Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

 

МОЛЧАНОВА

Ольга Викторовна

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ

ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ВЗРОСЛЫХ

ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

В ХАБАРОВСКОМ КРАЕ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Челябинск - 2010

Работа выполнена на кафедрах  клинической фармакологии и патофизиологии, внутренних болезней  Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения министерства здравоохранения Хабаровского края

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, 

профессор  Сулейманов Салават Шейхович

доктор медицинских наук, 

профессор  Островский Анатолий Бенцианович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Юшков  Владимир  Викторович

доктор медицинских наук Кетова  Галина  Григорьевна

доктор медицинских наук,

профессор  Игнатова  Галина  Львовна

Ведущая организация: Государственное  образовательное  учреждение высшего профессионального образования  Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится л_____ _________г. в __ часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, по адресу:

454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования  Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Автореферат разослан л_____ _____________20 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                 Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В структуре заболеваемости Хабаровского края картина по внебольничной пневмонии (ВП) остается стабильной. Летальность же по нозологии в регионе выросла с 27,8 случая на 100 тыс. населения в 1998 г. до 59,3 соответственно в 2005 г. Сложившуюся ситуацию может предопределять ряд факторов.

Самостоятельное значение для течения ВП имеет отсроченное (>6 часов) назначение адекватной антибиотикотерапии (АБТ)[Weiss K. et al., 2005].

Инфицирование микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae (в том числе Klebsiella  рneumoniae) является независимым фактором риска летального исхода при ВП [Fine M.J. et al., 2004; Paganin F. et al., 2004]. Международные эксперты [BTS, 2001; ATS, 2001, 2003] указывают факторы риска (ФР) инфицирования Грам (Ц) энтеробактериями: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), алкоголизм. В странах мира частота выявления возбудителей семейства Enterobacteriaceae при ВП составляет от 2 до 34% [BTS, 2004], очевидно, за счет эпидемиологических особенностей населения. Важно учитывать уровень потенциального инфицирования в регионе пациентов Kl.рneumoniae (как прогностически неблагоприятного) при выборе АБТ.

Смертность при ВП связана с наличием у пациентов ФР антибиотикорезистентности (АБР) возбудителей [CharlsonаM.E., 1987; Weiss K. et al., 2005]. Согласно рекомендациям Российского респираторного общества, необходимо проводить локальные исследования уровня АБР возбудителей ВП для коррекции схем АБТ. При АБР препарата 20% его использование нерационально [Страчунский Л.С. и соавт, 2007]. Факторами риска пенициллинорезистентности Streptococcus рneumoniae являются: возраст 65 лет и старше, ХОБЛ, алкоголизм, множественные сопутствующие заболевания, иммунодепрессия [Shah P.B., 2004; Mandell L.A., 2003; Vanderkooi O.G., 2005], повторные курсы АБТ в анамнезе [Hyde T.B., 2001; Ruhe J.J., 2003]. Уровень доказательности клинического значения лабораторно определяемой антибиотикорезистентности S. pneumoniae весьма вариабелен: Pallares R., 1995; Einarsson S., 1998; Klugman K., 1998; Garau J., 1999. Следует напомнить и о клиническом значении фенотипов резистентности S.pneumoniae. Так, минимальная подавляющая концентрация штаммов с М-фенотипом (ген ermA) находится в пределах, когда можно ожидать эффективности новых макролидов (кларитромицин, азитромицин), создающих высокие концентрации в тканях, а при индуцибельном iMLSB-фенотипе (ген ermВ) - эффективны только 16-членные макролиды (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) и кетолиды [Amsden G.W., 1999]. Согласно данным Р.С. Козлова, 2004 (НИИ антимикробной химиотерапии), соответственно 40 и 56% S.рneumoniae в азиатской и европейской частях России обладали геном еrm В. Процент S.рneumoniae  с iMLSB-фенотипом в Москве с 1998Ц2006 гг. увеличился с 21,7 до 81%  по данным Государственного научного центра по антибиотикам [Сидоренко С.В., 2007]. То есть, не только уровни, но и механизмы АБР возбудителей ВП в регионах России различны и изменяемы в динамике, что важно с клинической точки зрения.

Фенотип ацетилирования предопределяет метаболизм лекарственных препаратов. Изменение концентрации антибиотика, значение которой является весьма важным для адекватного антимикробного эффекта в дебюте ВП, вероятно, может влиять на дальнейшее ее течение. В Дальневосточном федеральном округе пациенты с быстрым фенотипом ацетилирования составляют около 60% [Сулейманов С.Ш. и соавт., 1997, 2001] против 45% в Европе [Kalow W., 2001]. Вопрос об эффективности антибиотикотерапии ВП при различной скорости ацетилирования ксенобиотиков нуждается в изучении.

Согласно данным литературы, рост смертности при внебольничной пневмонии связан с рядом сопутствующих заболеваний (факторов риска неблагоприятного прогноза ВП) [Чучалин А.Г. и соавт, 2006; BTS, 2001; ATS, 2001, 2003]. Многофакторный анализ [Bodi M. et al., 2005] показал, что независимо связаны с летальным исходом: возраст  старше 60 лет (отношение шансов (ОШ) 1,7), тяжелое течение заболевания (по шкале APACHEаII (ОШа4,1), иммуносупрессия (ОШа1,9) и несоблюдение стандартов при выборе стартовой АБТ (ОШа1,6).

В последние годы все большее внимание уделяется клинико-экономическим аспектам АБТ ВП [Зайцев А.А. и др., 2004; Мухина М.А. и др., 2005; Brown R.B. et al., 2003]. Клиническая эффективность антибиотикотерапии и материальные затраты на ведение больных с ВП зависят от чувствительности к антимикробным препаратам возбудителей заболевания  в регионах [VolmerаT. et al., 1998]. Определенную роль играют особенности организации медицинской помощи населению. Таким образом, клинико-экономический анализ схем АБТ представляется актуальным.

Итак, возраст, тяжелые сопутствующие заболевания пациентов (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания, алкоголизм) - это неуправляемые, модифицирующие течение ВП факторы, обусловливающие  в каждом отдельно взятом регионе этиологию, уровни АБР возбудителей ВП у различной категории больных, что предопределяет  эффективность антибиотикотерапии, и соответственно,  течение и исход патологии. Однозначно и то, что к управляемым факторам относятся формирование и жесткое соблюдение рекомендации по ведению больных.

Разработка схем стартовой АБТ должна проводиться на основе комплексного анализа этиологических аспектов ВП с учетом эпидемиологических особенностей популяции, антибиотикорезистентности основных возбудителей заболевания, клинико-экономического анализа эффективности схем антибиотикотерапии ВП у различной категории больных в регионе.

Цель исследования

Оптимизировать антибиотикотерапию внебольничной пневмонии у взрослых в стационарах Хабаровского края.

Задачи исследования

1. Проанализировать этиологию внебольничной пневмонии с учетом тяжести течения заболевания и наличия факторов риска неблагоприятного прогноза у больных в Хабаровском крае.
2. Изучить уровни антибиотикорезистентности изолятов Streptococcus рneumoniae, Klebsiella  рneumoniae, выделенных от взрослых пациентов с бронхолегочной патологией в Хабаровском крае.
3. Проанализировать уровень антибиотикорезистентности возбудителей внебольничной пневмонии у больных соответственно наличию факторов риска антибиотикорезистентности в Хабаровском крае.
4. Оценить клиническую эффективность различных вариантов антибиотикотерапии внебольничной пневмонии нетяжелого течения у пациентов моложе 60 лет, без факторов риска; пациентов с возрастом 60 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями (факторами риска неблагоприятного прогноза); а также при тяжелой внебольничной пневмонии в Хабаровском крае.
5. Провести фармакоэкономический анализ схем антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у больных моложе 60 лет, без факторов риска; пациентов с возрастом 60 лет и старше и/или с факторами риска; а также при тяжелой внебольничной пневмонии в стационарах Хабаровского края.
6. Выявить наиболее целесообразные с позиций клинико-экономического анализа схемы антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у взрослых госпитализированных пациентов в Хабаровском крае.
7. Оценить влияние скорости ацетилирования ксенобиотиков у больных на эффективность антибиотикотерапии внебольничной пневмонии.

Научная новизна

Впервые проведен анализ этиологической структуры внебольничной пневмонии в регионе у взрослых госпитализированных больных с учетом факторов, влияющих на этиологию заболевания, а также тяжести течения процесса.

Новым является анализ уровня антибиотикорезистентности штаммов S.рneumoniae и энтеробактерий, выделенных из мокроты взрослых больных с бронхолегочной патологией в крае, в том числе с учетом факторов риска антибиотикорезистентности.

Впервые осуществлен клинико-экономический анализ схем антибиотикотерапии у больных с различной степенью тяжести течения заболевания, а также соответственно наличию модифицирующих течение внебольничной пневмонии факторов (возраст 60 лет и старше, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания, алкоголизм).

Новым является анализ влияния показателей, характеризующих фенотип ацетилирования ксенобиотиков у больных, на эффективность антибиотикотерапии внебольничной пневмонии.

Практическая значимость исследования

Разработка и внедрение рекомендаций по антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в крае позволяет: уменьшить долю больных с неблагоприятным (осложненным, затяжным) течением заболевания; сократить длительность курса антибиотикотерапии, сроков пребывания в стационаре, материальные затраты на случай госпитализации; снизить летальность.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В Хабаровском крае у взрослых госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией без отягощенного анамнеза основным возбудителем заболевания является Streptococcus рneumoniae с высокой чувствительностью к -лактамным антибиотикам. В регионе у больных внебольничной пневмонией с модифицирующими факторами (возраст 60 лет и старше и/или сопутствующие заболевания, как хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, иммунодефицит и т. д.) основными возбудителями являются: Streptococcus рneumoniae с высокой пенициллинорезистентностью (18,2%); Klebsiella  рneumoniae с резистентностью к цефотаксиму/цефтриаксону более 20%.
2. С клинической точки зрения при внебольничной пневмонии в Хабаровском крае в качестве терапии выбора показаны пациентам без модифицирующих факторов -лактамные антибиотики, больным с модифицирующими факторами (возраст 60 лет и старше, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания, алкоголизм) - цефалоспорины III поколения в сочетании с макролидами.
3. Выбор эмпирической антибиотикотерапии внебольничной пневмонии следует проводить с учетом данных клинико-экономического анализа.
4. С позиций фармакоэкономического анализа в стационарах Хабаровского края при внебольничной пневмонии нетяжелого течения у больных моложе 60 лет без факторов риска наиболее рациональна терапия ампициллином в/м с переходом на амоксициллин; при внебольничной пневмонии нетяжелого течения у больных с факторами риска в качестве стартовой терапии наиболее приемлема антибиотикотерапия: цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим) в/м в сочетании с перорально вводимым макролидом (азитромицином); при тяжелой внебольничной пневмонии антибиотикотерапия: цефалоспорины IIIЦIV поколения в/м, в/в + макролид (азитромицин/эритромицин) в/в с переходом на пероральную терапию.

Внедрение результатов исследования в практику

На основе материалов исследования разработаны и внедрены в практическое здравоохранение Хабаровского края региональные Клинико-экономические стандарты (КЭС) (приказы от 20.03.2006 г. №а82; от 12.10.2006г. № 316 министерства здравоохранения Хабаровского края).

Результаты исследований, представленные в виде информационного письма МЗ Хабаровского края, КЭС стали основой для разработки локальных стандартов операций и процедур оказания медицинской помощи больным с ВП (г. Хабаровск, 2006, 2008 гг.).

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедр внутренних болезней, клинической фармакологии и патофизиологии ГОУДПО Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения министерства здравоохранения Хабаровского края.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации представлены на Международном конгрессе Доказательная медицина - основа современного здравоохранения (2005, 2006, 2007, 2008 г.г.), Школе-семинаре Дальневосточного отделения МОООФИ Клинико-экономический анализ в управлении качеством медицинской помощи(2008г); МАКМАХ/ISC IV Дальневосточная конференция поаантимикробной терапии МАКМАХ (2009); Краевых научно-практических пульмонологических конференциях (г. Хабаровск 2005, 2006, 2007, 2008,  2009 г.г.); на расширенном совещании кафедр внутренних болезней, клинической фармакологии и патофизиологии  ГОУДПО Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения министерства здравоохранения Хабаровского края.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 38 работ. Издана 1 монография.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики и методов обследования больных, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии.

Работа изложена на 184 страницах машинописи, содержит 26 таблиц и 12 диаграмм, 12 рисунков. Указатель литературы включает 281 источник, из них 84 отечественных  и 197 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

       Материалы и методы  исследования

В ходе проведения исследования в целом было проанализировано 1027 историй болезни пациентов с внебольничной пневмонией. 457 случаев заболевания оценено ретроспективно и 570 - проспективно. Женщин было 30,33% и мужчин 69,67%. Возраст больных - от 18 до 82 лет (в среднем 48,820,76 года).

На стационарном лечении в пульмонологическом отделении ГУЗ Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И.аСергеева находилось 50,5% пациентов; 8,5% - в пульмонологическом отделении МУЗ Городская больница № 10; 13,5% - в МУЗ Городская больница № 11; 27,5% - в МУЗ Городская больница № 3 г. Хабаровска.

Из исследования были исключены пациенты, получавшие накануне госпитализации антибактериальные препараты.

В процессе обработки данных было сформировано 3 группы: 1) пациенты с нетяжелой ВП без модифицирующих факторов (МФ); 2) больные нетяжелой ВП в возрасте 60 лет и старше и/или с факторами риска (ФР); 3) пациенты с тяжелой ВП. Все больные с тяжелой ВП имели МФ.

Критериями для установления диагноза пневмонии являлись рентгенологически подтвержденная инфильтрация легочной ткани и наличие, по крайней мере, двух из перечисленных клинических/лабораторных признаков: лихорадка, кашель с отделением мокроты, физические признаки пневмонической инфильтрации (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, жесткое/бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука, усиление бронхофонии/голосового дрожания), лейкоцитоз  и/или палочкоядерный сдвиг [Чучалин А.Г. и соавт., 2005, 2006].

Модифицирующими факторами (МФ) считались: возраст 60 лет и старше и/или сопутствующая патология (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, почечная недостаточность, наркомания, алкоголизм, иммунодефицит) - по определению факторы  риска (ФР) неблагоприятного  прогноза заболевания [Чуча-

ин А.Г., 2006].

Тяжесть течения заболевания определяли при поступлении в стационар. Критериями тяжелого течения ВП были: тахипноэ >30/мин, гипотензия (АД систолическое <90 мм рт. ст. и/или АД диастолическое < 60 мм рт. ст.), внелегочные лотсевы инфекции, мультилобарная инфильтрация, массивный плевральный выпот, деструкция легочной ткани, лейкопения (<4109/л) или лейкоцитоз (>20109/л), анемия (Hb <90 г/л) [Чучалин А.Г., и соавт., 2006].

Для анализа этиологии ВП у различных групп больных в работу были включены результаты посевов мокроты на флору, полученных от 370 взрослых пациентов с ВП, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении ГУЗ Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева в 2002Ц2006 гг. 43,3% обследованных бактериологически больных проживали в г. Хабаровске, 28,8% - Хабаровском сельском районе, 6,15% - районе им. Лазо, 6,4% - г. Комсомольск-на-Амуре и Солнечном районе, 1,2% - Нанайском, 3,2% - Вяземском, 2,5% - Ванинском и 15,1% прочих районах. Система организации медицинской помощи в крае такова, что при развитии ВП у краевого больного, находящегося в г. Хабаровске, госпитализация осуществляется в ГУЗ Краевая клиническая больница № 1. 97 больных были с нетяжелой ВП, протекавшей без факторов риска; 273 - на фоне модифицирующих факторов, в том числе 114 - с тяжелой ВП.

Мокроту получали при поступлении в клинику (первые 6 часов). Проводили оценку качества образца мокроты (по соотношению полиморфноядерных лейкоцитов (25) и клеток плоского эпителия (10) в окрашенном по Граму мазке мокроты). Только образцы мокроты хорошего качества подвергались дальнейшему изучению, которое включало оценку преобладающего морфотипа бактерий в мазке и культуральное исследование (посев) мокроты.

Бактериологическое исследование мокроты с полуколичественной оценкой выделенной микронфлоры позволило выявить диагностически значинмые титры возбудителя (106аКОЕ/мл).

В ходе выполнения работы проведена серодиагностика атипичных возбудителей методом иммуноферментного анализа у 47 взрослых госпитализированных больных с внебольничной пневмонией различной степени тяжести.

Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам проводили диско-диффузным методом. Были проанализированы результаты посевов мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам, полученных от 704 больных с бронхолегочной патологией. 370 пациентов были с ВП. Так как значительная часть пациентов с ВП имели в качестве сопутствующего заболевания хроническую обструктивную болезнь легких, в анализ были включены результаты исследования изолятов, выделенных от больных с ХОБЛ (n=334). Микробиологическое исследование полученных материалов выполнено на базе бактериологической лаборатории ГУЗ Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева.

Для оценки клинической эффективности проводилось сравнение доли (%) благоприятных вариантов течения ВП при различных схемах антибиотикотерапии. Под благоприятным вариантом подразумевались случаи ВП, исключая затяжное (более 21 суток), а также осложненное течение заболевания (развитие в динамике на фоне проводимой АБТ плеврита, деструкции легочной ткани), исход в фиброз, смерть больного.

Для анализа выбраны те клинические наблюдения, когда смены антибиотиков не проводилось в течение всего курса лечения. В случае развития осложнений ВП изменения АБТ не проводилось по объективным причинам. Лекарственные препараты вводились по схемам, рекомендованным РРО (2006 г.) при ВП соответственно тяжести течения заболевания. Критериями отмены АБТ были: 3Ц4-й день t <37,5 оC, отсутствие интоксикации, лейкоцитоза (>10109/л), положительная динамика основных симптомов заболевания [Чучалин А.Г. и соавт., 2006].

С целью оценки клинической эффективности различных схем АБТ было проанализировано 128 историй болезни взрослых пациентов с внебольничной пневмонией моложе 60 лет без факторов риска неблагоприятного течения и прогноза заболевания; 319 историй болезни пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией на фоне модифицирующих факторов; 111 истории болезни пациентов с внебольничной пневмонией тяжелого течения.

При проведении исследования использовали виды экономического анализа: минимизации затрат (СМА, руб.), анализ эффективности затрат (CER), а также расчет показателя приращения эффективности затрат (CERincr) [Приказ МЗ РФ № 163 от 27 мая 2002 года; Воробьев П.А., 2004.].

CER =	DC+IC	; CER incr =	(DC1+IC1)Ц(DC2+IC2),
	Ef		Ef1ЦEf2

где CD - прямые затраты, IC - непрямые затраты, Ef - эффективность применения медицинской технологии.

CERincr - показатель, демонстрирующий, каких дополнительных вложений требует достижение одной дополнительной единицы эффективности при использовании иной технологии. Экономически более приемлемой является схема лечения с меньшим показателем.

Полная стоимость лечения больного в стационаре рассчитывалась с учетом референтных цен препаратов согласно списку приказа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 28 апреля 2006 г. № 1014-Пр/06,  данным за 2006 год крупных поставщиков лекарственных средств (компания Протек), а также нормативам Хабаровской краевой комиссии по тарификации медицинских услуг на 2006 год. Стоимость койко-дня пребывания больного в стационаре терапевтического профиля, исключая стоимость медикаментов, составляла 452,4 рубля.

С целью оценки клинико-экономической эффективности стартовой АБТ ВП проведен анализ 112 случаев внебольничной пневмонии у пациентов моложе 60 лет без сопутствующих заболеваний, относящихся к категории,  влияющих на этиологию и прогноз пневмонии, 270 историй болезни пациентов с внебольничной пневмонией нетяжелого течения возрастом 60 лет и старше и/или с факторами риска, а также 108 историй госпитализированных больных внебольничной пневмонией тяжелого течения.

Изучение фенотипа ацетилирования выполнено в дизайне двойного слепого проспективного исследования. Тип ацетилирования определялся методом Wollenberga в модификации Гребенникова по экскреции изониазида в моче [Гребенник Л.М., 1953]. При выделении в моче в активном (не метаболизированном) виде менее 12,9% принятой дозы изониазида пациент считался сильным инактиватором (лбыстрым ацетилятором), более 12,9% - слабым (лмедленным ацетилятором).

Проводилась оценка клинических и лабораторных показателей течения ВП в зависимости от данных, характеризующих тип ацетилирования: тяжести состояния при поступлении, уровня лейкоцитоза, СОЭ, длительности лихорадки, продолжительности антибиотикотерпии.

Статистическая обработка цифрового материала проводилась с использованием программы ACCESS, с привлечением статистических функций EXCEL. Для абсолютных величин вычислялась средняя арифметическая и стандартная ошибка средней арифметической по каждой из сравниваемой групп с определением достоверности различия по критерию Стьюдента. При сравнении относительных величин использовался метод непараметрического анализа с определением  достоверности  различий  по  угловому  преобразованию  Фишера [Гублер Е.В., 1978].

РЕЗУЛЬТАТЫ  РАБОТЫ

Анализ результатов посевов мокроты на флору 370 взрослых госпитализированных пациентов с ВП показал, что S.рneumoniae - основной возбудитель ВП (30,54%), что соответствует сложившемуся мнению экспертов [Almirall J., 2007; Fernndez M., 2003; Lauderdale T.L., 2005]. Представители Грам (Ц) флоры высевались значительно реже (Kl.рneumonia - 8,11%), однако несколько выше ожидаемого. Неинформативными оказались 49,46% посевов.

Анализ этиологии ВП в группах больных соответственно степени тяжести течения ВП и наличию МФ продемонстрировал, что основным возбудителем был S.рneumoniae в каждой из сравниваемых групп (таблица 1).

Важное значение имеет выявленное различие частоты определения Kl.рneumoniae у вышеобозначенных  категории пациентов с ВП. Так, достоверно чаще (р<0,01) высевали из мокроты Kl.рneumoniae у больных с факторами риска при нетяжелом течении ВП (9,43%) по сравнению с пациентами без отягощенного анамнеза (1,03%). Достоверно выше (р<0,01) уровень определения в мокроте Kl.рneumoniae у больных при тяжелом течении ВП (12,28%) по сравнению с пациентами с ВП нетяжелого течения без ФР (1,03%) (таблица 1).

Таблица 1

Этиологическая структура ВП

Группа	Возбудитель	%	р1
1. Нетяжелая ВП у пациентов в возрасте до 60 лет без сопутствующих заболеваний (n=97)	S.pneumoniae	34,02
	S.aureus	1,03
	Kl.pneumoniae	1,03
2. Нетяжелая ВП у пациентов в возрасте 60 лет и старше и/или с ФР (n=159)	S.pneumoniae	29,56
	S.aureus	1,26
	Kl.pneumoniae	9,43	**
	P.aeruginosa	0,63
3. Тяжелая ВП (n=114)	S.pneumoniae	28,95
	S.aureus	1,75
	Kl.pneumoniae	12,28	**
	P.aeruginosa	0,88

Примечание: р1 - достоверность различия при сопоставлении показателей в указанной группе с показателями группы пациентов с нетяжелой ВП моложе 60 лет без факторов риска; ** - р<0,01.

Анализ эпидемиологических аспектов ВП в крае (n=1027) показал, что основная часть больных - это пациенты с нетяжелой ВП в возрасте 60 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями, относящимися к факторам риска неблагоприятного течения и прогноза (52,29%); далее по частоте следуют группы пациентов с нетяжелой ВП без МФ (25,12%), больных с тяжелым течением ВП (22,59%). В целом на фоне МФ 74,88% больных.

Основными факторами риска были возраст 60 лет и старше (33,8% от общего количества больных), а также ХОБЛ (соответственно 41%). Реже встречались алкоголизм, тяжелая сердечная недостаточность, сахарный диабет и т. д. В возрастной группе 60 лет и старше при нетяжелой ВП удельный вес больных с сопутствующей патологией был 75,79%, а при тяжелой ВП - 91,93%.

Очевидно, что достаточно высокие показатели инфицирования Kl.рneumoniae больных ВП в крае предопределены региональными эпидемиологическими особенностями популяции.

При проведении серологической диагностики на атипичную флору положительные результаты были получены у 29,8% обследованных.  Были выявлены антитела  к  Chlamydophila  pneumoniae  в  8,5% случаев, к Mycoplasma pneumoniae - 19,1%, Legionella  pneumophila - 2,1%. Риск инфицирования атипичной флорой должен учитываться при выборе тактики лечения больного.

Существенное значение имеет анализ чувствительности к антимикробным препаратам потенциальных возбудителей ВП. В России с целью мониторинга антибиотикорезистентности клинических штаммов S.рneumoniae проводились проспективные многоцентровые микробиологические исследования ПеГАС-1, 2 (1999Ц2005 гг.). Согласно публикациям, анализ антибиотикорезистентности по Хабаровскому краю проводился на основании исследования изолятов S.рneumoniae, выделенных от детей, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИ охраны материнства и детства,  и здоровых детей из организованных коллективов [Козлов Р.С., 2002, 2004; ДьяченкоаС.В., 2004, 2009]. Между тем известно, что антибиотикорезистентность S.рneumoniae к различным классам антимикробных препаратов различна не только по регионам Российской Федерации, но и городам одного федерального округа, а также у разных категорий пациентов (дети детских садов, детских домов, дети из стационаров) [Козлов Р.С., 2004]. Методологически исследование антибиотикорезистентности методом дисков в локальной лаборатории уступает уровню исследования методом серийных разведений, проводимых в центральной лаборатории НИИ антимикнробной химиотерапии (г. Смоленск). Однако объем и категория обследованных больных (дети) не позволяет в полной мере экстраполировать опубликованные данные по АБР на флору, выделенную от взрослых с бронхолегочной патологией в крае, в том числе с отягощенным анамнезом.

Таблица 2

Результаты определения чувствительности изолятов  S.рneumoniae,

выделенных от взрослых больных с бронхолегочной патологией

	n	УР, %	Р, %
Пенициллин (оксациллин)	49	0	8,16
Доксициклин	25	0	36
Эритромицин	107	2,7	23,4
Азитромицин	24	0	20,8
Кларитромицин	139	0	18,7
Рокситромицин	67	0	20,9
Мидекамицин	54	0	3,7
Спарфлоксацин	57	0	0
евофлоксацин	68	0	0

Сокращения: УР - умереннорезистентный штамм, Р - резистентный штамм, n - количество изолятов, подвергшихся исследованию на антибиотикорезистентность.

Анализ антибиотикорезистентности в исследовании показал, что частота резистентных (R) к пенициллинам штаммов S.рneumoniaе не превышала 10% и составляла соответственно по оксациллину 8,16% (n=49) (p<0,01).

Дополнительный анализ чувствительности к пенициллинам выявил, что уровень пенициллинорезистентности штаммов, выделенных от больных без МФ, составил 0%. Более высокая (р<0,05) резистентность (18,2%) имела место у изолятов S.рneumoniae, полученных от пациентов с сопутствующими заболеваниями, в анамнезе которых были повторные госпитализации, неоднократные курсы антибиотикотерапии (факторы риска антибиотикорезистентности по определению [Shah P.B., 2004; Mandell L.A., 2003; Vanderkooi O.G., 2005]), что важно с клинической точки зрения.

Выявлены региональные особенности в отношении АБР S.рneumoniae  к макролидам. Опубликованные данные по центральным регионам России - около 6% (исследование ПеГАС-I [Козлов Р.С. и др., 2002, 2004]). Частота штаммов, нечувствительных к 14- и 15-членным макролидам, в крае выше и составляет по эритромицину (n=107) 23,4%; по азитромицину (n=24) - 20,8%; по кларитромицину (n=139) - 18,7%; по рокситромицину (n=67) - 20,9%. Имеющиеся данные ставят под сомнение корректность использования в качестве монотерапии макролидов, в т. ч. современных, при ВП в  Хабаровском крае.

Достаточно высокие показатели резистентности к макролидам S.рneumoniae, возможно, связаны с территориальным соседством и все увеличивающимися культурными, экономическими отношениями с Китаем, где  резистентность изолятов S.рneumoniae к эритромицину(Ery-R) составляет 75,4% [Liu Y.N. et al., 2006], Кореей (Ery-R - 87,6% [Inoue M. et al., 2004]) и Японией (Ery-R - 77,9% [Inoue M. et al., 2004; Inoue M. et al., 2005]), то есть со странами с весьма низким уровнем чувствительности S.рneumoniae к макролидам.

Статистически значимой резистентности штаммов S.рneumoniaе к респираторным фторхинолонам в крае не выявлено, что делает эту группу препаратов весьма привлекательной при выборе антимикробной химиотерапии при пневмонии.

Высокий уровень (около 40%) циркуляции нечувствительных к доксициклину штаммов (n=25) - 36% - свидетельствует о снижении роли этого антибиотика в качестве препарата для терапии пневмококковых инфекций.

Кроме S.рneumoniaе в качестве прогностически значимых потенциальных возбудителей ВП выступают представители семейства Enterobacteriaceae (особенно Кl.pneumoniae).

Выявлены относительно высокие показатели резистентности штаммов Кl.pneumoniae к широко применяемым цефалоспоринам III поколения: цефотаксиму (n=52) - 21,2% и цефтриаксону (n=14) - 21,4%. Объяснить полученные данные можно тем, что штаммы выделялись у больных с сопутствующими, и как правило, тяжелыми заболеваниями, в анамнезе пациентов прослеживались повторные неоднократные госпитализации, а также проведение инвазивных методов обследования и лечения. Более низкий уровень резистентности штаммов Кl.pneumoniae зарегистрирован к цефтазидиму (n=36) - 11,1%. Не зафиксировано статистически значимой нечувствительности изолятов Кl.pneumoniae по отношению к цефоперазону (n=15) - 6,67%, сульперазону (n=38) - 2,63%, цефепиму (n=29) - 10,3%. Указанные препараты относятся к группе резервных не только при патологии легких, что представляется весьма целесообразным.

Среди аминогликозидов амикацин характеризуется относительно меньшей (р>0,05) антибиотикорезистентностью штаммов Кl.pneumoniae (19,3%), нежели гентамицин (22,2%).

Обращают внимание показатели нечувствительности грамотрицательной флоры (13,3%) к респираторным фторхинолонам (левофлоксацин). Последнее можно объяснить общими механизмами формирования антибиотикорезистентности к фторхинолонам, а также чрезвычайно широкому использованию ципрофлоксацина, особенно в амбулаторной практике у больных с инфекционной патологией на фоне отягощенного анамнеза. Следует ограничить применение в практике терапевта ципрофлоксацина, дабы не формировать штаммы, резистентные к респираторным фторхинолонам в том числе.

Таким образом, суммируя сведения об этиологическом спектре ВП у больных с учетом факторов риска, природной активности различных классов антимикробных препаратов, региональные данные по антибиотикорезистентности возможных возбудителей ВП у взрослых госпитализированных больных Ц  S.рneumoniaе как наиболее вероятного, а также Кl.pneumoniae как наиболее прогностически значимого, - можно сделать вывод о целесообразности применения при ведении пациентов с ВП аминопенициллинов, цефалоспоринов III.

Так как у больных с модифицирующими факторами течения ВП вероятно  наличие  пенициллинорезистентного  S.рneumoniae, а также клебсиелезной этиологии заболевания, назначение аминопенициллинов, цефалоспоринов IЦII поколения как антибиотиков, не активных по отношению к Кl.pneumoniae, не оправдано.

Как известно, раннее начало адекватной терапии влияет на благоприятный исход инфекционного процесса. Выбор цефалоспоринов III поколения (цефотаксим/цефтриаксон) в данном случае предопределен. Однако при тяжелом течении заболевания, в связи с высокой вероятностью летального исхода, целесообразно применение цефалоспоринов группы резерва (например,  цефепима), в том числе в сочетании с фторхинолонами, т. к. последние имеют наименьшую резистентность к представителям семейства Enterobacteriaceae. Но важно определить клиническое значение, выявленной in vitro АБР.

Не выявлено статистически достоверных различий при сравнении частоты благоприятных исходов у больных  нетяжелой ВП без МФ при лечении ампициллином в/м (92,85%), цефотаксимом (95,2%), цефтриаксоном (100%), ампициллином в сочетании с макролидами (100%), цефалоспоринами III поколения в комбинации с макролидами (100%).

Полная стоимость пребывания (таблица 3) больного ВП без МФ в стационаре при различных схемах АБТ колебалась от 6167,56 рубля при лечении ампициллином до 8704,8 рубля при комбинированной АБТ (цефотаксим + азитромицин).

Стоимость случая госпитализации пациента с ВП без факторов риска при лечении ампициллином (6167,56430,3 рубля) и цефтриаксоном (6368,36560,36 рубля) достоверно меньше, чем при использовании схем лцефотаксим + спирамицин (8549,89615,7 рубля) и лцефотаксим + азитромицин (8704,81021,4 рубля). При сопоставлении иных данных достоверных различий не выявлено.

Заключение о преимуществе того или иного препарата (схем АБТ) можно дать только после комплексной оценки различных клинико-экономических методов.

С одной стороны, коэффициент эффективности затрат для ампициллина составлял 66,04, для цефтриаксона - 63,68 и далее соответственно цефотаксим - 72,4; по схемам лампициллин + рокситромицин - 70,15; лампициллин + спирамицин - 80,33; лцефотаксим + азитромицин - 87,05; лцефотаксим + спирамицин - 85,5, а для лцефотаксим + рокситромицин - 68,35. Наименьший

Таблица 3

Клинико-экономический анализ различных схем АБТ при ВП у больных без МФ (2006 г.)

Схема АБТ	Продолжительность АБТ, сут.		Стоимость курса АБТ, руб.		Стоимость случая госпитализации, руб.		% благоприятных исходов	Коэффициент затраты/эффективность	Коэффициент эффективности приращения затрат	Коэффициент затраты/эффективность на одного больного, руб.
Ампициллина	8,93	0,51	225,44	12,64	6167,56	430,3	92,85	66,4	а	6642,499
Цефтриаксона	9,71	0,57	293,27	17,11	6368,36	560,36	100	63,7	28,1	6368,36
Цефотаксим	9,07	0,4	861,83	39,79	6888,97	289	95,2	72,4	307,0	7236,313
Ампициллин + рокситромицин	10,6	0,6	410,11	30,01	7015,15	1047,1	100	70,2	118,5	7015,15
Ампициллин + спирамицин	7,8	0,48	839,59	40,38	8033,04	832,16	100	80,3	260,9	8033,04
Цефотаксим + азитромицин	10,5	1,24	1692,6	199,3	8704,8	1021,4	100	87,0	354,9	8704,8
Цефотаксим +спирамицин	9,5	0,91	1707,34	163,4	8549,89	615,7	100	85,5	333,2	8549,89
Цефотаксим + рокситромицин	9,5	1,01	1218,47	128,1	6834,99	991,22	100	68,3	93,3	6834,99

коэффициент, который указывает на преимущества препарата, отмечен для цефтриаксона.

С другой стороны - коэффициент эффективности приращения затрат, который рассчитывался по отношению к данным, полученным в ходе исследования по ампициллину (как наиболее дешевая терапия), составлял по цефтриаксону 28,1; по цефотаксиму - 307; по схемам лампициллин + рокситромицин - 118,5; лампициллин + спирамицин - 260,9; лцефотаксим + азитромицин - 354,9; лцефотаксим + спирамицин - 333,2, а для лцефотаксим + рокситромицин - 93,3.

Коэффициент затраты/эффективность (единица измерения - рубль на одного больного с благоприятным исходом заболевания) (таблица 3) составлял по ампициллину 6642,5; по цефтриаксону - 6368,36; по цефотаксиму - 7236,31; по схемам лампициллин + рокситромицин - 7015,15; лампициллин + спирамицин - 8033,04; лцефотаксим + азитромицин - 8704,8; лцефотаксим + спирамицин - 8549,89, а для лцефотаксим + рокситромицин - 6834,99.

Проведен расчет показателя разницы затрат (СМА, в рублях, %), который равнялся разнице затрат на один случай госпитализации при применении различных схем АБТ по сравнению с данными по ампициллину (как наиболее дешевому препарату). Полученные данные показывают, что при применении в качестве эмпирической терапии ВП у пациентов без модифицирующих факторов цефтриаксона потребуются дополнительные затраты (3,26 %) по сравнению со средней стоимостью пребывания в стационаре пациента обсуждаемой категории, но с использованием ампициллина. Соответственно данные показатели составляли по цефотаксиму 11,7%; по схемам лампициллин + рокситромицин - 13,75%;  лампициллин + спирамицин - 30,2 %; лцефотаксим + азитромицин - 41,1%; лцефотаксим + спирамицин - 38,6%, а для лцефотаксим + рокситромицин - 10,82 %.

Итак, с позиции фармакоэкономики наиболее оптимальным препаратом для лечения нетяжелой внебольничной пневмонии у пациентов моложе 60 лет без сопутствующих заболеваний является именно ампициллин.

Анализ клинической эффективности схем АБТ внебольничной пневмонии у пациентов с отягощенным анамнезом (возраст 60 лет и старше, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания, алкоголизм), с МФ (таблица 4) выявил, что наилучшие исходы отмечены в группе пациентов, получавших цефотаксим в/м в сочетании с пероральным приемом азитромицина (100%) или в комбинации с эритромицином в/в (94,4%). Данные показатели достоверно выше (р<0,05), чем удельный вес благоприятных исходов нетяжелых пневмоний у больных с факторами риска при лечении ампициллином (50,0%) или цефотаксимом в монотерапии (65,9 %), а также при АБТ лцефотаксим + спирамицин (68,8%), лцефотаксим + рокситромицин (75%).

При сравнении данных по летальности в группах, получавших -лактамные антибиотики (7,5%) и  -лактамные антибиотики в сочетании с  макролидами (3,4%), достоверных различий не выявлено.

Экономический анализ общей стоимости стационарного лечения больных нетяжелой ВП на фоне МФ показал, что указанная стоимость находилась в интервале от 6255,43 рубля при лечении пациентов по схеме лцефтриаксон + азитромицин до 9485,3 рубля при монотерапии цефотаксимом.

При сопоставлении средней стоимости случая госпитализации при использовании различных схем АБТ при ведении больных с нетяжелой ВП на фоне МФ выявлены достоверные различия:

• Стоимости пролеченного в стационаре больного с использованием схемы лцефтриаксон+азитромицин (6255,43802,56 рубля) по сравнению со стоимостью:

• лампициллин (9139,361205,32 рубля) с р<0,01;
• лцефотаксим (9485,3398,13 рубля) с р<0,01;
• лцефотаксим + эритромицин (8738,3808,9 рубля) с р<0,05;
• лцефотаксим + рокситромицин (9082,55856,04 рубля) с р<0,05.

Таблица 4

Клинико-экономический анализ схем АБТ при нетяжелой ВП у больных с МФ (2006 г.)

Схема АБТ	Продолжительность АБТ, сут.		Стоимость курса АБТ, руб.		Стоимость случая госпитализации, руб.		% благоприятных исходов	Коэффициент затраты/эффективность	Коэффициент эффективности приращения затрат	Коэффициент затраты/эффективность на одного больного, руб.
Пенициллин	14,37	2,25	194	6,04	8880,08	1103,16	46,15	192,42	а	19241,78
Ампициллин	13,06	0,82	333,72	20,75	9139,36	462,26	50	182,79	67,3	18278,72
Цефотаксим	12,08	0,63	1215,694	60,9	9485,3	398,13	65,9	143,93	30,6	14393,47
Цефтриаксон	13	1,49	392,47	44,86	7923,6	609,73	70,5	112,39	Ц39,3	11239,15
Цефотаксим + спирамицин	12,6	2,01	2264,47	409,17	9312,86	1354,56	68,8	135,36	19,1	13536,13
Цефотаксим + рокситромицин	11,13	1,15	1252,55	127,37	9082,55	856,04	75	121,10	7,0	12110,07
Цефотаксим + азитромицин	10,3	0,98	1608,907	159,92	7414,7	719,78	100	74,15	Ц27,2	7414,7
Цефотаксим + эритромицин	10,76	1,03	3196,433	296,86	8738,3	808,99	94,4	92,57	Ц2,9	9256,674
Цефтриаксон + азитромицин	10,3	1,72	977,43	178,3	6255,43	802,56	100	62,55	Ц48,7	6255,43

• Стоимости случая госпитализации с применением схемы лцефотаксим + азитромицин (7414,7719,78 рубля) по сравнению со стоимостью случая заболевания при лечении по схемам:

• ампициллин (9139,361205,32 рубля) с р<0,01;
• цефотаксим (9485,3398,13 рубля) с р<0,01;
• цефотаксим + спирамицин (9312,861354,56 рубля) с р<0,05.

Достоверных различий при сопоставлении показателей при лечении по схемам лцефотаксим + эритромицин (8738,3808,9 рубля), лцефотаксим + спирамицин (9312,861354,56 рубля), лцефотаксим + рокситромицин (9082,55856,04 рубля) не выявлено.

Согласно рассчитанным коэффициентам затраты/эффективность, следует выделить как наиболее экономически рациональные схемы лцефотаксим + азитромицин, лцефтриаксон + азитромицин.

Коэффициент эффективности приращения затрат, который рассчитывался по отношению к показателям при лечении пенициллином (как менее затратном), составил по ампициллину 67,3; по цефтриаксону - (Ц39,3); по цефотаксиму - 30,6; по схемам лцефотаксим + спирамицин - 19,1; лцефотаксим + рокситромицин - 7,0; лцефотаксим + азитромицин - (Ц27); лцефотаксим + эритромицин - (Ц2,9), а для лцефтриаксон + азитромицин - (Ц48,7). Отрицательные значения коэффициента показывают, что данные схемы терапии позволяют экономить.

Таким образом, в стационаре у взрослых больных в регионе при нетяжелой ВП у больных 60 лет и старше или с сопутствующей патологией в качестве стартовой терапии наиболее целесообразна схема лечения цефотаксимом/цефтриаксоном  в/м в сочетании с азитромицином per os.

Анализ терапии тяжелой ВП (таблица 5) показал, что достоверно выше (р<0,05) доля благоприятных исходов лечения у больных, при ведении которых использовалась АБТ лцефотаксим + макролид (62,1%) и лцефотаксим + ципрофлоксацин (56,52%) по сравнению с данными монотерапии цефотаксимом (29,62%) и, тем более, ампициллином (16,67%) (таблица 4).

При проведении терапии лцефалоспорин III поколения + макролид летальность была (12,5%) достоверно меньше (р<0,01), чем при терапии -лактамными антибиотиками (41,4%).

Экономический анализ полной стоимости стационарного лечения больного тяжелой ВП выявил, что указанная сумма колебалась от 7840,76561,68 рубля при лечении пациентов ампициллином до 13958,212172,65 рубля при комбинированной АБТ (цефотаксим + спирамицин).

При сопоставлении средней стоимости случая госпитализации при использовании различных схем АБТ при ведении больных с тяжелой ВП выявлены достоверные различия:

•   Стоимости болезни при лечении ампициллином (7840,76561,68 рубля) по сравнению со стоимостью случая госпитализации с использованием схем АБТ:

• цефотаксим (10924,381001,33 рубля) с р<0,05;
• лцефотаксим + спирамицин (13958,212172,65 рубля) с р<0,05;
• лцефотаксим + ципрофлоксацин (13607,861343,88 рубля) с р<0,05;

•   Стоимости случая при схеме лцефотаксим + спиранмицин (13958,212172,65 рубля) по сравнению со стоимостью случая заболевания при лечении по схемам:

• ампициллин (7840,76561,68 рубля) с р<0,01;
• цефотаксим (10924,381001,33 рубля) с р<0,05;

•   Стоимости схемы лцефотаксим + ципрофлоксацин (13607,861343,88 рубля) по сравнению со стоимостью случая заболевания при лечении по схемам:

• ампициллин (7840,76561,68 рубля) с р<0,01;
• цефотаксим (10924,381001,33 рубля) с р<0,05;

Таблица 5

Результаты клинико-экономического анализа различных схем АБТ при тяжелой ВП (2006г)

Схема АБТ	Продолжительность АБТ, сут.		Стоимость курса АБТ, руб.		Стоимость случая госпитализации, руб.		% благоприятных исходов	Коэффициент затраты/ эффективность	Коэффициент эффективности приращения затрат	Коэффициент затраты/ эффективность на одного больного, руб.
Ампициллин	12,17	0,88	300,76	19,80	7840,76	561,68	16,7	469,51		46950,66
Цефотаксим	15,77	1,18	1526,8	124,66	10924,38	1001,33	29,62	368,82	238,67	36881,77
Цефтриаксон	13	2,05	415,11	87,1	11838,21	1006,64	40	295,96	171,56	29595,53
Цефотаксим + спирамицин	9	2,55	6366,71	1050,04	13958,21	2172,65	60	232,64	141,28	23263,68
Цефотаксим + азитромицин	9,02	2,2	2366,12	965,3	9296,17	1880,2	62,5	148,74	31,78	14873,87
Цефотаксим + эритромицин	16	2,72	4614,4	1035,83	8972,6	2461,95	66,6	134,72	22,68	13472,37
Цефотаксим+ципрофлоксацин	16,7	2,02	3768,16	437,99	13607,86	1343,88	56,52	240,76	144,9	24076,19

Достоверных различий при сопоставлении показателей при схемах лцефотаксим + эритромицин (8972,62461,95 рубля), лцефотаксим + спирамицин (13958,212172,65 рубля), лцефотаксим + ципрофлоксацин (13607,861343,88 рубля), лцефотаксим + азитромицин (9296,171880,2 рубля) не выявлено.

Коэффициент затраты/эффективность (единица измерения - рубль на одного больного с благоприятным исходом заболевания (таблица 5) составлял по ампициллину 46950,66; по цефтриаксону - 36881,77; по цефотаксиму - 29595,53; по схемам лцефотаксим + спирамицин - 23263,68; лцефотаксим + азитромицин - 14873,87; лцефотаксим + эритромицин - 13472,37, лцефотаксим + ципрофлоксацин - 24076,19.

Коэффициент эффективности приращения затрат, который рассчитывался по отношению к показателям при использовании ампициллина (как самого дешевого), составлял по цефтриаксону 171,56; по цефотаксиму - 238,67; по схемам лцефотаксим + спирамицин - 141,28; лцефотаксим + азитромицин - 31,78; лцефотаксим + эритромицин - 22,68, лцефотаксим + ципрофлоксацин - 144,9.

Приведенные данные подтверждают преимущества комбинированной антибиотикотерапии, и в частности, схем лцефотаксим/цефтриаксон + азитромицин/эритромицин.

В ходе исследования были определены фенотипы ацетилирования и проанализированы истории болезни 52 взрослых пациентов с ВП, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении Краевой клинической больнице № 1 г. Хабаровска в 2008Ц2009 гг.

В исследовании все пациенты были быстрыми ацетиляторами, но в зависимости от объема (%) выделения в активном виде принятой дозы изониазида они были разделены на 3 группы. В 1-й группе показатель составлял 1%,  во  2-й - 2% и в 3-й группе - более 2% соответственно. Пациенты 1-й группы обладали фенотипом с наивысшей скоростью ацетилирования препаратов.  Анализ в подобных группах может продемонстрировать эффективность антибиотикотерапии при различной скорости ацетилирования ксенобиотиков у больных.

Удельный вес пациентов с тяжелым вариантом течения внебольничной пневмонии  был сопоставим в различных группах ацетилирования.

Все пациенты получали амоксициллин/клавулановую кислоту в сочетании с макролидами по общепринятым схемам.

При сопоставлении в различных группах средних значений уровня лейкоцитов (при поступлении больных в стационар) статистически достоверных различий не выявлено. В динамике через 10 дней АБТ средние значения уровня лейкоцитов в 3-й группе (8,80,7; 109/л) достоверно выше (р<0,05), чем в 1-й (6,950,6; 109/л) и во 2-й (6,70,6; 109/л). Доля (%) больных с нормальным значением уровня лейкоцитов (6109/л) через 10 дней от начала антибиотикотерапии в 1-й группе (83,3%) достоверно выше (р<0,05), чем в 3-й (50%).

Средние значения СОЭ исходно составили в группах соответственно: 43 - 45,1 - 49,5 мм/ч. Статистически достоверных различий при сравнении данных не выявлено. При сопоставлении результатов общеклинических методов исследования выявлено, что уровень СОЭ через 10 дней антибиотикотерапии у больных 1-й группы (45,64,4 мм/ч) достоверно выше (р<0,05), чем у пациентов во 2-й (29,83,9 мм/ч) и 3-й (31,254,0 мм/ч) группах соответственно.

Продолжительность лихорадки после начала АБТ в 1-й группе была 3,6 суток, во 2-й - 3,3, в 3-й - 2,5 суток. Статистически достоверных различий не обнаружено.

Продолжительность антибиотикотерапии у пациентов в 1-й группе составила 13,3 суток, во 2-й - 11,8 суток, в третьей - 9,8 суток. Найдены статистически достоверные отличия (р<0,05) при сравнении указанных данных 3-й и 1-й групп.

Длительность госпитализации у пациентов в 1-й группе составила - 19,3 суток, во 2-й - 17,2 суток, в 3-й - 15,6 суток. Выявлены статистически достоверные отличия (р<0,05) при сравнении указанных данных в 1-й и 3-й группах сравнения.

Длительность антибиотикотерапии и госпитализации за рубежом расценивают как один из критериев эффективности лечения.

Неблагоприятный вариант течения внебольничной пневмонии в 1-й группе составил 33,3% и во 2-й  - 20,8%. Имели место затяжной вариант течения, развитие плеврита, а в одном случае абсцедирование. В 3-й группе было отмечено 18,8% случаев неблагоприятных вариантов течения ВП (все - затяжное течение заболевания).

У больных с чрезмерно высоким метаболизмом препаратов, очевидно, происходит снижение терапевтической концентрации антибиотика в крови, что может предопределять дальнейшее течение заболевания. Последними доводами можно объяснить более негативные данные исходов ВП при увеличении скорости ацетилирования.

Для обеспечения максимального клинического антимикробного терапевтического эффекта у пациентов с ультравысоким фенотипом ацетилирования в дебюте внебольничной пневмонии, требуется использование схем антибиотикотерапии с максимально разрешенной дозой препаратов.

В Хабаровском крае этот факт должен обязательно учитываться при выборе антибиотикотерапии у пациентов с факторами риска антибиотикорезистентности возбудителей, и особенно, при тяжелом течении пневмонии.

В заключении следует подчеркнуть, что в рекомендациях Российского респираторного общества четко не выделяется группа пациентов с МФ при ведении больных с нетяжелой ВП в стационаре, не уточняется, какой именно -лактамный антибиотик данной категории больных предпочесть.

Анализ, представленный в работе, необходимо делать с определенной периодичностью в различных регионах в связи с постоянно меняющимися в течение времени эпидемиологическими и фармакогенетическими характеристиками населения, этиологических аспектов ВП, уровня и механизмов антибиотикорезистентности основных возбудителей заболевания, то есть факторов, которые могут предопределять клиническую эффективность терапии и влиять на материальные затраты на ведение больных. Результаты клинико-экономического анализа различных схем атибиотикотерапии отчасти зависят и от региональных особенностей организации медицинской помощи населению.

Представленные к обсуждению данные представляются весьма актуальными и должны являться основой для создания локальных стандартов антибиотикотерапии ВП.

Выводы

1. Основным возбудителем внебольничной пневмонии  в  Хабаровском крае,  независимо от степени тяжести и наличия факторов риска, является Streptococcus рneumoniae. У больных 60 лет и старше и/ или с  тяжелыми сопутствующими заболеваниями (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет)  достаточно часто выделяется Klebsiella рneumoniae. Высокая частота (29,8%) определения у больных серологических маркеров атипичной флоры (Chlamydophila  pneumoniae,  Mycoplasma pneumoniae, Legionella  pneumophila) свидетельствует о значимости этих микроорганизмов в этиологии внебольничной пневмонии в регионе.
2. В Хабаровском крае популяция клинически значимых Streptococcus рneumoniae, выделенных у пациентов без факторов риска антибиотикорезистентности, обладает высокой чувствительностью к -лактамным антибиотикам, респираторным фторхинолонам. У больных с факторами риска антибиотикорезистентности  пенициллинорезистентность изолятов Streptococcus рneumoniae составляет 18,2%. Уровень резистентности к макролидам - около 20%. Учитывая антибиотикорезистентность более 20% Klebsiella  рneumoniae к цефотаксиму/цефтриаксону  при тяжелой внебольничной пневмонии  с высоким риском летального исхода, обосновано включение в схемы лечения антимикробных препаратов группы резерва.
3. С клинической точки зрения в Хабаровском крае при внебольничной пневмонии в качестве стартовой терапии больным без отягощенного анамнеза показаны  -лактамные антибиотики; на фоне модифицирующих факторов (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания, алкоголизм)  -  цефалоспорины III поколения в сочетании с макролидами.
4. Клинико-экономический анализ схем эмпирической антибиотикотерапии внебольничной пневмонии в условиях стационаров Хабаровского края  выявил, что: при внебольничной пневмонии  нетяжелого течения у больных моложе 60 лет без факторов риска наиболее рациональна терапия парентерально вводимым ампициллином с переходом на амоксициллин; при внебольничной пневмонии  нетяжелого течения у больных с модифицирующими факторами  наиболее выгодна антибиотикотерапия цефтриаксоном/цефотаксимом  внутримышечно  в сочетании с пероральной формой  азитромицина; при тяжелой внебольничной пневмонии наиболее экономически оправдана парентерально вводимая антибиотикотерапия: цефотаксим/цефтриаксон + эритромицин/азитромицин.
5. Применение указанных схем антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у взрослых госпитализированных больных в Хабаровском крае позволяет улучшить результаты лечения, а также снизить материальные затраты.
6. Увеличение скорости ацетилирования препаратов  у больных приводит к  снижению клинической эффективности проводимой антибиотикотерапии внебольничной пневмонии  у взрослых пациентов.

Практические рекомендации

1. Формирование схем эмпирической антибиотикотерапии внебольничной пневмонии  следует проводить с учетом систематичного анализа региональных данных:

Ц по этиологии внебольничной пневмонии у различной категории больных;

Ц антибиотикорезистентности основных прогностически значимых возбудителей заболевания с учетом факторов риска антибиотикорезистентности;

Ц результатов клинико-экономического анализа схем антибиотикотерапии.

2. У взрослых с внебольничной пневмонией в стационарах Хабаровского края наиболее оптимальными являются следующие схемы стартовой антибиотикотерапии:

Ц при нетяжелой внебольничной пневмонии у больных моложе 60 лет без сопутствующих заболеваний показана монотерапия -лактамными антибиотиками (ампициллин в/м с переходом на амоксициллин);

Ц при нетяжелой внебольничной пневмонии у пациентов 60 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями, относящимися к категории факторов риска неблагоприятного прогноза (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, почечная недостаточность, наркомания, алкоголизм, иммунодефицит, дефицит массы тела, тяжелые цереброваскулярные заболевания), показана терапия цефалоспоринами III поколения (цефотаксим/цефтриаксон) внутримышечно в сочетании с перорально вводимым макролидом (азитромицин);

Ц при тяжелой внебольничной пневмонии показана терапия цефалоспоринами III поколения (цефотаксим/цефтриаксон) внутривенно с переходом на внутримышечный путь введения в сочетании с парентерально вводимыми макролидами (азитромицин/эритромицин) с переходом на пероральный их  прием;

Ц при высоком риске летального исхода внебольничной пневмонии  показано применение в схемах антибиотиков группы резерва, к которым отмечена меньшая антибиотикорезистентность у возбудителей (цефалоспорины IV поколения, ингибитор-защищенные -лактамные антибиотики).

3. Результаты фармакогенетических исследований должны учитываться при выборе схем антибиотикотерапии внебольничной пневмонии.
4. При ультравысоком фенотипе ацетилирования  ксенобиотиков у пациентов при внебольничной пневмонии необходимо назначать антибиотики в максимально разрешенных дозах.

Список опубликованных работ

1. Молчанова, О.В. Микробиологический профиль возбудителей бронхолегочной патологии в Хабаровском крае / О.В. Молчанова, А.Б. Островский, В.Н. Моисеев, А.И. Хамидулина, Н.Л. Мозгунова, Л.Г. Гриднева // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: материалы международного конгресса. - Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2005. - С. 179Ц181.
2. Молчанова, О.В. Аспекты выбора в стационаре стартовой антибиотикотерапии нетяжелой внебольничной пневмонии у пациентов без факторов риска. Региональные данные / О.В. Молчанова, Г.Д. Репина, А.Б. Островский, Н.В. Сухотина, В.Н. Моисеев, А.И. Хамидулина // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: материалы международного конгресса. - Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2006. - Часть II. - С. 13Ц16.
3. Молчанова, О.В. Аспекты выбора в стационаре стартовой антибиотикотерапии нетяжелой внебольничной пневмонии у пациентов с факторами риска. Региональные данные / О.В. Молчанова, Г.Д. Репина, А.Б. Островский, Н.В. Сухотина, В.Н. Моисеев, А.И. Хамидулина // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: материалы международного конгресса. - Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2006. - Часть II. - С. 16Ц20.
4. Молчанова, О.В. Аспекты выбора в стационаре стартовой антибиотикотерапии тяжелой внебольничной пневмонии у пациентов без факторов риска. Региональные данные / О.В. Молчанова, Г.Д. Репина, А.Б. Островский, Н.В. Сухотина, В.Н. Моисеев, А.И. Хамидулина //  Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: материалы международного конгресса. - Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2006. - Часть II. - С. 20Ц23.
5. Молчанова, О.В. Клинико-экономический анализ антибиотикотерапии нетяжелой внебольничной пневмонии у пациентов с факторами риска / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: материалы международного конгресса. - Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2006. - Часть II. - С. 23Ц26.
6. Молчанова, О.В. Клинико-экономический анализ антибиотикотерапии нетяжелой внебольничной пневмонии у пациентов без факторов риска / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: материалы международного конгресса. - Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2006. - Часть II. - С. 26Ц29.
7. Молчанова, О.В. Микробиологический профиль возбудителей внебольничной пневмонии в Хабаровском крае. Аспекты выбора антибиотикотерапии / О.В.Молчанова // Материалы VII и VIII краевых конференций молодых ученых и аспирантов (медицинские науки). - Хабаровск: издательство ГОУ ВПО ДВГМУ, 2006. - С. 54Ц65.
8. Молчанова, О.В. Клинико-экономический стандарт медицинской помощи больным внебольничной пневмонией / О.В. Молчанова // Приказ № 82 от 20.03.2006 г. Об утверждении клинико-экономических стандартов медицинской помощи. Министерство здравоохранения Хабаровского края. - 2006. - С. 10Ц27.
9. Молчанова, О.В. Стандарт медицинской помощи больным внебольничной пневмонией / О.В. Молчанова // Приказ № 316 от 12.10.2006 г. Об утверждении клинико-экономических стандартов медицинской помощи. Министерство здравоохранения Хабаровского края. - 2006. - С. 21Ц52.
10. Молчанова, О.В. Фармакоэкономические аспекты ведения пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией на фоне факторов риска в условиях стационара / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Здравоохранения Дальнего востока. - 2007. - № 5. - С. 2Ц7.
11. Молчанова, О.В. Фармакоэкономические аспекты ведения госпитализированных пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией моложе 60 лет без факторов риска / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Здравоохранения Дальнего Востока. - 2007. - № 5. - С. 7Ц12.
12. Молчанова, О.В. Пути оптимизации лечения пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией на основе фармакоэкономического анализа / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Здравоохранения Дальнего Востока. - 2007. - № 6. - С. 17Ц21.
13. Молчанова, О.В. Модифицирующие факторы внебольничной пневмонии / О.В. Молчанова, А.Б. Островский, Н.В. Сухотина, Г.Д. Репина, Э.Л. Щенников, Т.П. Швецова, И.Ф. Белун // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: материалы международного конгресса. - Хабаровск: изд. центр ИПК СЗ, 2007. - С. 234Ц236.
14. Молчанова, О.В. Внебольничная пневмония нетяжелого течения у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Оценка различных схем антибиотикотерапии / О.В. Молчанова, А.Б. Островский, Н.В. Сухотина, Г.Д. Репина, Э.Л. Щенников, Т.П. Швецова, И.Ф. Белун // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: материалы международного конгресса. - Хабаровск: изд. центр ИПК СЗ, 2007. - С. 231Ц234.
15. Молчанова, О.В. Оценка клинической эффективности различных схем антибиотикотерапии внебольничной пневмонии тяжелого течения у больных на фоне хронической обструктивной болезни легких / О.В. Молчанова, А.Б. Островский, Н.В. Сухотина, Г.Д. Репина, Э.Л. Щенников, Т.П. Швецова, И.Ф. Белун // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: материалы международного конгресса. - Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2007. - С. 236Ц239.
16. Молчанова, О.В. Оптимизация антибиотикотерапии внебольничной пневмонии в условиях стационара / О.В. Молчанова //  Информационно-методическое письмо для специалистов здравоохранения. Министерство здравоохранения Хабаровского края. - 2008. - 15 с.
17. Молчанова, О.В. Этиология внебольничной пневмонии у взрослых госпитализированных больных в Хабаровском крае / О.В. Молчанова, А.И. Хамидулина, Н.Л. Моргунова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 8Ц9.
18. Молчанова, О.В. Пути оптимизации антибиотикотерапии внебольничной пневмонии в стационаре / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2008. - Т. 1, № 1. - С. 16Ц20.
19. Молчанова, О.В. Этиология внебольничной пневмонии. Современное состояние проблемы / О.В. Молчанова // Здравоохранения Дальнего востока. - 2008. - № 2. - С. 65Ц71.
20. Молчанова, О.В. Современные данные по фармакоэкономике внебольничной пневмоний / О.В. Молчанова // Здравоохранения Дальнего востока. - 2008. - № 4. - С. 93Ц100.
21. Молчанова, О.В. Чувствительность к антибиотикам пневмококков, выделенных от больных с заболеваниями легких в Хабаровском крае / О.В. Молчанова, А.И. Хамидулина, Э.Л. Щенников, О.А. Иванова, В.А. Шмыленко // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2008. - № 12. - С. 59Ц62.
22. Молчанова, О.В. Этиологическая структура внебольничной пневмонии у больных с факторами риска неблагоприятного течения заболевания / О.В. Молчанова,  А.И. Хамидулина, Э.Л. Щенников, О.А. Иванова, В.А. Шмыленко // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2008. - № 12. - С. 62Ц65.
23. Молчанова, О.В. Антибиотикотерапия нетяжелой внебольничной пневмонии в стационаре. Клинико-экономический анализ / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, А.Б. Островский, Г.Д. Репина // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2008. - Т. 28, № 4. С. 65Ц68.
24. Молчанова, О.В. Фармакоэкономика внебольничной пневмонии /  О.В. Молчанова // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 9. - С. 23Ц29.
25. Молчанова, О.В. Тяжелая внебольничная пневмония. Фармако-экономические аспекты / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 11. - С. 15Ц20.
26. Молчанова, О.В. Клинико-экономические аспекты нетяжелой внебольничной пневмонии в стационаре / О.В.Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 12 - С. 8Ц13.
27. Молчанова, О.В. Пути оптимизации антибиотикотерапии внебольничной пневмонии / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов // Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2008. - 120 с.
28. Молчанова, О.В. Клинико-экономический анализ в оптимизации терапии внебольничной пневмонии: учебное пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов. - Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2009. - 101 с.
29. Молчанова, О.В. Мониторинг этиологии и антибиотикорезистентности основных возбудителей внебольничной пневмонии, как путь оптимизации лечения : учебное пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / О.В. Молчанова, Н.В. Сухотина. - Хабаровск: изд. центр ИПКСЗ, 2009. - 89 с.
30. Молчанова, О.В. Антибиотикорезистентность возбудителей бронхолегочной патологии в Хабаровском крае / О.В. Молчанова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - № 1. - С. 8Ц10.
31. Молчанова, О.В. Внебольничная пневмония у больных без факторов риска в стационаре. Клинико-экономический анализ / О.В.Молчанова, А.Б.Островский, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 8Ц11.
32. Молчанова, О.В. Оптимизация терапии нетяжелой внебольничной пневмонии у больных с факторами риска. Клинико-экономический анализ / О.В. Молчанова, А.Б. Островский, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - № 3. - С. 14Ц17.
33. Молчанова, О.В. Фенотип ацетилирования и течение внебольничной пневмонии / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Н.В. Кирпичникова, А.А. Горбач, Э.Л. Щенников // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - № 6. - С. 26Ц27.
34. Молчанова, О.В. Оптимизация лечения в стационаре внебольничной пневмонии с учетом модифицирующих факторов / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Г.Д. Репина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 183Ц189.
35. Молчанова, О.В. Антибиотикорезистентность превмококка / О.В. Молчанова, В.В. Сулима, Л.Н. Исаева // Здравоохранения Дальнего Востока. - 2009. - № 1. - С. 88Ц94 .
36. Молчанова, О.В. Влияние фенотипа ацетилирования на течение внебольничной пневмонии / О.В.Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Н.В. Кирпичникова, Н.В. Сухотина, А.А. Горбач, И.Ф. Белун, Н.В. Праслова // Здравоохранения Дальнего Востока. - 2009. - № 3. - С. 39Ц41 .
37. Молчанова, О.В. Сравнительная клиническая эффективность различных вариантов антибиотикотерапии внебольничной пневмонии / О.В. Молчанова,  А.Б. Островский, Н.В. Сухотина // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2009. - № 15. - С. 29Ц33.
38. Молчанова, О.В. Эффективность антибиотикотерапии внебольничной пневмонии при различных фенотипах ацетилирования / О.В. Молчанова, С.Ш. Сулейманов, Н.В. Кирпичникова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2009. - № 15. - С. 26Ц29.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АБР - антибиотикорезистентность

АБТ - антибиотикотерапия

ВП - внебольничная пневмония

МФ - модифицирующие факторы

РРО - Россиийское респираторное общество

ФР - факторы риска

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания

АTS - Американское торакальное общество

BTS - Британское торакальное общество

Kl.рneumoniae - Klebsiella  рneumoniae

S.рneumoniae - Streptococcus рneumoniae

На правах рукописи

 

МОЛЧАНОВА

Ольга Викторовна

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ

ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ВЗРОСЛЫХ

ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

В ХАБАРОВСКОМ КРАЕ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Челябинск - 2010

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине