Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Филатова Екатерина Сергеевна

Неврогенный  компонент боли у больных ревматоидным артритом

14.01.11 - нервные болезни

14.01.22 - ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена  в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский  университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор  Алексеев Валерий Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Эрдес Шандор Федорович Официальные оппоненты:

Никитин Сергей Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории клинической патологии мотонейрона ФГБУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН

Меньшикова Ирина Вадимовна - доктор медицинских наук, заведующая ревматологическим отделением УКБ № 1, руководитель Центра суставной боли  Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России.

Защита диссертации состоится л_______________________ 2012 г. в л_____ час на заседании диссертационного совета Д.208.040.07 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан л_________________________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор  Дамулин Игорь Владимирович

Список сокращений

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

ГИБП - генно-инженерные биологические препараты

ГК - глюкокортикостероиды

НКБ - невропатический компонент боли

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОСЗП - общее состояние здоровья пациента

ПНС - периферическая нервная система

РА - ревматоидный артрит

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРВ - скорость распространения возбуждения

ФК - функциональный класс

ЧБС - число болезненных суставов

ЧВС - число воспаленных суставов

ЧПС - число припухших суставов

ЭНМГ - электронейромиография

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое системное воспалительное ревматическое заболевание аутоиммунной природы, неизвестной этиологии, характеризующееся персистирующим воспалением преимущественно периферических (синовиальных) суставов, деструкцией хряща, эрозиями кости и их деформацией с формированием симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита, сочетающегося в ряде случаев с внесуставными проявлениями и поражением внутренних органов и периферической нервной системы (ПНС) [Harris E.D.Jr,1990; Яхно Н.Н. 2001; Aletaha D., Ebrel G. et al. 2004] . РА является одним из наиболее часто встречающихся  ревматических заболеваний; распространенность РА в России по данным эпидемиологического исследования 2010 года составляет 0,61%  (610 случаев на 100 тыс. населения [Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф., 2010]).

Тяжесть проявлений РА обусловлена в первую очередь характерным поражением большого числа периферических суставов, нарастанием стойких деформаций и ухудшением функциональных возможностей в период обострения - до полной обездвиженности [Насонова В.А., 2002]. Прогноз РА характеризуется, прежде всего, неуклонной прогредиентностью, невозможностью полного излечения, непредсказуемостью течения активности болезненного процесса, а также ранней инвалидизацией пациентов [Lutze U.  et al., 2007; Theis K.A.  et al., 2007].

Хронический болевой синдром является важнейшим клиническим проявлением РА наряду с поражением суставов, деструкцией костей, мышечной скованностью и внесуставными расстройствами. Боль рассматривают как индикатор активности болезни, и в то же время активность заболевания не является предиктором интенсивности боли и нарушения функции. Выраженные боли в суставах оказывают влияние на качество жизни пациентов и в большой степени определяют приверженность пациентов пожизненной систематической терапии.

Базовая противоревматическая терапия, направленная на снижение или прекращение аутоиммунного воспаления, нередко недостаточно эффективна в отношении болевого синдрома, что может свидетельствовать о том, что в его патогенезе участвуют не только воспалительные (ноцицептивные) механизмы.

В последние годы проведены клинико-экспериментальные исследования, демонстрирующие  роль неврогенных механизмов в патогенезе болевого синдрома  при РА [Rowbotham M., 2005; Kalk N.J. et al., 2005].  Показано наличие у пациентов с РА наряду с клиническими признаками воспаления специфических сенсорных феноменов, характерных для невропатической боли (НБ). [Задорина Г., Эрдес Ш.Ф., Алексеев В.В., 2009]

Выявление и определение удельного веса ноцицептивного и неврогенного компонентов в патогенезе хронического болевого синдрома при РА имеет важное практическое значение и открывает новые возможности дифференцированного терапевтического подхода  к лечению хронического болевого синдрома при РА.

Цель работы

Изучение клинико-патофизиологических особенностей хронического болевого синдрома у больных РА.

Указанная цель достигалась решением следующих задач:

1. Выявить невропатический компонент боли (НКБ) у пациентов с РА, и определить его связь с активностью и длительностью заболевания, нарушением функциональной активности, а также интенсивностью боли и качеством жизни пациентов.

2. Провести клиническое неврологическое исследование, направленное на выявление признаков вовлечения соматосенсорной нервной системы.

3.Оценить  характер поражения периферической соматосенсорной нервной системы у больных РА.

4.Оценить эмоционально-личностные особенности пациентов с РА и определить их связь с выраженностью хронического болевого синдрома.

5.Определить влияние противоревматической терапии на выраженность хронического болевого синдрома при РА.

Научная новизна работы

Впервые  показано наличие  периферической невропатической боли у ряда пациентов с хроническим аутоиммунным заболеванием суставов, уточнены ее распространенность и локализация, клинические характеристики.  В работе показано отсутствие влияния на выраженность невропатического болевого синдрома активности воспалительного процесса, определена связь невропатической боли с длительностью заболевания, рентгенологической стадией РА, нарушением функциональной активности пациентов, а также интенсивностью боли и качеством жизни.

Показано влияние тревожно-депрессивных расстройств на выраженность хронического болевого синдрома при РА, что позволяет обсуждать роль психогенных механизмов в патогенезе хронического болевого синдрома при РА.

Впервые проведено изучение  влияния современной комплексной медикаментозной противоревматической терапии на неврогенный компонент хронического болевого синдрома при РА. Показана различная эффективность противоревматических средств в отношении ноцицептивного и невропатического компонентов хронического болевого синдрома.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало участие наряду с ноцицептивными, невропатического и психогенного механизмов  в патогенезе хронического болевого синдрома при РА. Определение у каждого пациента с РА степени участия перечисленных механизмов в патогенезе боли имеет важное практическое значение, поскольку открывает новые возможности при подборе наиболее эффективной противоболевой терапии. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению боли препаратами первой линии при лечении невропатической боли являются антидепрессанты и антиконвульсанты. При воздействии на психогенный компонент боли, ассоциированный с тревожно-депрессивными расстройствами, целесообразно включение в комплексную терапию антидепрессантов.

Для выявления  компонентов хронического болевого синдрома при РА и определения их вклада в клиническое течение и качество жизни пациентов, рекомендовано использовать диагностические  опросники невропатической боли, неврологическое исследование, а также шкалы для оценки эмоционально-аффективной сферы.

Показана возможность применения стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) для подтверждения и/или уточнения типа повреждения ПНС.

В исследовании продемонстрирована различная эффективность медикаментов, используемых в комплексной терапии РА, в отношении компонентов хронического болевого синдрома. Рекомендовано учитывать преобладание различных компонентов хронического болевого синдрома при выборе наиболее эффективных противоревматических препаратов.

Положения, выносимые на защиту

1. Хронический болевой синдром при РА носит смешанный характер. В его патогенезе наряду с аутоиммунным воспалительным процессом в суставах принимают участие невропатический и психогенный механизмы. Наличие НКБ обуславливает более высокую интенсивность боли, низкий уровень качества жизни и тяжелое течение заболевания.

2. Клиническое неврологическое исследование выявляет наличие у пациентов с РА поражения ПНС, которое определяется у подавляющего большинства пациентов с НКБ и крайне редко у больных без НКБ, что свидетельствует об  этиологическом значении поражения ПНС в патогенезе невропатического компонента боли при РА. Вовлечение в патологический процесс ПНС представлено дистальной сенсомоторной полиневропатией (55%), множественной мононевропатией (19%) и туннельно-компрессионной невропатией (14%).

3. Медикаментозные средства, используемые в качестве стандартной  противоревматической терапии  при РА, имеют различную эффективность в отношении невропатического компонента хронического болевого синдрома. Наименьшая эффективность отмечена при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) + базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), наиболее эффективными оказались генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов (ГК) целесообразно использовать при наличие НКБ, обусловленного туннельно-компрессионной невропатией.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в повседневную работу ФГБУ НИИ Ревматологии РАМН, а также на кафедре нервных болезней  лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

ичный вклад

Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором. Вклад автора является определяющим и в обсуждении результатов исследования в научных публикациях и докладах.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-методической конференции кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова и ФГБУ НИИ Ревматологии РАМН  24.01.2012 г.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК Министерством образования и науки РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 8 тезисов в России, 3 тезисов в зарубежных изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования и обсуждение полученных данных), выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, включает 30 таблиц, 8 рисунков, 2 приложения. Список литературы включает 164 источника, из них российских - 61.

Материал и методы исследования

В исследование вошли 183 пациента с РА.

Критерии включения: 1) диагноз РА по критериям ACR (1987); 2) возраст от 18 до 60 лет на момент исследования; 3) жители Москвы или Московской области.

Критерии исключения: 1) наличие сопутствующих заболеваний сопровождающихся хроническим болевым синдромом, не связанным с РА (диабетическая или  алкогольная полиневропатия и др.); 2) наличие психических заболеваний, затрудняющих адекватную самооценку болевого синдрома, эмоционального состояния и заполнение опросников; 3) отказ от участия в исследовании.

Все больные обследовались по одинаковому дизайну. При поступлении определяли  наличие критериев включения и исключения, заполняли опросник DN4. Результаты всех исследований фиксировались в специально разработанной анкете, на основании которой была сформирована база данных для проведения последующего статистического анализа.

Клинико-неврологическое обследование

В неврологическом статусе оценивались: черепно-мозговая  иннервация; объем активных и пассивных движений в конечностях; сила в дистальных и проксимальных отделах конечностей; сухожильные рефлексы; координаторная сфера. Границы и степень расстройства болевой чувствительности оценивали с помощью инъекционной иглы, температурной - с помощью цилиндра с металлическим и эбонитовым наконечниками. Исследование вибрационной чувствительности проводилось с использованием градуированного (128 Гц) камертона по 8-балльной шкале. Учитывалось также наличие или отсутствие стимулзависимых болевых феноменов: аллодинии, гипералгезии, гиперестезии и дизестезии. Чувствительные нарушения фиксировали на картинке в анкете пациента. Глубокую чувствительность оценивали при помощи исследования суставно-мышечного чувства  верхних и нижних конечностей.

Клинико-ревматологическое обследование

При клинико-ревматологическом обследовании оценивали следующие количественные интегративные параметры: активность по индексу DAS28 (Disease Activity Score), клиническую и рентгенологическую стадии, функциональный класс.

1. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS28 рекомендованного EULAR [Prevoo M.L.L., 1995; Thompson P.W., 1987; Van der Heijde D.M.F.M., 1992]. При его расчете учитывали число болезненных (ЧБС28) и припухших суставов (ЧПС28) из 28: плечевые, локтевые, лучезапястные, 1-5 пястно-фаланговые, 1-5 проксимальные межфаланговые и коленные суставы.

В соответствии с  классификацией EULAR активность РА оценивалась следующим образом [Калюжный Л.В.,1984]: индекс, соответствующий < 3,2 баллам - низкая степень, >3,2 - 5,1< - средняя степень,  >5,1 - высокая степень активности РА.

Пальпаторное исследование суставов проводили по модифицированной методике Ritchie [Ritchie D.M., 1968]. При пальпации определяли: 1) ЧБС при пальпации; 2) число воспаленных суставов (ЧВС) - качественно: есть/нет.

Оценка общего состояния здоровья пациента (ОСЗП) проводилась пациентом и врачом по визуально аналоговой шкале (ВАШ), где за 0 принималось полное отсутствие признаков болезни, а за 100 - максимальная выраженность болезни.

Таким образом, индекс DAS28 рассчитывался по  формуле:

DAS28 = 0,555×√ЧБС28 + 0,284×√ЧПС28 + 0,70×ln(СОЭ) + 0,0142×ОСЗП

2.  Клиническая стадия РА определялась по длительности заболевания: I -очень ранняя (длительность менее 6 мес.); II - ранняя стадия (от 6 мес. до 1 года); III - развернутая стадия (более 1 года при наличии типичной симптоматики РА); IV - поздняя стадия (2 года и более + выраженная деструкция мелких и крупных суставов, осложнения).

3. Рентгенологическую стадию определяли следующим образом : I стадия - околосуставной остеопороз; II стадия - остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии; III стадия - признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвывихи суставов; IV стадия - признаки предыдущей стадии + костный анкилоз. Для оценки рентгенологической стадии использовали инструментальное исследование (рентгенограммы), которое включало также оценку эрозивного процесса в суставах: неэрозивный  или эрозивный.

4. Функциональный класс (ФК) при РА оценивался следующим образом:

ФК I - полностью сохранены самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность; ФК II - сохранены самообслуживание и профессиональная деятельность, а непрофессиональная деятельность ограничена; ФК III - сохранено самообслуживание, ограничены профессиональная и непрофессиональная деятельность; ФК IV - ограничение самообслуживания, профессиональной и непрофессиональной деятельности.

Оценка болевого синдрома

1.С помощью  ВАШ.

2.При помощи опросников DN4 [Bouhassira D., Attal N. et al., 2005] и Pain DETECT [Freynhagen R., BaronаR. et al., 2004]. По опроснику DN4 боль оценивают как невропатическую при сумме баллов не менее 4. Сумма баллов по опроснику Pain DETECT более 19 означает вероятное наличие невропатической боли у пациента, от 13-18 баллов - результат неоднозначный, однако невропатический компонент может иметь место.

Психометрическое тестирование

Для изучения уровня тревоги и депрессии использовалась Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression scale, HADS) [Herrmann C., 1997; Julius D., Basbaum Al., 2001; Bjelland I., et al., 2004], опросники Бэка [Beck A.T.,1961] и Спилбергера-Ханина [Райгородский Д.Я., 2004].

Оценка качества жизни

В исследовании использовался генерический опросник качества жизни EQ-5D [Ревматология: клинические рекомендации, 2010].

Нейрофизиологическое исследование.

Нейрофизиологическое обследование проводилось пациентам с НКБ с использованием прибора Keypoint Medtronic по методике, описанной J. A. Delisa, K. Mackenzie [De Liza, 1994], определялась скорость распространения возбуждения (СРВ) по двигательным нервам верхних и нижних конечностей при непрямой электрической стимуляции двигательных и чувствительных периферических нервов стандартными отводящими электродами.

Стимулировались периферические моторные и сенсорные нервы на обеих конечностях (n. medianus, n. ulnaris, n. tibialis, n. peroneus, n. suralis).

Стимуляция осуществлялась прямоугольным импульсным током, частотой 8 Гц - 8 КГц длительностью импульса до 0,05 - 0,2 мс. Исследовались ранние ответы: М-ответ (электрический ответ с мышцы, иннервируемой данным нервом) и его характеристики; амплитуда М-ответа ; СРВ в дистальном и проксимальном отделах нерва.

Статистическая обработка данных.

Статистическая обработка материала проводилась с помощью компьютерной программы  Statistiса-6 [Реброва О.Ю., 2003].

Результаты исследования и их обсуждение

1. Клинико-ревматологическое исследование

В исследовании приняли участие 183 пациент с достоверным РА (согласно ACR 1987), из них 166 (91%)  женщин и 17 (9%) мужчин.

Средний возраст обследованных составил 46,611,7 лет,  длительность заболевания - 9,17,6 года (от 3 мес. до 30 лет).

Большая часть пациентов имели среднюю и высокую степень активности заболевания (43% и 41% соответственно) и только 3 % находились в стадии клинической ремиссии.

Пациенты, вошедшие в исследование, имели преимущественно позднюю и развернутую стадии заболевания (40% и 35% соответственно), т.е. у большинства длительность болезни была более 2 лет с наличием выраженной деструкции мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов.

Значительная часть больных РА (58%) имели  II ФК, а по рентгенологической картине преимущественно - II (42%) и III (39%) стадии.

2. Сравнительная  клиническая характеристика пациентов  ревматоидным артритом с наличием или отсутствием невропатического компонента боли

Результаты опросника DN4 были скрининговым для выявления НКБ, с последующим разделением пациентов на 2 группы: 78 (43%) имеющих НКБ (I) и 105 чел (57%), у которых он отсутствовал (II).

Основные клинические параметры РА были проанализированы в зависимости от наличия или отсутствия НКБ по данным DN4 (табл. 1). Полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты I группы были статистически достоверно старше (49,49,9 года против 44,512,5 года, p=0,005), длительность заболевания у них была больше (10,78,2 против 7,86,8, p=0,01)  и более выраженная интенсивность боли по ВАШ (5,91,7 балла против 4,20,9 балла, p=0,001), чем у пациентов II группы. У больных I группы также более высокие клиническая, рентгенологическая стадии и ФК, однако, по активности процесса (индекс DAS28 и СОЭ) и качеству жизни пациенты групп практически не различались. 

Таблица 1.

Сравнительная  характеристика пациентов в зависимости от наличия (НКБ+) и отсутствия невропатического компонента боли (НКБ-).

Показатели	НКБ + (n=78)	НКБ - (n=105)	р
Возраст (лет)	49,49,9	44,512,5	0,005
Длительность РА (лет)	10,78,2	7,86,8	0,01
Клиническая стадия РА  I II III IV	- 3 (3,8%)  -  5 (6,4%) - 26 (33,4%) - 44 (56,4%)	- 10 (9,5%) - 28(26,7%) - 38 (36,2%)  - 29 (27,6%)	0,0001
Стадия  R-графическая  I II III IV	- 1 (1,3%) - 22 (28,3%) - 38 (48,7%) -17 (21,7%)	- 8 (7,7%)  - 54 (51,4%)  - 34 (32,4%) - 9 (8,5%)	0,0001
ФК  I II III IV	- 3 (3,8%) - 44 (56.4%) - 30 (38.5%) - 1 (1.3%)	- 33 (31.4%)    - 62 (59.1%)   - 0 (9.5%)   - 0	0,0001
DAS28	4,71,3	4,51,5	0,3
СОЭ	21,513,5	21,714,4	0,9
ВАШ (боли)	5,91,7	4,20,9	0,001
EQ-5D	0,50,3	0,40,3	0,06

Таким образом, НКБ чаще выявлялся у больных, длительно болеющих, с развернутой и поздней стадиями заболевания, выраженными рентгенологическими изменениями  и с высокой интенсивностью боли, но не зависел от активности воспалительного процесса и не влиял на качество жизни.

3. Поражение соматосенсорной нервной системы  у пациентов ревматоидным артритом в зависимости от наличия или отсутствия невропатического компонента боли

При клинико-неврологическом исследовании у больных с НКБ были поставлены следующие неврологические диагнозы: полиневропатия, преимущественно дистальная сенсомоторная (55%); туннельные синдромы (14%); мононевропатия (19%); сочетание туннельных синдромов и полиневропатии (4%); шейная миелопатия (4%); не имели  неврологической симптоматики 4% больных. Следует отметить, что туннельные синдромы преимущественно были представлены поражением следующих нервов:  срединного (n=5), локтевого (n=3) и малоберцового нервов (n=3).

В то же время только у 4 (13,4%) из 30  больных без НКБ наблюдалось поражение ПНС (10% -  полиневропатия , 3,4% - туннельный синдром).

Наличие у большинства  пациентов (n=75)  с НКБ (по опроснику DN4) поражения периферического отдела соматосенсорной нервной системы, выявленного на основании клинического неврологического обследования, подтверждает участие невропатических механизмов в формировании хронического болевого синдрома  у части больных с  РА.

4. Особенности чувствительных нарушений при ревматоидном артрите

Характерные для невропатической боли чувствительные нарушения у пациентов с РА были представлены комплексом специфических чувствительных нарушений: спонтанные симптомы в виде парестезий (онемение, покалывание, ползание мурашек) и дизестезий (жжение), а также вызванными симптомами (аллодиния, гипералгезия, гиперестезия и гипостезия).

Таблица 2.

Распространенность чувствительных нарушений среди пациентов с НКБ  (I) и  без НКБ (II).

Симптомы
Спонтанные:	I группа   ( n=78)	II группа (n=105)	р
онемение	75 (96,2%)	30 (28,5%)	0,001
покалывание	68 (87,1%)	27 (25,7%)	0,001
ползание мурашек	54 (69,2%)	12 (11,4%)	0,001
жжение	37 (47,4%)	15 (14,3%)	0,001
Вызванные :
аллодиния	15 (19,2%)	0%
гипералгезия	12 (15,4%)	0%
гиперестезия	13 (16,7%)	0%
гипостезия	58 (74,4%)	10 (9,5)%	0,001

Из табл. 2 видно, что болевой синдром при РА носит смешанный характер, причем типичные для невропатического болевого синдрома чувствительные расстройства преобладают у пациентов из группы с НКБ. Кроме того, спонтанные симптомы были отмечены значительно чаще вызванных. Важно отметить, что характерные для невропатической боли чувствительные расстройства выявлялись в определенных нейроанатомических зонах, соответствующих иннервации пораженных нервов: при полиневропатии - дистально в области перчаток и носков, при мононевропатии -  в области иннервации отдельных нервов.

Таким образом, исследование неврологического статуса пациентов с РА показало частое (96%) наличие патологии соматосенсорной нервной системы в виде полиневропатии, мононевропатии, туннельных синдромов, которые выявлялись преимущественно в группе пациентов с наличием невропатической боли по опроснику DN4. Характерные для невропатической боли спонтанные и вызванные феномены локализовались в области иннервации пораженных нервов. 

5. Связь клинических проявлений ревматоидного артрита с выраженностью невропатического компонента боли

На основании полученных баллов при тестировании опросником DN4 все больные группы с НКБ (n=78) были разделены на 2 подгруппы. Первую подгруппу (Iа) составили пациенты с показателями 4 и 5 баллов (n=51), во вторую подгруппу (Iб), вошли обследованные с показателями 6 - 8 баллов (n=27).

Было установлено, что пациенты с более высокими показателями НКБ имеют статистически значимо более высокий ФК, интенсивность боли по ВАШ, более высокие баллы по Pain DETECT и более низкий уровень качества жизни по EQ-5D  при чуть меньшей длительности заболевания (9,47,5 года),  чем пациенты из группы с более низкими баллами по DN4. По активности процесса статистически значимых различий получено между подгруппами не отмечено. Таким образом, выраженный НКБ был связан в первую очередь с более сильным  болевым синдромом.

6. Активность воспалительного процесса и выраженность невропатического компонента боли  при ревматоидном артрите

С целью анализа влияния активности воспалительного процесса на выраженность НКБ все пациенты были нами разделены на две полярные группы: с низкой активностью 2,6<DAS28<3.2 (n=20) и высокой активностью DAS28>5.1 (n=53).

При сравнении пациентов с низкой и высокой активностью воспалительного процесса было установлено, что у последних выявляется достоверно более высокий показатель Pain DETECT (15,85,5 балла против 9,85,9 балла, p=0.03). У них также более высокая интенсивность боли по ВАШ (5,92,1 балла  против  4,31,6 балла, p=0.02),  значительно более высокий показатель СОЭ (28,212,8 против  9,77,7, p=0.0001),  более низкий уровень качества жизни  и ФК  (0,40,3 против 0,60,4 , p=0,02; III-IV ст. 20% против III-IV ст. 31%, соответственно p=0,003), а также более высокие клиническая и рентгенологическая стадии.

Таким образом, проведенный анализ выявил у пациентов с высокой активностью ревматического процесса статистически достоверно более выраженную интенсивность боли по ВАШ, однако по опроснику невропатической боли DN4 различий  не отмечено. Полученные данные показали, что высокая активность заболевания не связана с возрастом и длительностью заболевания, но достоверно влияет на рентгенологическую и клиническую стадии и отражается на функциональной активности пациентов, что обусловливает более низкое качество жизни во время обострения. Таким образом, можно полагать, что активность процесса в большей степени определяет ноцицептивные механизмы боли, а в патогенезе невропатической боли при РА имеют значение другие факторы.

7. Психометрическое обследование

Психометрическое исследование было проведено 78 пациентам с РА (56 из группы с НКБ+ и 22 из группы НКБ-) . Средние показатели по всем тестам отличались от принятых нормативных значений, за исключением депрессии по шкале HADS, и соответствовали мягкой степени тревоги и депрессии, однако разброс показателей был значителен -  от отсутствия до высокой степени аффективных нарушений. Депрессия была статистически достоверно более выраженной у пациентов с более высокой активностью заболевания (DAS28 5,11,5 против 3,81,1, p=0,004, СОЭ 22,714,4 против 14,76,8, p=0,03) , а также более характерна для  больных, у которых чаще выявляются более значимые трудности в профессиональной и непрофессиональной деятельности (ФК II - III). В отношении связи НКБ с депрессией нами не было получено достоверных различий ни по представленности, ни по выраженности депрессии.

Анализ тревоги показал, что  пациенты с тревожными нарушениями чуть моложе (45,911,5 года против 50,58,7 года, p=0,05), по данным опросников DN4 и Pain DETECT у них выявляется невропатический компонент боли (4,81,7 против 3,51.9 p=0.007 и 14,95,4 против  11,76,1  соответственно, p=0,02) и интенсивность боли по ВАШ  у них также выше (6,11,7 балла против 5,11,9 балла, p=0,02). Оценка связи НКБ с тревогой показала  статистически значимое различие по степени выраженности тревожных нарушения у пациентов с НКБ и больных без НКБ.

8. Электронейромиографические характеристики состояния периферической нервной системы больных ревматоидным артритом с невропатическим компонентом боли

В части случаев болевой синдром, обусловленный патологическим процессом в суставах, может имитировать картину невропатии без очевидного поражения самих нервов, однако с наличием симптомов, характерных для невропатической боли. С этой целью нами была проведена стимуляционная ЭНМГ для объективизации поражения ПНС.

Случайным образом были выбраны 20 пациентов из группы с НКБ, из которых у 13 (65%) был клинически поставлен диагноз дистальной сенсомоторной полиневропатии, 4 (20%) пациентам - туннельный синдром (из них у 3 невропатия срединного нерва, у 1 невропатия локтевого нерва), у 3 (15%) была диагностирована множественная мононевропатия.

Проведенное ЭНМГ исследование выявило у  пациентов с полиневропатией и множественными мононевропатиями снижение СРВ, амплитуды М/S-ответов как по двигательным, так и по чувствительным волокнам преимущественно в дистальных отделах конечностей. Это позволило предположить наличие у них смешанного типа поражения ПНС, как аксонального, так и демиелинизирующего, а у больных с туннельными синдромами наличие снижения амплитуды М-ответа в области компрессии нерва.

9. Динамика болевого синдрома на фоне лечения ревматоидного артрита

Медикаментозная терапия пациентов с РА, вошедших в наше исследование, состояла из НПВП, внутрисуставных инъекций ГК, БПВП - метотрексата, сульфасалазина, аравы и ГИБП. К последним относились инфлексимаб (ремикейд) и ритуксимаб (мабтера). Длительность наблюдения за пациентами на фоне данной терапии составляла в среднем 3 недели от момента госпитализации.

Поскольку терапия у больных РА - комплексная, нами был проведен анализ динамики болевого синдрома и активности заболевания в зависимости от принимаемой терапии. Все пациенты  I группы (НКБ +) были разделены на 3 подгруппы:  Iа - (n=46) НПВП+БПВП; Iб - внутрисуставные инъекции ГК на фоне приема НПВП+БПВП (n=20), Ic - инфузия ГИБП на фоне БПВП  (n=12).

Оценка выраженности положительного эффекта в зависимости от применяемых препаратов в виде определения процентного уменьшения выраженности исследуемых показателей во всех подгруппах показала, что наибольшая эффективность в отношении НКБ выявляется в подгруппах с применением ГИБП и ГК: отмечены изменения показателей DN4 и Pain DETECT и динамика интегративного показателя интенсивности боли по ВАШ. (табл.3)

Таблица 3.

Уменьшение исследуемых показателей в процентах на фоне трех схем терапий.

Показатели	Iа	Iб	Iс
DN4	21,8%	23,3%	26,7%
Pain DETECT	7,1%	6,8%	16,5%
ВАШ (боли)	14,6%	13,6%	24,2%
DAS28	14,6%	38,6%	31,8%

В этих же подгруппах отмечена и наиболее выраженная динамика индекса DAS 28, отражающего выраженность воспаления. Следовательно, патогенетическая терапия оказывает влияние на НКБ у данной категории больных за счет влияния на выраженность воспалительного процесса, который взаимосвязан с невропатическим механизмом боли.

Заключение

В последние несколько десятилетий наблюдается эволюция представлений о патогенетических механизмах боли. Ранее считалось, что при РА, аутоиммунном заболевании неясной этиологии, основным фактором, вызывающим болевые ощущения, является воспаление. У 43% обследованных нами пациентов с активным РА были выявлены признаки невропатической боли по скрининговому опроснику DN4. Наличие невропатической боли подтверждалось также с помощью клинико-неврологического исследования, показавшего характерные для нее нарушения в виде  комплекса специфических чувствительных расстройств: онемение, покалывание, ползание мурашек, жжение, а также аллодинию, гиперестезию и гипостезию в зоне иннервации определенных нервов. Проведенное нами клиническое неврологическое исследование выявило у подавляющего большинства пациентов с НКБ (96%) поражение периферической соматосенсорной системы в виде: сенсомоторной полиневропатии (55%), множественной мононевропатии (19%), туннельных синдромов (14%). Проведенная стимуляционная ЭНМГ подтвердила наличие поражения ПНС преимущественно аксонально-демиелинизирующего характера.

Было показано, что высокая активность заболевания не связана с возрастом пациентов и длительностью заболевания, но достоверно влияет на рентгенологическую и клиническую стадии и отражается на функциональной активности больных, что обусловливает более низкое качество жизни во время обострения. НКБ выявлялся у пациентов  старшего возраста, более длительно страдающих РА, у них диагностируются более высокие клиническая и рентгенологическая стадии, ФК, однако связи между выраженностью активности воспалительного процесса  и НКБ не получено.

Интенсивность боли по ВАШ была достоверно выше при более высокой активности заболевания и выраженности НКБ, что говорит о смешанном характере болевого синдрома при РА.

Проведенное нами исследование подтвердило имеющиеся в литературе данные о наличии у больных РА тревожно-депрессивных нарушений и о влиянии их на течение и клинические проявления заболевания.  С учетом тесной связи аффективных расстройств с эмоциональным переживанием боли можно полагать участие у части у пациентов с РА также и психогенного механизма в формировании хронического болевого синдрома. Причём, полученные нами данные о взаимосвязи депрессии с активностью процесса, а тревоги с выраженностью НКБ и интенсивностью боли свидетельствуют о сложных взаимоотношениях между различными патогенетическими механизмами, участвующими в формировании хронического болевого синдрома при РА.

Таким образом, результаты исследования говорят о смешанном характере хронического болевого синдрома при РА, включающем наряду с облигатным ноцицептивным невропатический и психогенный компоненты боли.

При оценке различных схем  комплексной терапии нами было отмечено воздействие на оба компонента боли: ноцицептивный и невропатический.  Введение ГК внутрь воспаленного сустава оказывает быстрый терапевтический эффект в виде уменьшения отечности и воспаления, компрессии нервных стволов, проходящих поблизости, такое лечение наиболее целесообразно при туннельных синдромах, обуславливающих НКБ.

Наиболее интересны факты, свидетельствующие об анальгетическом эффекте ГИБП и их воздействии на оба компонента боли. Это действие основано на угнетении фактора некроза опухоли, который играет ключевую роль в синовиальном воспалении, а также в процессах центральной сенситизации, обусловливающей НКБ.

Выводы

1. Хронический болевой синдром у пациентов с РА носит смешанный характер. У 43% пациентов в активной стадии РА наряду с ноцицептивным,  был выделен преимущественно невропатический компонент боли, обусловленный поражением периферической нервной системы в виде сенсомоторной полиневропатии (55%), множественной мононевропатии (19%) и туннельных синдромов (14%).

2. Пациенты,  имеющие преимущественно невропатический компонент боли старше, более длительно болеют РА, имеют более высокую клиническую, рентгенологическую стадии, функциональный класс, однако связи между выраженностью активности воспалительного процесса  и невропатическим компонентом боли получено не было.

3. Наличие невропатического компонента боли обусловливает более  высокую интенсивность боли и  низкое качество жизни пациентов с РА.

4. Стимуляционная ЭНМГ подтверждает клинические данные о наличии дистальной сенсомоторной полиневропатии и туннельных синдромов при РА и свидетельствует о преимущественно аксонально-демиелинизирующем характере поражения периферической нервной системы при РА.

5. У пациентов с РА, вошедших в исследование, выявлены тревожно-депрессивные расстройства  преимущественно легкой и умеренной степени. Однако распространенность и выраженность депрессии не зависели от выраженности невропатического компонента боли, в отличие от тревоги, которая была представлена чаще у данных больных. 

6. Противоревматическая терапия оказывает дифференцированное влияние на различные компоненты хронического болевого синдрома при РА.  Наибольшая эффективность в отношении невропатического компонента боли отмечена у больных при применении ГИБП и внутрисуставном введении ГК.

Практические рекомендации

1. Лечение болевого синдрома больных  РА должно  проводиться  с учётом механизмов, участвующих в патогенезе хронической боли. С этой целью необходимо выявление и определение степени выраженности невропатического и психогенного компонентов хронического болевого синдрома у больных РА путем использования скринингового диагностического опросника невропатической боли DN4 и  психологического тестирования (возможно использование тестов Бэка, Спилбергера-Ханина и госпитальной шкалы HADS), или клинического определения выраженности тревожно-депрессивных расстройств.

2. Для выявления поражения периферической нервной системы у больных РА как основной причины невропатического болевого синдрома рекомендована консультация невролога.

3. Для уточнения степени и характера поражения периферической нервной системы у больных РА целесообразно проведение стимуляционной ЭНМГ, что особенно важно в диагностически сложных  случаях, когда суставная патология маскирует неврологический дефект, при выраженной деформации суставов.

4. У больных РА с преобладанием в клинической картине невропатического компонента в терапии болевого синдрома возможно использование антиконвульсантов и антидепрессантов согласно Европейским  рекомендациям по лечению невропатического болевого синдрома.

5. При клинически выраженных тревожно-депрессивных нарушениях у больных  РА с целью воздействия на психогенный компонент хронического болевого синдрома целесообразно использование антидепрессантов или анксиолитиков, в зависимости от ведущего эмоционального синдрома.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Филатова Е.С., Алексеев В.В., Эрдес Ш.Ф. Нейропатический болевой синдром у больных ревматоидным артритом. // Ежегодная научно-практическая конференция Системные ревматические болезни  спондилиты. Сборник тезисов.  М., 2010,  № 200, с.52.
2. Е.С. Филатова, В.В. Алексеев, Ш.Ф. Эрдес Болевой синдром при ревматоидном артрите. // Научно-практическая ревматология, 2011, № 6, С. 32-34.
3. Е.С. Филатова Неврологические проявления ревматоидного артрита. // Российский журнал боли,  М., 2011,  № 3-4 (32-33). С. 60-66.
4. Филатова Е.С., Алексеев В.В., Эрдес Ш.Ф. Неврогенный компонент боли у больных ревматоидным артритом. // Вейновские чтения. 7-я ежегодная конференция, посвященная памяти академика А.М. Вейна. Сборник тезисов, сессии молодых ученых. М., 2011,  С. 12.
5. Филатова Е.С., Алексеев В.В., Эрдес Ш.Ф. Нейропатический боли в рамках хронического болевого синдрома у больных ревматоидным компонент артритом. // Актуальные направления в неврологии: материалы XIII международной конференции. Судак, 2011, С. 257- 261.
6. Филатова Е.С. Неврологические осложнения ревматоидного артрита. // II конгресс ревматологов. Ярославль, 2011. № 317.
7. Е.С. Филатова, В.В. Алексеев, Ш.Ф. Эрдес Особенности хронического болевого синдрома при ревматоидном артрите. // ечащий врач, 2011, № 4. С.37 - 40.
8. Филатова Е.С., Алексеев В.В., Эрдес Ш.Ф. Неврогенные механизмы в патогенезе хронической боли при ревматоидном артрите. // Избранные вопросы неврологии. Сборник научных работ. Смоленск,  2011, С. 121 - 127.
9. Е.С. Филатова, В.В. Алексеев, Ш.Ф. Эрдес Болевой синдром при ревматоидном артрите. Российский журнал боли. // Материалы XVII Российской  научно-практической конференции с международным участием. Болевые синдромы в медицинской практике. Ростов-на-Дону, 2011, С. 99 -100.
10. Е.С. Филатова, В.В. Алексеев, Ш.Ф. Эрдес Значение эмоционально-аффективных нарушений в патогенезе болевого синдрома у больных ревматоидным артритом. // Российский журнал боли. Материалы XVIII Российской  научно-практической конференции с международным участием. Хроническая боль. Кисловодск, 2012, С. 66 - 67.
11. Е.С. Филатова, В.В. Алексеев, Ш.Ф. Влияние современной противоревматической терапии на неврогенный компонент болевого синдрома у больных ревматоидным артритом. // Российский журнал боли. Материалы XVIII Российской научно-практической конференции с международным участием. Хроническая боль.  Кисловодск, 2012,  С. 67 - 68.
12. E. Filatova, E. Shandor, V. Alekseev. Neuropathic pain in patients with Rheumatoid arthritis. // EULAR 2011, London.  OP0259.
13. E. Filatova, V. Alekseev, S. Erdes, O. Davidov. Neuropathic pain in patients with Rheumatoid arthritis. // 15th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Budapest, 2011. P. 2679.
14. E. Filatova, V. Alekseev , Sh. Erdes. Rheumatoid arthritis and chronic painful syndrome. // Pain in Europe VII, 7 th Congress of the European Federation of IASP. Hamburg, 2011. T273.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине