1-24,0]	48,0 [24,0-144,0]	53,518,7
6	4,941,48	26,215,5	1,470,77	21,913,8	6,1 [3,0-24,0]	48,0 [14,0-146,0]	43,719,1
14	4,641,38	22,613,2	1,380,71	22,315,1	6,3 [4,0-24,0]	32,0 [8,0-164,0]	41,219,6
22	4,351,28	18,911,4	1,330,73	22,214,4	8,0 [4,0-30,0]	28,0 [8,2-113,0]	37,219,3
38	4,281,46	18,512,8	1,290,79	24,215,2	7,0 [5,0-24,0]	32,0 [11,5-88,0]	39,022,6
46	3,991,40	16,111,3	1,220,76	23,514,8	9,0 [5,0-30,0]	24,0 [10,0-88,0]	34,520,8
54	4,021,43	15,812,0	1,200,74	24,514,4	9,5 [5,0-28,0]	24,0 [10,0-88,0]	33,821,9

На протяжении года наблюдалось снижение DAS28 с 6,71,1  до 4,01,4. Характер снижения активности не изменился и при рассмотрении данных в популяции LOCF (225 больных): с  6,61,1 до 4,21,4. Улучшение HAQ больных популяции РР происходило так же резко (к 2 неделе с 2,00,7 до 1,70,7) и продолжалось до 14 недели (тест Ньюмена-Кейлса, р<0,05). В популяции LOCF HAQ снижался с 2,00,7  до 1,20,7.

Абсолютная величина HAQ коррелировала с начальными значениями HAQ, DAS28, CDAI и показателями, связанными с активностью заболевания: ЧБС, ЧПС, ВАШ общего состояния, определяемого врачом и пациентом, величиной снижения HAQ как к 6 месяцам, так и к году (p<0,01). 

Помимо приведенных показателей наличие внесуставных проявления было взаимосвязано с величиной HAQ. Оказалось, что в случае наличия внесуставных проявления HAQ при лечении ИФ к 6 месяцу и году выше, чем в случае их отсутствия (тест Крускайла-Уоллиса p<0,01): медиана HAQ у больных без внесуставных проявлений составила 0,37 [-0,25; 0,75], у больных с их наличием 0,75 [0,25; 1,5], более того, число внесуставных проявлений было связано с рассматриваемой величиной, как к году, так и к 6 месяцам терапии (r=0,29; p=7x10-5 и r=0,22; p=0,003, соответственно). 

Суммарные значения частоты ремиссии, низкой активности, хорошего и суммарного ответа по EULAR, ACR20-70% представлены в табл. 22. Видно, что к 6 месяцу частота ремиссии и достижения низкой активности ниже, чем при годовой терапии ИФ. Разница  частоты ответа по ACR и значимого снижения HAQ между годом и 6 месяцами была несущественна.  Частота суммарного ответа по EULAR также не претерпевала значимых изменений от 6 месяца до года терапии. Таким образом, обосновано ожидание у больного ремиссии или низкой активности заболевания при ответе на терапию к 6 месяцу. К году частота этих состояний повышается в 2 раза.  Т.е., к 6 месяцу терапии рационально ожидать ответа по ACR или EULAR а целевое состояние - низкая активность заболевания или ремиссия (DAS28) становятся более реальными к году терапии.

Таблица 22

Частота ответа на терапию по ACR, EULAR и клинически значимого снижения HAQ к году и 6 месяцу терапии у больных, получающих ИФ

Показатель ответа	Популяция PP (n=154)	Популяция LOCF (n=225)	Популяция LOCF (n=225)
	1 год		6 месяцев
ACR 20%	89 (57,8%)	129 (57,3%)	144 (64,0%)
ACR 50%	50 (32,5%)	67 (29,8%)	59 (26,2%)
ACR 70%	27 (17,5%)	36 (16,0%)	24 (10,7%)
EULAR  Суммарный ответ	120 (77,9%)	183 (81,3%)	174 (77,3%)
EULAR  Хороший ответ	50 (32,5%)	65 (28,9%)	35 (15,6%)
EULAR  Низкая активность	51 (33,1%)	67 (29,8%)	36 (16,0%)
Ремиссия	26 (16,9%)	34 (15,1%)	14 (6,2%)
HAQ (>0,25)	104 (67,5%)	153 (68,0%)	133 (59,1%)

В соответствии с подсчетом OR для выявления предикторов ответа на терапию шанс достижения ремиссии и низкой активности РА падает с увеличением СОЭ (OR=0,96 [0,93-0,98], OR=0,97 [0,95-0,99], соответственно), наличием высокого титра (более 40 МЕ/л) РФ  (OR=0,40 [0,18-0,91], OR=0,44 [0,23-0,84], соответственно) и фактом применения ГКС (OR=0,26 [0,11-0,60], OR=0,28 [0,14-0,54], соответственно). Достоин внимания факт падения шанса ответа на терапию по ACR20% и ACR50% у курящих больных (OR=0,24[0,08-0,68] и OR=0,14[0,03-0,73], соответственно).

Объяснить негативную ассоциацию между фактом применения ГКС и эффективностью терапии ИФ можно было бы при обнаружении более тяжелого течения РА у больных, которым назначены ГКС. Однако разницы в основных клинических характеристиках, в зависимости от применения ГКС, не обнаружено, за исключением большего числа внесуставных проявлений у больных, применяющих ГКС.

Клинически значимое снижение значений индекса HAQ происходило у 2/3 больных, при этом порог популяционной нормы был достигнут у 37 (16,4%) больных; до терапии только у 4 (1,8%) больных значения были в данном диапазоне. Снижение HAQ в среднем происходило на 36,5% от первоначальных значений.

Наиболее значимыми параметрами, влияющими на HAQ, оказались его начальные значения и ЧПС28. На Применение ИФ увеличило QALY на 0,2060,240.

Регрессионное уравнение, включающее оба параметра, имело следующий вид (коэффициент детерминации 0,26):

UHAQ=0,140*[н.з. HAQ]+0,004*[ЧПС28]-0,113

Таким образом, после поиска оптимального значения в программе Solver, был построен график представляющий зависимость среднего значения HAQ пациента от возможного уровня затрат на QALY (рис. 6). В соответствии с графиком годовое лечение может считаться приемлемым при условии принятия уровня затрат равного 2 млн. рублей (около 67 тыс. $) и среднее значение HAQ в популяции будет составлять 2,62 при среднем ЧПС28 равном 24 суставам, и 2,89 при среднем ЧПС28 равном 15 суставам. Учитывая величину SD равную 0,7 можно говорить, что приемлемой нижней границей HAQ для больного, оцениваемого в отношении возможности проведения годовой терапии ИФ,  и имеющего ЧПС28 равное 15, будет значение 2,19. Если повысить готовность платить за QALY до 3 млн. (100 тыс. $) эта граница сместиться до 1,34. Больных со значениями HAQ ниже при избранном уровне затрат на QALY будет лечить неоправданно дорого..

Выбор иных переменных был демонстративен в подтверждении необходимости действительно высоких затрат на QALY при терапии ИФ. Активность по DAS28 и число внесуставных проявлений позволили вывести регрессионное уравнение с относительно приемлемым коэффициентом детерминации, равным 0,13:

UHAQ=0,046*[н.з. DAS28]+0,019*[число внесуставных проявлений]-0,158.

В соответствии с ним в популяции больных со средним числом внесуставных проявлений - 6 и готовности платить за QALY 3 млн. рублей (100 тыс. $) лечение могут получать больные со значениями DAS28 не ниже 6,0-1,2=4,8 (1,2 - усредненное SD в популяции больных РА).  При готовности платить за QALY менее 2 млн рублей терапия ИФ не вписывается в рамки возможных затрат, т.е. является слишком дорогой. Наличие большого числа внесуставных проявлений является фактором повышения затратной эффективности терапии ИФ.

       Рис. 6. Изменение среднего значения HAQ, при котором избранный порог затрат на QALY будет приемлемым

       Как и в приведенной ранее информации о терапии РТ, обращает внимание определенный диссонанс с клиническим подходом, целью которого на сегодняшний момент является достижение ремиссии или низкой активности РА.

Данное противоречие является яркой демонстрацией противоречия между целями терапии на индивидуальном уровне и при организации оказания помощи большим популяциям. С точки зрения затратной эффективности достижение больным с изначально умеренной активностью ремиссии не может перекрыть пользы от улучшения состояния у больного с высокой активностью заболевания при рассмотрении больших популяций больных.  Данный вывод,  основан на выбранном показателе полезности, и избрание иного критерия может поменять полученные результаты. Вопрос обоснованности использования традиционного для экономических исследований метода временных уступок (ТТО) решался на небольшой группе больных РА.

5. Сравнение результатов подсчета полезности методом "временных уступок" и при использовании опросника EQ-5D

Более трети из 40 больных РА (35%) имели максимально возможный показатель ТТО, равный 1. Наблюдалась значимая, обратная корреляция между индексами полезности: EQ-5D, ВАШ-лтермометр ОСЗ и значениями HAQ (r<-0,60). Показателями, связанными с ТТО оказались ВАШ-лтермометр, определяющая  ОСЗ опросника EQ-5D и HAQ: наблюдалась их прямая корреляционная взаимосвязь (r=0,40; р=0,01 и r=-0,35; p=0,03, соответственно).

Частота отказа от ответа на поставленный вопрос об эквивалентности периода времени с настоящим состоянием здоровья году, прожитому с отличным качеством, достигла 12%. Таким образом, обращает внимание ограничение в выполняемости метода ТТО.

Обнаружено, что значения HAQ и ТТО достоверно ассоциированы (r=-0,35). В то же время EQ-5D и ВАШ-лтермометр ОСЗ коррелируют с HAQ, причем коэффициент корреляции превышает 0,6. Отсутствие взаимосвязи между ТТО и EQ-5D можно объяснить тем, что при их использовании на получаемый результат влияют разные факторы. Не отмечено определенной зависимости значений ТТО от длительности РА.

Основной вывод, состоит в том, что EQ-5D является с точки зрения клинициста более адекватным инструментом оценки полезности состояния больного РА. Результаты, получаемые с использованием прямого метода ТТО, в значительно меньшей мере связаны с объективным состоянием здоровья пациента.

Рис. 7. Сравнение согласованности измерения полезности состояния больного РА с применением EQ-5D и ТТО или EQ-5DHAQ  и ТТО методом Бленда-Алтмана

Для дальнейшего моделирования важно было выяснить сравнительную согласованность с ТТО индексов EQ-5D и EQ-5D, получаемого в регрессионном уравнении из значений HAQ (EQ-5DHAQ). Традиционно для этой цели используется метод Бленда-Алтмана, сущность которого заключается в измерении согласованности 2 методов сравнением разброса разницы значений относительно среднего значения пары измерений. Степень согласованности EQ-5DHAQ с ТТО в сравнении с EQ-5D оказалась выше (рис. 7). SD разницы составила 0,17 и 0,41, соответственно.

Т.е., для подсчета полезности состояния больного РА индекс EQ-5D, полученный путем пересчета из HAQ,  в большей мере, чем сами значения индекса EQ-5D, согласуется со значениями полезности, полученными прямым методом ТТО.

Популяция больных, с прослеженной динамикой счета эрозий.

Далее дельта HAQ (регр? Коррел?) и ФЭ по статье

(рис. 6). 

Рисунок 6

Особый интерес представляет анализ пациентов, ранее получавших ингибиторы ФНО-. Оказала ли предшествующая терапия ГИБП влияние на эффективность лечения и функциональное состояние больных, которым был в дальнейшем назначен РТ?

Из 269 больных  87 пациентов получали инфликсимаб, 2 адалимумаб. Средняя продолжительность предшествующего применения ингибиторов ФНО-а) составила 0,99+0,71 года [медиана 1,0; верхний - нижний квартиль 0,5-1,0]. Прекращение терапии было связано с недостаточной эффективностью или непереносимостью препаратов.

Не отмечено различий по основным клиническим характеристикам между пациентами, ранее получавшими и не получавшими ингибиторы  ФНО-  (табл. 4).

Таблица 4

Характеристика больных РА, получавших и не получавших

ранее ингибиторы ФНО-альфа (n=269) ( р>0,05), t-test для независимых групп

Показатели	Ранее применявшие анти ФНО (n=90)	Не применявшие анти-ФНО (n=179)
Возраст (годы)	47,212,2	46,211,6
Пол (% м/ж)	11/89	14/86
Длительность РА (годы)	10,77,4	9,46,6
Число ранее назначавшихся базисных препаратов	2,41,3	2,31,1
Внесуставные (%)	82	75
ЧБС 28	15,68,1	16,77,0
ЧПС 28	10,77,0	12,29,9
ЧБС 68	24,614,9	24,413,1
ЧПС 66	14,711, 6	14,99,6
Утренняя скованность (мин)	171,2153,7	168,6122,0
DAS28 ( баллы)	6,411,15	6,531,00
HAQ ( баллы)	1,990,69	1,880,62
СОЭ (мм/ч)	39,914,6	39,415,6
РФ+ (%)	83	83

Очевидная взаимосвязь счета эрозий и длительности РА описывалась прямой корреляцией - r=0,64 (по Пирсону, p<10-6). В соответствии с уравнением регрессии каждый год приносит в среднем 2,7 балла счета эрозий. Вместе с тем, еще более значимой переменной оказалась площадь под кривой лактивность РА (DAS28) - время,  т.е. интегральный показатель, учитывающий суммарное время влияния активности (r=0,69). Среднее значение DAS28 за период наблюдения не было связано со значениями счета эрозий, что подчеркивает важность учета экспозиции активности.

Основными показателями, влияющими на скорость прироста счета эрозий, оказалась активность заболевания (по DAS28, рис. 8) и переменные, используемые для ее подсчета, в т.ч. СОЭ (r=0,16; p<0,03).

Рис. 8. Зависимость скорости прироста счета эрозий от DAS28

На рис. 8 видно, что среднее значение прироста счета эрозий при низкой активность заболевания равно 2,3 эрозии в год, у больных с высокой активностью среднее значение в 2,2 раза выше.  Важно, что при ремиссии (DAS28<2,6) среднее значение меньше 0,5 эрозий в год.

Значимой разницы в скорости прироста счета эрозий между больными, достигшими и не достигшими суммарного ответа по EULAR, не обнаружено. В то же время скорость прироста счета эрозий у больных, достигших хорошего ответа по EULAR, была ниже, чем у остальных (среднее значение 1,87 по сравнению с 4,75; ANOVA: F=3,9; p<0,05). Таким образом, торможение прироста счета эрозий можно ожидать лишь при достижении наиболее жесткого  критериев оценки эффективности - хорошего ответа по EULAR.

Вопрос о том, насколько велико значение числа эрозий, активности заболевания и возраста больных РА для степени функциональной недостаточности больных, измеряемой по HAQ, решался на основе результатов множественной регрессии. При включении трех названных переменных было получено уравнение множественной регрессии, объясняющее 34% разброса значений HAQ (коэффициент детерминации): 

HAQ=DAS28*0,221+Возраст(годы)*0,004+Число эрозий*0,003-0,025

Наибольшее значение имела активность заболевания по DAS28. При исключении из анализа значений DAS28 надежность регрессии резко падала (коэффициент детерминации 0,056).

В подгруппе  больных с продолжительностью болезни более 7 лет (116 случаев, 32,3%) счет эрозий не приобрел боьшего значения для прогноза HAQ. Более того, он перестал быть значимым фактором, уступая позиции даже возрасту (r2=0,022). При этом прогностическая значимость модели в целом не уменьшилась (R2=0,36).

То есть, несмотря на общепринятую концепцию развития функциональной недостаточности больных, значимость деструктивного процесса в ее формировании с течением заболевания снижается. Показана явная зависимость скорости эрозивного процесса в суставах от активности РА, однако ожидать достоверного снижения скорости эрозивного процесса в суставах можно только при достижении хорошего ответа по EULAR. При ремиссии прироста счета эрозий практически не происходит.

Результаты моделирования терапии РА: МЭР

Для выбора наименьшего значения прироста счета эрозий при различном пороге максимально возможных дополнительных затрат на 1 больного, были построены графики, представленные на рис. 9.

Дополнительными затраты являлись по отношению к отсутствию терапии любыми БПВП. В соответствии с графиком применение ГИБП возможно (1%) в случае готовности увеличения затрат на 1 больного РА (для всей популяции) до 20 тысяч рублей (около 700$). 

При выделении меньших сумм рациональнее охватывать большее число больных популяции тщательным подбором БПВП с проведением мониторирования  эффективности терапии. При увеличении доли больных, использующих ГИБП, с 0 до 10% в популяции происходит лишь незначительное снижение прироста счета эрозий за 10 лет. Резкое падение счета эрозий наблюдается при дальнейшем приросте доли больных, использующих ГИБП, однако это требует выделения в среднем на каждого больного более 100 тыс. рублей (около 3,3 тыс. $), имеется в виду неограниченно большая популяция больных и выделение средств на каждого ее члена. Следует учитывать, что предназначенные для части больных  средства будут потрачены на проведение дорогостоящей терапии другим членам популяции.

Рис. 9. Выбор оптимального соотношения больных РА, применяющих синтетические БПВП и ГИБП, для различного уровня дополнительных затрат (дополнительные к отсутствию терапии БПВП и ГИБП)

Таким образом, при ограниченном ресурсе следует изначально рассматривать возможность уменьшения доли больных, терапия которых не включает назначение БПВП и мониторирование эффективности терапии. При исчерпании этой возможности и наличии дополнительных средств должны применяться ГИБП больным с наиболее высокой активностью РА, как было показано на реальной популяции больных (регистры ГИБП).

Результаты моделирования терапии РА: МОХ

Коэффициент затратной эффективности стратегий (отношение затрат к полученному QALY, Keff), учитывающий величину материальных потерь на единицу эффективности определил наименее затратную стратегию - Терапия по Стандарту 2007 г, приносящую 3,33 QALY за 760 тыс. рублей в течение 10 лет при раннем РА. Это дало основание использовать стратегию С-VII в качестве референсной для оценки затратной эффективности остальных стратегий. Существенным оказалось то, что отсутствие терапии с применением БПВП существенно повышало стоимость QALY больных РА с 228 тыс. рублей при использовании БПВП до 367 тыс. рублей. Т.е. применение БПВП удешевляет QALY у больных РА. Даже стратегия с использованием РТ после 3 БПВП требовала в среднем меньше затрат на QALY, чем паллиативная терапия. Таким образом, концепция QALY определяет целесообразность использования БПВП как минимум в рамках Стандарта терапии 2007 года. Затратная эффективность для моделированных стратегий представлена в табл. 23.

Таблица 23

Затратная эффективность  при моделированных стратегиях (серым выделены стратегии требующие меньше затрат на QALY чем при паллиативной терапии)

Последовательность	Затраты на QALY (Keff) Средняя продолжительность РА 2 года (рубли/QALY)		Затраты на QALY (Keff) Средняя продолжительность РА 6 лет (рубли/QALY)
	Суммарные затраты	Прямые затраты	Суммарные затраты	Прямые затраты
Паллиативная терапия (СI)	367,0	219,9	367,0	219,9
Терапия по Стандарту 2007 г. (CVII)	228,1	140,5	241,4	152,5
Последовательность БПВП (CII)	228,8	146,1	243,2	158,6
Ритуксимаб после 3 БПВП (CV РТ)	352,6	276,5	378,8	298,7
Ритуксимаб после 2 БПВП (CIV РТ)	385,0	316,0	410,2	342,4
Ритуксимаб после 1 БПВП (CIII РТ)	394,3	333,0	423,4	344,6
Инг. ФНО после 3 БПВП (CV ИФ)	468,7	390,1	507,2	426,9
Инг. ФНО после 2 БПВП (CIV ИФ)	535,2	460,4	574,9	501,4
Инг. ФНО после 1 БПВП (CIII ИФ)	580,2	527,1	621,1	546,9
Ритуксимаб после инг. ФНО (CVI PT)	618,2	549,5	667,9	591,4
Инг. ФНО после инг. ФНО (CVI ИФ)	758,7	695,9	821,4	746,2

Частота смертей за десятилетний период при стратегиях с применением ГИБП по сравнению с паллиативной терапией уменьшалась более чем на 10% за 10 лет. Наименьшие значения летальности определялись в случаях возможности смены первого ГИБП на второй.

Традиционный график затратной эффективности рассматриваемых стратегий представлен на рис. 10. Видно, что стратегии с применением только синтетических БПВП находятся в области, весьма привлекательной с точки зрения экономии ресурсов - траты за 10 лет не выходят за границу 900 тыс. рублей. Резкое повышение затрат на стратегии с использованием ГИБП приводит к весьма умеренному увеличению QALY на 1-2 года. Максимально эффективная стратегия с применением только синтетических БПВП у больных с ранним РА (СII 2) лишь на 0,1 QALY уступает в полезности стратегии с применением ИФ после прекращения применения 3 БПВП у больных поздним РА (CV 6ИФ) (стратегии обозначены стрелками), но требуется на 1 млн рублей меньше.  Таким образом, необходимость оценки рациональности включения ГИБП в стратегии лечения очевидна. Для этого следует рассмотреть результаты подсчета отношения прироста затрат к приросту эффективности (ICER).

Рис. 10. Затратная эффективность рассматриваемых стратегий. ФН - ингибитор ФНОα; 2 - продолжительность 2 года; 6 - продолжительность 6 лет; ИФ - инфликсимаб; РТ - ритуксимаб

Отличий по ICER между использованием ГИБП после первого и второго синтетического БПВП практически не было. Значения при использовании прямых и суммарных затрат существенно не отличались. Располагая стратегии в иерархическом порядке от наиболее стоимостно эффективной к менее, первые две позиции занимают стратегии, предполагающие использование РТ после 1 или 3 БПВП при раннем РА (в данном случае продолжительность РА - 2 года) - дополнительные затраты на прирост 1 QALY составляют  около 850  тыс. рублей (~29 тыс. $). В диапазон приемлемых трат при готовности платить за QALY до 1 млн рублей (33 тыс. $) входит и стратегия лечения позднего РА (средняя продолжительность 6 лет) с использованием ингибиторов ФНО (табл. 24).

Таблица 24

Значения ICER (сравнение со Стандартом, 2007 г.) для моделированных стратегий (серым выделены стратегии с ICER  менее 1,5 млн рублей)

Последовательность	Продолжительность РА 2 года (рубли/QALY)		Продолжительность РА 6 лет (рубли/QALY)
	Суммарные затраты	Прямые затраты	Суммарные затраты	Прямые затраты
Последовательность БПВП (CII)	231 492р.	197 150 р.	260 296р.	223 333 р.
Ритуксимаб после 3 БПВП (CV РТ)	842 843р.	815 476 р.	987 338р.	958 571 р.
Ритуксимаб после 1 БПВП (CIII РТ)	849 702р.	862 809 р.	967 083р.	922 857 р.
Ритуксимаб после 2 БПВП (CIV РТ)	946 420р.	951 086 р.	1 088 427р.	1а111 538 р.
Ритуксимаб после инг. ФНО (CVI PT)	1 433 390р.	1 411 392 р.	1а629 173р.	1 582 142 р.
Инг. ФНО после 3 БПВП (CV ИФ)	1а460 402р.	1 416 049 р.	1а832 173р.	1 803 174 р.
Инг. ФНО после 1 БПВП (CIII ИФ)	1 680 517р.	1а741 509 р.	1а893 139р.	1 887 096 р.
Инг. ФНО после 2 БПВП (CIV ИФ)	1а682 717р.	1 657 303 р.	1а961 316р.	1 972 000 р.
Инг. ФНО после инг. ФНО (CVI ИФ)	2а038 137р.	2 045 985 р.	2а374 645р.	2 349 572 р.

Ведущим фактором, влияющим на значения ICER оказалось н.з. HAQ. Низкие значений ICER определенно выделяют приоритетные стратегии для лечения, однако необходимо помнить об ограничении эффективности каждой из стратегий. Так применение последовательности БПВП у больных со средней продолжительностью 2 года и HAQ>1,5 характеризуется самым низким значением ICER, однако следует иметь в виду, что эта стратегия не даст прироста более 0,39 QALY.

Таким образом, при минимальном бюджете, наиболее оправдан подход, подразумевающий применение в первую очередь синтетических БПВП с тщательной оценкой их эффективности и переносимости за период не более 6 мес., в случае неадекватности терапии необходима быстрая смена БПВП. В модели нами определено максимально 3 БПВП с их возможной сменой, до назначения биологического препарата. В случае так называемого жесткого мониторинга (tough control), предусматривающего смену препарата за 3-6 месяцев при отсутствии эффекта, потери времени при неэффективности или непереносимости трех БПВП  не превысят одного года до назначения биологического препарата.

Рис. 11. Выбор оптимальных стратегий для различного уровня дополнительных затрат (готовности платить) у больных популяции RAISER

Безусловно, назначение ГИБП после первого БПВП приводит к максимальной эффективности лечения - прирост QALY составляет более 0,5 года в сравнении с применением ГИБТ после 3 БПВП (таблица 24) для раннего и позднего РА, однако подобный подход обуславливает необходимость более высоких трат.

Примером реальной популяции больных, нуждающихся в медицинской помощи, является группа больных исследования RAISER. В среднем она соответствует развернутому РА соотношение больных со значениями HAQ больше и меньше 1,5 составляет 2:1, т.е. 67% популяции имеет значение HAQ выше 1,5. Выполняя оптимизацию для подобной популяции, был получен следующий график (рис. 11). Видно, что в случае ограничения затрат на больного за 10 лет в 500 тыс. рублей оптимально применение стратегии с использованием  РТ только у больных с HAQ больше 1,5. Около 46% больных всей популяции, с HAQ выше 1,5 должны получать РТ после 1 БПВП.  В случае невозможности выделения более 50 тыс. рублей на 10 лет, только больным с HAQ выше 1,5 может быть использована стратегия последовательной смены БПВП.

Сравнение дополнительных затрат, необходимых на терапию ГИБП, различается между МОХ и МЭР. Видно, что при дополнительных затратах в 100 тыс. на 10 лет в МЭР появляется возможность применения ГИБП в 10% случаев, в то время как в соответствии с результатом по МОХ в 70% случаев больные смогут применять стратегию, предполагающую применение РТ после 1 или 3 синтетических БПВП. В данном случае нет противоречия. Если в МЭР предполагается постоянное нахождение пациента на том или ином ГИБП, то в МОХ определяется затратная эффективность стратегии в целом, т.е. всей последовательности смены базисных препаратов. Больные при стратегии с ГИБП могут получать только синтетические БПВП, что значительно экономит затраты.

ВЫВОДЫ

1. При РА обосновано применение непрямых методов подсчета QALY (применение значений EQ-5D). Значения полезности, полученные по методу временных уступок (ТТО), слабо связаны с функциональной недостаточностью больных, определяемой по опроснику HAQ (r=-0,35; p=0,03). Доля больных, неспособных оценить эквивалентность года жизни с отличным качеством, превышает 12%.
2. Высокая степень взаимосвязи значений опросника EQ-5D с индексом функциональной недостаточности HAQ (r=0,69) позволяет использовать регрессионное уравнение пересчета значений HAQ для определения показателя полезности при оценке QALY:  U(EQ-5D)=0,82-0,29*HAQ.
3. Ведущим фактором в развитии функциональной недостаточности больных является активность заболевания (r2=0,322). Счет эрозий значительно уступает в силе влияния (r2=0,031) и теряет свою значимость, после 7 лет течения РА.
4. Суммарные затраты на больного РА, при возможности получения синтетических БПВП, в среднем составляют 80 тысяч рублей в год, распределяясь поровну между прямыми и непрямыми (1:1). Увеличение прямых и суммарных затрат наблюдается при высокой активности заболевания (по DAS28 r=0,19 и r=0,18, соответственно; р<0,01), выраженной функциональной недостаточности (по HAQ, r=0,17 и r=0,21, соответственно; р<0,01) низких значениях индексов качества жизни, в т.ч. шкалы физического здоровья SF-36 (r=-0,24 и r=-0,28, соответственно; р<0,005). Ответ на лечение по критериям EULAR ассоциирован с более низкими затратами на лечение больного (Тест Крускайла-Уоллиса: р=0,034). 
5. Материальное положение больного РА взаимосвязано с качеством жизни (EQ-5D) и степенью функциональной недостаточности (тест Крускайла-Уоллиса p=0,003). Степень влияния фактора материального положения на функциональное состояние  менее значимо (r2=0,060), чем влияние активности (r2=0,229), но более выражено, чем возраст больного (r2=0,034).
6. В условиях клинической практики инфликсимаб и ритуксимаб при сравнении с традиционной терапией позволяют чаще достичь ремиссии РА (по DAS28). При традиционной терапии частота ремиссии отмечается  в 8,4% случаев; для ритуксимаба  к году терапии 14,3%; для инфликсимаба - 15,1%. 
7. Терапия ритуксимабом является затратно эффективной при условии готовности платить 1,5 млн. рублей (около 50 тыс. $) за дополнительный год качественной жизни (QALY) при среднем значении индекса HAQ2,1 или активности по DAS287,0 и средней длительности заболевания 2 года. Увеличение длительности РА приводит к  смещению порога готовности платить в более высокий диапазон.
8. Терапия инфликсимабом является затратно эффективной при условии готовности платить более 2 млн. рублей (около 67 тыс. $) за дополнительный год качественной жизни (QALY) при среднем значении индекса HAQ2,6 или активности по DAS286,9 и средней длительности заболевания 2 года. Увеличение порога готовности платить до 2,5 млн. рублей (83 тыс. $) позволяет признать терапию затратно эффективной для группы больных с HAQ>2,1 и DAS28>5,4.
9. Выделение на каждого больного РА дополнительно около 20 тыс. рублей  в год позволяет применять имеющийся арсенал синтетических БПВП и снизить прирост счета эрозий на 3,0 в год (с 5,5 до 2,5). Дальнейшее увеличение прямых затрат до 100 тыс. рублей в год позволяет использовать ГИБП у 10% больных, при незначительном уменьшении прироста счета эрозий в популяции. Увеличение прямых затрат до 500 тыс. на больного в год позволит применять ГИБП у 60% больных и резко снизить прирост счета эрозий до 1,5 в год.
10. Применение синтетических БПВП, в соответствии со Стандартном медицинской помощи больным РА (2007 г.) (Keff=228 тыс. рублей/QALY), а также применение ритуксимаба после прекращения терапии 3 синтетическими БПВП (Keff=352 тыс. рублей/QALY) позволяет снизить коэффициент затратной эффективности ниже такового для паллиативной терапии (367 тыс. рублей/QALY).
11. В диапазон до 1,5 млн. рублей входят стратегии последовательной смены синтетических БПВП (для раннего5 и развернутого6 РА: 231 тыс. и 260 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после 3 синтетических БПВП (для раннего и развернутого РА: 843 тыс. и 987 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после МТ (для раннего и развернутого РА: 849 тыс. и 967 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после 2 синтетических БПВП: (для раннего и развернутого РА: 946 тыс. рублей и 1088 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после инфликсимаба при раннем РА (1433 тыс. рублей); инфликсимаб после 3 синтетических БПВП при раннем РА (1460 тыс. рублей).
12. Выделение дополнительно на каждого больного 75 тыс. рублей на 10 лет терапии позволяет ожидать максимального прироста QALY на 0,3 года при смене БПВП.  При увеличении дополнительных затрат до 500 тыс. рублей на больного за 10 лет (50 тыс. рублей в год) наиболее оптимальным становится применение ритуксимаба после МТ или 3 БПВП у 45% больных с HAQ выше 1,5. В этом случае прирост QALY составит 1,05 года.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показания для назначения высоко затратных ГИБП в системе бюджетных ограничений должны учитывать данные клинико-экономического анализа применения препаратов в клинической практике.
2. Наиболее обосновано применение ГИБП после определения резистентности или непереносимости к нескольким синтетическим БПВП у больных с высоким значением индекса HAQ, высокой активностью и относительно небольшой продолжительностью РА.
3. Снижение прироста счета эрозий значимо для предотвращения прироста функциональной недостаточности больных до 5-7 лет течения РА, при более позднем РА прирост счета эрозий не связан с увеличением функциональной недостаточности больных.
4. При ограничениях бюджета следует учитывать более благоприятные клинико-экономические показатели терапии с применением ритуксимаба по сравнению с применением инфликсимаба.
5. При выделении дополнительно 50 тыс. рублей на больного РА отечественной популяции больных РА, обращающихся за медицинской помощью (относительно стандарта оказания медицинской помощи больному РА, 2007 г.) наиболее оптимально применение стратегии, предполагающей назначение ритуксимаба после 1 или 3 БПВП у 45% больных с HAQ>1,5.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Стоимость ревматоидного артрита и экономическая целеобразность терапии / Горячев Д.В., Эрдес Ш. // Научно-практическая ревматология 2001.-№5.-С.58-65.
2. Рациональность базисной терапии ревматоидного артрита, традиционная пирамида или обратная последовательность: модель Маркова для базисной терапии / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М. // Научно-практическая ревматология.-2002.-№2.-С.3.
3. Ревматические заболевания среди умерших в г. Москве / Демина А.Б., Горячев Д.В., Раденска-Лоповок С.Г., Фоломеева О.М., Эрдес Ш. // Научно-практическая  ревматология.-2002.-№2.-С.38.
4. Марковская модель терапии ревматоидного артрита / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. // Терапевтический архив.-2004.-т.76.-№5.-С.35-39.
5. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом / Балабанова Р.М., Маколкин В.И., Шостак Н.А., Чичасова Н.В., Олюнин Ю.А., Горячев Д.В., Логинова Т.К., Рябкова А.А., Петухова Н.В., Насонов Е.Л.  // Терапевтический архив.-2004.-т.76.-№5.-С.28-32.
6. Структура прямых медицинских затрат при ревматоидном артрите / Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М., Горячев Д.В., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая  ревматология.-2005.-№3.-С.20.
7. Сравнительная характеристика показателей КЖ больных РА с группой  популяционного контроля по  SF -36. Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М., Горячев Д.В., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая  ревматология.-2005.-№3.-С.19.
8. Валидация русскоязычной версии HAQ. Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М., Горячев Д.В. Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая  ревматология.-2004.-№2.-С.59-65.
9. Комплексная оценка качества жизни больных ревматоидным артритом (результаты 1 этапа многоцентрового исследования качества жизни при ревматоидном артрите МИРАЖ / Андрианова И.А., Амирджанова В.Н., Кричевская О.А., Жорняк А.П., Галушко Е.А., Фоломеева О.М., Горячев Д.В. // Научно-практическая  ревматология.- 2006.-№2.-С.11-17.
10. Мониторирование больных ревматоидным артритом: клиническая значимость и предлагаемые подходы / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф.// Научно-практическая  ревматология.-2006.-№3.-С.20-27.
11. Некоторые методы оценки прогрессирования рентгенологических проявлений ревматоидного артрита / Кричевская О.А., Горячев Д.В., Смирнов А.В., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2007.-№2.-С.56-64.
12. Прогностическое значение прогрессии рентгенологических изменений суставов при РА / Горячев Д.В., Кричевская О.А., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2008.- №2.-С.26-34.
13. Влияние активности болезни и терапии на скорость эрозирования суставов при ревматоидном артрите / Горячев Д.В. Кричевская О.А., Жорняк А.П., Чичасова Н.В., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2008.-№5.-С.10-16.
14. Качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточной терапии / Амирджанова В.Н., Климова Н.В., Горячев Д.В., Савенкова Н.А., Насонов Е.Л. //  Научно-практическая ревматология.-2008.-№6.-С.64-68.
15. Российский регистр больных, получающих ритуксимаб: результаты фармакоэкономического анализа / Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Эрдес Ш., Асеева Е.А., Лукина Г.В. // Научно-практическая ревматология.-2009.-№1.-С.76-82.
16. етальность  больных РА в зависимости от применения адалимумаба: имитационное моделирование /  Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.- 2009.- №5.С.68-76.
17. Клинико-экономический анализ лекарственной терапии ревматоидного артрита: важность проблемы, нерешенные задачи / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№1.С.75-80.
18. Ревматоидный артрит в ревматологической практике России: тяжесть заболевания в российской популяции больных. Одномоментное (поперечное) эпидемиологическое исследование (RAISER) / Фоломеева О.М., Насонов Е.Л., Андрианова И.А., Галушко Е.А., Горячев Д.В.,  Дубинина Т.В., Жорняк А.П., Кричевская О.А., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№1.-С.50-60.
19. Фармакоэкономический анализ применения тоцилизумаба в терапии ревматоидного артрита. Имитационное моделирование / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№2.-С.87-102.
20. Оценка функционального состояния популяции российских больных ревматоидным артритом по данным исследования RAISER / Фоломеева О.М., Насонов Е.Л., Андрианова И.А., Галушко Е.А., Горячев Д.В.,  Дубинина Т.В., Жорняк А.П., Кричевская О.А., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№3.-С.15-22.
21. Российский регистр ритуксимаба. Анализ эффективности терапии и функционального состояния больных ревматоидным артритом / Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., укина Г.В., Кузикянц К.Х., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№4.-С. 31-40.
22. Сравнение метода временных уступок и индекса EQ-5D для определения полезности у больных ревматоидным артритом / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№6.-С.86-89.
23. Российский регистр инфликсимаба. Влияние терапии на функциональное состояние больных ревматоидным артритом / Амирджанова В.Н., Кайгородцева Е.Ю., Горячев Д.В., укина Г.В., Позднякова Е.С., Сигидин Я.А., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№6.-С. 23-30.
24. Клинико-экономический подход к оценке терапии ревматоидного артрита / Горячев Д.В. // Медицинские технологии. Оценка и выбор.-2011.-№3. в печати.
25. The direct medical cost for rheumatoid arthritis patients (preliminary data) / Koilubaeva G.M., Amirdjanova V.N., Goryachev D.V., Erdez S.// Annals of Rheumatic Diseases.-2003.-62.-AB0649.-P.539.
26. Markov model of decision analysis for monotherapy in rheumatoid arthritis: duration of therapy and economic aspects / Goryachev DV., S.Erdez. // Annals of Rheumatic Diseases.-2003.-62.-AB0637.-P.-536.
27. Quality of life (QoL) and corticosteroids (CS) use in rheumatoid arthritis (RA) patients/ Goryachev D.V., Amirdzhanova V.N., Erdes S. // Annals of Rheumatic Diseases.-2004.-63.-THU 0201.-Р.423.
28. Quality of life indices comparative characteristic with SF-36 in rheumatoid arthritis patients of different age / Amirdjanova V.N., Koilubaeva G.M., Goryachev D.V., Folomeeva O.M., Erdes S. // Annals of the Rheumatic Diseases.-2005.-64.-FRI0458.-P.219.
29. Influence of Disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) on erosion speed in rheumatoid arthritis (RA) // Goryachev D.V., Krichevskaya О.А., Zhornyak А.P., Chichasova N.V., Erdes S. // Annals of the Rheumatic Diseases.-2008.-68.- THU0197.-P.429.
30. Destructive changes in joints of the rheumatoid arthritis (RA) patients not treated with a disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) / Krichevskaya O., Goryachev D., Gubar E., Zhornyak A., Smirnov A., Chichasova N., Erdes S. // Annals of the Rheumatic Diseases.-2010.-69(Suppl3).-AB0371.-Р.684.
31. The influence of activity and joint destruction on physical disability of patients with rheumatoid arthritis (RA) / Goryachev D.V., Krichevskaya О.А., Smirnov A.V., Chichasova N.V., Erdes Sh. F. //  Abstract for  EULAR 2011,  Topic:а "Rheumatoid arthritis - prognosis, predictors and outcome", AB0657

---

1 Препарат Мабтера, концентрат для приготовления раствора для инфузий, F.Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария

2 Ремикейд, лиофилизированный  порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг (флаконы), Centocor B.V., Нидерланды

3 Коэффициент детерминации определяет долю объясняемой дисперсии зависимого показателя. Он показывает, какая доля прогнозируемого показателя объясняется влиянием независимых переменных (HAQ, DAS28). Чем выше коэффициент детерминации, тем более значимо влияние выделенных факторов в изменении зависимого показателя.

4 Standardized mortality ratios - отношение наблюдаемого числа смертей в определенной популяции к ожидаемому на основании референсной популяции. 

5 Подразумевается средняя продолжительность РА - 2 года.

6 Подразумевается средняя продолжительность РА - 6 лет.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине