Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Татьяничева
Наталья Валерьевна
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДА ИЗОЛИРОВАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ ПЕРФУЗИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И МЕЛАНОМОЙ КОЖИ КОНЕЧНОСТЕЙ
Специальность:14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2012
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Гафтон Георгий Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Барчук Алексей Степанович
ФГБУ Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России, научный руководитель торакального отделения
доктор медицинских наук, профессор Орлова Рашида Вахидовна
Кафедра хирургии с курсом клинической онкологии Санкт-Петербургского государственного университета, профессор кафедры
Ведущее научное учреждение:
Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита диссертации состоится л___ ______________2012г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан л___ _______________2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук Бахидзе Елена Виллевна
Актуальность проблемы
Саркомы мягких тканей составляют всего 1% среди всех злокачественных новообразований (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Pollock R.E., 2008). При этом из-за низкой настороженности населения и врачей первичного звена в 30-60% случаев больные поступают в специализированный стационар уже в III стадии заболевания или с обширными местными рецидивами, когда одним из вариантов лечения становится калечащая операция (Феденко А.А., Горбунова В.А., 2009). Несмотря на то, что хирургическое лечение по-прежнему играет ведущую роль в лечебной тактике сарком, результаты последнего оставляют желать лучшего. Частота рецидивов у больных саркомами мягких тканей, послеа радикального иссечения новообразования составляют 25-60% (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Лукина Е.Ю и соавт., 2010).
Также на протяжении многих лет наблюдается непрерывный рост заболеваемости меланомой кожи (Чиссов В.И. и соавт., 2009). При этом в 40% случаев опухоль локализуется на конечностях (Курбатов Г.К. и соавт., 2010). Хирургический метод является основным в лечении меланомы кожи, который на ранних стадиях процесса позволяет добиться полного выздоровления в 90% случаев (McDermott D.F et al., 2008). Однако частота возникновения местных рецидивов даже после широкого иссечения опухоли составляет 5,4% (Рязанцева А.А. и соавт., 2010). Особенностью неблагоприятного клинического течения меланомы является её способность к множественной диссеминации, то есть развитию сателлитов либо транспортных метастазов в коже и мягких тканях вблизи первичного очага при отсутствии генерализации процесса (Alexander Jr H.R. et al., 2010). В данной группе больных лекарственная терапия малоэффективна. При этом агрессивность меланомы зачастую проявляется в виде интенсивного роста метастатических узлов, их изъязвления, распада, кровоточивости, явно ухудшая качество жизни таких больных.
Проблема лечения местно-распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей до конца не решена. Неудовлетворительные результаты лечения, отсутствие чётких схем в лечении данных патологий, делает возможным изучение, разработку и применение новых методов лечения, одним из которых является изолированная регионарная перфузия.
Изолированная регионарная перфузия - это хирургическая процедура, позволяющая изолировать от общего кровотока анатомический регион (конечность) и проводить в нём химиотерапию высокими системно непереносимыми дозами цитостатических препаратов и цитокинов (Cornett W.R et al., 2006; Duprat Neto J.P et al., 2009). Значительный лечебный эффект изолированной химиоперфузии конечностей достигается путём суммирования противоопухолевого воздействия высокой дозы цитостатика, локальной гипертермии и гипероксии. Данный метод лечения представляется перспективным в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, целью которого служит увеличение показателей выживаемости и улучшение качества жизни больных.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения местно распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей за счёт использования метода изолированной регионарной перфузии.
Задачи исследования
- Обосновать и усовершенствовать методику ИРП конечности, отработать основные параметры её проведения.
- Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.
- Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи конечностей.
- Оценить фармакокинетику мелфалана в биологических средах в процессе ИРП конечности.
- Определить степень сброса противоопухолевого препарата в системный кровоток в ходе ИРП конечности.
- Оценить осложнения, возникающие у больных после выполнения им ИРП конечности.
- Оценить эффективность оксигенирования перфузионного раствора во время ИРП конечности.
- Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.
- Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи.
Научная новизна
Впервые на большом отечественном клиническом материале была произведена оценка эффективности применения метода изолированной регионарной перфузии с мелфаланом в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей. Усовершенствованна и отработана методика изолированной регионарной перфузии конечности в условиях гипертермии и гипероксии.
Практическая значимость
Применение высокотехнологичного метода изолированной регионарной перфузии конечности с мелфаланом в условиях гипертермии и гипероксии позволяет улучшать результаты лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей.
Положения, выносимые на защиту
- ИРП конечности является процедурой высокотехнологичной и ревоспроизводимой в специализированных стационарах.
- В процессе ИРП конечности наблюдается сброс цитостатика в системный кровоток.
- В процессе ИРП конечности наблюдается гипероксия перфузионного раствора.
- Проведение адъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей после широкого иссечения опухоли предупреждает возникновение местного рецидива и способствует увеличению общей выживаемости.
- Поведение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей увеличивает время до прогрессирования опухолевого процесса и способствует увеличению общей выживаемости больных с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции Онкология: достижения и перспективы, посвящённая 60-летию Санкт-Петербургского государственного учреждения Городской клинический онкологический диспансер, СПб, 2006; на Конференции молодых учёных в ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, СПб, 2011; на конференции, посвящённой 200-летию научного Пироговского хирургического общества, СПб, 2011; на 486-ом заседании Научного Общества Онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, СПб, 24 ноября 2011 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 137 источников, в том числе 27 отечественных и 110 зарубежных авторов. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 72 рисунками.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей в клинике ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Научное исследование проводилось на базе отделения общей онкологии ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России. В исследование были включены 21 больной саркомами мягких тканей конечностей и 24 больных меланомой кожи конечностей, кому в период с марта 2004 года по декабрь 2010 года в составе комбинированного лечения была выполнена гипертермическая ИРП конечности.
Для проведения сравнительного исследования в архиве ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России были отобраны и проанализированы истории болезни 86 больных саркомами мягких тканей конечностей и 54 больных меланомой кожи конечности, кому в период с апреля 2002 года по ноябрь 2010 года было проведено специализированное лечение без применения ИРП конечности.
До начала лечения все больные подвергались тщательному объективному и инструментальному обследованию. Критериями включения пациентов в исследование служили: 1) морфологически верифицированный диагноз саркомы мягких тканей конечности либо её рецидива; 2) морфологически верифицированный диагноз меланомы кожи конечности; 3) первичная саркома мягких тканей IIА-B,III стадии, интимно прилежащая к сосудисто-нервным пучкам и костным структурам, при отсутствии признаков их инфильтрации опухолью; 4) первый либо повторный рецидив саркомы мягких тканей конечности; 5) местно-распространённая первичная меланома кожи конечности (Tлюбая N 2c-N3 M0); 6) рецидив опухолевого процесса, проявляющийся в виде местного рецидива, одиночных или множественных транзитных метастазов меланомы кожи, ограниченные конечностью; 7) резистентность опухолевого процесса к лекарственной (химиотерапия, иммунотерапия) и лучевой терапиям или их неэффективность; 8) отказ больного от калечащей операции, если последняя является единственно возможным методом лечения в данном случае; 9) удовлетворительное соматическое состояние больного (ВОЗ-ECOG 0-1, активность по шкале Карновского 80-100%, показатели лабораторных исследований в пределах нормы), отсутствие при ФЭГДС язвенных дефектов и эррозий слизистых в острой стадии.
В таблицах 1 и 2 отражена клиническая характеристика больных, включённых в исследование.
Таблица № 1
Клиническая характеристика больных саркомами мягких тканей конечностей, включённых в исследование
Характеристика больных | Число больных (N=21) |
Женщины Мужчины | 13 (62%) 8 (38%) |
Возраст: < 30 лет 30-50 лет >50 лет | 2 (10%) 8 (38%) 11 (52%) |
окализация опухоли: нижняя конечность верхняя конечность | 15 (71%) 6 (29%) |
Первичность опухоли: первичная опухоль рецидив | 9 (42%) 12 (58%) |
Гистологическая структура: Зл.фиброзная гистиоцитома ипосаркома ейомиосаркома Миксофибросаркома Нейрогенная саркома Эпителиоидноклеточная саркома Альвеолярная саркома Синовиальная саркома Рабдомиосаркома | 10 (49%) 2 (10%) 2 (10%) 2 (10%) 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) |
Наличие отдалённых метастазов | 2 (10%) |
Таблица № 2
Клиническая характеристика больных меланомой кожи конечностей,
включённых в исследование
Характеристика больных | Число больных (N=24) |
Женщины Мужчины | 22 (92%) 2 (8%) |
Возраст: < 30 лет 30-50 лет >50 лет | 2 (8%) 7 (29%) 15 (62%) |
окализация опухолевого процесса: нижняя конечность верхняя конечность | 24 (100%) 0 (0%) |
Характер опухолевого процесса: Местный рецидив Одиночный транзитный метастаз Множественная диссеминация транзитных метастазов / сателлиты Первичная опухоль + транзитные метастазы | 5 (20%) 3 (12.5%) 15(62,5%) 1 (5%) |
Вторичное лимфогенное метастазирование | 9 (37%) |
Больным саркомами мягких тканей конечностей было выполнено 14 неоадъювантных ИРП конечности и 7 ИРП конечности в адъювантном режиме. 16 больным с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи ИРП конечности была осуществлена в индукционном режиме, 8 больным меланомой кожи конечности ИРП была выполнена в адъювантном режиме (после широкого иссечения местного рецидива или одиночного транзитного метастаза).
Всем пациентам, включённым в исследование, ИРП конечности выполнялась по следующей методике. На первом этапе выделялись, канюлировались и клипировались магистральные для поражённого региона сосуды проксимальнее уровня локализации опухоли. Одновременно с данными манипуляциями системно вводился гепарин из расчёта 100 ЕД/кг. Далее резервуар заполнялся перфузатом, состоящим из 500 мл 0,9% раствора NaCl, 10 мл 2% раствора папаверина и 5000-10000 ЕД гепарина. Для предупреждения сброса цитостатика в системный кровоток через коллатеральное кровообращение накладывался жгут проксимальнее уровня канюляции. Затем изолированная сосудистая сеть подсоединялась к системе искусственного кровообращения, которая состояла из насоса, термостатирующей бани с теплообменником, оксигенатора и резервуара. Производилась изолированная перфузия конечности при температуре перфузата 40-41 С0, Длительность перфузии верхней конечности составляла 30 минут, нижней конечности - 60 минут. Перфузия завершалась отмыванием конечности от цитостатика, путём введения в контур изолированной циркуляции 3-6 литров физиологического раствора, извлечением канюль, ушиванием сосудов и снятием жгута. Для нейтрализации гепарина внутривенно системно вводился протамин сульфат из расчёта 1 мг препарата на каждые 100 ЕД введённого гепарина.
В качестве противоопухолевого препарата использовался алкилирующий агент - мелфалан. Выбор последнего и расчёт дозы были основаны на литературных данных, в которых неоднократно была доказана более высокая эффективность мелфалана и менее выраженная токсичность по-сравнению с другими цитостатиками (Klaase J.M. et al, 1992; Thompson J.F, Gianoutsos M.P, 1992; Wernberg J.A. et al., 2008).
В связи с невозможностью применения в России ФНО- с целью увеличения эффективности лечения у 16 пациентов совместно с мелфаланом использовался препарат рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 Пролейкин. Он также вводился в артериальную линию эстракорпоральной системы в дозе 1,2 мг.
В послеоперационном периоде осуществлялся регулярный контроль общего состояния больного и показателей лабораторных исследований. Степень местной токсичности оценивалась по системе WEIBERDINK>
Пациенты, которым ИРП была выполнена в неоадъювантном режиме, через 2 - 3 недели были подвергнуты контрольному объективному и инструментальному обследованию, по результатам которого оценивался эффект лечения (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (Переводчикова Н.И, 2005).
С целью определения наличия и степени сброса мелфалана в системный кровоток в процессе ИРП конечности в определённые моменты времени осуществлялся забор перфузата из замкнутого контура (2 мл) и венозной крови (2 мл). Исследование полученных образцов осуществлялось на базе ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский политехнический университет ООО Центр коллективного пользования Аналитическая спектрометрия методом ВЭЖХ-МС (высоко эффективная жидкостная хроматография, масс-спектрометрия).
С целью определения эффективности оксигенирования перфузата на 30 минуте ИРП производился забор образцов раствора из венозной и артериальной линий экстракорпоральной системы.
Статистическая обработка материала проведена с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 20.
Результаты исследования
Непосредственные результаты
В период с июня 2004 года по декабрь 2010 года ИРП конечности была выполнена 21 больному саркомами мягких тканей конечностей (14 - в неоадъювантном режиме, 7 - в адъювантном). У 6 пациентов опухоль располагалась на верхней конечности, у 15 - на нижней. Средняя доза мелфалана при перфузиях верхней конечности составила 40 мг, нижней конечности - 90 мг. Помимо мелфалана у 7 пациентов при ИРП применялся Пролейкин в дозе 1,2 мг. При контрольном обследовании пациентов после неоадъювантной ИРП у четырёх из пяти отмечена полная ликвидация негативных симптомов на 6- 12 сутки. Регресс опухоли на 0-10% отмечен у 6 пациентов (40%), 11-20% - у 2 пациентов (13%), Регресс 0% - у 4 пациентов (27%). В 3 случаях (20%) выявлено увеличение опухоли на 4%, 5% и 7%. 13 пациентам после неоадъювантной ИРП был выполнен оперативный этап лечения: калечащая операция (ампутация/экзартикуляция) - 8 пациентам (61%), широкое иссечение опухоли - 5 пациентам (39%). При изучении удалённой опухоли отмечался выраженный лечебный патоморфоз: в 31% случаев зона некроза составляла 51-75% опухолевой ткани.
В период с марта 2004 года по декабрь 2010 года ИРП была выполнена 24 больным с меланомой кожи конечностей (16 - в индукционном режиме, 8 - в адъювантном режиме). У всех пациентов опухоль располагалась на нижней конечности. Средняя доза мелфалана составила 92 мг. Совместно с мелфаланом у 9 пациентов при ИРП применялся Пролейкин. У четырёх больных, у кого были негативные симптомы (мокнутие, кровоточивость опухолевых узлов), после ИРП конечности в индукционном режиме отмечена полная ликвидация последних. В результате контрольного обследования пациентов после ИРП в индукционном режиме, как полного ответа, так и прогрессирования отмечено не было. Частичный ответ наблюдался у 9 больных (56%), стабилизация опухолевого процесса - у 7 больных (44%).
Оценка осложнений ИРП конечности
Из симптомов местной токсичности наиболее часто встречались - отёк конечности, гиперемия кожи, боли по ходу сосудов, парестезия. Данные осложнения возникали из-за влияния цитостатика и высокой температуры на здоровые ткани конечности (Табл.3).
Таблица № 3
Степень местной токсичности по системе WEIBERDINK>
Степень местной токсичности | N = 45 |
I степень | 18 (40%) |
II степень | 26(58%) |
III степень | 1(2%) |
IV степень | 0 |
V степень | 0 |
Несмотря на повреждающее действие цитостатиков и гипертермии на здоровые ткани, осложнения со стороны послеоперационной раны при адъювантной ИРП конечности отмечались только в одном случае (2%).
Системная токсичность, наблюдаемая у больных после проведения им ИРП конечности, связана со сбросом через многочисленные сосудистые коллатерали цитостатика из замкнутого контура в системный кровоток (Табл. 4).
Также к проявлениям токсического действия цитостатика при его системном сбросе, наблюдаемые у пациентов после ИРП конечности, относятся тошнота и рвота. Из 45 больных острая рвота (в первые 24 часа после ИРП) отмечалась у 14 (31%). В 11 случаях отмечалась однократная рвота (I степень тяжести - по Шкале токсичности (критерии СТС NCIC)), в 3 случаях - двукратная (II степень тяжести). Тошнота в раннем послеоперационном периоде наблюдалась у 23 пациентов (51%) (I степени тяжести - 20 больных, II степени тяжести - 3 больных) и длилась не более 2 суток после ИРП.
Таблица № 4
Степень системной токсичности (Шкала токсичности (критерии СТС NCIC))
| Степень | Гранулоциты (N=45) | Тромбоциты (N=45) | Гемоглобин (N=45) |
0 | 9 (20%) | 16 (36%) | 8 (18%) |
I | 8 (18%) | 9 (20%) | 7 (15%) |
II | 15 (33%) | 10 (22%) | 10 (22%) |
III | 8 (18%) | 5 (11%) | 14 (31%) |
IV | 5 (11%) | 5 (11%) | 6 (14%) |
Результаты определения сброса мелфалана в системный кровоток
При изучении образцов перфузионного раствора установлено, что в процессе ИРП конечности концентрация мелфалана уменьшалась и к моменту завершения процедуры составляла в среднем 7% от исходной дозы (Табл. 5).
Таблица № 5
Статистический анализ результатов определения мелфалана в перфузионном растворе.
Мелфалан 87 2,1 мг | |||
мг/л | |||
5 минута | 30 минута | 60 минута | |
М m | 11,5 1,5 | 4,6 0,9 | 2,9 0,5 |
Min | 6,3 | 0,86 | 0,82 |
Max | 20,6 | 8,3 | 5,5 |
Несмотря на клипирование магистральных сосудов перфузируемой конечности и циркулярное наложение жгута выше места канюлирования сосудов, в процессе ИРП конечности у всех больных был отмечен сброс цитостатика в системный кровоток (Табл. 6).
Таблица № 6
Статистический анализ результатов определения мелфалана в плазме крови.
Мелфалан 87 2,1 мг | |||
мкг/л | |||
5 минута | 30 минута | 60 минута | |
М m | 18,43 10,4 | 164,2 15,5 | 154,5 13,5 |
Min | 0 | 90,7 | 100,5 |
Max | 68 | 223,1 | 216,5 |
Таблица №7
Количество мелфалана в плазме крови больных при ИРП (системный сброс)
Вес | Доза Мелфалана (мг) | Объём крови V (л) | 5 минута | 30 минута | 60 минута | |||
m (мг) | X (%) | m (мг) | X (%) | m (мг) | X (%) | |||
78 | 80 | 5,8 | 0 | 0 | 0,526 | 0,66 | 1,255 | 1,5 |
92 | 90 | 6,8 | 0,107 | 0,1 | 1,464 | 1,6 | 0,878 | 0,97 |
100 | 100 | 7,4 | 0,506 | 0,5 | 1,582 | 1,6 | 1,0 | 1 |
87 | 90 | 6,4 | 0 | 0 | 0,881 | 0,97 | 0,842 | 0,93 |
84 | 90 | 6,2 | -* | - | 0,657 | 0,73 | 0,623 | 0,69 |
75 | 80 | 5,5 | 0 | 0 | 0,815 | 1 | 0,744 | 0,93 |
82 | 90 | 6,1 | 0 | 0 | 0,786 | 0,87 | - | - |
68 | 80 | 5,0 | 0,226 | 0,3 | 1,115 | 1,4 | 1,078 | 1,3 |
79 | 90 | 5,8 | 0 | 0 | 0,975 | 1,1 | 1,046 | 1,2 |
74 | 80 | 5,5 | - | - | 1,158 | 1,4 | 0,807 | 1 |
Примечание: * - забор пробы не производился
Из расчётов, приведённых в таблице 7, следует, что во время ИРП конечности сброс мелфалана в системный кровоток составлял менее 1,6% от используемой дозы. При этом концентрация цитостатика в плазме колебалась от 0,015 до 0,223 мг/л, что значительно ниже концентраций, наблюдаемых при системном введении более низких доз мелфалана при системной химиотерапии.
Результаты определения газового состава перфузионного раствора
При изучении парциального давления кислорода и углекислого газа в перфузионном растворе артериальной магистрали установлено, что РО2 в среднем было в 5,4 раза выше верхней границы нормальных значений РО2 артериальной крови, а РСО2 в среднем было в 3,9 раза ниже нижней границы нормальных значений РСО2 артериальной крови. Данный результат указывает на то, что ИРП осуществляется в условиях гипероксии, что предупреждает ишемию тканей перфузируемой конечности и также способствует увеличению противоопухолевого эффекта. В таблице 8 и на рисунке 1 представлен анализ полученных результатов.
Таблица № 8
Статистический анализ результатов исследования РО2 и РСО2 в образцах артериальной магистрали на 30 минуте ИРП.
Исследуемый параметр | Mm | Min | Max | |
Артериальная магистраль | РО2 | 587,5032,24 | 524 | 623 |
РСО2 | 8,301,49 | 6,2 | 10,7 |
Примечание: диапазон нормальных значений РО2 артериальной крови больных, рассчитанный газоанализатором RADIOMETER ABL 800 FLEX, составляет 83 - 108 мм.рт.ст, РСО2 артериальной крови - 32 - 45 мм.рт.ст.
Рис. 1 Сравнительная оценка РО2 перфузионного раствора в артериальной магистрали на 30 минуте (1) и нормальных значений РО2 в артериальной крови (2).
Отдалённые результаты
Оценка безрецидивной и общей выживаемости
Период наблюдения больных с саркомами мягких тканей - с июля 2004 года по ноябрь 2011 года. Медиана наблюдения составила 17 месяцев (2 - 65 месяцев). В ходе динамического наблюдения из 21 пациента живы 14 (66,7%), из них двое с наличием местного рецидива опухоли. Семь больных (33,3%) в период динамического наблюдения умерло в результате генерализации опухолевого процесса. При анализе безрецидивной выживаемости больных, которым была выполнена ИРП конечности, медиана их жизни без рецидива опухолевого процесса составила 13,93,3 месяцев. Полученные данные позволяют сделать вывод, что 1-годичная безрецидивная выживаемость составляет 60%, 2-х, 3-х, 4-х, 5-летняя - 43% (Рис.2).
Рис. 2 Динамика безрецидивной выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей по Каплан-Мейер.
При анализе общей выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей после проведённой им ИРП конечности установлено, что 1-годичная общая выживаемость пациентов составила 80%, показатель 2-х, 3-х, 4-х-летней общей выживаемости составил - 62% (Рис.3).
Рис. 3 Динамика общей выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей по Каплан-Мейер.
При проведении однофакторного анализа достоверно значимым прогностическим фактором, который оказывал влияние на общую выживаемость больных после ИРП конечности, явилось наличие отдалённых метастазов на момент лечении (Табл.9).
Таблица № 9
Однофакторный анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных саркомами мягких тканей конечностей.
| Фактор прогноза | Число больных (N=21) | p | |
Пол | М | 8 | 0,3 |
Ж | 13 | ||
Возраст | 40 лет | 6 | 0,8 |
41 - 60 лет | 13 | ||
61 года | 2 | ||
Наличие отдалённых метастазов | Есть | 2 | 0,0001 |
Нет | 19 | ||
Первичность опухоли | Первичная опухоль | 9 | 0,9 |
Рецидив заболевания | 12 | ||
Гистологическая структура | ипосаркома | 2 | 0,5 |
ейомиосаркома | 2 | ||
Рабдомиосаркома | 1 | ||
Синовиальная саркома | 1 | ||
Злокачественная фиброзная гистиоцитома | 10 | ||
Нейрогенная саркома | 1 | ||
Миксофибросаркома | 2 | ||
Эпителиоидноклеточная саркома | 1 | ||
Альвеолярная саркома | 1 | ||
Дополнительные методы лечения после ИРП | Было | 6 | 0,36 |
Не было | 15 | ||
При сравнительном анализе динамики общей выживаемости больных в зависимости от применяемых противоопухолевых препаратов (мелфалан / мелфалан+пролейкин) в ИРП достоверно значимого различия также не выявлено (р>0,05).
Период наблюдения больных меланомой кожи конечностей - с марта 2004 года по декабрь 2011 года. Медиана наблюдения пациентов составила 23 месяца (5 - 50 месяцев). В ходе динамического наблюдения из 24 больных живы 8 пациентов, из них 4 - без признаков опухолевого процесса, 4 - с наличием местно-распространённого опухолевого процесса без признаков отдалённого метастазирования (у одного больного отмечается местное прогрессирование опухолевого процесса). Шестнадцать больных в период динамического наблюдения умерло в результате прогрессирования и дальнейшей генерализации опухолевого процесса. При анализе безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи конечностей после проведения им ИРП конечности медиана жизни до прогрессирования опухолевого процесса составила 134,2 месяцев. Полученные данные позволяют сделать вывод, что 1-годичная выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса составляет 54%, 2-х и 3-летняя - 35%, 4-летняя - 26% (Рис.4).
Рис. 4 Динамика выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса больных меланомой кожи конечностей по Каплан-Мейер.
При анализе общей выживаемости больных меланомой кожи конечностей после проведённой им ИРП конечности установлено, что 1-годичная общая выживаемость пациентов составила 83%, показатель 2-летней общей выживаемости составил - 46,5%, 3-летней - 33%, 4-летней - 25% (Рис. 5).
Рис. 5 Динамика общей выживаемости больных меланомой кожи конечностей по Каплан-Мейер.
При проведении однофакторного анализа установлено, что такие прогностические факторы, как пол, возраст, первичность опухоли, гистологическая структура опухоли, характер местного распространения, наличие вторичного лимфогенного метастазирования и применение дополнительных методов лечения, в нашем исследовании достоверно не оказывали влияния на общую выживаемость больных (р>0,05) (Табл.10).
Таблица № 10
Однофакторный анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных меланомой кожи конечностей.
| Фактор прогноза | Число больных (N=24) | p | |
Пол | М | 2 | 0,9 |
Ж | 22 | ||
Возраст | 40 лет | 2 | 0,2 |
41 - 60 лет | 12 | ||
61 года | 10 | ||
Вторичное лимфогенное метастазирование | Есть | 9 | 0,8 |
Нет | 15 | ||
Первичность опухоли | Первичная опухоль | 1 | 0,9 |
Рецидив заболевания | 23 | ||
Гистологическая структура | Эпителиоидноклеточная пигментная | 16 | 0,4 |
Эпителиоидноклеточная беспигментная | 4 | ||
Смешанная эпителиоидно-веретеноклеточная | 4 | ||
Характер местного распространения | Местный рецидив | 5 | 0,4 |
Одиночные транспортные метастазы | 4 | ||
Множественные транспортные метастазы/ сателлиты | 15 | ||
Дополнительные методы лечения после ИРП | Было | 11 | 0,4 |
Не было | 13 | ||
При сравнительном анализе динамики общей выживаемости больных в зависимости от применяемых противоопухолевых препаратов (мелфалан/мелфалан+пролейкин) в ИРП достоверно значимого различия также не выявлено (р>0,05).
Оценка эффективности применения метода ИРП в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.
С целью оценки эффективности и целесообразности применения метода ИРП конечности в комбинированном лечении пациентов с саркомами мягких тканей конечностей, выполнен сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных исследуемой и контрольной групп. Контрольную группу составили 86 больных саркомами мягких тканей конечностей, которым проведено хирургическое либо комбинированное лечение без применения ИРП конечности. По таким основным признакам, как пол (р=0,22), возраст (р=0,43), первичность опухоли (р=0,62), стадия опухолевого процесса при первичной опухоли (р=0,28), гистологическая структура (р=0,11), наличие отдалённых метастазов (р=0,068), статистически значимые различия групп сравнения отсутствовали (р>0,05), что говорит об однородности и сопоставимости последних.
При сравнительном анализе безрецидивной выживаемости больных, получавших лечение по поводу сарком мягких тканей конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия не выявлено (р=0,42).
При сравнительной оценке продолжительности периода до местного рецидива у больных после радикального иссечения опухоли с применением ИРП и без ИРП получены достоверно значимые различия (p<0,05): 1-годичная, 2-х и 3-летняя выживаемость без местного рецидива у больных, кому после иссечения опухоли была выполнена ИРП конечности, составил 100%, тогда как показатель 1-годичной выживаемости без местного рецидива после иссечения опухоли без ИРП составил 66,5%, 2-летнего - 41%, 3-летнего - 30% (Рис.6).
Рис. 6 Динамика выживаемости без местного рецидива больных после широкого иссечения опухоли мягких тканей конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,008).
При анализе общей выживаемости больных, получавших лечение по поводу сарком мягких тканей конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия исследуемых групп выявлено не было (р=0,53).
При сравнительном анализе общей выживаемости больных, кому была выполнена органосохранная операция в объёме широкого иссечения опухоли с применением ИРП и без ИРП выявлено достоверно значимое различие в исследуемых группах (р<0,05). Таким образом, 1-годичная, 2-х, 3-х и 4-летняя общая выживаемость больных после выполненного им радикального иссечения опухоли с адъювантной ИРП конечности составила 100%, тогда как 1-годичная выживаемость больных после иссечения опухоли без применения ИРП составила 90%, 2-летняя - 75%, 3-летняя - 63%, 4-летняя - 57% (Рис.7).
Рис. 7 Динамика общей выживаемости больных саркомами мягких тканей после широкого иссечения опухоли с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,04).
Оценка эффективности применения метода ИРП в комбинированном лечении больных меланомой кожи конечностей.
С целью оценки эффективности и целесообразности применения метода ИРП конечности в комбинированном лечении пациентов с меланомой кожи конечности, выполнен сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных исследуемой и контрольной групп. Контрольную группу составили 54 больных меланомой кожи конечностей, которым проведено хирургическое либо комбинированное лечение без применения ИРП конечности. По таким основным признакам, как пол (р=0,48), возраст (р=0,09), характер опухоли (р=0,63), характер местного распространения (р=0,21), гистологическая структура (р=0,12), наличие регионарного лимфогенного метастазирования (р=0,13), статистически значимые различия отсутствовали (р>0,05), что подтверждает однородность и сопоставимость исследуемых групп.
При сравнительном анализе выживаемости больных без прогрессирования опухолевого процесса, получавших лечение по поводу меланомы кожи конечностей с применением ИРП и без, выявлено достоверно значимое различие в изучаемых группах пациентов (р<0,05) (Рис.8). По результатам исследования установлено, что 1-годичная выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса больных получивших лечение с применением ИРП конечности составляет 54%, 2-х и 3-летняя - 35%, 4-летняя - 26%, и медиана периода без прогрессирования опухолевого процесса составила 13,04,2 месяцев. Тогда как в контрольной группе пациентов, кому было проведено специализированное лечение без ИРП, показатель 1-годичной выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса составил 29%, 2-летней - 18,5%, 3-х и 4-летней - 11%, и медиана периода без прогрессирования - 4,90,9 месяцев.
Рис. 8 Динамика выживаемости больных без прогрессирования опухолевого процесса, получивших комбинированное лечение по поводу меланомы кожи конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,039).
При анализе общей выживаемости больных, получавших лечение по поводу меланомы кожи конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия исследуемых групп выявлено не было (р=0,5). Однако, при сравнении общей выживаемости групп больных с множественной диссеминацией транспортных метастазов, получавших лечение с ИРП и без ИРП, без возможности полного удаления опухолевых узлов, отмечены достоверно значимые различия (р<0,05) (Рис.9). Таким образом, 1-годичная общая выживаемость больных, получавших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей с ИРП без полного удаления опухолевых узлов, составила 87%, 2-летняя - 42%, 3-летняя - 25%. При этом показатель 1-годичной общей выживаемости больных с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи конечностей, получивших паллиативное лечение без ИРП, составил 35%, 2-летней - 6%.
Рис. 9 Динамика общей выживаемости больных, получивших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,001).
Всё это позволило прийти к нижеперечисленным выводам и сформулировать практические рекомендации.
Выводы
- Метод ИРП конечности является высокотехнологичным методом лечения, направленным на редукцию опухоли и предупреждение возникновения рецидивов заболевания при саркомах мягких тканей и меланоме кожи конечностей.
- Выполнение неоадъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей конечностей позволяет добиться редукции опухоли на 20%. При этом степень некроза опухоли, обусловленного противоопухолевым действием ИРП, достигает 75%.
- Выполнение ИРП в индукционном режиме больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет в 56% случаев добиться частичного регресса опухоли.
- К моменту завершения ИРП конечности концентрация мелфалана в перфузионном растворе уменьшается на 93% от исходной дозы, в основном, за счёт накапливания цитостатика в мягких тканях конечности и опухолевой ткани.
- В процессе ИРП конечности имеет место сброс мелфалана в системный кровоток в объёме не более 1,6% от используемой дозы. При этом концентрация цитостатика в плазме колебалась от 0,015 до 0,223 мг/л, что значительно ниже концентраций, наблюдаемых при введении более низких доз мелфалана при системной химиотерапии.
- Местная токсичность, связанная с выполнением ИРП конечности, в большинстве случаев не превышала I (40%) и II (58%) степени. Системная токсичность, наиболее часто, проявлялась гранулоцитопенией I-II степени (51%), тромбоцитопенией I-II степени (42%), анемией III степени (31%).
- ИРП конечности целесообразно проводить в условиях гипероксии перфузионного раствора, что оказывает дополнительное противоопухолевое действие. Во время ИРП конечности РО2 должно быть в 5,4 раза выше верхней границы нормальных значений РО2 артериальной крови.
- Выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме больным после широкого иссечения саркомы мягких тканей конечностей позволяет предупредить возникновение местных рецидивов (р=0,008) и увеличить показатели общей выживаемости (р=0,04), по сравнении только с одним иссечением опухоли.
- Выполнение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей позволяет увеличить интервал времени до прогрессирования опухолевого процесса (р=0,039). Выполнение ИРП конечности больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет увеличить показатели общей выживаемости (р=0,001).
Практические рекомендации
- Метод гипертермической изолированной регионарной перфузии с мелфаланом может быть рекомендован для применения в специализированных стационарах, в качестве дополнительного компонента комбинированного лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, с целью предотвращения возникновения рецидива и прогрессирования опухолевого процесса.
- Дозу мелфалана рекомендуется рассчитывать индивидуально: 10 мг/л объёма для нижней конечности и 13 мг/л объёма для верхней конечности, либо 0,6-1,0 мг/кг - для верхней, 1,0-1,4 мг/кг - для нижней конечности. Максимальная доза цитостатика при ИРП нижней конечности - 140 мг, верхней конечности - 70 мг.
- ИРП следует выполнять в условиях умеренной локальной гипертермии (температура перфузионного раствора = 40-41С0).
- При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме сразу после широкого иссечения опухоли.
- При выявлении отдалённых метастазов у больных саркомами мягких тканей конечностей применение ИРП конечности не рекомендуется.
- При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей выполнение ИРП в неоадъювантном режиме рекомендуется применять только при категорическом отказе больного от предложенной ему калечащей операции.
- При лечении больных меланомой кожи конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в индукционном режиме при местно распространённой форме меланомы и множественных транзитных метастазах.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- еоненкова (Татьяничева) Н.В., Егоренков В.В., Гафтон Г.И. Метод изолированной регионарной перфузии в лечении сарком мягких тканей конечностей // XI Российский Онкологический конгресс. - Материалы конгресса. - Москва. - 2007. - С.173.
- Татьяничева Н.В., Гафтон Г.И., Егоренков В.В. Оценка эффективности изолированной регионарной перфузии (ИРП) при местных рецидивах сарком мягких тканей конечностей (СМТ) // Научно-практическая конференция с международным участием Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа. - VII съезд онкологов России. - Сборник материалов Том II. - Москва. - 2009. - C. 137 - 138.
- Гафтон Г.И., Егоренков В.В., Татьяничева Н.В., Гафтон И.Г., Сенчик К.Ю., Малых И.Ю., Кочнев В.А. Изолированная регионарная перфузия, как метод повышения частоты органосохранных операций при местно-распространенных саркомах конечностей // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ, 1Ц4 октября 2010 г. - Душанбе, Таджикистан. - 2010.
- Татьяничева Н.В.. Оценка эффективности метода изолированной регионарной перфузии в лечении больных саркомами мягких тканей и меланомами кожи конечностей // Сборник научных трудов 1-й Всероссийской конференции молодых учёных-онкологов. - Санкт-Петербург. - 2011. - СПб.: ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России. - С.57-61.
- Татьяничева Н.В., Гафтон Г.И., Сенчик К.Ю., Егоренков В.В. Метод изолированной регионарной перфузии в лечении больных местно-распространёнными формами меланом кожи конечностей // Поволжский онкологический вестник. Научно-практический журнал. - №1. - Казань. - 2011. - С.94-95.
- Татьяничева Н.В., Гафтон Г.И., Егоренков В.В., Сенчик К.Ю. Изолированная регионарная перфузия в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей // Вопросы онкологии. Ц 2011. - Т.57. - №6. Ц С.775-778.
- Гафтон Г.И., Татьяничева Н.В., Сенчик К.Ю. и соавт. Непосредственные результаты лечения больных с меланомой кожи и саркомами мягких тканей конечностей с применением изолированной регионарной химиоперфузии // Вопросы онкологии. Ц 2012. Ц Т.58. - №2. Ц С.289-291.
БЛАГОДАРНОСТИ
Выражаю искреннюю признательность научному руководителю - доктору медицинских наук, профессору Георгию Ивановичу Гафтону.
Приношу глубокую благодарность за помощь в работе и ценные рекомендации сотруднику отделения реанимации и интенсивной терапии, доктору медицинских наук Константину Юрьевичу Сенчику и всем сотрудникам отделения общей онкологии ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине