Geum.ru
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по биологии

На правах рукописи

ДЕМИН АНДРЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

ОЦЕНКА РОЛИ СРЕДОВЫХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ У МОЛОДЫХ МУЖЧИН В ПСИХОГИГИЕНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

14.02.01 - Гигиена 03.02.07 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в лаборатории молекулярно-генетической диагностики Федерального государственного бюджетного учреждения Научно-исследовательский институт экологии человека и гигиены окружающей среды им А.Н. Сысина Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук Синицына Оксана Олеговна кандидат биологических наук Аксенова Марина Геннадьевна ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор биологических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, ФБУН Федеральный научный центр гигиены им. Ревазова Юлия Анатольевна Ф.Ф.Эрисмана Роспотребнадзора, ведущий научный сотрудник Доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории изучения и прогнозирования состояния здоровья, факто- Чубаровский Владимир ров риска НИИ гигиены и охраны здоровья де- Владимирович тей и подростков ФГБУ НЦЗД РАМН ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Федеральное государственное бюджетное учреждение Научный центр психического здоровья Российской академии медицинских наук

Защита состоится л22 ноября 2012 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.208.133.01 в ФГБУ НИИ ЭЧ и ГОС им А.Н. Сысина Минздравсоцразвития России по адресу: 119992, Москва, ул. Погодинская д. 10, строение

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ НИИ ЭЧ и ГОС им А.Н. Сысина Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан л____________________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор Беляева Наталия Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Поиск механизмов влияния на здоровье человека различных факторов среды его обитания, в том числе выявление роли молекулярногенетического полиморфизма в формировании экозависимой патологии, является одной из основных задач экологии человека (Рахманин Ю.А., 2011).

По данным ВОЗ вклад образа жизни в формирование здоровья человека составляет 40 - 50%. Одним из факторов образа жизни, который в современном обществе оказывает значительное влияние на здоровье человека, является употребление психоактивных веществ (ПВ). К ПВ относят любые химические вещества естественного или искусственного происхождения, которые влияют на функционирование центральной нервной системы, приводя к изменению психического состояния человека.

В последнее время проблема зависимого поведения человека является весьма актуальной в современном обществе и исследуется в широком контексте. Современные отечественные исследования в этой области наиболее полно находят своё отражение в системной модели Хажилиной И.И. (2002), согласно которой зависимость от ПВ - это заболевание мозга, которое проявляется комплексом расстройств поведения, являющихся результатом взаимодействия биологических и психосоциальных факторов.

В соответствии с МКБ-10 синдром зависимости определяется как пагубное употребление или употребление веществ с вредными последствиями.

В многочисленных исследованиях показана роль деструктивного семейного влияния на формирование зависимости от ПВ (Bean et al., 2006, Amato P.R., 2008) и наследуемость зависимости от ПВ (Аксенова М.Г., 2003, Cowan R.S., 2008, Kendler K.S., 1998, McGue M., 2000). Для теоретических моделей генно-средовых взаимодействий наследования дезадаптивного поведения получены как доказательства, так и опровержения. Можно предположить, что при учете факторов социального (по меньшей мере, семейного) развития и генетически обусловленных черт личности будет выявлен вклад в формирование зависимости от ПВ как генетической, так и средовой компоненты. Личностные черты являются промежуточным фенотипом, опосредующим развитие различных психопатологий, в том числе и развитие зависимости от ПВ (Plomin R., 1994, Benjamin J., 1998, Ebstein R.P., 2002), и определяются особенностями обмена нейромедиаторов ЦНС (Cloninger C.R., 1993).

С применением методов молекулярно-генетического анализа стало возможным непосредственное изучение полиморфных вариантов генов дофаминовой, серотониновой, норадреналиновой и ГАМК систем нейромедиации ЦНС, которые кодируют ключевые ферменты и белки синтеза, биотрансформации, транспорта и рецепции. В ряде работ показана связь полиморфизмов генов рецепторов дофамина 2 типа (DRDи DRD4) с импульсивностью и поиском новизны (Eisenberg D.T. et al., 2007); гена переносчика дофамина (DAT) с низким самоконтролем (Барский В.В., 2011) и дефицитом внимания и гиперактивностью у детей (Gill et al., 1997); гена переносчика серотонина (SERT) с неустойчивостью к стрессу (Sen et al., 2004). В настоящее время уже не редки публикации, где исследования связи полиморфизмов генов нейромедиаторов проводятся в группах пациентов, стратифицированных по личностным и поведенческим характеристикам (Gestel S.V., 2002, Ponce G., 2008).

Вместе с тем, до настоящего времени не проводились исследования, позволяющие определить роль средовых и генетических факторов в формировании зависимости от ПВ при их изолированном и сочетанном влиянии.

В то же время, проведение адекватных и эффективных психогигиенических мероприятий в отношении зависимости от ПВ должно основываться на дифференцированном подходе к первичной профилактике предболезненных состояний у подростков и лиц молодого возраста с выделением групп риска (Чубаровский В.В., 2009). Однако системный подход к донозологической диагностике предрасположенности к развитию зависимости от психоактивных веществ в раннем возрасте, включающий учет средовых и генетических факторов, не разработан.

В связи с вышеизложенным цель исследования заключалась в оценке роли средовых и генетических факторов в развитии зависимости от психоактивных веществ у молодых мужчин в психогигиенических и генетических исследованиях.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Выявить факторы микросоциального окружения, типичные модели поведения и темпераментально-личностные особенности, определяющие раннее начало систематического злоупотребления психоактивными веществами, с использованием разработанного социально-гигиенического опросника и стандартизованного опросника СМИЛ.

2. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов рецепторов дофамина DRD2/ANKK1 TaqIA и DRD4 VNTR, переносчика дофамина DAT-3`VNTR и переносчика серотонина SERT-5`HTTLPR с выраженностью личностных черт у мужчин, зависимых от психоактивных веществ.

3. Оценить влияние полиморфизма генов-кандидатов факторов микросоциального окружения, типичных моделей поведения и личностных особенностей у мужчин на возраст начала систематического злоупотребления психоактивными веществами.

4. Выявить группы высокого риска раннего начала злоупотребления психоактивными веществами с учетом вклада средовых и генетических факторов и разработать алгоритм донозологического выявления предрасположенности к началу развития зависимости от психоактивных веществ у мужчин в раннем возрасте.

Научная новизна работы.

Впервые выявлены значимые взаимосвязи между условиями микросоциальной среды, наличием близких родственников, злоупотребляющих психоактивными веществами, типичными дезадаптивными моделями поведения у мужчин и началом систематического злоупотребления психоактивными веществами в раннем возрасте.

Показано, что такие темпераментально-личностные особенности мужчин, как низкий самоконтроль, индивидуалистичность, авторитарность, неоправданная оптимистичность и сниженная способность к социальной адаптации определяют манифестацию систематического злоупотребления психоактивными веществами в возрасте до 25 лет.

Оценен вклад полиморфизмов генов рецепторов дофамина DRD2/ANKK1 TaqIA и DRD4 VNTR, переносчика дофамина DAT VNTR и переносчика серотонина SERT 5`HTTLPR в развитие ранней манифестации зависимости от психоактивных веществ у мужчин. Впервые показано, что молекулярно-генетическими маркерами личностнообусловленных дезадаптивных моделей поведения выступают варианты сочетаний генотипов: 9R+ DAT, SS SERT, A1+DRD2 и 7R+DRD4.

Установлена связь полиморфизма генов дофаминовой и серотониновой систем, факторов микросоциального окружения, типичных моделей поведения и личностных особенностей у мужчин с началом систематического злоупотребления психоактивными веществами в раннем возрасте.

Проведена оценка риска развития зависимости у молодых мужчин (до 25 лет) от психоактивных веществ с учётом факторов микросоциального окружения и сочетаний генотипов.

Практическая значимость.

Разработан социально-гигиенический опросник, который позволяет выявлять наличие неблагоприятных факторов окружающей социальной среды и типичные модели дезадаптивного поведения у молодых мужчин.

Разработан алгоритм донозологической диагностики зависимости от психоактивных веществ, включающий социально-гигиеническое анкетирование, оценку личностных черт, ассоциированных с аддиктивным поведением, молекулярногенетический анализ, выявление лиц, предрасположенных к раннему началу злоупотребления ПВ. Алгоритм позволит персонифицировать подход в первичной профилактике зависимости от психоактивных веществ и разрабатывать дифференцированные меры профилактики.

Научные положения и выводы, сделанные в диссертации, служат теоретической основой для дальнейших молекулярно-генетических исследований личности и темперамента человека, позволяющие понять дезадаптивные модели и вероятность развития психосоматических заболеваний, что позволит проводить своевременную психогигиеническую коррекцию поведения в имеющемся микросоциальном окружении и формировать мотивацию здорового образа жизни Результаты исследования внедрены в практику работы психологической службы центра образования №1998 г. Москвы Лукоморье (акт о внедрении от 08.12.2011 г.

№ 11), медико-реабилитационного центра Кундала (акт о внедрении от 11.05.20г. №5) Основные положения, выносимые на защиту.

1. Условия микросоциального окружения, типичные модели поведения и личностные особенности определяют возраст манифестации зависимости от психоактивных веществ.

2. Деструктивное микросоциальное окружение в сочетании с межгенным взаимодействием предрасполагающих кандидатных генотипов 9R+ DAT, SS SERT, A1+DRD2 и 7R+DRD4 увеличивает риск ранней манифестации зависимости от психоактивных веществ (<25 лет) более чем в 2 раза.

3. Алгоритм донозологической диагностики предрасположенности к развитию зависимости от психоактивных веществ.

Работа выполнена в лаборатории молекулярно-генетической диагностики ФГБУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина Минздравсоцразвития России в рамках НИР 071 и 094.

Апробация материалов диссертации. Результаты исследования представлены и обсуждены на II международной конференции Молекулярная медицина и биобезопасность (г. Москва, 20-21 октября 2005); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Окружающая среда и здоровье (г.

Суздаль, 19-25 мая 2005); Международном педиатрическом конгрессе (г. Москва, февраля 2008); VI съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Ростов-наДону, 17 мая 2009); Всероссийской научно-практической конференции Санитарноэпидемиологической благополучие населения Российской Федерации VII Всероссийского форума Здоровье нации - основа процветания России (г. Москва, 15-сентября 2011); VII Международном симпозиуме Экология человека и медикобиологическая безопасность населения (Испания, г. Мурсия, 2011); IV Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Окружающая среда и здоровье. Молодые ученые за устойчивое развитие страны в глобальном мире (г. Москва, 27-28 сентября 2012) Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований и обсуждения их результатов, алгоритма донозологического прогноза развития зависимости от психоактивных веществ у подростков и молодых мужчин, выводов, списка литературы и двух приложений. Текст изложен на 138 страницах компьютерной верстки, иллюстрирован таблицами и 8 рисунками. Указатель литературы содержит 202 источников, из них 167 иностранных авторов.

ичный вклад автора составляет более 80% процентов и заключается в участии в формулировании проблемы исследования, постановки цели и задач работы, выполнении психогигиенических и молекулярно-генетических исследований, обобщении и интерпретации полученных результатов исследований и подготовке научных публикаций.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Объектами исследования являлись 538 неродственных мужчин - пациентов лечебно-диагностического центра Кундала в возрасте от 17 до 65 лет, с диагнозом зависимость от ПВ по классификации МКБ-10 F(1) 0 и F(1) 9. Критериями исключения из обследования являлись тяжёлые соматические и психические заболевания.

Работа имеет разрешение Комитета по этике ФГБУ НИИ ЭЧ и ГОС им А.Н. Сысина Минздравсоцразвития России. У всех пациентов получено информированное согласие на участие в проведении исследования.

Для решения поставленных задач использован комплекс психо-гигиенических, молекулярно-генетических и статистических методов, которые обеспечивали реализацию проведенных исследований. Направления работы, методы и объем исследований представлены в таблице 1.

Выявление психосоциальных факторов, оказывающих влияние на развитие зависимости от ПВ, проводили методом социально-гигиенического анкетирования с использованием разработанных нами анкет, которые включали следующие разделы:

сведения о семье; особенности ранней школьной и подростковой адаптации, проведение досуга, отношение к религии.

Персональные темпераментально-личностные особенности респондентов оценивали с помощью теста-опросника СМИЛ (стандартизированный многофакторный метод исследования личности), включающего десять основных шкал, три оценочные, а так же дополнительные шкалы: способность к обучению, лалкоголизм, лотношение к себе, студенческий староста, контроль, лэмоциональная незрелость, сила Эго, вытеснение тревоги, лимпульсивность, внутренняя плохая адаптация, лавторитарная проблема, причудливость восприятия и социальная желательность.

Генотипирование проводили по генам дофаминовой и серотониновой систем нейромедиации с определением полиморфных локусов: DRD2/ANKK1 TaqIA, DRDVNTR, DAT VNTR, SERT 5-HTTLPR..

Таблица Направления, объекты, показатели и объем исследований Направление Объекты Показатели Объем 1.Выявление факто- Социально- Сведения о семье; особенности 304 анкеты, ров микросоциально- гигиенические анкеты ранней школьной и подростко- по 24 вопроса.

го окружения и ти- пациентов, находящихся вой адаптации; особенности и пичных моделей по- на лечении зависимости условия воспитания; проведение 7 296 единиц ведения у зависимых от ПВ в лечебно- досуга; общительность; кон- информации от ПВ мужчин диагностическом центре фликтность; реакции на запреКундала ты, антидисциплинарное поведение; отношение к религии;

возраст начала систематического злоупотребления 2. Оценка структуры Тест-опросник СМИЛ Профили личности, выражен- 334 анкетличности (темпера- пациентов лечебно- ные в баллах по 7-и основным, опросников, ментально- диагностического цен- 3-м коррекционным и 13 допол- содержащих личностных особен- тра Кундала нительным шкалам. по 566 вопроностей) сов.

189 044 единицы информации 3. Генотипирование ДНК пациентов лечеб- Полиморфные локусы генов: 538 проб кропо генам дофамино- но-диагностического DRD2/ANKK1 TaqIA, DRD4 ви, определевой и серотониновой центра Кундала VNTR, DAT VNTR, SERT 5- ние 4 полисистем нейромедиа- HTTLPR морфных лоции кусов.

2 690 единиц информации ВСЕГО 199 0 единиц информации ДНК выделяли из венозной крови стандартным фенол-хлороформным методом.

Для определения аллелей полиморфных маркеров использовали стандартную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Параметры и условия ПЦР, а также характеристики продуктов ПЦР и рестрикции представлены в таблице 2.

Таблица Последовательности праймеров, параметры и характеристики продуктов ПЦР и рестрикции.

Последовательность праймеров Т отжига Локус Длина ПЦР продукта 5Т3Т [C] DRD2/ ACATGATGCCCTGCTTTC 58 349 п.о = 88 п.о.+ 261 п.о.

ANKK1, TaqIА AACTGGACTCCCCTGCAC 483 п.о. - аллель с 10 поDAT, TGTGGTGTAGGGAACGGCCTGAG вторами 3ТVNTR CTTCCTGGAGGTCACGGCTCAAGG 443 п.о.Ц аллель с 9 повторами 528 п.о. - длинный (LSERT, GAGGGACTGAGCTGGACAACCAC long) аллель 5`-HTTLPR GGCGTTGCCGCTCTGAATGC 485 п.о. - короткий (Sshort) аллель R2=379bp DRD4, GCGACTACGTGGTCTACTCG 60 R4=475bp exon3 VNTR 48bp AGGACCCTCATGGCCTTG R7=619bp Для определения полиморфизма гена DRD2/ANKK1 использовали рестриктазу TaqIA. Разделение продуктов амплификации и продуктов рестрикции проводили в горизонтальном 2% агарозном геле с визуализацией результатов при окрашивании бромистым этидием.

Статистический анализ данных включал сравнение групп с помощью критерия 2 в таблицах сопряженности и линейный корреляционный анализ с использованием коэффициента Спирмена. Сравнение средних арифметических значений в группах проведено с использованием ANOVA (One Way Analysis of Variance). Для учета множественности сравнения при попарном сравнении использовали апостериорные тесты (post hoc). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез (p) принимали равным 0,05. Оценку рисков проводили методом расчета шансов в сочетании неблагоприятного микросоциального окружения и предрасполагающих генотипов с использованием программы VassarStats.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Выявление и измерение психогигиенических, социальных и поведенческих характеристик у пациентов проводили с помощью социально-гигиенической анкеты, разработанной нами. При разработке анкеты учитывали психосоциальные характеристики зависимых от ПВ лиц, полученные в исследовании Ахметовой О.А. (2007).

Вопросы анкеты сгруппированы в два блока. Первый блок состоял из вопросов, касающихся семейной среды в раннем и подростковом возрасте. Ответы на вопросы группировали по следующим характеристикам: наличие злоупотребляющих ПВ родственников (I и II степени родства); лособенности воспитания (полная, неполная семья, формально полная семья, преимущественное участие в воспитании одного из родителей); лусловия воспитания (гипоопека, псевдогиперопека, случаи насилия, физических наказаний); лособенности проведения свободного времени (увлечения, занятия спортом, хобби).

Во втором блоке оценивали типичные формы поведения у пациентов, в том числе реакции в ответ на стимулы окружающей среды. Ответы на вопросы группировали по следующим характеристикам: лобщительность (легкость вступления в контакт с незнакомыми людьми, поверхностность общения, предпочтительное времяпрепровождение в больших компаниях, случайные связи и знакомство на почве употребления ПВ), конфликтность (постоянная готовность к конфликтам, склонность к импульсивным поступкам), реакция на запреты (истерики, уход в себя), претензии на лидерство (в группе сверстников, на мнимые победы в спорте), антидисциплинарное поведение (проблемы с законом, побеги из дома, агрессивность по отношению к сверстникам, девиантное поведение), религиозность (манифестация вероисповедования и особенностей взглядов на религию).

Для выявления значимых связей между деструктивными факторами семейного окружения и типичными моделями поведения проведен корреляционный анализ.

Как видно из таблицы 3, для фактора наличие родственников, злоупотребляющих ПВ выявлена очень слабая (r=0,18) корреляция с лантидисциплинарным поведением и средняя (r=0,38) корреляция с лобщительностью. Поверхностность общения, предпочтительное времяпрепровождение в компаниях, употребляющих ПВ, антисоциальное и агрессивное поведение рассматриваются в качестве преморбидных поведенческих характеристик личности у людей с зависимым поведением (Бухановский А.О., 2008, Малыгин В.Л., 2006).

Таблица Корреляция между факторами микросоциальной среды у мужчин с зависимостью от ПВ и типичными моделями поведения Типичные модели поведения Факторы микросоциального Общи- Кон- Претензии АнтидисциРеакция на Религиокружения тель- фликт- на лидер- плинарное запреты озность ность ность ство поведение 1. Наличие родственников, 0,38* -0,07 -0,02 0,14 0,18* 0,злоупотребляющих ПВ 2. Особенности 0,15 0,17 0,40* 0,22 0,11 0,48* воспитания 3. Условия 0,13 0,20* 0,37* 0,37* 0,15 0,воспитания 4. Особенности проведения сво0,03 0,02 0,05 0,19 -0,19 0,бодного времени * - p<0,Такая дезадаптивная модель поведения, которая в дальнейшем обозначена как лобщительный хулиган, не коррелировала с факторами лособенности воспитания, лусловия воспитания и лособенности проведения свободного времени. С другой стороны, для факторов лособенности воспитания и лусловия воспитания выявлены корреляции с другими моделями поведения - реакция на запреты, религиозность и конфликтность, реакция на запреты, претензии на лидерство, соответственно.

Рис. 1. Средний возраст начала систематического злоупотребления ПВ в зависимости от модели поведения лобщительность.

Сравнение возраста начала систематического злоупотребления ПВ по факторам деструктивного микросоциального окружения и типичным дезадаптивным моделям поведения позволило выявить статистически достоверные различия только для лобщительности и лантидисциплинарного поведения (рис. 1, 2). Как видно на рисунке 1, по фактору лобщительность в группе лузкого круга общения (общение с семьей, с близкими значимыми людьми) средний возраст начала злоупотребления составлял 25,5 лет (95%CI=21,9-29,4; SD=6,3), а в группе широкого круга общения (случайные связи и знакомства на почве злоупотребления ПВ) - 18,3 лет (95%CI=16,4-20,2;

SD=3,4) при p<0,05. В группе с наличием лантидисциплинарного поведения (рис. 2) средний возраст начала злоупотребления составлял 25,2 лет (95%CI=24,1-26,4;

SD=6,3), а в отсутствии такового 27,7 лет (95%CI=26,4-29,0; SD=8,2) при p<0,05.

В результате проведенного анализа выделена группа со злоупотребляющими ПВ членами семьи, с моделью поведения лобщительные хулиганы и ранним началом систематического злоупотребления ПВ. Выявленная взаимная обусловленность лобщительности и лантидисциплинарного поведения с фактором наличие родственников злоупотребляющих ПВ и ранним возрастом манифестации зависимости от ПВ придает этой группе особое значение.

В исследованиях Cloninger C.R. (1988), Buydens-Branchey L. (1989), Clark D.B (1998) высказано предположение о существовании определённых характерологических и поведенческих особенностей у лиц с ранней манифестацией зависимости от ПВ.

Для выявления специфичных для раннего возраста начала злоупотребления ПВ личностных особенностей проводили их сравнение с помощью стандартизованного личностного теста СМИЛ в двух группах: с возрастом начала систематического злоупотребления до 25 лет (ПВ<25) и возрастом начала систематического злоупотребле- Рис. 2. Средний возраст начала систематического злоупотребления ПВ в зависимости от модели поведения лантидисциплинарное поведение ния после 30 лет (ПВ>30). Возрастной промежуток между 25 и 30 годами не принимали в расчёт для выявления более чётких достоверных различий в группах. Такое возрастное разделение на группы позволило нивелировать возможные ошибки пациентов при определении точных сроков начала систематического злоупотребления ПВ.

Результаты сравнения по основным и дополнительным шкалам СМИЛ представлены в таблице 4.

Таблица Различия по основным и дополнительным шкалам СМИЛ в группах пациентов, разделенных по возрасту систематического злоупотребления до 25 и после 30 лет.

Средние значения по шкалам СМИЛ (баллы, MSD) Достоверность Шкалы СМИЛ Группа ПВ<25 Группа ПВ>30 различий (p) (N=197) (N=137) 1 сверхконтроля 59,213,1 60,111 0,2 пессимистичности 65,414,2 65,211,7 0,3 лэмоциональной лабильно57,59,9 57,78,9 0,сти 4 лимпульсивности 70,412,8 68,512,0 0,5 мужественности56,29,2 59,88,5 0,01* женственности 6 ригидности 63,112,6 6212,4 0,7 тревожности 61,812 59,810 0,8 линдивидуалистичности 68,615,2 64,713,4 0,05* 9 лоптимистичности 68,512,1 63,612,4 0,01* 0 линтроверсии 53,27,7 53,86,9 0,Средние значения по шкалам СМИЛ (баллы, MSD) Достоверность Шкалы СМИЛ Группа ПВ<25 Группа ПВ>30 различий (p) (N=197) (N=137) Шкала способности к обуче36,611 41,710,6 0,01* нию Алкоголизм 58,713,6 54,712,9 0,04* Шкала отношения к себе 42,611,1 43,69,8 0,Шкала студенческий старо35,58,7 39,29,2 0,01* ста Шкала контроля 57,612 54,510,4 0,05* Эмоциональная незрелость 59,513 56,112,1 0,Сила Эго 34,112 33,110,9 0,Вытеснение тревоги 51,811,9 5010,6 0,Импульсивность 56,99,8 53,69,3 0,02* Внутренняя плохая адаптация 58,412,4 56,711 0,Авторитарная проблема 6211,5 57,310,3 0,01* Причудливость восприятия 61,915 5912,4 0,Социальная желательность 21,412,7 24,311,1 0,Язвенный тип личности 31,414,8 3212,6 0,При анализе основных и дополнительных шкал опросника использовали рекомендованные Собчиком Л.Н. (2011) интерпретации.

В соответствии с этими интерпретациями респондентам из группы ПВ<25 можно дать следующую характеристику: иррациональность поведения, неуправляемость, не критичность к собственным поступкам, крайний эгоцентризм и независимость;

стремление к самоутверждению и доминированию; завышенная самооценка, легкость в принятии решений, неразборчивость в контактах; стремление к поиску новизны, жёсткость характера и эмоциональная холодность. Эти же черты личности, наряду с деструктивным влиянием близкого семейного окружения могли способствовать формированию дезадаптивной модели поведения лобщительные хулиганы в группе с ранним началом систематического злоупотребления ПВ.

В связи с тем, что степень соответствия взглядов и поведения испытуемого общепринятым нормам в значительной мере зависит от социального окружения и успешности предпринятых в отношении данной личности воспитательных мер (Собчик Л.Н, 2011), анализ результатов психодиагностического тестирования позволил заключить, что сочетание характеристик по типичным моделям поведения и личностным особенностям, выявленное у группы с ранним началом систематического злоупотребления ПВ, стоит рассматривать в качестве предикторов формирования раннего дезадаптивного поведения.

Следующий этап исследований заключался в оценке генетического вклада в формирование фенотипической дисперсии личностных особенностей в группе с ранним началом систематического злоупотребления ПВ.

Ранее в большом массиве данных, полученных как в отечественных исследованиях, так и за рубежом, в том числе подтвержденных многочисленными метаанализами, были определены ассоциации для аллелей А1+ гена DRD2/ANKK1, 7R+ гена DRD4, 9R+ гена DAT и генотипа SS гена SERT с зависимым поведением (алкоголизм, табакокурение, расстройство пищевого поведения), импульсивностью, экстраверсией, тревожностью, антисоциальным поведением, рискованным поведением, агрессивностью (Кибитов А.О. с соавт., 2009; Анохина И.П. с соавт., 2010;

Kazantseva A., 2011; Colzato L.S., 2010; Nemoda Z., 2010, Joyce P.R., 2009; Ballon N., 2007; Joyce P.R., 2006; Li T., 2004; Lee H.J., 2004; Benjamin J., 2000; Klein et al., 2007;

Beaver M.K., 2007).

Для определения связи специфичных для данной выборки личностных черт с аллелями и генотипами генов DRD2/ANKK1, DRD4, DAT и SERT проведен статистический анализ сравнения усреднённых баллов по шкалам СМИЛ с попарными сочетаниями генотипов в двух группах, разделенных по возрасту начала систематического злоупотребления. Для группы ПВ<25 все выявленные статистически значимые различия (p<0,05) представлены в таблице 5. Для всех остальных возможных попарных сочетаний генотипов (всего 48) достоверные различия по шкалам отсутствовали, данные в таблице 5 не представлены.

Таблица Усредненные значения баллов по шкалам теста СМИЛ для парных сочетаний генотипов DAT, DRD2/ANKK1, DRD4, SERT в группе с возрастом начала систематического злоупотребления меньше 25 лет Сочетания предраспо- Средние Сочетания оппозитных Средние лагающих к развитию значе- полиморфных вариан- значеШкалы зависимости от ПВ по- ния тов генов (N) ния СМИЛ лиморфных вариантов баллов баллов генов (N) (Mm) (Mm) 4 лимпуль- 9R+DAT SS SERT(10) 77,44,1 10/10 DAT LL SERT(22) 68,82,сивность 9R+DAT A1+DRD2(25) 73,02,6 10/10 DAT A1-DRD2(45)66,72,8 линдивидуалистич9R+DAT 7R+DRD4(11) 76,54,4 10/10 DAT 7R-DRD4(50) 64,92,ность 9 лоптимизма и актив9R+DAT SS SERT(10) 75,63,6 10/10 DAT LL SERT(22) 66,42,ности студенческий старо28,93,0 38,41,9R+DAT SS SERT(10) 10/10 DAT LL SERT(22) ста вытеснение 9R+DAT A1+DRD2(25) 58,12,2 10/10 DAT A1-DRD2(45) 47,11,тревоги A1+DRD2 7R+DRD4(10) 56,22,4 A1- DRD2 7R-DRD4(48) 48,11,10/10 DAT SS SERT(15) 55,14,лавторитар- 9R+DAT SS SERT(10) 69,01,61,92,9R+DAT LL SERT(18) ная проблема 9R+DAT 7R+DRD4(11) 68,91,8 10/10 DAT 7R-DRD4(50) 58,61,лсоциальная желатель9R+DAT A1+DRD2(25) 26,42,1 10/10 DAT A1-DRD2(45) 18,81,ность Достоверные различия (p<0,05) по усреднённым баллам СМИЛ получены для сочетаний предрасполагающих генотипов в сравнении с оппозитными сочетаниями.

Исключение составляет шкала лавторитарная проблема, для которой наличие хотя бы одного из оппозитных генотипов не оказывает значимого влияния на возраст начала систематического злоупотребления ПВ.

Выявленные в группе ПВ<25 шкалы, связанные с генетическим вкладом в их проявление, соотносятся с ранее оценёнными личностными особенностями, специфичными для раннего начала систематического злоупотребления ПВ (шкалы л8, л9, лимпульсивность, студенческий староста, шкала авторитарная проблема, шкала контроль).

К ранее выявленным дополнились генетически обусловленные различия по шкалам вытеснение тревоги и социальная желательность, что уточняет характерологические особенности лиц с ранним началом систематического злоупотребления ПВ. Эти шкалы описывают, во-первых, отсутствие беспокойства по поводу собственных неодобряемых поступков и, во-вторых, отсутствие желания выглядеть общественно привлекательным.

Таким образом, в группе с ранним началом систематического злоупотребления молекулярно-генетическими маркерами личностно-обусловленных дезадаптивных моделей поведения выступают варианты сочетаний генотипов: 9R+ DAT, SS SERT, A1+DRD2 и 7R+DRD4.

В дополнение к полученным результатам проведена оценка связи выявленных межгенных сочетаний молекулярно-генетических маркеров с возрастом начала систематического злоупотребления (таблица 6).

Таблица Связь возраста начала злоупотребления ПВ с предрасполагающими или оппозитными сочетаниями генотипов DAT, DRD2/ANKK1, DRD4, SERT.

Возраст начала систематического Сочетания генотипов N p злоупотребления, лет (Mm) 23,31,1 9R+ DAT SS SERT <0,28,10,47 210/10 DAT LL SERT 24,51,1 9R+ DAT A1+ DRD<0,10/10 DAT A1- DRD2 27,40,5 224,21,5 9R+ DAT 7R+ DRD<0,10/10 DAT 7R- DRD4 27,20,47 2A1+ DRD2 7R+ DRD4 25,21,6 >0,A1- DRD2 7R- DRD4 26,90,5 2SS SERT A1+ DRD2 25,21,7 >0,LL SERT A1- DRD2 27,10,5 2SS SERT 7R+ DRD4 23,22,8 >0,LL SERT 7R- DRD4 27,10,5 2Сравнение шести предрасполагающих попарных сочетаний генотипов с оппозитными продемонстрировало статистически значимую тенденцию к снижению возраста начала манифестации зависимости от ПВ только для трех попарных сочетаний:

9R+DAT SS SERT, 9R+DAT A1+DRD2 и 9R+DAT 7R+DRD4. Для сочетаний генотипов, в состав которых не входят генотипы 9R+DAT, связи с ранней манифестацией зависимости от ПВ не выявлено.

Таким образом, каждый из предрасполагающих генотипов генов DAT, SERT, DRD2 и DRD4 связан с личностными чертами, способствующими, при определенных условиях, формированию дезадаптивных моделей поведения. Однако, только вклад генотипа 9R+DAT в сочетании с другими предрасполагающими генотипами является значимым в формировании зависимости от ПВ в молодом возрасте.

Развитие зависимости от ПВ, как и любое мультифакторное заболевание, невозможно рассматривать вне совместного действия генетических и средовых факторов.

Для оценки риска развития зависимости от ПВ в возрасте до 25 лет проведен расчет отношения шансов при различных сочетаниях неблагоприятного микросоциального окружения и предрасполагающих генотипов (рис. 3). Наличие неблагоприятных условий микросоциального окружения оценивали по наличию хотя бы одного из факторов деструктивной семейной среды.

(a - 95 %CI 0.53-1.43, 2=1.87, p=0.27; b - 95 %CI 0.57-1.34, 2=0.57, p=0.32; c - 95 %CI 0.56-1.53, 2=1.43, p=0.28; d - 95 %CI 0.86-1.91, 2=1.15, p=0.24; e - 95 %CI 0.91-1.73, 2=1.82, p=0.13; f - 95 %CI 0.79-4.83, 2=2.27, p=0.07;g 95 %CI 0.81-4.8, 2=2.99, p=0.08; h 95 %CI 1.95-6.13, 2=4.62, p=0.04; i 95 %CI 1.84-7.13, 2=4.76, p=0.05; j 95 %CI 1.51-8.93, 2=5.15, p=0.05; л - выборка недостаточна) Рис. 3. Риск развития зависимости от ПВ в возрасте до 25 лет при сочетании неблагоприятного микросоциального окружения и предрасполагающих генотипов Риск развития зависимости от ПВ в более молодом возрасте увеличивается с наложением на деструктивное микросоциальное окружение отдельных предрасполагающих генотипов в диапазоне от 1,2 (7R+ DRD4) до 1,9 (A1+ DRD2). При сочетании двух предрасполагающих генотипов, каждый из которых в отдельности имеет наибольший вес - SS SERT (1,8) и A1+ DRD2 (1,9), риск раннего развития зависимости увеличивается незначительно - до 2,1. Попарные сочетания генотипов, связанных с ранней манифестацией зависимости от ПВ, статистически достоверно повышают риск более существенно: 9R+DAT SS SERT - до 2,8, 9R+DAT A1+DRD2 - до 2,7, и 9R+DAT 7R+DRD4 - до 2,6. Оценить риск по сочетаниям генотипов 7R+ DRD4 х SS SERT, а также трех каких-либо генотипов не представляется возможным из-за отсутствия в исследованной выборке лиц с подобными гаплотипами. Тем не менее, с учетом выявленной тенденции можно предположить, что риск развития зависимости от ПВ в более молодом возрасте будет пропорционально увеличиваться.

Совокупность данных по микросоциальным, психологическим и генетическим факторам риска положены в основу разработки алгоритма донозологической диагностики предрасположенности к развитию зависимости от ПВ в подростковом и юношеском возрасте, который включает в себя 4 этапа (рис. 4).

В отсутствии возможности проведение широких скрининговых исследований изза необходимости получения родительского разрешения на обследование детей основным побудительным мотивом для начала донозологической диагностики ранней зависимости от ПВ становится проявление дезадаптивных форм поведения у подростков и юношей. Их возникновение, как правило, побуждает родителей к обращению к психологу или подростковому врачу-психиатру, которые и осуществляют дальнейшее обследование такого подростка.

На первом этапе проводят анкетирование и опрос подростков и юношей с использованием разработанного социально-гигиенического опросника на предмет наличия родственников злоупотребляющих ПВ, а также неблагоприятных условий микросоциального окружения: воспитание в структурно или функционально неполноценной семье, насилие в семье; физические наказания или гипоопека, которые определяют такие дезаптивные формы поведения, как лобщительность, лантидисциплинарное поведение, конфликтность, реакции на запреты, претензии на лидерство.

Параллельно осуществляют генотипирование по генам дофаминовых рецепторов DRD2 (TaqIA DRD2/ANKK1), DRD4 (VNTR 48bp), гену переносчика дофамина DAT (3`-VNTR), гена переносчика серотонина SERT (5`-HTTLPR VNTR) с определением предрасполагающих вариантов сочетаний генотипов: 9R+ DAT, SS SERT, A1+DRD2 и 7R+DRD4.

Следующий этап включает психологическое тестирование с целью определения темпераментально-личностных особенностей, ассоциированных с аддиктивным поведением таким как, импульсивность, рисковое поведение, вытеснение тревоги, авторитарная агрессивность.

По совокупности полученных данных, определяют степень риска начала раннего злоупотребления ПВ и комплекс профилактических мероприятий с учетом выявленных особенностей.

ВЫЯВЛЕНИЕ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Генотипирование Социально9R+ DAT гигиеническое анкеSS SERT тирование A1+ DRD2/ANKK 7R+ DRD Личностные черты, ассоциированные с аддиктивным поведением:

- импульсивность - рисковое поведение - вытеснение тревоги - авторитарная агрессивность Факторы среды:

Наличие дезадапативных форм - родители с зависимоповедения:

стью от ПВ - лантидисциплинарное поведение - особенности и условия - конфликтность воспитания - реакции на запреты - претензии на лидерство.

Выявление лиц, предрасположенных раннему началу злоупотребления ПВ Дифференцированная психогигиеническая профилактика Рис. 4. Схема алгоритма донозологической диагностики предрасположенности к зависимости от ПВ у молодых мужчин.

При наличии неблагоприятных условий микросоциального окружения в сочетании с предрасполагающими генотипами профилактическая работа должна основываться не только на особом внимании к такой семье с привлечением работников социальных служб и семейных психологов, но и на психогигиеническом воспитании подростка.

Профилактическая работа среди подростков с выявленными предрасполагающими сочетаниями генотипов и личностными особенностями, ассоциированными с аддиктивным поведением, при отсутствии неблагоприятного микросоциального окружения должна строиться на выстраивании правильного воспитательного процесса. Для этого проводят педагогические консультирования родителей и воспитателей с целью полноценной реализации заложенного в ребенке потенциала в созидательном направлении - через приобщение к духовным ценностям, вырабатывание жизнеутверждающих потребностей и навыков, реализацию личности через спортивные и творческие достижения, организацию досуга и учебы. Представляется перспективным направление в коррекции психофизиологических особенностей подростка с использованием метода биологической обратной связи (БОС-тренажер). Использование этого метода модификации поведения основано на мобилизации ресурсов своего организма с целью выработки навыков саморегуляции и гомеостатичности процессов возбуждения в ЦНС, что позволяет создать устойчивый навык самоконтроля над импульсивным поведением и эмоциями.

Таким образом, разработанный алгоритм позволяет персонифицировать подход к первичной психогигиенической профилактике развития злоупотребления ПВ в раннем возрасте в каждом конкретном случае с наибольшей эффективностью.

ВЫВОДЫ 1. Ранний возраст начала систематического злоупотребления психоактивными веществами определяется наличием близких родственников, злоупотребляющих психоактивными веществами, а также присущими дезадаптивными моделями поведения, такими как лобщительность и лантидисциплинарное поведение.

2. Личностными предикторами ранней (до 25 лет) манифестации систематического злоупотребления психоактивными веществами являются низкий самоконтроль, индивидуалистичность, авторитарность, неоправданная оптимистичность и сниженная способность к социальной адаптации.

3. В группе пациентов с манифестацией систематического злоупотребления психоактивными веществами в возрасте до 25 лет определена связь генотипов 9R+ гена DAT в сочетании с генотипом SS гена SERT с чертами личности, описываемыми шкалами СМИЛ л4, л9, студенческий староста и лавторитарная проблема; генотипов 9R+ гена DAT в сочетании с генотипами A1+ гена DRD2/ANKK1 с показателями шкал л4, социальная желательность и вытеснение тревоги; генотипов 9R+ гена DAT в сочетании с генотипами 7R+ гена DRD4 с показателями шкал л8 и лавторитарная проблема; генотипов A1+ гена DRD2/ANKK1 в сочетании с генотипом SS гена SERT с показателями шкалы социальная желательность; генотипов A1+ гена DRD2/ANKK1 в сочетании с генотипами 7R+ гена DRD4 с показателями шкалы вытеснение тревоги.

4. Манифестации зависимости от психоактивных веществ в раннем возрасте (до 25 лет) определяются вкладом генотипа 9R+ гена DAT в сочетаниях с другими предрасполагающими генотипами A1+DRD2/ANKK1, SS SERT и 7R+DRD4.

5. Риск развития зависимости от психоактивных веществ в более молодом возрасте увеличивается с наложением на деструктивное микросоциальное окружение отдельных предрасполагающих генотипов в диапазоне от 1,2 (7R+ гена DRD4) до 1,(A1+ гена DRD2 /ANKK1). Попарные сочетания генотипов 7R+ DRD4 х A1+ DRD2, 7R+ DRD4 х 9R+ DAT, 9R+ DAT х A1+ DRD2, 9R+ DAT х SS SERT статистически достоверно повышают риск в 2 и более раз (2,5 - 2,8).

6. Алгоритм донозологического прогноза развития зависимости от психоактивных веществ у подростков и молодых мужчин включает следующие этапы: анкетирование с использованием разработанного социально-гигиенического опросника для оценки неблагоприятных факторов окружающей социальной среды и типичных моделей дезадаптивного поведения; выявление личностных черт, ассоциированных с аддиктивным поведением, с помощью теста СМИЛ; генотипирование по генам дофаминовой и серотониновой систем; выявление предрасположенности к раннему развитию зависимости от психоактивных веществ. Предложены методы психогигиенической персонифицированной профилактики ранней манифестации злоупотребления психоактивными веществами в возрасте до 25 лет на основе учета взаимовлияния микросоциального окружения и типа межгенных сочетаний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации в ведущих журналах, рекомендованных ВАК 1. Демин А.А., Сотникова Е.Н., Аксенова М.Г., Ильиных Л.М. Роль генетических факторов в дезадаптивном поведении подростков.// Гигиена и санитария. - 2006.

- № 5. - С.76-77.

2. Барский В.И., Аксенова М.Г., Козлова О.Б., Демин А.А., Кириллов А.В., Ильиных Л.М., Раппопорт И.К., Асанов А.Ю. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов дофаминергической (DRD2/ANKK1) и серотонинергической (HTR2A) систем мозга с личностными характеристиками подростков.// Экологическая Генетика.

Ц 2010. - Т. VIII. - № 2. Ц.С. 9-17.

3. Барский В.И., Аксенова М.Г., Козлова О.Б., Демин А.А., Кириллов А.В., Ильиных Л.М.. Ассоциация полиморфизмов генов дофаминовой (DRD2) и серотониновой (HTR2A) систем с личностными характеристиками подростков.// Гигиена и санитария. - 2010. - №6. - С.47-50.

4. Барский В.И., Сычева Л.П., Журков В.С., Козлова О.Б., Кириллов А.В., Демин А.А., Тушканов М.А., Ильиных Л.М., Граждан И.К., Аксенова М.Г. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов дофаминового (3`-VNTR DAT) и серотонинового (5`-HTTLPR SERT) переносчиков с личностными характеристиками подростков.// Молекулярная диагностика. - 2010. - Т. 3. - С.10-12.

в других изданиях 5. Демин А.А., Качали Е.Ю. Исследование особенностей социальнопсихологической адаптации подростков на основе изучения полиморфизма генов нейротрансмиттеров дофаминовой и серотониновой систем.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Окружающая среда и здоровье, г.Суздаль, 19-25 мая 2005 г. - М., 2005. - С. 53.

6. Демин А.А., Сотникова Е.Н., Аксенова М.Г. Исследование взаимосвязи полиморфизма генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными особенностями подростков.// II Международная конференция Молекулярная медицина и биобезопасность, 20-21 октября 2005 г., Москва. - М., 2005. - С.117.

7. Барский В.И., Аксенова М.Г., Козлова О.Б., Демин А.А., Кириллов А.В., Ильиных Л.М. Ассоциация полиморфизмов генов дофаминовой (DRD2) и серотониновой (HTR2A) систем с характеристиками адаптивности социального поведения у подростков.// Материалы III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Окружающая среда и здоровье, 28 июня 2009 г., г. Москва. - М., 2009. - С. 25-8. Демин А.А., Русаков В.В., Вашкин Д.В., Синицына О.О., Кириллов А.В., Барский В.И., Ильиных Л.М., Аксенова М.Г. Анализ связи средовых и генетических факторов с зависимостью от психоактивных веществ у мужчин в психогигиенических исследованиях.//Сборник тезисов VII Международного симпозиума Экология человека и медико-биологическая безопасность населения, 26 октября - 05 ноября 2011, г. Мурсия (Испания). - М., 2011. - С. 33.

9. Демин А.А., Русаков В.В., Вашкин.Д.В., Аксенова М.Г. Молекулярногенетические факторы риска развития зависимого поведения.// Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции Наркомания - современное состояние. Новые подходы к профилактике, г. Москва, 15-17 сентября 2011 г. - М., 2011. - С.9-12.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ DRD2 - ген дофаминового рецептора 2-ого типа DRD4 - ген дофаминового рецептора 4-ого типа SERT - ген переносчика серотонина DAT - ген переносчика дофамина ПВ - психоактивное вещество ПВ<25 - возраст начала систематического злоупотребления ПВ до 25 лет ПВ>30 - возраст начала систематического злоупотребления ПВ после 30 лет п.о. - пар оснований ДНК ПЦР - полимеразная цепная реакция СМИЛ - стандартизированный многофакторный метод исследования личности Mm - средневыборочное и стандартная ошибка среднего MSD - средневыборочное и среднеквадратичное отклонение 95%CI - 95% доверительный интервал Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по биологии