Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
БАБАЕВ Евгений Вениаминович
Новые синтетические стратегии в химии индолизина и его гетероаналогов
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Москва - 2007
Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич РУДН доктор химических наук, профессор Шестопалов Анатолий Михайлович ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич МГУ им. М. В. Ломоносова
Ведущая организация: ИНЭОС РАН
Защита диссертации состоится __ ноября 2007 г в __:00 на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете им. М. В. Ломоносова, аудитория ___.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.
Автореферат разослан __ _________ 2007 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук Кардашева Ю.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Одной из главных особенностей ароматических гетероциклов является их склонность (в отличие от карбоциклов) к реакциям гетеролитического раскрытия кольца по связи углерод - гетероатом. Образующийся при этом ациклический фрагмент нередко способен замыкаться в новый цикл. Подобные процессы - рециклизации одних гетероциклов в другие - обычно протекают в одну стадию и приводят к структурам с необычным расположением функций, зачастую недоступным другими методами. Хорошо известными примерами рециклизаций являются реакция Юрьева, реакция Гафнера, перегруппировки Димрота, Коста-Сагитуллина, Боултона-Катрицкого. Рециклизации широко используются в современном органическом синтезе как неординарные стратегии для направленного дизайна биологически активных соединений, красителей, соединений с другими полезными свойствами. Поиск новых примеров рециклизаций, несомненно, является актуальной задачей органической химии.
В общем случае, разрыв связи в моноциклическом гетероцикле может протекать в различных положениях кольца с образованием разных ациклических соединений (или продуктов рециклизации). Еще более сложным образом может протекать раскрытие конденсированных гетероароматических циклов имеющих, как минимум, два сочлененных гетероядра. В этом случае раскрытию и рециклизации может подвергаться любое из аннелированных гетероциклических колец, и направление раскрытия трудно предугадать априорно. Интересной модельной системой, в которой раскрытию и рециклизации могут подвергаться циклы разной природы, является класс гетероаналогов индолизина I, имеющих пятичленный цикл (пиррол, оксазол, тиазол, имидазол), сочлененный по связи CN с пиридиновым либо пиримидиновым циклом.
На протяжении последних 25 лет нами проводились систематические исследования строения, путей синтеза и реакционной способности конденсированных гетероароматических систем I с мостикоB A вым атомом азота. В общем случае структуры этого класса могут быть нейтральными (если Х - атом углерода или азота) или N X гетероароматическими катионами (Х = О+, S+, NR+), где А или В - азагруппа либо атом углерода с акцепторным заместителем; в системе может иметься третий цикл, присоединенный к любой паре атомов.
I Если бициклы I являются катионами (например, солями азолопири(ми)диния IA), то в реакциях с нуклеофилами раскрытию и трансформации могут подвергаться как пяти-, так и шестичленный циклы, Схема 1*:
Схема Nu: A A Nu:
A A + N Nu N (a) + (б) W N Nu X N X X IA Следовательно, катионы IA (и их бензо- и гетероаналоги) могли бы служить перспективными реагентами для синтеза различных классов гетероциклов (замещенных азолов, азинов, азолоазинов). Разработка путей синтеза подобных амбидентных конденсированных систем, выявление факторов и закономерностей, влияющих на региоселективность раскрытия циклов (т.е.
способы управления такими процессами) являются важной и актуальной проблемой.
Если бициклы I являются нейтральными системами (индолизин и азаиндолизины IВ), то под действием нуклеофилов раскрытию и трансформации подвергается шестичленный цикл, причем исключительно в тех случаях, когда в нем содержится дополнительный электроноакцепторный заместитель (А или В = N или C-NO2), Схема 2. (Второй атом А или В на Схеме всегда является атомом углерода.) Случай (а) [Х = N] подробно изучен и отвечает перегруппировке Димрота. Случай (б) [Х = СН] отвечает перегруппировке Коста-Сагитуллина и ________________________________________________________________________________ * В литературе имеются скудные данные о подобных превращениях, в основном для солей азолопиридиния (A = CH).
Направление (а) реализуется для случая X = S, Nu = NR2H, а путь (б) - для случаев Х = О, W = NR+, P, As. Для изомерных бензологов тиазолопиридина направление раскрытия зависит от положения аннелированного бензольного ядра.
A исследован на ограниченном числе X Схема примеров. Было найдено, что в ряду R' B N индолизинов такой рециклизации в A A NH N индолы подвергаются 6(8)-нитроиндоIB R" R" R" лизины IIА. Поскольку ядро индола B B N Nu:
присутствует в структурах многих R' R' природных и лекарственных веществ, A X детальное исследование рециклизации R' индолизинового ядра (как необычного (а) X = N:
N (б) X = СН:
B способа получения индолов) и изучение A или B = N;
A = N, B = CH;
A или B = CNOR" границ применимости этой реакции A или B = CNONu представляет собой отдельную актуальную проблему.
Следует отметить, что в реакциях с нуклеофилами нитроиндолизины IIА проявляют свойства типичных -дефицитных систем и, подобно тринитробензолу, легко образуют анионные аддукты IIА.1, предшествующие раскрытию и трансформации пиридинового фрагмента, Схема 3.
Схема NO2(H) H(NO2) NO2(H) H(NO2) NO2(H) H(NO2) :Nu- E+ Nu N N N H :NuIIA.IIA IIA.E E+ В учебниках ядро индолизина традиционно рассматривается как типичная -избыточная система, легко реагирующая с электрофилами. Между тем, реакции нитроиндолизинов IIА с электрофильными реагентами до сих пор не исследовались, и в случае протекания подобных реакций было бы более корректно относить такие индолизины к -амфотерным системам (в соответствии с классификацией Альберти и Пожарского). Образующиеся продукты замещения IIА.2 могли бы еще более расширить круг субстратов, способных к превращению в функционализованные индолы по Схеме 2. Потенциальная -амфотерность индолизинов IIА (склонность к реакциям SE- и SN-типа по скелетным атомам углерода) заслуживает самого пристального внимания как весьма необычный тип реакционной способности ароматических соединений.
Нетипичным для индолизинов является и лобычное нуклеофильное замещение уходящей группы в гетероциклическом ядре. Согласно данным квантовохимических расчетов, наиболее легко такое замещение должно протекать в положении 5 индолизина.
:NuМежду тем, анализ литературы показывает, что индолизины IIВ с гетероатомной группой 5-Z (Z = Hal, SR, OR, NR2) практически Z N неизвестны, пути их синтеза неочевидны, а вследствие этого вопрос о IIB возможности нуклеофильного замещения в ядре индолизина остается открытым*. Малодоступные соединения ряда IIВ интересны и с точки зрения их структурной эквивалентности биологически активным соединениям индольного ряда (при Z = OR изоструктурные индолы обладают психотропными свойствами).
Таким образом, систематическое изучение путей синтеза функционализованных индолизинов IIA,B и исследование феномена их -амфотерности (возможности протекания реакций как с электрофилами, так и нуклеофилами, а также некоторыми диенофилами) представляет собой новую, актуальную и мало разработанную проблему химии гетероциклов.
Желаемые 5-замещенные индолизины IIB можно было бы получать по методу Чичибабина - циклоконденсацией 6-замещенных 2-пиколинов с -галоген-карбонильными соединениями.
Выяснилось, что ожидаемые интермедиаты - пиридиниевые соли IIIВ (Z=Hal) - спонтанно циклизуются в бициклические соли оксазолопиридиния IVВ (путь (а) на Схеме 4). Казалось бы, эта стратегия дизайна 5-замещенных индолизинов является тупиковой. Между тем, в ходе наших ________________________________________________________________________________ * Единичный пример синтеза подобных структур и их превращений (Z = F, Cl) описан лишь в 2006 г.
исследований выяснилось, что CHСхема 4 наиболее поразительным + свойством солей IVВ явилось N их превращение в желаемые 5IIIB замещенные индолизины IIB (а) Z = Hal Z O (путь (б) на Схеме 4) под R действием ряда нуклеофилов.
CH3 CHВ этой связи, новой :Z+ актуальной проблемой, вперN N R вые поставленной и успешно N + решенной в настоящей работе, IVB Z O O R явилось детальное исследоваZ IIB R ние открытой нами рециклиза(б) Z = NR2, OR ции конденсированных оксазо- лов в пирролы, изучение границ ее применимости для всего семейства катионоидных субстратов IА, содержащих различные заместители, аза-группы и дополнительные аннелированные циклы и исследование влияние природы реагентов и субстратов на закономерности протекания трансформации циклов.
Неизвестное ранее участие азиниевых илидов в качестве интермедиатов раскрытия азольного цикла солей азолоазиния IА, (путь (б) на Схемах 1,4) выводит на передний план еще одну актуальную проблему - использование солей пири(ми)диния, замещенных в -положении уходящей группой Z в качестве реагентов для органического синтеза. Данные о реакционной способности таких солей (и их илидов) ограничиваются некоторыми циклизациями солей 2галогенпиридиния IIIA (путь (а) на Схеме 5) в азолопиридины IC. Аналогичные продукты могут получаться путем рециклизации бициклических солей IVА. В этой связи, первой интересной проблемой является выяснение границ синтетической эквивалентности между катионоидными бициклами IVА и моноциклами IIIA. Вторая группа проблем, практически не затронутых в литературе, состоит в исследовании региоселективности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения между илидами из солей IIIA и типичными диполярофилами (направления Схема 5 (б), (в) на Схеме 5). В зависимости от + природы реагентов и степени Z O (б) согласованности процесса, правомерно R ожидать как циклизаций с сохранением N N IVA уходящей группы (например, с IIIA Z образованием 5-замещенных IIB (а) R индолизинов IIB, путь (б)), так и + N ступенчатых реакций с вытеснением O + группы Z (путь (в)), приводящих к X W (в) крайне малоизученным мезоионным (а) Y R гетероциклам V.
N N IC Разработка стратегий синтеза ранее V неизвестных бициклических мюнхнонов V (с различным паросочетанием гетероатомов Х и Y) является еще одной актуальной проблемой, решаемой в настоящей работе. Исследование стабильности, структуры и реакционной способности таких систем (в процессах раскрытия циклов и рециклизации, а также в реакциях циклоприсоединения) составляет еще одно измерение в химии гетероаналогов индолизина I (катионного, нейтрального или мезоионного строения) и расширяет перспективы использования этого интересного класса соединений в органическом синтезе.
Настоящая диссертационная работа является частью научных исследований, поддержанных грантами РФФИ 96-03-32953-а, 99-03-33076-а, 04-03-32823-а, 05-03-39022-ГФЕН_а, 07-03-00921-а, а также INTAS (00-0711).
Цель работы состояла в разработке новых стратегий синтеза соединений индолизинового ряда и их нейтральных, катионидных и мезоионных гетероаналогов, в изучении строения и реакционной способности получаемых соединений, а так же в выявлении веществ с полезными для практического использования свойствами. В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие задачи:
- Разработка короткого пути синтеза 6(8)-нитроиндолизинов (и их аналогов с другими акцепторными группами), исследование электрофильного замещения в таких системах, выяснение границ применимости рециклизации индолизинового ядра в индольное, изучение влияние заместителей на региоселективность реакций индолизинов с диенофилами;
- Поиск путей синтеза индолизинов IIB с гетероатомной группой в положении 5, в частности, способных подвергаться лобычному нуклеофильному замещению, неизвестному для индолизинов;
- Исследование механизма и границ применимости ранее неизвестной рециклизации CNконденсированных оксазолов в пирролы, приводящей к 5-замещенным индолизинам, их конденсированным производным и аза-аналогам;
- Общий анализ региоселективности раскрытия катионов 1,3-азолопиридиния и 1,3азолопиримидиния IA с мостиковым атомом азота под действием различных нуклеофильных реагентов, изучение перспектив использования солей IA в органическом синтезе;
- Исследование синтетической эквивалентности между солями оксазоло[3,2-а]-пиридиния IV и солями N-фенацил-2-Z-пиридиния III (Z - уходящая группа), изучение новых перспектив использования солей III в органическом синтезе, анализ синтетической эквивалентности моноцикл - бицикл для случая пиримидинов;
- Разработка стратегий синтеза малоизученных мезоионных азолопиридинов V, исследование их строения, реакционной способности и перспектив синтетического использования.
Научная новизна. Синтезирована обширная серия новых веществ, в которых пятичленный цикл (пиррол или 1,3-азол) сочленен по связи CN с пиридиновым либо пиримидиновым кольцом.
С широким использованием метода РСА впервые систематически исследованы структурные закономерности в рядах молекул катионоидного, нейтрального или мезоионного строения.
Для индолизина - структурного прототипа изучаемых семейств (традиционно трактуемого учебниками как -избыточная система) - впервые доказана возможность протекания лобычного нуклеофильного замещения и проявления неожиданных свойств -амфотерности. Изучены границы применимости рециклизации индолизинового ядра в индольное и обнаружена интересная (неизомеризационная) модификация этой перегруппировки. Проведен теоретический анализ механизмов 8+2 циклоприсоединения к индолизинам и экспериментально найдены примеры необычного протекания таких реакций.
Для систем катионоидного строения изучены реакции нуклеофильного раскрытия азольного или азинового циклов и обнаружены неизвестные ранее закономерности влияния природы реагента и заместителей в гетероциклическом субстрате на региоселективность раскрытия таких бициклов. В ряду солей оксазолопири(ми)диния обнаружена беспрецедентная по новизне рециклизация оксазольного цикла в пиррольный, являющаяся новой стратегией синтеза ядра индолизина (а также его аза-аналогов и циклогомологов); изучены границы применимости этой реакции в химии гетероциклов. Обнаружен новый подход к синтезу 2-замещенных 1,3-азолов из солей азолопиримидиния. Найден новый тип сборки ядра тиазола, новые превращения солей пиримидиния в имидазолы, новый пример дизайна бензольного ядра из пиридинового при перегруппировке солей дипиридоимидазолия.
В ряду мезоионных азолопиридинов впервые предложены удобные методы синтеза ранее неизвестного семейства бициклических мюнхнонов, в которых тиазольный цикл сочленен по связи CN с пиридиновым из пиридиниевых илидов с уходящей -группой. Получена широкая серия гетероаналогов таких систем Цазолопиридиний-2-олатов (-тиолатов, -имидатов, -метидов) и обнаружена их аномальная (в сравнении с моноциклами) устойчивость, что позволило детально исследовать закономерности их необычного строения и перспективы использования в органическом синтезе как предшествеников катионоидных и нейтральных гетероциклов.
Обнаружены ранее неизвестные генетические взаимосвязи между классами органических веществ катионоидного, нейтрального и мезоионного строения (принцип каскадных рециклизаций мезоионных систем в катионоидные, а затем в нейтральные), между азинами и азолами (принцип лобращенных рециклизаций через цепочку превращений азин - азолоазин - азол), между моноциклами и бициклами (на примере уникального одностадийного превращения солей пиридиния в оксазолы через бициклические оксазолопиридины), между трициклами разной топологии (взаимопревращения систем линейного, ангулярного и пери-конденсированного строения).
Практическая значимость работы. На основе рециклизаций мостиковых катионоидных систем предложены оригинальные стратегии дизайна полиядерных гетероциклов с фармакофорным структурным мотивом (с фрагментами известных биологически активных и природных веществ), в частности, функционализованных индолов, пирролопиримидинов, пиридобензимидазолов и трициклических индолизинов.
Предложено использовать региоселективное раскрытие азинового цикла в азолоазинах в качестве новой синтетической методологии, а именно, для синтеза функционализованных пятичленных гетероциклов (2-амино-1,3-азолов, азолил-2-диенов и аза-диенов) из шестичленных гетероциклов (пиридинов, пиримидинов) последовательностью лазин - азолоазин - азол. На основе этой методологии удалось:
- во-первых, осуществить кратчайший (из известных) полный синтез биологически активных природных веществ - морских алкалоидов имидазольного ряда (преклатридин, изонаамин С) из пиримидинов через соли имидазопиримидиния;
- во-вторых, разработать пути синтеза (1,3-азолил-2)-бутадиенов, для которых нами обнаружена антимикробная активность.
Разработаны пути синтеза ранее недоступного подкласса 5-замещенных индолизинов, содержащих у атома С(5) гетероатомный заместитель (N, S, O, Нal), а таже их циклогомологов и 8аза-аналогов. Исследована способность 5-аминоиндолизинов взаимодействовать с Мхолинорецепторами, D2-дофаминовыми рецепторами и бета-адренорецепторами мембран синаптосом мозга крыс. На основании полученных результатов можно сделать вывод о возможной перспективности дальнейшего изучения одного из соединений с целью выявления его адренергической активности.
Исследована биологическая активность солей 2-амино-3-ароилтиазоло[3,2-а]пиридиния (токсичность для дрозофиллы, противораковая активность, противомикробное действие, пестицидные и гербицидные свойства). Одно из соединений подавляет рост культуры золотистого стафилококка в концентрации 500 мкг/мл. Для двух соединений найдена умеренная гербицидная активность (некроз) и слабое подавление всхожести семян.
Обнаружена неизвестная галоформная рециклизация 3-трифторацетил-6-нитроиндолизинов в 5-нитроиндол-2-карбоновые кислоты, являющаяся новым путем к индольным предшественникам транквилизатора нитразепам.
На основе одного из обнаруженных превращений разработана методически удобная учебная задача, которая была внедрена в рамках спецпрактикума в учебный процесс кафедры органической химии Химического факультета МГУ.
В работе широко использован прием рентгеноструктурного картирования многоступенчатых реакций, когда структура целевых азолопиридинов, их предшественников и продуктов их превращений доказывалась с помощью метода РСА. Обширные данные систематизированы, задепонированы в Кембриджской базе структурных данных и сделаны общедоступными.
Автор защищает перспективное научное направление в области химии мостиковых гетероциклов - индолизина и его гетероаналогов (катионоидного, нейтрального или мезоионного строения), основой которого являются новые химические реакции гетероциклов, в первую очередь, приводящие к раскрытию или рециклизации одного из циклов таких систем; методы направленного синтеза гетероциклических соединений на их основе; результаты теоретического обоснования и экспериментального подтверждения вероятных схем и механизмов реакций и строения полученных веществ.
Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждались на 17-м и 19-м Междунар. конгрессах по химии гетероциклов (Вена-1999, Йокогама-2001), 1-й, 2-й, 3-й и 4-й Евразийских конференциях по химии гетероциклов (Суздаль-2000, Вел.Новгород-2002, Новосибирск-2004, Салоники-2006), 17-м, 18-м и 19-м Европейских коллоквиумах по химии гетероциклов (Регенсбург-1996, Руан-1998, Авейро-2000), 7-м, 9-м и 11-м Симпозиумах по химии гетероциклов Голубой Дунай (Эгер-1998, Татранска Ломница-2002, Брно-2005), 1-й и 2-й конференциях по химии гетроциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль-2000, Москва-2005), 2-й Междунар. конференции по хим. технологии (Каир, 2006), 2-м Междунар. симпозиуме Соврем.
тенденции в дизайне лекарств (Лакноу, 2004), 7-й Евразийской конференции по химии (Карачи2002), 2-й и 3-й Иорданских Междунар. конфер. по химии (Ирбид-2000, 2002), 5-й Междунар.
конфер. Химические структуры (Нордвайкерхуд-1999), 4-м Бельгийском симпозиуме по орг.
синтезу (Левен-1992), 6-й Междунар. конференции ИЮПАК по орг. синтезу (Москва-1986), 2-м, 3-м и 4-м Всерос. симпозиумах по орг. химии (Звенигород-2000, Ярославль-2001, Углич-2003), 2-й Междунар. конфер. по орг. химии (С.-Петербург-1999), 3-й Уральской конфер. УЕнамины в органическом синтезеФ (Пермь-1999), 1-й Всерос. школе-конфер. по квантовой и вычислительной химии (Вел.Новгород-1998), 6-й Всерос. конфер. "Карбонильные соед. в синтезе гетероциклов" (Саратов-1996), Межинститутском коллоквиуме "Химия азотистых гетероциклов" (Черноголовка1995), Межвуз. конфер. "Применение физ.-мат. методов в исслед. структ. в-ва" (Владивосток1990), 4-й Всес.конфер. "Азотсодержащие гетероциклы" (Новосибирск-1987), 1-й Всес. конфер.
"Химия, биохимия и фармакология произв. индола" (Тбилиси-1986), на Всерос. школах молодых ученых по орг. химии (Казань-2005, Новосибирск-2001, Екатеринбург-1999), на Ломоносовских чтениях (МГУ-2001, 2007). Прочитаны лекции в следующих университетах: ун-т Канзас (1992), УГТУ Екатеринбург (1993), ун-т Милана (1994), ун-т Ганновера (1992, 1995), Католический ун-т Левена (1990, 1997, 2006), Технич. ун-т Вены (1997), Технич. ун-т Дармштата (1997), ун-ты Токио, Осака, Нагано, Фукуока (2001), ун-т Салоники (2003), Технологич. ин-т Канпура (2004), ун-т Пекина, ин-т орг. химии Шанхая, ин-т хим. пром-ти Шеньяна (2007), а также в исследовательских центрах компаний Astra-Zeneca (Гетеборг, 1999), Sanofi-Synthelabo (Страсбург, 2001), Bayer AG (Вупперталь, 2001, 2002), Nippon Soda (Одавара, 2001), Medivir (Стокгольм, 2002), Degussa (Ханау-Вольфганг, Тростберг, 2006), Boehringer-Ingelheim (Биберах, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 105 научных работ, в т. ч. 93 статьи.
Вклад автора. Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований. Описание и интерпретация результатов, формулировка основных выводов работы.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 12 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Введение. Во введении обсуждена актуальность работы, кратко перечислены объекты и цели исследования (см. Схемы 1-5).
2. Проблема -амфотерности 6(8)-нитроиндолизинов.
Синтез гомологов 6(8)-нитроиндолизинов. Подробные исследования химии 6(8)нитроиндолизинов сдерживаются их малой доступностью. Впервые синтез 2-метил(фенил)-6(8)нитроиндолизинов был осуществлен в 1976 г. (Кост и сотр.) по схеме Чичибабина циклоконденсацией 2-метил-5(3)-нитропиридинов (1, 2) с -бромкетонами. Исходные -нитро-2пиколины, однако, приходится получать в 5-7 стадий. Хорошо известно, что гомологи пиколина - 2,4- и 2,6-лутидины и 2,4,6-коллидин - нитруются легко; образующиеся при этом метил-нитропиридины могли бы служить предшественниками 6(8)-нитроиндолизинов. В этой связи первая из задач настоящей работы состояла в исследовании возможности синтеза гомологов 6(8)нитроиндолизинов на основе доступных гомологов -нитропиридинов.
Доступные гомологи -нитропиридина 3-6 были введены в реакцию Чичибабина с бром- ацетоном и фенациСхема Y Y Y RCOCH2Br бромидом. -НитроMeCN или Me Me Me Me Me NaHCOO MeCOEt 2,4-лутидины 3, 4 с R + водн.
N N N хорошими выходами X X R X Br- EtOH образовывали соли 3,4 8-11 12-8-11 (Схема 6), кото3, 8, 10, 12, 14: X=NO2, Y=Н; 4, 9, 11, 13, 15: Y=NO2, X=Н;
8, 9, 12, 13: R=Me; 10, 11, 14, 15: R=Ph рые при обработке NOводно-спиртовым Me R' Схема раствором NaHCO16 (R'=H), NO2 N превращались в NO18 (R'=Me) R' Me R' Me MeCOCH2Br NaHCO3 нитроиндолизины O + NO2 Me водн.
N 12-15. Выходы на MeCN или N Me EtOH R' MeCOEt стадии циклоконденMe BrMe Me сации были близки к N 17 (R'=H), 5 (R'=H), 6 (R'=Me) количественным, 5A, 6A Me 19 (R'=Me) Таблица 1.
Таблица 1. Характеристики полученных индолизинов.
№ 6-X/8-X R(2) R(7) R(5) R(1) Выходa, % Rf b [, cм-1] М+ [M-OH]/M 12 H/NO2 Me Me H H 100(65) 0,24 190 0,13 NO2/H Me Me H H 100(60) 0,48 190 0,14 H/NO2 Ph Me H H 98(57) 0,53c 252 0,15 NO2/H Ph Me H H 98(32) 0,25c 252 0,16 H/NO2 Me H Me H 0,1 0,31 190 0,17 NO2/H Me H Me H 1 0,50 190 18 H/NO2 Me Me Me H 0,6 0,25 204 0,19 NO2/H Me Me Me H 3 0,47 204 0,24 H/NO2 Me H H Me 7,3 0,44 190 29 H/CN Me H H H 100 (40) [2213 (CN)] 156 - 30 H/COMe Me H H H 98(43) [1675 (CO)] 173 31 COMe/H Me H H H 16 [1672 (CO)] 173 *На исходный пиридин; для соединений 12-15, 29, Таблица 2. Данные спектров ЯМР 1Н (в ССl4, , выход индолизина из соли (в скобках - выход соли).
**Смесь гексан-эфир 4:1, *** гексан-эфир 1:1. м.д.) и ЭСП полученных индолизинов.
H(1) H(5) Индолизин № max lg * 2,6-Диметилзамещенные нитропиридины 5, (1-Ме) (5-Ме) 6 могут приводить к изомерным 6- либо 8436 3,36 С Me 20 6,35 8,N нитроиндолизинам в зависимости от того, O2N 418 3,16 Г какая метильная группа в бромацетонилате - Me 440 2,97 С Me 12 6,25 8,пара- или орто- (по отношению к группе N O2N 422 2,98 Г NO2) - вступает в реакцию циклоMe конденсации, Схема 7. Из-за сильного N 16 6,37 (2,90) 410 2,96 Г O2N осмоления выделить промежуточные соли Me Me 5А, 6А не удается, а после обработки Me N 18 6,33 (2,56) 401 2,78 Г реакционных смесей основанием с низким O2N Me выходом получены смеси 6- и 8Me нитроиндолизинов 16, 17 и 18, 19 с заметным 24 (2,35) 9,10 462 3,39 С Me N преобладанием в обоих случаях 8O2N NOнитропроизводных. (Смеси изомеров легко 21 7,05 8,05 480 3,33 C разделить хроматографией на пластинке, Me N поскольку 6-нитроизомеры более подвижNOны.) Низкие выходы нитроиндолизинов 16- Me 13 6,75 7,95 468 3,38 C Me 19 могут объясняться стерическими препятN NOствиями, создаваемыми второй -метильной группой на стадии кватернизации.
Me 17 7,10 (2,51) 477 3,47 C N Характеристики полученных нитроиндолиMe зинов приведены в Табл. 1,2. В спектрах NOMe ЯМР Н индолизинов с нитро-группой в Me 19 6,77 (2,58) 465 3,37 C N положении 6 наиболее слабопольным Me является орто-расположенный сигнал Н(5); в CN случае 8-нитроиндолизинов слабопольный 6,48 7,29 394 3,28 C Me сдвиг претерпевает сигнал протона Н(1), N находящийся в пери-положении к магнитно- COMe 7,05 7,анизотропной NO2-группе (Табл.2).
30 373 2,92 C Me N Диагностичными для различения 6- и 8изомеров являются электронные спектры (86,09 8,Me 31 403 2,51 С N изомеры более глубоко окрашены), а также MeCO масс-спектры. (В случае орто-расположения *С Ч 96% этанол; Г Ч гексан.
СН3 и NO2 групп в спектре наблюдается пик [М-ОН], что позволило различить изомеры 16, 17.) В качестве модельных соединений мы синтезировали описанным многостадийным путем низшие гомологи 2-метил-6- и 8-нитроиндолизины (20, 21) и 2-фенил-6- и 8-нитроиндолизины (22, 23) из нитропиколинов 1, 2, а также 1,2-диметил-6-нитроиндолизин (24) из 2-этил-5нитропиридина (7). С целью расширения круга индолизинов с акцепторными группами в положениях 6(8) мы также получили по схеме Чичибабина индолизины 29-31 с ацетильной или циано-группой (Табл.1, 2) из соответствующих -циано(ацетил)-2-пиколинов 25-27.
Главным итогом данной части работы явилась доказанная нами возможность удобного синтеза неизвестных ранее представителей классов 6- и 8-нитроиндолизинов на основе легкодоступных гомологов нитропиридина. В первую очередь это относится к получению 7метил-производных 6(8)-нитроиндолизинов 12-15 из -нитро-2,4-лутидинов 3, 4. С учетом того, что смесь, получаемую нитрованием 2,4-лутидина можно без разделения вводить в реакцию Чичибабина, а промежуточные соли 8-11 нет необходимости выделять (из-за возможности легко разделить конечные 6- и 8-изомеры хроматографией), общая препаративная последовательность синтеза нитроиндолизинов резко сокращается (с 7-9 до до 2-3 стадий).
Особенности строения и спектральных свойств замещенных индолизинов.
Влиянию заместителей на электронное строение индолизина не уделялось должного внимания. В отличие от структур бензола или нафталина индолизин является неальтернантной сопряженной системой, а следовательно, простые соображения об ориентирующем эффекте заместителей и прогнозы, касающиеся строения и реакционной способности альтернантных систем, к индолизинам применить сложно. По данным РСА индолизин обладает выраженным альтернированием простых и двойных связей. Скелет этого гетероцикла можно, таким образом, вполне корректно рассматривать как суперпозицию фрагментов бутадиена и пиррола или, попросту, как бициклический тетраен. Нетрудно видеть, что к любому из углеродных атомов бициклического скелета примыкают связи различной кратности. Следовательно, заместитель в любом из положений индолизинового ядра имеет (в отличие, скажем, от ядра бензола) два неэквивалентных орто-положения, из которых одно - ближе (отделено существенно двойной связью), а второе - дальше (отделено существенно простой связью). Передачу влияния через существенно двойную связь нетрудно трактовать как классическое сопряжение, тогда как влияние через существенно простую связь (кросс-сопряжение) должно быть иным.
Подобная неэквивалентность передачи влияния заместителей в разные орто-положения имеет яркие спектральные проявления. Для серии полученных 6(8)-замещенных индолизинов, а также 2-метил-1- и 3-нитроиндолизинов 33, 34 нами были зарегистрированы спектры ЯМР С.
Сравним спектры ЯМР замещенных индолизинов со спектром 2-метилиндолизина (Табл. 3).
Таблица 3. Изменение химсдвигов углеродных атомов (, м.д.) в нитроиндолизинах относительно сигналов в 2-метилиндолизине (32).
Положение C(1) C(2) C(3) C(5) C(6) C(7) C(8) C(9) нитрогруппы 1 24 0,2* 2,4 1,6 5,4 10,3 1,2 0,1** 3 -18,6 7,9** 17,7 3,6 5,8 10 0,2 3,6 4,3 5,8 3,5 1,5** 6,3 -5,6* -0,6 -0,8 4,3 -0,1 2,5 6,6 -2,5 2,2** 20,7 -4* *орто-атом отделен простой связью либо **двойной связью.
Как видно, изменение химсдвига орто-расположенных атомов углерода при введении заместителя является неэквивалентным. При введении акцепторного заместителя в положения или 8 (Рис. 1а) такой сдвиг является разнопольным: в слабое поле - для атома отделенного двойной связью, и в сильное поле - для атома, отделенного простой связью.
Наблюдавшийся в масс-спектрах метилнитроиндолизинов лорто-эффект (Рис. 1б) элиминирования гидроксильного радикала для структур, содержащих орто-расположенные метильную и нитро-группы по интенсивности был более выражен (см. Таблицу 1) для всех тех структур (12, 14, 18), где эта пара заместителей разделена простой связью, чем для структур 13, 15, 16, 19, где связь между заместителями двойная. В электронных спектрах поглощения 6нитроиндолизинов наблюдается гипохромный эффект (Рис. 1в), связанный с поворотом 6нитрогруппы. Такой эффект более выражен для 5-метил-6-нитроиндолизина 16 (заместители разделены существенно двойной связью), чем в случае изомерного 7-метил-6-нитропроизводного 12 (заместители разделены существенно простой связью).
COMe NO+2.2 -4.-4.+7.Me Me N N CN -5.+8.5 -2.Me Me N N O2N +1.Рис.1а +.
+ Me H2C - OH.
O2N ON Рис. 1в Рис.1б Подобная неэквивалентность передачи влияния заместителей в разные орто-положения отчетливо проявляется в данных квантовохимических расчетов. В диссертации приведены многочисленные расчеты распределения - и полных зарядов на атомах в изомерных 1-, 3-, 6- и 8нитроиндолизинах, проведенные в различных приближениях (полуэмпирическими методами MNDO, CNDO2, SINDO, AM1, PM3, а также методом ab initio).
Таблица 4. Заряды на атомах в молекуле 20 (*10-3) Здесь мы ограничимся данными Табл. для молекулы 6-нитроиндолизина 20. Из Полный заряд ab initio CNDO/2 MNDO AMC(7) -149 15 -23 -96 данных таблицы следует, что независимо от C(5) 212 129 176 метода расчета атом С(5) (отделенный двойной -заряд ab initio CNDO/2 PM3 AM1 связью) имеет больший положительный C(7) 30 1 -4 заряд, чем атом С(7) (отделенный существенно C(5) 154 44 228 803 простой связью) Отмеченная неэквивалентность влияния заместителя ярко прослеживается в орбитальной топологии молекул индолизинов (Рис.2а). Как видно, в диаграммах НСМО нитроиндолизинов 20, 21 резко возрастает коэффициент атома, отделенного существенно двойной связью. Отметим, что расчетные значения разности в энергиях ВЗМО и НСМО хорошо коррелируют с экспериментально наблюдаемыми энергиями полос поглощения в ЭСП индолизинов (Рис.2б), что позволяет объяснить яркую окраску нитроиндолизинов (от лимонно-желтой до вишневой).
№ ВЗМО НСМО -hc ______ (eV) E= (32) max + 3,+ (-) (33) + (34) 3,+ (20) + (8-NO2) + (21) + Eнсмо-Eвзмо (eV) (6-NO2) + + + 13,13,14,Рис.2а Рис.2б Описание строения замещенных индолизинов в простых терминах сопряжение - кросссопряжение позволяет понять, как передается влияние заместителя в более отдаленные положения индолизинового ядра. На Рис. 3 показаны фрагменты прямого сопряжения акцепторной группы А=В с мостиковым гетероатомом по прямой цепи сопряжения, отделенные пунктиром от атомов, находящихся с этой группой в кросс-сопряжении.
A=B A=B N N N N B=A A=B Рис.Данные расчета зарядов показывают, что влияние 6(8)-NO2-группы передается преимущественно в положение 5, что позволяет объяснить известную -дефицитность этого положения. Передача влияния акцепторных групп из положений 3 и 1 также приводит к понижению электронной плотности на атоме С(5), однако такое влияние существенно затухает по цепи прямого сопряжения. Существенно, что из-за кросс-сопряжения 6(8)-NO2-группы слабо влияют на электронную плотность в пиррольном фрагменте, а следовательно, не должны препятствовать электрофильной атаке по пятичленному циклу.
Реакции замещенных индолизинов с кислотами и щелочами.
Протонирование. Наличие акцепторной группы в положениях 6(8) индолизинаов не препятствует их протонированию под действием минеральных кислот. При растворении в CF3COOH изучаемые индолизины подвергаются селективному протонированию по атому С(3) (Табл. 5).
№ Заместители 3-CНТакое направление протонирования однозначно следует из 12 2,7-Me2-6-NO2 5,значения химсдвига протонов 320 2-Me-6-NO2 5,Таблица СН2-группы в спектрах ЯМР 1Н.
24 1,2-Me2-6-NO2 5,1-Нитроиндолизин 33 в X 31 2-Me-6-COMe 6,RCF3COOH не протонируется, R13 2,7-Me2-8-NO2 5,однако в среде 98% Н2SO4 обраR+ 17 2,5-Me2-8-NO2 5,зует соответствующий катион N 3Н-индолизиния. Еще более Y 19 2,5,7-Me3-8-NO2 5,H любопытным оказался тот факт, H 21 2-Me-8-NO2 6,Rчто 3-нитроиндолизин 34 по 29 2-Me-8-CN 5,данным спектров ЯМР 1Н также 30 2-Me-8-COMe 5,подвергаются протонированию по положению 3, т.е. в ипсо-положение к нитро-группе (Рис.4). Об этом свидетельствует появление синглета Н(3) ( 7,50 м.д.) в растворе индолизина 34 в Н2SO4. В среде D2SО4 этот сигнал отсутствует, причем наблюдается медленное падение 7.интенсивности сигнала H(1) ( 7,45 м.д.) вследствие + 7.+ дейтерообмена. Такое необычное протонирование в ипсоN NO2 N положение к NО2-группе в ряду нитрогетаренов ранее не было H H Me известно; для нитроаренов подобное ипсо-протонирование в Me 7.H NOорганической химии наблюдалось лишь однажды для случая 1 5.нитро-4,6,8-триметилазулена.
Рис. Кислотный дейтерообмен в индолизинах представляет собой простейшую реакцию SEтипа и может служить для качественной оценки влияния нитрогрупп из различных положений индолизинового ядра на его реакционную способность. Изучение кислотного дейтерообмена методом ЯМР 1Н (при 20оС в среде CD3ОD) показало, что в этих условиях 1- и 3- нитроиндоли- зины 33, 34 не обменивают протоны Н(3)/Н(1); для обмена протона Н(3) в 2-метилиндолизине найден период полупревращения ~20 мин. В тех же условиях период полупревращения для 6нитроиндолизина 12 составляет 7 суток, а нитроиндолизины 13, 20 не подвергаются обмену вовсе.
Полуколичественные оценки показывают, что введение 6-NO2-группы понижает основность индолизинового ядра по крайней мере на 4 порядка; дезактивирующее влияние 8-NО2-группы еще более выражено. Отметим, что дейтерообмен по первому положению протекает медленнее, чем по третьему, примерно на порядок.
Реакция со щелочью. В реакции со щелочью или MeONa при комнатной температуре все изученные 6(8)-нитроиндолизины образуют анионные -комплексы по положению 5, зарегистрированные спектрально (методами ЭСП и ЯМР Н, см. напр., Рис. 5).
Образование как катионов, так и анионов обратимо и не сопровождается ковалентной гидратацией. Таким образом, 6(8)нитроиндолизины действительно проявляют весьма необычную амфотерность в отношении кислот и щелочей.
При нагревании со щелочью 6- и 8-нитроиндолизины, содержащие 7-СН3-группу, вели себя по разному. В условиях изомеризационной рециклизации 7(5)-метил-8-нитроиндолизины 13, 15, 17, 19 нацело осмоляются, тогда как изомерные им 7-метил-6нитроиндолизины гладко перегруппировываются в неизвестные ранее 6-метил-5-нитроиндолы 53, 54 (Схема 8). Причиной различия в поведении изомерных 7-метил-8- и 6-нитроиндолизинов при действии щелочи может являться различная кислотность 7-СН3группы в этих соединениях. В первом случае при депротони- Рис.ровании 7-CH3- группы соответствующий карбанион может Схема стабилизироваться сопряжеR Me нием с 8-NО2-группой через Me O2N OHдвойную связь С(7)=С(8), R R N 20oCO N N O2N N тогда как для 6-нитро2 Me H H OH 12 (R=Me), 14 (R=Ph) производных подобное 53 (R=Me), 54 (R=Ph) сопряжение через простую NOMe Me связь C(6)-C(7)) невозможно NO2 NO2 H2C OH- (Схема 8). Отметим, что для R H -CH N 1,2-диметил-6-нитроиндо20oC N N HO лизина (24) наличие R N заместителя в первом 12 (R=Me), 14 (R=Ph) R R O2N положении должно препят- ствовать замыканию раскрытой формы при рециклизации. Оказалось, что индолизин 24 даже после многочасового кипячения в растворе щелочи возвращается неизменным, что не исключает возможности обратимой циклизации раскрытой формы нитроиндолизинов (аналогично обратимой в ряду 1-аза-6(8)-нитроиндолизинов перегруппировке Димрота).
В противоположность нитроиндолизинам, 6(8)-ацетил(циано)индолизины не образуют анионных -комплексов со щелочью и не вступают в перегруппировку Коста-Сагитуллина, возвращаясь практически неизмененными после продолжительного кипячения в растворе КОН.
По-видимому, для протекания перегруппировки необходимо наличие в положении 6(8) заместителей, не уступающих по электроноакцепторному влиянию NO2-группе. Не удается осуществить и рециклизацию 3-нитроиндолизина 34 (а также 1-нитроиндолизина 33), которые не изменяются в жестких условиях длительного кипячения в растворе щелочи.
Электрофильное замещение в ряду 6(8)-нитроиндолизинов. Нами найдено, что 6(8)нитроиндолизины легко реагируют с различными электрофилами по пиррольному фрагменту (Схема 9, Табл. 6). Реакции замещения протекают региоселективно по положению 3 (единственное исключение наблюдалось при нитровании индолизина 20 с образованием смеси 1- и 3-изомеров), причем выходы во многих случаях были близки к количественным. Структура полученных веществ подтверждена совокупностью спектральных данных; положение заместителя у атома С(3) однозначно следует из слабопольного сдвига сигнала протона Н(5) (из-за пери-эффекта вошедшего заместителя). Как видно, 6(8)-NO2-группа не меняет -избыточность пиррольного фрагмента, а следовательно 6(8)-нитроиндолизины следует отнести к подклассу -амфотерных систем.
X Схема R" 36 (из12) Ac2O NONO37 (из 20) R' N 38 (из 21) HNO12, 14, 20-Y Ac2O N COMe N R" X PhCOCl Y X Me O2N 39 (из 20) 48 Me Me R'=Me, 40 (из 21) N R"=H N Y COPh X R' R" 41 (из 14);
(CF3CO)2O Me E+ N 42 (из 20);
R' O2N N 43 (из 21);
Y R" 44 (из 23) COCFY X R" ClCO2Me HNO45 (из 14) R' Ac2O N R'=Ph, N O2N R"=Me, X=H, Y=NO2 O2N COOMe O2N E R' X NaNO2 / HCl N N NO46 (из 22) Ph R'=Ph, R"=H N 47 (из 23) Y O2N Me Me NO Таблица 6. Характеристики соединений, полученных электрофильным замещением № Заместители Выход %* H(5) см-1 макс (lg) 36 3-Ас-6-NO2-2,7-Ме2 70 1635 409 (2,35) 10,37 3-Ас-6-NO2-2-Ме 61 1630 406 (2,39) 10,38 3-Ас-8-NO2-2-Me 56 1640 438 (1,89) 10,39 3-СОРh-6-NО2-2-Ме 84 (27) 1632 404 (2,46) 10,40 3-COPh-8-NO2-2-Me 64 (52) 1640 434 (1,85) 9,41 3-СOCF3-6-NO2-2-Ph-7-Me 97 1630 415 (2,95) 10,42 3-COCF3-6-NO2-2-Me 100 1629 411 (2,88) 10,43 3-COCF3-8-NO2-2-Me 100 1630 430-440 (1,8) 10,44 3-COCF3-8-NO2-2-Ph 100 1632 420-460 (2,0) 10,45 3-СО2Me-6-NO2-2-Рh-7-Me 92 (46) 1675 420 (2,69) 10,46 3-NO-6-NO2-2-Ph 99 - 465 (2,62) ** 47 3-NO-8-NO2-2-Ph 100 - 430 (2,62) ** 48 3,8-(NO2)2-2-Me 37 - 398 (2,96) 9,49 3,6-(NO2)2-2-Me 18 - 422 (2,81) 10,50 1,6-(NO2)2-2-Me 21 - 383 (3,00) 9,*В расчете на вступивший индолизин (в скобках - в пересчете на исходное вещество). **Малорастворимы в стандартных растворителях.
Рециклизации замещенных индолизинов. Располагая широкой серией 3-замещенных 6(8)-нитроиндолизинов, мы исследовали их поведение в условиях реакции изомеризационной Схема рециклизации. Оказалось, что Y Y все полученные соединения R OH- Me при комнатной температуре R R N N образовывали анионные X X 20oC -комплексы (Схема 10), A=B H A--B OH Y имеющие глубокую окраску R" R' (от темно-вишневой до синей).
OH- X Появление такой окраски R" COR N X N связано с длинной цепью R' H COR сопряжения и участием в Y 36, 38-40 55 (из 36); 56 (из 38);
делокализации заряда 57 (из 39); 58 (из 40) акцепторной группы А=В в 36, 55: R=R'=R"=Me; X=NO2; Y=H. 38, 56: R=R"=Me; Y=NO2; X=R'=H положении 3.
39, 57: R=Ph; R"=Me; X=NO2; R'=Y=H. 40, 58: R=Ph; R"=Me; Y=NO2; X=R'=H При нагревании со щелочью замещенные индолизины вели себя по-разному. 3-Нитро-(нитрозо)производные 47-49 подвергались частичному или полному осмолению, 1,6-динитроиндолизин 50 оставался неизменным, а 3-ацилпроизводные 36, 38-40 после кратковременного нагревания с раствором щелочи (5-10 мин) гладко перегруппировывались в 2-ацил-индолы 55-58 (Схема 10).
Существенно, что рециклизация 3-ацил-6(8)-нитроиндолизинов протекает легче, чем в случае 6(8)нитроиндолизинов, т.е. наличие 3-COR-группы облегчает раскрытие пиридинового фрагмента, не препятствуя замыканию раскрытой формы. Наблюдаемое же в случае 3-нитропроизводных осмоление реакционных смесей может быть связано с пониженной нуклеофильностью пиррольного фрагмента раскрытой формы. Характеристики полученных индолов приведены в Табл. 7.
Таблица 7. Характеристики 5(7)-нитроиндолов.
Вых.
Индол Т пл оС М+ , см-1 макс (lg) % Me O2N 215 (4,08) 3453 31 146(1) 190 275 (3,82) N Me 32H 326 (3,44) из Ph O2N 216 (4,60) 3454 26 209(1) 252 272 (4,49) N Me 33H 328 (3,89) из Me O2N - 33COMe 55 61 233(1) 232 292 (3,53) N 16Me H 350 (2,93) пл.
из Me 3486 229 (2,33);
COMe N 56 90 147(1) 218 1665 255 (2,57); 292 (2,60);
H NO2 1640 370 (2,56) из Me O2N - 34COPh 57 73 235(1) 280 252 (3,35); 305пл. (3,41);
N 16H 340 (3,00) из Me 233(3,28);
COPh 34N 58 30 159(1) 280 252 (3,09); 316 (3,00);
H 16NO2 366 (2,96) из Ph 3500O2N 225 (3,34);
32COOH 59 98 297(1) 96 285 (3,35);
N 16Me H 337 (2,79) 16из Ph 3460 230 (3,51);
COOH N 60 80 268(1) 282 3440 250 (3,22);
H NO2 1681 370 (2,96) из Галоформная рециклизация. При взаимодействии со щелочью 3-трифторацетил-6(8)нитроиндолизины 41, 43, 44, 52 подвергаются рециклизации уже при комнатной температуре, однако рециклизация в этом случае уже не носит изомеризационный характер, поскольку выделенными продуктами явились соответствующие 5(7)-нитроиндол-2-карбоновые кислоты 59-(Схема 11). Изучение механизма обнаруженной реакции "галоформной рециклизации" показало (Схема 12), что интермедиатами этого процесса являются весьма неустойчивые 6(8)нитроиндолизин-3-карбоновые кислоты, быстро образующиеся при действии щелочи на 3трифторацетил-6(8)- нитроиндолизины и далее перегруппировывающиеся в соответствующие Схема NOPh R' R" OH- O2N OHPh COOH COOH R' N 20oC N O2N N N R" H H COCFCOCFNO41 (R"=Me), 52 (R"=H) 59 (R"=Me), 61 (R"=H) 43 (R'=Me), 44 (R'=Ph) 62 (R'=Me), 60 (R'=Ph) 5(7)-нитроиндол-2-карбоновые кислоты. Указанный интермедиат 63 удается выделить с удовлетворительным выходом, например, при действии на 3-трифторацетилиндолизин раствором метилата натрия (в 90% метаноле), т.е. в условиях, препятствующих рециклизации.
Аналогичную кислоту 64 можно получить из 8-нитроиндолизина 43. Полученные 6(8)нитроиндолизин-3-карбоновые кислоты необычно легко (даже при 0оС!) изомеризуются в соответствующие нитроиндолкарбоновые кислоты.
Схема 12 Me Me Me MeONa Ph Ph Ph N N N 90% MeOH O2N O2N O2N COOH COCF41 CH2NClCO2Me OHPh OH- Me Me O2N Ph 20oC N COOH Ph O2N N N O2N Me COOMe H H COCFOH Индолизин-3-карбоновые кислоты 63, 64 крайне легко подвергаются декарбоксилированию при термическом воздействии или растворении в кислотах (при 20С), а также в условиях хроматографирования на силикагеле. Действие диазометана приводит к количественному превращению кислоты 63 в соответствующий сложный эфир 45 (полученный нами ранее реакцией 6-нитроиндолизина 14 с ClCO2Me). При взаимодействии эфира 45 со щелочью рециклизация индолизинового ядра протекает при 20С, причем продуктом реакции также является 5нитроиндол-2-карбоновая кислота 59, а интермедиатом - та же 6-нитроиндолизин-3-карбоновая кислота 63. В этом случае рециклизация сопровождается омылением сложноэфирной группы, аналогично рассмотренной выше "галоформной рециклизации".
Таким образом, наличие в 6(8)-нитроиндолизинах 3-СОХ-групп (X = Me, Ph, ОН, CF3, ОМе) существенно облегчает перегруппировку индолизинового ядра в индольное, причем для 3трифторацетил(метоксикарбонил)-производных рециклизация сопровождается галоформной реакцией (омылением). Данная перегруппировка представляет интерес для синтеза веществ, обладающих физиологической активностью. Это относится прежде всего к 2-ацил-5нитроиндолам и 5-нитроиндол-2-карбоновым кислотам, трансформация которых в 2аминометильные производные и последующее окисление приводит, как известно, к бенздиазепиновым транквилизаторам "нитразепам" и "гипнон". Предложенный в настоящей работе метод синтеза 6-метильных гомологов таких 5-нитроиндолов, отличающийся небольшим числом стадий и доступностью исходного 5-нитро-2,4-лутидина, может быть рекомендован для получения ранее неизвестных гомологов нитразепама (гипнона).
-Амфотерность 6(8)-нитроиндолизинов и их реакции с диенофилами. Известно, что индолизины взаимодействуют с рядом диенофилов с образованием 8+2 циклоаддуктов по положениям 3 и 5. Такой процесс может являться ступенчатым (последовательность (i)+(ii) на Схеме 13), хотя нередко эту реакцию рассматривают как согласованное 8+2 циклоприсоединение (путь (iii)). Теоретический анализ влияния заместителей в субстратах на механизм реакции не проводился. Между тем, в случае 6(8)-нитроиндолизинов с высокой асимметрией электронной плотности правомерно было ожидать необычных механизмов протекания реакций с донорными либо акцепторными.
Нами впервые проведен теоретический квантовохимический анализ (методами ab initio и SINDO2) альтернативных механизмов 8+2 циклоприсоединения в зависимости от природы заместителей в индолизине и диенофиле (алкене или алкине). Оказалось, что с ростом электроноакцепторных свойств диенофила наблюдается переход от согласованного механизма (iii) (например, для комбинации индолизин - этилен) к ступенчатому типу (i)+(ii) (например, в случае комбинации индолизин - нитроэтилен)*. Такое изменение механизма отчетливо проявляется в геометрии переходных состояний (Рис.6, слева). В случае комбинации 6-нитроиндолизин - аминоалкен (Рис.6, справа) должен реализовываться принципиально новый механизм циклоприсоединения по типу (iv)+(v), неизвестный в органической химии.
Схема N Межмолекулярное Межмолекулярное X электрофильное нуклеофильное присоединение присоединение (i) (iv) A D Согласованное + N [8+2] цикло- N X H H присоединение X H + (iii) H D H A D A Внутримолекулярное Внутримолекулярное электрофильное нуклеофильное N присоединение Рис. присоединение X (v) (ii) H H A D Экспериментальное исследование реакций 6-нитроиндолизина 14 с акцепторными диенофилами показало, что реакция либо останавливается на стадии Михаэлевских аддуктов 66, 67 (Схема 14), либо приводит к ароматическим циклоаддуктам 68, 69.
Схема N CO2Et NOEtO2C N Ph Me Me Me Ph Ph Ph N N N O2N 80% O2N 14 65% O2N N CO2Et Ph HN DMAD CO2Et NOMe Me Me Ph Ph Ph N N N O2N O2N H H MeO2C CO2Me MeO2C CO2Me CO2Me MeO2C 68 (9%) 69 (31%) Индолизин 14 не вступает в реакцию с донорными алкенами и алкоксиацетиленами, однако реагирует с аминоацетиленом, образуя (вместо ожидаемого циклазина VI) необычный циклоаддукт**, содержащий 1,2-оксазиновый фрагмент (Схема 15).
Схема Me Me Ph Ph O + N N N O2N 14 H + O Me Енамины Me NEtNEtЭфиры енолов Алкоксиацетилены Me Me Ph Ph O + N N N O2N H H H O + VI VII Me Me NEtEt2N _____________________________________________________________________________________ *Расчеты проводились в рамках совместного проекта с кафедрой теоретической химии университета Ганновер.
** Детальный анализ ЯМР спектров аддукта 70 был проведен к.х.н. А.В. Кисиным и В.М. Носовой Квантовохимический анализ показал, что первой стадией процесса является нуклеофильная атака углеродного атома алкина по положению 5 нитроиндолизина. Хотя по расчетам циклазин стабильнее, чем оксазин, тем не менее в образующемся аддукте VII имеется более высокий энергетический барьер, требуемый для поворота аминоалкенового фрагмента и замыкания в циклазин VI, чем барьер вращения, необходимый для замыкания оксазинового кольца. Таким образом, -амфотерность нитроиндолизинов проявляется в различной региоселективности их реакций с диенофилами различной полярности.
3. Попытка синтеза 5-замещенных индолизинов по Чичибабину.
Исследование реакций галогенкетонов с 2-замещенными-6-метилпиридинами.
Другим интересным подклассом индолизинов, изучаемым в работе, являются 5замещенные индолизины IIB, в частности, имеющие у атома С(5) уходящую группу. Как уже упоминалось во введении, такие индолизины синтетически малодоступны. Наиболее популярным методом, позволяющим получать самые разнообразные замещенные индолизины, является метод Чичибабина - циклоконденсация 2-алкилпиридинов с -галогенкарбонильными соединениями.
Меняя заместители в пиридине и галогенкарбонильном соединении, удается гибко варьировать природу заместителей в различных положениях индолизинового ядра. Между тем, именно 5замещенные индолизины IIB являются исключением, поскольку для их синтеза по Чичибабину требуются стерически затрудненные 2,6-замещенные пиридины. Найденные нами сведения о синтезе по методу Чичибабина индолизинов с гетероатомной группой 5-Z оказались скудны и противоречивы. В литературе описаны следующие три примера получения 5-замещенных индолизинов IIB при реакции 6-замещенных 2-пиколинов VIII с -галогенкетонами, Схема 16.
Схема Первые два примера R R Пример (VIII, Z = NH2, Cl) были CHCH3 O №описаны достаточно + Ar + HalN N давно, и структура N Hal R' веществ не была Z VIII NH-CH2COAr Пример Z O R' доказана однозначно. Из №Mattu, 19третьего примера Пример №3 (циклоконденсация 3H3C H3C циан-6-метилпиридонаR' R' CH2) не было понятно, N N N NC NC будет ли вступать в O Чичибабин, 19OH Gewald, 1976 аналогичную реакцию Cl пиридон без циано-группы. В этой связи, мы решили проверить литературные данные, приведенные на Схеме 16, и подробнее исследовать направление реакций с галогенкетонами 6-Zзамещенных 2-пиколинов VIII для случаев Z = ОН, ОМе, NН2, Br, Cl.
Попытки воспроизвести первый из примеров (X=NH2) не привели к успеху. Аминопиколин (из-за повышенной нуклеофильности аминогруппы по сравнению с метильной) в реакциях с фенацилбромидами не образует индолизинов и селективно циклизуется в имидазопиридин 71.
Схема (Схема 17). Попытка снизить N BrCH2COAr нуклеофильность аминоAr N группы путем ее Ar ROH H3C N NHN ацилирования (использоваK2COCH3 ние амида 72) не приводит к Ar = п-NO2C6HNHR 62% HCl успеху. Вместо ожидаемой соли IX образуется бицикAc Br Br 41% BrCH2COAr лический гидрат 73, кото+ N Ar + рый осмоляется под H3C N NH H3C N NH N действием оснований, однаOH Ar Ac ко в растворе НСl легко Ac H IX CH3 H ароматизуется в имидазоO пиридин 71.
Взяв в качестве прототипа пример №2 (патент Чичибабина 1927 г.), мы попытались получить 2-хлор(бром)-6-метилпиридиниевые соли Х реакцией 2-галогенпиколинов 74, 75 с бромкетонами в различных растворителях. Оказалось, что такие реакции протекают с трудом, и лишь при кратковременном нагревании смеси галогенпиколина 75 с фенацилбромидом в нитробензоле при 150-190 оC наблюдалось образование смеси двух ионных соединений, которую удалось разделить возгонкой в вакууме. Летучий компонент представлял собой гидробромид 75а, а нелетучий компонент оказался бромидом оксазолопиридиния 76а (Схема 18). Образование бицикла 76а и соли 75а вероятно связано с енолизацией соли X в илид XI (под действием слабого основания 75), подвергающегося внутримолекулярной циклизации. Аналогичные результаты были получены при Схема замене бромпиколина 75 на + Br хлорпиколин 74 или переходе к Br + + п-бром-фенацилбромиду. ПоH3C N Br H3C N O H видимому, медленная стадия 75a 76a H3C N Br кватернизации пиколинов 74, Ph осложняется быстрой само- HBr + Br конденсацией образующихся Ph + + Br H3C N Br илидов, что вообще исключает H3C N Br O возможность выделения Ph O промежуточных солей и XI X O Ph желаемых индолизинов.
6-Метилпиридоны-2 могли бы служить перспективными предшественниками малоизученных 5-гидроксииндолизинов и таутомерных им индолизинонов-5 (см. пример 3 на Схеме 16). Оказалось, что фенацилбромиды реагируют с 6-метилпиридоном-2 (или его натриевой солью) с низким выходом и образованием смеси продуктов N- и О-алкилирования. Для селективного получения N-фенацилпиридонов мы использовали реакцию фенацилирования метоксипиколина 78, Схема 19. Таким путем с умеренными выходами нам удалось получить серию N-фенацилпиридонов 80-84. Оказалось, что действие основания на N-фенацилпиридоны Схема не приводит к образованию MeONa стабильных соединений индолиBrCH2COAr зинового ряда. При кипячении с H3C N O метилатом натрия соединения 80, N OH H3C N OMe осмоляются. Возможно, цикли- O 80 - 78 зация и протекает, однако Ar Ar образуются крайне неустойчивые Ar = 80: п-BrC6H4; 81: п-NO2C6H4; 82: Ph; 83: п-ClC6H4; 84: 3,4-Cl2C6Hвещества.
Известно, что N-фенацилпиридоны-2 под действием минеральных кислот способны замыкать оксазольный цикл. Мы применили эту реакцию к гомологам 80-84 (Схема 20) и получили серию неизвестных ранее солей оксазоло[3,2-а]пиридиния 85-89. В спектрах ЯМР Н сигнал метиленовой группы, наблюдавшийся в исходных фенацилпиридонах сменяется слабопольным синглетом протона оксазольного цикла. Выходы и характеристики соединений 8089 приведены в Табл. 8.
Схема O O 80, 85: Ar = п-BrC6HO 1) H2SOAr 81, 86: Ar = п-NO2C6H+ N N 2) HClOAr ClO4 82, 87: Ar = Ph 83, 88: Ar = п-ClC6HCH80 - CH3 85 - 84, 89: Ar = 3,4-Cl2C6HТаблица 8. Характеристики соединений полученных по Схемам 19-21.
2-Ar Пиридон Выход % (м.д.) NCH2CO Перхлорат Выход % (м.д.) Н(3) п-BrС6H4 80 31 5,40 85 79 8,п-NO2С6H4 81 57-67 5,49 86 69 8,C6H5 82 14 5,53 87 72 8,п-ClС6H4 83 48 5,52 88 46 9,3,4-Cl2С6H3 84 27 5,52 89 88 9,C6H5 94 85 5,40 98 83 8,п-BrС6H4 95 87 5,32 99 89 8,м-NO2С6H4 96 92 5,37 100 68 8,п-NO2С6H4 97 80 5,36 101 70 8, Таким образом, 5-замещенные индолизины невозможно получить по методу Чичибабина из 6-Z-замещенных 2-пиколинов (Z = NHR, Hal, OR). Единственным синтетически удобным превращением, приводящим к новому классу веществ, явился двухступенчатый синтез ранее неизвестных солей 5-метилоксазоло[3,2-a]пиридиния из 6-метоксипиколина-2. Вполне естественно, что нас заинтересовала реакционная способность мостикового катиона оксазолопиридиния и химические свойства полученных нами гомологов этой ароматической системы.
4. Реакционная способность солей оксазоло[3,2-a]пиридиния. Соли оксазоло[3,2-a]пиридиния известны еще с 60-х гг., однако их реакционная способность изучена слабо (см.
примечание к Схеме 1). Нами получена серия таких солей (Схема 21, Таблица 8) и исследованы закономерности строения и реакционной способности в ряду солей IV - перхлоратов IVA (98-101) и их 5-СН3-гомологов IVB (85-89).
Схема Cl Cl O BrCH2COAr O NaHCO3/H2O (1) H2SO+ Ar + N N N MeCN, (2) HClO4 N BrClO4Ar O Ar O 90 - 93 94 - 98 - 190, 94, 98: Ar = Ph; 91, 95, 99: Ar = п-Br-C6H; 92, 96, 100: Ar = м-NO2-C6H4; 93, 97, 101: Ar = п-NO2-C6HИз данных РСА для молекул 98 и 86 однозначно следует (Рис. 7а,б), что пиридиновый фрагмент бицикла IV имеет слабо выраженный квази-диеновый характер, а следовательно, строение этой ароматической системы адекватно описывается суперпозицией резонансных структур А и Б (но не В) с делокализацией положительного заряда по триаде атомов N-C(9)-O (Рис. 7в). По данным расчета (Рис. 7г) наибольший положительный заряд сосредоточен на мостиковом атоме С(9).
1,31,3+ 1,359 1,3O + А O N 1,31,3Ph N 1,343 1,3O 1,362 1,3Б + Рис. 7б N -0.10+0.4362 -0.14+0.16+ O +0.21O N В + N -0.04+0.06+0.2217 -0.13Рис. 7г Рис. 7в.
Рис. 7а Впервые проведенное нами экспериментальное исследование реакций солей IVA,B с простейшими O-, N-, S- и C-нуклеофилами действительно подтвердило, что нуклеофильная атака протекает по атому С(9) бицикла с раскрытием (и/или рециклизацией) оксазольного цикла (Схема 22). В реакции со щелочью или гидросульфидом натрия образуются соответствующие пиридоны или тионы. (Отметим, что получить соединение 105 прямым N-алкилированием пиридинтиона невозможно.) Реакция с аммиаком или первичным амином не останавливается на стадии раскрытой формы и сопровождается замыканием нового имидазольного (или имидазолиевого) цикла. При этом 5-метилимидазопиридин 71 образуется с количественным выходом (в противоположность его синтезу по Схеме 17). Взаимодействие соли 98 с нитрометаном привело к рециклизации оксазольного цикла в пиррольный; эта реакция является новым методом синтеза индолизинов, причем получить нитроиндолизин 106 прямым нитрованием 2-фенилиндолизина затруднительно. В реакции с гидразином образуется представитель необычной гетероциклической __________________________________________________________________________________ *Рентгеноструктурый анализ описанных в работе соединений выполнен к.х.н. В.Б. Рыбаковым.
системы 1,4-дигидро-пиридо[2,1-c]-as-триазиния 110, выделенный в виде перхлората, причем соотношение основание - хлорная кислота составило 2:1. Интересно, что по данным РСА (Рис.8) расположение бициклических структур 110 в упаковке кристалла исключает возможность образования линейных водородных связей N-H-N между парами молекул.
Схема S 104 (90%); R=H, Ar=Ph 105 (52%) R=Me, N O 81 (87%) H3C N O Ar=3,4-Cl2C6HR Ar = п-NO2C6H4 O Ar NaOH NaSH Ar NON NH3/DMF O CH3NOAr Ar + Ph N K2CON N n-BuNH2 N2H106 (74%) R R C4H9 Ar = п-NO2C6H+ 103 (60-80%);
N N N R=H, Ar=Ph.
Ar 71 (98%); R=Me, Рис.N N HClOClO4Ar = п-NO2C6H4 Ar CH3 1CH3 102 (<10%) В реакции с анионом ацетилацетона соли 98, 101 подвергались трансформации в индолизины 107, O Me 108. (Схема 23). Схема ре- O Me акции включает нуклео- Схема Me фильную атаку карбаниона Me с раскрытием оксазольного N O R=H (98, 101) N IVA цикла. В образовавшемся интермедиате ацетильная O ClO4O Ar O Ar 107 (Ar=Ph); 55% группа выступает в качестAr + 108 (Ar=п-NO2C6H4); 15% N ве карбонильной компоненO Me O ты в конденсации с метилеMe (Ac)2CHNa R + Me новым звеном N-фенацильного остатка. Предлагаемая CHIVB R=Me (86) N O N новая схема построения Me скелета индолизина предMe Ar O Ar O ставляет формальное обраAr = п-NO2C6H4 O зование двух связей С(2)-С(3) O Me и С(9)-С(1) в пиррольном Me фрагменте. При использоCHвании гомологичной соли CHN N 86 мы не исключали возможности дальнейшей Me 109 (57%) XII Ar циклизации аналогичного индолизина в циклазин XII. Между тем, по данным РСА оказалось, что продуктом превращения оказывается 1-ацетил-2,5-диметилиндолизин (109), т.е. в ходе замыкания пиррольного цикла в индолизин происходит элиминирование п-нитробензоильного остатка, вероятно из-за его стерического взаимодействия с метильной группой.
Условимся относить нуклеофилы к ХН-типу, если их анион содержит хотя бы один избыточный атом водорода (ХН = OН-, SН-, NH2R, NO2CH2-, Ас2CH-) или к Х-типу, если дополнительный протон в анионе отсутствует (X = OR или NR2). Во всех изученных выше случаях мы использовали нуклеофилы ХН-типа. В итоге, при раскрытии цикла в аддукте XIIIA (Схема 24) неустойчивый илид XIIIB стабилизируется за счет избыточного кислотного протона ХН-группы, путем таутомерного превращения в ковалентную структуру XIIIС:
Схема X XH + + XH X R N X R R N R N R N N O O O O O Ar XIV Ar XIIIC XIIIB XIIIA Ar Ar Ar (Направление дальнейших циклизаций определялось природой остатка Х.) Очевидно, что для нуклеофилов Х-типа аналогичное превращение илида XIV в ковалентную структуру невозможно.
Нас заинтересовало, как будут реагировать соли IV с нуклеофилами Х-типа.
Оказалось, что реакции солей IVA с подобными нуклеофилами - алкоголятом или вторичными аминами - протекают весьма необычно (Схема 25). В реакции соли 98 с метилатом натрия образовывался кеталь 111, а в реакциях со вторичными аминами соли 98-101 превращались в аминодиены 113-117.
X Схема O N O Ar O Ph H MeONa X Ar + N N N MeOH N OMe 98-1ClO4OMe 113 (из 98); 114 (из 99); 118 (из 100); 98: Ar = Ph 1115a,b, 116, 117 (из 101) 113-115, 118: X=CH2; 116: X=CH2CH2; 117: X=O Строение кеталя 111 было доказано методом РСА (Рис.9а), а структура оксазолилдиенов 113-11 подтверждена совокупностью спектральных данных (ЯМР Н и С, ИК-, УФ-, масс-спектры) и элементным анализом (Таблица 9, Рис.9б,в).
O O H1 H+ + O O N N HN HO N 115a O O Ar N N H1 H3 N Ar O N + N N H2 HY Y 115b Рис. 9 (а) (б) (в) Таблица 9. Характеристики полученных 1-амино-4-(оксазолил-2)бутадиенов-1,Х в m/z (Iотн, %) C=C, № макс (lg ) Ar см-M+ M-NR2 M-NR2-Ar 113 H 1628 268 (3,99) 281 (4,05) 382 (4,38) 280 (34) - 196 (100) 114 п-Br 1628 240 (3,97) 287 (4,15) 391 (4,47) 360/358 (46/40) 276/274 (94/100) 195 (12) 118 м-NO2 1630 - 277 (4,23) 400 (4,37) 325 (47) 241 (100) 195 (23) 115а 1622 259 (4,46) 346 (4,88) 464 (4,88) 325 (63) 241 (100) 195 (65) 116 п-NO2 1625 260 (4,00) 350 (4,35) 475 (4,33) 339 (63) 241 (100) 195 (39) 117 1623 259 (3,94) 335 (4,26) 439 (4,34) 327 (40) 241 (100) 195 (57) Диены 115-117 с п-нитрофенильным остатком имеют глубокую темно-вишневую окраску (в отличие от слабо окрашенных диенов 113, 114, 118), вероятно, из-за внутримолекулярного переноса заряда (Рис.9б). В масс-спектрах всех аминодиенов наиболее интенсивен пик [M-NR2] (возможно, из-за циклизации в ароматический катион IVA). Стереохимия диенов (установленная съемкой спектров NOESY в C6D6) зависит от условий их синтеза и выделения. Кратковременное перемешивание реагентов при комнатной температуре без растворителя, приводит к бутадиенам 115a, 116-118, имеющим 1E,3Z-конфигурацию, тогда как кипячение реагентов в MeCN (в случае 115b) или очистка аморфных продуктов 113, 114 на силикагеле приводит к 1E,3Е-диенам. При выдерживании растворов диенов наблюдается медленное превращение 1E,3Z-изомера в 1E,3Еизомер. Большая термодинамическая стабильность транс-транс изомера подтверждается и квантовохимическими расчетами энтальпий образования молекул 115a,b.
Необычное направление раскрытия солей IVA на Схеме 25 следует связывать с тем, что образование илидного интермедиата XIVB (из аддукта XIVА в случае атаки нуклеофила по атому Схема 26 С(9)) термодинамически неблагоприятно. В итоге нуклеофильная атака протекает либо по положению NR2H O IVA С(2) в случае MeONa (с последующим Ar N присоединением к интермедиату XV молекулы MeO- H метанола), либо в случае аминов по атому С(5) (с NR2 XVIA последующим раскрытием аддукта XVIA в диен O XVIB), Схема 26. Проведенные в диссертации Ph подробные квантовохимические расчеты показывают, N что раскрытая форма XV действительно OMe O термодинамически стабильнее, чем илид XIVB XV Ar MeOH N (Х=ОМе) или изомерный диен. В случае вторичных аминов расчеты менее однозначны (поскольку R2N XVIB 1энергия С(9)-аддуктов ниже, чем аддуктов по С(5) (см.
Таблица 10. Разница в энергиях (ккал/моль) для изомерных аддуктов Табл. 10). Тем не менее, по отношению к наиболее стабильному аддукту по атому С(9).
из данных таблицы Нуклеофил OH SH NH2 NMeследует, что при Аддукт переходе от O- и SС(9)-аддукт 0 0 0 нуклеофилов к азотС(5)-аддукт 4,46 4,39 1,73 0,содержащим нуклеофиС(7)-аддукт 12,37 7,66 8,66 7,лам разница в энергиях С(2)-аддукт 10,31 9,87 9,59 8,аддуктов сглаживается, а следовательно, атака по С(5) и по С(9) в случае вторичных аминов и аммиака становится равновероятной. Заметим в этой связи, что в одном из экспериментов по аммонолизу соли 98 в среде жидкого аммиака наряду с имидазопиридином 103 (40%, см. Схему 22) - продуктом атаки нуклеофила по С(9) - нами наблюдалось побочное (5%) образование продукта раскрытия по пиридиновому фрагменту - 1-амино-4-(5-фенилоксазолил-2)бутадиена-1,3 (112).
Таким образом, соли оксазолопиридиния IVA,B являются перспективными реагентами для синтеза неизвестных или труднодоступных классов органических веществ (Схемы 22, 23, 25), причем соли IVA представляют собой амбидентные системы, способные к раскрытию оксазольного или пиридинового фрагментов бицикла в зависимости от природы нуклеофила (ХН- или Х-типа). Невыясненным остался вопрос, как будут реагировать с нуклеофилами Х-типа гомологичные соли оксазолопиридиния IVB, содержащие у атома С(5) метильную группу.
5. Новый путь синтеза 5-замещенных индолизинов рециклизацией солей оксазолопиридиния IVВ. Нами найдено, что реакция соли 86 с пиперидином протекает крайне необычно. Вместо ожидаемого (по аналогии со Схемой 25) аминодиена XVII было получено ковалентное кристаллическое вещество красного цвета (макс 360 нм), масс-спектр которого отвечал присоединению остатка амина к катиону 86 с потерей молекулы Н2О. В спектре ЯМР 1Н O Схема NON N N H O CH3 XVII + NON ClO4NON CH3 N 1Рис. полученного продукта отсутствовал сигнал метильной группы и появлялись сигналы протонов вошедшего амина и нового синглета при 7,7 м.д. Эти данные свидетельствовали о разрушении оксазольного цикла и замыкании нового пиррольного фрагмента с образованием индолизина 1(Схема 27). Строение полученного вещества было одозначно доказано методом РСА (Рис.10).
Возможный механизм обнаруженной рециклизации (Схема 28) включает, по-видимому, первоначальную атаку нуклеофила по С(9) с образованием илидного интермедиата. В полученном пиридиниевом илиде имеется СН-кислотная -метильная группа, которая и выступает в качестве нуклеофильного центра при замыкании нового пятичленного цикла с последующей ароматизацией пиррольного фрагмента. Попытки спектрально зарегистрировать* интермедиаты этой реакции в ампуле ЯМР показали, что образующаяся в ходе превращения структура является гидратом (Рис.
11а), который быстро появляется и подвергается медленной дегидратации (Рис. 11б).
Схема NRR2NH O Ar + N N CHAr R2NH - H2O NRNRO + N Ar N Рис.11а 1Ar CH3 аддукт (OH) гидрат O NRNRO + N N Ar CH2 O Ar CH0 50 100 150 200 250 300 350 4ангидрооснование илид время, мин.
Рис.11б Причина различия в региоселективности реакции со вторичными аминами солей IVА и их гомологов IVВ (Схема 29) состоит, по-видимому, в стерических препятствиях, оказываемых 5СН3-группой нуклеофильной атаке по атому С(5) в солях IVВ. Действительно, расчетные данные (Табл. 11) показывают, что разница в энергиях при атаке амина в положения С(5) или С(9) (незначительная в случае соли IVA) резко возрастает в пользу образования С(9) аддукта для соли IVВ.
Схема O O R=H R=Me + R2NH + Ar Ar Ar N N R2N N IVA IVB IVA,B ClO4R NRТаблица 11. Абсолютная (в ед. хартри) и относительная (в ккал/моль) энергии аддуктов.
Разница в энергиях отн. С(9)-аддукта Структура аддукта Полная энергия аддукта Заместитель при С(5) 5-H 5-Me 5-Н 5-Ме С(9) аддукт -95,196 -102,124 0 С(5) аддукт -95,194 -102,099 0,82 15,_____________________________________________________________________________________ * Анализ спектров ЯМР 1Н и регистрация интермедиата проведены к.х.н. С.В. Шоршневым.
мольные % Вариация вторичного амина и арильного остатка в солях оксазолопиридиния IVB (Табл.
12) показали, что реакция имеет общий характер и протекает с хорошими выходами. Стабильность образующихся ранее неизвестных 5-аминоиндолизинов существенно зависит от акцепторной природы арильного остатка в положении 2: в случае Ar = п-NO2C6H4 или 3,4-Cl2C6H3 индолизины стабильны при хранении, в остальных случаях - быстро окисляются на воздухе.
Таблица 12. Характеристики 5-аминоиндолизинов, полученных рециклизацией солей IVB.
Вых. Т пл. (м.д.) № Ar NR2H M+ о % C H(1) H(3) ** + 119 пиперидин 66 175(1) 321 6,70 7,70 a H3C N O 120 гексаметиленимин 65 133(1) 323 6,76 7,82 a 85, 86, 88, 121 диэтиламин 37 118(1) 335 6,74 7,8 a п-NO2C6HAr 122 морфолин 79 233(1) 309 6,75 7,71 a R2NH 123 пирролидин 60 147(1) 336 6,74 7,71 a 124 N-метилпиперазин 74 182(2) 307 6,77 7,7 a 125 пиперидин 71 масло 354,07283* 6,69 7,55 a NR2 N п-BrC6H126 морфолин 38 169(1) 358 6,08 7,86 b 119-1127 3,4-Cl2C6H3 пиперидин 88 масло 344 6,56 7,46 a Ar 128 п-ClC6H4 пиперидин 89 масло 310,12396* 6,74 7,61 a * МСВР. **Растворитель: a) CDCl3, b) (CD3)2CO.
6. Границы применимости и структурные закономерности рециклизации замещенных оксазолопиридинов в индолизины. Мы решили расширить круг солей оксазоло[3,2-a]пиридиния (Схема 30) за счет использования доступных пиридонов 131-136, легко получаемых простыми O Схема конденсациями алифатических (алициклических) реагентов. Из циано- CN CN O Me O ацетамида были получены нитрилы (CH2)n 129, 130, гладко превращавшиеся в NH NH PPA Me 140 oC, 2 мин пиридоны 131, 132. Для синтеза Me 129 Me 1O 133: n=1; 70% циклоалканопиридонов 133-136 из 50% H2SO4 134: n=2; 75% 50% H2SO4 H2N O 135: n=3; 77% 100oC, 10 сут 90oC, 6 сут циклоалканонов была оптимизирова81% 95% 136: n=4; 72% на известная методика. Полученные Me O Me O O пиридоны превращали в 2-метокси133-1NH NH NH пиридины 139-144 двумя различны(ii) или (i) ми способами: (i) переводом в 2Me 131 Me 1(CH2)n 141: n=1; 46% (ii) хлорпиридины с последующим 142: n=2; 38% (ii); 63% (i) (ii) MeI (i) 1. POCl143: n=3; 38% (ii) Ag2CO3 / C6Hдействием MeONa либо (ii) прямым 2. MeONa / MeOH 144: n=4; 57% (ii) 73% 37% метилированием их серебрянных Me OMe OMe Me OMe солей. В этом случае О-метильная N N N группа выступала в качестве защит141-1ной на стадии последующего N- Me 140 (CH2)n Me 1ArCOCH2Br ArCOCH2Br алкилирования. Фенацилирование ArCOCH2Br MeCN MeCN MeCN метоксипиридинов с умеренными 145: 39%;
Me O O Me O O 146: 39% O O выходами (40-60%) привело к 147: n=1; 42% N N N 148: n=2; 40% соединениям 145-151. Последующая Ar Ar Ar 149: n=3; 58% Me 11их циклизация в (цикло)гомологич- Me (CH2)n 147-151 150: n=4; 42% 151: n=2; 55% (iii) H2SOные соли оксазолопиридиния 152(iii),(iv) (iii),(iv) (iv) HClO158 протекала с высокими выходами.
Me Me O O O Методом РСА были Ar + Ar Ar + + _ _ _ N N N исследованы структуры пиридонов ClOClOClO131, 133-136 (Рис. 12), их NMe 152 (83%) Me 153 (90%) (CH2)n 154-1фенацилпроизводных 141-144, 147-150, 154-157: Ar=п-ClC6H4;
147, 154: n=3; 98%. 148, 155: n=4; 98%.
145, 151, 152, 158: Ar=п-NO2C6H4; 149, 156: n=5; 97%. 150, 157: n=6; 96%.
трициклических солей 153-157 (а 151, 158: n=4; 95% 146, 153: Ar=п-BrC6Hтакже некоторых промежуточных 2- метокси- и 2-хлорпиридинов) и впервые систематически изучены структурные закономерности в этих рядах. Сопоставляя структуры циклоалканопиридонов 133-136 с моноциклом 1(накладывая бициклы на моноцикл как на Рис. 12) нетрудно видеть, что с ростом размера алицикла стерическое экранирование нарастает, что затрудняло бы прямое N-алкилирование пиридонов. Количественной мерой подобного экранирования атома азота -заместителями может служить величина угла (Табл. 13).
131 и 133 131 и 134 131 и 135 131 и 1Рис. Таблица 13. Углы (6-СН2-С(6)-N) в замещенных пиридинах и трициклических солях.
Подкласс Угол / № вещества Размер цикла 5 6 7 NH-Пиридоны 121,4(10) 133 115,78(11) 134 115,2(2) 135 114,6(2) 12-Замещенные пиридины 115,3(3) 1 - 117,26(11) 143 - (138, 143: X = Cl, 142: X= MeO) 116,1(2) 1N-Фенацилпиридоны 121,78(7) 147 124,7(8) 148 122,99(12) 149 122,83(16) 1Соли оксазолопиридиния* 124,50(12) 154 115,4(3) 155 118,39(10) 156 116,0(2) 1* Приведены соответствующие углы (СН2-С(5)-N) Пример сквозного рентгеноструктурного картирования полупродуктов многостадийной реакции приведен на Рис. 13 для всей цепочки циклогексановых производных (аналогичные последовательности с 5-, 7- и 8- членными циклами приведены в диссертации). Прослеживая изменение угла в подобных рядах можно заметить, что при переходе от пиридонов к 2Пиридон 134 Хлорпиридин 138 Метоксипиридин 1замещенным пиридинам углы меняются слабо, однако в случае N-алкилпиридонов углы возрастают (из-за отталкивания NCH2-группы и двух 1-заместителей).
1При образовании 1трициклических Рис. солей величина угла вновь уменьша ется (углеродный атом, присоединенный к азоту, становится sp2-гибридным, и стерическое напряжение снижается). Лишь в случае циклопентановых производных угол остается неизменным (вероятно, он жестко предопределен геометрией пятичленного цикла).
Выявленные структурные закономерности слабо сказываются на протекании реакций алкилирования или циклоконденсации, однако они играют ключевую роль на заключительной стадии - рециклизации полученных солей в индолизины. Наличие 7-СН3-группы (сыгравшее драматичную роль при рециклизациях индолизинов) не влияет на направление и легкость рециклизации соли 152 (Схема 31) в аминоиндолизины 159-161. Линейная трициклическая система 153 в ходе рециклизации превращается в ангулярные трициклические структуры 162, 163.
Наконец, ангулярные трициклические катионы с дополнительным шести- (155, 158) или восьмичленным (157) циклами претерпевают элегантную топологическую трансформацию в периконденсированные трициклы 164-166, структура которых подтверждена методом РСА (Рис.14).
Отнесение сигналов в спектрах ЯМР Н полученных соединений (где индолизиновые протоны проявлялись в виде набора одиночных синглетов) упрощалось тем, что к одним и тем же положениям 1, 7, 8 были по разному присоединены метиленовые звенья или метильные группы.
CСхема CCCMe Me CO CNR2H NR2:
№ CC12 CNCAr Ar + CNN N CCAr = п-NO2-C6H4 159 CCN C24 CCClO4- Me 152 NR2 159-161 H CCC1C1NR2H CO 164 N Cl1Ar + H 1N C(14) Ar = п-Br-C6H4 Ar C(10) C(7) C(11) C(8) N 11C(6) ClO4- Me C(12) N C(5) C(9) C(22) H N(21) NR2 C(23) 162, 1O N(4) C(13) 1C(1) C(24) C(26) C(3) 1C(2) C(25) N Me NR2H C(15) H C(20) O Me C(19) C(16) Ar + N Ar Вых. C(18) C(17) № ClO4- N % Cl(1) 1155, 11CNR164, 1CCCC1155, 164: Ar = п-Cl-C6H4; 158, 165: Ar п-NO2-C6HCC161 63 C13 C9 CCNCN60 C1CMe CO CCCNR2H 1CAr Me + CCCN 164 CAr N CClO4- Ar = п-Cl-C6H4 165 CCl11NR2 166 166 Рис. В отличие от поведения гомологов с 6- и 8-членными циклами, система Cс 7-членным циклом 156 реагирует иным путем - с образованием CCионного вещества 167 (Схема 32). По данным ЯМР 1Н и РСА (Рис. 15) C8 CCобразуется гидрат протонированного индолизина, т.е. стабильный CCCСхема CCCNCMe NCMe Me CC3 CCCOC5H10NH H2SOOC19 C+ + N CH3CN N N N N O C18 CClOClO4- CAr OOAr=п-ClC6H4 OH ClO4- 167 ClAr Ar 11Рис. интермедиат изучаемой рециклизации (постулированный нами ранее, см. Рис. 11). Пирролиновый цикл структуры 167 удается ароматизовать в пиррольный действием кислоты и успешно получить трициклический индолизин 168, строение которого было доказано методом РСА (Рис. 14).
В случае соли оксазолопиридиния 154 с циклопентановым фрагментом наблюдались признаки протекания реакции, и исходное вещество полностью исчезало, однако нам не удалось выделить устойчивых ковалентных (например, индолизин ХVIIIA) или ионных (гидрат ХVIIIB) соединений. Наиболее вероятно, что в этом случае произошло раскрытие оксазольного фрагмента (Схема 33) с образованием пиридиниевого илида ХVIIIC, не способного к замыканию нового пиррольного кольца.
Схема Me Me Me Me C5H10NH + + + N N N N N O N N CH3CN ClO4- O Ar = п-ClC6H4 Ar OH Ar Ar Ar 1XVIIIA XVIIIB XVIIIC Аномальное поведение систем с 5- и 7-членным циклами связано с геометрическими факторами. В индолизине 168 с 7-членным циклом (по сравнению с циклогомологами 164, 166 с 6- и 8-членным циклами) наблюдается увеличение торсионного угла между СН2-звеньями, примыкающими к бициклу, и заметны искажения валентных углов в тетраметиленовой цепочке (до 126 вместо 109,5). Очевидно, для 7-членного цикла конформация, в которой четыре его связи вынуждены лежать в одной плоскости, невыгодна. Такое стерическое напряжение отсутствует в гидрате 1(где алицикл имеет более предпочтительную конформацию), поэтому рециклизация и останавливается на этой стадии. Система с пятичленным циклом 154 имеет геометрически жесткий циклопентановый фрагмент, намного более отдаленный (ср. данные угла в Табл. 13) от электрофильного центра в интермедиате XVIIIC. Кроме того, проведенные нами расчеты геометрии для гипотетического гидрата XVIIIВ и индолизина XVIIIА показали сильное искажение (искривление) индолизинового скелета и высокую энергию, требуемую для их образования.
Схема Таким образом, обнаруженная нами рециклизация позволяет получить серию неизвестных ранее 5O (CH2)n аминоиндолизинов и их (цикло)гомологов из + * * * N * * + доступных пиридонов в несколько простых стадий, N O причем удается отчетливо проследить влияние * CHструктуры субстратов на возможность и направление протекания реакции. Особо отметим крайне редкие NR2 (CH2)n типы структурных перестроек трициклических систем:
* * N * структуры линейного типа в структуру ангулярного * NRN (углового) типа и структуры ангулярной Ч в пери* * конденсированную. (Схема 34).
Введение акцепторных заместителей в пиридиновый цикл. Еще более увеличить структурное разнообразие класса 5-аминоиндолизинов можно было бы путем их ступенчатого синтеза из пиридонов-2, содержащих в -положении акцепторные группы. Подобные пиридоны - например, эфиры, амиды, нитрилы -оксоникотиновых кислот и их (цикло)гомологов - легко доступны одностадийными конденсациями. Появление акцепторного заместителя в пиридиновом фрагменте могло бы дополнительно стабилизировать склонные к окислению 5-аминоиндолизины.
Между тем, использование такого подкласса пиридонов требует последовательного решения нескольких задач (1) исследования путей их селективного N-фенацилирования, (2) изучения поведения лабильных функциональных групп при циклоконденсации в агрессивных средах в оксазолопиридины и, наконец, (3) влияния акцепторных групп в пиридиновом фрагменте на региоселективность раскрытия бициклических катионов.
Для изучения этих проблем мы синтезировали по известным методикам нитрил, амид и эфир 4,6-диметил-2-оксоникотиновой кислоты 129, 169 и 170, соответственно. Используя извест- ную конденсацию цианацетамида с анионами -формил-циклоалканонов, мы попытались полу- чить серию циклоалкано[b]пириСхема CN Me H донов-2 с нитрильной группой в A A положении 3 (Схема 35). Для H2N O (CH2)n O (CH2)n цианпиридонов 171, 172 с 5- или 6Na+ членным алициклом методика N O N O Me O H H воспроизводилась идеально, однако 129, 169, 1171-1для систем с 7- и 8- членными A = CN (129, 171-173), CONH2 (169, 174, 175), CO2Et (170) циклами наблюдался гидролиз n = 5 (171), 6 (172), 7 (173, 174), 8 (175) нитрильной группы до амидной.
Для 7-членного цикла соотношение нитрила 173 и амида 175 составило 4:1, а пиридон с 8членным циклом 174 являлся чистым амидом. Строение пиридонов 129, 169-174 было впервые доказано методом РСА.
Фенацилирование натриевых солей моноциклических пиридонов 129, 169, 170 протекало с образованием смесей продуктов N- и О-алкилирования (~1:1). N-изомеры 176-178 легко отделяли перекристаллизацией, а О-изомеры отбрасывали. Строение N-фенацилпиридонов (Схема 36, Табл.
14) было однозначно доказано методом РСА (см. пример на Рис.16). Для циклоалканопиридонов 171-174 продукты как N-, так и О-алкилирования выделяли препаративно. Данные по выходам и соотношению изомеров приведены в Таблице 15. Строение каждого из полученных изомеров было доказано методом РСА.
Таблица 14.
Me A Схема 1) основание A Me O Rf (CHCl3) Выход, NCH2) ArCOCH2Br O № + O-изомеры % м.д.
N- ON (не изучались) Me N O Ar = п-BrC6H4 Ar H 176 42 0,06 0,54 5,Me A = CN (176), 129, 169, 170 177 34 0,07 0,66 5, CONH2 (177), COOEt (178) 178 24 0,12 0,68 5,1) основание A A A 2) ArCOCH2Br (CH2)n (CH2)n (CH2)n + Ar = п-ClC6HN O N O N O H O O 171-1179-1183-1Ar Ar 171, 179, 183: n=3, A=CN; 172, 180, 184: n=4, A=CN; 173, 181, 185: n=5, A=CN; 174, 182, 186: n=6, A=CONHТаблица 15. Соотношение N-/O-изомеров и значение угла [6-СН2-С(6)-N] в пиридонах 171-1№ 171 172 173 1Алициклический фрагмент -(CH2)3- -(CH2)4- -(CH2)5- -(CH2)6- Выход N-изомера, % 45 43 21 Выход О-изомера, % 41 47 76 Общий выход N- и О- изомеров, % 86 90 97 Соотношение изомеров N-/О- 1,1 : 1 0,91 : 1 0,27 : 1 0,08 : 125,3(4) 111,3(5) 116,35(5) 109,0(6) Угол , град.
Как следует из данных таблицы, с ростом размера алицикла доля N-изомера неуклонно снижается.
Объяснением этому может вновь служить величина угла . В структуре моноциклического прототипа 129 =115.86. Как видно, лишь в случае циклопентанового бицикла 171 угол больше (т.е. экранирование атома азота меньше, чем в моноцикле 129), и именно в этом случае доля Nизомера при алкилировании больше, чем О-изомера. Во всех остальных случаях (172-174) величина угла значительно меньше, чем в структуре 171, степень экранирования азота выше, и выход продукта N-алкилирования ниже, чем О-изомера.
Моноциклические N-фенацилпиридоны гладко 176-178 циклизовались в соответствующие соли оксазолопиридиния 187-189 (Схема 37). При проведении этих реакций в среде конц. H2SOСхема A (CN, CONH2, CO2Et) A Me O Me H2SO4 Me O O морфолин Ar Ar + N N N HClOClO4Ar A 30 мин.
176-1Me Ar = п-BrC6H4 NR2 193-1Me 187-1CN CONH(CH2)n O H2SO4 O O пиперидин Ar + Ar N HClON Ar ClO4N H2NOC (CH2)n 179-1(CH2)n 190-1196 (n=2), (n=1,2,3) Ar = п-ClC6H4 NR2 197 (n=3) склонные к гидролизу нитрильная, сложноэфирная и амидная группы при непродолжительном времени проведения реакции не изменялись. В противоположность этому, циклоконденсация бициклических пиридонов 179-181 требовала большего времени, и во всех случаях образование трициклов 190-192 сопровождалось полным гидролизом нитрильной группы в амидную. Строение полученных солей 187-191 было подтверждено методом РСА (см. примеры на Рис.16).
177 188 1191 196 1Рис. Таблица 16. Характеристики соединений на Схеме 37. Под действием вторичного амина бициклические соли 187 (м.д.) Вых. H(3) Вых., № A (n) № 189 гладко рециклизовались в % (м.д.) % H(1) (CH2) H(3) соответствующие 5-аминоиндо187 CN 82 9,61 193 56 7,08 7,лизины 193-195 с акцепторной 188 CONH2 87 9,43 194 41 6,98 7,группой в положении 6 (Схема 189 CO2Et 81 9,51 195 35 6,99 7,37). В случае трициклических 190 CONH2 (1) 97 9,191 CONH2 (2) 98 9,52 196 87 (2,96) 7,53 солей 190-192 рециклизации 192 CONH2 (3) 96 9,76 197 67 2,91 7,подвергались структуры с 6- и 7- членным циклом с образованием трициклических индолизинов 196, 197; трицикл с циклопентановым фрагментом 190 (как и его рассмотренный выше аналог 154) индолизина не образовывал. Выходы индолизинов приведены в Табл.16, строение молекул 193-196 доказано методом РСА (см. примеры на Рис.16). Образующиеся аминоиндолизины 193-197 оказались вполне стабильными соединениями. Попытки расширить круг пиридонов с акцепторными группами за счет использования 5-нитро-2,4-диметилпиридона-2 (202) (или его О- метилпроизвод- H3C 1) H2SO4 O ного 201) показали, что Схема Ar + 2) HClO4 N-алкилирование протеN ClO4O2N H3C O кает с низким выходом.
O CH3 204 (92%) Тем не менее, полученN O2N морфолин Ar ный полупродукт 2O CH3 2легко образовывал соль H3C N 6% (из 202), 204, которая успешно 2% (из 201) N рециклизовалась в индоO2N Ar = п-ClC6Hлизин 205 (Схема 38, Рис.Рис. 17).
201 или 202 205 (65%) Ar Бициклические О-фенацилпроизводные 183-185 также служат источником новых трициклических систем 198-200 ряда фуропиридина (Схема 39), структура которых была доказана методом РСА.
Отметим, что с учетом всех превращений на Схемах 37, 39 реакция бициклических пиридонов с Схема (CH2)n (CH2)n 183 (n=5) 198 (n=5) 67% N N 184 (n=6) 199 (n=6) 68% MeONa 185 (n=7) 200 (n=7) 72% O CN A O B C NHAr=п-ClC6HПери-конденсированный тип Линейный тип Ангулярный тип ArCO COAr Рис. фенацилбромидами имеет интересную структурную особенность. В этом случае из бицикла получаются все три типа теоретически возможных топологических сочленений трех циклов (Рис.16, 18), а именно, линейный тип (фуропиридины), ангулярный тип (оксазолопиридины) и пери-конденсированный тип (индолизины). Хотя в химии конденсированных полициклических систем накоплен огромный фактический материал, тем не менее, до настоящего времени не было известно примеров, когда порождение всех трех (комбинаторно неэквивалентных) типов трициклов являлось бы результатом комбинации единственной пары реагентов.
Получение 5-алкоксизамещенных индолизинов. Нами найдено, что в реакциях солей 5-метилоксазолопиридиния с алкоголятами также протекает рециклизация оксазольного фрагмента в пиррольный с образованием ранее неизвестного подкласса 5-алкоксииндолизинов (Схема 40, Табл.17). Спектры ЯМР 1Н алкоксииндолизинов 206-211 напоминают спектры аналогичных аминоиндолизинов; строение молекул 206, 208, 210 доказано методом РСА (Рис. 19).
Схема Me R' O O O Ar + Ar + Ar' + N N _ N _ ClO_ ClO4 Me 86 (R'=H) ClO4 Me 11152 (R'=Me) RONa MeONa MeONa ROH MeOH MeOH R' O Me OMe R OMe N N N 2206-209 22Ar Ar Ar' 206-208: R'=H; 209: R'=Me;
206, 209: R=Me; 207: R=Et; 208: R=i-Pr Ar = п-NO2C6H4; Ar'=п-Br-C6HТаблица 17. Характеристики 5-алкоксииндолизинова.
Вых. (м.д.) DMSO-d6 m/z (%) № % Н(3) Н(6) OR M+ [M-R] 206 66 7,96 b 6,03 4,14 268 (97) 253 (100) 207 43 7,88 5,97 4,37; 1,57 282 (84) 253 (100) 208 63 7,86 5,99 4,88; 1,51 296 (20) 254 (100) 2209 39 7,95 5,95 4,07 282 (96) 267 (100) 210 79 7,73 5,77 4,03 355 (100) 340 (89) Рис. 211 62 7,47 5,56 4,02 - a Нумерация по циклу индолизина; b растворитель ацетон-d6.
С менее нуклеофильным фенолятом и стерически затрудненым трет-бутилатом индолизинов не образуется. Не удается осуществить рециклизацию и под действием анионов меркаптанов:
реакции сопровождаются сильным осмолением. По всей видимости, круг нуклеофилов Х-типа, которые можно использовать для рециклизации солей оксазолопиридиния IVB в индолизины, ограничивается вторичными аминами и алкоголятами. Как упоминалось выше, см. Схемы 22-24, с нуклеофилами ХН-типа соли IVB реагируют по-другому. В недавней работе немецких исследователей,* посвященной оптимизации обнаруженной нами рециклизации, в качестве интересного нуклеофила (одновременно Х- и ХН-типа) был взят 4-аминопиперидин, который реагировал по типу вторичного амина. Заместители у атома С(5) получаемых индолизинов (NR2, OR) разумеется, не являются уходя- Схема SO2OMe щими группами. ПоДМАД (CH3O)2SOAr пытка превратить N Ar Ar N группу NR2 в уходя- N 21щую группу NR3+ 212 Ar = п-NO2C6HNR2 NR2 - морфолин-4-ил NR2 COOCHCH3OOC метилированием ин- долизина 122 диметилсульфатом (Схема 41) привела к соединению, структура которого (по данным РСА) отвечала малоожидаемому продукту сульфирования 212. Диалкиламино-группа оказывется луходящей лишь в реакции циклоприсоединения с образованием циклазина 213.
____________________________________________________________________________________________________ * P. Tielmann, C. Hoenke Optimization, scope and limitations of the synthesis of 5-aminoindolizines from oxazolo[3,2-a]pyridinium salts. // Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, pp.261Ц265.
Располагая данными РСА для обширной серии индолизинов (14 соединений: 109, 120, 126, 164, 168, 193-196, 205, 206, 208, 210, 212) можно сделать следующие выводы о закономерностях строения индолизинового ядра и влиянии заместителей. Во-первых, во всех изученных структурах (за единственным исключением структуры 212) наблюдается отчетливое чередование длин связей существенно двойных и существенно простых связей С-С в пиридиновом фрагменте индолизинов в последовательности С(5)=С(6)-С(7)=С(8)-С(9). Во-вторых, в большинстве случаев (за исключением структур 120 и 206) длины простых и двойных связей в пиррольном фрагменте отличаются друг от друга. Из двух предыдущих наблюдений следует, что в большинстве изученных молекул имеется единый тетраеновый фрагмент из чередующихся по длине связей. При введении акцепторной (CN, CONH2, CO2Et) группы в положение 6 длина связи С(6)-С(7) увеличивается (альтернирование длин связей нарастает), а при введении акцепторной группы MeOSO2 в положение 1 такое альтернирование сглаживается (вероятно, из-за ее сопряжения с 5-NR2группой). Как правило, 2-п-нитрофенильный остаток слабо развернут относительно плоскости донорного пиррольного кольца из-за возможного сопряжения этих фрагментов, причем замена пнитрогруппы на галоген снижает такое сопряжение, и величина угла поворота между индолизином и арильным остатком возрастает до 30-60о.
Синтез и трансформации солей 2-арил-6-нитрооксазолопиридиния. Как мы показали, соли оксазолопиридиния IVA,B можно рециклизовать в индолизины как минимум тремя разными путями (см. разделы 4, 5), а индолизины, имеющие 6(8)-NO2O2N O2N группу, способны рециклизоваться в индолы. Естественной идеей, связывающей химию -амфотерных 6(8)-нитроиндолизинов и ? + N N склонных к трансформации в индолизины солей оксазолопириди- O R' анионы ния, могла бы являться рециклизация соответствующих СН-кислот R R нитропроизводных оксазолопиридинов в нитроиндолизины.
Нами найдено, что 6-нитропроизводные оксазолопиридина 217-219 легко синтезировать в две стадии (Схема 42) региоселективным N-алкилированием 5-нитропиридона-2 с последующей цикло- дегидратацией полупродуктов 214-217. При контакте с водой соли 217-219 нацело гидролизовались в O Схема O исходные пиридоны 214-217, т.е.
п-X-C6H4COCH2Br O гладко раскрывали оксазольный N NH NaOMe,MeOH, O2N Ar O2N цикл, а в реакциях со вторичными 60oC 214-2(1) H2SOаминами образовывали аминодие(2) HClONR2 = NH2 (221), N(CH2)4O (222), N(CH2)4 (223) ны 222, 223. Между тем, в реакции H2O (3) Et2O соли 217 с аммиаком раскрытию O2N O O подвергался пиридиновый цикл с Ar NR2H (217, 219) + Ar R2N образованием аминодиена 221.
N NH3/ДМФА (217) N O2N ClO4Характеристики полученных 221-2217-2веществ приведены в Табл. 18.
Ar = п-X-C6H4; X = Me (214, 217, 221, 222), NO2 (215, 218), Cl (216, 219, 223) Таблица 18. Характеристики соединений на Схеме 42 (ЯМР 1Н в ДMCO-d6, , м.д.) Вых. Вых. J№ М+ № № Вых. % % % (Гц) CH2 H(5) H(3) H(1) H(3) H(4) Hox 214 51 272 5,60 217 94 10,28 9,11 221 93 8,95 6,94 6,03 7,46 13,215 38 303 5,74 218 66 10,35 9,18 222 51 8,63 6,76 6,51 7,71 12,216 79 292 5,73 219 95 10,31 9,13 223 48 8,81 6,82 6,51 7,80 12,Реакция соли 217 с ацетилацетоном протеСхема Ac кала необычно (Схема 43). Вместо ожидае- NOмого 6-нитроиндолизина XIX образовывалN ся 2,5-диарилоксазол 224. По-видимому, и O2N H3C O Ar в этом случае под действием карбаниона O XIX O CH3 N Ar раскрытию подвергается не оксазольный O 2Ar O Ar + цикл, а пиридиновый с последующей цикN O O2N ClO4локонденсацией диенового и -дикарбоNO+ O O N нильного фрагментов в интермедиате XX в N O O2N H H новое бензольное ядро. Таким образом, 6- O O Ar O XX Ar = п-толил NO2-группа кардинально меняет регио- селективность раскрытия солей IVA.
7. Рециклизации и трансформации циклов гетероциклических аналогов системы оксазолопиридиния. В разделах 4-6 мы установили, что региоселективность реакций с нуклеофилами в ряду солей оксазолопиридиния IVА,В зависит от природы реагентов и заместителей в ядре. Это побудило нас поставить более общий вопрос о региоселективности подобных реакций в ряду катионоидных гетероаналогов солей IV - мостиковых азолоазинов IA - в зависимости от природы сочлененных гетероциклов. С этой целью мы предприняли структурную вариацию как азольного фрагмента солей IV (заменяя атома кислорода оксазольного цикла на атом серы или азота), так и азинового фрагмента (используя бензо- и аза-замещение в пиридиновом цикле).
Схема Оказалось, что соли тиазолопиридиния 226, 228 под действием пиперидина подвергаются раскрытию пиперидин пиридинового фрагмента, вне зависимости от + N S R N наличия 5-СН3-группы в бицикле (Схема 44.) R=H S N Низший гомолог 226 реагирует при 20оС с ClO4- 20oC Ar 2образованием 1Е,3Z-диена 227; реакция 5-СН3226, 228 Ar Ar = п-NO2C6Hгомолога 228 протекает при нагревании и приводит (1) H2SOк диену 229 с 1Е,3Е-конфигурацией.
(2) HClOMe Соли N-метилимидазопиридиния 231, 233 (легко S S получаемые метилированием имидазопиридинов) Ar O N N R=Me реагируют с аминами по-разному (Схема 45). Не N 2Ar 80oC содержащая 5-СН3-группы соль 231 при кипячении R Ar = 3,4-Cl2C6H225, 105 с пиперидином образует 1Е,3Е- диен 232, тогда как Схема 5-СН3-гомолог этой соли 233 не подвергается Me пиперидин + раскрытию цикла вовсе. Лишь при длительCH3CN, кип.
N N ном нагревании с амином соль 233 частично Ar Ar N деметилируется в имидазопиридин 71.
N ClO4- R=Me Как видно, региоселективность раскры231, 2R Me R=H тия солей азолопиридиния вторичными Me аминами в первую очередь детерминируется Ar = п-NO2-Ph N N наличием или отсутствием 5-СН3-группы Ar (Рис.20). Если положение 5 свободно, то для N 2всех трех случаев Х=O, S, NMe раскрытию подвергается пиридиновый фрагмент. Если же атаке по положению 5 препятствует 5-СН3-группа, то наблюдаемые тенденции нетрудно трактовать в простых терминах ароматичности (учитывая, например, что тиазол арома5-CH5-H тичнее оксазола) и электронCH+ + + + S O дефицитности (имидазол наиX N Ar Ar Ar Ar менее -дефицитен в ряду 1,3N N N N азолов). С практической точки CHCHCHзрения удается, во-первых, уточнить, какие именно соли X = O, S, NMe: Диен Индолизин Диен Раскрытие не происходит азолопиридиния пригодны в Рис. качестве реагентов для синтеза азолил-диенов. Во-вторых, можно заключить, что необходимым условием синтеза индолизинов из катионов 5-СН3-1-гетероиндолизиния является наличие именно кислородного гетероатома (т.е.
оксазольного фрагмента) в исходном бицикле.
Полученный результат побудил нас более подробно исследовать возможность рециклизации оксазольного цикла в пиррольный в ряду конденсированных оксазоло-азинов. Простейшими азиновыми аналогами солей IVB могли служить трициклические структуры XXI, XXII, в которых Схема оксазол разными способами сочленен с ядром изохинолина. Гомологи таких Nu O систем (Схема 46) потенциально могли бы Ar + ClO4N N подвергаться рециклизации и служить + ClO4Nu N Me N O предшественниками малоисследованных Me бензо-индолизинов.
Ar Ar Ar XXI XXII 1. EtONa Схема Попытка синтеза структуры XXI не привела к успеху O (Схема 47): хотя нам удалось получить в несколько стадий 2.
Br Ar изохинолон 235 (и его О-метилпроизводное 242), тем не Ar = п-BrC6HO N менее осуществить селективное N-фенацилирование этих O N H O соединений (с целью последующей циклизации в катион 2 21. EtONa XXI) оказалось невозможным. Анион изохинолона 2Ar (78%) 2. MeI Br подвергался региоселективному О-фенацилированию в O соединение 241, а метоксипроизводное 242 даже в Ar жестких условиях с бромкетонами не реагировало.
В случае изомерного изохинолона 238 аналогичное N O N O N-алкилирование протекало гладко, и трициклическую O 242 (22%) соль 240 удалось получить (Схема 48), однако при изучеAr нии ее реакции со вторичным амином неожиданно образо- вывался исходный N-фенацилизохинолон 239. Мы полагаем, что это связано с атакой нуклеофила по Схема положению 2, а образующийся енамин ХХIII гидроO лизуется в кетон 239 при обработке водой. (СпектO ральные изменения при проведении эксперимента в NH 2N NC ампуле ЯМР косвенно подтверждают этот вывод.) NC Me Ar Таким образом, бензпроизводные солей IVВ затрудMe XXIII NR2. Ar 1. EtONa нительно использовать для синтеза бензоиндолизиH2O O Ar = п-ClC6Hнов, поскольку такие трициклы либо являются NR2H Br малодоступными (как в случае XXI при попытке стандартной надстройки оксазольного фрагмента к O Ar ClO41. H2SOO изохинолону-3), либо могут быть получены (катион 2. HClON + Ar O 240 как представитель класса XXII), но характер N NC NC Me 239 (32%) раскрытия их оксазольного фрагмента оказывается Me 240 (72%) иным, чем в бициклических солях IVВ.
Другим способом модификации пиридинового фрагмента в солях IVВ (помимо бензаннелирования) могло бы являться аза-замещение. Наиболее перспективными субстратами с желаемым структурным мотивом (потенциально способными к рециклизации оксазольного фрагмента в пиррольный) представлялись легкодоступные 5-CH3-гомологи солей оксазоло[3,2-a]- пиримидиния. Используя лите- Схема ратурную стратегию (Схема 49, а), OH Me N O Me N мы синтезировали ряд таких солей O R" 246-248 из доступных 2- R' + R' NH 2N аминооксазолов 243-245. Кроме O 1) MeONa ClO4того, мы разработали принципиR" Me 2) ArCOCH2Br NH2CN Me ально новую стратегию синтеза Ar = п-ClC6H OH(б) 2(a) 246-2Me N O таких солей (например 260) надO O R' NHстройкой оксазольного фрагмента 1) Ac2CH2 1) H2SO4/SON к пиримидону 256 (Схема 49, б), (2) HClO4 2) HClON Ar аналогично способу синтеза R" (a) (б) 243-245 Me 259 (33%) гомологов IVB из пиридонов.
Оказалось, что в реакциях со вторичными аминами и алкоголятами соли оксазолопиримидиния 246-248, 260 подвергаются ранее неизвестной рециклизации оксазольного фрагмента в пиррольный с образованием соответствующих 1-амино- (249-252, 261, 262, 267, 268) или 1-алкокси- (253-255, 263, 266) производных пирроло[2,1-c]пиримидина (Схема 50, Табл. 19).
Me Интересно, что Схема Me N OR"' Me N NRэта рециклизация Me NR2H N R"'ONa протекает и под N N R + R" R" действием щелоHN N Me N O чи с образованиClO4Me O ем пирролопириR' R' R" R' мидонов 264, 265, 264, 2249-252, 261, 262, 267, 268 246-248, 260 253-255, 263, 2что может быть связано с более Таблица 19. Характеристики пирроло[2,1-c]пиримидинов высокой кислотностью СН3Соль № Заместители Вых. % Т пл , H(5) M+ группы в пиримидоновом 249 RТ=RФ=Me, NR2=N(CH2)4 58 жидк. 5,91 2интермедиате (в сравнении 2250 RТ=RФ=Me, NR2=N(CH2)6 65 жидк. 5,92 2с аналогичными пиридона251 RТ=RФ=Me, NR2=N(CH2)7 48 жидк. 5,92 2ми). По спектральным свой247 252 RТ=Н, RФ=Me, NR2=N(CH2)4 45 жидк. 6,05 2ствам полученные аза-индо253 RТ=RФ=Me, ОRФТ=ОMe 73 30(2) 5,87 12лизины напоминают 5254 RТ=RФ=Мe, ОRФТ=OEt 80 38(2) 5,85 2NR2/OR индолизины. Вы247 255 RТ=Н, RФ=Ме, ОRФТ=ОMe 48 68(1) 5,96 1ходы при рециклизации 261 RТ=п-ClC6H4, NR2=N(CH2)6 71 126(1) 6,43 3весьма высоки, за исключе2262 RТ=п-ClC6H4, NR2=N(CH2)4O 70 171(1) 6,51 3нием реакций соли 248 (с 263 RТ=п-ClC6H4, ORФТ=OMe 82 143(1) 6,49 2246 264 R=Me 87 180(1) 5,79 176 двумя фенильными группа247 265 R=Н 80 212(1) 6,03 1ми в оксазольном фрагмен266 RТ=RФ=Ph, ORФТ=OMe 7 128(1) 6,49 3те). В реакции этой соли с 267 RТ=RФ=Ph, NR2=N(CH2)6 13 146(1) 6,33 32пирролидином основным 268 RТ=RФ=Ph, NR2=N(CH2)4 2 137(2) 6,38 продуктом (наряду с 268) является 2-аминооксазол 245 - продукт раскрытия пиримидинового цикла. Еще более необычно протекает реакция соли 248 с морфолином (Схема 51) с образованием 2-аминоимидазола 269.
Объяснить эти аномалии можно тем, что дополнительная фенильная группа резко стабилизирует Схема илидный интермедиO Me N NRат XXIIIА (что зат- Me NRMe NR+ NRH2N рудняет рециклиза- N N N NRNR2+ N цию и снижает - N Ph Me Me N Ph HN выходы пиррольных Me Ph HNR2 Ph O HNRсоединений), причем Ph O Ph O Ph XXIIIA атаке нуклеофила 2XXIIIB могут подвергаться пиримидиновые фрагменты либо исходного бицикла (приводя к оксазолу 245), либо интермедиата XXIIIА (с образованием осколочного фрагмента XXIIIВ, циклизующегося в имидазол 269). Данный пример свидетельствует об амбидентности катиона оксазолопиримидиния, способного как к параллельному раскрытию любого из циклов, так и к последовательному разрушению обоих колец.
Замена гетероатома кислорода на атомы азота или серы в солях 5-метил-оксазолопиримидиния (как и в случае солей 5-метил-оксазолопиридиния) не приводит к рециклизации азольного цикла в пиррольный. Вместо этого в солях тиазоло- и имидазо-пиримидиния 272, 274 происходит расщепление пиримидинового фрагмента (Схема 52), приводящее к аминотиазолу 270 (при действии амина) или имидазолу 273 (реакция протекает лишь при замене амина на гидразин).
Схема Me Me N N X X X = S X = NMe X = S X = O S N S O H2N H2N Ar' H2N Me H2N Ar' R + + _ пиперидин амины N2HN морфолин N ClO4 ClO4- или N2HN N N N (a) (a) Ar (б) R Ar Me (б) Me 270 Ar = п-BrC6H4 272, 274 Ar' = п-ClC6H4 273 275 R = H 276, 277 R = Me 2Аналогичное региоселективное разрушение пиримидинового фрагмента (с образованием 2аминотиазола 275 или 2-аминооксазола 243) наблюдалось и при взаимодействии со вторичными аминами солей тиазоло- и оксазолопиримидиния 276, 277, не содержащих метильной группы у атома С(5). (Отметим региоселективное раскрытие 6-членного фрагмента соли 277 под действием реагентов NH2R-типа, отличное от поведения солей оксазолопиридиния IV.) Бициклические соли на Схеме 52 были получены из азолов и 1,3-дикарбонильных соединений: (а) взаимодействием аминоазолов 270, 273 с ацетилацетоном, либо (б) реакцией аминоазолов 243, 275 с бис-ацеталем малонового диальдегида). В этой связи, превращение азолопиримидинов в азолы (из которых они и были получены) имеет в большей степени теоретический интерес, чем практический. Намного более перспективной являлась бы разработка синтетической последовательности пиримидин - азолопиримидин - аминоазол, которая до сих пор крайне редко рассматривалась как эффективная синтетическая стратегия. Для этого требуется разработать пути синтеза солей азолопиримидиния (желательно, со свободным положением 5) из пиримидинов и изучить возможность их региоселективной трансформации в азолы.
8. Азолопиримидины из пиримидинов и их трансформации. Синтетический принцип лазолы из азинов. Мы воспроизвели один из немногочисленных литературных способов синтеза Схема ПФК солей азолопиримидиния из пиримидинов (Схема 1.
Ar N Ar N S S (i), (ii) 2. HClOO Ph 53) и получили желаемые представители ряда + N N 95% _ Ar Cl Ph тиазоло- и оксазолопиримидиния 281, 282.
279 ClO2Оказалось (Схема 54), что в реакции со вторичным 91% MeI / MeCN _ ClO4 + Me амином эти соли образуют стабильные аддукты 283, N Ar N Ar N S O Me Me Py O 284 по атому С(5), не склонные к дальнейшему Ph + (i) KSCN + N (ii) PhCOCH2NH2 N Ph 42% I раскрытию пиримидинового фрагмента. (Строение 280 I 2аддукта 283 доказано методом РСА.) При действии Схема гидразина на соль 281 происходило Ar N Ar N Y H2N Y морфолин расщепление пиримидинового фраг- S N2H4*H2O Ph Ph + Ph N N мента бицикла с образованием аминоN 281 (Y=S) X281, 2H N тиазола 285. Гидразинолиз оксазоло285 40% 283 (Y=S) пиримидиниевой соли 282 протекал 282 (Y=O) Ar = п-Cl-C6H4 N2H4*H2O O 284 (Y=O) более сложно с образованием смеси H H Ar H2N H2N N N N O трех соединений 286-288. Получение N N N Ph + + NH + оксазола 286 и пиразола 287 (как N N N Ph Ph продуктов расщепления пиримидино288 XXIV 287 (88% в 2пересчете на 282) (80%) вого фрагмента соли 282) было ожи- (12%) даемым, тогда как образование триазинового производного 288 мы связываем с рециклизацей оксазольного цикла соли 281 в триазин XXIV с последующим расщеплением пиримидинового фрагмента бицикла XXIV. В итоге получать 2-аминоазолы (например, 285, 286) из пиримидинов 279, 280 через стадию солей азолопиримидиния 281, 282 оказалось принципиально возможным, однако суммарная последовательность оказалась многостадийной и трудоемкой.
Нами была разработана новая - намного более простая и эффективная - стратегия синтеза соединений азольного ряда из пиримидинов через соли азолопиримидиния. Первым примером яв- Схема ляется способ полуN N O N O чения класса 5-арилO H2N O O R 2-аминооксазолов + R N N NH N XXVII из пиримиR XXV дона 289 через XXVII 289 XXVI 290 - 2297 - 301 303 - 307 стадии образования полупродуктов XXV и XXVI (Схема 55). Первая стадия - N-фенацилирование пиримидона-протекает региоселективно и с высокими выходами (Табл. 20), в ИК-спектрах соединений 290-2наблюдаются две группы частот колебаний (групп С=О и N-C=O); строение N-изомера 2подтверждено РСА. Циклоконденсация полученных веществ XXV в соли оксазолопиримидиния Таблица 20. Характеристики соединений XXV-XXVII.
XXV Ar Вых. % CH2a XXVI Вых. %b H(3)d XXVII Вых. % Т пл. oC 290 4-ClC6H4 90 5.48 297 90 9.31 303 95 2291 4-BrC6H4 95 5.43 298 85 9.31 304 96 2292 4-NO2C6H4 65 5.55 299 80 9.50 305 93 2293 C6H5 79 5.50 300 55 (79)c 9.81e 306 90 2294 4-CH3C6H4 81 5.45 301 75c 9.20 307 2a CDCl3; bH2SO4+SO3; c(CF3SO2)2O; dДМСО-d6; eCF3COOD 295 4-CH3OC6H4 70 5.XXVI осуществлена действием олеума (с H2SO4 или ПФК реакция останавливается на стадии протонирования). В случае сульфирования арильного остатка эффективным циклизующим агентом явился ангидрид трифторметансульфокислоты, что позволило получить соли 300, 3(Аr=Ph, п-толил). В спектрах ЯМР Н солей 297-301 характеристичным является слабопольный сигнал оксазольного протона при 9,2Ц9,6 м.д.; строение соли 289 доказано РСА. Гидразинолиз приводит к оксазолам XXVII с высокими выходами. Характеристики полученных аминооксазолов (Т пл., спектры ЯМР 1Н) совпадали с литературными. Дополнительно были зарегистрированы их спектры ЯМР 13С и масс-спектры (в литературе отсутствовавшие), а структура оксазола 304 была доказана РСА. Реакция солей XXVI со вторичными аминами останавливается на стадии стабиль- ных ярко ок299 + морфолин Схема рашенных азадиенов (Схема O2N O 56), например, N O 302, охаракте- N N ризованный 3Рис. РСА (Рис. 21).
Заметим, что существующие способы получения 2-аминооксазолов обычно либо осложнены образованием побочных продуктов, либо являются многостадийными и требуют использования сложных реагентов. Реакция лиз учебника - взаимодействие цианамида с -гидроксикарбонильными соединениями - малоприменима для синтеза 5-арил-2-аминооксазолов (из-за малой доступности -гидроксифенилуксусных альдегидов). Таким образом, предлагаемый путь не только успешно дополняет имеющиеся, но и может служить их удобной альтернативой, поскольку исходит из доступных и дешевых исходных веществ и включает простую последовательность реакций, протекающих с высокими выходами.
Вторым интересным подклассом аминоазолов, для синтеза которых можно было бы применить обсуждаемую стратегию пиримидин - азолопиримидин - азол являлись 2аминоимидазолы. Данный структурный мотив присутствует в ряде алкалоидов морских губок (Таблица 21), причем для таких соединений обнаружены различные виды биологической активности. Как видно из таблицы, полный синтез этих алкалоидов весьма многостадиен, и эта проблема продолжает оставаться своеобразным вызовом химикам-синтетикам.
R3 RТаблица 21. Примеры природных морских алкалоидов со структурным N мотивом 1,4-замещенного 2-аминоимидазола R2 NHN Алкалоид R1 R2 R3 Выделен Синтезирован (*) Dorimidazole A Me H OH 1991 1991 (6), 1999 (7) Preclathridine A Me -O-CH2-O- 1992 1996 (7), 1999 (7) Isonaamine A п-Гидроксибензил H OH 1987 1999 (7) Isonaamine C п-Метоксибензил H MeO 1992 2003 (14) Isonaamine D п-Гидроксибензил H MeO 1998 - (*) число стадий Isonaamine E п-Метоксибензил MeO MeO 2002 - полного синтеза Первоначально мы решили опробовать методологию синтеза имиадазолов из пиримидинов через имидазопиридины на модельных системах. С этой целью реакцией 2-(метиламино)пиримидина 308 с бромкетонами были получены ионные бициклические гидраты XXVIII (Схема 57), которые Me Схема NHMe были ароматиNHN N2HN зованы в соли Ar 311: N2H4 N NH Me 33N N + XXIX действи100oC, 10 мин N OH XXVIII N ем минеральBr N 309 (77%) Ar OH Ar H H3O+ ных кислот.
310 (90%) 331 (96%) 311 (89%) NHMe Гидразинолиз NHMe Me N солей XXIX N N 273, 314: N2H4 H2N Me N NH N N привел (как и в Ar + H Ar 80oC N N - H2O случае других X XXIX OH Ar O Ar 312: X=Br (55%) солей азоло273 (81%) 313: X=ClO4 (84%) 3XXX пиримидиния 316 (89%) 314: X=ClO4 (95%) (Схемы 52, 54, Ar = п-MeC6H4 (309, 312); п-ClC6H4 (273, 310, 313); п-NO2C6H4 (311, 314, 316, 331) 55) к расщеп- лению пиримидинового фрагмента и образованию имидазолов 273, 316. Гидразинолиз ионных гидратов XXVIII протекал необычно и сопровождался миграцией СН3-группы от эндоциклического атома азота к экзоциклическому, вероятно из-за перегруппировки Димрота с участием ациклического интермедиата ХХХ. Гидразин явился наиболее удобным реагентом для конверсии солей XXIX в имидазолы, поскольку побочно образующийся водорастворимый пиразол легко отделить; описанные примеры окислительного щелочного расщепления или реакция со вторичным амином (подробно исследованная нами, но опубликованная без ссылок на наши ранние результаты) препаративно менее удобны из-за образования побочных продуктов. Реакция соли 314 с пиперидином при комнатной температуре приводит к стабильному темно-фиолетовому аза-диену 315 (Схема 58), имеющему по данным 2D ЯМР транс-транс-конфигурацию. Нагрева- ние диена с амином приводит к Схема ClO4+ имидазолу 316. Ступенчатый N N аммонолиз можно провести и + 33как one-pot процедуру для соли 314, при этом кроме имидазола 80oC избыток 316 образуется второй трудно- амина 314 + пиперидин 20-80oC отделяемый кристаллический 20oC, 5 мин продукт 317, содержащий (по Me O2N данным РСА, Рис. 22) трехN N Рис. 22.
N углеродный осколок пиримиN 3динового цикла.
N Цепочку пиримидин - азолопиримидин - NH2 Схема 59 332, 335: X=Cl, 94%;
333, 336: X=NO2, 75%;
имидазол можно осуществить и для случая (1) п-X-C6H4COCH2Br N 334, 337: X=Me, 60% ковалентных имидазопиримидинов (Схема (2) NaHCO59). Оказалось, что гидразинолиз соединений H N N N2H4 H2N N 332-334 приводит с высокими выходами к Ar Ar имидазолам 335-337, характеристики которых N N 332-3335-3совпали с описанными в литературе.
Рассматриваемый - весьма простой и короткий - путь синтеза 2-аминоимидазолов из пиримидинов через азолопиримидины (как и в случае 2-аминооксазолов) успешно дополняет традиционные способы получения этого труднодоступного подкласса гетероциклов. Наиболее значимым результатом является принципиальная возможность применить эту стратегию в качестве нового - наикратчайшего - пути полного синтеза класса морских алкалоидов XXXVI (Табл. 21, 22). Ретросинтетический анализ структур XXXVI показывает (Схема 60), какие именно пиримидины XXXI и галогенальдегиды XXXII необходимы для синтеза промежуточных солей XXXIII.
RСхема R3 R1 RRRO HN N N + R2 NH2 + N RN RN N Cl XXXVI XXXIII XXXII XXXI Таблица 22. Синтез модельных структур и полный синтез морских алкалоидов.
R в XXXI-XXXIV Синтез солей XXXIII Синтез имидазолов XXXIV R1 R2 R3 № Условия и реагенты % № % Примечание 322 (i) ЕtОН, кип. 7 ч; 45 Модельная Me H H 324 323 (ii) HBr, 20 мин 75 структура ОМe-производное Me H OМе 325 (i) + (ii); (iii) HClO4 68 326 доримидазол А Me -O-CH2-O- 327 (i); (iv) CF3CO2H (iii) 58 328 90 Преклатридин A п-МеОBn H MeO (i) + (ii); (iii) N2H4, MeCN, 10 мин 329 38 Изонаамин C Требуемые -хлорфенилпропионовые альдегиды 319-321 легко доступны арилированием акролеина по Меервейну хлоридами арилдиазония. Синтез модельного имидазола 324 (Схема 61) не вызвал затруднений ни на одной из стадий. Вариация заместителей в бензильном фрагменте не Схема NH, N2H4, MeCN, , 30% HBr, N N 308 N , EtOH, 7 ч 20 мин 10 мин + Me + N N N NHMe N Me N N Me N 75% Br- 80% 45% Cl+ Cl H Ph Ph Ph Ph O 319 H OH 3323 3отражается на выходах; это позволило получить О-метильное производное доримидазола 3(попытка деметилирования которого не удалась) и природный алкалоид 328 - преклатридин.
Полный синтез удалось осуществить в две стадии (без выделения гидрата), а в случае синтеза изонаамина 329 всю последовательность проводили как one-pot превращение (без выделения ионных интермедиатов) с суммарным выходом 38%. Структуры ключевого интермедиата в синтезе преклатридина - соли 327, а также природного алкалоида - изонаамина С - Рис. были доказаны методом РСА (Рис. 23).
Итак, региослективное раскрытие пиримидинового цикла в азолопиримидинах служит удобной методологией синтеза 2-амино-1,3-азолов (оксазолов и имидазолов). Эта статегия может быть использована и для получения 2-аминотиазолов (из пиримидин-2-тиона через соли тиазолопиримидиния), однако в этом случае более удобной альтернативой является классический метод Ганча (реакция тиомочевины с галогенкетонами). Отметим, что получать по аналогии с методом Ганча 2-аминооксазолы (из мочевины) или 2-аминоимидазолы (из гуанидина) затруднительно изза проблемы региоселективности при алкилировании (а также высокой основности гуанидинов). В нашем случае фрагмент NCN мочевины или гуанидина скрыт в структуре соответствующего Схема пиримидона или 2-аминопиримидина (Схема 62), и H2N H2N X X циклоконденсация по тройке атомов NCO (или NCN) протекает без осложнений. Известно, что гуанидин, N NHR' мочевину или тиомочевину легко превратить в 2OR замещенные пиримидины действием производных Стадия OR N2HСтадия малонового диальдегида. Из этого следует, что в RO OR Стадии цепочке на Схеме 62 заключен новый принцип + N N X X 2a и 2b защитной группы, которую легко установить (Стадия 1), региоселективно надстроить азольный цикл (Стадии N N R' 2а,b) и удалить защиту (Стадия 3).
Таким образом, исследование превращений 6 семейств солей азолоазиния (в которых оксазольный, тиазольный или имидазольный цикл сочленен с ядром пиридина или пиримидина) и 6 семейств их 5-СН3-гомологов позволило выявить общие закономерности региоселективности раскрытия азольного либо азинового циклов и обнаружить новые стратегии их использования в качестве реагентов для органического синтеза.
9. Синтетическая эквивалентность солей III, IV и сравнительный анализ их реакций.
Анализируя перспективы использования солей оксазолопиридиния IV в качестве структурных блоков для синтеза гетероциклов мы обратили внимание, что для некоторых классов веществ, которые мы получали рециклизациями солей IVА (например, по Схемам 22, 23), в литературе существуют альтернативные подходы, основанные на циклизациях 2-галогенпиридиниевых солей IIIА (Табл. 23). Причина такого сходства (синтетической эквивалентности) солей IIIА, IVА заключается в том, что в реакциях с нуклеофилами ХН-типа оба типа солей образуют один и тот же ключевой интермедиат XIIIC. (ср. Схемы 23 и 63).
Схема Таблица 23.
Путь синтеза ХН-нуклеофил XH XH + + из IIIА из IVА,В X N N N O N Hal O N Hal XHXHЩелочь Лит.
O ( ) O O Ar Ar IVA XIIIC Сульфид Лит.
Ar ( ) IIIA Ar Ar Перв. амины Лит.
( ) В таких случаях выбор реагента (IIIA или IVA) для Гидразин Лит.
( ) синтеза требуемого продукта определяется доступностью СН2(СОMe)2 Лит.
( ) реагента, выходами и чистотой продукта. Например, когда Аммиак - ( ) соли III были вообще недоступны (случай гомологичных солей IIIB, Схема 18), мы успешно использовали бициклы Нитрометан - ( ) IVВ в синтезе 5-замещенных индолизинов. Между тем, в P(SiMe3)3 - Лит.
более общем случае соли IIIA более доступны (их синтез Лит. - литературные данные;
( ) - данные настоящей работы короче и проще, чем при получении солей IVA), а следо- вательно, более перспективны в качестве реагентов. Нас заинтересовало, во-первых, могут ли интересные превращения, обнаруженные для бициклов IV, быть реализованы более коротким путем из аналогичных моноциклов III. Во-вторых, не вполне ясно, где пролегает граница сходства в реакционной способности солей III, IV. В-третьих, неочевидно, как будут реагировать соли III с нуклеофилами Х-типа. Мы решили изучить эти проблемы более подробно.
Схема В Табл. 23 имеются три пустых клетки для случаев, когда рециклизации солей IV сущест- Hal 90 (R=Ph, Hal=Cl);
Br O вуют, а аналогичные циклизации солей IIIA до 339 (R=Ph, Hal=Br);
+ N 340 (R=Me, Hal=Cl) сих пор неизвестны. Восполняя этот пробел, мы R IIIA обнаружили, что соли IIIA подвергаются ранее неизвестным циклизациям с замыканием имиCH3NONH4OH P(SiMe3)сульфолан MeOH NaHCOдазольного, пиррольного или фосфазольного O2N циклов (Схема 64). Отметим, что при испольPh N R Ph P зовании нитрометана реакция отвечает новому типу сборки индолизинового ядра, а в случае N N N фосфорного нуклеофила (эквивалента фосфина) 103 (70%) 106 (29%) гетероциклы 341, 342 образуются с лучшими 341 (55%) из из из 3342 (67%) из 3выходами, чем при рециклизациях солей IIIA.
При действии нуклеофилов Х-типа - вторичных аминов - соли IIIA подвергаются крайне необычной элегантной рециклизации в оксазолил-2-диены (Схема 65а, Табл. 24, 25), которые мы ранее получали из солей IVA (см. Схему 25) с несколько меньшими выходами.
Таблица 24. Выходы аминодиенов.
Схема 65a Диен Метод % из III %из IV O NR2H O X + R2N 113 a 56 N CH3CN a 97 N 183-97% b 83 Hal Br 113, 115-117, 343-393, 339 X 117 a 95 a Кипячение 3 ч (в MeCN); преобладание 1Е,3Е формы. b 20 оС, 1 ч (в среде амина); 1E,3Z форма.
Таблица 25. Свойства аминобутадиенов.
H2C X Схема 65, m/z (%) 1E,3E:
X в № Вых. % IIIA диены Hal N CH2 1E,3Z O [M+] M-NRH O Ar + N N 115 -(CH2)3- 97 см. Табл. 9 5:Ar R2NH R2N 116 -(CH2)4- 93 339 (52) 241 (100) 6:1 H XVIA XIV (- H+) 117 -CH2ОCH2- 95 327 (32) 241 (100) 9:O R2NH 343 -(CH2)2- 85 311 (30) 241 (100) 5:+ Ar - HHal _ N 344 -CH2(NMe)CH2- 95 340 (49) 241 (100) 7:Hal IVA 345 H, H 60 285 (32) 241 (100) >10:Механизм этого элегантного синтеза оксазолов из пиридинов (Схема 65б) вероятно включает депротонирование соли IIIA в илид XIV, циклизацию илида в бициклическую соль IVA и финальное разрушение пиридинового фрагмента бицикла через аддукт XVIA.
Обнаруженная реакция интересна, во-первых, тем, что показывает неожиданный аспект синтетической эквивалентности солей III, IV (за счет их генетического родства - превращения моноцикла в бицикл). Во-вторых, найденный пример относится к числу весьма редких процессов рециклизаций, которые протекают не по классическому механизму ANRORC (сначала кольцо раскрывается, затем замыкается новое), а по типу обращенной ANRORC реакции (замыкание нового цикла предшествует раскрытию старого). Пытаясь расширить и обобщить эту реакцию, мы Схема попытались получить аналоги солей IIIА с R2N SMe H2N HN SMe N O иной (чем галоген) уходящей группой, а + BrN 20 oC, 1 ч N Ar O N также заменить соли пиридиния на соли CH114a (69%) 349, 3115a (71%) R2N+ пиримидиния. Итогом поиска таких субстраO O Ph N Ar SMe H HN Ar XXXVII N O тов явился успешный синтез N-фенацили+ BrSMe Ar N N SMe Ar рованных солей 2-метилтиопири(ми)диния, 3N 3H N для которых мы изучили направление их N N SMe HN CH Ar Ar SMe O + NRреакций со вторичными аминами (Схема 66).
I 343% N N O Ph Ar Ph XXXVIII Оказалось, что лишь в случае солей 2O Ar = п-X-C6H4: X=Br (114a, 349), NO2 (115a, 350), Cl (280, 351, 353, 354) пиридиния 349, 350 реакция протекала аналогично Схеме 65. Соли пиримидиния неожиданно приводили к 2-MeS-имидазолам 351, 354, вероятно из-за первоначального ANRORC-раскрытия азинового цикла с потерей трех или двух углеродных атомов (через интермедиаты XXXVII, XXXVIII).
Отдельного внимания заслуживают реакции солей IIIА с ароматическими аминами (с которыми менее активные соли IV вообще не реагируют). Мы успешно превратили соль 2хлорпиридиния 93 в бициклическую соль 355 и показали (Схема 67), что из полученной соли мож- Схема Me но успешно получать имидазолилMe N + Cl (1) п-Толуидин диены (например 356), трудноN N + N (2) ПФК / HClOпиперидин O доступные другими путями. Этот N N результат весьма важен. Напомним, ClO433NONOчто и тиазолил-диен 277 (Схема 44) NOбыл получен из 2-хлорпиридиСхема ниевой соли IIIA (по цепочке: соль Z Z X X 93 - тион 255 - бицикл 226 - диен O Ar + Ar + N N N N 277). Наконец, та же последовательAr NRность - исходя из солей IIIA - была X N X N N N X X O использована нами и для синтеза + Ar Ar N N N N Ar оксазолил-диенов через соли IV X = O, S, NR NR(Схемы 21, 25, 65-66).
H2N X Пример на Схеме 67 приводит к R2N+ Ar X X N важному обобщению. Итоговые N N + N N N цепочки превращений солей NRпиридиния IIIA в азолы (имеющие диеновую функциональность) можно объединить с рассмотренными выше превращениями пиримидинов в азолы (с аза-диеновой функциональностью или амино-группой). Суть этих превращений оказывается единой: все они являются примерами новой синтетической стратегии лазолы из азинов (Схема 68), и все они соответствуют принципу лобращенных ANRORCреакций (протекающих не только как ступенчатые, но и как one-pot процессы).
Описанным в литературе примером нуклеофила Х-типа, с которым соли IIIA реагируют, а соли IV не взаимодействуют, является пиридин и его гомологи. Известно, что такая реакция приводит к необычной системе дипиридоимидазолия XXXIX, реакционная способность которой до сих пор не изучалась. Мы исследовали эту реакцию (Схема 69 (а)), получив из доступных солей IIIA широкую серию трициклических солей XXXIX, и изучили их реакции с нуклеофилами.
Оказалось, что соли XXXIX под действием щелочи подвергаются крайне необычной рециклизации в альдегиды пиридобензимидазолов XL (Схема 69 (б)). Суть этой трансформации R' Схема 69 (а) R' H R' OH R" R"' N Hal R" C (1) N N N R"' O + NaOH R" R"' N + + A BrN N N ClO4- MeOH/H2O R (2) OR O (3) HClO4 XXXIX: R (б) CH=O 339, 357-360 XL:
R O 367-3361-366 O 360, 366: R=Me; остальные: R=п-X-C6HN N сводится к нуклеофильному раскрытию пиридинового фрагмента С в трицикле XXXIX с последующей рециклизацией в новое бензольное ядро. Дизайн такой O R рециклизации несколько отличается от перегруппировки Коста-Сагитуллина, и примеров подобного типа превращений для моноциклических солей пиридиния неизвестно.
Выходы как при получении солей XXXIX, так и при их конверсия в ранее неизвестные альдегиды XL весьма высоки (Табл. 26). Итоговая двухступенчатая конверсия доступных солей IIIА в интересные структуры является еще одним направлением их применения в органическом синтезе.
Таблица 26. Выходы и характеристики трициклических соединений, полученных по Схеме 69.
Заместители (Х в COAr) Соль IIIA Соль XXXIX Альдегид XL RТ RФ X RТТТ № (Hal) № % № % СНО Rf M+ С=О H(4) /J34 H(9) /JH H Br H 361 85 9,98 (7,1) 9,49 (6,6) 367 93 9,84 0,90 353 16339 (Br) H H Br Ме 362 82 9,97 (6,2) 9,54 (6,8) 368 89 9,87 0,90 364 16Ме H NO2 H 357 (Cl) 363 89 10,18 (6,8) 9,28 (7,2) 369 97 9,80 0,90 331 16Ме H Cl H 358 (Cl) 364 66 9,88 (6,9) 9,37 (7,1) 370 95 9,83 0,90 - H Ме Me H 359 (Cl) 365 76 9,48 (6,7) 9,24 (6,9) 371 84 9,72 0,90 - H H * H 360 (Br) 366 49 10,28 (7,3) 9,61 (7,0) 372 43 10,44 0,75 - *Соединение 366 содержит ацетильную группу в положении 11.
Оба класса солей IIIА, IVА реагируют с нуклеофилами RS-типа весьма сложным образом (с сильным осмолением). Варьируя природу серусодержащего нуклеофила, мы остановились на роданид-ионе. Оказалось, что при нагревании соли оксазолопиридиния 101 или ее гомолога 152 с роданидом калия протекает реакция ионного обмена с образованием (по данным РСА) роданидов исходных катионов. В случае реакций -хлорпиридиниевых солей IIIА с избытком КSCN протекает ранее неизвестная циклизация, приводящая к солям 2-амино-3-ароил-тиазоло[3,2-а]пиридиния ХLI (Схема 70, Табл. 27); строение соли 377 доказано методом РСА (Рис. 24а).
Схема 70 Наблюдаемое в этой реакции селективное замыкание тиазольного кольца связано, по-видимому, с первоначальным замещением атома галогена в Cl O солях IIIА на атом серы роданид-иона (с последующей циклизацией 2- + Br N роданпиридиниевых солей). Особо подчеркнем, что хотя роданиды и Ar изотиоцианаты являются классическими реагентами для построения IIIA:
KSCN тиазольного кольца (например, по типу SCN+CC), обнаруженный нами 90, 91, 93, 371-3новый тип замыкания тиазольного ядра (SC-фрагмент роданида + CNC- фрагмент пиридиниевой соли) не имеет прецеS S C дентов в химии тиазола. Хотя соединения XLI NH+ + N N N имеют орто-расположенные амино- и SCNкарбонильную группы, нам не удалось XXXXI:
O Ar 376-3R O осуществить каких-либо конденсаций.
Таблица 27. Характеристики солей XLI. При обработке соли 378 ангидридами IIIA XLI Ar Вых. % Н(5) /J56 NH2 кислот образуются индивидуальные ковалентные вещества - мезоионные 90 376 Ph 83 9,16 (6,5) 8,имидаты 384, 385 (Схема 71).
91 377 4-BrС6Н4 83 9,23 (6,2) 8,O R Схема 93 378 4-NO2С6Н4 77 9,24 (6,7) 8,N 371 379 4-FС6Н4 57 9,21 (7,0) 8,05 S (RCO)2O 372 380 4-ClС6Н4 89 9,23 (6,8) 8,3+ R = Me, CFN 373 381 3-BrС6Н4 79 9,22 (6,8) 8,O пиридин 374 382 2,4-Me2С6Н3 35 9,29 (6,8) 8,Ar 384 (R=Me); 385 (R=CF3) 375 383 3,4-Me2С6Н3 85 9,16 (6,7) 7,Строение имидата 385 доказано методом РСА (Рис. 24б).
Таким образом, мы показали, что соли 2-Хпиридиния с уходящей группой Х являются перспективными реагентами для синтеза разнообразных классов органических веществ.
В случаях, когда соли IIIA и IVA являются синтетически эквивалентными, использование солей IIIA имеет ряд преимуществ (меньшее число стадий, лучшие выходы). В реакциях Рис. 24а Рис. 24б с менее нуклеофильными реагентами (анили- ном, пиридином, роданидом) подобная эквивалентность исчезает (из-за меньшей активности солей IV). В этих случаях соли III можно не только превращать в интересные катионоидные системы (355, XXXIX, XLI), но и использовать получаемые классы веществ в качестве предшественников для новых и/или труднодоступных классов ковалентных соединений (N-арилимидазолов, альдегидов XL, мезоионных систем).
10. Синтез, строение и реакционная способность мезоионных азолопиридинов.
Полученные нами по Схеме 71 соединения Таблица 28. Число литературных примеров.
R'' 384, 385 оказались не просто новыми S S Y Y S + + веществами с интересным структурным N N Y Y + R' N типом. Детальный анализ литературы R R А Б R В показал (Табл. 28), что весь класс O 46 0 мезоионных тиазоло[3,2-а]пиридинов (Б) с экзо-группой 2-Y- неизвестен. Это было тем NR 17 0 1* более удивительно, что моноциклические S 28 0 аналоги мюнхнонов (А) и трициклические CR2 3 0 структуры (В) широко представлены в литературе. Нас заинтересовали причины, по которым класс (Б) до сих пор не удалось получить, а также более широкая проблема разработки путей синтеза и исследования строения и реакционной способности мезоионных азолопиридинов общей формулы V (см. Схему 5) с оксазольным, тиазольным и имидазольным фрагментами и различными экзо-циклическими группами Y- у атома С(2).
Оказалось, что трудности синтеза мезоионных тиазолопиридинов (Б) вполне объективны.
Среди трех наиболее подробно разработанных стратегий синтеза мезоионных систем (Схемы 72, 73) ни одна непригодна для получения бициклов. Стандартный путь циклоконденсаций (i) сдержи- Схема Схема R'' R'' S R'' (i) (ii) X X X S (iii) S Y Y + + Y Z + SH N N S N + N N N R' Z R' R' X=O, S Z XLII R R R :YR R COR XLIII O вается малой доступностью N-замещенных пиридин-2-тионов B:
XLII; субстраты II для стратегии нуклеофильного замещения (ii) CSCSS также до сих пор недоступны. Наконец, метод диполярного + N S циклоприсоединения (iii), традиционный в химии илидов COR изохинолиния (Схема 73), в случае илидов пиридиния приводит к + + N N CHстабильным аддуктам, неспособным (из-за меньшей - CHS COR COR + дефицитности пиридинов) к замыканию тиазольного цикла. Как N N NCS Ar мы покажем ниже, все три стратегии (i), (ii), (iii) эффективно COR Ar B: Ar NCS применимы для синтеза неизвестных бициклических мюнхнонов (Б) и их гетероаналогов.
Ar Мы предположили, что в реакциях илидов из солей IIIA с HS N СS2 или изотиоцианатами образующиеся аддукты могут N S + + N N Ar подвергаться циклизации с вытеснением уходящей группы в COR R O положении 2. Оказалось (Схема 74), что в реакциях CS2 с илида- Схема 74 Ar: п-NO2C6H4 (93, 388);
ми солей 93, 372, 347 действительно образуются ранее неизвест п-ClC6H4 (372, 389);
S ные тиазолопиридиний-2-тиолаты 388-390, а хлорпиридиниевый п-BrC6H4 (347, 390);
S + N 388-390 илид из соли 93 в реакции с пара-толуил-изотиоцианатом 3региоселективно циклизуется в тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имиAr O дат 387 (изоструктурный классу, полученному по Схеме 71).
X S Строение имидата 387 и тиолата 388 было подтверждено Et3N CS+ N методом РСА (Рис. 25а,б). Характеристики полученных веществ -40-(-45)0C S 93, 372, 3приведены в сводной Таблице 29. Попытка провести аналогичCOAr ную циклизацию таких илидов с S=C=O была безуспешна. В X X = Cl, SMe;
реакции илида из соли 391 с CS2 был выделен необычный про+ Y = Br, I N дукт, являющийся по данным РСА, мезоионным метидом 3(Схема 75, Рис. 25в). Такая структура подразумевала, что на Y- O Ar одной из стадий карбанионный центр (например, в R O интермедиате XLIV) атаковал атом С(2) тиазолопиридиния.
X S Et3N + NCS Схема CSN + N + -500C Et3N N + + S N N S N Br S S COAr S COR COOEt S O Br 3+ N EtOOC + N C N EtO S N CH- R X = Cl, Y = Br;
392 EtOOC OEt O EtOOC XLIV O Ar = п-NO2C6H4;
Ar R = п-CH3C6H387 O Чтобы проверить это предположение, мы осуществили S-мети- лирование тиолатов 388, 389 в 2-MeS-производные 394, 395 и изучили реакции таких солей с нуклеофилами (Схема 76). Реакция соли 395 с карбанионом действительно приводила к метиду 396 (подтверждая стратегию (ii)). Между тем, реакция соли 395 с п-броманилином привела к странному комплексу 396 (см.
Схема CNCH2CO2Et H2N Br S N Ar' РСА на Рис. 25г). Объяснить + + K2CO3 + NH+ N N N превращение тиазола 394 в S S O 3SMe N 3X I *оксазол 396 можно, допустив H Ar C CN COAr COAr SMe Ar XLV 3атаку по С(2), гетеролиз связи Br O 396 COOEt 394 (из 388); 395 (из 389) С(2)С(3) в аддукте XLV и гене- рацию пиридиниевого илида, замыкающего оксазольный цикл с потерей осколка дитиокарбамата.
Рис. 25а Рис. 25б Рис. 25в Рис. 25г Таким образом, стандартные стратегии - циклоприсоединение (iii) и нуклеофильное замещение (ii) - оказались применимы для получения ранее неизвестных тиолатов, имидатов и метидов тиазолопиридиния. Для синтеза тиазолопиридиний-2-олатов эти стратегии непригодны, и мы обратились к использованию стратегии (i) для синтеза этого подсемейства и его гетероаналогов. Полученные результаты, приведены на Схеме 77 и в Табл. 29. Сначала мы оптимизировали эту стратегию синтеза для оксазолопиридиний-2-олатов и получили с хорошими выходами ряд ацилпроизводных 401-410. Ключевой интермедиат для синтеза тиазолий-олата 418 - кислоту 416 - удалось получить в две стадии из соли 391. Обычно моноциклические мюнхноны крайне нестабильны. Мезоионная система 418 оказалась, напротив, необычно стабильной и легко ацилировалась в еще более устойчивые производные 419-421. Стабильным оказался и имидазолий-олат 425. Мы обнаружили, что соединения 430-432, содержащие фрагмент ацетонитрила, легко циклизуются в ранее неизвестные оксазолопиридиний-2-имидаты 433-435, причем нам удалось выделить устойчивый кристаллический имидат 436, незамещенный по оксазольному циклу. Для каждого из семейств структур на Схеме 77 были получены данные РСА.
Схема H O ClN OH O + N N (1) MeONa O 423 (2) Me2SOHClO4 3Me Ac2O O N O + O + XN N Et3N Et3N 398a,b 424a (X=ClO4) 200C -400C 424b (X=Br) Me Me O RCOCl N N O ArCOCl O O + + O O + + N N Et3N N 200C N -400C COR 399 425 426 COAr 401-4RCOCl S O S (CF3CO)2O O R + N + O + N Et3N N + N COCFN 433-435 O -400C 44COR 419-421 CFR = Me, п-BrC6H4; CF3) Et3N N O (CF3CO)2O -400C O (RCO)2O CF3COOH CFR=H R = Me, CF3 O ClO4S R N O + ClCH2CN N Ac2O 430-432 C HClO4N S ONa R N N 427-428: R=H, 4COOH 3-Me, 4-Me Результаты сравнительного анализа геометрии бициклических мюнхнонов показали, что наиболее 1 1 существенный вклад в их строение вносят формы (а) и (б), + + 9 X X Рис. 26. В итоге реализуется необычный тип илидного центра, 2 Y Y + лизбегающего сопряжения с отчетливо двойными связями N - N 3 С(2)=Y и RС=O. Слабый вклад "пиридоновой" структуры (б) 4 (а) (б) следует из существенно двойной связи С(9)=Х и очень слабого R R O O альтернирования длин связей в пиридиновом фрагменте. Этот структурный тип подтверждается и данными полуэмпиричесРис. ких квантовохимических расчетов. Илидный мотив также Таблица 29. Характеристики полученных мезоионных азолопиридинов (Х-эндо-, Y-экзо-атом) Н(5) м.д.
X Y № Исх. в-во № схемы Вых. % Т пл. оС Заместители РСА J56 (Гц) 384 378 71 70 305(1) 10,21 (7,1) 2-NAc-3-(п-NO2С6Н4CO) 385 378 71 68 295(1) 10,05 (6,3) 2-NCOCF3-(п-NO2С6Н4CO) + NR 2-N(п-MeС6Н4CO)- 387 93 74 71 306(1) 10,36 (6,2) + 3-(п-NO2С6Н4CO) 388 93 74 22 275(1) 9,73 (6,6) 3-(п-NO2С6Н4CO) + S 389 372 74 52 240(1) 9,34 (5,8) 3-(п-ClС6Н4CO) S 390 347 74 93 241(1) 9,45 (6,0) 3-(п-BrС6Н4CO) 392 391 75 34 192(1) 9,71 (7,1) см. Схему CR396 395 76 4 186(1) 9,49 (6,6) 2-(C(CN)CO2Et)-3-(п-NO2С6Н4CO) 418 416 77 - - 8,20 (7,0) 3-H 419 418 77 47 197(1) 10,36 (7,6) 3-(п-BrС6Н4CO) O 420 418 77 70 170(1) 10,64 (6,4) 3-CH3CO 421 418 77 68 147(1) 10,41 (6,7) 3-CF3CO + 399 398 77 - - - 3-H 401 399 77 78 171(1) 9,78 (6,5) 3-CH3CO 402 399 77 48 148(1) 9,90 (6,4) 3-EtCO 403 399 77 62 136(1) 9,83 (6,2) 3-PrCO 404 399 77 86 141(1) 9,84 (6,2) 3-н-BuCO O 405 399 77 64 172(1) 9,86 (6,4) 3-(п-МеОС6Н4CH2CO) 406 399 77 60 195(1) 9,83 (6,3) 3-(п-ClС6Н4CH2CO) O 407 399 77 82 226(1) 9,81 3-(п-NO2С6Н4CH2CO) 408 399 77 29 256(1) 9,98 (6,3) 3-(4-PyCO) + 409 399 77 * 3-PhСО + 410 399 77 * 3-(4-NO2С6Н4)CО + 433 430 77 85 196(1) 9,69 (6,6) 2-NCOCF3-3-H + 434 430 77 78 213(1) 9,62 (6,6) 2N,3-(COCF3)NR 435 431 77 83 236(1) 9,61 (6,6) 2N,3-(COCF3)2-8-Me + 436 432 77 72 285(1) 8,96 (6,2) 2N,3-(COCF3)2-7-Me 425 424 77 - - 8,09 (6,6) 3-H NMe O 426 424 77 60 203(1) 9,96 (6,9) 3-(п-ClС6Н4CO) + *Соединения, описанные в литературе и синтезированные для рентгеноструктурного анализа.
Таблица 30. Хим. сдвиг атома С(3) в спектрах мезоионных бициклов проявляется и в спектрах X/Y O/O S/S S/N S/O O/N S/O (3Н) O/N (3Н) N/O (3Н) ЯМР С таких систем, (№) (420) (388) (385) (420) (435) (418) (433) (425) причем наиболее сильно С3, м.д. 145.2 128.7 120.9 110.6 103.1 99.52 98.1 89.польным является сигнал атома С(3) в 3Н-системах, не содержащих заместителя у этого атома. Хотя структурные и спект- Схема Me ральные данные свидетельствуют об илидном + N характере бициклов, нам не удалось ввести в реакции O N с диенофилами оксазольные или тиазольные системы.
43-Ацилпроизводные в реакциях с ДМАД или CSDMAD оставались неизменными, а 3Н-производные Me N подвергались осмолению (418, 436) или димеризации O (399). Лишь для 3Н-имидазольной системы 425 в N реакции с ДМАД удалось выделить с невысоким 4 выходом аддукт 441 (Схема 78, Рис. 27), строение MeO2C CO2Me Рис. которого было доказано методом РСА.
Наиболее препаративно значимым превращением оказалась простая реакция гидролитического Схема + расщепления мезоионных оксазолопиридиний-2-олатов. + O O Из 3-ароилпроизводных легко получить N-фенацилO R N N H3O+ ClO4пиридоны-2, которые, в свою очередь, являются предшест401, 402, HClOO 447-4венниками солей оксазолопиридиния IV. Для серии 3406-408 R "one-pot" Гидратация ацилоксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов мы осуществили H3O+ Дегидратация их ступенчатую конверсию сначала в N-(-оксоэтил)O OH O пиридоны-2 442-446, а затем в соли оксазолопиридиния O N O 447-451 (Схема 79, Табл.31). (Интересно, что в ряде N R случаев эту реакцию можно осуществить и как one-pot 442-4O R превращение, осторожно добавляя конц. кислоту в воду).
Таблица 31. Превращения мезоионных оксазолопиридиний-2-олатов по Схеме 79.
Пиридоны Перхлораты оксазолопиридиния Исх. в-во Вых. Т пл. Вых. Т пл.
H ЯМР, , м.д (J, Гц) № № R NCH2 № % С % С Н(3) Н(5) (J56) 406 442 п-ClC6H4CH2 90 134(1) 4,81 447 87 163(1) 8,64 9,15 (6,1) 407 443 п-NO2C6H4CH2 91 171(1) 4,87 448 84 133(1) 8,71 9,18 (6,7) 401 444 Me 67 масло 4,72 449 42 128(1) 8,56 9,13 (6,3) 402 445 Et 52 масло 4,71 450 67 119(1) 8,61 9,13 (6,1) 408 446 4-Py 95 169(1) 5,27 451 96 масло 8,63 9,Для доказательства синтетической значимости такой последовательности реакций мы превратили две соли (447 и 451) в соответствующие имидазопиридины (452, 453). Нетрудно видеть, что такие O ? N соединения затруднительно получать по Схема Br 451 (R=-Py) NHклассической схеме Чичибабина из 2N N 10% аминопиридина и бромкетонов. (Один из O H+, H2O O 4+ O NHN этих бромкетонов невозможно получить + R N N 7-30% SON бромированем метилбензилкетона, а другой O H2SON R N HClO4 ClO- NH - (4-бромоацетил)пиридин - склонен к авто40% O 453 кватернизации.) 447 (R=п-ClC6H4CH2) ? Br Приведенный пример иллюстрирует Cl Cl достаточно редкую последовательность тандемной рециклизации, которая применена для ступенчатой конверсии мезоионный цикл (оксазол) - катионоидный цикл (оксазолий) - нейтральный цикл (имидазол), и которая открывает новые перспективы синтетического использования конденсированных мюнхнонов для синтеза малодоступных соединений.
11. Альтернативные пути синтеза 5-галогениндолизинов. Нуклеофильное замещение в индолизиновом ядре. Проведенные нами исследования в области синтеза индолизинов и их гетероаналогов позволили разработать несколько новых путей конструирования индолизинового ядра, в том числе, функционализованного по положению 5 группами NR2 или ОR. Проблема введения уходящей группы (например, галогена) в положение 5 и возможность лобычного нуклеофильного замещения в индолизинах осталась открытой. Кратко остановимся на альтернативных стратегиях, опробованных нами для синтеза 5-галогениндолизинов.
Нами исследована возможность 1,3-диполярного циклоприсоединения ДМАД к илидам, COOMe Схема Et3N полученным из солей 2-хлорпиридиния IIIA. Оказалось, что DMAD IIIA:
такие реакции протекают (Схема 81), и в случае солей 93, 3COOMe 93 (X=NO2) N 372 (X=Cl) после хроматографической очистки реакционных смесей были Cl COOMe выделены 5-хлориндолизины 454, 455, строение которых было O X доказано методом РСА. В реакционных смесях однако, при454 (X=NO2), 17% N COOMe 455 (X=Cl), 13% сутствовали тетрациклические структуры 456, 457, доля которых варьировала, поскольку индолизины 454, 455 достаточно O 456 (X=NO2) быстро (в растворе или в процессе очистки на силикагеле) 457 (X=Cl) X превращались в такие тетрациклы. (Механизм этого превращения обсуждается в диссертации.) Отметим, что подобная неустойчивость делала данный подкласс 5-хлориндолизинов бесперспективным для исследования их реакций с нуклеофилами.
Схема Вторая стратегия - попытка модификации 5POClиндолизинонов (необычных таутомеров подкласса 5-ОНAr Ar N индолизинов), легко получаемых из пиридона 129 (см. N NC NC пример №3 на Схеме 16). Действием POCl3 нам успешно O Ar = п-RC6H4 Cl X:
удалось превратить индолизиноны в 5-хлориндолизины, которые под действием различных О-, N-, и SAr Ar N нуклеофилов (Табл. 32) претерпевали лобычное N NC NC нуклеофильное замещение по атому С(5), ранее в ряду OH X индолизинов неизвестное.
Таблица 32. Выборочные выходы в синтезе 5-хлориндолизинов и 5-Х-производных по Схеме 82.
R в 2-Ar F Me Cl Br Me F F Me F 5-X Cl Cl OMe OMe OMe N(CH2)4 PhCH2NH S(CH2)2OH SCH2CO2Et Выход % 30 74 50 71 73 99 58 71 12. Биологическая активность полученных соединений. В этом разделе диссертации приведены данные биологических испытаний, кратко перечисленные выше (см. раздел Практическая значимость работы).
Выводы.
1. Синтезирована обширная серия новых веществ, изоструктурных природным пуринам и индолам, в которых пятичленный цикл (пиррол или 1,3-азол) сочленен по связи CN с пиридиновым либо пиримидиновым кольцом. С широким использованием метода РСА впервые исследованы систематически структурные закономерности в рядах полученных соединений. Показано, что главной структурной особенностью всех исследованных мостиковых азолоазинов - катионных, мезоионных и нейтральных - является тетраеновый характер бицикла.
2. Исследована специфика строения и реакционной способности -амфотерных индолизинов с резкой асимметрией электронного строения и обнаружена их редкая способность образовывать как катионоидные, так и анионоидные аддукты (в том числе, с диенофилами), подвергаться как реакциям электрофильного замещения, так и нуклеофильному раскрытию пиридинового цикла, а в отдельных случаях вступать в реакции лобычного нуклеофильного замещения.
3. Синтезирована серия индолизинов, активированных акцепторными заместителями и потенциально способных к рециклизации в индолы. Выявлены границы применимости индолизининдольной перерегруппировки и обнаружена интересная (неизомеризационная) ее модификация.
Показано, что 3-СОR-группы (R=Me, Ph, OMe, CF3, OH) в 6(8)-нитроиндолизинах существенно облегчают протекание рециклизации. Найден новый путь синтеза индольных предшественников транквилизатора нитразепам.
4. Проведен теоретический квантовохимический анализ альтернативных механизмов 8+циклоприсоединения к индолизинам, сделаны прогнозы влияния заместителей на тип механизма и экспериментально изучены закономерности ряда таких реакций.
5. Разработаны пути синтеза и получена обширная серия катионоидных 1-Х-гетероаналогов индолизина (имеющих вместо атома С(1) заряженный атом кислорода, серы или четвертичный атом азота), 8-аза-аналоги таких катионов, их гомологи и циклогомологи, некоторые бензо-аналоги, а также их производные с дополнительными акцепторными группами в азиновом цикле.
6. В ряду полученных катионоидных систем исследовано направление реакций с нуклеофилами с целью выявить возможность региоселективного раскрытия 5- или 6-членного цикла. Установлены ключевые факторы, определяющие такую региоселективность: (а) природа гетероатома в положении (в случае азота или серы 5-членный цикл не раскрывается), (б) стерический эффект заместителя в положении 5 (при наличии 5-СН3 (или СН2) группы раскрытие 6-членного цикла затруднено), (в) природа нуклеофила (наличие дополнительных протонов в анионе и возможность образования илидных или нейтральных частиц при раскрытии), (г) стабилизирующие арильные заместители (у атомов С(7) или С(3)), затрудняющие раскрытие циклов, (д) дополнительные акцепторные или аза-группы группы в азиновом цикле, способствующие его раскрытию. Найдено, что комбинации этих факторов нередко приводят к амбидентному поведению систем с оксазольным фрагментом.
7. В ряду солей оксазолопири(ми)диния обнаружена беспрецедентная по новизне рециклизация оксазольного цикла в пиррольный, являющаяся новой стратегией синтеза ядра индолизина, его азааналогов и (цикло)гомологов. Изучены границы применимости этой реакции в зависимости от природы нуклеофила и катионоидного азолопири(ми)дина.
8. Найдены необычные топологические взаимопревращения трициклических систем линейного, ангулярного и пери-конденсированного строения и возможность получения всех трех семейств из единого предшественника - функционализованных циклоалканопиридонов.
9. Синтетическая доступность ряда азолоазинов (легко получаемых из пири(ми)динов) и возможность региоселективного раскрытия азинового цикла таких систем позволяют предложить новую синтетическую методологию лазол из азина через азолоазин для синтеза функционализованных пятичленных гетероциклов (2-амино-1,3-азолов, азолил-2-диенов и аза-диенов) из шестичленных гетероциклов (пиридинов, пиримидинов).
10. Предложенная методология лазол из азина впервые использована для кратчайшего полного синтеза природных морских алкалоидов имидазольного ряда (доримидазол, изонаамин и их аналоги).
11. Обнаружено уникальное одностадийное превращение соль пиридиния - оксазол, механизм которого представляет лобращенную ANRORC реакцию.
12. Исследована синтетическая эквивалентность между солями оксазоло[3,2-а]пиридиния и 2галоген-N-(2-оксоэтил)пиридиния, установлены границы сходства и различия в их реакциях и открыт ряд неизвестных циклизаций (в пирролы, азафосфолы, тиазолы) с участием пиридиниевых солей.
Подобная эквивалентность не найдена для пиримидиновых аналогов. Обнаружены новые рециклизации солей 2-МеS-пиримидиния в 2-МеS-имидазолы, отличные по типу структурной перестройки.
13. В ряду трициклических солей дипиридоимидазолия обнаружена новая рециклизация пиридинового кольца в бензольное с образованием неизвестных альдегидов пиридобензимидазолов.
14. Разработаны новые стратегии синтеза неизвестных конденсированных мюнхнонов, в которых тиазольный цикл сочленен по связи CN с пиридиновым. Получена широкая серия гетероаналогов таких систем - азолопиридиний-2-олатов (-тиолатов, -имидатов, -метидов), выявлены особенности их строения и стабильности.
15. Обнаружены ранее неизвестные генетические взаимосвязи между тремя классами органических веществ с разным типом полярного строения - катионоидным, нейтральным и мезоионным.
Предложено использовать оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты в качестве субстратов для тандемных рециклизаций (ступенчатого их превращения в катионоидные, а затем нейтральные гетероциклы).
Список публикаций Обзоры 1 Babaev E. V. Fused Munchnones in Recyclization Tandems.
J. Heterocycl. Chem. (Lectures in Heterocyclic Chemistry), 2000, 37, 519-526.
2 Simonyan V.V., Zinin A.I., Babaev E.V., Jug K. Mechanism of Cycloaddition to Indolizines.
J. Phys. Org. Chem. 1998, II, 201-208.
3 Maiboroda D.A., Babaev E.V., Jug K. On the Alternation Effect in Substituted Indolizines and their Aza-analogs. J. Org.
Chem., 1997, 62(21), 7100-7105.
4 Бабаев Е.В., Торочешников В.Н., Бобровский С.И. Спектры ЯМР индолизинов и их сигма-комплексов.
ХГС, 1995, 9, 1235-1244.
5 Теренин В.И., Бабаев Е.В., Юровская М.А., Бундель Ю.Г. Новые рециклизации и трансформации азинов.
ХГС, 1992, 6, 792-807.
6 Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Бундель Ю.Г. Строение и амбифильная реакционная способность индолизинов.
6. Границы применимости реакции изомеризационной рециклизации в ряду индолизинов. ХГС, 1990, 6, 758-764.
Статьи 7 Babaev E. V., Efimov A. V., Tsisevich A. A., Nevskaya A. A., Rybakov V. B. Synthesis of 5-alkoxyindolizines from oxazolo[3,2-a]pyridinium salts. Mendeleev Comm., 2007, 17(2), 130-132.
8 Alifanov V. L., Babaev E. V. Novel and Efficient Synthesis of 2-Aminooxazoles from Pyrimidine-2-one.
Synthesis, 2007, 2, 263-270.
9 Rybakov V. B., Babaev E. V., Sonneveld E. J., Zhukov S. G., Chernyshev V.V. 1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)imidazo[1,2a]pyridinium perchlorate: a powder study. Acta Cryst., 2007, E63, o1861Цo1863.
10 ErmolatТev D.S., Babaev E.V., Van der Eycken E.V. Efficient One-Pot, Two-Step, Microwave-Assisted Procedure for the Synthesis of Polysubstituted 2-Aminoimidazoles. Org. Letters, 2006, 8 (25), 5781-5784.
11 Ermolat'ev D. S., Gimnez V. N., Babaev E. V., Van der Eycken E. Efficient Pd(0)-Mediated Microwave-Assisted Arylation of 2-Substituted Imidazo[1,2-a]pyrimidines. J. Combinator. Chem., 2006, 8(5), 659-612 Rybakov V.B.; Alifanov V.L.; Babaev E.V. 2-(4-Bromophenyl)-5,7-dimethyl[1,3]oxazolo[3,2-a]pyrimidin-4-ium perchlorate. Acta Cryst., 2006,. E62, o4809Цo4811.
13 Rybakov V.B.; Alifanov V.L.; Babaev E.V. 5-(4-Bromophenyl)-1,3-oxazol-2-amine. Acta Cryst., 2006, E62, o4746 - o4747.
14 Rybakov V.B.; Alifanov V.L.; Babaev E.V. 2-(4-Bromophenyl)oxazolo[3,2-a]pyrimidinium perchlorate. Acta Cryst., 2006, E62, o4578Цo4515 Rybakov V.B., Tsisevich A.A., Nikitin K.V., Alifanov V.A., Babaev E.V. 1Ц(2ЦoxoЦ2Ц(4Цchlorophenyl)ethyl)Ц2(1H) - pyrimidone. Acta Cryst., 2006, E62, o2546-o2516 Rybakov V.B., Bush A.A., Troyanov S.I., Babaev E.V., Kemnitz E. Unexpected formation of a thiazolo[3,2- a]pyridinium methide: a novel subclass of mesoionic compounds. Acta Cryst., 2006, E62, o1673Цo1617 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Tsisevich A.A. 4-Benzoyl-5-(4-chlorophenyl)-2-(methylsulfanyl)-1 Himidazole. Acta Cryst., 2006, E62, o963Цo965.
18 Альбов Д.В., Рыбаков В.Б., Бабаев Е.В., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 16. Рентгеноструктурное исследование 1-(4-хлорфенацил)-4-метил-1,5,6,7- тетрагидро-2Н-циклопента[b]пиридин-2-она. Кристаллография, 2005, 50(4), 660-664.
19 Babaev T.V., Vasilevich N.I, Ivushkina A.S. Efficient synthesis of 5-substituted 2-aryl-6-cyanoindolizines via nucleophilic substitution reactions. Beilstein J. Org. Chem., 2005, 9-13.
20 Kazhkenov Z.M., Bush A.A., Babaev E.V. Dakin-West Trick in the Design of Novel 2-Alkyl(aralkyl) Derivatives of Oxazolo[3,2-a]pyridines. Molecules, 2005, 10(9), 1109-1121 Kuznetsov A.G., Bush A.A., Rybakov V.B., Babaev E.V., An Improved Synthesis of Some 5-Substituted Indolizines Using Regiospecific Lithiation. Molecules, 2005, 10(9), 1074-1022 Бабаев Е.В., Смирнов Г.А., Рыбаков В.Б., Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота. 17. Неожиданное образование индолизина при получении (пиридин-2-тион-1-ил)ацетата. ХГС, 2005, 8, 1250-1255.
23 Бабаев Е.В., Цисевич А.А., Альбов Д.В., Рыбаков В.Б., Асланов Л.А. Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота.
16. Сборка пери-конденсированной системы из ангулярного трицикла при рециклизации оксазольного ядра в пиррольное. Известия АН, Сер. Хим., 2005, 1, 253-256.
24 Бабаев Е.В., Буш А.А., Орлова И.А., Рыбаков В.Б., Иватаки И.. Новые мезоионные системы ряда азолопиридина.
2. Синтез, строение и биологическая активность солей 2-аминотиазоло[3,2-a]пиридиния-2 и тиазоло[3,2a]пиридиний-2 имидатов. Известия АН, Сер. Хим., 2005, 1, 226-232.
25 Бабаев Е.В., Тихомиров Г.А. Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота. 15. Новая рециклизация солей дипиридо[1,2-a:1',2'-c]имидазолия в пиридо[1,2-a]бензимидазол-8-карбальдегиды. ХГС, 1, 2005, 135-139.
26 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-7,8-dihydro-6Hcyclopenta[e][1,3]oxazolo[3,2-a]pyridin-9-ium perchlorate. Acta Cryst., 2004, E60, o2313-o2314.
27 Geronikaki A., Babaev E., Dearden J., Dehaen W., Filimonov D., Galaeva I., Krajneva V., Lagunin A., Macaev F., Molodavkin G. Design, synthesis, computational and biological evaluation of new anxiolytics. Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(24), 6559-6528 Мазина О. С., Рыбаков В. Б., Троянов С.И., Бабаев Е. В., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 15. Трициклические гетероциклы на основе 2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Нциклопента[b]пиридин-3-карбонитрила. Кристаллография, 2005, 50(1), 68-78.
29 Мазина О. С., Рыбаков В. Б., Чернышев В.В., Бабаев Е.В., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 14. Трициклические гетероциклы на основе 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3карбонитрила. Кристаллография, 2004, 49(6), 1095-1106.
30 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. 4-Methyl-1-(3-nitrophenacyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2(1H)one. Acta Cryst., 2004, E 60, o1952-o1953.
31 Albov D.V., Turubanova, E.I., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. 2-(4-Bromophenyl)-8-cyano-5,7dimethyloxazolo[3,2-a]pyridin-1-ylium perchlorate. Acta Cryst., 2004, E 60, o1303-o1304.
32 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-6,7,8,9,10,11-hexahydrocycloocta[e][1,3]oxazolo[3,2-a]pyridin-12-ium perchlorate. Acta Cryst., 2004, E 60, o1301-o1302.
33 Albov D.V., Turubanova, E.I., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. N-(4-Bromophenacyl)-4,6-dimethyl-2-oxo1,2-dihydropyridine-2-carbonitrile. Acta Cryst., 2004, E 60, o1222-o1234 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. 1-(4-Chlorophenacyl)-4-methyl-5,6,7,8,9,10hexahydrocycloocta[b]pyridin-2(1H)-one. Acta Cryst., 2004, E 60, o1219-o1221.
35 096. Альбов Д.В., Рыбаков В.Б., Бабаев Е.В., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 13. Строение замещенных производных тетрагидрохинолина. Кристаллография, 2004, 49(3), 495-501.
36 Бабаев Е.В., Рыбаков В.Б., Орлова И.А., Буш А.А., Маерле К.В., Насонов А.Ф. Новые мезоионные системы ряда азолопиридина. 1. Синтез и строение тиазоло[3,2-a]пиридиний-2 тиолата. Известия АН, Сер. Хим., 2004, 1, 170173.
37 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. 2-(4-Chlorophenacyl)oxy-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5Hcyclohepta[b]pyridine. Acta Cryst., 2004, E 60, o1098 - o1099.
38 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6Hcyclohepta[e][1,3]oxazolo[3,2-a]pyridin-11-ium perchlorate. Acta Cryst., 2004, E 60, o1096 - o1097.
39 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. 4-Methyl-1,5,6,7-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]pyridin-2-one.
Acta Cryst., 2004, E 60, o922-o923.
40 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Aslanov L.A. 1-(4-Chlorophenacyl)-4-methyl-1,5,6,7,8,9-hexahydro-2Hcyclohepta[b]-pyridin-2-one. Acta Cryst., 2004, E 60, o894-o895.
41 Albov D.V., Rybakov V.B., Babaev E.V., Fedyanin I.V., Aslanov L.A. 2-Methoxy-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5Hcyclohepta[b]pyridine. Acta Cryst., 2004, E 60, o892-o893.
42 Rybakov V.B., Bush A.A., Babaev E.V., Aslanov L.A. 4,6-Dimethyl-5-nitro-1H-pyridin-2-one. Acta Cryst., 2004, E 60, o201Цo203.
43 Rybakov V.B., Bush A.A., Babaev E.V., Aslanov L.A. 3-Cyano-4,6-dimethyl-2-pyridone (Guareschi pyridone). Acta Cryst., 2004, E 60, o160-o161.
44 Альбов Д.В., Мазина О.С., Рыбаков В.Б., Бабаев Е.В., Чернышев В.В., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 12. Рентгендифракционное исследование пиридонов-2, содержащих аннелированный по связи C(5)ЦC(6) фрагмент циклоалканов. Кристаллография, 2004, 49(2), 208-218.
45 Альбов Д.В., Рыбаков В.Б., Бабаев Е.В., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 10. Рентгеноструктурное исследование 4-метил-6,7,8,9-тетрагидрохинолона-2. Кристаллография, 2003, 48 (2), 315-317.
46 Bush A.A., Babaev E.V. Synthesis of 6-Nitroderivatives of Oxazolo[3,2-a]-pyridines and Their Reactions with Nucleophiles. Molecules, 2003, 8, 460-466.
47 Рыбаков В.Б., Бабаев Е.В., Цисевич А.А., Аракчеева А.В., Шонлебер А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 9. Рентгеноструктурное исследование сопряженных аминодиенов.
Кристаллография, 2002, 47(6), 1042-1047.
48 Рыбаков В.Б., Бабаев Е.В., Пасичниченко К.Ю. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 8. Синтез и исследование структуры диметилового эфира 3-(п-хлорбензоил)-5-хлориндолизин-1,2дикарбоновой кислоты и 1,2-бис(карбметокси)-6-хлор-3H-изохинолино[1,2,3-d,c]индолизинона-3, как продукта его циклизации методом рентгеновской дифракции. Кристаллография, 2002, 47(4), 622-628.
49 Рыбаков В.Б., Бабаев Е.В., Чернышев В.В. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 7.
Структурное исследование методом рентгеновской дифракции N-пиридонуксусной кислоты и продукта ее внутримолекулярной дегидратации. Кристаллография, 2002, 47(3), 473-477.
50 Rybakov V.B., Babaev E.V., Belykh E. N. 2-Amino-5-(4-chlorophenyl)-1-methylimidazole. Acta Cryst., 2002, E58, o126-128.
51 Рыбаков В.Б., Бабаев Е.В., Пасичниченко К.Ю., Зоннефельд Е.Д. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 6. Структурное исследование 3-(изоникотиноил)-2-оксооксазоло[3,2-А]пиридина и продукта его гидролиза методом рентгеновской дифракции. Кристаллография, 2002, 47(1), 76-81.
52 Babaev E. V.; Nasonov A. F. Formation of oxazoles from 2-methylsulfanyl-N-phenacylpyridinium salts, ARKIVOC, 2001, 2, 139-145.
53 Rybakov V.B., Babaev E.V., Dlinnykh Y.V. Ns,No-Diphenyl(thiooxamide). Acta Cryst., 2001, E 57, o814-o815.
54 Zhukov S.G., Chernyshev V.V., Babaev E.V., Sonnefeld E.J., Shenk H. Application of stimulated annealing approach for structure solution of molecular crystals from X-ray laboratory powder data. Z. Kristallogr., 2001, 216, 5-9.
55 Рыбаков В.Б., Троянов С.И., Бабаев Е.В., Мазина О.С., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 5. Дифрактометрическое исследование структуры кристаллов гидрохлорида 2гидрокси-3-трифторацетилимидазо[1,2-а]пиридина при 180К. Кристаллография, 2001, 46(6), 1069-1071.
56 Рыбаков В.Б., Жуков С.Г., Бабаев Е.В., Зоннефельд Е.Д. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 4. Исследование структуры 3-(п-нитрофенил)-2-оксооксазоло[3,2-а]пиридина методом порошковой дифракции. Кристаллография, 2001, 46(3), 435-438.
57 Бабаев Е.В., Пасичниченко К.Ю., Рыбаков В.Б., Жуков С.Г. Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота. 14. О циклоприсоединении эфира ацетилендикарбоновой кислоты к илиду 2-хлор-N-фенацилпиридиния.
Кристаллическая структура диметилового эфира 3-(пара-нитробензоил)-5-хлориндолизин-1,2-дикарбоновой кислоты, ХГС, 2000, 10, 1378-1384.
58 Бабаев Е.В., Пасичниченко К.Ю., Рыбаков В.Б., Жуков С.Г., Ефимов А.В. Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота. 13. Аномальный пример сульфирующего действия диметилсульфата при попытке метилирования 5аминоиндолизина. Кристаллическая структура метилового эфира 5-морфолил-2-(пара-нитрофенил)индолизин-1сульфокислоты. ХГС, 2000, 9, 1245-1259 Рыбаков В.Б., Жуков С.Г., Пасичниченко К.Ю., Бабаев Е.В., Образование 1,3-ди(оксопиридил-1)ацетона и его гидроперхлората при гидролизе аннелированного мюнхнона и их рентгеноструктурное исследование. Коорд.
химия, 2000, 26(9), 714-720.
60 Рыбаков В.Б., Жуков С.Г., Бабаев Е.В., Мазина О.С., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 3. Дифрактометрическое исследование структуры кристаллов бромида 1-метил-2оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-a] пиридина. Кристаллография, 2000, 45(2), 292-294.
61 064. Бабаев Е. В., Ефимов А. В., Рыбаков В. Б., Жуков С. Г. Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота. 12. О рециклизации катиона 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния под действием ацетилацетона. Кристаллическая структура 1-ацетил-2,5-диметилиндолизина. ХГС, 2000, 3, 401-405.
62 Zhukov S.G., Babaev E.V., Chernyshev V.V., Rybakov V.B., Sonneveld E.J., Schenk H. Crystal Structure Determination of 2-oxo-3-benzoyloxazolo[3,2-a]pyridine from X-ray powder data. Z. Kristallogr., 2000, 215, 306-363 Рыбаков В.Б., Жуков С.Г., Бабаев Е.В., Мазина О.С., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 2. Дифрактометрическое исследование структуры кристаллов гидрохлорида 2-оксо2,3-дигидроимидазо[1,2-a] пиридина. Кристаллография, 2000, 45(1), 1-4.
64 Рыбаков В.Б., Жуков С.Г., Бабаев Е.В., Мазина О.С., Асланов Л.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 1. Дифрактометрическое исследование кристаллов моногидрата 1,2-дигидро-2имино-1-карбоксиметилпиридина: структурное доказательство цвиттер-ионного характера молекулы.
Кристаллография, 1999, 44(6), 1067-1069.
65 Babaev E. V., Simonyan V.V., Pasichnichenko K.Yu., Nosova V.M., Kisin A.V., Jug K. Quantum Chemical Analysis and Experimental Study of the Cycloaddition Reaction between Aminoacetylenes and 6-Nitroindolizines. NMR and ab Initio Evidence for the [4+2] Adduct Formation. J.Org.Chem., 1999, 64(25), 9057-9062.
66 Babaev E.V., Bush A.A., Orlova I.A., Rybakov V.B., Zhukov S.G. Novel route to b-fused thiazoles starting from a 2chloro-1-phenacylpyridinium salt and KSCN. Crystal structures of thiazolo- and oxazolo[3,2-a]pyridinium thiocyanates.
Tetrahedron Lett., 1999, 40(42), 7553-7556.
67 Бабаев Е.В., Ефимов А.В., Рыбаков В.Б., Жуков С.Г. Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота. 11. Рециклизации катиона 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния под действием нуклеофилов содержащих группу NH2.
Кристаллическая структура перхлората 3-(пара-нитрофенил)-1,4-дигидропиридо[2,1-c]-as-триазиния. ХГС, 1999, 4, 550-556.
68 Бабаев Е.В., Рыбаков В.Б., Жуков С.Г., Орлова И.А., Гетероциклы с мостиковым атомом азота. 10. Неожиданное замыкание оксазольного цикла при реакции соли 1-фенацил-2-хлорпиридиния с цианатом калия.
Кристаллическая структура бромида 2-(пара-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиния и N-(пара-нитрофенацил)пиридона-2. ХГС, 1999, 4, 542-549.
69 Babaev E.V., Tsisevich A.A. Unusual Ring Transformation of 2-Halogen-N-Phenacylpyridinium salts in Reaction with Secondary Amines: a Facile УOne-PotФ Route to 1-Amino-4-(Oxazolyl-2)-Butadienes. J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 4, 399-401.
70 Бабаев Е.В., Ефимов А.В., Жуков С.Г., Рыбаков В.Б. Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота. 9. О pециклизации оксазольного фpагмента в пиррольный. Синтез и кристаллическая структура 5-гексаметиленимино-2-пнитрофенилиндолизина. ХГС, 1998, 7, 983-985.
71 Майборода Д.А., Бабаев Е.В., Гончаренко Л.В. Синтез и изучение спектральных и фармакологических свойств 1амино-4-[5-арилазолил-2]-бутадиенов, Хим. Фарм. Журнал, 1998, 6, 24-28.
72 Бабаев Е.В., Цисевич А.А. Неожиданная рециклизация соли пиридиния в оксазол. ХГС, 1998, 2, 278-279.
73 Babaev E.V., Efimov A.V., Maiboroda D.A., Jug K. Unusual Ambident Behavior and Novel Ring Transformation of Oxazolo[3,2-a]pyridinium Salts. Liebigs Annalen (Eur. J. Org. Chem.), 1998, 1, 193-196.
74 Babaev E.V., Bozhenko S.V., Maiboroda D.A., Rybakov V.B., Zhukov S.G. Unexpected Ring Opening of Oxazolo[3,2a]pyridinium Cation in Reaction with MeONa. Bull. Soc. Chim. Belg., 1997, 106(11), 631-638.
75 Zhukov S.G., Rybakov V.B., Babaev E.V., Paseshnichenko K.A., Schenk H. Tris(1-Phenacyl-2-pyridone) Hydroxonium Tetrafluoroborate, a Hydrogen-Bonded Complex. Acta Cryst., 1997, C53, 1909-1911.
76 абаев Е.В., Ефимов А.В. Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота. 8. Новый подход к синтезу индолизинового ядра и класса 5-аминоиндолизинов рециклизацией катиона 5-метилоксазоло[3,2-a]пиридиния: очередное подтверждение компьютерного прогноза. ХГС, 1997, 7, 998-1000.
77 Бабаев Е.В., Орлова И.А. Гетеpоциклы с мостиковым атомом азота. 7. Новый синтез катиона оксазоло[3,2a]пиридиния рециклизацией мезоионного предшественника: подтверждение компьютерного прогноза. ХГС, 1997, 4, 569-571.
78 Зинин А.И., Бабаев Е.В. Неожиданная реакция 6-нитроиндолизина с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты. Изв. РАН, Сер. хим. 1997, 3, 232-233.
79 Бабаев Е.В., Пасичниченко К.Ю., Майборода Д.А. Амбидентные свойства ядра оксазоло[3,2-a]пиридиния в реакциях с нуклеофилами: прогноз и эксперимент. ХГС, 1997, 3, 397-402.
80 Бабаев Е.В., Боженко С.В. Синтез ядра индолизина трансформацией катиона оксазоло[3,2-a]пиридиния под действием ацетилацетона. ХГС, 1997, 1, 141-142.
81 Майборода Д.А., Бабаев Е.В. Реакции разрыва кольца в ряду азолоазинов с мостиковым атомом азота. ХГС, 1995, 11, 1445-1478.
82 Бабаев Е.В., Боженко С.В., Майборода Д.А. Синтез 1-нитро-2-фенилиндолизина рециклизацией соли оксазоло[3,2-а]пиридиния под действием нитрометана. Изв. РАН, Сер. хим. 1995, 11, 2298-2299.
83 Бабаев Е.В., Ефимов А.В., Майборода Д.А. Гетарены с мостиковым атомом азота. 1. Фенацилирование 2замещенных 6-метилпиридинов. ХГС, 1995, 8,.1104-1111.
84 Babaev E.V. pi-Amphoteric Heterocycles. Bull. Soc. Chim. Belg., 1992,101(9), 823-824.
85 Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Бундель Ю.Г. Строение и амбифильная реакционная способность индолизинов. 4.
Динитроиндолизины. Вестник МГУ, сер.2, Химия, 1989, 30(4), 389-394.
86 Бабаев Е.В., Бобровский С.И., Бундель Ю.Г. Рециклизация 6(8)-нитро-3-трифторацетилиндолизина с образованием 5(7)-нитро-3-фенилиндол-2-карбоновой кислоты. ХГС, 1988, 11, 1570-1571.
87 Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Бундель Ю.Г. Основный дейтерообмен в индолизиновом ядре. ХГС, 1987, 9, 1285.
88 Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Бундель Ю.Г. Рециклизация 3-ацил-6(8)-нитроиндолизинов с образованием 2ацил(карбокси)-5(7)-нитроиндолов. Ж. Орг. хим., 1987, 23(10), 2240-2241.
89 Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Васильев Ю.О., Бундель Ю.Г. Строение и амбифильная реакционная способность индолизинов. 3. Синтез и изомеризационная рециклизация 2-фенил-7-метил-6(8)-нитроиндолизинов. Вестн.
МГУ, Сер.2, Химия, 1987, 27(1), 82-85.
90 Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Громов С.П., Пасешниченко К.А., Бундель Ю.Г. Строение и амбифильная реакционная способность индолизинов. 2. 8(6)-Ацетил- и цианоиндолизины. ХГС, 1987, 2, 209-213.
91 Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Бундель Ю.Г. Строение и амбифильная реакционная способность индолизинов. 1.
Изомерные 6- и 8- нитроиндолизины. ХГС, 1987, 2, 203-208.
92 Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Бундель Ю.Г. Протонирование 2-метил-1-нитро- и 2-метил-3-нитроиндолизинов.
Ж. Орг. хим., 1985, 21(3), 673.
93 Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Бундель Ю.Г. Особенности масс-спектральной фрагментации метилнитроиндолизинов. Вестн. МГУ, сер.2, Химия, 1985, 26(2), 222-223.
Тезисы докладов 94 Alifanov V.L., Gormay P.V., Babaev E.V., Novel strategies to pyrrolo[1,2-c]pyrimidines and 2-aminoimidazoles via oxazolo[3,2-a]pyrimidinium salts. 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic chemistry, August 27-31, 2006, Thessaloniki, Greece, Book of Abstracts, 4-OC-15, p.133.
95 Бабаев Е.В. Дизайн рециклизаций с обращённым ANRORC механизмом. Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 17 - октября 2005 года, МГУ. Сборник тезисов, П-6,с.14.
96 Babaev E.V., Tsisevich A.A., Alifanov V.L., Ermolatyev D.S. 2-Amino-1,3-azoles from pyrimidines. 11th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, August 28 - Sept. 1, 2005, Brno, Slovak Republic, Book of Abstracts, OC97 Turubanova E.I., Kuznetsov A.G., Bush A.A., Efimov A.V., Babaev E.V. Novel Approaches to 5-Substituted Indolizines.
3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting. Novosibirsk (Russia), September 12-17, 2004. Abstract of papers, p.135.
98 Babaev E.V. Advances in the indolizine chemistry. 7-th Eurasia conference on chemical sciences. EuAsC2S-7. March 8-12, 2002. Karachi. Pakistan, Abstracts, PIL-2, P.20.
99 Babaev E.V., Synthetic Applications of N-Phenacylpyridinium Salts Bearing Leaving Group at alpha-Position, 18th International Congress of Heterocyclic Chemistry, July 29-August 3, 2001, Yokohama, Japan. Abstract of papers, D28, p.477.
100 Babaev E.V. Synthesis of azole derivatives from N-phenacylazinium salts. 2nd International Conference of Pure, Applied and Environmental Chemistry, 17 - 19 April 2000, Yarmouk University, Irbid, Jordan, Abstract of papers, IL-5.
101 Babaev E.V. Novel recyclizations of oxazoles and pyridines. 1st Eurasian Meeting УHeterocycles in Organic and Combinatorial ChemistryФ, Suzdal, Sept.16-19, 2000, Abstracts of papers, p. 8.
102 Бабаев Е.В. Новые гетероциклизации и рециклизации пиридинов и азолопиридинов. Первая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста, 19-23 сентября 2000, Суздаль, тез. докл., с.14.
103 Babaev E.V. Fused Munchnones in Recyclization Tandems. 17th Internaional Congress on Heterocyclic Chemistry, 1-August 1999, Vienna, Austria, Abstr. of papers, IL 19.
104 Babaev E.V. Novel Recyclizations and Ring Transformations of Oxazolo[3,2-a]-pyridinium Salts. 12-th Symposium on Chemistry of Heterocyclic Compounds and 7-th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Eger, Hungary, June 8-10, 1998. Conference Abstracts, OC1.
105 Бабаев Е.В., Бобровский С.И., Бундель Ю.Г. - Синтез нитроиндолов из замещенных нитроиндолизинов. - Междунар. конфер. ИЮПАК по орг. синтезу. М., 1986. Тез.докл., А-341.