Geum.ru
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

УДК 616.62-006.6-036.22:312.6 (470.43)

Низамова Румия Сахабовна

СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ

РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.01.23 - урология

14.02.03 - общественное здоровье и здравоохранение

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Самарский государственный медицинский университет

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Пряничникова Мадинат Башировна

  доктор медицинских наук, профессор

Какорина Екатерина Петровна

Официальные оппоненты:  доктор медицинских наук, профессор

Пушкарь Дмитрий Юрьевич

  доктор медицинских наук, профессор

Сергиенко Николай Федорович

  доктор медицинских наук, профессор

  Максимова Тамара Михайловна        

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ НИИ урологии

Защита состоится л___ ___________ 2011 г. в ___ часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208.056.01 в ФГУ НИИ урологии Росмедтехнологий по адресу: 105425, г. Москва, ул. 3-я Парковая, д.51

Автореферат разослан л__________________2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного cовета

Д 208.056.01 в ФГУ

НИИ Урологии Росмедтехнологий

доктор медицинских наук _________________ Перепанова Тамара Сергеевнаа

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Во всем мире ежегодно регистрируется 357 тыс. новых случаев новообразований мочевого пузыря (Ferlay J. et al., 2004; Parkin D.M., 2008).

В структуре злокачественных новообразований на долю рака мочевого пузыря приходится почти 3,0%. Уровень заболеваемости в России в 1996 году составил 9,8 новых случаев на 100 тыс. мужчин и 1,4 случая на 100 тыс. женщин, в 2008 году - 12,0 у мужчин и 1,8 случая на 100 тыс. у женщин. Уровень смертности мужчин также значительно выше (Давыдов М.И. с соавт., 2008; Трапезников Н.Н. с соавт., 2001; Чиссов В.И. с соавт., 2010).

Рост заболеваемости и смертности больных раком мочевого пузыря стимулируют поиск ранней диагностики, оптимальных подходов лечения и профилактики заболевания. Профилактические осмотры в России позволяют выявлять только до 3,6% больных с этим заболеванием, однако на поздние стадии опухолевого процесса (IV стадия) приходится до 15,5% (Аполихин О.И. с соавт., 2008; Давыдов М. И. с соавт., 2009).

Широкое применение в медицинской практике сложных и дорогостоящих методов исследования не привело к значимому улучшению ранней доклинической диагностики рака мочевого пузыря. Раннее распознавание заболевания затрудняется в связи с незначительными клиническими проявлениями, необходимости применения цистоскопического исследования, которое не может стать массовым при профилактических осмотрах населения.

В настоящее время ведется поиск маркеров, которые могли бы количественно характеризовать опухолевый процесс в мочевом пузыре соответственно стадии заболевания и степени злокачественности опухоли, обладали бы прогностическим значением как до, так и после лечения (Матвеев Б.П. с соавт., 2003; Yang M.H. et al., 2002).

Выживаемость онкологических больных, в том числе и раком мочевого пузыря, была и остается ведущим критерием эффективности всех диагностических, лечебных и других мероприятий противораковой борьбы (Березкин Д.П., 1983; Напалков Н.П., 2004).

Общая 5-летняя выживаемость больных раком мочевого пузыря по данным различных авторов не превышает 60% (Bassi P. et al., 1999; Luke C. et al., 2009; Sonpavde G. et al., 2009). При этом у регулярно обследовавшихся после лечения пациентов общая 5-летняя выживаемость составляет 64,0%, а у отказавшихся от дальнейшего наблюдения лиц после лечения - 27,0% (Чернышов И.В., 2004).

Учитывая возможность достижения лучших результатов лечения больных при выявлении опухоли в ранней стадии, следует считать активное выявление таких больных главной задачей современной онкоурологии (Лопаткин Н.А. с соавт., 2006).

На современном этапе в решениях Правительства Российской Федерации о всеобщей диспансеризации страны придается большое значение профилактической направленности российского здравоохранения. Одной из главных задач Национальной Программы Здоровье, действующей с 1 января 2006 года, является профилактика и борьба со злокачественными заболеваниями.

Однако, работы по профилактике злокачественных опухолей мочевого пузыря касаются в основном профессиональных факторов, работающих на отдельных химических предприятиях (Oda Y., 2004; Otto T. et al., 2004; Skipper P.L., 2006). В то же время, роль других факторов (профессиональных воздействий на других предприятиях, курения и приема алкогольных напитков, особенностей питьевого режима и мочеиспускания, наследственной предрасположенности к онкозаболеваниям  и др.), влияющих на возникновение так называемого спонтанного рака мочевого пузыря, отражена в работах Д.Г. Заридзе (2002), М.Б. Пряничниковой (1990), P. Colin et al. (2009), M.J. Van Hemelrijck et al. (2009). Единичные публикации (Lotan Y. et al., 2006; Messing E.M. et al., 2006) посвящены определению групп риска заболевания.

Необходимо оценить риски заболевания для выявления лиц в ранней стадии заболевания, нуждающихся в обследовании и целенаправленном проведении профилактики рака мочевого пузыря. Все вышеизложенное определяет актуальность темы диссертации.

Цель исследования - оптимизация системы профилактики, ранней диагностики и отдаленных результатов  лечения при раке мочевого пузыря.

Задачи исследования:

  1. Провести анализ динамики уровней заболеваемости населения Самарской области при раке мочевого пузыря за 1989-2009 годы.
  2. Выявить основные эпидемиологические факторы у больных спонтанным и профессиональным раком мочевого пузыря с учетом пола, возраста и обосновать критерии формирования групп повышенного риска заболевания.
  3. Обосновать эффективность исследования ферментативной активности мочи с целью выявления ранних стадий рака мочевого пузыря и прогрессии заболевания.
  4. Определить возможности морфологического прогноза рака мочевого пузыря с помощью морфометрии.
  5. Провести анализ влияния на выживаемость больных места жительства, пола и возраста, стадии заболевания, морфологии опухоли при различных методах противоопухолевого лечения.
  6. Установить оптимальные методы лечения рака мочевого пузыря на основе комплексной оценки влияния  на выживаемость больных стадии заболевания, морфологии опухоли, места жительства, пола и возраста.
  7. Обосновать рекомендации по оптимизации первичной, вторичной  и третичной профилактики профессионального и спонтанного рака мочевого пузыря и выбора адекватных методов лечения заболевания.

Научная новизна работы

Углубленный анализ наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости больных раком мочевого пузыря в Самарской области за период с 1999 по 2007 гг. установил зависимость ее от различных методов противоопухолевого лечения, стадии заболевания, гистологической дифференцировки опухолевого процесса, места жительства, половозрастного состава.

Комплексная оценка влияния перечисленных факторов на отдаленные результаты противоопухолевого лечения позволила установить оптимальные методы лечения рака мочевого пузыря.

Определены диагностические значения ферментативной активности лактатдегидрогеназы в моче в зависимости от стадии, возраста и гистологической структуры опухоли мочевого пузыря.

Установлен рост заболеваемости раком мочевого пузыря населения Самарской области за 21-летний период (с 1989 по 2009 гг.). Увеличение заболеваемости мужчин происходило за счет возрастных групп 50-59 лет и 60-69 лет, у женщин - 40-49-лет, 60-69-лет, 70 лет и старше.

Выявлены экзогенные и эндогенные факторы в этиологии рака мочевого пузыря для больных, проживающих в области с развитой анилинокрасочной промышленностью (Тамбовская область) и в крупной промышленной области с развитой машиностроительной, нефтедобывающей и нефтеперерабатывающей промышленностью (Самарская область). Изучены эпидемиологические особенности рака мочевого пузыря у мужчин и женщин и у лиц до 45 лет.

Осуществлен новый подход к ранней диагностике профессионального и спонтанного рака мочевого пузыря на основе методики формирования групп повышенного риска заболевания с помощью эпидемиологических тестов. Создана прогностическая таблица, позволяющая формировать группы повышенного риска заболевания из всего населения с учетом пола.

Предложена комплексная система профилактики профессионального и спонтанного рака мочевого пузыря, включающая разработанный онкоурологический компонент диспансеризации населения и обоснование конкретных рекомендаций по первичной, вторичной и третичной профилактике.

Практическая значимость работы

Полученные сведения о региональных особенностях распространения злокачественных опухолей мочевого пузыря и динамики заболеваемости, углубленный анализ на популяционном уровне выживаемости больных в зависимости от методов лечения, стадии, гистологической дифференцировки опухолевого процесса, места жительства, половозрастного состава позволяют рационально организовать оптимальное и эффективное лечение. Разработанные Программа обработки базы данных больных раком мочевого пузыря для анализа показателей выживаемости и Автоматизированная система анализа выживаемости пациентов (свидетельства № 2010613050 и № 2010613105) дают возможность при минимальном наборе действий оператора получить результаты выживаемости больных.

Освоение современных лабораторных методов (определение ферментативной активности лактатдегидрогеназы в моче) направлено на широкое использование этого метода для ранней диагностики рака мочевого пузыря в группах риска и своевременной диагностики рецидива заболевания.

Внедрение в работу лечебно-профилактических учреждений созданной прогностической таблицы позволит определить группу повышенного риска заболевания и, соответственно, сузить круг лиц, нуждающихся в углубленном урологическом обследовании.  Разработанная на основе прогностической таблицы компьютерная программа Программа оценки риска заболевания раком мочевого пузыря (патент № 2010615088), может оказать реальную помощь в реализации онкоурологического компонента при диспансеризации населения.

Разработанные рекомендации позволят повысить эффективность лечения рака мочевого пузыря, будут способствовать ранней диагностике, первичной, вторичной и третичной профилактики заболевания с учетом пола, профессиональных и других воздействий.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Стадия заболевания,  гистологическая форма опухоли, характер лечения, пол, возраст и место жительства определяют уровень выживаемости больных раком мочевого пузыря.
  2. Оптимальными методами лечения рака мочевого пузыря являются комбинация хирургического метода с химиотерапией при I стадии и хирургического метода с лучевой терапией при II-IV стадии.
  3. Результаты выживаемости после органосохраняющих (резекция, ТУР) и органоуносящих (ортотопическая пластика мочевого пузыря) операций при инвазивных опухолях (II-III стадии) мочевого пузыря сопоставимы.
  4. Определяющими в формировании уровня заболеваемости раком мочевого пузыря в регионах с развитой анилинокрасочной, нефтеперерабатывающей и машиностроительной промышленностью являются профессиональные факторы риска. Ранняя доклиническая диагностика заболевания среди населения этих регионов возможна при выделении групп повышенного риска по разработанной прогностической таблице.

Внедрение результатов исследования в практику

По материалам исследования издано методические пособие Изменения ферментативной активности в сыворотке крови и моче  при опухолях мочевого пузыря (Самара, 2009).

Материалы диссертации внедрены в работу отделений профилактики и врача общей практики, урологического отделения МСЧ №1 и консультационно-диагностического центра клиник СамГМУ для оптимизации ранней диагностики, лечения, первичной, вторичной и третичной профилактики при раке мочевого пузыря, внедрены в учебно-методическую работу кафедры онкологии и урологии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на Всероссийских научно-практических конференциях Рак мочевого пузыря, Ростов-на-Дону, 21-22 мая 1998 г.; Современные эндоскопические технологии в урологии, Челябинск, 17-18 июня 1999 года; Современные возможности и новые направления в диагностике и лечении рака почек, мочевого пузыря и предстательной железы, Уфа, 25-27 июня 2001 г.; Перспективные направления диагностики и лечения рака почки, Москва, 3-4 декабря 2003; Пленуме Правления Российского общества урологов, г. Киров, 20-22 июня 2000 г.; ХII Международной научно-практической конференции Экология и здоровье человека, Самара, 13-15 ноября 2007 г.; межрегиональных конференциях Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения, Самара, 9-12 апреля 2008 г.; Высокотехнологическая урологическая помощь от регионов до федерального уровня, Самара, 16-17 апреля 2009; на Самарском обществе урологов в 2003, 2004, 2006, 2009 гг. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр урологии, общественного здоровья и здравоохранения, онкологии, фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава 17 марта 2010 года, в ФГУ НИИ урологии Росмедтехнологий 24 июня 2010 года.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 42 работы, в том числе 13 - в журналах, включенных ВАК России в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.

Приоритетность трех компьютерных программ подтверждена авторскими свидетельствами о государственной регистрации программ для ЭВМ Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам: Программа обработки базы данных больных раком мочевого пузыря для анализа показателей выживаемости № 2010613050 от 7 мая 2010 года, Автоматизированная система анализа выживаемости пациентов № 2010613105 от 12 мая 2010 года, Программа оценки риска заболевания раком мочевого пузыря № 2010615088 от 9 августа 2010 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы Материал и методы исследований, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 108 работ отечественных и 338 - зарубежных авторов, приложения. Работа изложена на 366 страницах машинописного текста, содержит 83 таблицы и 22 рисунка.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Исходным материалом для проведенного исследования служили первичные статистические документы: 7262 первичных извещения о больном раком мочевого пузыря из Самарского канцеррегистра (ф.090/у) за 1989-2009 гг., 5030 историй болезни и амбулаторных карт 3247 больных раком мочевого пузыря урологических отделений стационаров Самарской области и Самарского областного клинического онкологического диспансера за 1999-2007 гг., данные об умерших и учтенных посмертно, а также материалы Самарского областного статистического управления о численности, вероятности смерти, возрастной структуре населения; программированные карты эпидемиологического обследования 519 больных раком мочевого пузыря из урологических и 897 лиц контрольной группы из травматологических отделений стационаров Самарской и Тамбовской области; биохимические анализы по определению ЛДГ сыворотки крови и мочи, выполненные на базе кафедры урологии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава и в ГУЗ МСЧ №1 г. Самары 102 больным с опухолями мочевого пузыря из урологического отделения и 118 лицам контрольной группы из терапевтического отделения без урологического анамнеза и нормальными анализами мочи (2003-2005 гг.); 272 гистологических исследования переходноклеточного рака мочевого пузыря с проведением морфометрии в 84 случаях, выполненные на базе кафедры урологии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава и в клиниках ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава.

При изучении заболеваемости использовались интенсивные и стандартизованные коэффициенты, которые вычислялись косвенным методом. При анализе полученных показателей применена оценка достоверности различий между ними с помощью критерия t Стьюдента. За стандарт приняты повозрастные показатели заболеваемости населения указанной территории в годы переписи и ближайшие к ним годы (1987-1991гг.; 2001-2005гг.). Для сравнения показателей использован мировой стандарт (Мерабишвили В.М. с соавт., 2005). Возрастная группировка проведена по десятилетиям. Показатели заболеваемости раком мочевого пузыря в Самарской области вычислены с учетом пола и возраста за 21-летний период, с 1989 по 2009 год.

Изучение эпидемиологии рака мочевого пузыря в области с развитой химической промышленностью, в том числе анилинокрасочной (Тамбовская) и области с развитой машиностроительной и нефтеперерабатывающей промышленностью (Самарская) позволило провести анализ роли как профессиональных, так и других факторов в развитии заболевания.

Для получения сведений о роли условий жизни, производственной деятельности, наследственной предрасположенности, вредных привычек, предшествующих заболеваниях органов мочеполовой системы и других органов в возникновении злокачественных новообразований мочевого пузыря использован ретроспективный метод "случай-контроль", который основан на сопоставлении частоты изучаемых факторов у больных опухолями мочевого пузыря и лиц контрольной группы. Сбор онкоэпидемиологической информации о больных проводился с помощью специально составленных программированных карт обследования (решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2010102533). Эти карты включают в себя вопросы о роли профессии, вредных привычек, пищи, воды, лекарственных препаратов, наследственности, перенесенных ранее заболеваний и т.д. К онкоэпидемиологической информации добавлялись данные лабораторных исследований (общий анализ мочи, цитологическое исследование осадка мочи). По программированным картам обследованы 223 мужчины, 196 женщин и 100 лиц до 45 лет (86 мужчин и 14 женщин) больных раком мочевого пузыря, а также 897 представителей контрольной группы (543 мужчины и 354 женщины). Подбор контрольной группы проведен в соотношении 1:1,7 по полу, возрасту и месту жительства больных. Морфологическая верификация составила 85,8%.

Сопоставление частоты изучаемых факторов у больных раком мочевого пузыря и лиц контрольной группы проведено с помощью определения относительного риска и границ его возможных колебаний ОР (СI) (Двойрин В.В., 1982; Реброва О.Ю., 2002; Ahlbom A. et al., 1984).  Для отбора лиц в группу риска заболевания использована методика неоднородной последовательной процедуры распознавания (НПП) с последующим составлением прогностической таблицы. Разработанная прогностическая таблица, состоящая из перечня факторов риска и их диапазонов с соответствующими значениями диагностических коэффициентов, позволяет выявить индивидуальный риск заболевания, зависящий от значения всего комплекса факторов с учетом значимости каждого. В результате появляется возможность отнести обследуемого к группе риска заболевания или к группе здоровых (Гублер Е.В., 1990; Левшин В.Ф., 1985).

Ферментативную активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у 102 больных новообразованиями мочевого пузыря и 118 лиц контрольной группы определяли в сыворотке крови и утренней порции мочи кинетическим УФ-тестом с использованием специального набора реагентов фирмы БЕСТ (г. Новосибирск). Устанавливали падение оптической плотности, обусловленное восстановлением пирувата НАДН Н2 в лактат НАД. Длина волны 340 нанаметров. Активность фермента выражалась в МЕ/л. Соотношение больных и здоровых составило 1:1,2. Морфологическая верификация - 87,3%.

Определялись средние арифметические показатели активности ЛДГ со средней ошибкой. При анализе полученных показателей использована оценка достоверности различий между ними - критерий Стьюдента с различными дисперсиями и определение вероятности р (Медик В.А. с соавт., 2000). Проведен анализ возрастных изменений активности ЛДГ в моче и сыворотке крови больных опухолями мочевого пузыря и лиц контрольной группы. Изучена ферментативная активность и в зависимости от гистологической дифференцировки опухолевого процесса, стадии заболевания, методов лечения.

Для оценки прогноза заболевания изучены морфологические особенности переходноклеточного рака мочевого пузыря у 272 больных. Морфометрию проводили методом выявления углеводного компонента ДНК по Фельгену у  84 пациентов. Результат лечения этих пациентов прослежен сроком 5 лет после операции.

Исследование выживаемости больных злокачественными новообразованиями мочевого пузыря проведено ретроспективным методом на популяционном уровне за 1999-2007 у 3247 больных с помощью показателей скорректированной, наблюдаемой и относительной выживаемости (Р) со стандартной ошибкой актуриальным методом (Березкин, Л.П., 1983; Мерабишвили В.М., 2000; Петрова с соавт., Г.В., 2005). Кумулятивная выживаемость больных в Самарской области изучена за 1999-2005 годы у 2532 больных в различных возрастных группах в зависимости от места жительства, гистологической дифференцировки опухолевого процесса, стадии заболевания, методов лечения. Анализ специального противоопухолевого лечения (хирургическое, лучевое, химиотерапевтическое, комбинированное, комплексное и сочетанное) проведен у 1830 больных. Симптоматическое лечение получили 169 больных. Отдельно рассмотрена выживаемость 953 больных, которым выполнены различные виды только оперативного лечения (резекция мочевого пузыря, трансуретральная резекция мочевого пузыря, цистэктомия с уретерокутанеостомией или цистопластикой, паллиативные операции - уретерокутанеостомия или цистостомия). Морфологическая верификация составила 79,5%. Для оценки достоверности сравнения полученных показателей был использован критерий Z, позволяющий оценить вероятность случайного возникновения различий (Петрова Г.В. с соавт., 2005, 2005). Комплексное сравнение показателей выживаемости проводилось с помощью регрессионной модели Кокса в одномерном и многомерном варианте (Cox D.R., 1984). Вычислялись отношения рисков (HR) и их 95% доверительные интервалы (95% ДИ HR).

Математическая обработка данных проводилась на ЭВМ Intel Pentium IV с использованием следующего программного обеспечения: OpenOffice 2.0.1 RC2 Бесплатная версия (работа с файлами формата MS Excel), Maple 7 Educational License, Advanced Grapher 2.11. Бесплатная лицензия.

Результаты исследования и их обсуждение

Заболеваемость раком мочевого пузыря в Самарской области изучена за 21-летний период. При аналитическом выравнивании стандартизованных показателей у населения в целом выявлен достоверный рост заболеваемости - с 7,9 в 1989 г. до 13,5 на 100 тыс. населения в 2009 г. (t = 6,1).

Анализ выровненных стандартизованных показателей заболеваемости мужчин опухолями мочевого пузыря установил достоверный ее рост - с 14,5 в 1989 г. до 22,9 на 100 тыс. в 2009 г. (t = 4,7), у женщин трехкратный рост - с 2,1 в 1989 г. до 5,6 на 100 тыс. в 2009 (t = 8,8). 

Наибольший рост заболеваемости у мужчин наблюдался в возрастных группах 50-59 лет (с 23,6 до 32,7; t = 4,2) и 60-69 лет (с 72,0 до 91,7; t = 2,9). В возрастных группах до 30 лет (с 0,3 до 0,4; t = 0,5), 40-49 лет                         (с 6,9 до 8,4; t = 1,6) и 70 лет и старше (с 156,8 до 159,1; t = 0,3) заболеваемость была стабильной, в возрасте 30-39 лет - снизилась (с 3,6 до 1,6; t = -3,7).

Тренды заболеваемости раком мочевого пузыря у женщин показали статистически значимый рост в возрастных группах 40-49 лет (с 1,6 до 2,5;       t = 2,6), 60-69 лет (с 5,2 до 16,1; t = 5,8), 70 лет и старше (с 11,1 до 24,3; t = 7,0). В возрастных группах до 30 лет (с 0,1 до 0,2; t = 0,7), 30-39 лет (с 0,6 до 0,8; t = 0,6) и 50-59 лет (с 4,0 до 4,8; t = 1,0) заболеваемость стабилизировалась.

Ретроспективное эпидемиологическое исследование, проведенное у мужчин и женщин, а также у лиц молодого возраста выявило экзогенные и эндогенные факторы, способствующие возникновению заболевания.

Риск заболевания увеличивался у лиц, проживающих вблизи промышленных предприятий (ОР(С1) = 2,0(1,23,4). При этом связь становилась более выраженной при длительном проживании на близком расстоянии от анилинокрасочных, текстильных и кожевенных, нефтеперерабатывающих, угледобывающих предприятий; автобаз и дорог с интенсивным движением. Близкое расстояние предусматривало протяженность не более 500 метров, а длительность проживания - более 10 лет.

Профессиональные вредности имели 83,0% больных раком мочевого пузыря мужчин, 51,5% женщин и 84,0% лиц молодого возраста (ОР(С1) = 6,5(2,616,5); ОР(С1) = 2,5(1,15,8); ОР(С1) = 5,2(1,321,1). Статистически значимо повышался риск заболевания при контакте с ароматическими аминами и нефтепродуктами у мужчин (ОР(С1) = 4,8(1,219,6); ОР(С1) = 1,9(1,03,4), контакте с нефтепродуктами у лиц молодого возраста (ОР(С1) = 3,2(1,010,2). Как у мужчин, так и у женщин увеличивали риск заболевания профессиональные воздействия неорганических кислот, ядохимикатов, перегревания и переохлаждения. Степень риска при воздействии одних и тех же факторов для мужчин и женщин оказалась различной. У мужчин риск возникновения рака возрастал в большей степени при профессиональных контактах с ароматическими аминами в целом и нефтепродуктами, неорганическими кислотами, переохлаждении и вибрации, а у женщин - с ядохимикатами, хлорной известью, ртутью и на малярных работах.

У мужчин достоверно повышало риск заболевания рано начатое (до 15 лет), интенсивное (более 1 пачки сигарет в день) и длительное (стаж курения более 20 лет) курение - ОР(С1) = 4,9(1,813,1); (ОР(С1) = 10,7(2,545,4); (ОР(С1) = 3,1(1,28,3). Систематическое (3 раза в неделю и чаще), длительное (более 20 лет) употребление крепких алкогольных напитков (более 40), в больших дозах (однократный прием более 250,0 мл) также значимо увеличивали риск заболевания - ОР(С1) = 16,7(2,6107,6); ОР(С1) = 6,1(1,722,4); (ОР(С1) = 3,1(1,46,7); (ОР(С1) = 8,8(3,224,7).

У лиц молодого возраста из вредных привычек имело значение начало употребления значительных доз (250 мл и более) крепких алкогольных напитков, начиная с 15-25 лет - (ОР(С1) = 3,4(1,111,2); (ОР(С1) = 3,9(1,113,8).

По сравнению с мужчинами женщины значительно реже курили и злоупотребляли алкогольными напитками. Достоверного увеличения риска заболевания у женщин не выявлено.

Кроме этого, у мужчин достоверно увеличивало риск заболевания чрезмерное употребление мясной пищи (ОР(С1) = 25,7(1,0720,9), постоянное включение в пищевой рацион копченостей и консервированных продуктов (ОР(С1) = 4,8(1,812,9), острой, со специями пищи (ОР(С1) = 2,8(1,36,1), прием малого (не более 1 литра) количества жидкости в сутки (ОР(С1) = 20,9(1,3329,2) и преимущественно некипяченой водопроводной воды (ОР(С1) = 3,3(1,57,4).

У женщин статистически значимо повышало риск заболевания предпочтение мясной пищи (ОР(С1) = 4,0(1,015,7), прием не более 1,0 литра жидкости в сутки (ОР(С1) = 6,5(2,318,4), а также употребление некипяченой водопроводной воды, в которой могли содержаться химические субстанции, обладающие мутагенной и канцерогенной активностью (тригалометаны и хлороформ) - ОР(С1) = 2,2(0,95,2).

У лиц молодого возраста каких-либо особенностей питания, достоверно увеличивавших риск заболевания, не выявлено.

Относительно влияния особенностей диуреза на возникновение рака мочевого пузыря следует указать, что риск заболевания у мужчин и женщин был связан редким (не более 4-х раз в сутки) мочеиспусканием - ОР(С1) = 11,8(3,935,5); (ОР(С1) = 5,1(1,320,9).

У мужчин выявлено достоверное повышение риска при долгом и частом пребывании на солнце - ОР(С1) = 3,1(1,37,3).

Изучалась роль и эндогенных факторов, среди которых следует отметить перенесенные ранее заболевания, отягощенную злокачественными новообразованиями наследственность, предрасположенность к первично-множественным опухолям, гинекологический статус женщин.

К ранее перенесенным заболеваниям, повышающим риск заболевания у мужчин и женщин, относится геморрой - ОР(С1) = 6,3(1,040,9); (ОР(С1) = 7,6(1,929,6).

У женщин достоверное повышение риска заболевания установлено после перенесенной ранее малярии - ОР(С1) = 3,1(1,18,9), что, возможно, связано с приемом противомалярийных препаратов, в том числе акрихина, содержащего в своей структуре аминогруппы. Длительный прием разнообразных лекарственных препаратов до заболевания более характерен для женщин. Например, женщины из группы больных чаще употребляли анальгетики - ОР(С1) = 2,7(1,07,9).

При выяснении гинекологического статуса женщины (менструальная, предшествующие заболевания гениталий) обращает на себя внимание, что больные раком мочевого пузыря чаще имели заболевания женских половых органов, выкидыши, раннее и позднее начало климакса. Причем риск заболевания уменьшался при рождении 6 и более детей. Эти данные подтверждают литературные сведения о том, что риск заболевания раком мочевого пузыря у женщин может быть связан с нарушением гормонального статуса.

Важным фактором эндогенного характера является наследственность, отягощенная наличием злокачественных опухолей. В результате данного исследования установлено достоверное повышение риска заболевания раком мочевого пузыря у мужчин, женщин и лиц молодого возраста при наличии злокачественных новообразований любой локализации у кровных родственников - ОР(С1) = 11,1(1,2102,8); (ОР(С1) = 3,7(1,49,5); (ОР(С1) = 4,7(1,121,0).

Первично-множественные опухоли, которые также следует отнести к генетическим особенностям рака мочевого пузыря, у обследованных нами 519 больных выявлены  в 14 случаях.

Для формирования групп риска были использованы эпидемиологические критерии с учетом половой принадлежности. В качестве методики отбора и диагностики использована неоднородная последовательная статистическая процедура распознавания. Проведена бальная оценка информативных факторов риска отдельно у мужчин и женщин с определением индивидуального риска заболевания обследуемого в зависимости от значимости каждого фактора риска в отдельности и комплекса факторов в целом и с учетом специфических особенностей женского организма - состояния гинекологического статуса (табл. 1).

У мужчин высокую информативность имели такие факторы как употребление крепких алкогольных напитков (5,190), особенности мочеиспускания (3,833), наличие вредных профессиональных воздействий (3,397) и особенности питания (3,286), хорошую информативность - курение (2,822) и особенности питьевого режима (1,562). Относительно низкая информативность установлена для таких факторов как ранее перенесенные заболевания (1,083), наличие предприятий вблизи места проживания обследуемого (1,077), отягощенная онкологическими заболеваниями наследственность (0,932), долгое и частое пребывание на солнце (0,547). Низкую информативность имел фактор приема лекарственных препаратов (0,278).

Таблица 1

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ТАБЛИЦА ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЯ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Ф.И.О ______________________________________________________

Пол_________

Место работы _________________________________________

Домашний адрес _______________________________________

Дата заполнения  л_______  _________________________200__года

Фактор

Значение факторов

Диагностический коэффициент

Мужчины

Женщины

Профессиональные контакты

1. Контакты с ароматическими аминами

+6

+4

2. Наличие красителей и красок в соседних цехах

+4

-

3. Неорганические кислоты

+5

-

4.        Нефтепродукты

+2

+3

5.        Ядохимикаты

+5

+8

6.        Перегревание

+4

+3

7. Переохлаждение

+5

+1

8. Вибрация

+3

-

9. Олово, канифоль, карбид, алюминий, медь

+4

+2

10. Каменный уголь

+7

-

11. Свинец

+7

-

12. Автолюбительство

+6

-

13. Деревянные опилки, клей, лаки

+3

-

14. Ртуть

-

+9

15. Хлорная известь

-

+5

Курение

1.        Курит

+1

-

2.        Не курит

-4

-

Употребление

алкоголя

1. Употребляет систематически

+1

+2

2. Употребляет редко

-14

-1

Количество и качество

выпиваемой жидкости в сутки

1. Не более 1 литра

+13

+6

2. Более 2,0 литров

-1

-4

3. Употребление некипяченой водопроводной воды

+3

+6

4. Употребление кипяченой воды

-2

-1

Особенности питания

1. Предпочитает мясную пищу

+14

+5

2. Предпочитает смешанную пищу

-1

-

3. Предпочитает молочно-растительную пищу

-

-2

4. Редко употребляет молочно-растительную пищу

-

+1

5.Часто употребляет консервированную пищу и копчености

+5

+2

Ообенности диуреза

1. Количество мочеиспусканий не более 4 раз в сутки

+8

+6

2. Количество мочеиспусканий более 4 раз в сутки

-2

-3

3. Энурез в детстве

+8

+3

Наследственность

1. Наличие злокачественных опухолей у кровных родственников

+9

+4

2. Нет злокачественных опухолей у кровных родственников

-1

-2

Болезни в анамнезе

1. Геморрой

+8

+8

2. Перенесенные инфекции (сыпной и брюшной тиф, дифтерия, дизентерия, трихомониаз, гонорея и др.)

+3

+4

3. Печени и желчного пузыря

+5

+2

Прием лекарственных препаратов

1. Частый прием анальгетиков

+9

+4

3. Противомалярийные препараты

+3

+4

4. Противотуберкулезные

-

+7

Особенности гормонального

статуса женщин

1. Начало месячных до 12 лет

+1

2. Начало месячных старше 18 лет

+3

3. Начало менопаузы до 40 лет

+6

4. Начало менопаузы старше 55 лет

+2

5. Наличие выкидышей в анамнезе

+7

6. Наличие внематочной беременности в анамнезе

+7

7. Отсутствие беременности

+3

8.Наличие более 6 абортов в анамнезе

+2

9. Болезни женских половых органов

+2

Сумма баллов________________________

Группа учета_________________________

Диагноз_____________________________

У женщин по сравнению с мужчинами различные факторы риска имели другой порядок убывания информативности. Хорошая информативность установлена для таких факторов как особенности мочеиспускания (1,973), питьевого режима (1,683) и питания (1,652), ранее перенесенные заболевания (1,623). Относительно низкая информативность получена для таких факторов как профессиональные контакты (1,142), отягощенная злокачественной опухолью наследственность (0,916), нарушения гормонального статуса (0,730), прием лекарственных препаратов (0,678), употребление алкоголя (0,575). Низкая информативность выявлена для таких факторов как наличие предприятий вблизи места проживания обследуемой (0,324) и частого пребывания на солнце (0,119).

На основе вышеизложенного нами разработан онкоурологический компонент диспансеризации населения, а также конкретные рекомендации по первичной профилактике - онкогигиенической, биохимической, генетической, эндокринно-возрастной; санитарной пропаганде, вторичной и третичной профилактике рака мочевого пузыря (рис. 1).

Схема организационной формы онкоурологического компонента диспансеризации населения включает в себя опрос по разработанной прогностической таблице (анкете), в которой наиболее значимые факторы риска расположены в порядке убывания их информативности. Критериями для формирования групп повышенного риска заболевания служат факторы с суммой диагностических коэффициентов 6 и более баллов.

Чувствительность разработанной прогностической таблицы составляет 87,2%, специфичность - 66,0%.

Указанная анкета может применяться при опросе профилактически осматриваемого как организованного, так и неорганизованного населения в отделении профилактики или в смотровом кабинете поликлиники. Опрос может проводиться средним медицинским работником.

Рис. 1 Схема онкоурологического компонента диспансеризации населения

Анализ внесенной в прогностические таблицы информации позволяет разделить ряд опрошенных на 2 группы: 1 - группа риска, 2 - здоровые, и предусмотреть профилактические мероприятия в первой группе с учетом характера выявленных факторов риска. Кроме того, всем опрошенным проводится микроскопическое и цитологическое исследование мочи.

При выявлении микрогематурии, атипических клеток в осадке мочи показано углубленное урологическое обследование в поликлинике (цистоскопия, УЗИ верхних мочевых путей и мочевого пузыря), определение ферментативной активности мочи вне зависимости от того, вошли они в группу риска или не вошли. Опрошенным, при выявлении урологической патологии назначается лечение урологом или онкоурологом.

Картотека со сведениями о выделенной по результатам анкетирования группе риска должна храниться в отделениях профилактики и у уролога поликлиники. Лицам, вошедшим в группу риска, необходимо определять ферментативную активность мочи. Кроме этого, они должны быть информированы о необходимости ежегодного исследования осадка мочи, ферментативной активности ЛДГ в моче и посещения уролога поликлиники.

После обследования и лечения лица из группы риска по-прежнему должны наблюдаться урологом поликлиники с ежегодным микроскопическим и цитологическим контролем осадка мочи, определением ее ферментативной активности. Кроме этого, урологи поликлиники и врачи отделения профилактики должны целенаправленно осуществлять санитарно-просветительную работу (лекции, индивидуальное консультирование, стенды, брошюры). Наличие картотеки лиц группы повышенного риска позволяет контролировать ежегодное обследование у уролога этих людей и целенаправленно проводить санитарно-просветительную работу.

Реализация диспансерного метода работы  является трудоемким мероприятием. Учитывая трудности сбора и обработки информации, на основе прогностической таблицы создана компьютерная Программа оценки риска заболевания раком мочевого пузыря, позволяющая быстро разделить профилактически обследуемых на  соответствующие группы. Оригинальная методика оценки риска заболевания содержит встроенные алгоритмы вычисления, работы с данными, файлами и справочную систему, обеспечивающие удобство работы и сохранение результатов работы в виде сводного отчета с разбиением обследуемых по полу на входящих в группу риска и здоровых. Программа имеет свои особенности: не требует настройки и модификации методики оценивания риска заболевания; имеет дружественный интерфейс и понятный алгоритм работы; дает возможность легко и быстро обучиться работе в программе; содержит справочную систему по используемым в программе данным; не требует установки; предоставляет возможность автономной работы на переносных компьютерах и самостоятельного выбора директории и имени файла для сохранения результатов работы программы.

Программа состоит из двух программных страниц с закладками Личная карточка пациента и Сводная таблица пациентов.

Сводная таблица содержит результат подсчета суммы баллов, по введенным факторам обследуемого, и включает индикатор отнесения в группу риска.  Если сумма набранных баллов равна или больше 6, то человек входит в группу риска, иначе - не входит.

Приоритетные направления первичной профилактики, в том числе, онкогигиенической, для всего населения выбирались с учетом значимости относительного риска и включали в себя:

  • устранение или сведение к минимуму профессиональных контактов с ароматическими аминами и нефтепродуктами;
  • прекращение курения;
  • отказ от употребления крепких алкогольных напитков в больших дозах;
  • коррекцию питьевого режима - прием не менее 2,0 л жидкости в сутки;
  • устранение привычки мочиться менее 4 раз в сутки;
  • отказ от употребления некипяченой водопроводной воды;
  • коррекцию питания, заключающуюся в обеспечении в суточном рационе достаточного количества овощей, фруктов, молока и в снижении частоты употребления мясной пищи для мужчин и женщин, частого употребления копченостей и консервированных продуктов и постоянного включения в пищу специй для мужчин;
  • недопустимость бесконтрольного употребления анальгетиков для женщин.

ечение заболеваний органов мочевыделения (мочекаменная болезнь, циститы, аденома простаты, травмы мочевого пузыря, пиелонефриты и др.) хронических заболеваний печени, желчного пузыря и органов малого таза также могут снизить риск заболевания.

Следует подчеркнуть, что канцерогенное воздействие производственных факторов риска может усугубиться сочетанием с факторами особенностей образа жизни. При этом непроизводственные факторы при определенной чрезпороговой степени их воздействия могут оказать бластомогенное действие.

Уменьшение воздействия вредных профессиональных факторов возможно при максимальном улучшении гигиенических условий труда.

К мерам защиты следует отнести герметизацию основных технологических процессов, строгое соблюдение правил техники безопасности, ношение резиновых защитных перчаток при работе с ароматическими аминами, нефтепродуктами и другими химическими веществами, ежедневный душ в конце рабочего дня и смена рабочей одежды. Имеет значение устранение фактора переохлаждения для уменьшения воспалительных заболеваний мочевого пузыря, достаточный прием жидкости (не менее 2-х литров за рабочий день в горячем цехе), запрещение сверхурочных работ. Санитарная пропаганда среди работающих должна быть направлена на искоренение вредных привычек, обоснование необходимости рационального питания и питьевого режима, строгого соблюдения правил техники безопасности и личной гигиены.

Предупреждение условий, связанных с факторами окружающей среды подразумевает создание и совершенствование на предприятиях очистных сооружений, борьбу с загазованностью и запыленностью, гигиену жилища.

Рекомендации по устранению воздействия большей части вредных факторов, являясь приоритетным направлением первичной профилактики злокачественных опухолей мочевого пузыря для всего населения и определенных профессиональных групп, следует отнести к управляемым, т.е. устранимым или сводимым до минимума. При этом население должно обладать достаточной информацией о значении  факторов риска заболевания.

Вторичная профилактика рака мочевого пузыря означает своевременное выявление и лечение предопухолевых заболеваний мочевого пузыря. В случае выявления хронического воспаления в мочевом пузыре необходима биопсия измененных участков слизистой с последующим лечением выявленного заболевания. Если обнаружен воспалительный процесс в мочевом пузыре, то показано противовоспалительное лечение, дополненное назначением витаминов А, В и С, обладающих антиканцерогенным действием.

При наличии факультативного предрака (лейкоплакия, дисплазия эпителия, микропапилломатоз с явлениями пролиферации) или облигатного предрака (папилломы) необходимо соответствующее лечение в онкодиспансере. В качестве контроля эффективности проведенных лечебных мероприятий следует применять систематическое, не реже 1 раза в год, цистоскопическое и ультразвуковое исследование мочевого пузыря, микроскопическое и цитологическое исследование осадка мочи, а также определение ферментативной активности лактатдегидрогеназы в моче.

Вторичная профилактика подразумевает и своевременное лечение заболеваний, приводящих к застою мочи в мочевом пузыре (аденома простаты, стриктура уретры, дивертикулы и экстрофия мочевого пузыря), а также заболеваний, способствующих венозному застою в малом тазу и инфицированию мочевого пузыря (хронический простатит у мужчин, воспалительные процессы гениталий у женщин, геморрой).

Третичная профилактика предполагает устранение вредного воздействия управляемых факторов на больных раком мочевого пузыря, прошедших курс лечения. В случаях, если факторы риска не будут устранены, они приведут к рецидиву заболевания.

Санитарно-просветительная работа направлена на устранение установленных факторов риска, должна целенаправленно проводиться среди лиц с повышенным риском заболевания, особенно на предприятиях с профессиональными вредностями. Следует подчеркнуть профилактическую роль здорового образа жизни. При этом важнейшие направления противораковой борьбы могут быть доведены до населения в виде лекций, бесед и наглядной агитации по профилактике (стенды, брошюры, интернет-сайты).

Возникновение опухоли мочевого пузыря может проявляться не только изменениями при микроскопическом и цитологическом исследовании мочи, но и ростом ферментативной активности последней.

У больных с опухолями мочевого пузыря мужчин установлено увеличение ферментативной активности ЛДГ сыворотки крови и мочи, достоверное при злокачественных новообразованиях - 518,824,3; р < 0,001; 172,926,3; р < 0,001, соответственно (табл. 2). С ростом степени злокачественности опухоли возрастала и активность ЛДГ. При этом выявлено достоверное повышение уровня концентрации ЛДГ в сыворотке крови при I, II и III cтадиях - 554,664,5; р < 0,05; 526,540,3; р < 0,01; 522,546,0; р < 0,05; а в моче при всех стадиях - 120,040,7; р < 0,05; 134,728,3; р < 0,001; 337,082,0 р < 0,001; 97,331,5; р < 0,05, соответственно.

Таблица 2

Сравнительная характеристика активности ЛДГ (МЕ/л)

в сыворотке крови и моче у больных с опухолями мочевого пузыря

с различными гистологическими формами новообразований

Гистологическая

структура опухоли

ДГ в сыворотке крови

(Mm )

ДГ в моче

(Mm )

Мужчины

Женщины

Мужчины

Женщины

Контрольная группа

403,6±17,1

395,6±23,6

23,8±1,8

26,2±2,4

Основная группа

Доброкачественные опухоли

477,1±94,2

597,0±132,0

107,1±39,8

36,1±12,1

ейомиома

234,0

68,0

Переходноклеточные папилломы

511,9±101,2

597,0±132,0

112,7±45,6

36,1±12,1

Злокачественные опухоли

518,8±24,3***

455,1±43,3

172,9±26,3***

102,9±26,0**

Переходноклеточный рак

521,7±28,1***

439,9±44,1

172,4±30,6***

73,4±15,9**

Аденокарценома

830,0

382,0

214,0

517,5

Недифференцированный рак

437,0

253,5

Неподтвержденный

гистологически

486,2±49,6

560,8±177,3

150,6±51,3*

161,3±115,2

* р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 - в сравнении данных в подгруппе больных раком мочевого пузыря и в контроле

У женщин со злокачественными опухолями определено достоверное увеличение активности ЛДГ в моче 102,926,0; р < 0,01. В связи с этим определение активности этого фермента мочи может использоваться для массовых исследований с целью ранней диагностики и выявления прогрессии заболевания.

Что касается морфологических особенностей переходноклеточного рака, выраженных количественно, то они дают возможность прогнозировать исход заболевания (рецидив, летальный исход). Нашим исследованием выявлено возрастание вероятности рецидивирования при содержании в гистологическом препарате более 50,0% элементов стромы (r = 0,4). Смещение паренхиматозно-стромального компонента опухоли в сторону преобладания стромальных структур (r = 0,4) и отдельных компонентов соединительной ткани (коллагеновых волокон - r = 0,4; фибробластов - r = 0,3) приводило к увеличению вероятности летального исхода.

Для изучения выживаемости больных раком мочевого пузыря в Самарской области проведены расчеты и анализ показателей наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости (табл. 3).

Учитывая трудоемкость процессов расчета и анализа этих показателей, нами предложены Программа обработки базы данных больных раком мочевого пузыря для анализа показателей выживаемости (свидетельство № 2010613050) и Автоматизированная система анализа выживаемости пациентов (свидетельство № 2010613105).

Одним из первых результатов данного исследования явилась констатация того факта, что выживаемость больных раком мочевого пузыря зависит от пола, возраста, места жительства, а также стадии заболевания, гистологической структуры опухоли и проведенного лечения.

За период с 1999 по 2007 г.г. изучена динамика показателей выживаемости и при выравнивании показателей была отмечена стабилизация как 1-летней (78,5% и 79,4%), так и 5-летней выживаемости (56,2% и 54,2%).

Из этого следует, что значительного улучшения результатов лечения и реабилитации таких больных за этот период не произошло.

Сравнительный анализ скорректированной 5-летней выживаемости мужчин (54,1%) и женщин (65,0%) Самарской области обнаружил более высокие результаты выживаемости женщин (Z = 3,9; р < 0,001).

При анализе выживаемости больных раком мочевого пузыря за период с 1999 по 2005 гг. установлен факт более низкой 5-летней скорректированной выживаемости сельских больных по сравнению с городскими. Достоверно низкая 5-летняя выживаемость сельских больных по сравнению с городскими (58,4% у городских жителей, 45,4% - у сельских; Z = 4,2; р < 0,001) обусловлена низкой выживаемостью сельских мужчин (56,9% - у городских мужчин, 42,6% - у сельских мужчин; Z = 4,3; р < 0,001).

Таблица 3

Показатели кумулятивной наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости (в %) жителей Самарской области, которым диагноз рака мочевого пузыря был установлен в 1999-2005 г.г.

Период

(в годах)

Наблюдаемая

(Рm)

Скорректированная

(Рm)

Относительная

(Рm)

Оба пола

Мужчины

Женщины

Оба пола

Мужчины

Женщины

Оба пола

Мужчины

Женщины

Больные раком мочевого пузыря городские + сельские жители в абс.ч.: оба пола = 2532; муж. = 2040; жен. = 492

1

72,60,9

71,51,0

77,31,9

78,50,8

77,31,0

83,41,7

77,41,0

76,51,1

81,02,0

2

60,11,0

58,71,1

66,12,2

68,41,0

67,11,1

74,22,1

68,71,1

67,61,3

72,92,4

3

53,01,0

51,21,2

60,92,3

63,11,0

61,21,2

71,12,2

65,11,3

63,61,4

71,02,7

4

47,41,1

45,71,2

54,92,4

59,51,1

57,61,2

67,92,4

62,81,4

61,41,6

68,13,0

5

42,71,1

40,91,2

50,72,6

56,21,2

54,11,3

65,02,5

61,31,6

59,81,8

67,13,4

Больные раком мочевого пузыря городские жители в абс.ч.: оба пола = 2084; муж. = 1649; жен. = 435

1

74,01,0

73,01,1

77,62,0

79,30,9

78,31,1

83,41,9

78,91,0

78,21,2

81,52,1

2

62,11,1

60,71,2

67,72,3

70,01,1

68,71,2

75,02,2

70,91,2

69,91,4

74,82,6

3

55,41,1

53,71,3

62,02,5

65,11,1

63,41,3

71,52,4

68,01,4

66,81,6

72,62,9

4

49,71,2

48,41,3

54,92,6

61,81,2

60,21,3

67,72,5

65,91,6

65,21,8

68,63,3

5

44,91,2

43,61,4

50,12,8

58,41,3

56,91,4

64,42,8

64,61,8

63,92,0

66,93,7

Больные раком мочевого пузыря сельские жители в абс.ч.: оба пола = 448; муж. = 391; жен. = 57

1

66,52,3

65,22,5

75,05,8

74,52,1

73,22,3

83,25,1

70,82,4

69,72,6

77,86,0

2

51,02,4

50,52,6

54,96,7

60,92,5

59,82,7

68,26,6

58,12,8

57,93,0

59,37,2

3

42,12,4

40,82,6

53,06,7

53,72,6

51,72,8

68,26,6

51,53,0

50,43,2

59,87,6

4

37,02,4

35,22,6

53,06,7

49,02,7

46,62,9

68,26,6

48,63,2

46,93,4

62,78,0

5

32,82,5

26,72,5

53,06,7

45,42,8

42,63,0

68,26,6

46,53,5

38,63,6

66,18,4

Возможно, это связано как с особенностями образа жизни сельских мужчин, их вредными привычками, так и меньшей доступностью медицинской помощи, особенно высококвалифицированной. Следует отметить, что выживаемость сельских женщин была самой высокой (68,2%), а выживаемость сельских мужчин самой низкой (42,6%).

При анализе динамики вероятности прожить каждый отдельный год, выявлено, что у больных в целом она оказалась минимальной на первом году, в течение которого умирает 21,5% больных (р < 0,001). В каждый из следующих четырех установлено увеличение вероятности выжить.

К пятому году вероятность выжить значительно возрастает и со статистических позиций может быть оценена как приближающаяся к единице. И это касается любой из стадий заболевания. При исследовании динамики вероятности прожить каждый отдельный год городских и сельских больных, мужчин и женщин, характер соотношений был таким же. Наибольшая смертность больных в течение первого года наблюдения требует внимания к однолетним показателям, не умаляя при этом значимости пятилетних.

Данным исследованием также установлено, что значимое снижение скорректированной выживаемости как у больных в целом, так и отдельно у мужчин и женщин наблюдалось с нарастанием возраста (рис. 2, 3).

Так, у мужчин 50-59 лет 5-летняя выживаемость (65,4%) была ниже при сравнении с выживаемостью мужчин до 40 лет (82,9%) - Z = 2,8; р < 0,01. При этом у мужчин 50-59 лет 5-летняя выживаемость (65,4%) оказалась выше 5-летней выживаемости мужчин 60-69 (52,3%), 70-79 (43,9%) и 80-89 лет (47,8%) - Z = 3,7; р < 0,001; Z = 5,7; р < 0,001; Z = 2,4; р < 0,05, соответственно.

У женщин 50-59 лет 5-летняя выживаемость (92,4%) была ниже по сравнению с выживаемостью женщин до 40 лет (100,0%) - Z = 2,1; р < 0,05.

При этом наблюдалась лучшая 5-летняя выживаемость 50-59-летних пациенток (92,4%) по сравнению с выживаемостью 60-69- (64,2%), 70-79- (48,8%) и 80-89-летних (57,3%) - Z = 4,7; р < 0,001; Z = 7,4; р < 0,001; и Z = 3,4; р < 0,01, соответственно. Кроме этого, обнаружена статистически значимая разница в показателях 5-летней выживаемости 60-69-летних как мужчин (52,3%), так и женщин (64,2%) при сравнении с соответствующими показателями 70-79-летних (43,9% и 48,8%) - Z = 2,6; р < 0,01 и Z = 2,3; р < 0,05.

Мужчины и женщины 80-89 лет чаще умирали от сопутствующих заболеваний, поэтому у них были ниже только показатели 5-летней наблюдаемой выживаемости (21,9% и 21,0%), по сравнению с соответствующими показателями 70-79-летних мужчин и женщин (25,9% и 29,9%).

Рис. 2 Пятилетняя скорректированная выживаемость мужчин в Самарской области при злокачественных опухолях мочевого пузыря с учетом возраста (1999-2005)

Рис. 3 Пятилетняя скорректированная выживаемость женщин в Самарской области при злокачественных опухолях мочевого пузыря с учетом возраста (1999-2005)

Проведенное исследование выживаемости больных также установило, что с увеличением стадии злокачественных опухолей мочевого пузыря значимо снижалась выживаемость как у больных в целом, так и у мужчин и женщин (рис. 4, 5).

У мужчин при I стадии 5-летняя скорректированная выживаемость была выше выживаемости при II - 82,7% и 67,9% (Z = 4,8; р < 0,001); при II стадии - выше выживаемости при III - 67,9%, 36,5% (Z = 9,4; р < 0,001) и при III стадии - выше выживаемости при IV - 36,5% и 7,5% (Z = 8,0; р < 0,001), соответственно.

У женщин обнаружено достоверное отличие скорректированной 5-летней выживаемости при сравнении II и III стадий заболевания - 78,8% и 47,1%, соответственно (Z = 4,3; р < 0,001).

Рис. 4 Пятилетняя скорректированная выживаемость мужчин в Самарской области при злокачественных опухолях мочевого пузыря с учетом стадии (1999-2005)

Рис. 5 Пятилетняя скорректированная выживаемость женщин в Самарской области при злокачественных опухолях мочевого пузыря с учетом стадии (1999-2005)

При сравнении выживаемости мужчин и женщин выявлена большая  выживаемость женщин при всех стадиях. Так, 5-летняя скорректированная выживаемость мужчин при I, II, III и IV стадиях составила 82,72,3%, 67,92,1%, 36,52,6% и 7,52,5%, соответственно, у женщин - 89,04,1%, 78,83,8%, 47,16,4% и 27,47,3% (Z = -1,3; р > 0,05; Z = -2,5; р < 0,05; Z = -1,5; р > 0,05; Z = -2,6; р < 0,05). Учитывая, что у мужчин III и IV стадии заболевания наблюдались в 35,3% случаев, а у женщин - в 30,9%, очевидна необходимость выявления ранних стадий заболевания.

Сравнение 5-летней скорректированной выживаемости больных при переходноклеточном раке и других гистологических формах опухолевого процесса в мочевом пузыре (табл. 4) установило наиболее высокую выживаемость при переходноклеточном раке, наиболее низкую - при недифференцированном раке (62,31,4%; 31,88,2%; Z = 3,7; р < 0,001).

Таблица 4

Показатели 5-летней кумулятивной скорректированной выживаемости больных Самарской области в зависимости от морфологической характеристики злокачественных опухолей мочевого пузыря (на 100 больных)

Выживаемость (Pm)

Гистологическая

структура опухоли

Оба пола

Мужчины

Женщины

Злокачественная опухоль

59,11,3

56,91,4

69,22,8

I. Переходноклеточный рак

62,31,4

59,61,5

75,03,0

  1. Высокодифференцированный

88,42,1

87,72,4

90,94,4

  2. Умереннодифференцированный

66,32,5

63,92,9

76,05,2

  3. Низкодифференцированный

31,04,1

27,14,2

62,611,3

II. Переходноклеточный рак с

  плоскоклеточной метаплазией

40,97,8

36,28,3

67,115,6

III. Плоскоклеточный рак

40,08,6

40,59,8

37,517,1

  1. Плоскоклеточный

ороговевающий рак

43,113,5

47,814,7

0,00,0

  2. Плоскоклеточный

  неороговевающий рак

26,413,7

12,711,9

66,727,2

IV. Аденокарцинома

36,211,8

38,914,7

30,019,7

V. Недифференцированный рак

  31,88,2

38,29,7

0,00,0

Показатели выживаемости при переходноклеточном раке со снижением степени дифференцировки имели статистически значимо более низкие результаты (р < 0,001).

Сравнительный анализ 5-летней выживаемости мужчин и женщин при переходноклеточном раке выявил достоверно высокую выживаемость женщин - 59,6% и 75,0%, соответственно (Z = 4,6; р < 0,001). Выживаемость мужчин по сравнению с женщинами была ниже при высоко- (87,7% и 90,9%; Z = -0,6; р > 0,05), умеренно- (63,9% и 76,0%; Z = -2,0; р < 0,05) и низкодифференцированной (27,1% и 62,6%; Z = -2,9; р < 0,01) формах переходноклеточного рака.

Данным исследованием установлено, что выбор метода специального противоопухолевого и консервативного симптоматического лечения у больных раком мочевого пузыря в подавляющем большинстве случаев определяется стадией заболевания (табл. 5). Так, при I стадии наиболее оптимальным являлось хирургическое лечение в комбинации с химиотерапией (5-летняя скорректированная выживаемость - 95,12,9%). При II, III и IV стадиях наиболее оптимальным было хирургическое лечение в комбинации с лучевой терапией (5-летняя скорректированная выживаемость - 79,53,4%, 54,96,2% и 62,517,1%, 5-летняя наблюдаемая выживаемость - 72,13,7%, 44,36,2% и 37,521,9%, соответственно). Выявлены хорошие результаты выживаемости больных после комплексного лечения при III стадии заболевания (1-летняя скорректированная и наблюдаемая выживаемость - 100,00,0%, 5-летняя скорректированная и наблюдаемая выживаемость - 50,020,4%).

Причем вне зависимости от агрессивности опухолей мочевого пузыря наиболее эффективными методами лечения оказались комбинированные: хирургическое лечение с лучевой терапией и хирургическое лечение с химиотерапией (табл. 6).

Таблица 5

Показатели кумулятивной скорректированной и наблюдаемой 5-летней выживаемости (в %) больных

раком мочевого пузыря, которым диагноз был установлен в 1999-2005 г.г., при различных методах лечения с учетом стадии заболевания

  Стадия

Методы лечения

Скорректированная выживаемость (Pm)

Наблюдаемая выживаемость (Pm)

I

II

Ш

IV

I

II

Ш

IV

I. Хирургическое лечение

83,62,5

71,43,0

39,44,3

7,23,0

70,73,0

58,63,2

28,03,6

4,82,1

1. Резекция

90,26,7

68,55,6

60,98,4

0,00,0

63,111,1

51,45,8

38,17,5

0,00,0

2. Резекция с УЦНС

88,910,5

70,810,2

45,89,3

0,00,0

64,216,7

61,210,2

34,88,3

0,00,0

3. ТУР

82,32,9

80,34,0

42,010,6

0,00,0

70,93,3

68,64,7

32,39,7

0,00,0

4. ЦЭ+ЦП

91,78,0

79,09,4

45,415,9

25,012,5

76,911,7

68,810,6

40,415,0

25,012,5

5. ЦЭ+УКС

100,00,0

26,215,2

28,315,6

16,214,6

100,00,0

21,013,0

21,813,4

16,214,6

6. УКС, ЦС

0,00,0

0,00,0

7,65,1

4,93,3

0,00,0

0,00,0

5,43,7

1,71,7

II. Химиотерапия

71,417,1

47,18,1

17,79,8

17,916,0

71,417,1

33,07,0

12,67,2

14,313,2

III. Лучевая терапия

80,017,9

34,812,5

30,14,9

25,012,5

53,324,8

24,69,7

21,43,9

16,710,8

IV. Хирургическое лечение

  и химиотерапия

95,12,9

74,64,1

45,68,2

0,00,0

83,85,0

63,24,6

33,67,9

0,00,0

V. Хирургическое лечение

и лучевая терапия

77,08,3

79,53,4

54,96,2

62,517,1

73,08,8

72,13,7

44,36,2

37,521,9

VI. Хирургическое лечение

  и химиолучевая терапия

60,031,0

72,713,4

50,020,4

0,00,0

60,031,0

72,713,4

50,020,4

0,00,0

VII. Химиолучевой метод

100,00,0

0,00,0

23,819,9

0,00,0

100,00,0

0,00,0

23,819,9

0,00,0

VIII. Симптоматическое

  консервативное лечение

71,424,1

45,010,1

30,59,9

13,07,0

57,123,2

23,87,3

11,14,7

2,62,5

IX. Все методы лечения

84,72,0

69,71,9

38,02,5

11,72,9

72,82,4

57,62,0

26,92,1

6,61,9

Примечание: Резекция - открытая резекция мочевого пузыря; Резекция с УЦНС - резекция с цистонеоуретероанастомозом; ТУР - трансуретральная резекция мочевого пузыря; ЦЭ+ЦП - цистэктомия с цистопластикой; ЦЭ+УКС - цистэктомия с уретерокутанеостомией; УКС, ЦС - уретерокутанеостомия или цистостомия. Приведенные сокращения относятся к 5,7 и 8 таблицам.

Таблица 6

Выживаемость больных злокачественными опухолями мочевого пузыря при различных методах

с учетом стадии заболевания и гистологической формы опухоли

Выживае-мость

Методы

ечения

Гистологи-

ческие формы

В том числе при стадиях

Всего

I стадия

II стадия

III стадия

IV стадия

1-летняя

5-летняя

1-летняя

5-летняя

1-летняя

5-летняя

1-летняя

5-летняя

1-летняя

5-летняя

ХЛ

Агрессивные

88,67,6

66,414,7

76,58,4

30,311,3

51,99,6

29,29,4

25,98,4

0,00,0

57,75,0

29,55,7

Средней агрессивности

95,01,7

78,84,0

91,32,0

72,43,5

74,04,1

39,15,4

40,56,6

10,04,3

83,31,6

60,32,4

Мало агрессивные

98,21,3

91,72,8

88,65,4

88,65,4

84,610,0

63,515,0

71,424,1

0,00,0

94,51,8

87,72,7

Всего

95,81,2

83,62,5

89,51,9

71,23,1

71,13,6

38,94,6

37,25,2

8,63,6

82,41,4

62,71,9

ХЛ+ЛТ

Агрессивные

0,00,0

0,00,0

88,211,1

43,619,4

69,218,1

34,619,5

0,00,0

0,00,0

70,611,1

35,812,6

Средней агрессивности

100,00,0

71,112,3

98,41,1

80,13,9

86,84,4

57,27,1

83,315,2

83,315,2

94,71,5

73,03,4

Мало агрессивные

100,00,0

87,511,7

100,00,0

90,26,7

100,00,0

60,031,0

-

-

100,00,0

87,45,9

Всего

95,84,1

74,09,2

98,11,1

79,83,5

85,74,2

55,56,5

71,417,1

71,417,1

93,81,5

72,73,0

ХЛ+ХТ

Агрессивные

100,00,0

100,00,0

90,76,3

58,512,9

57,113,2

0,00,0

63,620,5

0,00,0

77,36,3

35,08,4

Средней агрессивности

95,23,3

90,15,9

90,33,1

74,84,9

87,56,8

60,811,4

66,719,2

0,00,0

90,32,3

74,73,8

Мало агрессивные

100,00,0

100,00,0

100,00,0

88,27,8

100,00,0

100,00,0

-

-

100,00,0

95,63,0

Всего

97,31,9

94,83,1

91,72,4

74,14,2

78,06,5

45,08,4

65,214,0

0,00,0

89,91,9

71,63,2

Продолжение таблицы 6

Выжива-емость

Методы

ечения

Гистологи-

ческие формы

В том числе при стадиях

Всего

I стадия

II стадия

III стадия

IV стадия

1-летняя

5-летняя

1-летняя

5-летняя

1-летняя

5-летняя

1-летняя

5-летняя

1-летняя

5-летняя

ХЛ+ЛТ+ХТ

Агрессивные

-

-

100,00,0

0,00,0

100,00,0

0,00,0

-

-

100,00,0

0,00,0

Средней агрессивности

100,00,0

0,00,0

100,00,0

66,719,2

100,00,0

33,327,2

100,00,0

0,00,0

100,00,0

46,814,1

Мало агрессивные

-

-

100,00,0

100,00,0

100,00,0

100,00,0

-

-

100,00,0

100,00,0

Всего

100,00,0

0,00,0

100,00,0

70,014,5

100,00,0

50,020,4

100,00,0

0,00,0

100,00,0

54,511,4

Все методы лечения

Агрессивные

86,07,5

69,712,1

82,54,6

42,77,1

57,85,8

25,05,4

30,07,2

0,00,0

63,63,4

30,73,8

Средней агрессивности

94,81,5

79,13,2

92,01,2

70,82,3

77,52,3

39,33,2

45,95,2

16,94,3

84,61,1

59,11,7

Мало агрессивные

98,70,9

93,12,2

94,12,6

87,13,9

86,47,3

69,610,5

77,819,6

0,00,0

95,81,2

88,32,2

Всего

95,81,0

84,22,1

91,31,1

70,32,0

74,52,1

38,32,7

42,34,2

13,13,5

83,80,9

60,61,4

Симптоматическое консервативное

Агрессивные

-

-

0,00,0

0,00,0

33,319,2

33,319,2

20,025,3

0,00,0

26,314,3

26,314,3

Средней агрессивности

100,00,0

0,00,0

47,814,7

17,914,8

47,814,7

0,00,0

11,110,5

0,00,0

40,38,5

7,46,7

Мало агрессивные

-

-

100,00,0

100,00,0

-

-

100,00,0

0,00,0

100,00,0

100,00,0

Всего

100,00,0

0,00,0

48,113,6

25,714,0

42,911,8

22,912,4

20,011,3

0,00,0

40,07,3

17,07,2

Примечание: ХЛ - хирургическое лечение; ЛТ - лучевая терапия; ХТ - химиотерапия. Агрессивные - низкодифференцированный переходноклеточный рак, недифференцированный рак. Средней агрессивности - переходноклеточный рак без степени дифференцировки; умереннодифференцированный переходноклеточный рак; переходноклеточный рак с плоскоклеточной метаплазией; плоскоклеточный. рак; аденокарцинома. Малоагрессивные - высокодифференцированный переходноклеточный рак.

Отсутствие достоверной разницы в выживаемости при сравнении двух видов комбинированного лечения предполагает, что при II-IV стадиях можно применять оба вида комбинированного лечения.

При использовании некомбинированных методов лечения по сравнению с комбинированными - показатели выживаемости больных раком мочевого пузыря ниже. Так, выживаемость при I, II, III и IV стадиях после только хирургического лечения составила 83,62,5%; 71,43,0%; 39,44,3%; 7,23,0%, соответственно, после только лучевой - 80,017,9%; 34,812,5%; 30,14,9%; 25,012,5% и только после химиотерапии - 71,417,1%; 47,18,1%; 17,79,8%; 17,916,0%, после симптоматического консервативного лечения - 71,421,4%; 45,010,1%; 30,59,9%; 13,07,0%. Ниже показатели выживаемости  больных и после комплексного лечения при I, II и IV стадиях (60,031,0%; 72,713,4%; 0,00,0%).

Выживаемость сельских мужчин по сравнению с городскими была низкой как при только лучевой терапии, так и симптоматическом консервативном лечении. При только лучевой терапии 5-летняя выживаемость сельских и городских мужчин составила 20,2% и 45,1% (Z = 2,9; р < 0,01), соответственно. А при симптоматическом консервативном лечении у городских мужчин по сравнению с сельскими наблюдалась только лучшая трехлетняя выживаемость - 53,0%, 15,8% (Z = 3,2; р < 0,01), так как после третьего года лечения выживших сельских мужчин не оказалось (табл. 7).

Сравнительный анализ выживаемости мужчин и женщин (табл. 8) при одинаковых методах лечения установил лучшие результаты выживаемости женщин при хирургическом лечении и при комбинации хирургического лечения с лучевой терапией - 75,2% и 58,1%, 85,7% и 68,6%, соответственно (Z = 4,0; р < 0,001; Z = 2,9; р < 0,01). Сравнение выживаемости мужчин и женщин при других методах лечения статистически значимую разницу не обнаружило.

Таблица 7

  Период

Методы лечения

Городские мужчины

Сельские мужчины

1

3

5

1

3

5

I. Хирургическое лечение

76,91,7

64,62,0

58,82,1

74,25,0

56,96,1

51,76,6

1. Резекция

84,43,0

72,24,0

62,44,7

75,08,8

69,010,0

69,010,0

2. Резекция с УЦНС

81,74,8

63,06,2

54,36,7

100,00,0

0,00,0

0,00,0

3. ТУР

88,61,9

78,82,5

74,62,9

96,13,8

67,110,3

60,411,2

4. ЦЭ+ЦП

73,96,5

61,97,3

58,87,6

84,614,2

84,614,2

84,614,2

5. ЦЭ+УКС

51,010,1

34,210,5

34,210,5

60,021,9

36,022,8

0,00,0

6. УКС, ЦС

31,85,0

15,04,4

8,13,8

37,512,1

8,310,6

0,00,0

II. Химиотерапия

76,95,2

57,26,5

45,66,9

72,713,4

27,715,4

0,00,0

III. Лучевая терапия

75,05,1

50,06,3

45,16,6

66,45,5

36,65,8

20,25,7

IV. Хирургическое лечение

  и химиотерапия

89,22,1

76,73,0

70,23,6

85,29,7

85,29,7

56,824,1

V. Хирургическое лечение

и лучевая терапия

92,92,1

75,43,5

69,24,0

90,33,5

75,35,2

67,56,0

VI. Хирургическое лечение

и химиолучевая терапия

100,00,0

73,311,4

65,212,7

100,00,0

50,035,4

0,00,0

VII. Химиолучевой метод

66,719,3

33,319,3

0,00,0

100,00,0

66,727,2

66,727,2

VIII. Симптоматическое

консервативное лечение

63,54,9

53,05,5

41,26,4

26,310,1

15,810,2

0,00,0

Показатели кумулятивной скорректированной 1-летней,3-летней и 5-летней выживаемости (в %) городских и сельских мужчин Самарской области, которым диагноз рака мочевого пузыря был установлен в 1999-2005 г.г., при различных методах лечения

Причем из оперативных методов лечения статистически значимо лучшие показатели 5-летней выживаемости женщин по сравнению с мужчинами обнаружены только при трансуретральной резекции - 83,9%, 73,5%, соответственно (Z = 2,0; р < 0,05). При остальных видах хирургического лечения достоверной разницы в выживаемости мужчин и женщин не было.

Результаты исследования показали правомочность применения органосохраняющего лечения при инвазивных опухолях (II-III стадии). При этом после органосохраняющих операций в целом (открытая резекция, трансуретральная резекция)  5-летняя выживаемость была сопоставима с соответствующим показателем ортотопической пластики мочевого пузыря - 67,02,8% и 66,68,7%, соответственно (р > 0,05).

Таблица 8

Показатели кумулятивной скорректированной 1-летней, 3-летней и 5-летней выживаемости (в %) мужчин и женщин Самарской области, которым диагноз рака мочевого пузыря был установлен в 1999-2005 г.г., при различных методах лечения

  Период

Методы лечения

Мужчины

Женщины

1

3

5

1

3

5

I. Хирургическое лечение

76,61,6

63,91,9

58,12,0

88,82,5

78,83,4

75,23,8

1. Резекция

83,02,9

71,73,7

63,14,3

78,38,6

63,510,4

63,510,4

2. Резекция с УЦНС

81,84,7

63,16,2

54,46,7

92,07,7

74,812,6

74,812,6

3. ТУР

89,31,8

77,92,5

73,52,8

97,21,6

89,63,1

83,94,4

4. ЦЭ+ЦП

75,26,0

64,76,7

62,07,0

71,424,1

71,424,1

71,424,1

5. ЦЭ+УКС

52,59,2

34,19,6

28,89,4

100,00,0

66,727,2

66,727,2

6. УКС, ЦС

32,74,6

14,54,1

7,83,6

30,413,6

20,312,3

20,312,3

II. Химиотерапия

76,34,9

53,26,1

40,96,4

81,39,8

54,013,0

32,414,2

III. Лучевая терапия

70,63,8

42,94,3

31,64,6

81,08,6

48,711,5

36,613,6

IV. Хирургическое лечение

  и химиотерапия

88,92,1

77,22,9

70,03,6

87,64,7

83,15,5

76,96,6

V. Хирургическое лечение

и лучевая терапия

92,11,8

75,32,9

68,63,3

98,11,9

90,54,0

85,75,0

VI. Хирургическое лечение

и химиолучевая терапия

100,00,0

70,411,1

62,512,3

100,00,0

70,117,8

52,620,2

VII. Химиолучевой метод

77,813,9

44,416,6

26,717,0

66,727,2

66,727,2

33,327,2

VIII. Симптоматическое

консервативное лечение

57,44,6

47,05,0

35,25,7

64,58,6

50,69,8

43,810,6

Нами был использован классический моно- и многофакторный анализ риска смерти с применением регрессионной модели Кокса.

При этом вычислялись отношения рисков (HR) и 95%-ный доверительный интервал (95% ДИ HR).

Одномерный анализ установил следующие предикторы. Увеличение возраста больных на 1 год статистически значимо увеличивало риск смерти (HR = 1,03; 95% ДИ HR: 1,02 - 1,04; р < 0,001). У сельских пациентов по сравнению с городскими величина риска смерти была выше в 1,3 раза (HR = 1,3; 95% ДИ HR: 1,07 - 1,59; р = 0,009). У мужчин риск смерти оказался выше, чем у женщин (HR = 2,00; 95% ДИ HR: 1,56 - 2,56; р < 0,001).

Известно, что независимыми факторами прогноза являются стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли.

По мере прогрессирования опухоли с каждой стадией заболевания наблюдалось увеличение риска смерти более чем в 2 раза (HR = 2,41; 95% ДИ HR: 2,19 - 2,64; р < 0,001). По мере снижения дифференцировки опухоли вероятность смерти также возрастала (HR = 2,71; 95% ДИ HR: 2,32 - 3,16; р < 0,001).

Комплексная оценка воздействия факторов риска смерти при раке мочевого пузыря с помощью многомерной регрессионной модели Кокса с пошаговым включением или исключением предикторов обнаружила степень значимости каждого фактора (табл. 9). Наибольшее значение в прогнозе выживаемости больных при различных методах лечения принадлежало стадии заболевания - HR = 2,10; 95% ДИ HR: 1,90 - 2,32; р < 0,001. Немаловажное значение имела степень агрессивности опухоли - HR = 1,95; 95% ДИ HR: 1,65 - 2,31; р < 0,001. У мужчин по сравнению с женщинами риск смерти был значимо выше - HR = 1,85; 95% ДИ HR: 1,45 - 2,44; р < 0,001. Имел значение и возраст с учетом возрастания последнего на год - HR = 1,02; 95% ДИ HR: 1,02 - 1,03; р < 0,001.

ечение в целом (без учета стадии заболевания) уменьшало риск смерти от рака как при одномерном, так и многомерном анализе (р < 0,001).

При этом риск смерти был ниже при применении комбинированного лечения по сравнению с только хирургическим лечением (референс) в одномерной и многомерной модели: HR = 0,67; 95% ДИ HR: 0,51 - 0,88; р = 0,004;  HR = 0,69; 95% ДИ HR: 0,53 - 0,91; р = 0,009 для хирургического лечения и химиотерапии; HR = 0,67; 95% ДИ HR: 0,52 - 0,87; р = 0,003; HR = 0,63; 95% ДИ HR: 0,48 - 0,82; р = 0,001 для хирургического лечения и лучевой терапии, соответственно.

Таблица 9

Факторы риска смерти от рака мочевого пузыря.

Одномерный и многомерный анализ: все стадии (по методам лечения)

Показатель

Одномерный анализ

Многомерный анализ

Относительный риск (доверительный интервал)

уровень значи-мости (p)

Относительный риск (доверительный интервал)

уровень значи-мости (p)

Возраст

1,03 (1,02Ц1,04)

<0,001

1,02 (1,02Ц1,03)

<0,001

Местожительство (город, село)

1,30(1,07Ц1,59)

0,009

нет в модели

0,205

Пол (ж, м)

2,00 (1,56Ц2,56)

<0,001

1,85 (1,45Ц2,44)

<0,001

Стадия (I, II, III, IV)

2,41 (2,19Ц2,64)

<0,001

2,10 (1,90Ц2,32)

<0,001

Гистология (низкоагрессивные, умеренноагрессивные, высокагрессивные опухоли)

2,71 (2,32Ц3,16)

<0,001

1,95 (1,65Ц2,31)

<0,001

ечение

Ц

<0,001

Ц

<0,001
  1. Хирургический метод

референс

Ц

референс

Ц
  1. Хирургический метод и химиотерапия

0,67 (0,51Ц0,88)

0,004

0,69 (0,53Ц0,91)

0,009
  1. Хирургический метод и лучевая терапия

0,67 (0,52Ц0,87)

0,003

0,63 (0,48Ц0,82)

0,001
  1. Хирургический метод и химиолучевая терапия

1,01 (0,50Ц2,03)

0,984

0,77 (0,38Ц1,56)

0,464
  1. Симптоматическое консервативное лечение

2,02 (1,51Ц2,71)

<0,001

1,16 (0,86Ц1,57)

0,320
  1. Химиотерапия

1,92 (1,39Ц2,67)

<0,001

1,49 (1,08Ц2,08)

0,017
  1. учевая терапия

2,15 (1,70Ц2,74)

<0,001

1,12 (0,88Ц1,43)

0,353
  1. Химиолучевой метод

1,94 (0,86Ц4,35)

0,110

0,69 (0,30Ц1,55)

0,369

С помощью одномерного анализа удалось установить, что только химиотерапия, только лучевая терапия и симптоматическое консервативное лечение приводили к двукратному повышению риска смерти больных относительно только хирургического лечения - HR = 1,92; 95% ДИ HR: 1,39 - 2,67; р < 0,001; HR = 2,15; 95% ДИ HR: 1,70 - 2,74; р < 0,001; HR = 2,02; 95% ДИ HR: 1,51 - 2,71; р < 0,001, соответственно).

Как одномерным, так и многомерным анализом установлено, что из хирургических методов лечения открытая резекция мочевого пузыря (референс) характеризовалась меньшим риском смерти относительно цистэктомии с уретерокутанеостомией (HR = 2,71; 95% ДИ HR: 1,64 - 4,48; р < 0,001 и HR = 1,72; 95% ДИ HR: 1,03 - 2,89; р = 0,04) и паллиативных операций (HR = 6,20; 95% ДИ HR: 4,28 - 8,99; р < 0,001 и HR = 2,83; 95% ДИ HR: 1,92 - 4,19; р < 0,001). При этом отдаленные результаты лечения после открытой резекции мочевого пузыря и ортотопической пластики органа статистически значимо не отличались (HR = 1,10; 95% ДИ HR: 0,66 - 1,83; р = 0,728; HR = 0,95; 95% ДИ HR: 0,56 - 1,60; р = 0,846).

Следует отметить, что при определенных стадиях достоверно чаще применялись определенные методы лечения, что подтверждалось количественно с помощью коэффициента V Крамера для номинальных данных.

Несмотря на это, обнаружены некоторые отличия взаимозависимостей при каждой стадии.

Если степень агрессивности и пол при всех стадиях имели статистически достоверное значение в выживаемости больных, то нарастание возраста отличалось меньшим значением в рисках смерти с увеличением стадии заболевания. У сельских больных по сравнению с городскими риск смерти был выше только при II стадии. Роль лечения в целом в риске смерти также снижалась с нарастанием стадии заболевания. Относительно хирургического лечения больные с I стадией отличались статистически значимо меньшим риском смерти при использовании комбинированного хирургического лечения с химиотерапевтическим лечением, а больные со II-IV стадией - комбинированного хирургического лечения с лучевой терапией.

Из оперативных методов лечения открытая резекция мочевого пузыря (референс) и цистэктомия с цистопластикой при I-III стадиях не имели статистически значимого отличия в отдаленных результатах лечения. При II-III стадии открытая резекция мочевого пузыря характеризовалась меньшими значениями риска смерти по сравнению с такой операцией как цистэктомия с уретерокутанеостомией и паллиативными операциями (уретерокутанеостомия, цистостомия). Риск смерти при IV стадии после органоуносящих операций, т.е. при цистэктомии спасения, был ниже относительно паллиативных операций (уретерокутанеостомия, цистостомия).

ВЫВОДЫ

1. В Самарской области выявлен достоверный рост заболеваемости раком мочевого пузыря за 21-летний период - 7,9 в 1989 г. и 13,5 на 100 тыс. населения в 2009 г. (t = 6,1). У мужчин заболеваемость выросла с 14,5 в 1989 г. до 22,9 на 100 тыс. в 2009 г. (t = 4,7), у женщин - с 2,1 в 1989 г. до 5,6 на 100 тыс. в 2009 г. (t = 8,8). Выявлен достоверный рост заболеваемости в возрастных группах у 50-59 и 60-69-летних мужчин, а также у 40-49, 60-69-летних, 70 лет и старше женщин.

2. Основными факторами, значимо повышающими риск заболевания у мужчин, являются профессиональные вредные воздействия (ароматические амины - ОР(СI) = 4,8(1,2 19,6), нефтепродукты - ОР(СI) = 1,9(1,03,8), вредные привычки (курение и частое употребление крепких алкогольных напитков) - ОР(СI) = 3,8(1,212,2) и ОР(СI) = 28,0(1,1 725,7), прием суточного количества жидкости не более 1 литра - ОР(СI) = 20,9(1,3329,2), частое употребление копченостей, консервированных продуктов и острой со специями пищи - ОР(СI) = 4,8(1,812,9) и ОР(СI) = 2,8(1,36,1), редкое (не более 4 раз в сутки) мочеиспускание - ОР(СI) = 11,8(3,935,5).

3. У женщин достоверно увеличивали риск заболевания профессиональные вредные воздействия - ОР(СI) = 2,5(1,15,8), употребление не более 1 литра жидкости в сутки -  ОР(СI) = 6,5(2,318,4), предпочтение мясной пищи - ОР(СI) = 4,0(1,015,7), редкое мочеиспускание (не более 4 раз в сутки) - ОР(СI) = 5,1(1,320,9), наличие злокачественных опухолей у близких родственников - ОР(СI) = 2,9(1,08,0), перенесенная в прошлом малярия - ОР(СI) = 3,1(1,18,9), геморрой в анамнезе - ОР(СI) = 7,6(1,929,6), частый прием анальгетиков - ОР(СI) = 2,7(1,07,9).

4. Разработанная с помощью неоднородной последовательной процедуры распознавания прогностическая таблица позволяет определить индивидуальный риск обследуемого в зависимости от всего комплекса выявленных факторов риска и с учетом значимости каждого фактора в отдельности. Чувствительность прогностической таблицы составила 87,2%, специфичность - 66,0%.

5. Исследование ферментативной активности мочи (лактатдегидрогеназы) показало целесообразность использования этого анализа для ранней диагностики рака мочевого пузыря и прогнозирования прогрессии заболевания: у мужчин со злокачественными опухолями мочевого пузыря активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) мочи составила 172,9 МЕ/л и у женщин - 102,9 МЕ/л, у лиц контрольной группы - 23,8 МЕ/л и 26,2 МЕ/л, соответственно (р < 0,001 и р < 0,01 ).

6. Наиболее высокая активность ЛДГ мочи у мужчин и женщин установлена при низкодифференцированной форме рака - 372,1 МЕ/л и 137,8 МЕ/л (р < 0,001 и р < 0,05), а также при Ш стадии заболевания - 337,0 МЕ/л и 208,3 МЕ/л (р < 0,001 и р < 0,05).

7. Установлена зависимость исхода заболевания с высоким значением параметра объемной плотности стромы опухоли (r = 0,4) и отдельных компонентов соединительной ткани. При этом наибольшая связь определена при высоком значении параметра объемной плотности коллагеновых волокон (r = 0,4) и возрастании доли фибробластов в строме опухоли (r = 0,3).

8. У больных раком мочевого пузыря 5-летняя наблюдаемая, скорректированная и относительная выживаемость в Самарской области составила 42,71,1; 56,21,2% и 61,31,6, соответственно. Выявлены низкие показатели выживаемости сельских мужчин по сравнению с городскими и высокие -  женщин по сравнению с мужчинами  - 42,63,0% и 56,91,4% (р < 0,001); 65,02,5% и 54,11,3% (р < 0,001), соответственно.

9. Установлена зависимость выживаемости от стадии заболевания и гистологической структуры опухоли. Так, значимое снижение выживаемости у мужчин и женщин выявлено при нарастании стадии: при I стадии - 82,72,3% и 89,04,1%; при II стадии - 67,92,1% и 78,83,8%; при III стадии - 36,52,6% и 47,16,4%; при IV стадии -  7,52,5% и 27,47,3%.

Наиболее высокие уровни выживаемости установлены при переходноклеточном раке - 62,31,4%, наиболее низкие - при недифференцированном раке - 31,88,2% .

10. Оптимальная выживаемость больных зависит от методов лечения: при I стадии после применения оперативного лечения в комбинации с химиотерапией - 95,12,9%; при II стадии - оперативного лечения в комбинации с лучевой терапией - 79,53,4%; при III стадии - оперативного лечения в комбинации с лучевой терапией и комплексного лечения - 54,96,2% и 50,020,4%, при IV стадии - оперативного лечения в комбинации с лучевой терапией - 37,521,9%.

11. При инвазивных опухолях мочевого пузыря после органосохраняющих операций выживаемость сопоставима с таковой после органоуносящих (цистэктомия с илеоцистопластикой) - 67,02,9 и 66,68,8 (р > 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. По первичной профилактике заболевания:
  • выявление и устранение воздействия профессиональных и экологических факторов, повышающих риск возникновения рака мочевого пузыря, особенно при наличии наследственности, отягощенной злокачественными опухолями;
    • устранение других управляемых факторов риска заболевания (курение, частое, более 1 раза в неделю, употребление алкоголя, бесконтрольное употребление анальгетиков, привычка передерживать мочу - количество мочеиспусканий не должно быть менее 4 раз в сутки;
    • коррекция питьевого режима (прием достаточного, не менее 2 л, жидкости в сутки) и питания (достаточное содержание фруктов и овощей, молока, отказ от консервированных продуктов и копченостей, специй);
    • при постоянных производственных контактах с ароматическими аминами, нефтепродуктами и другими химическими веществами в зимнее-весенний период показано проведение курсов витаминотерапии - витамины А, В, Е и С; при наличии перегревания на рабочем месте - коррекция питьевого режима.
  1. По вторичной профилактике:
    • своевременное выявление и лечение заболеваний, сопровождающихся нарушением оттока мочи, предраковых заболеваний мочевого пузыря, а также полное урологическое обследование при гематурии;
    • лечение хронических воспалительных процессов мочевых путей, дополненное назначением  витаминов А, В, Е и С, обладающих антиканцерогенным действием;
    • лечение  морфологически подтвержденного факультативного предрака в мочевом пузыре (дисплазия эпителия III степени, лейкоплакия, микропапилломатоз воспалительного характера с пролиферацией эпителия) и облигатного предрака (папилломы).
  2. Для реализации рекомендаций по первичной и вторичной профилактике рака мочевого пузыря целесообразно использование компьютерной программы, в основе которой лежит разработанная прогностическая таблица для формирования групп повышенного риска заболевания.
  3. Необходимо ежегодное обследование лиц групп риска, включающее не только микроскопическое и цитологическое исследование осадка мочи, но и анализ ферментативной активности мочи (лактатдегидрогеназы).
  4. При анализе выживаемости больных раком мочевого пузыря в лечебных учреждениях Самарской области необходимо использовать разработанные программы (Программа обработки базы данных больных раком мочевого пузыря для анализа показателей выживаемости и Автоматизированная система анализа выживаемости пациентов, свидетельства № 2010613050 и № 2010613105).
  5. Систему государственной онкологической статистики и отчетности необходимо дополнить характеристикой выживаемости больных злокачественными опухолями мочевого пузыря, что возможно осуществить без изменения документооборота, потоков информации и существенных материальных затрат.
  6. Использовать показатели выживаемости больных злокачественными опухолями мочевого пузыря для рациональной организации противораковой борьбы.
  7. При вузовском и последипломном обучении студентов и врачей на кафедрах урологии, онкологии и организации здравоохранения использовать результаты проведенного исследования.
  8. Третичная профилактика заболевания включает в себя мероприятия первичной и вторичной профилактики.

Список опубликованных работ по теме диссертации

  1. Кашафова, Р.С. Заболеваемость раком мочевого пузыря на отдельных территориях РСФСР / Р.С. Кашафова, М.Б. Пряничникова // Вопросы онкологии. - 1987. - Т. 33, № 6. - С. 29-34.
  2. Низамова, Р.С. Профессиональные вредности и рак мочевого пузыря / Р.С. Низамова // Урология и нефрология. - 1991. - № 5. - С.35-38.
  3. Низамова, Р.С. Роль загрязнения окружающей среды в этиологии новообразований мочевого пузыря / Р.С. Низамова // Клинические аспекты воздействия факторов внешней среды на организм человека: сб. науч. трудов / под рук. д.м.н. проф. В.В. Косарева, д.м.н. проф. С.М. Бабкина. - Самара, 1993. - С. 19-22. - Деп. в ВНИИМИ 03.08.93, № 2352.
  4. Низамова, Р.С. Эпидемиология спонтанного и профессионального рака мочевого пузыря: автореф. дис. Еканд. мед. наук / Р.С. Низамова. - Томск, 1997. - 20 с.
  5. Низамова, Р.С. Рак мочевого пузыря в Самарской области / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, А.Ю. Козляткин // Факультету последипломной подготовки СамГМУ 15 лет: тез. докл. науч.-практ. конф. - Самара, 1998. - С.171-172.
  6. Низамова, Р.С. Характер оперативных пособий при раке мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, Т.П. Сидоров // Рак мочевого пузыря: материалы конф. 21-22мая 1998 г. - Ростов-на-Дону, 1998. - С.76-77.
  7. Низамова, Р.С. Оперативное лечение инвазивного рака мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, Т.П. Сидоров // СамГМУ-80лет: сб. тез. докл. юбил. науч.-практ. конф. - Самара, 1999. - С.217-218.
  8. Низамова, Р.С. Трансуретральные технологии в лечении урологических больных / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, Т.П. Сидоров // Всерос. науч.-практ. конф. Современные эндоскопические технологии в урологии, Челябинск, 17-18 июня 1999г. - Челябинск, 1999. - С.97-98.
  9. Низамова, Р.С. О влиянии особенностей питания и питьевого режима на возникновение профессионального и спонтанного рака мочевого пузыря / Р.С. Низамова // Сборник научных трудов / под ред. з.д.н., проф. Ю.И.Малышева и гл. врача ООД, доцента В.Н.Сухарева. - Самара, 1999. - С.106-109.
  10. Низамова, Р.С. Гнойный пиелонефрит как осложнение радикальных операций по поводу рака мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, Т.П. Сидоров // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов, Киров, 20 - 22 июня 2000 г. - М., 2000. - С. 215Ц216.
  11. Низамова, Р.С. Заболеваемость раком мочевого пузыря за 30-летний период / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, О.В. Журкина // Первый Губернский съезд врачей: сб. тез. и ст., Самара 14 - 16 июня, 2001 г. - Самара, 2001. - С. 398 - 399.
  12. Низамова, Р.С. О динамике заболеваемости раком мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, О.В. Журкина // Современные возможности и новые направления в диагностике и лечении рака почек, мочевого пузыря, предстательной железы: материалы Всерос. науч.-практ. конф., Уфа 25-27 июня 2001 г. - Уфа, 2001. - С.232-233.
  13. Низамова, Р.С. Эпидемиологические аспекты профессионального и спонтанного рака мочевого пузыря / Р.С. Низамова, О.А. Шалгин // Кафедре урологии СамГМУ - 25 лет: юбил. сб. науч. работ / под ред. М.Б. Пряничниковой. - Самара, 2002. - С.37 -43.
  14. Низамова, Р.С. Рак мочевого пузыря за 30-летний период / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, О.В. Журкина // Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения: материалы межрегион. науч.-практ. конф., посв. 20-летию ин-та последиплом. образования СамГМУ. - Самара, 2003. - С.355 - 356.
  15. Низамова, Р.С. Роль особенностей гормонального статуса женщин в возникновении рака мочевого пузыря / Р.С. Низамова // Современные технологии в клинической медицине: материалы науч.-практ. конф., посв. 40-летию уролог. службы г. Тольятти, 10 июня 2002 года. - Тольятти, 2003. - С. 183 - 184.
  16. Низамова, Р.С. Влияние питания на развитие рака мочевого пузыря в молодом возрасте / Р.С. Низамова, И. Хайдер // Материалы 40-й науч.-практ. межрегион. конф. врачей, Ульяновск, 21 - 22 апреля 2005 г. - Ульяновск, 2005. - С. 452 - 453.
  17. Низамова, Р.С. Роль наследственной предрасположенности в развитии опухоли мочевого пузыря в молодом возрасте / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, И. Хайдер // Дни Российского онкологического научного центра в Самарской области: материалы конф., Самара, 26 - 27 мая 2005 г. - Самара, 2005. - С. 195 - 196.
  18. Низамова, Р.С. Активность лактатдегидрогеназы в сыворотке крови и моче больных с опухолями мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова // Дни Российского онкологического научного центра в Самарской области: материалы конф., Самара, 26 - 27 мая 2005 г. - Самара, 2005. - С. 194 - 195.
  19. Низамова, Р.С. Эпидемиологические аспекты профессионального и спонтанного рака мочевого пузыря / Р.С. Низамова, О.А. Шалгин //  Казанский медицинский журнал. - 2005. - Т. 86, № 5. - С. 386-389.
  20. Низамова, Р.С. Значение активности лактатдегидрогеназы при опухолях мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, Т.А. Гаврилова //  Казанский медицинский журнал. - 2006. - Т. 87, № 1. - С. 36-39.
  21. Низамова, Р.С. Изменения ферментативной активности мочи при опухолях мочевого пузыря / Р.С. Низамова // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 52, № 4. - С. 455-457.
  22. Низамова, Р.С. Опухоли мочевого пузыря и ферментативная активность мочи и крови / Р.С. Низамова // Актуальные проблемы современной урологии: сб. тез. докл. конф., посв. 30-летию кафедры урологии СамГМУ. - Самара, 2007. - С.30 - 31.
  23. Низамова, Р.С. Клинические факторы прогноза результатов лечения рака мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, А.А. Зимичев // Актуальные проблемы современной урологии: сб. тез. докл. конф., посв. 30-летию кафедры урологии СамГМУ. - Самара, 2007. - С.34 - 35.
  24. Низамова, Р.С. Опухоли мочевого пузыря и ферментативная активность в сыворотке крови и моче / Р.С. Низамова // Сибирский онколог. журн. - 2007. - № 4. - С. 109-111.
  25. Низамова, Р.С. Ферментативная активность мочи и крови при доброкачественных и злокачественных опухолях мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88, № 6. - С. 609-612.
  26. Низамова, Р.С. Экология и рак мочевого пузыря / Р.С. Низамова // Известия Самарского научного центра РАН. Спец. вып. XII конгресс Экология и здоровье человека. - 2007. - Т. 2. - С.70-73.
  27. Низамова, Р.С. Лактатдегидрогеназа и рак мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова // Многопрофильная больница в муниципальном здравоохранении: основные функции, достижения и направления развития: сб. тез. докл. науч.-практ. конф., посв. 65-летию ММУ Городской клинической больницы № 2 им. Н.А.Семашко / под общ. ред. акад. РАМН, проф. Г.П.Котельникова, д.м.н., проф. О.В. Кочергаева, М.А.Карпухина. - Самара, 2007. - С. 51-53.
  28. Низамова, Р.С. Изменения ферментативной активности в моче и сыворотке крови у больных с опухолями мочевого пузыря после различных методов лечения / Р.С. Низамова // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 125-128.
  29. Низамова, Р.С. Выживаемость при раке мочевого пузыря в Самарской области / Р.С. Низамова, А.С. Фролов, К.А. Лобкарев // Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения: материалы межрегион. науч.-практ. конф. / под ред. Г.П. Котельникова, С.Н. Измалкова. - Самара, 2008. - С.328 - 329.
  30. Низамова, Р.С. Заболеваемость раком мочевого пузыря в Самарской области за 10 лет / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова // Проблемы управления здравоохранением. - 2008. - № 6. - С. 73-76.
  31. Низамова, Р.С. Эпидемиология рака мочевого пузыря в Самарской области / Р.С. Низамова // Урология. - 2009. - № 2. - С. 44 - 46.
  32. Низамова, Р.С. Гендерные различия в заболеваемости раком мочевого пузыря в Самарской области / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, Т.А. Гаврилова //  Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90, № 6. - С. 904-907.
  33. Низамова, Р.С. Оценка показателей выживаемости в Самарской области при злокачественных опухолях мочевого пузыря / Р.С. Низамова // Сибирский онколог. журнал. - 2009. - № 1. - С. 32-35.
  34. Низамова, Р.С. Выживаемость больных раком мочевого пузыря на популяционном уровне в зависимости от гистологической картины опухоли / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, А.Ю. Трубин // Оптимизация высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня: сб. тез. докл. регион. науч.-практ. конф. / под ред. докт. мед. наук, проф. М.Б. Пряничниковой. - Самара, 2009. - С. 91-93.
  35. Низамова, Р.С. Роль морфометрических факторов в прогнозе рака мочевого пузыря / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова, Т.А. Федорина // Оптимизация высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня: сб. тез. докл. регион. науч.-практ. конф. / под ред. докт. мед. наук, проф. М.Б. Пряничниковой. - Самара, 2009. - С. 93-99.
  36. Низамова, Р.С. Изменения ферментативной активности в сыворотке крови и моче при опухолях мочевого пузыря: метод. рекомендации / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова. - Самара, 2009. - 34 с.
  37. Низамова, Р.С. Симптоматика, диагностика и лечение рака мочевого пузыря: метод. рекомендации / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова. - Самара, 2009. - 34 с.
  38. Низамова, Р.С. Морфолого-математическая оценка роли факторов в прогнозировании отдаленных результатов лечения рака мочевого пузыря / Р.С. Низамова, А.А. Зимичев, М.Б. Пряничникова // Креативная хирургия и онкология. - 2010. - № 4. - С. 33-35.
  39. Низамова, Р.С. Свидетельство (ru) о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2010613050. Программа обработки базы данных больных раком мочевого пузыря для анализа показателей выживаемости / Р.С. Низамова.  Заявка № 2010612078;  дата поступления 15.04.2010; зарегистрировано  07.05.2010
  40. Низамова, Р.С. Свидетельство (ru) о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2010613105. Автоматизированная система анализа выживаемости пациентов / Р.С. Низамова. Заявка № 2010611854; дата поступления 09.04.2010; зарегистрировано 12.05.10.
  41. Низамова, Р.С. Программа оценки риска заболевания раком мочевого пузыря: свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2010615088 / Р.С. Низамова. - М., 2010.
  42. Низамова, Р.С. Способ отбора пациентов в группу риска заболевания раком мочевого пузыря: решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2010102533 / Р.С. Низамова, М.Б. Пряничникова. - М., 2010.
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине