Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КОЧАТКОВ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ НЕОПЛАЗИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Институт хирургии им. А.В. Вишневского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, лауреат Государственной премии и премии Правительства РФ, Кубышкин Валерий Алексеевич

Официальные оппоненты:

Глабай Владимир Петрович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России , заведующий кафедрой хирургии ФППОВ

Шаповальянц Сергей Георгиевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Городская клиническая больница № 31, г. Москва, заведующий Научно-образовательным центром "Абдоминальная хирургия и эндоскопия" и кафедрой госпитальной хирургии №2 лечебного факультета.

Котельников Алексей Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, ведущий научный сотрудник отделения опухолей печени и поджелудочной железы

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации

Защита состоится л 15 ноября 2012 г., в 14:00 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.124.01 в ФГБУ Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Большая Серпуховская, д. 27.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан л_____ _______________ 2012 года

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук                                                Шаробаро В.И.

Введение

Социальная значимость злокачественных новообразований поджелудочной железы показана в ряде международных и отечественных исследований: опухоли поджелудочной железы находятся на четвертом ранговом месте в структуре онкологической смертности населения (Howe G.R., 2001, Давыдов М.И. и соавт., 2009). Группа пациентов с опухолевым поражением поджелудочной железы является гетерогенной. В ней следует выделять отдельную подгруппу больных с новообразованиями нейроэндокринной природы. Как показывает накопленный опыт, у большинства таких пациентов не удается вовремя установить правильный диагноз, а ошибочное определение тактики лечения на основании стандартов лечения больных с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы приводит или к необоснованному отказу от радикального лечения, или, наоборот, к неоправданному завышению объема хирургического вмешательства. В настоящее время имеется ограниченное число научно-исследовательских работ, посвященных комплексному изучению нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, а также направленных на разработку критериев инструментальной и лабораторной дифференциальной диагностики с другими гистологическими вариантами новообразований поджелудочной железы и выработку индивидуализированной тактики хирургического лечения пациентов с этими новообразованиями. Имеющиеся литературные данные по данным вопросам немногочисленны и противоречивы.

Нейроэндокринные неоплазии - это группа новообразований, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы, которые могут возникать в легких, органах желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железе и др., но все они имеют общие черты: характер роста, экспрессию панмаркёров нейроэндокринных неоплазий (хромогранин А и синаптофизин), наличие клеток, содержащих секреторные гранулы с гормонами и нейромедиаторами (Modlin I.M., et al., 2003, Yao J.C., et al., 2008, Klimstra D.S., et al., 2010, Oberg K., et al., 2010). Нейроэндокринные неоплазии считаются довольно редкими опухолями, однако проведенные международные эпидемиологические исследования свидетельствует о том, что распространённость этих новообразований значительно больше, чем предполагалось ранее (Yao J.C., et al., 2008).

В зависимости от клинических проявлений, нейроэндокринные неоплазии принято разделять на функционирующие и нефункционирующие. Отличительной особенностью функционирующих неоплазий являются специфические синдромы гормональной гиперпродукции (Modlin I.M., et al., 2003, Yao J.C., et al., 2008, Klimstra D.S., et al., 2010). Ведущей клинической проблемой в выборе тактики лечения таких неоплазий является визуализация новообразования.

В проблеме нефункционирующих нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы основным вопросом является дифференциальная диагностика выявляемого новообразования с другими морфологическими вариантами опухолевого поражения поджелудочной железы. Специфических клинических проявлений, позволяющих дифференцировать нефункционирующие нейроэндокринные неоплазии от опухолей железы, нет. Также нет и алгоритма инструментального и лабораторного обследования больных с подозрением на нейроэндокринный характер опухолевого поражения железы, не охарактеризованы различия визуализации при лучевых методах диагностики морфологических вариантов новообразований поджелудочной железы.

Оперативное лечение рассматривается большинством авторов как основной метод лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы. Однако имеется большое количество нерешенных вопросов, связанных с выбором объема оперативного лечения: обоснованность миниинвазивных технологий оперирования и органосохраняющих вмешательств при локализованных неоплазиях, допустимость динамического наблюдения при малых и множественных неоплазиях железы в рамках синдрома Вермера, безопасность и эффективность расширенных, комбинированных и этапных операций в лечении местнораспространенных неоплазий и нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы с отдаленными метастазами, а также многие, многие другие вопросы.

Медикаментозная терапия нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы состоит из био-, таргетной- и химиотерапии. Контроль над симптомами гормональной гиперпродукции обеспечивает биотерапия пролонгированными аналогами соматостатина и интерфероном-. В проспективных рандомизированных исследованиях доказан противоопухолевый лцитостатический эффект пролонгированных аналогов соматостатина. Сандостатин ЛАР показал увеличение безрецидивной выживаемости как для функционирующих, так и для нефункционирующих нейроэндокринных неоплазий (Yao J.C., et al., 2008, Oberg K., et al., 2010). Остается дискутабельным вопрос проведения профилактической биотерапии больным нейроэндокринными опухолями (по классификации ВОЗ, 2010 г.) после радикального оперативного лечения. Нерешенным остается и вопрос целесообразности хирургического лечения прогрессирующих нейроэндокринных карцином с выявленными отдаленными метастазами.

Таким образом, необходимость и актуальность проведения исследования, направленного на изучение нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, а также на разработку соответствующих стандартов диагностики, лечения и наблюдения за больными с данным опухолевым поражением очевидны.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы путем разработки критериев диагностики и дифференциальной диагностики, а также оптимизации тактики лечения больных в зависимости от биологических и клинических особенностей заболевания.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать особенности клинических проявлений нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, выявить различия течения с другими злокачественными новообразованиями железы.
2. Выявить инструментальные признаки, позволяющие заподозрить нейроэндокринное происхождение неоплазии поджелудочной железы, разработать критерии дифференциальной диагностики опухолей поджелудочной железы, имеющих солидное строение.
3. Оценить информативность определения хромогранина А, канцер-эмбрионального и карбогидратного антигенов в крови в диагностике и дифференциальной диагностике новообразований поджелудочной железы.
4. Выявить факторы, имеющие наибольшее значение в определении лечебной тактики больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.
5. Определить рациональный объем хирургической помощи больным с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.
6. Изучить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных.

Научная новизна работы

Впервые в отечественной литературе проанализирован крупнейший опыт лечения больных с различными гистологическими вариантами злокачественных новообразований поджелудочной железы, включающий нейроэндокринные неоплазии, протоковые аденокарциномы, солидно-псевдопапиллярные опухоли, а также метастатические опухоли поджелудочной железы.

Впервые установлены особенности инструментальной семиотики нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, определяемые при комплексном ультразвуковом исследовании (УЗИ), мультидетекторной спиральной компьютерной томографии (МД-СКТ), магнитной резонансной томографии (МРТ) и эндоскопическом ультразвуковом исследовании (ЭНДО-УЗИ), в зависимости от структуры новообразования (солидной, кистозно-солидной и кистозной) и наследственной предрасположенности (спорадические нейроэндокринные неоплазии и в рамках наследственных синдромов).

Определена чувствительность методов инструментальной визуализации новообразований в группе больных с новообразованиями поджелудочной железы нейроэндокринной природы. Впервые охарактеризована ультразвуковая семиотика изменений артериальной и венозной сосудистой стенки магистральных сосудов при сдавлении и инвазии опухолью поджелудочной железы нейроэндокринной природы во время внутрисосудистого ультразвукового исследования.

Впервые обобщены особенности накопления контрастного препарата нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в фазы компьютерно-томографического исследования, а также выявлены различия динамики накопления контрастного препарата в фазы исследования различными гистологическими вариантами опухолей поджелудочной железы.

Выработаны критерии выбора объема оперативного лечения при нейроэндокринных неоплазиях поджелудочной железы. Показана возможность выполнения миниинвазивных вмешательств на поджелудочной железе при нейроэндокринных неоплазиях, а также впервые в РФ выполнена робот-ассистированная дистальная резекция поджелудочной железы при инсулиноме поджелудочной железы. Обоснованы показания к расширенным хирургическим вмешательствам при нейроэндокринных неоплазиях поджелудочной железы.

Определено значение различных клинических, морфологических, иммуногистохимических факторов в прогнозировании течения нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

Практическая значимость работы

Полученные результаты исследования расширяют практические возможности работы широкого круга специалистов, занимающихся вопросами инструментальной и лабораторной диагностики опухолевых заболеваний органов билиопанкреатодуоденальной зоны, а также практикующих врачей целого ряда специализаций: онкологи, гастроэнтерологи, хирурги, эндокринологи и др.

Охарактеризованы особенности клинического течения нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы и выявлены различия течения заболевания при других вариантах первичных и метастатических новообразованиях поджелудочной железы.

Определены критерии диагностики и дифференциальной диагностики первичных и метастатических опухолей поджелудочной железы на основе инструментальных методов визуализации и лабораторной оценки уровня опухолевых маркеров.

Внедрены в клиническую практику миниинвазивные вмешательства на поджелудочной железе при нейроэндокринных неоплазиях.

Проведен анализ отдаленных результатов хирургического лечения, на основании которого и выработаны критерии выбора рационального объема медицинской помощи больным нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.

Разработаны критерии, позволяющие стратифицировать больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы по пяти группам в соответствии с наиболее рациональной тактикой лечения. Определена прогностическая ценность различных клинических и морфологических факторов в прогнозировании течения нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

Положения, выносимые на защиту

Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы - чрезвычайно гетерогенная группа новообразований по своим клиническим проявлениям, инструментальной семиотике, биохимическим проявлениям, прогнозу течения заболевания и, как следствие, по подходам в лечении больных.

Клинические проявления нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы в первую очередь зависят от преимущественно продуцируемого гормона (в случае функционирующих неоплазий), локализации новообразования в поджелудочной железе, стадии заболевания и осложнений, развившихся из-за вовлечения в опухолевый процесс окружающих органов и тканей. Большинство нефункционирующих нейроэндокринных неоплазий протекают асимптомно и выявляются при профилактическом обследовании.

Среди нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы преобладают спорадические нефункционирующие, четверть больных имеют наследственную предрасположенность. Наибольшей клинической значимостью в определении злокачественного потенциала этих новообразований поджелудочной железы обладает классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2010 года, разделяющая нейроэндокринные неоплазии в соответствии с критерием злокачественности Grade на три группы (G1, G2 и G3).

Основой диагностики и проведения дифференциального диагноза являются инструментальные методы обследования. Характерными признаками нейроэндокринных опухолей (по классификации ВОЗ, 2010), в отличие от нейроэндокринных карцином (по классификации ВОЗ, 2010) и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы являются относительная ровность, четкость контуров новообразования, однородность и выраженность солидного компонента, а при компьютерной томографии образования преимущественно накапливают контрастное вещество в артериальную фазу исследования. Провести дифференциальный диагноз между морфологическими вариантами опухолевого поражения поджелудочной железы на основании безконтрастного КТ исследования, а также по лусредненной фазе, когда контрастное вещество внутривенно вводится лот руки невозможно.

Для пациентов с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы, в отличие от больных протоковыми аденокарциномами, характерно значимое повышение концентрации хромогранина А крови при нормальных показателях концентрации других опухолевых маркеров (СЕА и СА 19-9).

Объем хирургического лечения больных с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы определяется стадией заболевания, особенностями анатомических взаимоотношений с главным протоком поджелудочной железы, магистральными сосудами брюшной полости, наследственным или спорадическим вариантом неоплазии, гиперфункциональным синдромом.

Операции на поджелудочной железе сопровождаются высокой вероятностью послеоперационных осложнений, среди которых наибольшей клинической значимостью обладает послеоперационный панкреатит.

Отдаленные результаты хирургического лечения больных нейроэндокринными опухолями (по классификации ВОЗ, 2010 г.) оказываются благоприятнее результатов лечения больных нейроэндокринными карциномами (по классификации ВОЗ, 2010 г.) и достоверно лучше результатов лечения пациентов с протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы. Это определяет значимость выделения больных с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в отдельную независимую группу и лечение этих пациентов по собственным стандартам.

Реализация результатов работы

Разработанные усовершенствования диагностики и лечения применяются при лечении больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в отделе абдоминальной хирургии ФГБУ Институт хирургии им. А.В. Вишневского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Объем и структура работы

Работа изложена на 245 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 19 отечественных и 344 иностранных источника. Представленный материал иллюстрирован 36 таблицами и 40 рисунками (из них 11 графиков).

Основное содержание

В исследование включены 375 больных с морфологически верифицированными опухолями поджелудочной железы, проходившие обследование и хирургическое лечение в ФГБУ Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздравсоцразвития России за период с 1998 по 2011 года. Большинство (65%) пациентов, включенных в исследование, проходили обследование и лечение с 2006 года. Все больные разделены на две группы в соответствии с морфологическим вариантом заболевания:

В основную группу вошли 140 больных нейроэндокринными неоплазиями (НЭН) поджелудочной железы. Эта группа является невыборочной. В нее включены все больные, которым установлен диагноз нейроэндокринной неоплазии поджелудочной железы. Контрольную группу составили 235 больных с другими морфологическими вариантами (солидных) опухолей поджелудочной железы. Контрольная группа является выборочной. Отбор пациентов в эту группу производился случайным образом (в нее преимущественно включены больные за последние пять лет). Такой подход связан с однородностью методов диагностики и тактики лечения. Во вторую группу включали больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, солидно-псевдопапиллярной опухолью (СППО), метастазами почечноклеточного рака (ПКР) в поджелудочную железу и другими вариантами опухолевого поражения (ацинарно-клеточный рак, нейрофиброма) железы.

Следует отметить равномерное распределение по полу больных, включенных в исследование, с незначительным преобладанием женщин (54,1%). Средний возраст больных составил 54,712,9 лет: в основной и контрольной группах 50,614,5 и 57,211,4 лет, соответственно. Большинство больных основной группы относилось к работоспособному возрасту, что делает проблему улучшения отдаленных результатов лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы еще более значимой. При статистическом анализе выявлено, что возраст больных с множественными нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы достоверно меньше, чем у больных с солитарными опухолями любой локализации. Средний возраст больных с поражением головки, тела, хвоста поджелудочной железы, а также множественным поражением составил 55,811,9, 54,913,8, 54,413,8 и 38,315,4 лет, соответственно.

Сопутствующие заболевания выявлены у 67,4% больных. Наиболее часто выявляли заболевания сердечнососудистой системы (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия), эндокринные нарушения (сахарный диабет, который чаще расценивали как специфического типа, очаговые образования щитовидной и паращитовидных желез, гипофиза, надпочечников), мочеполовой системы (мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит).

Основными методами инструментальной диагностики явились: комплексное ультразвуковое исследование, спиральная компьютерная томография, магнитная резонансная томография и эндоскопическое ультразвуковое исследование.

Комплексное ультразвуковое исследование (КУЗИ) включало проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства в В-режиме и дуплексного сканирования (ДС) сосудов. Исследования выполняли на приборах Voluson 730 pro V фирмы General Electric (США), Acuson -128 ХР/10М (США), Sonoline Elegra, Sonoline Sienna фирмы Siemens (Германия) с датчиками 3,5-4 МГц. Оценивали форму, размеры, контур, структуру поджелудочной железы, состояние главного панкреатического протока, взаимоотношение железы с окружающими органами и сосудами. При выявлении опухолевого образования ПЖ оценивали его локализацию, размеры, контуры, эхогенность, структуру, наличие или отсутствие капсулы, связь с протоковой системой ПЖ, а также отношение к окружающим органам. Определяли наличие панкреатической и билиарной гипертензии, спленомегалии, увеличения лимфатических узлов. Для оценки проходимости вен и артерий проводили исследование в режимах цветового допплеровского картирования и энергии отраженного допплеровского сигнала. Также проводили качественный и количественный анализ кровотока в венах и артериях. Основными качественными критериями при оценке кровотока являлись форма волны и тип течения крови (ламинарный, турбулентный). Количественными критериями оценки венозного кровотока являлись линейная и объемная скорости кровотока. На основании полученных данных делали заключение о степени васкуляризации опухоли, ее контакте с магистральными сосудами гепатопанкреатобилиарной зоны, наличии признаков инвазии в стенку сосуда, признаков гемодинамически значимой компрессии сосуда опухолью. Обращали внимание на величину и равномерность диаметра исследуемых сосудов. Основным критерием оценки состояния кровотока являлась величина максимальной систолической скорости и тип кровотока. Признаками сдавления вен считали сужение просвета в области образования и (или) увеличение ее диаметра проксимальнее сдавления, изменение формы кривой и скорости венозного кровотока в области сдавления (Кунцевич Г.И. и соавт., 1999). Из 374 больных, включенных в исследование, КУЗИ в ФГБУ Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздравсоцразвития выполнено 369 больным, что составило 98,7%.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭНДО-УЗИ) выполнялось аппаратом Olympus GF UM 160 с механическим датчиком и Fuginon EG 530 UR с электрическим конвексным датчиком. С помощью этого метода оценивали размеры и структуру ПЖ, ее контуры, состояние протоковой системы, наличие патологических образований. При выявлении опухолевидного образования определяли его локализацию, размеры, структуру, контуры, сообщение с главным протоком поджелудочной железы, наличие инвазии в магистральные сосуды и окружающие органы, увеличение лимфатических узлов. ЭНДО-УЗИ выполнено 48 больным (12,8%).

Интраоперационное ультразвуковое исследование (ИОУЗИ) выполняли во время хирургического вмешательства для уточнения локализации опухоли, количества опухолевых очагов (особенно при мультифокальном характере роста), оценки инвазии опухоли в окружающие органы и магистральные сосуды. Исследование выполняли аппаратом Profocus фирмы BK Medical. ИОУЗИ выполнено 52 больным (13,9%).

Компьютерную томографию выполняли на томографах Secura и Tomoskan SR 7000 фирмы Philips (Германия) по стандартной методике с получением 5 мм срезов и шаге 10 мм в аксиальной проекции. С целью визуализации петель тонкой кишки за 20-30 минут перед исследованием пациенты принимали внутрь 100 мл 3% водорастворимого контрастного вещества (Омнипак). Подобная методика необходима для определения вертикального размера головки поджелудочной железы и для более точного УотделенияФ ее от двенадцатиперстной кишки и петель тонкой кишки. Для улучшения визуализации поджелудочной железы и сосудов гепатопанкреатодуоденальной зоны применяли метод болюсного контрастирования. При исследовании больных на томографе Secura контрастное усиление выполняли путем болюсного введения неионного контрастного препарата (100-140 мл) в кубитальную вену с помощью автоматического инъектора СТ 9000 со скоростью 4-5 мл/сек. Сканирование проводили в нативную, артериальную (на 25-й секунде), венозную (на 45-й секунде) и отсроченную (на 180-240-й секунде) фазы исследования. Проводили реконструкцию исследования тонкими срезами (0,9-1,5 мм) аксиальных данных с одновременной мультипланарной реконструкцией. Мультидетекторную спиральную компьютерную томографию органов брюшной полости выполняли на аппарате Brilliance фирмы Philips по стандартной методике с получением 5-9 мм срезов в трансверзальной, сагиттальной и аксиальной проекциях. При выполнении МД-СКТ болюсное контрастное усиление осуществляли с помощью инъектора Mallincrodt Tyco Medtad Spectris с функцией bolus-tracking, которая обеспечивала начало исследования в артериальную фазу при достижении концентрации контрастного препарата в брюшном отделе аорты, соответствующей плотности 100 ед.Н. Использовали стандартный протокол проведения исследования: нативная, артериальная (на 10-й секунде), венозная (на 42-й секунде), отсроченная фазы (на 180Ц200-й секунде). При выполнении СКТ и МД-СКТ использовали следующие неионные контрастные препараты: Омнипак - 350, Оптирей - 350, Визипак - 320, Ультравист - 300. Объем вводимого контрастного препарата составлял 100-150 мл, а скорость введения 3-5 мл в секунду. В случае определения опухолевого образования ПЖ оценивали его локализацию, размеры, форма, структура, контуры, наличие или отсутствие капсулы, состояние протоковой системы ПЖ. Плотность опухоли оценивали в фазы контрастного усиления (нативную, артериальную, венозную и отсроченную). Помимо характеристик собственно опухоли определяли наличие инвазии в магистральные сосуды гепатопанкреатобилиарной зоны, а также в окружающие органы; наличие увеличенных лимфатических узлов. Методами СКТ и МД-СКТ органов брюшной полости обследовано362 пациента (96,8%).

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) брюшной полости выполняли на аппаратах Philips Gyroscan Intera 1.0T и Philips Achieva 3.0Т. Исследование проводили с получением МР-томограмм в трех проекциях в режимах T2 (TSE), T2 (STIR, SPAIR), T1 (FFE). Исследование на томографе 1,0Т проводили по протоколу: (1) Т2 аксиально; (2) Т2 STIR аксиально; (3) B-TFE коронарно; (4) Т2 SPIR сагиттально; (5) Т1 FFE аксиально; (6) МР-холангиопанкреатография с последующей реконструкцией во фронтальной плоскости, угол 9 градусов; (7) динамическое исследование на фоне болюсного внутривенного контрастного усиления: режим Т1 ТFE, в аксиальной проекции; доза контрастного вещества (КВ) 0,2 мл/кг массы тела; скорость введения КВ и физиологического раствора 3 мл/сек.; сканирование в нативную, артериальную, портальную, венозную и отсроченные фазы - ориентировочно 15 сек., 30 сек., 60 сек. 3 мин.; между артериальной, портальной и венозной фазами один вдох-выдох; (8) дополнительные программы - на усмотрение исследователя. Исследование на томографе 3.0Т проводили по протоколу: (1) Т2 аксиально; (2) Т2 коронарно; (3) Т1 TRIVE аксиально; (4) Т2 SPAIR аксиально; (5) Т2 SPAIR сагиттально; (6) МР-холангиопанкреатография (3D HR) с последующей реконструкцией во фронтальной плоскости, угол 90; (7) динамическое исследование на фоне болюсного внутривенного контрастного усиления: режим Т1 TRIVE; аксиально; доза контрастного вещества 0,2 мл/кг массы тела; скорость введения КВ и физиологического раствора 3 мл/с; отслеживание болюса - bolus track (появление КВ в легочных артериях); сканирование в артериальную, портальную, венозную и отсроченные фазы - ориентировочно 15 сек., 30 сек., 60 сек, 3 мин.; между артериальной, портальной и венозной фазами один вдох-выдох; (8) дополнительные программы - на усмотрение исследователя. Внутривенное болюсное контрастное усиление при МРТ выполняли с использованием одного из контрастирующих веществ (хелатов гадолиния: Гадовист, Магневист, Примовист) из расчета 2 мл/кг и скоростью введения 2-3 мл/сек. с последующим введением болюса солевого раствора. Использовали импульсные последовательности с высоким пространственным разрешением; исследование выполняли в аксиальной проекции в нативную, артериальную, портальную и отсроченную фазы контрастного усиления (соответственно до введения контрастирующего вещества, 15 сек., 30 сек. и 180 сек. от момента начала введения КВ). Сканирование осуществляли во время задержки дыхания. МРТ брюшной полости выполнена 89 (22,7%) больным. Для оценки состояния желчных и панкреатических протоков проводили магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ) с последующей 3D реконструкций данных.

В сложных клинических ситуациях применяли ангиографическое исследование. У больных с клинической картиной органического гиперинсулинизма при отсутствии визуализации неоплазии по данным УЗИ, ЭНДО-УЗИ, МД-СКТ, МРТ прибегали к артериально-стимулированному забору крови (АСЗК).

Метод артериально-стимулированного забора крови является модификацией чрескожно-чреспеченочного забора крови из ветвей воротной вены. После выполнения ангиографии артерий бассейна чревного ствола и верхней брыжеечной артерии, проводили катетеризацию правой печеночной вены, из которой и осуществляли забор крови. Внутриартериальную стимуляцию различных отделов поджелудочной железы осуществляли введением в соответствующую артерию раствора глюканата кальция по 5 мл, из расчета 3,6 мг кальция в болюсе. Пробы крови в объеме 5 мл забирали из вены через 30 секунд, 1, 2 и 3 минуты после введения кальция. Достоверным определение расположения инсулиномы мы считали повышение уровня иммунореактивного инсулина после стимуляции соответствующей зоны поджелудочной железы более чем в 2 раза в сравнении с его уровнем в печеночной вене до введения кальция. Минимальное время между стимуляциями различных артериальных бассейнов составляло не менее 5-10 минут после взятия предыдущей пробы.

Эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки выполняли по общепринятой методике аппаратами фирмы Olympus (Япония). При осмотре обращали внимание на состояние пищеводно-кардиального перехода, оценивали наличие и степень варикозного расширения подслизистых вен, характер желудочного содержимого, состояние слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки. Оценивали форму и функцию привратника, наличие сдавления извне желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие дуоденогастрального рефлюкса и косвенных признаков гастро- или дуоденостаза. При дуоденоскопии оценивали состояние слизистой большого сосочка двенадцатиперстной кишки, малого сосочка двенадцатиперстной кишки при его наличии, характер поступающего в просвет кишки секрета. Косвенными признаками поражения головки поджелудочной железы считали: деформацию кишки, циркулярное сдавление двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенные изменения в области сдавления.

Рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта проводили по стандартной методике с использованием водной взвеси сульфата бария на установках с электронно-оптическим преобразователем в вертикальном и горизонтальном положениях больного, в том числе и на правом боку. Изучали состояние пищевода, тонус и размеры желудка, наличие в нем содержимого натощак, активность, глубину и уровень появления перистальтики желудка, состояние привратника, скорость и характер эвакуации из желудка бариевой взвеси и прохождение ее по двенадцатиперстной кишке. Заброс контрастного вещества из двенадцатиперстной кишки в желудок расценивали как дуоденогастральный рефлюкс. Тонус желудка оценивали по характеру наполнения, форме, величине и расправлению после приема бариевой взвеси. В послеоперационном периоде также оценивали форму и тонус желудка, состояние дуоденоэнтероанастомоза, время эвакуации бариевой взвеси в отводящую петлю.

Больным основной и контрольной групп выполняли биохимический и клинический анализы крови, коагулограмму, внутривенный тест толерантности к глюкозе, определение уровня содержания опухолевых маркеров: СА 19-9 (референтные значения 0 - 37 ед/мл), СЕА (референтные значения 0 - 3 нг/мл) и маркеров нейроэндокринных неоплазий - хромогранина А (референтные значения 2 - 18 ед/л). Исследования выполняли иммуноферментным методом на автоматизированном приборе IMX фирмы ABBOT (США).

Все оперативные вмешательства проходили под комбинированной общей анестезией с или без эпидуральной анестезии. Метод выполнения вмешательства (открытая операция или миниинвазивная) определяли исходя из конкретных анатомических условий и распространенности опухолевого процесса. Первая робот-ассистированная дистальная резекция поджелудочной железы у больной с инсулиномой тела поджелудочной железы выполнена в декабре 2010 года. В работе использовали универсальную роботическую систему с дистанционным управлением DaVinci компании Intuitive SurgicalInc (США).

В соответствии с преимущественной локализацией новообразования в поджелудочной железы стандартным объемом оперативного вмешательства считали панкреатодуоденальную или дистальную резекцию поджелудочной железы. Показаниями к гастропанкреатодуоденальной резекции считали распространение первичной опухоли на привратник, желудок, а также наличие сопутствующих заболеваний желудка, требующих хирургического лечения. Во всех остальных наблюдениях опухолевого поражения головки поджелудочной железы рассматривали панкреатодуоденальную резекцию с сохранением привратника как стандартный объем оперативного вмешательства. Лимфатические узлы классифицировали по группам в соответствии с рекомендациями 1996 года Японского панкреатологического общества (Japan Pancreas Society). Основываясь на рекомендациях Международной согласительной комиссии по оперативным вмешательствам при раке поджелудочной железы (International Workshop on Surgical Procedures in Pancreatic Cancer), по объему лимфодиссекции, панкреатодуоденальные и дистальные резекции делили на стандартные, радикальные и расширенные радикальные. У 25 (6,7%) больных объем оперативного вмешательства был увеличен за счет резекции магистральных сосудов и или других органов. При выявлении местнораспространенной опухоли поджелудочной железы решали вопрос о целесообразности и переносимости расширения панкреатодуоденальной или дистальной резекций поджелудочной железы за счет резекции верхней брыжеечной или воротной вен (краевой или циркулярной с протезированием), верхней брыжеечной артерии, чревного ствола, общей печеночной артерии. При выявлении синхронного метастатического поражения печени при нейроэндокринных неоплазиях поджелудочной железы решали вопрос об одномоментной комбинированной операции или о двухэтапном оперативном лечении пациента. Органосохраняющими операциями считали энуклеации опухолей и центральные резекции поджелудочной железы. Показаниями к паллиативному оперативному лечению больных, включенных в исследование, были: механическая желтуха, суб- и декомпенсированный дуоденальный стеноз, нестерпимые (некупируемые) боли. Для обеспечения желчной декомпрессии использовали желчеотводящие анастомозы, преимущественно с общим желчным протоком на отключенной по Ру петле тонкой кишки. В качестве паллиативных малоинвазивных вмешательств в лечении больных с опухолевыми заболеваниями поджелудочной железы выполняли чрезкожные пункционно-дренирующие и видиоэндоскопические манипуляции.

Морфологические исследования проводили как интраоперационно (срочное гистологическое исследование), так и в плановом порядке. Проводили иммуногистохимическое исследование содержания и локализации опухолевых маркеров (Ki67, синаптофизин, хромогранин А, виментин, нейронспецифическая энолаза), а также экспрессии ряда гормонов (инсулин, гастрин, глюкагон, серотонин и др.).

Для статистической обработки информации использовали пакет статистических программ STATISTICA 5.5 фирмы StatSoft Inc. (USA) серийный № AXXR112B376705FAN3. В проектировании базы данных исследования опирались на теоретические основы реляционной теории. Все данные в нашем исследовании организованы в восемь групп. Каждая группа состоит из ряда отдельных таблиц (всего 29). Отношения между таблицами организованы по принципу лодин-ко-множеству, за исключением группы лобследование, где данные первичного осмотра пациента организованны по принципу лодин-к-одному по отношению к поступлению. Запросы к таблицам писались на языке программирования SQL.

Исследование проведено на базе ФГБУ Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздравсоцразвития России. Дополнительно для проведения исследования использовались средства, предоставленные в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых МК-4176.2007.7. Договор № 02.120.11.22926 от 9 апреля 2007 года.

Диагностика нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

Функционирующие нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы диагностированы у 23 больных (16,4% больных с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы): инсулиномы диагностированы у 15 пациентов, гастриномы у 8. У 117 (83,6%) больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы, а также у 235 больных контрольной группы клинические проявления опухолевого процесса были неспецифичны и связаны со сдавлением и (или) прорастанием опухолью окружающих органов и тканей, метастазированием, а также обусловлены паранеопластическими проявлениями.

Болевой синдром являлся основной жалобой у 328 (87,5%) больных. Для пациентов с местнораспространенными опухолями поджелудочной железы была характерна практически постоянная боль в эпигастральной области, иррадиирущая в поясничную область. Началом клинических проявлений заболевания 7,2% больных считали приступ острой боли в эпигастральной области, который был расценен как проявления острого панкреатита.

Похудание отметили 90,5% (191 из 211) больных протоковыми аденокарциномами, против 26,4% (37 из 140) больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы. Среди пациентов, отмечавших похудание, интенсивность его не имела статистически достоверных различий и средние значения индекса похудания у больных нейроэндокринными неоплазиями и протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы составили 2,642 и 3,062,6 кг/мес., соответственно (р=0,35). Наибольшее значение индекса похудания (4,381,28 кг/мес) отмечено у больных протоковыми аденокарциномами головки поджелудочной железы, осложненными механической желтухой, против 2,060,92 кг/мес у больных без механической желтухи (р< 0,05).

Оценивали индекс массы тела для суждения является ли масса тела недостаточной, нормальной или избыточной. Индекс массы тела больных первой и второй групп исследования составил 26,45,2 и 22,14,2 кг/м2, соответственно. Различия индекса массы тела в группах исследования являются статистически достоверными (р=0,0267). Наибольшее среднее значение индекса массы тела выявлено у пациентов с синдромом органического гиперинсулинизма - 27,53,5 кг/м2, а наименьшее - в группе больных протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы, осложненной синдромом механической желтухи - 21,63,8 кг/м2.

При госпитализации синдром механической желтухи отмечен у 32% (120 из 375) больных, включенных в исследование и у 49,4% больных с новообразованиями головки поджелудочной железы. Средний уровень общего билирубина крови составил 124,672,8 ммоль/л и 11,87,4 ммоль/л для больных с механической желтухой и без таковой на момент госпитализации, соответственно.

Практически половина (47,8%) больных нефункционирующими нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы жалоб при поступлении не предъявляли. Опухоль у них была выявлена при профилактическом обследовании. У 8 из 14 больных с синдромом Вермера нефункционирующие нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы диагностированы во время целенаправленного поиска после выявления гиперплазии/аденомы паращитовидных желез и/или аденомы гипофиза.

Физикальный осмотр у подавляющего большинства больных был не информативен. Только в 4х наблюдениях (3,5%) определялось пальпируемое опухолевое образование брюшной полости, размеры которого составляли от 5 до 16 см. Этот симптом заболевания был характерен для пациентов солидно-псевдопапиллярной опухолью головки поджелудочной железы.

Наибольшая продолжительность заболевания отмечена у больных с функционирующими нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы. Проявления гиперфункциональных синдромов в большинстве наблюдений расценивались врачами как симптомы других заболеваний. Средняя продолжительность заболевания до постановки правильного диагноза у больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Длительность течения заболевания у больных, включенных в исследование

У 243 (64,8%) из 375 пациентов, включенных в исследование, опухоли располагались преимущественно в головке поджелудочной железы, у 119 (31,7%) - в дистальных отделах железы (93 и 26 - в теле и хвосте поджелудочной железы соответственно). У 12 (3,2%) больных выявлены множественные новообразования железы и у одного больного имелось тотальное замещение паренхимы опухолью. Сопоставляя распределения больных, включенных в исследование, по критериям TMN классификации и по стадии опухолевого процесса можно заключить, что нейроэндокринные неоплазии выявляются на более ранних стадиях заболевания чаще, чем протоковые аденокарциномы поджелудочной железы (рис. 1).

Рисунок 1. Диаграмма распределения больных нейроэндокринными неоплазиями и протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы по стадиям заболевания.

Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы имеют, как правило, менее агрессивное течение. Это проявляется в меньшей вероятности развития метастазов и инвазивного роста первичной опухоли. Тем не менее, около 20% нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы имеют высокий злокачественный потенциал и диагностируются лишь на IV стадии заболевания.

При комплексном ультразвуковом исследовании органов брюшной полости нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы чаще всего выявлялись в виде солидного очагового образования (82,9%), которое в 65,8% наблюдений характеризовалось неровным четким контуром, округлой формы (64,1%) или неправильной формы (28,2% наблюдений). В 7,7% наблюдений образования имели мультицентрический рост. Структура неоплазий чаще являлась гипоэхогенной (в 89,5% наблюдений). Эхоплотность опухолевой ткани соответствовала жидкостной в 7,9% наблюдений и 2,6% нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы были практически изоэхогенными. Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы являлись аваскулярными у 55,3% больных, гиповаскулярными - у 31,6%, умеренно васкуляризованными - у 10,5% и гиперваскулярными - у 2,6% больных. У 2,4% и 14,6% больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы имели кистозную и кистозно-солидную структуру, соответственно, что не позволяло полностью исключить цистаденому (аденокарциному). Солидные новообразования в среднем имели наименьшие размеры - 39,718,3 мм, кистозно-солидные - 60,116,4 мм, а кистозные - 68,219,8 мм. Различия размеров солидных нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы и неоплазий с кистозной трансформацией вляются статистически достоверными (р=0,0024). Расширение главного протока поджелудочной железы не характерно и выявлялось только при размерах нейроэндокринных неоплазий более 46 мм и локализации в головке железы. Структура окружающей паренхимы поджелудочной железы представлялась мало- или неизмененной.

При компьютерной томографии органов брюшной полости нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы чаще всего визуализировались как интрапаренхиматозное (73,8%) округлой (66,7%) или неправильной (28,6%) формы новообразование. У 19% больных неоплазия представлена как экстра-, так и интра- паренхиматозным компонентом, у 7,2% располагалась преимущественно экстраорганно, и у 4,7% имела мультицентрический рост. В 83,3% наблюдений структура образования определялась как мягкотканая, а в 16,7% имела кистозно-солидную структуру. В отдельных наблюдениях визуализированы включения кальцинатов. Новообразования в 71,4% наблюдений имели четкие контуры. Структура паренхимы поджелудочной железы вне опухоли чаще представлялась однородной, малоизмененной. Панкреатическая гипертензия выявлена у 21,4% больных. Средний размер нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы составлял 35,524,3 мм, протоковых аденокарцином поджелудочной железы - 34,216,1 мм, солидно-псевдопапиллярных опухолей - 47,521,8 мм и метастазов почечноклеточного рака в поджелудочную железу - 25,719,9 мм. По данным компьютерной томографии, солидные нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы имели меньшие размеры (30,721,2 мм) по сравнению с неоплазиями кистозно-солидной структуры (59,727,3 мм). Различия размеров солидных нейроэндокринных неоплазий железы и неоплазий с кистозной трансформацией статистически достоверны.

Для определения критериев дифференциальной диагностики между различными морфологическими вариантами опухолевого поражения поджелудочной железы проведен анализ динамики накопления контрастного препарата в фазы исследования опухолевой тканью и паренхимой железы. Различий в динамике контрастирования непораженной паренхимы поджелудочной железы у больных из разных групп исследования не выявлено. На основании этого сделан вывод о допустимости сравнения динамики показателя относительной плотности ткани опухоли в зависимости от её морфологического варианта в фазы КТ исследования. Различия показателей относительной плотности ткани опухоли и поджелудочной железы в фазы исследования рассчитывали по формуле: x(t)-y(t), при t={t1,t2,t3,t4}, где х - абсолютное значение показателя относительной плотности ткани опухоли, y - абсолютное значение показателя относительной плотности ткани поджелудочной железы, t1 - нативная, t2 - артериальная, t3 - венозная и t4 - отсроченная фазы исследования. Подобное сопоставление позволяет описать возможность визуализации новообразований по отношению к паренхиме органа. График функции распределения различий показателя относительной плотности ткани опухоли и поджелудочной железы в фазы исследования представлен на рис. 2.

В нативную фазу КТ исследования нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы практически изоденсны или гиподенсны относительно паренхимы железы; протоковые аденокарциномы поджелудочной железы, солидно-псевдопапиллярные опухоли и метастазы почечноклеточного рака в поджелудочную железу визуализируются как гиподенсные новообразования. Статистически достоверных различий между показателями относительной плотности этих вариантов опухолевого поражения железы не выявлено.

После внутривенного контрастирования нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы, в отличие от протоковых аденокарцином и солидно-пседвопапиллярных опухолей, становятся гиперденсными во все фазы исследования по отношению к паренхиме железы. В венозную и отсроченную фазы исследования гиперденсность метастазов почечноклеточного рака практически нивелируется. Протоковые аденокарциномы поджелудочной железы являются выраженно гиподенсными в артериальную и венозную фазы исследования. Относительная плотность протоковых аденокарцином практически достигает относительной плотности паренхимы поджелудочной железы в отсроченную фазу. Солидно-псевдопапиллярные опухоли в нативную фазу исследования характеризуются как гиподенсные образования. В артериальную и венозную фазы отличается накопление контрастного препарата по периферии, в то время как центральная часть остается гиподенсной и не накапливает контрастного средства. Выявленные различия показателя относительной плотности опухолевой ткани статистически достоверны в артериальную и венозную фазы контрастирования. Таким образом, провести дифференциальный диагноз между нейроэндокринными неоплазиями, протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы, солидно-псевдопапиллярными опухолями и метастазами почечноклеточного рака в поджелудочную железу на основании безконтрастного КТ исследования, а также по лусредненной фазе, когда контрастное вещество внутривенно вводится лот руки невозможно.

А Б

В Г

Д Е

Рисунок 2. Графики изменения относительной плотности паренхимы поджелудочной железы и новообразования в фазы исследования. А) плотности непораженной паренхимы поджелудочной железы в зависимости от морфологического варианта опухоли поджелудочной железы, Б) динамика различий величины относительной плотности опухолевой ткани и паренхимы поджелудочной железы в фазы исследования, В) динамика различий величины относительной плотности ткани нейроэндокринных неоплазий и паренхимы поджелудочной железы в фазы исследования, Г) то же для протоковых аденокарцином поджелудочной железы и паренхимы железы, Д) то же для солидно-псевдопапиллярных опухолей и паренхимы железы, Е) то же для метастазов почечноклеточного рака в поджелудочную железу и паренхимы железы.

Проведен анализ динамики накопления контрастного вещества в фазы компьютерной томографии нейроэндокринными неоплазиями различной степени злокачественности (в соответствии с классификацией ВОЗ, 2010 года). Статистически достоверных различий показателей относительной плотности опухолевой ткани между нейроэндокринными опухолями G1 и G2 не выявлено. Во все фазы исследования они являются гиперденсными по отношению к паренхиме. Максимальные различия отмечаются в артериальную фазу исследования. Напротив, нейроэндокринные карциномы поджелудочной железы по динамике контрастирования в большей степени соответствуют протоковым аденокарциномам поджелудочной железы (рис 3).

А Б

Рисунок 3. Динамика изменения различий показателя относительной плотности ткани опухоли и паренхимы поджелудочной железы: А) нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы в зависимости от критерия Grade (G1 и G2, G3), Б) нейроэндокринных карцином и протоковых аденокарцином поджелудочной железы.

При МРТ органов брюшной полости 83,3% нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы определялись как интрапаренхиматозные новообразования с четкими контурами. В 11,1% и 5,3% наблюдениях неоплазии располагались экстрапаренхиматозно или имели смешанный вариант роста. 77,8% новообразований имели округлую форму и 22,2% - неправильную. У 68,4% пациентов нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы имели солидную и у 31,6% кистозно-солидную структуру. По отношению к окружающей паренхиме в Т1 режиме нейроэндокринные неоплазии были гипоинтенсивными в 56,2% и практически изоинтенсивными в 43,8% наблюдений. При динамическом сканировании на фоне внутривенного болюсного контрастного усиления эти образования гиперваскулярны по отношению к паренхиме железы. В режимах Т2 и Т2 с подавлением сигнала от жировой ткани (STIR и SPAIR) нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы визуализировались как гиперинтенсивные опухоли.

При ЭНДО-УЗИ нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы визуализируются как округлой либо овальной формы (77,8%) образования с четкими (88,9%) неровными (55,6%) контурами, солидной (72,7%) или кистозно-солидной (27,3%) структуры, визуализируемые в виде чередования в структуре опухоли гипер-, гипо- и анэхогенных участков. У 22% больных нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы характеризовались мультицентрическим характером роста. Инсулиномы в нашем исследовании имели однородную гипо- или изоэхогенную структуру. Гастриномы визуализировались как образования гетерогенной структуры, имеющие гипер- или изоэхогенный центр и гипоэхогенный ободок по периферии. Нефункционирующие нейроэндокринные неоплазии характеризовались большим размером, и, в отличие от протоковых аденокарцином поджелудочной железы, имели неоднородную структуру с мелкими анэхогенными включениями. Наибольшие диагностические трудности испытывали при изоэхогенной структуре опухолей малых размеров, особенно при их экстраорганной локализации, а также при наличии изменений поджелудочной железы, соответствующих хроническому панкреатиту.

В работе оценивали возможность инструментальных методов исследования выявлять очаговые образования поджелудочной железы. Анализу подверглись протоколы инструментального обследования (КУЗИ, (МД)-СКТ, МРТ, ЭНДО-УЗИ) больных, включенных в исследование. В связи со сформированным дизайном исследования (включение больных с морфологически верифицированным новообразованием поджелудочной железы и заведомым отсутствием в исследовании больных с правильно отрицательным результатом инструментального исследования), рассчитывалась только чувствительность метода в визуализации новообразования. В соответствии с этим: в визуализации новообразования чувствительность комплексного УЗИ составила 82,8%, компьютерной томографии - 94,8%, магнитной резонансной томографии - 96,1% и ЭНДО-УЗИ - 92,3%.

Пациентов с множественными новообразованиями поджелудочной железы следует рассматривать отдельно. С одной стороны, выборка с такими наблюдениями мала для статистической обработки (3,2% всех больных, включенных в исследование). С другой стороны, обобщая данные обследования этих пациентов, следует отметить три тенденции, которые должны нацеливать врача-диагноста на постановку правильного диагноза. Множественные (солидные) новообразования поджелудочной железы встречались у пациентов с синдром Вермера, с метастазами почечноклеточного рака в поджелудочную железу. При размерах нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы до 20 мм в максимальном измерении все определяемые новообразования имели одинаковые характеристики, соответствующие таковым, при солитарных нейроэндокринных неоплазиях поджелудочной железы. Однородность характеристик множественных новообразований поджелудочной железы вне зависимости от размеров характерна для метастазов почечноклеточного рака в поджелудочную железу. Множественные нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы более 30 мм в максимальном измерении визуализировались чрезвычайно разнородными по своим характеристикам у одного и того же пациента. Такая картина характерна для больных с множественными нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в рамках синдрома Вермера.

В единичных наблюдениях мы применяли и другие методы инструментальной диагностики. Статистической обработке данный опыт не подлежит, из-за малого объема выборки. Однако нам представляется важным описать и его.

У двух больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы было выполнено внутрисосудистое УЗИ катетер-датчиком внутрисосудистого ультразвукового исследования диаметром 3,2 F; частота ультразвуковых колебаний 40 МГц, фирмы Boston Scientifik. При определении опухолевой инвазии ориентировались на наличие или отсутствие жировой прослойки между опухолью и сосудом, а также на изменение эхогенности стенки и нарушение её ультразвуковой структуры. В обоих наблюдениях во время внутрисосудистого УЗИ было определено истинное взаимоотношение опухоли с магистральными сосудами. Представляется, что ВСУЗИ является надёжным методом верификации опухолевой инвазии в магистральные сосуды брюшной полости. Основным показанием к его проведению является сомнительная резектабельность опухоли поджелудочной железы после проведения всего комплекса диагностических мероприятий.

Восьми больным основной группы выполнялась ангиография, целиако- и верхняя мезентерикография и возвратная портография с целью верификации опухолевого поражения поджелудочной железы, определения признаков опухолевой инвазии в магистральные сосуды. У одной больной обследование дополнено проведением артериально-стимулированного забора крови.

В дифференциальной диагностике новообразований поджелудочной железы чаще использовали канцер-эмбриональный антиген (СЕА) и карбогидратный антиген 19-9 (СА 19-9). Для большинства пациентов с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы характерен нормальный уровень опухолевых маркеров (СЕА и СА 19-9). Напротив, у 80,5% больных протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы отмечалось значимое повышение уровня СА 19-9 и у 42,6% - повышение СЕА. У 36,1% больных выявлено синхронное повышение обоих маркеров. Статистически достоверной зависимости концентрации СЕА и СА 19-9 от степени дифференцировки протоковых аденокарцином поджелудочной железы не выявлено. Однако уровень СА 19-9 достоверно отражает распространенность опухолевого процесса. Средняя концентрация СА 19-9 в крови у больных протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы без и с метастазами в печень составила 52,448,9 и 2183,3644,8 ед/мл. В то же время различий концентрации СЕА в крови не выявлено.

Хромогранин А является важным биохимическим панмаркером нейроэндокринных неоплазий, определяемым в крови. Определение его концентрации стало доступным только с 2008 года. Данное исследование проведено 18 больным, включенным в основную группу. Больным контрольной группы данный анализ крови не проводился. Средняя концентрация хромогранина А крови у больных нейроэндокринными неоплазиями составила 39,634,8 ед/л и колебалась от 3,5 до 107,5 ед/л. Максимальное значение показателя отмечено у больной с метастатическим поражением печени.

Для больных инсулиномами поджелудочной железы были характерны гипогликемические состояния. Средняя концентрация глюкозы крови у этих больных на момент поступления составляла 3,131,72 ммоль/л (при референсном значении 3,3 - 5,5 ммоль/л). У больных нефункционирующими нейроэндокринными неоплазиями и протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы этот показатель составил 6,12,6 и 7,43,1 ммоль/л, соответственно (р<0,05). На момент поступления концентрации мочевины и креатинина не различались в группах исследования и составили 5,32,4 ммоль/л и 94,816,6 мкмоль/л у больных основной группы, и 5,92,6 ммоль/л и 8936,7 мкмоль/л у больных контрольной группы, соответственно. Гипопротеинемии и нарушения белоксинтетической функции печени у больных, включенных в исследование, не выявлено.

Хирургическое лечение больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы

В соответствии с распространенностью опухолевого процесса, морфологическим вариантом новообразования поджелудочной железы, наличием гиперфункционального синдрома и наследственным или спорадическим вариантом неоплазии все больные стратифицированы на 5 подгрупп по первичной тактике лечения: (а) динамическое наблюдение, (б) органосохраняющие и (или) миниинвазивные оперативные вмешательства, (в) стандартные оперативные вмешательства, (г) расширенные, комбинированные и двухмоментные оперативные вмешательства, (д) паллиативные оперативные вмешательства (по показаниям), медикаментозная противоопухолевая терапия. В табл. 2 представлено распределение больных в группах исследования по тактике ведения.

Таблица 2. Распределение больных, включенных в исследование, в зависимости от тактики лечения

Пациентам с T1N0M0 (множественными) нефункционирующими нейроэндокринными опухолями (G1, по классификации ВОЗ 2010 года) поджелудочной железы в рамках синдрома Вермера и пациентам с (множественными) G1 гастриномами двенадцатиперстной кишки и (или) поджелудочной железы, в рамках синдрома Вермера оперативные вмешательства на поджелудочной железе не выполнялись. Проведены эндоскопические вмешательства (полипэктомии, удаление опухолей с диссекцией в подслизистом слое) при наличии синхронных нейроэндокринных неоплазий желудка, двенадцатиперстной кишки, прямой и ободочной кишки до 2 см в максимальном измерении. В эту подгруппу вошли 11 больных основной группы исследования с синдромом Вермера. Только у одного больного на фоне множественных нейроэндокринных неоплазий двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы имелась клиническая картина синдрома Золлингера-Эллисона.

Органосохраняющие и/или миниинвазивные оперативные вмешательства выполняли больным с T1N0M0 функционирующими или с T2N0M0 нефункционирующими нейроэндокринными неоплазиями, а также с солидно-псевдопапиллярными опухолями поджелудочной железы (рис. 4). В эту подгруппу вошли 25 больных: 17 - с нейроэндокринными неоплазиями, 2 - с протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы, опухоли которых не распространялись за капсулу железы и на дооперационном этапе расцененные как нейроэндокринные неоплазии, а также 5 - с солидно-псевдопапиллярной опухолью и один больной с нейрофибромой поджелудочной железы. Во всех этих наблюдениях признаков инфильтративного роста неоплазии за капсулу поджелудочной железы не выявлено. Больным основной группы, включенным в исследование, выполнено 6 энуклеаций неоплазий поджелудочной железы, 4 миниинвазивных вмешательства, 6 срединных резекций поджелудочной железы и одна резекция головки поджелудочной железы. Двум больным с протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы, опухоли которых стадированы как T1-2N0M0, выполнены миниинвазивные вмешательства (пПДР и дистальная резекция поджелудочной железы, соответственно). Больным солидно-псевдопапиллярными опухолями, включенным в эту подгруппу, выполнили энуклеацию образования в двух наблюдениях, срединную резекцию поджелудочной железы в двух наблюдениях и лапароскопическую дистальную резекцию поджелудочной железы. Больному с нейрофибромой выполнена лапароскопическая срединная резекция поджелудочной железы.

А Б

В Г

Рисунок 4. Варианты органосохраняющих и лапароскопических оперативных вмешательств у больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы: А) энуклеация опухоли, Б) срединная резекция поджелудочной железы, В) лапароскопическая дистальная резекция поджелудочной железы с сохранением селезенки; Г) резецированный хвост поджелудочной железы с инсулиномой.

Панкреатодуоденальные резекции (в модификациях Whipple и Traverso-Longmire), а также дистальные резекции (со спленэктомией) рассматривали как стандарт хирургического лечения больных с резектабельными новообразованиями поджелудочной железы. Подавляющее большинство (91,1%) наблюдений протоковых аденокарцином поджелудочной железы, признанных резектабельными, стратифицированы в эту группу лечения. Критериями отбора являлись: протоковые аденокарциномы поджелудочной железы за исключением опухолей, классифицируемых как Т4 и (или) с отдаленными метастазами; нейроэндокринные неоплазии и солидно-псевдопапиллярные опухоли поджелудочной железы, более 2 см в максимальном измерении и не распространявшиеся за капсулу железы, энуклеация которых представлялась невозможной без травмы главного протока поджелудочной железы; любые новообразования поджелудочной железы, обладавшие инфильтративным ростом, подозрение на наличие метастазов в региональные лимфатические узлы, но при отсутствии признаков отдаленного метастазирования. В эту подгруппу включено 235 наблюдений, что составило 82,5% радикально оперированных больных. Больным основной группы выполнено: 8 гПДР, 30 пПДР и 48 дистальных резекций поджелудочной железы; больным протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы - 38 гПДР, 75 пПДР и 20 дистальных резекций поджелудочной железы; больным солидно-псевдопапиллярными опухолями - 1 гПДР, 6 пПДР и 5 дистальных резекций поджелудочной железы. Среднее время выполнения гПДР составило 07:5701:50 (чч:мм), пПДР - 07:1301:52 (чч:мм) и дистальных резекций поджелудочной железы - 05:1102:12 (чч:мм). Статистически достоверных различий продолжительности панкреатодуоденальных резекций мы не выявили, но отмечается отчетливая тенденция сокращения времени операции при сохранении желудка и привратника. Статистически достоверных различий продолжительности вмешательства от морфологического варианта опухоли также не выявлено.

Распространение нейроэндокринной неоплазии за капсулу поджелудочной железы и инвазия опухоли в ретропанкреатическое пространство отмечены у 46,6% этих больных. Инвазия в магистральные сосуды билиопанкреатодуоденальной зоны выявлена в 24,3% наблюдениях.

При сопоставлении данных о распространенности различных морфологических вариантов новообразований поджелудочной железы следует отметить, что в 83,4% протоковых аденокарцином поджелудочной железы выявлена инвазия опухоли за пределы капсулы железы или распространение на ДПК или интрапанкреатическую часть общего желчного протока (рис. 5).

Рисунок 5. Распределение опухолей поджелудочной железы по критерию Т в зависимости от морфологического варианта.

Выполнялись операции, включающие и сосудистый этап (в связи с местной распространенностью опухолевого процесса): краевые и циркулярные резекции верхней брыжеечной и воротной вены, резекции верхней брыжеечной артерии, чревного ствола (табл. 3). Из таблицы следует, что расширение объема вмешательства влечет за собой увеличение объема общей кровопотери и удлинение операции. Различия по этим показателям в группах больных, которым выполнили гПДР, пПДР и дистальную резекцию поджелудочной железы статистически достоверны.

Таблица 3. Распределение больных по операциям в соответствии с объем, средней продолжительности вмешательства и общей кровопотери

ВБВ - верхняя брыжеечная вена, ЧС - чревный ствол, гПДР - гастропанкреатодуоденальная резекция, пПДР - панкреатодуоденальная резекция с сохранением привратника, ДР ПЖ - дистальная резекция поджелудочной железы

У 69,8% больных лимфодиссекция произведена в стандартном объеме. В радикальном и расширенном радикальном объеме лимфодиссекция выполнена у 47 (20%) и 24 (10,2%) пациентов, соответственно. Нами не выявлено статистически достоверных различий ни в объеме общей кровопотери, ни в продолжительности операции в зависимости от объема лимфодиссекции. Однако отмечается тенденция к увеличению времени оперирования с увеличением объема удаляемой клетчатки. Статистически достоверные различия выявлены только при сравнении продолжительности стандартной и расширенной радикальной пПДР, когда среднее время составило 06:321:44 и 08:2401:16, соответственно. Отсутствие статистически достоверных различий в других группах сравнения мы связываем с объемом выборки и высоким уровнем коэффициента .

В отдельную группу были выделены 25 больных (6,7%), объем хирургического вмешательства у которых превышал стандартный. Данная подгруппа больных характеризуется чрезвычайной разнородностью в подходах к хирургическому лечению. В нее включены больные с резектабельными нейроэндокринными неоплазиями и солидно-псевдопапиллярными опухолями поджелудочной железы, при обследовании которых выявлены резектабельные метастазы печени; больные протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы, у которых выявлено субтотальное замещение паренхимы железы опухолью при отсутствии отдаленных метастазов; больные с синдромом первично-множественных злокачественных новообразований при выявлении синхронных резектабельных опухолей поджелудочной железы и других органов брюшной полости. Преимущественно в эту подгруппу вошли больные с редкими новообразованиями поджелудочной железы: нейроэндокринными неоплазиями, солидно-псевдопапиллярными опухолями и метастазами почечноклеточного рака в поджелудочную железу. Тактику лечения вырабатывали для каждого пациента индивидуально, решение принималось коллегиально.

В эту подгруппу также включены и 14 пациентов, которым выполнены тотальные панкреатэктомии. В 11 наблюдениях показанием к выполнению тотальной панкреатэктомии являлось субтотальное/тотальное замещение железы опухолью. Только в трех наблюдениях тотальную панкреатэктомию выполнили больным с множественными новообразованиями, располагающимися во всех отделах железы. Необходимым условием для принятия решения о выполнении панкреатэктомии являлось понимание пациентом необходимости постоянной коррекции уровня гликемии на протяжении всей жизни.

Шести больным одномоментно с резекцией поджелудочной железы (2 - гПДР, 1 - пПДР, 3 - дистальных резекции) выполнялись резекции печени различного объема (от атипичной резекции до правосторонней гемигепатэктомии). Среди них у 4 пациентов выявлены нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы и по одному больному - протоковая аденокарцинома поджелудочной железы и солидно-псевдопапиллярная опухоль. Во всех этих наблюдениях нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы расценены как нефункционирующие и трем больным в качестве первого этапа хирургического лечения выполнена рентгенэндоваскулярная окклюзия правой ветви воротной вены. Комбинированные вмешательства выполнены пяти больным и заключались в пПДР с резекцией сигмовидной кишки, пПДР с резекций тощей кишки, дистальной резекции поджелудочной железы с правосторонней гемиколэктомией (2 наблюдения) и дистальной резекций поджелудочной железы с клиновидной резекций желудка. Показанием к комбинированным операциям являлись синхронные опухоли соответствующих органов.

В исследование включено 79 пациентов с нерезектабельными опухолями поджелудочной железы, течение которых осложнилось механической желтухой и/или опухолевым стенозом двенадцатиперстной кишки, и/или выраженным болевым синдромом. Наиболее часто оперативные вмешательства выполнялись по поводу механической желтухи и стеноза двенадцатиперстной кишки. Соответственно, формирование обходного билиодигестивного анастомоза выполнено 31 больным, и у 22 пациентов он дополнен формированием обходного гастроеюноанастомоза. У 3 пациентов окончательным вариантом разгрузки желчного дерева явилось эндоскопическое ретроградное стентирование. В 6 наблюдениях произведена торакоскопическая симпатсплянхэктомия. У 17 больных операция являлась методом окончательной диагностики. В последующем все больные консультированы онкологом, назначена противоопухолевая терапия.

Результаты хирургического лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы

У 40,8% больных послеоперационный период протекал без осложнений. Развившиеся осложнения разделяли в соответствии с классификацией тяжести послеоперационных осложнений D. Dindo и соавт. (Dindo D. et al., 2004), адаптированной к операциям на поджелудочной железе M.L. DeOliveira и соавт. (DeOliveira M.L. et al., 2006).

У 5,1% больных послеоперационные осложнения отнесены к I ст. и заключались в выпотном плеврите, пункционное лечение которого не требовалось, и нагноении послеоперационной раны. Как правило, эти осложнения не сказывались на общем состоянии больных и не приводили к удлинению сроков госпитализации. Срок послеоперационной госпитализации составлял 15,26,9 и 19,64,7 койко-дней для больных, послеоперационный период которых протекал без осложнений и с осложнениями I ст., соответственно. Статистически достоверного удлинения сроков послеоперационной реабилитации не отмечено.

В 27,1% наблюдений развились осложнения II ст. Как правило, тяжесть течения послеоперационного периода определялась развитием острого панкреатита и соответствующими осложнениями: формированием инфильтрата в зоне резекции железы (при дистальных резекциях поджелудочной железы) или панкреатодигестивного анастомоза (при панкреатодуоденальных и срединных резекциях), наружного панкреатического свища (26,4% больных этой группы) или явлениями гастростаза. У 6,2% больных со II ст. послеоперационных осложнений отмечены явления частичной несостоятельности билиодигестивного анастомоза на фоне неизмененных желчных протоков. Желчеистечение в этой группе больных самостоятельно прекращалось к 6-7 суткам. Средний послеоперационный койко-день у больных с послеоперационными осложнениями II ст. составил 27,111,6 дня.

Таким образом, у 73% больных послеоперационный период протекал достаточно благополучно. Состояние удавалось стабилизировать проведением консервативной терапии и дополнительных вмешательств не требовалось.

В 14,3% и 5,6% наблюдений развились осложнения, которые потребовали дополнительных вмешательств под местной или общей анестезией и соответствовали IIIa и IIIb ст., соответственно. Длительность послеоперационной госпитализации этих больных составила 26,68,5 и 37,112,2 койко-дня, соответственно. На фоне проведения стандартной терапии состояние больных стабилизировалось. 39,2% больным с послеоперационными осложнениями IIIa ст. выполняли плевральные пункции под контролем УЗИ с эвакуацией выпотного плеврита. Как правило, это осложнение незначительно удлиняло срок послеоперационной госпитализации, который в среднем составил 22,18,2 дня. Основным патогенетическим механизмом развития осложнений III ст. являлся послеоперационный панкреатит. Как следствие, несостоятельность культи поджелудочной железы при дистальных резекциях железы или панкреатодигестивного анастомоза отмечена у 43,6% этих больных, а основными причинами релапаротомий явились эвентрации полых органов, неадекватное дренирование несостоятельности билиодигестивого анастомоза и послеоперационные кровотечения.

Жизненно-опасные осложнения (органная и полиорганная недостаточность) развились у 1,5% больных. Послеоперационная летальность в раннем периоде составила 4,8%.

Отдаленные результаты в различные сроки оценены в 73,6% наблюдениях. Средний срок оценки отдаленных результатов для пациентов с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы составил 31,229,8 мес., для больных протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы - 11,78,7 мес., для больных солидно-псевдопапиллярными опухолями и метастазами почечноклеточного рака в поджелудочную железу - 42,135,3 и 9,16,6 мес., соответственно. В среднем срок оценки составил 19,6 мес. и варьировал от 0,5 до 151 месяцев. На момент оценки общей выживаемости, 51,1% наблюдений являлись цензурованными, и 48,9% наблюдений - нецензурованными. Распределение больных по законченности оценки общей выживаемости представлено в табл. 4.

Таблица 4. Распределение наблюдений по группам исследования в соответствии с законченностью исследования общей выживаемости

Характеризуя общую выживаемость больных основной группы настоящего исследования, следует отметить, что медиана выживаемости составила 59,7 мес., а пятилетняя выживаемость - 52,4% (рис. 6).

А Б

Рисунок 6. Графики кумулятивной выживаемости больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы (по Kaplan-Meier): А) общая выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы; Б) выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в соответствии с классификацией ВОЗ (2010 года).

Наилучшие отдаленные результаты хирургического лечения отмечены у больных инсулиномами поджелудочной железы: медиана выживаемости не достигнута при максимальном сроке оценки общей выживаемости 12 лет. Статистически достоверных различий между выживаемостью больных с гастриномами и нефункционирующими нейроэндокринными неоплазиями не выявлено, однако необходимо учитывать особенности формирования выборки.

Медиана выживаемости больных нефункционирующими нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы, рассчитанная по Kaplan-Meier, составила 45,6 мес., а пятилетняя выживаемость - 44,6%. Статистически достоверные различия получены при сравнении общей выживаемости больных со спорадическими нефункционирующими нейроэндокринными неоплазиями в соответствии с классификацией ВОЗ, 2010 (2=28,0125, df=3, p=0,0001). Пятилетняя выживаемость больных со спорадическими нефункционирующими нейроэндокринными опухолями G1 составила 84,1%, нефункционирующими нейроэндокринными опухолями G2 - 32,5%, нейроэндокринными карциномами - не достигнута. Отличий в общей выживаемости больных с нефункционирующими нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в зависимости от стадии заболевания нами не выявлено. По всей видимости, это связано с относительно малым сроком наблюдения за больными, высоким уровнем цензурируемых наблюдений и, как следствие, высоким уровнем коэффициента . Выявление нерезектабельных первичных неоплазий и (или) отдаленных метастазов является плохим прогностическим признаком для больных этой группы, как и в целом для онкологических пациентов. Медиана выживаемости больных с IV стадией заболевания составила 12,8 мес. против 39,2 мес. при II ст.

В подгруппах больных, за которыми проводили динамическое наблюдение и/или выполняли органосохраняющие и/или миниинвазивные оперативные вмешательства законченных наблюдений нет. В связи с этим, анализ кумулятивной выживаемости по Kaplan-Meier у этих больных не проводился. Доля законченных наблюдений в подгруппах больных, которым были выполнены стандартные; расширенные, комбинированные и двухмоментные оперативные вмешательства; паллиативные оперативные вмешательства составила 42,8%, 51,4% и 82,3%, соответственно.

При сопоставлении отдаленных результатов лечения пациентов с T3-Т4М0 нефункционирующими нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы, различия выживаемости больных после радикальных и паллиативных вмешательств являются статистически достоверными (Z=2,418086, p=0,015). Трехлетняя выживаемость больных после радикального удаления опухолей составила 62,2%, а пятилетняя - 20,8%.

Одной из ключевых задач данного исследования является сопоставление отдаленных результатов лечения больных с различными гистологическими вариантами опухолей поджелудочной железы. Это имеет большое практическое значение, так как предопределяет и обосновывает как алгоритм выполнения диагностических процедур, так и объем самого оперативного лечения. В своей практической деятельности мы неоднократно сталкивались с ситуациями, когда больным с большим размером новообразования поджелудочной железы лаприори отказывали в радикальном оперативном лечении, ссылаясь на неутешительные результаты лечения больных протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы.

Анализ общей выживаемости больных контрольной группы исследования показал, что умерло 54,5% пациентов, а среди больных протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы доля нецензурированных наблюдений составила 61,4%. Эти различия связаны с включением в контрольную группу исследования больных солидно-псевдопапиллярными опухолями, течение заболевания у которых является благоприятным в подавляющем большинстве наблюдений. При медиане выживаемости 59,7 мес. и 52,4% пятилетней выживаемости больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы, медиана выживаемости больных протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы составила 12,7 мес., а четырехлетняя выживаемость - 11,6%. Отличие общей выживаемости больных нейроэндокринными неоплазиями и протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы является статистически достоверным (Z=6,277736, p=0,00001).

Рисунок 6. Кумулятивная выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями и протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы в соответствии с гистологическим вариантом новообразования (по Kaplan-Meier).

Важными с клинической точки зрения представляются еще два момента. Сравнение отдаленных результатов лечения больных с нейроэндокринными неоплазиями и протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, стадируемых как T2-Т3 новообразования, при которых показано выполнение панкреатодуоденальных или дистальных резекций поджелудочной железы, а также сравнение отдаленных результатов лечения больных с нейроэндокринными карциномами и протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы (рис. 7).

В первом случае различия в выживаемости пациентов статистически достоверны (Z=5,171325, p=0,00001), во втором - статистически достоверных различий в выживаемости больных нет. Так, пятилетняя выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы после панкреатодуоденальных резекций и дистальных резекций поджелудочной железы составила 65,1%, а медиана выживаемости - 74,2 мес., а у больных протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы медиана выживаемости составила 12,1 мес.

А Б

Рисунок 7. Кумулятивная выживаемость больных (по Kaplan-Meier): А) T2-3М0 нейроэндокринными неоплазиями и протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы, при которых выполнены панкреатодуоденальные или дистальные резекции поджелудочной железы, Б) нейроэндокринными карциномами и протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы в соответствии с гистологическим вариантом новообразования.

Течение низкодифференцированных нейроэндокринных карцином является чрезвычайно агрессивным. Медиана выживаемости в группе больных нейроэндокринными карциномами поджелудочной железы составила 9,8 мес., а в группе больных протоковыми аденокарциномами - 12,7 мес. По всей видимости, и стандарты хирургического лечения нейроэндокринных карцином должны соответствовать стандартам лечения протоковых аденокарцином поджелудочной железы.

Выводы

1. Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы - гетерогенная группа заболеваний. Большинство из них относится к нефункционирующим высокодифференцированным неоплазиям. Четверть пациентов имеют наследственную предрасположенность к развитию таких неоплазий, у пятой части пациентов наблюдаются низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы с высокой степенью злокачественности. Клинические проявления функционирующих нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы определяются секретируемым гормоном. Большинство нефункционирующих нейроэндокринных неоплазий являются инциденталомами, клинические проявления которых определяются местным распространением опухоли.
2. Основой постановки диагноза и проведения дифференциальной диагностики являются лучевые методы обследования. Характерными ультразвуковыми, компьютерно-томографическими и магнитно-резонансными признаками нейроэндокринных опухолей (по классификации ВОЗ, 2010 г.) являются ровность и четкость контуров новообразования, а также выраженность солидного компонента. При проведении компьютерного томографического исследования нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы гиперденсны по отношению к паренхиме железы преимущественно в артериальную фазу исследования. Протоковые аденокарциномы поджелудочной железы гиподенсны по отношению к паренхиме железы во все фазы исследования.
3. Для больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы, в отличие от больных протоковыми аденокарциномами, характерно значимое повышение концентрации хромогранина А крови при нормальных показателях концентрации опухолевых маркеров (канцер-эмбрионального антигена и карбогидратного антигена 19-9).
4. Тактика лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы определяется стадией заболевания, анатомическими взаимоотношениями неоплазии с главным протоком поджелудочной железы, магистральными сосудами брюшной полости, наследственным или спорадическим вариантом неоплазии, гиперфункциональным синдромом, а также биологическими особенностями опухоли. Большое клиническое значение в определении злокачественного потенциала неоплазии имеют митотический индекс и уровень экспрессии Ki-67.
5. При лечении больных с локализованными (функционирующими T1 и нефункционирующими T2) нейроэндокринными неоплазиями без признаков метастазирования, в отличие от других опухолевых поражений поджелудочной железы, целесообразны миниинвазивные и органосберегающие операции. Оправдано выполнение циторедуктивных, комбинированных и двухэтапных хирургических вмешательств при местнораспространенных нейроэндокринных опухолях, а также при выявлении резектабельных отдаленных метастазов. Онкологическая целесообразность хирургического лечения нейроэндокринных карцином при наличии отдаленных метастазов сомнительна. Больным множественными нефункционирующими T1N0M0 нейроэндокринными опухолями в рамках синдрома Вермера возможно проведение только динамического наблюдения.
6. Послеоперационный панкреатит является самым тяжелым и трудно прогнозируемым осложнением хирургического лечения нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы. Панкреонекроз, развившийся после вмешательства на поджелудочной железе, неизбежно приводит к осложнениям, которые часто требуют хирургического лечения. Улучшение ближайших результатов хирургического лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы основывается на профилактике и лечении послеоперационного панкреатита.
7. Отдаленные результаты хирургического лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы достоверно лучше результатов лечения пациентов с протоковой аденокарциномой. Это различие определяет необходимость выделения больных с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в отдельную, независимую клиническую группу.

Практические рекомендации

1. Среди нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы преобладают нефункционирующие, которые по своим клиническим проявлениям и инструментальным характеристикам могут соответствовать протоковой аденокарциноме. Принципиальным является проведение дифференциального диагноза между этими заболеваниями.
2. Функционирующие нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы подразделяют в соответствии с гиперфункциональным синдромом, наиболее часто встречаются инсулиномы и гастриномы.
3. Важное практическое значение имеет проведение скрининга на выявление наследственного характера заболевания. У каждого пациента с выявленной нейроэндокринной неоплазией поджелудочной железы целесообразно собирать семейный анамнез, а также проводить МРТ или КТ исследование гипофиза, УЗИ паращитовидных желез, щитовидной железы, определять уровень общего и ионизированного кальция в крови.
4. Основой верификации нейроэндокринной неоплазии поджелудочной железы являются инструментальные методы обследования, а также лабораторная диагностика (определение уровня хромогранина А).
5. Характерными признаками нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы являются ровность, четкость контуров новообразования, однородность и выраженность солидного компонента. При компьютерной томографии с болюсным контрастным усилением образования накапливают контрастное вещество, преимущественно в артериальную фазу исследования. Проведение КТ с оценкой четырех фаз исследования обладает достаточной информативностью для дифференциального диагноза между различными вариантами первичных и метастатических новообразований поджелудочной железы. Высокой чувствительностью в визуализации нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы обладают МРТ и ЭНДО-УЗИ.
6. Объем хирургического лечения больных с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы определяется в первую очередь стадией заболевания, особенностями анатомических взаимоотношений с главным протоком поджелудочной железы и магистральными сосудами брюшной полости, а также наследственным или спорадическим вариантом неоплазии, гиперфункциональным синдромом, злокачественным потенциалом новообразования.
7. При спорадических, не распространяющихся за капсулу железы нейроэндокринных неоплазиях следует рассматривать вопрос выполнения органосохраняющих вмешательств, а при местнораспространенных опухолях или при наличии отдаленных метастазов целесообразно проведение комбинированных, расширенных и даже циторедуктивных вмешательств.
8. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с нейроэндокринными опухолями (по классификации ВОЗ 2010) благоприятны.
9. Больные нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы должны наблюдаться мультидисциплинарной командой врачей с привлечением хирурга, онколога-химиотерапевта, эндокринолога, специалистов инструментальной диагностики и патолога.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Федоров В.Д., Кубышкин В.А., Корняк Б.С., Гуревич Л.Е., Кочатков А.В. Множественная эндокринная неоплазия // Хирургия.- 2004.-N 1.-С. 56-63
2. Кубышкин В.А., Гуревич Л.Е., Буриев И.М., Кочатков А.В., Абдулкеримов З.А. Нейроэндокринные "нефункционирующие" опухоли поджелудочной железы // Хирургия.- 2004.-N 3.-С.4-9
3. Кубышкин В.А., Щеголев А.И., Кочатков А.В., Балукова О.В. Отдаленные результаты лечения протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы: факторы, влияющие на прогноз течения заболевания // Анналы хирургической гепатологии.- 2004.-N 1.-С. 129-134
4. Karmazanovsky G.G., Kubyshkin V.A., Kotchatkov A.V. Tumor recurrence after pancreatoduodenectomy: CT diagnosis // European Radiology.- 2004.- Vol.- 14.- Suppl 2, P. 357
5. Karmazanovsky G.G., Kubyshkin V.A., Kotchatkov A.V. Assessment of resectability of pancreatic head cancer with CT imaging // European Radiology.-2004.- Vol 14.-Suppl 2.- P. 356
6. Karmazanovsky G., Fedorov V., Kubyshkin V., Kotchatkov A. Pancreatic head cancer: accuracy of CT in determination of respectability // Abdominal Imaging.-2004.-Vol. 29.-P.1-12
7. Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Буриев И.М., Абдулкеримов З.А., Кочатков А.В., Ефанов М.Г. Отдаленные результаты лечения нефункционирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Материалы научной конференции "Новые технологии в диагностике, интервенционной радиологии и хирургии печени и поджелудочной железы".- Санкт-Петербург.- 2005.- С. 87
8. Кубышкин В.А., Кочатков А.В., Калиниченко А.Ю. Дистальная резекция поджелудочной железы: роль спленэктомии         // Анналы хирургической гепатологии.- 2005.- № 2.- Т. 10.- С. 201
9. Журенкова Т.В., Кунцевич Г.И., Кочатков А.В. Комплексная ультразвуковая диагностика карциноидов (нейроэндокринных опухолей) поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии.- 2006.- Т. 11.- № 3.- С. 134
10. Степанова Ю.А., Кочатков А.В. Дифференциальная лучевая диагностика кистозных опухолей поджелудочной железы. Материалы XIII Международного Конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ УАктуальные проблемы хирургической гепатологии, Казахстан, Алматы, 2006 // Анналы хирургической гепатологии.- 2006.- Т. 11.- № 3.- С. 248-249
11. Кубышкин В.А., Кочатков А.В., Шеголев А.И., Гуревич Л.Е., Степанова Ю.А. Нефункционирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: принципы диагностики и хирургического лечения // Анналы хирургической гепатологии.- 2006.- Т. 11.- № 3.- С. 135
12. Кочатков А.В., Степанова Ю.А., Иванова А.А. Определение резектабельности опухолей головки поджелудочной железы при компьютерной томографии // Анналы хирургической гепатологии.- 2006.- Т. 11.- № 3.- С. 243
13. Степанова Ю.А., Кочатков А.В. Дифференциальная лучевая диагностика кистозных опухолей поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии.- 2006.- Т. 11.- № 3.- С. 248
14. Kubyshkin V.A., Kochatkov A.V., Karmazanovsky G.G., Gurevich L.E., Yashina N.I., Stepanova Y.A. Nedoluzhko I.U., Akhlinova O.J. УNonfunctional"  neuroendocrine tumors of the pancreatic: diagnostic criteria and surgical treatment // 5 annual congress of European Neuro Endocrine tumour society.- 2007.- Р. 43
15. Кочатков А.В. Эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта: состояние проблемы, пути решения // Фарматека.- 2009.-N 18.-С. 12-13
16. Кригер А.Г., Лебедева А.Н., Кочатков А.В., Горин Д.С. Инсулинома: современное состояние проблемы // Хирургия.- 2010.-N 1.-С. 66-70
17. Кригер А.Г., Кочатков А.В., Горин Д.С., Лебедева А.Н. Эндокринные опухоли поджелудочной железы при синдроме множественной эндокринной неоплазии I типа // Хирургия.- 2010.-N 8.-С. 69-75
18. Кочатков А.В., Кригер А.Г., Горин Д.С., Лебедева А.Н. Эндокринные опухоли поджелудочной железы // Хирургия.- 2010.-N 9.-С. 71-80
19. Кригер А.Г., Кочатков А.В., Горин Д.С. Результаты хирургического лечения нефункционирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Научно-практическая конференция с международным участием Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа, VII съезд онкологов России.- 2009.- С. 291
20. Кригер А.Г., Кочатков А.В., Горин Д.С. Солидно-псевдопапиллярная опухоль поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии.- 2010.- № 2.- С. 102-106
21. Козлов И. А., Кригер А. Г., Кочатков А. В., Королев С. В., Пашовкин И. Т. Лапароскопические резекции при кистозных и опухолевых заболеваниях поджелудочной железы // Список докладов XIV Съезда Общества Эндохирургов.- 2011.- С. 87
22. Кригер А.Г., Кочатков А.В., Берелавичус С.В., Лебедева А.Н., Карельская Н.А. Робот-ассистированная дистальная резекция поджелудочной железы при инсулиноме // Хирургия.- 2011.- № 8.- С. 83-86
23. Kriger A., Kochatkov A., Berelavichus S., Lebedeva A., Karelskaya N. Robot-assisted distal pancreatectomy for insulinoma. A case report // 8th Annual ENETS Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Diseases.- 2011.- Р. 128
24. Кочатков А.В., Кубышкин В.А., Кригер А.Г., Карельская Н.А., Макеева-Малиновская Н.Ю., Филиппова Е.М. Диагностика и лечение эндокринных опухолей поджелудочной железы // Альманах Института хирургии им. А.В. Вишневского.- 2011.- Т.-6. № 2.- С. 223
25. Кригер А.Г., Кочатков А.В.,  Берелавичус С.В., Лебедева А.Н., Карельская Н.А. Робот-ассистированная дистальная резекция поджелудочной железы по поводу инсулиномы (клиническое наблюдение) // Альманах Института хирургии им. А.В. Вишневского.- 2011.- Т.-6. № 2.- С. 224
26. Кригер А.Г., Козлов И.А., Свитина К.А., Кочатков А.В. Острый послеоперационный панкреатит у больных, оперированных на поджелудочной железе // Материалы IV Конгресса Московских хирургов Неотложная и специализированная хирургическая помощь. - Москва, 19-20 мая 2011. - С. 201-202
27. Карельская Н.А., Кочатков А.В., Кармазановский Г.Г., Кригер А.Г. Инсулинома поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии.- 2011.- № 4.- С. 99-103
28. Козлов И.А., Кригер А.Г., Кочатков А.В., Королев С.В., Пашовкин И.Т. Лапароскопические технологии при резекции поджелудочной железы         // XI Съезд хирургов РФ. 25-27 мая 2011 г.: Материалы съезда - Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2011. - с. 169-170
29. Кригер А.Г., Кармазановский Г.Г., Горин Д.С., Берелавичус С.В., Кочатков А.В., Солодинина Е.Н., Свитина К.А.  Непосредственные и отдаленные результаты лечения солидно-псевдопапиллярных опухолей поджелудочной железы // Хирургия.- 2012.-N 1.-С. 19-24
30. Кригер А.Г., Кубышкин В.А., Кармазановский Г.Г., Свитина К.А., Кочатков А.В., Берелавичус С.В., Козлов И.А., Королев С.В., Горин Д.С. Послеоперационный панкреатит при хирургических вмешательствах на поджелудочной железе // Хирургия.- 2012.-N 4.-С. 14-19

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине