Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Михельсон Александр Александрович

обоснование подходов к реабилитации  после внематочной беременности

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Ростов - на - Дону

2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном

учреждении высшего профессионального образования

Ростовский государственный медицинский университет

Министерства здравоохранения и социального развития

Российской Федерации

Научный руководитель:  доктор медицинских наук

Рымашевский Александр Николаевич

Официальные оппоненты: Серебренникова Клара Георгиевна;

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Минздравсоцразвития России,

профессор кафедры семейной медицины

Федорович Олег Казимирович

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития

России, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится л___н_____________2012 г. в__час. на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан л_____________________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доцент  В.А. Шовкун ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Вопросы демографии с каждым годом привлекают все большее внимание (Г.М. Бурдули, О.Г. Фролова, 2008; Н.В. Башмакова, 2011; В.Е. Радзинский, 2011). В настоящее время они вышли за рамки медицинских интересов, и представляют единый экономико-политический комплекс проблем, выделенный президентом страны в сферу особой значимости.

По данным В.Е.Радзинского (2011) частота женского бесплодия в мире за последние 5 лет увеличилась до 18%. Одной из патологий, приводящих к бесплодию, является внематочная беременность (ВБ), которая занимает 3-4 место в структуре причин материнской смертности и не имеет тенденции к снижению (Л.И. Мальцева, И.К. Церетели, М.В. Панькова, 2007; А.В. Козаченко, 2009; A.M. Торчинов, 2008; И.А. Салов, 2009).

Эктопическая беременность относится к не учитываемым репродуктивным потерям, однако до настоящего времени продолжает оставаться одной из основных проблем репродуктологии, имеющей отношение к последующей фертильности женщины, развитию спаечного процесса в малом тазу, возникновению вторичного трубно-перитонеальнного бесплодия, а также к повторной эктопической беременности.

Из числа гинекологических заболеваний ВБ составляет 0,5Ц12,0%, а в структуре полостных операций на гениталиях данная нозология занимает уверенные позиции частой причины, хотя и варьирует в гинекологических стационарах различного профиля от 8,8 до 55,0%.

В популяции частота ВБ достигает 1,4-2,0% от всех беременностей, возрастая в программах ВРТ до 3-5%. С одной стороны данная патология представляет опасность для жизни женщины в связи со стремительным развитием клинической картины, требующей экстренного вмешательства; с другой - осложнениями, определяющими не только нарушение фертильности, но и качества жизни.

В этой связи, особый интерес представляют опубликованные ВОЗ л10 фактов о здоровье матерей. Пункт шестой гласит: большинство случаев смерти матерей можно предотвратить благодаря квалифицированному родовспоможению и обеспечению доступа к экстренной акушерской помощи. Пункт десятый свидетельствует, что основным препятствием для прогресса на пути улучшения здоровья матерей является отсутствие квалифицированной помощи.

Многочисленные исследования посвящены вопросу этиопатогенеза ВБ (Л.В. Адамян и соавт., 2008; Х.Г. Алиева, 2009; И.В. Анчабадзе, 2009; Козаченко А.В., 2009; А.Н. Баранов, 2010; А.И. Давыдов 2010). Морфологические изыскания достоверно указывают на воспалительный генез патологии труб. Дискуссии определяют лапаротомическую или лапароскопическую тактику оперативного лечения, варианты консервативной терапии. Однако низкими являются результаты наступления беременности при том, что микрохирургическая оперативная техника позволяет в 80-97% случаев восстановить анатомическую проходимость маточных труб (С.В. Апресян 2003; Л.В. Ермаченко 2006; Е.А. Лялина, 2009; А.Ю. Данилов, 2010). Можно предполагать, что это связано с недооценкой состояния систем всего организма, их адекватной реабилитации после операционной травмы и кровопотери.

Цель исследования: обосновать реабилитационные мероприятия после трубной беременности на основании морфофункциональных изменений гипофизарно-яичниковой системы и надпочечников.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру эктопической беременности в скоропомощных стационарах  г. Ростова-на-Дону за 2007 - 2011 гг.
2. Проанализировать данные медицинской документации больных с различными патогенетическими и анатомическими вариантами трубной беременности и выявить факторы риска её развития.
3. Провести сравнительный анализ случаев ледва не погибших женщин и материнских смертей по причине массивных кровотечений при внематочной беременности.
4. Дать морфометрическую и иммуногистохимическую характеристику поражения аденогипофиза и надпочечников при массивных кровотечениях, связанных с прерыванием трубной беременности.
5. Обосновать индивидуальные подходы реабилитационных мероприятий после трубной беременности.

Научная новизна.

• Обоснована целесообразность анализа случаев ледва не погибших пациенток от массивных кровотечений по причине внематочной беременности с позиции сходства факторов, приведших к летальному исходу в случаях материнских смертей.
• Установлена корреляционная зависимость между изменениями аденогипофиза и надпочечников, объемом кровопотери и функционированием основных звеньев регуляции репродуктивной системы у пациенток, ледва не погибших от массивных кровотечений при внематочной беременности.
• Расширены представления о причинах функциональной несостоятельности центральных и периферических отделов репродуктивной системы в послеоперационном периоде пациенток, перенесших массивную кровопотерю при внематочной беременности.

Практическая значимость.

• Уточнена структура и исходы эктопической беременности в зависимости от её патогенетических и анатомических вариантов.
• Обоснована значимость своевременной диагностики и коррекции синдрома гипопитуитаризма у больных, перенесших массивную кровопотерю при внематочной беременности.
• Определена необходимость индивидуальных подходов к проведению реабилитационных мероприятий у больных, переживших критические состояния при внематочной беременности и для пациенток с относительно благоприятным исходом.

положения, выносимые на защиту:

1. В структуре эктопической беременности лидирующие позиции принадлежат её трубной локализации с преимущественной имплантацией плодного яйца в ампулярном отделе маточной трубы.
2. Развитие патогенетических вариантов трубной беременности (прогрессирующая трубная беременность, трубный аборт, разрыв маточной трубы) определяется анатомическими и топографическими изменениями маточных труб, чаще обусловленных хроническим воспалением.
3. Развитие критических состояний у пациенток с внематочной беременностью напрямую связано с дефектами оказания медицинской помощи: ошибками в постановке, а в дальнейшем - формулировке заключительного клинического диагноза, транспортировке, времени развертывания операционной, неготовностью к проведению качественной инфузионной терапии, с недостаточной квалификацией специалистов.
4. Выраженность клинических симптомов гипогонадотропных состояний, развившихся в послеоперационном периоде у пациенток ледва не погибших при внематочной беременности,  находится в корреляционной зависимости от объема кровопотери.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Х Юбилейном Всероссийском научном форуме Мать и Дитя, г. Москва (2009), на 65-ой Итоговой конференции - г. Ростов-на-Дону (2011), на II-ой конференции с международным участием Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии, г. Москва (2012).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ, - 4.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследований оформлены в виде журнальных статей и внедрены в работу гинекологических стационаров лечебных учреждений г. Ростова-на-Дону, осуществляющих экстренную помощь, женских консультаций. Материалы диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий по проблемам ургентных гинекологических состояний на кафедрах акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО РостГМУ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы (1 глава), собственных исследований (2,3,4,5 главы), обсуждения результатов (6 глава), выводов, практических рекомендаций, приложения. Работа содержит 28 таблиц, иллюстрирована 35 рисунками. Список литературы включает 195 источников, из них 138 на русском и 57 на иностранных языках.

содержание работы

Материалы и методы исследования:

Исследованию были подвергнуты пациентки с наиболее часто встречаемой трубной локализацией плодного яйца. Для проведения основных этапов работы были отобраны 233 карты стационарных больных с трубной беременностью методом случайной выборки. Критериями формирования основных групп являлась тяжесть состояния на момент поступления в стационар, а также исход заболевания.

В I группу вошло 184 пациенток с различными патогенетическими вариантами трубной беременности, перенесших оперативные вмешательства (тубэктомию и туботомию) с объемом кровопотери, не превышавшей 500 мл.

II группа была представлена 49 ледва не погибшими больными - near miss (по критериям ВОЗ) с массивной кровопотерей (объемом более 1500 мл), возникшей в результате разрыва маточной трубы.

Больные I группы были разделены на клинические подгруппы: 1-ая подгруппа (n=68) - пациентки с прогрессирующей трубной беременностью; 2-ая (n=56) - больные с прервавшейся беременностью по типу трубного аборта; 3-я подгруппа (n=60) - пациентки с разрывом маточной трубы.

Анализ медицинской документации больных II группы - ледва не погибших (лnear miss), проводился с учетом рекомендаций ВОЗ (J.P. Souza, 2009; 2010) в сравнении со случаями материнских смертей, произошедших по данной причине.

Это послужило основанием для формирования III группы (n=12), в которую вошли случаи материнских смертей за период с 1992 по 2007 гг. в РО по причине массивных кровотечений в результате прервавшейся внематочной беременности (11 летальных исходов после разрыва маточной трубы и один случай брюшной беременности).

Для проведения проспективного исследования были выделены из I группы - 4-ая (n=19) и из II группы 5-ая (n=15) подгруппы. Принципом их формирования явились перенесенная 4-6 месяцев назад тубэктомия в связи с разрывом трубы при ВБ и объем кровопотери, который в 4-ой подгруппе не превышал 500 мл, а в 5-ой отмечался в количестве более 1500 мл.

Исследование было выполнено в три этапа.

На первом этапе сравнительному анализу подвергались анамнестические, клинические и организационные аспекты каждого случая в исследуемых подгруппах. При госпитализации оценивали своевременность обследования, постановки диагноза, продолжительность дооперационного этапа, варианты доступа и объемы выполненных операций, течение послеоперационного периода, результаты гистологических исследований удаленных маточных труб, а также сведения о врачебных рекомендациях больным в послеоперационном периоде, определяющих объем и направленность реабилитационных мероприятий.

На втором этапе работы во II и в III группах анализировали факторы, приведшие к летальному исходу в случаях материнских смертей и к его высокому риску у ледва не погибших женщин. Изучали принципы составления заключительных клинических (ЗКД) и патологоанатомических диагнозов (ПАД), результаты аутопсий случаев материнских смертей, содержащие характеристику морфологических изменений аденогипофиза и надпочечников при кровотечениях, связанных с прерыванием трубной беременности.

Проспективный (третий) этап исследования заключался в клиническом анализе двух подгрупп пациенток с разрывом трубы после выполненной тубэктомии, но разной кровопотерей: менее 500 и более 1500 мл.

Ретроспективное аналитическое изучение медицинской документации пациенток II группы было проведено с учетом рекомендаций ВОЗ (J.P. Souza, 2009; 2010), разработавшей критерии для возможных, но реально не произошедших материнских летальных исходов - near miss, и определившей подходы к их анализу, заключающемуся в сравнительном исследовании со случаями материнских смертей, произошедших по данной причине.

Использованы положения приказа МЗ СССР от 24.10.89 г. № 584 О переходе на расчеты показателя материнской смертности в соответствии с определением ВОЗ. Методологической основой явился системный анализ в здравоохранении с последующим синтезом полученных результатов (Е.Н. Шиган, 1982), использовались рекомендации по экспертизе и анализу причин материнской смертности (А.П. Милованов, 2008).

Комплексный анализ случаев материнских смертей проводился в соответствии с приказом № 500 О совершенствовании учета и анализа случаев материнской смерти в Российской Федерации.

Оценка принципов составления ЗКД умерших пациенток проводилась с использованием стандартов Организационные аспекты, особенности проведения патологоанатомических вскрытий, правила формулировки диагноза и его кодирования по МКБ-10 при материнской смерти (А.П. Милованов, 2007).

Наличие возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, определяли в биопробах из цервикального канала методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием наборов Полимик (фирма ЛИТЕХ). Результаты ПЦР-диагностики сопоставлялись с результатами выявления антител классов IgG и IgM к ВПГ, ЦМВ, токсоплазме и хламидиям в периферической крови с помощью иммуноферментного анализа.

Эхографические и допплерометрические исследования проводились на аппарате Acuson 128 ХР/10 с использованием абдоминального и трансвагинального датчиков частотой 4 и 7 МГц.

Гистологическое исследование срезов при аутопсии, окрашенных гематоксилином и эозином, проводилось бинокулярным микроскопом Бимам Р-11. При необходимости, применялись дополнительные методики: по ван-Гизону, Маллори, Вейгерту, Массону, Футу.

Морфологическому исследованию подверглись все анатомически отделы маточных труб. Материал фиксировался в 10% забуференном нейтральном формалине и заливался в парафин. Гистологические срезы толщиной 5 мкм, окрашивались гематоксилином и эозином пикрофуксином по Ван-Гизону (для оценки склероза), азаном по Маллори (для выявления фибриноида), по Пикро-Маллори III (определение возраста фибрина в тромбе), по Вейгерту (выявление эластических волокон).

При исследовании степени гипертрофических изменений в клетках аденогипофиза применялась 25-ти точечная стереометрическая линейка, предложенная Г.Г. Автандиловым (1984) для определения доли патологоанатомических изменений при микроскопических исследованиях.

Для морфометрических исследований аденогипофиза с помощью стереометрической сетки определяли объемы морфологических компонентов аденогипофиза: базофильные эндокриноциты (БЭ); гипертрофированные БЭ; нормальные ацидофильные эндокриноциты (АЭ); гипертрофированные формы АЭ; некротизированные клетки; отечную жидкость; экстравазаты; тромбоз микрососудов; микрокисты.

Срезы аденогипофизов подвергались иммуногистохимическому исследованию. Иммунореактивность первичных антител обнаруживали с помощью вторичных антител, коньюгированных с пероксидазной системой. Для выявления адренокортикотропного (АКТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов использовали поликлональные, готовые к применению антитела фирмы Бако.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 и электронных таблиц Excel 2003 (В.П. Боровиков, 2003; О.Ю. Реброва, 2002). В ходе выполнения описательной статистики проверялось соответствие изучаемых данных нормальному распределению по критерию Колмогорова - Смирнова, равенство дисперсий в сравниваемых группах согласно критерию Левена. Для определения значимости статистических различий количественных показателей в сформированных группах применялся t - критерий Стьюдента и непараметрические методы - критерий Манна-Уитни. Для сравнения бинарных данных использовались точный критерий Фишера и χ2. Использовались общепринятые уровни значимости: p<0,05; p<0,01 и p<0,001. Для характеристики корреляционных зависимостей признаков применялся линейный коэффициент корреляции Пирсона и ранговый коэффициент корреляции Спирмена.

Результаты исследований и их обсуждение.

Ретроспективный анализ медицинской документации пациенток I группы с различными патогенетическими вариантами трубной беременности подтвердил развитие классической клинической симптоматики у пациенток всех исследуемых подгрупп.

Первичное обращение в женскую консультацию при появлении ранних признаков заболевания отмечалось с достоверно более высокой частотой (р<0,05) у больных с прогрессирующей формой трубной беременности - 1-ая подгруппа (46 из 68-ми - 67,65%), по сравнению со 2-ой (27 из 56-ти - 48,21%) и 3-ей подгруппами (21 из 60-ти - 35,00%). Они достоверно чаще  госпитализировались в стационар по направлению ЖК. Во 2-ой и 3-ей подгруппах больные (соответственно 29 - 51,78% и 39 женщин - 65,00%) преимущественно транспортировались в стационар машиной скорой помощи, либо поступали самостоятельно.

Обращала внимание низкая осведомленность женщин в вопросах собственного здоровья, их поздняя явка за помощью, усугубляющая развитие патологии. От появления первых симптомов заболевания до обращения за медицинской помощью во всех подгруппах проходило до 7-ми суток (среднем 5,810,93 суток). При этом в случаях первичного обращения в женскую консультацию направление и госпитализация в стационар осуществлялись в пределах 24-х часов. Парадоксально, но у женщин с прервавшейся трубной беременностью (2-ая и 3-я подгруппы), несмотря на более выраженную клиническую симптоматику, по сравнению с прогрессирующей формой заболевания, превалировала отсроченная госпитализация по сравнению с 1-ой подгруппой.

Наиболее квалифицированными и точными при постановке диагноза были врачи женских консультаций. В их направлениях внематочная беременность, как единственный диагноз был поставлен в 68,18% пациенткам 1-ой подгруппы, 81,48% - 2-ой и 95,24% больным 3-ей подгруппы. При транспортировке бригадой скорой помощи у всех больных с прогрессирующей трубной беременностью, 31,25% - с прерыванием по типу трубного аборта и 21,05% - с разрывом трубы наряду с диагнозом подозрение на внематочную беременность, фигурировали заключения: самопроизвольный аборт, лострый аднексит, дисфункциональное маточное кровотечение.

При госпитализации пациенток в гинекологический стационар предварительный диагноз внематочная беременность встречался с наибольшей частотой в подгруппах с трубным абортом и разрывом трубы: 96,43% во 2-ой подгруппе и 98,33% в 3-ей. В случаях прогрессирующей трубной беременности данный диагноз был выставлен 79,41% больным.

Временной период от момента госпитализации до операции, потребовавшийся для обследования больных, уточнения диагноза, предоперационной подготовки был достоверно ниже во 2-ой и 3-ей подгруппах с прерыванием трубной беременности (42,149,27 и 32,4111,36), по сравнению с прогрессирующей формой (258,3224,12) (p<0,01). Этому способствовали характерная клиническая картина гемоперитонеума, подтвержденная дополнительными методами исследования, ухудшение общего состояния пациенток, а также патогномоничные для данного заболевания жалобы.

Определение срока трубной беременности по дате последней менструации демонстрировало достоверные отличия в сравниваемых подгруппах. Во 2-ой и 3-ей (пациентки с прервавшейся беременностью) -  отмечалось пролонгирование трубной беременности от 4-х до 7 недель, в то время как ее развитие без прерывания не превышало 28 дней от начала цикла.

Не зависимо от патогенетического варианта развитие трубной беременности наблюдали чаще у пациенток от 26 до 35 лет. Все обследованные женщины находились в среднем репродуктивном периоде 28,84,2 года. Малая доля больных в возрасте от 18 до 20 лет обусловлена отсутствием анамнеза, создающего предпосылки для трубной беременности (поствоспалительные склеротически-атрофические изменения маточных труб, хирургические вмешательства, предшествовавшая эктопическая беременность, использование внутриматочных контрацептивов и т. д.).

По нашим данным не имел существенных отличий социальный статус больных, вошедших в исследование. Большинство пациенток состояли в браке, имели постоянное место работы.

Исследуемые пациентки не имели достоверных отличий по групповой принадлежности крови и резус-фактору.

Менструальный анамнез был сопоставим у женщин всех подгрупп.

Первый опыт сексуальных отношений в возрасте от 14-ти до 16-ти лет встречался в каждой из исследуемых подгрупп пациенток, однако чаще наблюдался при прерывании ВБ по типу разрыва трубы (70,0%). Ранний половой дебют отмечался практически у каждой второй женщины с трубным абортом (44,60%), и у каждой третьей (35,9%) с прогрессирующей формой трубной беременности.

В структуре гинекологических заболеваний пациенток, чей репродуктивный анамнез был отягощен ранним сексуальным дебютом, артифициальными абортами, низким интергенерическим интервалом, неблагоприятными исходами беременности на ранних сроках, неадекватной контрацепцией превалировали воспалительные процессы половых органов (65,51%; 39,62% и 53,97% в подгруппах соответственно).

Наличие в анамнезе урогенитальных инфекций отмечалось у сопоставимой доли пациенток и не имело достоверных отличий в подгруппах (соответственно подгруппам - 62,50%; 52,63% и 60,00%).

Наиболее часто беременность развивалась в ампулярной части маточной трубы (56,0%). В каждом третьем случае встречалась эктопия плодного яйца в истмическом отделе (31,0%), реже - в интерстициальном (13,0%).

Спаечный процесс I и II ст. чаще отмечался у больных с прогрессирующей трубной беременностью - 71,42%, а в подгруппах с трубным абортом и разрывом маточной трубы встречался лишь в 28,57% наблюдений.

Изменения, соответствующие третьей степени спаечного процесса были выявлены у 85-ти пациенток (80,95%), причем с наибольшей частотой они встречались в подгруппах с прервавшейся трубной беременностью (87,05%) и являлись дополнительным основанием для тубэктомии. Обнаружение массивного образования спаек у 11-ти больных (12,94%) с прогрессирующей трубной беременностью исключало возможность проведения органосохраняющих операций, вследствие технических трудностей даже при небольших размерах плодовместилища.

Анализ показал преимущества лапароскопического доступа в сравнении с лапаротомическим, заключающиеся в меньшей продолжительности операции (59,187,41 минуты против 94,318,32) и сроков пребывания пациенток в стационаре (7,810,47 дней против 9,140,12), низкой частоте послеоперационных осложнений - анемии, лейкоцитоза и гипертермии (соответственно 4,12%0,52; 8,190,84 и 11,241,11 против 8,210,74; 11,160,43 и 16,311,07).

Особого внимания заслуживают сведения медицинской документации о рекомендациях для пациенток после выписки из стационара. Их анализ указывает на отсутствие планомерной реабилитации при этой патологии. Так, в подгруппах с прерыванием трубной беременности по типу аборта и разрыва маточной трубы, какие либо сведения о необходимости проведения реабилитации отсутствовали практически в половине случаев.

Физиотерапевтическое лечение на этапе реабилитации (без указания его вида) редко назначалось в подгруппах больных с трубным абортом и разрывом маточной трубы, а пациенткам после прогрессирующей трубной беременности данная терапия не была рекомендована. Более чем половине женщин с разрывом маточной трубы в качестве реабилитации при выписке из стационара был назначен прием поливитаминов.

Результаты аутопсий и патоморфологических исследований при изучении случаев материнских смертей (III группа) по причине ВБ представляли интерес в отношении обоснования подходов к реабилитационной терапии для больных II группы - ледва не погибших от массивного кровотечения при разрыве маточной трубы.

Пациентки обеих групп экстренно поступали в АРО скоропомощных стационаров в критическом состоянии, связанном с острой кровопотерей в результате разрыва маточной трубы, кризисом макро- и микроциркуляции, синдромом ДВС, полиорганной и полисистемной недостаточностью. Симптомокомплекс признаков геморрагического шока соответствовал 2-3 степени и диагностировался в дооперационном периоде.

Возрастной состав больных II (лnear miss) и III групп (МС) отличался и характеризовался большей частотой встречаемости летального исхода у женщин в возрасте старше 30 лет - 9 (75,0%). В группе near miss пациенток в возрастном диапазоне до 30 лет и от 31 года и старше оказалось равное количество - соответственно 14(48,4%) и 15(51,7%).

У каждой погибшей пациентки от кровотечения, развившегося в результате разрыва маточной трубы с формированием гемоперитонеума, в анамнезе были беременности, из них роды отмечались лишь у двух (16,7%), а у остальных 10-ти  (83,3%) - беременности завершились артифициальными (80%) и самопроизвольными абортами (20%).

В группе near miss (n=49) геморрагический шок был обусловлен прервавшейся трубной беременностью с развитием внутрибрюшного кровотечения. Первобеременными являлись 6 пациенток (12,24%). Предшествующие беременности отмечались у 43-х женщин (87,8%). У 4-х пациенток (7,0%) в анамнезе не было родов, а предыдущие - завершались артифициальными абортами. Рожавшие пациентки в данной группе, в отличие от случаев МС, составляли большую половину - 59,2%, при этом одни и двое родов в анамнезе встречались у равного количества больных (48,3%), трое родов выявлено лишь у одной пациентки - (3,4%).

Сроки прерывания трубной беременности соответствовали I триместру и в среднем составляли в группе МС 9,41,8, а в группе near miss 8,80,9 недель гестации. Следует отметить, что увеличение срока трубной беременности является признаком, требующим повышенного внимания при оказании медицинской помощи в связи с прогнозируемыми витальными осложнениями.

Более чем у 2/3 пациенток (66,7%) группы МС заболевание началось остро в виде внезапного приступа болей внизу живота и потери сознания. Однако, запоздалые сроки поступления в стационар (более 48-ми часов от начала клинической симптоматики - у  58,3% пациенток) способствовали развитию не курабельного состояния и высокой доли суточной летальности, которая в III группе имела место в 75,0% случаях, а в остальных 25,0% смерть наступила не позднее 4-х суток. Среди ледва не погибших пациенток (лnear miss) госпитализация в стационар позднее 24 часов от момента развития клинических симптомов отмечалась с достоверно меньшей частотой 20,7% (p<0,05).

Необходимо отметить, что в обеих группах с высокой частотой встречались дефекты в формулировке ЗКД. Следует подчеркнуть, что в случаях материнских смертей таковых оказалось достоверно больше. Чаще всего отсутствовала рубрификация при формулировке ЗКД, в частности не заполнялась рубрика лосновное заболевание, четко определяющая код МКБ 10, первоначальную причину летального исхода и, следовательно, структуру данного случая материнской смерти.

Дефекты на этапе оказания госпитальной помощи встречались чаще в группе пациенток с летальными исходами по причине прервавшейся трубной беременности (III группа). На конечный исход, бесспорно, влияли ошибки, связанные с несвоевременным началом лечения (66,6%), дублированием неэффективных мероприятий (58,3%), подбором инфузионных сред (58,3%), полипрагмазией (50,0%), а также в выборе объема и сроков проведения оперативного вмешательства (66,6%).

Существенными оказались отличия в доле организационных дефектов при оказании медицинской помощи контингенту больных, особенно III группы. Среди них превалировали: запоздалое обращение к областным специалистам (66,6%), неготовность к оказанию экстренной хирургической помощи (длительное разворачивание операционной и сбор операционной бригады -50,0%, недостаточная квалификация специалистов - 58,3%) и проведению адекватных реанимационных мероприятий (отсутствие в ЛПУ запаса крови, кровезаменителей, антибактериальных препаратов - 66,6%).

Во II клинической группе разрыв маточной трубы чаще происходил в истмическом отделе (85,7%), в интерстициальном - (12,5%). В случаях материнских смертей (III группа) имплантация плодного яйца у всех женщин была в интерстициальном отделе трубы с её последующим разрывом. Во II и III группах хирургическое вмешательство сопровождала массивная кровопотеря. Суммарный ее объем в обеих группах варьировал от 1500 до 3000 мл. Тяжелыми осложнениями, которые в группе МС определили летальный исход, а в группе near miss развитие критических состояний, явились геморрагический шок и синдром ДВС.

Это подтверждает мнения некоторых авторов (Л.П. Ермаченко, 2006), что интерстициальное расположение плодного яйца в трубе представляет наибольшую опасность и требует большего внимания к проведению гемостаза. При этом речь идет не только об остановке кровотечения из поврежденных тканей, но и о нарушениях в системе свертывания крови.

С целью выявления изменений в системах и органах в случаях МС при трубной беременности, проведено изучение аутопсийного материала. Все они сводились к ишемическим явлениям, тромбозу сосудов и кровоизлияниям различной степени интенсивности, характерных для синдрома массивной кровопотери.

Особый интерес представляли морфометрические данные, характеризующие поражения аденогипофиза в зависимости от объема кровопотери. Так, при её величине, не превышающей 2000 мл, выявлялись признаки гипертрофии базофильных эндокриноцитов (БЭ) и в меньшей степени ацидофильных эндокриноцитов (АЭ), с незначительными объемами их некроза, отека стромы, экстравазатов и других изменений.

Процентная доля гипертрофированных базофильных клеток в аденогипофизах пациенток, погибших от большей кровопотери - 2200-3000 мл, встречалась почти в 2 раза чаще.

Особое внимание привлекает достоверный рост числа некротизированных клеток при массивных кровотечениях (10,374,05%) по отношению к таковой при кровопотере до 2000 мл (0,280,20%) и микрокист, которые встречались чаще и были больше по объему в случаях МС от кровопотери в объеме от 2200 до 3000 мл.

Полученные иммуногистохимические данные позволили конкретизировать продукцию базофилами аденогипофиза гормонов в зависимости от объема кровопотери. Так, у женщин с кровопотерей до 2000 мл с помощью антител к АКТГ в большинстве клеток выявлена умеренная иммуноположительная реакция. При кровопотере от 2200 до 3000 мл, отмечалась выраженная гиперпродукция АКТГ в базофилах аденогипофиза. Антитела против ФСГ и ЛГ не выявили существенных отличий их выработки в зависимости от величины кровопотери.

Установлено, что развитие некротических изменений аденогипофиза зависит не только от объема кровопотери, но и от её продолжительности. При суточной летальности некроз аденогипофиза отмечен в 25% случаев, а при наступлении смерти через 4 дня после начала кровотечения - в 75%. Полученные данные согласовываются с исследованиями Ю.М. Макаренко (2005) об изменениях аденогипофиза при массивных акушерских кровотечениях.

Повреждения надпочечников при массивных кровотечениях, как и аденогипофиза, были обусловлены развитием геморрагического шока, синдромом ДВС.

Степень повреждения ткани надпочечников находилась в прямой зависимости от объема и длительности кровотечения. При кровопотере до 1500 мл и летальном исходе до суток в центральной части обнаруживались свежие кровоизлияния захватывающие мозговой слой и сетчатую зону, включающие кроме негемолизированных эритроцитов, части некротизированных хромаффинных клеток. Клубочковая зона была неравномерно истончена. Преимущественно в пучковой зоне дистрофия и некроз отдельных эндокринных клеток.

При кровопотере более 1500 мл и летальном исходе на вторые и сутки и позднее повреждения были более выраженными. Кровоизлияния имели распространенный характер, имели различную давность, захватывали пучковую зону, доходили до капсулы и даже до жировой клетчатки. Отмечалось истончение клубочковой и пучковой зон, вплоть до исчезновения наружного слоя последней. Липиды отсутствовали практически во всех клетках. В пучковой и сетчатой зонах отмечались обширные очаги некроза клеток.

Полученные данные подтверждают мнение В.П. Подоляко и соавторов (2010), что гипоперфузия и гипотензия являются пусковым механизмом для эндокринных компенсаторных механизмов, а выброс катехоламинов из надпочечников - первая реакция на повреждение. Кровоизлияния и некроз хромаффинных клеток мозгового слоя этому прямое подтверждение. В дальнейшем происходит выброс стероидных гормонов из поврежденных клеток коры, на что указывают: истончение зон, делипоидизация, дистрофические изменения и некрозы эндокринных клеток, что усугубляет ситуацию. Развитие ДВС синдрома - свидетельство прогрессирования процесса, перехода в необратимое состояние. Выявленные изменения у всех умерших достоверно подтверждают имевшую место тяжелую острую надпочечниковую недостаточность.

Таким образом, достоверная причинная зависимость патоморфологических изменений аденогипофиза и надпочечников от объема кровопотери характеризует компенсаторный механизм в условиях острой надпочечниковой недостаточности, свойственной любому шоку, в том числе и постгеморрагическому.

Полученные результаты в III группе - материнских смертей, позволяют экстраполировать выявленные изменения и прогнозировать высокую вероятность их развития у больных, едва не погибших от массивных кровотечений (II группа) в связи с прервавшейся трубной беременностью.

Характерные морфометрические изменения гипофиза и надпочечников, выявленные в случаях материнских смертей по причине внематочной беременности, представляют собой инициальные стадии полигландулярных нарушений во II группе пациенток (лnear miss). Закономерным является вопрос о зависимости между степенью выявленных изменений аденогипофиза, объемом кровопотери и функционированием основных звеньев регуляции репродуктивной системы у пациенток, переживших критические состояния, едва не приведших к летальному исходу.

Реабилитации больных после внематочной беременности, в том числе с трубным бесплодием, посвящено достаточное число научных работ (И.В.Захаров, 2005; Х.Г.Алиева, 2005; О.Г. Магакян, 2005; Д.А. Новичков, 2008; Д.Н. Исайкин, 2008; М.С. Гойогова, 2009). Однако отсутствие ожидаемого успеха от применения высокотехнологичных методов лечения обосновывают необходимость переосмысления самих подходов к терапии.

Это послужило основанием для проспективного клинического анализа 4-ой и 5-ой подгрупп пациенток.

При обращении больных спустя 4-6 месяцев после оперативного вмешательства основными в структуре жалоб являлись различные нарушения менструального цикла (табл.1). При уточнении времени их возникновения прослеживалась четкая связь с перенесенным оперативным вмешательством по поводу прерывания трубной беременности.

Таблица 1

Жалобы пациенток исследуемых подгрупп в послеоперационном периоде.

Жалобы пациенток	4 подгруппа, n=19		5 подгруппа, n=15		p
	Абс	%	Абс	%
Аменорея	-	-	15	100
Олигоменорея	15	78,95	-	-	-
Метроррагии	4	21,05	-	-	-
Быстрая утомляемость	1	5,26	13	86,67	0,001
Гипотония	-	-	9	60,00	-
Сонливость	2	10,53	9	60,00	0,008
Снижение памяти	-	-	7	46,67	-
Сухость кожных покровов	-	-	6	40,00	-
Склонность к запорам	-	-	8	53,33	-
Сочетание жалоб	2	10,53	14	93,33	0,001

В отличие от 4-ой подгруппы на момент исследования у большинства больных 5-ой подгруппы (лnear miss) после операции был лишь один эпизод менструально-подобной реакции. В данной подгруппе о клинике гипофункции надпочечников свидетельствовали упоминания больных о возникшей быстрой утомляемости, ощущении зябкости, гипотонии, брадикардии, гипотермии. На гипофункцию щитовидной железы указывали жалобы на апатию, снижение памяти, слабость, сонливость, адинамию, возникновение пастозности и сухости кожных покровов, частые запоры. Ни один из вышеперечисленных симптомов не встречался у пациенток в дооперационном периоде (табл.1).

По данным УЗИ органов малого таза у женщин 4-ой и 5-ой подгрупп размеры матки и яичников статистически не отличались. Однако, срединное М-эхо в подгруппе near miss было снижено у 93,33% и не превышало 0,3 см (0,210,0042). У пациенток 4-ой подгруппы функциональная активность эндометрия была достоверно более высокой, соответствовала фазе менструального цикла и в среднем составляла 0,780,03 см.

Полученные результаты отражают проявления дисфункции яичников после перенесенной патологии, выраженность которой напрямую связана с объемом кровопотери. Для уточнения было проведено изучение гормонального фона в подгруппах (табл.2 и табл.3).

Таблица 2

Концентрации гонадотропных гормонов у пациенток исследуемых подгрупп.

Исследуемые подгруппы	ФСГ	Г	ПРЛ	АКТГ	ТТГ
	МЕ/л	МЕ/л	МЕ/л	пг/мл	МЕ/л
4  подгруппа n=19	4,89 0,58	6,90 0,41	36,19 8,21	34,67 8,55	2,12 0,71
5 подгруппа n=15	1,19 0,62	2,73 0,46	34,86 9,44	17, 31 0,64	1,61 0,09
Нормативные значения	1,5-10	3-15	31-525	9-52	0,4 - 4,0
p 4-5	0,001	0,001	0,646	0,001	0,002

Таблица 3

Концентрации яичниковых, надпочечниковых и тиреоидных гормонов

у пациенток исследуемых подгрупп.

Исследуемые подгруппы	Е2	ПГ	Ts	Кортизол	Т3 общ	Т4 общ
	нмоль/л	нмоль/л	нмоль/л	нмоль/л	нмоль/л	нмоль/л
4  подгруппа n=19	216,71 85,12	0,61 0,07	1,22 0,054	314,07 18,42	1,93 0,07	94,40 18,36
5 подгруппа n=15	72,7 9,12	0,37 0,02	0,92 0,05	128,19 11,74	1,86 0,02	74,19 15,82
Нормативные значения	77 - 921	0,3 - 0,95	0,38 - 2,71	116 -1060	0,89 - 2,44	62 - 150
p4-5	0,001	0,001	0,001	0,001	0,01	0,01

Так, у больных, едва не погибших от массивной кровопотери, концентрации тропных гормонов аденогипофиза (ФСГ, ЛГ, АКТГ, ТТГ) достоверно отличались от таковых в 4-ой подгруппе и были ниже границы нормативных значений (табл.2).

Следствием развившейся гипофункции центральных звеньев регуляции репродуктивной системы у больных 5-ой подгруппы являлось выраженное снижение продукции периферических гормонов (эстрадиола, тестостерона, кортизола, тироксина и трийодтиронина), содержание которых также оказалось достоверно более низким, чем у больных с тубэктомией и кровопотерей, не превышавшей 500 мл - 4-ая подгруппа (табл. 3).

Выраженность клинических симптомов гипогонадотропных состояний у пациенток 5-ой подгруппы, развившихся в послеоперационном периоде и имеющих непосредственную связь с массивной кровопотерей, вероятно, была связана с различной степенью гипоксического поражения гипофиза и сопровождалась изменениями гормонального профиля характерными для средней формы тяжести синдрома Шихана. Это подтверждают морфометрические и иммуногистохимические изменения, характеризующие поражения аденогипофиза и надпочечников в случаях материнских смертей от кровотечений, связанных с прерыванием трубной беременности (III группа), тесно коррелирующие с объемом кровопотери и иллюстрирующие крайнюю степень тяжести происходящих нарушений.

При эктопии беременности у пациенток с разрывом маточной трубы, ЦТ осуществляет инвазию во все ее слои. Гистологически в структуре патологии выявляются процессы, обусловленные хроническим воспалением (бактериальной и вирусной этиологии), которые выражаются в некротических, склеротических и атрофических изменениях и являются фоновой патологией, создающей предпосылки для возникновения внематочной беременности.

У больных 4-ой и 5-ой подгрупп отмечался высокий инфекционный индекс, что послужило основанием для изучения микробного пейзажа биотопов нижних отделов генитального тракта.

При бактериологическом исследовании микрофлоры влагалища у пациенток исследуемых подгрупп был выявлен дисбиотический полимикробный пейзаж, характеризующийся значительным снижением концентраций лактобактерий и повышением содержания представителей условно-патогенного звена (табл.4).

У большей половины больных обеих исследуемых подгрупп, были выявлены инфекции, передающиеся половым путем. У значительной доли пациенток - микст-ассоциации бактериально-вирусных агентов (табл.5).

Выявленные дисбиотические и инфекционные нарушения биотопов нижних отделов генитального тракта в послеоперационном периоде подчеркивали их значимость в этиологии трубной беременности и определяли необходимость патогенетических подходов к лечебным и реабилитационным мероприятиям.

Таблица 4

Частота и характер инфицирования влагалища

у пациенток исследуемых подгрупп

Обнаруженные микроорганизмы	4  подгруппа, n=19		5 подгруппа, n=15
	Частота встречаемости (%)	КОЕ/мл	Частота встречаемости (%)		КОЕ/мл
	Микроаэрофильные бактерии
Lactobacillus spp.	63,16	102-104	73,33		102-103
	Облигатно-анаэробные грамположительные бактерии
Gardnerella vaginalis	47,36	104-106	46,67		105-108
Peptostreptococcus assacharolyticus	42,10	105-108	40,00		103-105
	Облигатно-анаэробные грамотрицательные бактерии
Bacteroides fragilis	63,16	105-107	53,33		104-106
Fusobacterium spp.	47,36	103-105	33,33		106-108
	Факультативно-анаэробные грамположительные бактерии
Staphylococcus	54,89	106-108	40,00	107-109
Streptococcus	68,42	104-106	40,00	106-108
Corynebacterium spp.	42,10	106-108	46,67	103-106
Enterobacteriaceae	63,16	106-108	60,00	103-105
Ureaplasma urealyticum	36,84	104-106	53,33	103-105
	Дрожжеподобные грибы
Candida albicans	47,36	105-107	26,66	104-106

Таблица 5

Частота и характер инфицирования цервикального канала

у пациенток исследуемых подгрупп, выявленные методом ПЦР

ДНК специфических инфектов	4  подгруппа, n=19	5 подгруппа, n=15
Chlamydia trachomatis	63,16	53,33
Herpes virus	54,89	40,00
Ассоциации условно-патогенных микроорганизмов и специфических инфектов
Herpes virus+ Ureaplasma+факультативно-анаэробные гр л+ бактерии	42,10	53,33
Herpes virus+ Chlamydia Trachomatis+ факультативно-анаэробные гр л+ бактерии	31,58	33,33

Представляется очевидным, что трубная беременность - это во многом результат инфекционного поражения нижних и верхних отделов генитального тракта (чаще всего, микст-инфекцией), в котором специфическая микрофлора, имеет значимый удельный вес. В работах ряда авторов (Л.В. Ермаченко, 2006; Л.И. Мальцева и соавт., 2007; А.П. Милованов, 2009) сопоставление результатов параллельного гистологического и микробиологического исследований показало, что персистенция возбудителей специфических урогенитальных инфекций в эндосальпинксе маточной трубы при трубной беременности сопровождается признаками острого воспаления, тяжесть которого определяется вариантами ассоциации инфекционных агентов. Полученные нами данные подтверждают перспективность гистобактериологических и морфологических исследований удаленных маточных труб в диагностике генеза патологии (воспалительной или иной), определения лечебной тактики и стратегии реабилитационных мероприятий.

Морфометрическая и иммуногистохимическая характеристики поражения аденогипофиза и надпочечников при кровотечениях, связанных с прерыванием трубной беременности, выявленная их корреляционная зависимость от объема кровопотери, научно обосновывают и определяют направленность и необходимость патогенетических подходов к полноценной реабилитации данной категории больных.

По данным нашего исследования, прогнозированию и своевременной диагностике синдрома гипопитуитаризма у больных, перенесших массивные кровотечения в результате разрыва маточной трубы, следует уделять особое внимание, т.к. его своевременная коррекция должна способствовать восстановлению функций организма в целом для последующей реабилитации генеративной системы.

ВЫВОДЫ:

1. В структуре экстренных оперативных вмешательств эктопическая беременность составляет 38,4%. Лидирующие позиции принадлежат её трубной локализации с преимущественной имплантацией плодного яйца в ампулярном отделе (56,0%). Развитие патогенетических вариантов трубной беременности определяется анатомическими и топографическими изменениями маточных труб, чаще обусловленных хроническим воспалением.
2. Критические состояния чаще возникают при истмической и интерстициальной локализации трубной беременности.
3. Предикторами внематочной беременности являются воспалительные процессы генитального тракта, определяемые ранним дебютом половой жизни, частой сменой партнеров, прерываниями беременности, нарушениями микробиоценоза, связанными с коррекцией гинекологических и экстрагенитальных заболеваний.
4. Развитие критических состояний у пациенток с внематочной беременностью напрямую связано с ятрогенными причинами: дефектами в постановке, а в дальнейшем - формулировке заключительного клинического диагноза, транспортировке, времени развертывания операционной, неготовностью к проведению качественной инфузионной терапии, с недостаточной квалификацией специалистов. Достоверно более высокая их частота выявляется в случаях материнских смертей.
5. Дисфункция основных звеньев регуляции репродуктивной системы у ледва не погибших пациенток с внематочной беременностью определяется развитием гипопитуитаризма, обусловленного морфологическими изменениями аденогипофиза и надпочечников, выраженность которых находится в прямой корреляционной зависимости от объема кровопотери.
6. В комплексе реабилитационных мероприятий для пациенток, переживших массивную кровопотерю при внематочной беременности, необходима коррекция гипопитуитаризма с учетом клинических и эндокринных маркеров гипофункции аденогипофиза, яичников, надпочечников и щитовидной железы.
7. Обоснованными в реабилитации женщин после хирургического лечения прервавшейся трубной беременности с минимальным объемом кровопотери являются рациональная контрацепция, лечение хронических персистирующих воспалительных заболеваний, восстановление эубиоза генитального тракта.

практические рекомендации.

1. В группу риска по развитию эктопической беременности следует включать пациенток репродуктивного возраста с сочетанием: раннего дебюта половой жизни, частой смены партнеров, низкой приверженности к эффективным методам контрацепции, неблагоприятных исходов предшествующих беременностей (выкидыши, самопроизвольные аборты), абортов, интергенерического интервала менее 1,5 лет, нарушений микробиоценоза, связанных с коррекцией гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, рецидивирующих воспалительных процессов генитального тракта.
2. У больных группы риска при тубэктомии в связи с внематочной беременность необходимо выполнение морфологических исследований операционного материала для диагностики генеза развившихся изменений (воспалительного или иного), определения лечебной тактики и стратегии реабилитационных мероприятий.
3. В группу риска по развитию синдрома гипопитуитаризма относят пациенток, ледва не погибших от массивных кровотечений при внематочной беременности (лnear miss) при сочетании 2-х и более критериев ВОЗ (J.P. Souza, 2009; 2010).
4. В комплексе реабилитационных мероприятий у больных после внематочной беременности, сопровождавшейся массивной кровопотерей, необходима диагностика и своевременная коррекция синдрома гипопитуитаризма, которая должна осуществляться совместно с эндокринологом.
5. Пациенткам с минимальным объемом кровопотери при внематочной беременности необходимо назначение патогенетически обоснованной антибактериальной терапии с определением чувствительности этиологически значимых возбудителей с последующим восстановлением эубиоза генитального тракта в комплексе с рациональной контрацепцией.

список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Михельсон А.Ф., Романовская А.Г., Бердичевская Л.Г., Михельсон А.А. Прегравидарная подготовка пациенток с гиперплазией эндометрия // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума Мать и дитя. - Москва, 2009. - С. 365.
2. Михельсон А.Ф. , Михельсон А.А., Орлов А.В., Федорова Ю.Н., Радченко Е.М. Эндокринные факторы патологии родов // Материалы  IV регионального научного форума Мать и дитя - Екатеринбург, 2010. -  С. 200.
3. Михельсон А.Ф., Настуева С.М., Маркина В.В., Смирнова И.В., Волдохина Э.М., Михельсон А.А. Преждевременные роды и преждевременное излитие околоплодных вод: вопросы этиопатогенеза // Материалы XI всероссийского научного форума Мать и дитя - М., 2010. - С. 150 - 151.
4. Михельсон А.А., Пелогеина Е.И., Чередниченко В.В., Настуева С.М. Особенности латерализации трубной беременности // 65-я Итоговая научная конференция  молодых ученых РостГМУ - Ростов-на-Дону, 2011. - С. 19-20.
5. Михельсон А.Ф., Лебеденко Е.Ю., Рымашевский А.Н., Михельсон А.А., Келлер О.В., Феоктистова Т.Е., Настуева С.М. Едва не погибшие женщины (лNear miss maternal morbidity). Что помогло им выжить? Дефиниции и возможности прогноза // Кубанский научный медицинский вестник. Ц 2012. - №1. - С. 118-120.
6. Михельсон А.Ф. Милованов А.П., Лебеденко Е.Ю., Михельсон А.А., Миханошина Н.А., Келлер О.В., Настуева С.М. Клинико-морфологические критерии в дифференциальной диагностике акушерского сепсиса // Кубанский научный медицинский вестник. Ц 2012. - №1. - С.120-123.
7. Михельсон А.Ф., Макаренко Ю.М., Лебеденко Е.Ю., Рымашевский А.Н., Михельсон А.А. Патоморфологическое обоснование реабилитационной терапии после внематочной беременности // Вестник РУДН. Ц 2012. -№. 5- С. 318-324.
8. Михельсон А.Ф., Лебеденко Е.Ю., Рымашевский А.Н., Михельсон А.А., Макаренко Ю.М. Новые подходы к реабилитации после эктопической беременности // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. - 2012 - №04 (78). - С. 1-15.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине