Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Михайлова Наталья Александровна

НАРУШЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА, УПРУГО-ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АРТЕРИЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.03.09 Ц клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Курск - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты:

Конопля Евгения Никитична, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КГМУ 

Черноусов Александр Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической диагностики ФГБУ ГН - Институт иммунологии  ФМБА РФ

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится л_______________2012 г. в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ул. Карла Маркса 3, г. Курск, 305041).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан л_____ ________________ 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета  Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

  Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее тяжелых заболеваний суставов, распространенность его в популяции составляет 0,6-1,4%, а экономические потери для общества сопоставимы с таковыми при ишемической болезни сердца. Установлено, что смертность при РА в 1,5-2 раза выше, чем в общей популяции. Основной причиной смерти больных РА являются сердечно-сосудистые заболевания, среди которых доля АГ составляет 70% [Насонов Е.Л., 2010]. Поэтому особое внимание исследователей привлекает проблема изучения механизмов развития и прогрессирования кардиоваскулярных осложнений и совершенствование методов их терапии у больных РА. В качестве независимого предиктора развития кардиоваскулярной патологии, ускоренного развития атеросклероза у больных с ревматической патологией рассматривается наличие хронического системного воспаления [Линева О.Г., 2010].

Известно, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, могут продуцироваться измененными эндотелиальными клетками сосудистого русла, модулировать функции сосудистой стенки. Полагают, что с влиянием маркеров воспаления на сосудистую стенку, связано повышение артериального давления при РА [Насонов Е.Л., 2009]. Артериальная гипертензия (АГ), в свою очередь, выполняет функцию запускающего и модулирующего механизма по отношению к целому ряду патологических изменений системы кровообращения, определяющих сроки жизни пациентов: атеросклероз, ишемические и склеротические изменения в органах, развитие цереброваскулярной и сердечной недостаточности [Панкова Т.С. с соавт., 2011].

В последние годы выявлена тесная взаимосвязь патологических изменений, связанных с нарушением механических свойств стенок артерий и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Жесткость артериальной стенки названа независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии [Лукьянчиков М.М., 2010]. Поэтому изучение взаимосвязи между активностью иммунного воспаления, составляющей основу патогенеза РА и показателями жесткости сосудистой стенки у больных РА с АГ имеет важное значение для уточнения механизмов прогрессирования кардиоваскулярной патологии и разработки дифференцированнных подходов к терапии АГ у больных РА.

С этих позиций перспективными являются исследования по сравнительной оценке эффективности влияния основных групп антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ и антагонистов кальция) на иммунные и эндотелиальные механизмы формирования нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных с АГ на фоне РА, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства и снизить риск кардиоваскулярных осложнений.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение нарушений иммунного статуса, структурно-функциональных свойств сосудистой стенки  и возможности их коррекции у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Представить сравнительную оценку упруго-эластических свойств сосудистого русла у больных ревматоидным артритом в зависимости от тяжести и длительности артериальной гипертензии (АГ).

2. Определить концентрацию провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6), растворимого рецептора ФНО- (р ФНО-р1), молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, высокочувствительного С-реактивного белка (вч СРБ), моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

3. Исследовать содержание ростовых факторов (ТФР-1, васкулоэндотелиального фактора роста (ВЭФР-А), уровня эндотелина-1, молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, фактора Виллебранда (фВ) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

4. Изучить взаимосвязи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и упруго-эластическими свойствами сосудистого русла при сочетании ревматоидного артрита с артериальной гипертензией.

5. Провести сравнительную оценку эффективности влияния периндоприла, фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина на параметры иммунного статуса и ригидности артериального русла при сочетании ревматоидного артрита с артериальной гипертензией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ревматоидным артритом имеют место нарушения упруго-эластических свойств артериального русла, достоверно более выраженные при наличии артериальной гипертензии.

2.  Установлены прямые корреляционные связи между содержанием в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, р ФНО--Р1), вчС-реактивного белка, моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и жесткостью сосудистого русла. 

3. Увеличение содержания ростовых факторов (ТФР-1, ВЭФР-А, ФРФ) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией коррелирует с повышением уровня эндотелина-1, фактора Виллебранда, SVCAM-1, увеличением жесткости и снижением эластичности сосудистого русла.

4. Периндоприл наряду с антигипертензивной активностью обладает плейотропным корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса, эндотелиальной функции и упруго-эластических свойств артериального русла, более активным у больных ревматоидным артритом с 1 ст. артериальной гипертензии.

5. При наличии у больных ревматоидным артритом артериальной гипертензии 2 ст. для достижения иммунотропного, вазопротективного и органопротективного эффектов показано применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина.

Новизна исследования

Впервые выявлено, что наличие АГ у больных РА сопровождается прогрессированием жесткости и снижением эластичности артериального русла, в большей степени при длительном (более 5 лет) течении артериальной гипертензии.  Установлено, что повышение содержания в сыворотке крови больных РА с АГ провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-), растворимого рецептора ФНО--1 (р ФНО--Р1), вч С-реактивного белка, моноцитарного хемоаттрактантного протеина коррелирует с жесткостью артериального русла. Наибольшие изменения исследуемых показателей иммунного статуса и жесткости сосудистого русла определены у больных РА, осложненным артериальной гипертензией 2 ст. У больных РА в сочетании с артериальной гипертензией выявлено повышение сывороточной концентрации ростовых факторов (ТФР- 1, ВЭФР-А), функциональные изменения параметров эндотелиальной функции (гиперэкспрессия эндотелина-1, молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, фактора Виллебранда) и упруго-эластических свойств артериального русла (увеличение скорости распространения пульсовой волны, увеличение индекса ригидности, индекса аугментации), усугубляющиеся с длительностью и тяжестью АГ. Установлены достоверные корреляционные связи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткостью артериального русла при РА с АГ. Впервые показано, что периндоприл и фиксированная комбинация периндоприла с амлодипином наряду с антигипертензивной активностью, обладают плейотропным корригирующим действием на показатели иммунного статуса у больных РА с АГ, что сопровождается коррекцией эндотелиальной дисфункции, достоверным уменьшением жесткости и повышением эластичности артериального русла, положительной динамикой морфофункциональных показателей миокарда левого желудочка. Фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина при АГ у больных РА характеризуется большей активностью иммунотропного, вазопротективного, органопротективного эффектов в сравнении с терапией периндоприлом.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что одним из механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и повышения жесткости артериально русла у больных РА с АГ является увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, р ФНО--р1), вчСРБ, гиперэкспрессия ростовых факторов (ТФР-1, ВЭФР-А), МСР-1.  Установлено, что эффективность влияния терапии на жесткость артериального русла у больных РА с АГ напрямую коррелирует с иммунокорригирующей и вазопротективной активностью применяемых антигипертензивных препаратов. Выявлено, что фиксированная комбинация периндоприл+амлодипин (5мг/5мг в сут.) обладает большей эффективностью действия в сравнении с периндоприлом на параметры иммунного статуса, эндотелиальной функции, ригидности сосудистой стенки  при РА, осложненным артериальной гипертензией 1 ст. При наличии артериальной гипертензии 2 ст. у больных РА для достижения иммунокорригирующего, эндотелиопротективного, вазопротективного и органопротективного эффектов обосновано применение фиксированной комбинации препаратов периндоприл+амлодипин в дозе 10мг/10мг в сут.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на III межрегиональной конференции Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике (Иркутск, 2009), межвузовской нвучной конференции Актуальные вопросы фармакологии и фармации (Курск, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов Кардиология: реалии и перспективы (Москва, 2009), Четвертом национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), XVII, XVIII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2010, 2011), 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Курск, 2010), XV, XVI Международных конференциях по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010; Париж, 2011), Третьей международной дистанционной научной конференции Инновации в медицине (Курск, 2010), V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ (Курск, 2011), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, педиатрии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований используются в работе ревматологических отделений областной клинической больницы г. Курска, МУЗ ГКБ № 2 г. Белгорода, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 222 литературного источника, в том числе 84 отечественных и 138 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 10 рисунками.

ичный вклад автора

Автором под руководством научного руководителя составлен план и дизайн исследования. Проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Выполнено комплексное обследование 165 больных РА, проведена оценка упруго-эластических свойств артериального русла, морфофункциональных параметров миокарда левого желудочка. Под руководством соответствующих специалистов принимала участие в лабораторном обследовании больных РА с АГ.

Доля автора в сборе информации по теме диссертации составляет от 60 до 90%, в анализе и обобщении результатов работы - 90%.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 26 научных статьях, в том числе 10 из них в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных.  Обследованы 165 больных РА. Диагноз РА устанавливался на основе клинических признаков с учетом всего комплекса лабораторных и рентгенологических данных в соответствии с критериями EULAR, 2010. Общая активность РА и функциональный класс (ФК) регистрировались в соответствии с классификацией РА, принятой на пленуме ассоциации ревматологов России в 2007 году. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS 28 (Disease Activity Score), рекомендованного EULAR, 2010. Для оценки эффективности терапии использовались критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS 28.

Работа проводилась в два этапа. На первом этапе все госпитализированные 165 больных РА были обследованы на предмет наличия у них АГ. После проведенного обследования установлено наличие АГ 1-2 ст. у 118 (73%) больных в возрасте от 20 до 55 лет (средний возраст составил 40,67,8 года), из них у 24 (20%) мужчин и 94 (80%) женщин. АГ диагностировали на основании рекомендаций ВНОК (2010), Европейских рекомендаций по лечению АГ (2009).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Критериями включения в исследования явились: РА I-II ст. активности; наличие АГ 1-2 ст., развившейся после возникновения РА; письменное согласие пациента на включение в исследование.

Критерии исключения из исследования: возраст старше 55 лет, наличие сопутствующей патологии (воспалительных процессов различной локализации и др.), амилоидоз почек; наличие ассоциированных с артериальной гипертензией состояний (ИБС, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет); высокая (III) степень активности РА; тяжелая АГ (III степени); симптоматическая АГ, не связанная с РА; смена базисной терапии ревматоидного артрита в течение последних трех месяцев; регулярная и эффективная антигипертензивная терапия.

Все больные РА с АГ были разделены на три группы: 1-ю группу составили 48 пациентов РА с АГ 1 ст. в возрасте 40,16,9 года, средняя продолжительность РА у больных этой группы составляла - 1,60,4 года; длительность АГ не превышала 2-х лет.

  2-я группа была представлена 80 пациентами с РА и АГ 2 ст., средний возраст которых составил 41,26,3 года. Средняя продолжительность АГ у больных второй группы составила 3,92,7 года, длительность РА - 6,13,6 лет. На амбулаторном этапе только 27 (11,3%) больных получали антигипертензивную терапию.

Группу сравнения составили 30 больных РА в возрасте 36,88,2 года с продолжительностью ревматоидного анамнеза - 5,053,2 года.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Показатели			Количество (n)
			абс.	%
Количество человек		общее	118	100
		женщины	94	80
		мужчины	24	20
	Средний возраст	40,67,8	-	-
	Активность заболевания по DAS28	I	42	25,1
		II	76	74,9
	Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру	0	3	2,5
		I	13	11,0
		II	47	38,3
		III	51	43,3
		IV	4	3,4
	Функциональный класс недостаточности суставов	0	0	0,0
		I	10	8,5
		II	105	89,0
		III	3	2,5
	Серологический вариант серопозитивный серонегативный	РФ (+)	74	62,7
		РФ (-)	44	37,3
	Суставная форма с системными проявлениями	Есть	67	57,6
		Нет	51	42,4
	Наличие АГ	1 ст.	64	50
		2 ст.	64	50

В группу контроля вошли 30 клинически здоровых доноров в возрасте 38,34,8 года, среди них женщин - 21 (77,8%), мужчин - 9 (22,2%). Все обследованные группы были сопоставимы по возрасту, полу, активности и длительности РА, тяжести АГ.

В качестве базисной терапии пациенты получали метотрексат (12,52,5) и глюкокортикостероиды (максимальная суточная доза составила 10 мг преднизолона).

После контрольного периода  терапия больных РА с АГ была дополнена периндоприлом (в дозе 4 мг или 8 мг/сут.) или фиксированной комбинацией препаратов амлодипин + периндоприл (в суточной дозе 5/5 мг или 10/10 мг).

Критерием эффективности антигипертензивной терапии являлась нормализация АД у больных обследованных групп.

Распределение больных в зависимости от проводимой терапии представлено в табл. 2.

Таблица 2

Распределение больных АГ на фоне РА в зависимости от проводимой терапии

№ груп пы	N	Больные с сочетание РА и АГ	Медикаментозная терапия
1	20	АГ 1 степени, I стадии	Комбинация периндоприл + амлодипин  5/5 мг/сут.
2	20	АГ 1 степени, I стадии	Периндоприл 4 мг/сут.
3	25	АГ 2 степени, II стадии	Комбинация периндоприл + амлодипин 10/10мг/сут.
4	24	АГ 2 степени, II стадии	Периндоприл 8 мг/сут.

Показатели иммунного статуса, параметры жесткости сосудистой стенки определялись дважды: до лечения и после 6-ти месяцев терапии. Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

4.2. Методы лабораторных исследований

Содержание в сыворотке крови ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест систем ООО Протеиновый контур (г. Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Уровень р ФНО-р1 в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом (Biosource, Бельгия). Концентрацию ТФР-1 определяли иммуноферментным методом (Biosource, Бельгия).

Концентрацию С-реактивного белка оценивали высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов F. Hoffman-LaRoche (Австрия). Количественное содержание МСР-1 изучали иммуноферментным методом с использованием тест-систем (ОМБ, г. Москва).

Характеристика эндотелиальной функции включала исследование фактора Виллебранда, молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и содержания эндотелина-1 в крови обследованных. Определение уровня эндотелина-1 в образцах проводили методом иммуноферментного анализа (Amersharm, Англия). Концентрацию фактора Виллебранда оценивали методом твердофазного неконкурентного анализа тест-системы (Biosource, (Бельгия). Уровень молекул межклеточной адгезии исследовали методом иммуноферментного анализа (Москва, ЗАО БиоХимМак).

Уровень эндотелиального фактора роста-А (VEGF-А) исследовали методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа тест-системы (Bender Medsystems, Австрия).

Примечание: исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма БИОК, за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

4.3. Методы инструментальных исследований

Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки

Исследование параметров  состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании Петр Телегин (г. Новосибирск)  и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

1. РТТ (Pulse Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.
2. СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычислялась по формуле  ; где lАо - расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lср(ASc+AA+1/3 AB) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.
3. (dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./cек.).
4. ASI - индекс ригидности стенки артерий.
5. AIx - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением:

AIx= (В-А/ Рп) 100%, гдеА и В - амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих; Рп - пульсовое давление.

6. Ssys - систолический индекс площади (%).

Иccледование морфофункционального состояния  сердца с помощью эхокардиографии.

Морфометрию миокарда производили методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE).

ЭхоКГ проводили на сканере Sonos-500 фирмы Hewlett Packard (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц.

Определяли КСРЛЖ в см, КДРЛЖ в см, ТМЖП в см, ТЗСЛЖ в см.

Величина КДОЛЖ и КСОЛЖ сердца определялись по формуле L.Teichholtz и соавт.:  V=7,0/2,4+DD, где V - объем левого желудочка (мл), D - переднезадний размер ЛЖ в систолу или диастолу (см). УО сердца рассчитывали как разность КДОЛЖ и КСОЛЖ:

УО=КДОЛЖ-КСОЛЖ. ФВ в % рассчитывали как отношение УО к КДОЛЖ: ФВ=(УО/КДОЛЖ)100%. ГМЛЖ определялась на основании расчета ММЛЖ в г по методике R.B.Devereux и N.Reichek: ММЛЖ=1,04 [(КДР+ТМЖПД+ТЗСЛЖД)-КДР]-13,6 . ММЛЖ определялась в диастолу. Определялась так же индексированная к площади поверхности тела величина - ИММЛЖ в г/м. За уровень ГЛЖ принят критерий ИММЛЖ, превышающий 134 г/м у мужчин и 110 г/м у женщин. ОТСЛЖ определяли по формуле:

  ОТСЛЖ=( ТМЖПД+ТЗСЛЖД) / КДРЛЖ

- МОК, л/мин: МОК=УОЧСС; ОПСС, в динссм-5:

- ОПСС=(133360АДср) / МОК.

Методы статистического анализа полученных данных

Основные методы статистического анализа фактических данных выбирали согласно задачам исследования. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р = 0,05.

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Еxcel и STATISTICA 5.0 for Windows.

Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифмитических совокупностей.  В случае двух несвязанных выборок использовался t - критерий Стъюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Определение уровней сывороточных цитокинов в группах обследованных больных показало достоверное повышение концентрации ФНО- (159,88,2 пг/мл), ИЛ-1 (147,77,6 пг/мл), ИЛ-6 (128,46,2 пг/мл) у пациентов РА в сравнении с группой контроля. Следует отметить, что наличие АГ 1 ст. у больных РА сопровождалось достоверно более высоким уровнем провоспалительной цитокинемии, средняя концентрация ФНО- у больных этой группы была в 1,30,2 раза, ИЛ-1 - в 1,20,1 раза, ИЛ-6 - в 1,20,2 раза выше в сравнении с показателями больных РА без АГ. При этом выявлены достоверные различия в содержании провоспалительных цитокинов в сравниваемых группах больных РА в зависимости от степени АГ. Наибольший уровень провоспалительной цитокинемии имел место у больных РА и АГ 2 ст. У больных этой группы содержание ФНО- превышало в 1,70,2 раза, ИЛ-1 - в 1,70,3 раза, ИЛ-6 - в 1,60,2 раза (р<0,05) средний уровень данных цитокинов у пациентов с РА и АГ 1 ст.

Известно, что р ФНО--р1 обеспечивает большинство биологических активностей ФНО-, оценка его содержания у больных РА установила увеличение концентрации р ФНО-р1 на 502,2% (p<0,05) в сравнении с контролем (табл. 3).

При наличии АГ 1 ст. у больных РА содержание р ФНО--р1 было выше контроля  в 2,00,3 раза (p<0,05). У больных РА, осложненным АГ 2 ст., уровень р ФНО--р1  (4,60,2 пг/мл) превосходил показатели в других группах обследованных.

Таблица 3

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с АГ.

№ п\п	Группы обследованных	N	Показатели
			ФНО (пг/мл)	ИЛ-1 (пг/мл)	ИЛ-6 (пг/мл)
1	Контроль	30	32,1±3,4	35,7±5,3	13,2±1,9
2	Больные РА	30	159,88,2*1	147,77,6*1	128,4 6,2*1
3	Больные РА с АГ I ст.	48	186,85,3*1,2	186,512,9*1,2	144,55,2*1,2
4	Больные РА с АГ II ст.	80	259,66,3*1-3	268,416,4*1-3	220,616,3*1-3

Примечание: здесь и в последующих таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (p<0,05), цифры рядом со звездочкой по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Определение вч СРБ в сыворотке крови больных РА с АГ показало достоверное увеличение его концентрации в сравнении с контролем в 8,11,1раза. Значимо большая концентрация вчСРБ (18,31,8 мг/л, р<0,05) была выявлена у больных РА при наличии АГ 2 ст. При этом содержание вчСРБ у больных РА с АГ 1 ст. было в 1,30,2 раза (р<0,05) ниже в сравнении с показателем у больных со 2 ст. АГ и в - 1,40,2 раза (р<0,05) выше его уровня при РА без АГ.

Уровень МСР-1 в крови рассматривается в качестве маркера клинического атеросклероза. Установлено увеличение содержания МСР-1 в сыворотке крови больных РА в 1,50,2 раза (р<0,05) в сравнении с контролем в (рис. 1).

Примечание. Здесь * отмечены достоверные различия средних арифметических (<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Рисунок 1. Уровень МСР-1 в сыворотке крови больных  РА в зависимости от степени АГ.

Более высокий уровень МСР-1 определен в группе пациентов РА с АГ 2 ст., превышавший контрольный в 1,80,2 раза (р<0,05) и в 1,50,2 раза (p<0,05) - показатель при РА с АГ 1 ст.

Проведенное определение уровня эндоваскулярного фактора роста-А (ВЭФР-А), характеризующего функциональное состояние эндотелиальных клеток и активность иммунного воспаления, показало достоверное увеличение ВЭФР-А в сыворотке крови больных РА (109,12,7 пг/мл) в сравнении с контролем.

Средняя концентрация ВЭФР-А у больных РА с АГ на 18,40,9% (р<0,05) превышала данную величину у больных РА без признаков АГ. Установлено увеличение сывороточной концентрации ВЭФР-А с увеличением тяжести АГ у больных РА. При 2 ст. АГ у больных РА уровень ВЭФР-А в 5,10,7 раза (р<0,05) был выше контроля и на 29,12,3% - его содержания у больных РА, и на - 11,21,1% (р<0,05) превышало его уровень у больных РА с АГ 1 ст.

С учетом значимости ТФР-1 в процессах ремоделирования сердечно-сосудистой системы проведено его определение в сыворотке крови обследованных больных. Содержание ТФР-1у больных РА с АГ (75,52,3 пг/мл) в 3,81,3 раза (p<0,05) превосходило контрольный уровень и в 1,20,1 раза - показатель в группе больных РА без АГ.

При РА, осложненным АГ 2 ст. среднее содержание ТФР-1  в 2,00,3 (р<0,05)  раза превышало его уровень у больных РА и в - 1,30,2 (р<0,05) раза - показатель при РА с АГ 1 ст.

Показатели эндотелиальной функции, упруго-эластических свойств артериальной стенки и морфофункционального состояния миокарда у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Оценка функционального состояния эндотелия показала увеличение уровня ЭТ-1 при РА в 2,40,3 раза (p<0,05) в сравнении с контролем (7,41,6 нг/л). Более высокое содержание ЭТ-1, в 3,50,5 раза (p<0,05)  превышавшее контрольное значение и в 1,50,5 раза (p<0,05) - уровень ЭТ-1 у больных РА без АГ (17,60,6 нг/л), было зарегистрировано у пациентов с РА, осложненным  АГ 2 ст.

Выявлено достоверное повышение уровня фВ (в 1,70,1 раза)  у больных РА в сравнении с контролем (106,110,5%). Максимальная концентрация фВ была выявлена у больных РА, осложненным АГ 2 ст., которая в 2,10,4 раза (p<0,05) превышала  средний уровень контрольной группы и в 1,20,2 раза (p<0,05) - величину у больных РА без АГ (178,28,6%).

Содержание SVCAM-1 в сыворотке крови больных РА и АГ 2 ст. (646,316,1 мг/мл, p<0,05) было наибольшим и, в среднем в 2,70,4 раза (p<0,01) превышало уровень контроля, и в 1,70,3 раза (p<0,05) - показатель у больных РА без АГ. Установленные изменения свидетельствуют о наличии у больных РА с АГ вазорегулирующей, тромбогенной и адгезивной дисфункций эндотелия сосудистой стенки, прогрессирующей с тяжестью АГ. 

Оценка упруго-эластических свойств артериального русла у обследованных больных РА показала снижение эластичности сосудистой стенки по сравнению с контрольной группой. Что проявилось уменьшением показателя времени распространения пульсовой волны (РТТ), наименьшее его значение было зарегистрировано у больных РА с АГ 2 ст. (98,14,8 мс, p<0,05), которое на 49,01,9% (p<0,05) было ниже величины контрольной группы и на 12,20,9% - показателя убольных РА с АГ 1 ст. Максимальная скорость нарастания артериального давления (dPdt)max у больных РА с АГ 2 ст. была  в 1,50,2 раза ниже в сравнении с контролем. Индекс ригидности (ASI) у больных РА с АГ 1 ст. и АГ 2 ст. соответственно на 33,21,4% (p<0,05) и 401,6% (p<0,05) превышал контрольные значения. Наибольшая величина индекса аугментации AIx, превышавшая в 4,40,2 раза (p<0,05) показатель в контрольной группе, выявлена у больных РА с АГ 2 ст.

Полученные данные свидетельствуют о снижении эластических свойств сосудистого русла у обследованных больных РА, достоверно более выраженном при сочетании РА и АГ 2 ст.

Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки, показало ее увеличение на 44,22,1% (p<0,05) у больных РА с АГ по сравнению с контролем и на 8,10,4% (p<0,05) по сравнению с показателем у больных РА без АГ (126,86,6 см/с). Максимальное значение СРПВ (156,64,2 см/с) было зарегистрировано у больных РА с АГ 2 ст.

Рисунок 2.  Скорость распространения пульсовой волны у больных РА в зависимости от степени АГ

Оценка структурно-функциональных показателей миокарда у больных РА с АГ выявило увеличение ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТС и ИММЛЖ во всех группах обследованных больных по сравнению с показателями в группе контроля (p<0,05). Наибольшая величина исследуемых показателей отмечена у больных РА на фоне АГ 2 ст.

Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами эндотелиальной функции, ригидности у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Для определения роли иммунных и неиммунных механизмов в формировании нарушений упруго-эластических свойств артериального русла был проведен многофакторный корреляционный анализ, установивший наличие высокой степени корреляционных зависимостей между показателями цитокинового профиля, эндотелиальной функции и жесткости артериального русла у больных РА с АГ. Определены прямые корреляционные зависимости между СРПВ, уровнем ЭТ-1, фВ, SVCAM-1 и содержанием провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что обусловлено свойствами ФНО-, ИЛ-1β, ИЛ-6, р ФНО-р1 индуцировать развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции, формирование нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки. Достоверные прямые корреляционные зависимости выявлены между уровнем вчСРБ, МСР-1и СРПВ, характеризующей жесткость артериального русла. Выявлены достоверные положительные корреляционные связи между концентрацией ИЛ-1β, ФНО-, ЭТ-1и AIx (r=0,58, r=0,58, r=0,61 соответственно). Обратная связь установлена между РТТ и концентрацией ростовых факторов ТФР-β1, ВЭФР-А (r=-0,47, p<0,05; r=-0,41, p<0,05 соответственно), РТТ и содержанием в сыворотке крови рФНО-р1 (r=-0,39, p<0,05). Полученные результаты отражают патогенетическую взаимосвязь иммунных нарушений, эндотелиальной дисфункции как звеньев единого механизма, лежащего в основе увеличения жесткости и снижения эластичности сосудистого русла при РА и АГ.

Рисунок 3. Корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткости артериального русла у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Влияние терапии на клиническую симптоматику и показатели иммунного статуса у больных РА с АГ. Надо отметить, что у всех обследованных больных РА с АГ на фоне приема периндоприла и фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина была достигнута существенная положительная клиническая динамика, характеризовавшаяся нормализацией уровня АД.

Сравнительное изучение показателей иммунного статуса у пациентов с РА и АГ 1 ст. после проведенной антигипертензивной терапии показало, что  средняя концентрация ФНО- в группах больных РА на фоне АГ 1 ст., получавших периндоприл и комплексный препарат (амлодипин 5 мг + периндоприл 5 мг) снизилась по сравнению с исходным уровнем соответственно на 22,71,6% и 53,12,3% (p<0,05); ИЛ-1 на 41,22,1% и 68,53,2% (p<0,05); ИЛ-6 на 40,22,9% и 65,33,7% (p<0,05), что свидетельствует о большей эффективности действия фиксированной комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция на провоспалительную цитокинемию. Применение периндоприла в дозе 8 мг/сут. сопровождалась меньшей результативностью корригирующего влияния на провоспалительную цитокинемию у больных РА с АГ 2 ст. в сравнении с применением комбинации амлодипин+ периндоприл в дозе 10мг/10мг в сут. Отмечено также достоверное снижение уровня р ФНО--р1 в сыворотке крови больных РА с АГ на фоне лечения, при этом надо отметить большую эффективность фиксированной комбинации амлодипин+ периндоприл, концентрация  р ФНО--р1при применении комбинированной антигипертензивной терапии у больных РА с АГ 1 ст. снизилась на 12,10,9% (р<0,05) и на 14,30,4% (р<0,05) - при АГ 2 ст. на фоне РА; после применения периндоприла уровень ФНО--р1 уменьшился на 11,20,3% (р<0,05) и на фоне применения комбинации периндоприл+ амлодипин (10/10 мг/сут.) - на 20,30,2% (р<0,05).

После лечения периндоприлом (4 мг/сут.) содержание вч СРБ и МСР-1 у больных РА с АГ 1 ст. уменьшилось на 49,82,1% (p<0,05) и 23,22,1% (p<0,05) соответственно. При применении фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла в дозе 5/5 мг/сут. при АГ 1 ст. на фоне РА уровень вч СРБ и МСР-1 снизился до 2,80,3 мг/л (p<0,05) и 128,61,9 пг/мл (p<0,05) соответственно. Применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина в дозе 10/10 мг в сут. у больных АГ 2 ст. на фоне РА сопровождалось снижением содержания  вч СРБ и МСР-1 на 69,02,7% и 49,31,3% (p<0,05) соответственно. Назначение периндоприла (8 мг/сут.) больным РА с АГ 2 ст. обладало меньшей эффективностью корригирующего действия на данные показатели после лечения средний уровень вч СРБ уменьшился на 43,73,1% (p<0,05), МСР-1 на 23,81,7 пг/мл (p<0,05).

Оценка влияния терапии на уровень ростовых факторов в сыворотке крови у больных РА с АГ 1 ст. показала достоверное снижение содержания ТФР-1 и ВЭФР-А под влиянием периндоприла (4 мг/сут.) (табл. 4). У больных аналогичной группы, получавших в качестве антигипертензивной терапии комбинацию периндоприл+ амлодипин (в дозе 5/5 мг/сут.) достигнута большая эффективность корригирующего действия на уровень ростовых факторов (ТФР-β1 и ВЭФР-А), их содержание уменьшилось по сравнению с исходным значением на 49,22,3% (p<0,05) и 74,43,2% (p<0,05) соответственно.

  Таблица 4

Влияние терапии на содержание ростовых факторов в сыворотке крови больных РА с АГ

№ п/п	Группы обследованных	n	Показатель
			ТФР-1 пг/мл	ВЭФР-А пг/мл
1	Контроль	30	42,13,2	28,34,1
2	Больные РА	30	62,32,6	109,12,7
Больные РА с АГ 1 ст.
3	До лечения	28	78,92,8*1	120,32,2*1
4	Периндоприл (4 мг/сут.)	24	50,71,8*1-3	62,81,3*1-3
5	Периндоприл+амлодипин (5/5 мг/сут.)	24	41,12,1*2-4	31,41,2*2-4
Больные РА с АГ 2 ст.
6	До лечения	80	96,42,6*1,2	141,13,2*1,2
7	Периндоприл (8 мг/с)	40	78,42,8*1,6	112,42,5*1,6
8	Периндоприл+амлодипин (10/10 мг/сут.)	40	54,91,9*1,6,7	80,53,4*1,6,7

При АГ 2 ст. у больных РА наибольшее корригирующее влияние на содержание ростовых факторов было достигнуто при использовании комбинации периндоприла и амлодипина в дозе 10/10 мг в сут., что проявлялось снижением концентрации ТФР-1 и ВЭФР-А на 45,82,3% (p<0,05), 54,31,9%         (p<0,05) соответственно. Применение периндоприла в дозе 8 мг/сут. было менее эффективно, разница показателей после лечения в сравнении с исходными значениями составила 30,81,9% (p<0,05), 37,92,1% (p<0,05) соответственно.

Динамика показателей эндотелиальной функции, ригидности сосудистого русла, внутрисердечной гемодинамики у больных РА с АГ на фоне лечения. Оценка эффективности влияния терапии на параметры эндотелиальной функции установила, что периндоприл (4 мг/сут.) в сравнении с фиксированной комбинацией препаратов (периндоприл 5 мг/сут.+ амлодипин 5 мг) у больных РА с АГ 1 ст. вызывал менее значимое снижение уровня ЭТ-1, sVCAM1, фВ. У больных РА с АГ 2 ст. фиксированная комбинация периндоприл+ амлодипин (10мг/10мг в сут.) обладала большей эффективностью влияния на параметры эндотелиальной функции в сравнении с применением периндоприла в дозе 8 мг/сут., у больных этих групп снижение уровня ЭТ-1 составило 29,51,2% (p<0,05) и 46,52,5% (p<0,05); SVCAM-1 - 8,40,9% (p<0,05) и 19,60,7% (p<0,05);  фВ - 18,01,4% (p<0,05) и 33,52,5% (p<0,05) соответственно.

При РА и АГ 1 ст. на фоне терапии периндоприлом (4 мг/сут.) выявлено увеличение РТТ на 10,20,8% (p<0,05); при применении периндоприла и амлодипина (5/5 мг/сут.) РТТ увеличилось на 17,5% (р<0,05).  При АГ 2 ст. на фоне РА периндоприл (8 мг/сут.) вызывал достоверно меньшее увеличение данного показателя в сравнении с фиксированной комбинацией периндоприл+амлодипин (10/10 мг/сут.) на 20,42,3% (p<0,05)  и 33,74,1% (p<0,05) соответственно.

В группе больных РА и АГ 1 ст. на фоне терапии периндоприлом (4 мг/сут.) индекс ригидности ASI уменьшился на 24,99,1% (p<0,05). При использовании в качестве антигипертензивной терапии комбинации периндоприл+ амлодипин (5/5 мг/сут.) ASI снизился на 31,31,6% (p<0,05). Под влиянием периндоприла в дозе 8 мг/сут. у больных РА с АГ 2 ст. снижение ASI составило 10,30,6% (p<0,05). Назначение фиксированной комбинации периндоприл+ амлодипин (в дозе 10/10 мг в сутки) сопровождалось достоверным уменьшением данного параметра на 24,41,3% (p<0,05).

После приема периндоприла (4 мг/сут.) у больных РА с АГ 1 ст. отмечено уменьшение индекса аугментации (AIx) в 1,40,2 раза (р<0,05), в группе больных, принимавших периндоприл+амлодипин (5/5 мг/сут.), индекс аугментации снизился в 1,30,3 раза (р<0,05). У больных РА с АГ 2 ст. при  использовании  периндоприла (8 мг/сут.) и фиксированной комбинации амлодипин+периндоприл (10/10 мг/сут.), индекс AIx уменьшился на 48,82,1% (р<0,05) и в 3,250,2 раза (р<0,05) соответственно.

Определение СРПВ после 6-месячного  приема препаратов показало достоверное ее снижение в группах обследованных больных (рис. 4).

Рисунок 4. Влияние терапии на СРПВ у больных РА с АГ.

При АГ 1 ст. на фоне РА терапия периндоприлом (4 мг/сут.) и фиксированной комбинацией периндоприла и амлодипина (5/5 мг/сут.) приводила к уменьшению СРПВ на 100,9% (p<0,05), и на 18,41,2% (p<0,05) соответственно по сравнению с исходными значениями. Применение периндоприла (8 мг/сут.) и комбинации периндоприл+амлодипин (10/10 мг/сут.) у больных РА с наличием АГ 2 ст. вызывало  достоверное снижение СРПВ соответственно на 12,41,2% (p<0,05) и 20,71,3% (p<0,05). 

Оценка структурно-функциональных показателей миокарда у больных РА с АГ после лечения, показала, что у больных РА с АГ 1 ст. только при применении фиксированной комбинации препаратов была достигнута достоверная коррекция показателей внутрисердечной гемодинамики, свидетельствующая об уменьшении признаков ремоделирования миокарда ЛЖ. При наличии 2 ст. АГ у больных РА на фоне терапии достоверной динамики изучаемых показателей получено не было.

Выводы

1. У больных ревматоидным артритом (РА) с артериальной гипертензией (АГ) имеют место нарушения упруго-эластических свойств сосудистого русла, характеризующиеся повышением жесткости (увеличением скорости распространения пульсовой волны), снижением эластичности (увеличение индексов AIx, ASI, снижение РРТ), более выраженные при наличии длительного (более 5 лет) течения АГ 2 ст.

2. При сочетании РА и АГ повышено сывороточное содержание ростовых факторов (ТФР-1, ВЭФР-А), в большей степени при наличии АГ 2 ст., что сопровождается увеличением жесткости сосудистой стенки и ремоделированием миокарда левого желудочка.

3. У больных РА с АГ повышение содержания в сыворотке крови цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, р ФНО- р1), вчСРБ, моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), увеличивается с тяжестью и длительностью артериальной гипертензии. Имеется прямая зависимость между провоспалительной цитокинемией, концентрацией вчСРБ, МСР-1 и жесткостью артериального русла у больных обследованных групп.

4. Увеличение активности иммунного воспаления, прогрессирование функциональных расстройств эндотелия у больных РА с АГ, сопровождается повышением  жесткости сосудистого русла, усугублением процессов ремоделирования миокарда левого желудочка.

5. Периндоприл обладает плейотропным иммунокорригирующим (уменьшение противовоспалительной цитокинемии, уровня вчСРБ, МСР-1, ростовых факторов) и эндотелиопротективным действиями (снижение экспрессии SVCAM-1, ЭТ-1, концентрации фВ), обусловливающим достижение вазо- (снижение жесткости артериального русла) и органопротективных (регресс ремоделирования миокарда левого желудочка) эффектов.

6. Применение фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла при сопоставимом антигипертензивном действии, обладает большей эффективностью влияния на парметры иммунного статуса, эндотелиальной функции, жесткости артериального русла в сравнении с периндоприлом у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Практические рекомендации

1. С учетом полученных данных о наличии у больных РА в сочетании с АГ повышенной жесткости сосудистого русла, патогенетическими механизмами формирования которой являются иммунное воспаление и эндотелиальная функция, при выборе антигипертензивных препаратов следует учитывать наличие у них иммунотропной и вазопротективной активности.

2. Больным  РА с АГ показано назначение периндоприла и амлодипина для коррекции нарушений иммунного статуса, эндотелиальной функции, упруго-эластических свойств сосудистого русла.

3. У больных РА с 1 ст. АГ для достижения корригирующего влияния на показатели иммунного статуса и ригидности сосудистого русла обосновано применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина в дозе 5мг/5мг в сут. или периндоприла (4 мг/сут.).

4. При наличии у больных РА АГ 2 ст. показано применение с периндоприлом амлодипина  в дозе 10мг/10мг в сут. для коррекции параметров иммунного статуса, эндотелиальной функции, жесткости артериального русла.

5. У больных РА с АГ для оценки эффективности проводимой терапии показано исследование маркеров активности иммунного воспаления, упруго-эластических свойств артериального русла.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности ремоделирования сердечно-сосудистой системы при сочетании артериальной гипертензии с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова [и др.] // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике : сб. материалов III Межрегион. конф. - Иркутск, 2009. - С. 6-7.
2. Ремоделирование миокарда левого желудочка и концентрация трансформирующего фактора роста-β1 у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, А.В. Сорокина // Городское здравоохранение : науч.-теоретич. и практич. журн. - Казань, 2009. - Спец. вып. - С. 124.
3. Влияние инфликисмаба на провоспалительную цитокинемию при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, И.И. Горяйнов // Междунар. журн. по иммунореабилитации. Ц 2009. Ц Т. 11, № 1. Ц С. 64.
4. Содержание неоптерина и интерлейкина-12 в сыворотке крови больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева // Междунар. журн. по иммунореабилитации. Ц 2009. Ц Т. 11, № 1. Ц С. 64.
5. Цитокины про- и противовоспалительного действия в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, М.А. Степченко // Междунар. журн. по иммунореабилитации. Ц 2009. Ц Т. 11, №1. Ц С. 62.
6. Михайлова, Н.А. Провоспалительная цитокинемия и упруго-эластические свойства сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / Н.А. Михайлова, Л.И. Князева // Успехи соврем. естествознания. - 2009. - № 5. - С. 125.
7. Ремоделирование сердца и сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / Н.А. Михайлова, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, С.К. Медведева // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2009. - № 8 (6), прил. 1. - С. 238.
8. Содержание С-реактивного белка и неоптерина в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, М.А. Парфенова // Молодежная наука и современность : материалы 74-й межвуз. итог. науч. конф. студентов и молодых ученых. - Курск, 2009. - С. 257.
9. Динамика содержания цитокинов провоспалительного действия в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов // Курский науч.-практич. вестн. Человек и его здоровье. Ц 2010. - № 4. Ц С. 31-37.
10. Уровень провоспалительной цитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, Л.И. Князева [и др.] // Мед. акад. журн. - 2010. - Т. 10, № 5. - С. 134.
11. Влияние терапии на содержание цитокинов в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, Н.А. Михайлова [и др.] // Инновации в медицине : материалы Третьей междунар. дистанц. науч. конф. - Курск, 2010. - С. 17-21.
12. Взаимосвязь концентрации молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и показателей жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, Л.А. Князева, Л.И. Князева, Н.А. Михайлова [и др.] // Междунар. журн. по иммунореабилитации. Ц 2010. Ц Т. 12, № 2. Ц С. 152.
13. Провоспалительная цитокинемия и жесткость артериальной стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, А.В. Безгин // Междунар. журн. по иммунореабилитации. Ц 2010. - Т. 12, № 2. Ц C. 141.
14. Структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка и концентрация транформирующего фактора роста-β1 у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева [и др.] // Молодежная наука и современность : материалы 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 75-летию КГМУ. - Курск, 2010. - Ч. 1. - С. 231.
15. Уровень провоспалительной цитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией // Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева [и др.] // Тезисы докл. науч.-практ. конф. молодых ученых Приволж. федер. округа с междунар. участием. - Казань, 2010. - С. 103-104.
16. Содержание остеопротегерина, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли- в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите / А.В. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова, Н.А. Михайлова [и др.] // Сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. Человек и лекарство : тез. докл. - М., 2010. - С. 43.
17. Упруго-эластические свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом. / А.Н. Тимонова, Л.И. Князева, А.В. Безгин, А.В. Алтунин, Н.А. Михайлова // Сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. Человек и лекарство : тез. докл. - М., 2010. - С. 271.
18. Оценка эффективности влияния инфликсимаба на показатели активности иммунного воспаления в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, Н.А. Михайлова [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. Ц 2011. - № 3. Ц С. 84-86.
19. Влияние терапии инфликсимабом на уровень цитокинов провоспалительного действия в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом с различной длительностью заболевания / А.В. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, Н.А. Михайлова // Университетская наука: взгляд в будущее : сб. тр. итог. науч. конф. КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ. - Курск, 2011. - Т. I. - С. 74-78.
20. Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости у больных с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, Н.А. Михайлова [и др.] // Сб. материалов XVIII Рос. нац. конгр. Человек и лекарство : тез. докл. - М., 2011. - С. 168.
21. Влияние инфликсимаба на уровень васкулоэндотелиального фактора роста-А у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, Н.А. Михайлова, Л.И. Князева // Аллергология и иммунология. Ц 2011. - Т. 12, № 1. Ц С. 62.
22. Содержание высокочувствительного С-реактивного белка и жесткость сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / О.В. Гришина, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, Н.А. Михайлова, Н.А. Борисова // Аллергология и иммунология. Ц 2011. - Т. 12, № 1Ц С. 63.
23. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни больных ревматоидным  артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, А.В. Безгин [и др.] // Сб. материалов XVIII Рос. нац. конгр. Человек и лекарство : тез. докл. - М., 2011. - С. 214.
24. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни больных с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов, Н.А. Михайлова // Материалы V Всерос. конф. молодых ученых-медиков, организован. Воронежским, Курским и Казанским мед. вузами. - Воронеж, 2011. - С. 31-34.
25. Mechanical characteristics of vessels and proinflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis and arterial hypertension / N.A. Mikhailova, A.N. Timonova, L.A. Knyazeva [et al.] // International Journal of experimental education. - 2011. - № 1. - Р. 26.
26. Динамика содержания цитокинов провоспалительного действия в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом на фоне лечения ритуксимабом / А.В. Безгин, О.В. Гришина, Н.А. Михайлова [и др.] // Курский науч.-практич. вестн. Человек и его здоровье. Ц 2012. - № 1. Ц С. 38-42.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ВЭФР-А - васкулоэндотелиальный фактор роста А

ИАПФ - ингибиторы АПФ

ИЛ - интерлейкины

ИЛ-1β - интерлейкин - 1 бета

ИЛ-6 - интерлейкин - 6

ИЛ-8 - интерлейкин - 8

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

Ж - левый желудочек

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОТСЛЖ - относительная толщина стенок левого желудочка

РТТ - время распространения пульсовой волны

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТФР-1 - трансформирующий фактор роста - бета 1

ФНО-α - фактор некроза опухолей - альфа

фВ - фактор Виллебранда

ЭхоКГ - эхокардиография

(dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления

ASI - индекс ригидности артерий

MCP -1 - белок хемотаксиса моноцитов

Ssys - систолический индекс площади

sVCAM-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине