Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Степченко Марина Александровна

Нарушения ИММУННОГО СТАТУСА, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ сосудистого русла и их коррекция у больных артериальной гипертензией, Обусловленной истинной полицитемией.

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Курск 2008

Работа выполнена на базе Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Курский государственый медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Черноусов Александр Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ,

профессор Земсков Андрей Михайлович

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится 19 июня 2008 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 305041, г.Курск, ул.К.Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан л_________________2008г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, д.м.н., проф.  П.В. Калуцкий

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Истинная полицитемия - системное заболевание крови, однако, по характеру и частоте осложнений, по праву рассматривается, как сердечно-сосудистая патология (Волкова М.А., 2007; Воробьев А.И., 2003; Druker D.J. et.al., 2001).

Поскольку, благодаря достижениям современной терапии, медиана продолжительности жизни больных истинной полицитемией приблизилась к популяционной, кардио-васкулярные осложнения вышли на первый план в качестве одной из основных причин инвалидизации и преждевременной смерти, определяя прогноз у данной категории больных.

Наиболее частым проявлением патологии сердечно-сосудистой системы у больных истинной полицитемией является артериальная гипертензия, которая встречается примерно у 60%-80% больных (Мартынов А.И. и соавт., 2004; Nielsen S. et al, 1999) и возникает на любом этапе заболевания, включая период клинико-гематологической ремиссии (Завьялова А.И., 2004; Venegoni P., 1994). С одной стороны, нарушение реологических свойств крови, увеличение объема циркулирующих эритроцитов, повышение гематокрита, вязкости крови, изменения тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза способствуют формированию артериальной гипертензии при истинной полицитемии. С другой, сама артериальная гипертензия является независимым фактором риска возникновения тромботических и цереброваскулярных осложнений, вызывая нарушения морфологии и функции эндотелия, что ухудшает прогноз и отягощает течение артериальной гипертензии при истинной полицитемии (Бабак О.Я. с соавт., 2004; Hills J. et. al., 2002). Поэтому изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений при истинной полицитемии представляется весьма перспективным, поскольку эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции, такие как иммунная, регулирование гемостаза и др.

К настоящему времени установлено, что иммунное воспаление является одним из основных механизмов развития сердечно-сосудистой патологии (Павликова Е. П. и соавт., 2003; Tousoulis D. et. al., 2003). Известно, что такие показатели воспаления, как интерлейкины-1,6, фактор некроза опухоли-α и др. ассоциируются с высоким риском возникновения осложнений при кардиальной патологии и рассматриваются в качестве иммунологических маркеров кардио-васкулярного риска, что напрямую связано со свойствами данных цитокинов потенцировать протромбогенную и вазоконстрикторную активность эндотелия, стимулировать экспрессию адгезивных молекул для активированных лейкоцитов и тромбоцитов, вызывать инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками, тем самым, оказывая влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции системы гомеостаза (Беленков Ю.Н., 2000; Teguni A. et. al., 2001; Hu X. et. al. 2001).

Безусловно, что поражение сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, имеет мультифакториальную природу и  одно из центральных мест в этом процессе,  наряду с плеторой, занимают иммунные нарушения, как наиболее ранние механизмы поражения эндотелия сосудистой стенки при данной патологии, что делает привлекательным их изучение в качестве мишени для терапевтического воздействия.

При этом следует отметить, что характеристика показателей иммунного статуса и их взаимосвязь с параметрами, определяющими функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, является практически неизученной проблемой, что затрудняет разработку дифференцированных подходов к  терапии данной патологии. Поэтому актуальным и практически значимым является исследование противовоспалительной и вазопротективной активности антигипертензивных препаратов, использующихся в лечении артериальной гипертензии, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, избежать дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента. В этой связи, у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии перспективным является изучение фиксированных комбинированных гипотензивных средств, простота назначения которых позволяет повысить приверженность пациента к лечению. Это особенно важно с учетом отсутствия до настоящего времени разработанных протоколов лечения артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией, что обусловливает актуальность проведения даьнейших исследований в этом направлении.  Все вышесказанное определило цели и задачи исследования.

Цель работы: изучение нарушений иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла и возможности их медикаментозной коррекции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией.

Задачи исследования

1. Представить характеристику функционального состояния эндотелия сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии различной тяжести и длительности течения.
2. Определить концентрацию провоспалительных (ФНО-, ИЛЦ1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) цитокинов, молекул адгезии sVCAM-1, антиапоптотического белка Bcl-2+ и неоптерина в сыворотке крови больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, в зависимости от функционального состояния эндотелия сосудистого русла, длительности и тяжести заболевания.
3. Исследовать содержание противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР 1) цитокинов у  больных артериальной гипертензией в зависимости от функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, длительности и тяжести истинной полицитемии.
4. Изучить взаимосвязь между показателями иммунного статуса и эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией.
5. Оценить показатели иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии в зависимости от уровня урикемии, липидного спектра крови.
6. Определить взаимосвязь нарушений иммунного статуса, функционального состояния эндотелия с процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией.
7. Провести сравнительную оценку эффективности корригирующего влияния антигипертензивных препаратов (метапролола-сукцинат, амлодипина, логимакса) на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию при сочетанной патологии.
8. Разработать дифференцированные подходы к терапии артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией с учетом противовоспалительной и вазопротективной активности исследуемых антигипертензивных препаратов.

Положения, выносимые на защиту

1. Формирование артериальной гипертензии при истинной полицитемии сопряжено с прогрессированием эндотелиальной дисфункции, одним из основных механизмов развития которой является синдром иммунного воспаления.
2. Прогрессирование иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, напрямую связано с тяжестью и длительностью течения истинной полицитемии.
3. Нарушения иммунного статуса у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, характеризуются повышением концентрации в сыворотке крови провоспалительных (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) цитокинов, молекул адгезии sVCAM-1, антиапоптотического белка (Bcl-2+), неоптерина и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-1) цитокинов.
4. Факторами, определяющими развитие и прогрессирование иммунного воспаления у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, наряду с эндотелиальной дисфункцией, являются гиперурикемия, дислипидемия.
5. Использование антагонистов кальция (амлодипина) и -блокаторов (метапролола-сукцинат) в лечении артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией сопровождается развитием сопоставимых по активности противовоспалительного, вазопротективного и органопротективного эффектов, наиболее выраженных у пациентов с начальными проявлениями эндотелиальной дисфункции.
6. У больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, осложненной дислипидемией, терапия амлодипином, при сопоставимой с метапрололом-сукцинат антигипертензивной активности, обладает более выраженными противовоспалительным и вазопротективным действиями.
7. Применение комбинированного антигипертензивного препарата логимакс в лечении артериальной гипертензии при истинной полицитемии характеризуется большей  результативностью корригирующего влияния на иммунную и эндотелиальную дисфункции в сравнении с терапией амлодипином и метапрололом-сукцинат, что проявляется купированием данных нарушений у больных артериальной гипертензией с I-II степенью эндотелиальной дисфункции на фоне начальной и эритремической стадий истинной полицитемии, их коррекцией при III-IV степени эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией на фоне II Б стадии истинной полицитемии с миелоидной метаплазией селезенки.
8. Больным артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии при наличии нескольких факторов сердечно-сосудистого риска (дислипидемия, гиперурикемия) в качестве гипотензивной, иммунокорригирующей и вазопротективной терапии обосновано назначение логимакса.

Научная новизна

В работе впервые представлена характеристика показателей иммунного статуса у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии  различной тяжести и длительности течения.

Установлено, что у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, фактора Виллебранда, гиперэндотелиоцитемией. Данные изменения  прогрессируют параллельно с тяжестью и длительностью течения истинной полицитемии.

Показано, что формирование эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, сопряжено с повышением сывороточной концентрации цитокинов провоспалительного (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) действия, гиперпродукцией молекул адгезии sVCAM-1, антиапоптотического белка (Bcl-2+), неоптерина крови.

Впервые определено повышение содержания в сыворотке крови цитокинов противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-1)  действия. Установлено, что  нарастание иммунных нарушений сопровождается прогрессированием эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии. Показано, что наиболее выраженные нарушения иммунного статуса имеют место у больных артериальной гипертензией с признаками функциональных расстройств эндотелия сосудистой стенки III-IV степени на фоне прогрессирования миелопролиферации (при эритремической стадии истинной полицитемии с миелоидной метаплазией селезенки).

Определено нарастание иммунной и эндотелиальной дисфункций у больных артериальной гипертензией параллельно с тяжестью, длительностью истинной полицитемии, наличием сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска - дислипидемии, гиперурикемии.

Проведенная сравнительная оценка влияния антигипертензивной терапии амлодипином, метапрололом-сукцинат на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии показала сопоставимую противовоспалительную, эндотелиопротективную и органопротективную активность препаратов. 

Установлено, что использование в лечении больных с данной патологией комплексного антигипертензивного препарата логимакс (метопролола-сукцинат 47,5 мг + фелодипин 5 мг) отличается большей результативностью корригирующего влияния на нарушения иммунного статуса и функциональной активности эндотелия сосудистого русла при артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией.

Практическая значимость

Проведенные исследования установили наличие эндотелиальной дисфункции и выявили значимость иммунных механизмов в ее формировании у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией. Полученные данные обосновали целесообразность использования в лечении больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии препаратов, обладающих наряду с антигипертензивной активностью, корригирующим влиянием на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию.

Результаты сравнительной оценки  клинической, противовоспалительной, вазопротективной и органопротективной активности амлодипина и метапролола-сукцинат показали наличие сопоставимого по эффективности корригирующего действия препаратов на иммунную и эндотелиальную дисфункции. Определено, что логимакс обладает наиболее выраженным влиянием на иммунные показатели и параметры эндотелиальной функции при артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией в сравнении с терапией метапрололом-сукцинат, или амлодипином.

На основании полученных данных разработаны дифференцированные подходы к назначению антигипертензивных препаратов при артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией. Показано, что назначение амлодипина и метапролола-сукцинат оказывает значимое влияние на иммунный статус и функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией при наличии эндотелиальной дисфункции I-II степени на фоне начальной или эритремической (без миелоидной метаплазии селезенки) стадии истинной полицитемии, длительностью менее 10 лет.

Для коррекции иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией в сочетании с эритремической стадией истинной полицитемии без миелоидной метаплазии селезенки обосновано применение метапролола-сукцинат. У больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, осложненной гиперурикемией и дислипидемией, для достижения наряду с гипотензивным действием, вазопротективного и противовоспалительного эффектов целесообразно назначение амлодипина. В связи, с установленным свойством логимакса оказывать более эффективное, в сравнении с амлодипином и метапрололом-сукцинат, корригирующее влияние на гиперпродукцию иммунологических маркеров кардио-васкулярного риска и нарушения функционального состояния эндотелия, рекомендовано его назначение у больных артериальной гипертензией с признаками эндотелиальной дисфункции III-IV степени, при наличии комбинации факторов риска (высокая гиперурикемия, дислипидемия) и длительности истинной полицитемии более 10 лет.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на Российской иммунологической конференции с международным участием, III Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006), Международной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России (Курск, 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием Актуальные вопросы кардиологии с симпозиумом Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока (Тюмень, 2006), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и IIIаРоссийской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006 г.), Всероссийском конгрессе кардиологов (Томск, 2006), на I Научном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции Артериальная гипертония и ассоциированные состояния (Саратов  2006), XIV Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2007), IX, X Всероссийском научно-образовательном форуме Кардиология 2007, 2008 (Москва 2007, 2008), Международной российско-японо-американской научно-практической конференции Современные технологии и общая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (Хабаровск, 2007), VII Конгрессе РААКИ Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии (Москва,2007), Всемирном конгрессе по иммунологии и аллергологии, III конгрессе Современные проблемы аллергологии и иммунофармакологии (Москва,2007), научно-практической конференции: Современная кардиология: наука и практика (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), 71-73 итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2006-2008),  национальной конференции Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы (Москва, 2008), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии, эндокринологии и диабетологии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, поликлинической терапии, нормальной физиологии, патологической физиологии, биологической химии, биологии и медицинской генетики Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов

Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе гематологического и кардиологического отделения Курской областной клинической больницы, поликлинике ГМУ ОКБ г. Курска, МУЗ ГБ СМП, поликлинике МУЗ ГБ №1, городской поликлиники №58 УЗ ЗАО г. Москвы. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедрах внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, аллергологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 363 литературных источника, в том числе 119 отечественных и 244 зарубежных. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 31 рисунком.

Публикации. Основное содержание работы изложено в 41 печатной работе в центральной и региональной печати, из них - 12 в журналах,  рекомендованных ВАК Министерства образования Российской Федерации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Общая характеристика больных. В исследование было включено 188 больных АГ II ст., обусловленной ИП, из них 86 женщин и 102 мужчины в возрасте от 39 до 64 лет (средний возраст обследованных составил 56,4 4,34 года). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Основную группу больных составили пациенты АГ II ст. на фоне ИП различной тяжести и длительности. У 60 больных ИП имела место начальная стадия ИП, у 128 - эритремическая стадия, из них у 64 пациентов определена эритремическая стадия ИП с миелоидной метаплазией селезенки. Длительность течения ИП у обследуемого контингента колебалась от 1 года до 15 лет.

Группу сравнения составили 34 больных АГ II ст., группу контроля - 30 здоровых доноров. Опытная, контрольная и группы сравнения были сопоставимы по возрастно-половым признакам, степени АГ.

АГ определяли по классификации Европейского общества кардиологов (2003) / Всероссийского научного общества кардиологов (2004). Диагноз ИП устанавливали согласно критериям ВОЗ (2001).

Критериями исключения пациентов из исследования явились: артериальная гипертензия I, III ст. на фоне ИП, все виды симптоматических гипертензий, обострение ИП, ИБС, сахарный диабет, ХСН выше II ФК по NYHA, воспалительные заболевания любой локализации.  Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных больных.

Клинико-анамнестическая характеристика	Данные
Число наблюдений Мужчины Женщины	188 86 102
Средний возраст (лет)	56,44,34
Уровень АД	САД 1705,4 мм.рт.ст. ДАД 1053,4 мм.рт.ст.
Длительность течения артериальной гипертензии IIст.	7,81,2
Выраженность ГУ: низкая (<420 мкмоль/л); умеренная (420-520 мкмоль/л); высокая (>520 мкмоль/л)	76 38 74
Дислипидемия (кол-во человек)	86

Базисная терапия больных ИП включала комбинацию средств циторедуктивной терапии (гидроксимочевина) с кровопусканиями, а также дезагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота).

В зависимости от проводимой антигипертензивной терапии больные были распределены на следующие группы: первую группу составили 64 больных АГ на фоне ИП, принимавших амлодипин в дозе 7,52,5 мг/сутки, во вторую группу вошли пациенты (n=60), терапия которых включала прием метопролола сукцинат (беталок ZОК) в дозе 15025 мг/сутки, третью группу составили пациенты (n=64), получавшие комбинированный препарат-логимакс (метопролола-сукцинат 47,5мг + фелодипин 5 мг).

Контроль качества проводимой терапии осуществлялся на основании анализа клинической симптоматики после 12 месяцев приема препаратов (по клиническому дневнику). Оценка иммунного статуса, эндотелиальной функции, липидного спектра крови, процессов ПОЛ, проводилась дважды: при первом визите и после 12 месяцев терапии. Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

Методы лабораторных исследований. Содержание в сыворотке крови ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИФН- определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Pro Сon: Рrо соn TNF-, Pro Con IL-1, Pro Con IL-2, Pro Con IL-6, Pro Con IL-8, Pro Con IL-10, Pro Con IF-gamma (НОО Протеиновый контур, Россия) согласно инструкциям к тест-системам. ТФР-1 определяли иммуноферментным методом (Amersham Pharmacia Biotech, США). Уровень sVCAM в крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (Москва, ЗАО БиоХимМак). Содержание неоптерина крови определяли методом иммуноферментного анализа (BRAНMS, Германия). Количество лимфоцитов, экспрессирующих антиапоптотический белок Bcl-2+, оценивали методом твердофазного неконкурентного анализа тест-систеы Biosource (Бельгия).

Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определяли по методу Hladovec J., (1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата (АДФ). Определение уровня эндотелина-1 в образцах проводили методом для радиоиммунного анализа (Amersham Pharmaciа Biotech, США). Фактор Виллебранда в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом на анализаторе Vidas(лBivax,Франция).

Изучение содержания продуктов перекисного окисления липидов в плазме проводили при помощи реактивов для определения ТБК-активных продуктов (фирма Агат-Мед, г. Москва, Россия) спектрофотометрическим методом. 

Оценка липидного спектра крови включала определение общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов (реактивы фирмы Ольвекс Диагностикум, Санкт-Петербург, Россия). ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП определяли на основании расчетных формул.

Примечание: лабораторные исследования выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма БИОК, за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. Определение эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии проводили по методу О.В. Ивановой с соавт. (1998). Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата "Vingmed CMP 800" (США). Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ. Определяли следующие параметры: диаметр плечевой артерии d (см): исходный - d0, при компрессии - d1, при реактивной гиперемии - d2, при приеме нитроглицерина - d3; скорость кровотока в плечевой артерии V (см/сек): исходную - V0, при реактивной гиперемии - V2. Производили расчет следующих показателей: степень изменения диаметра плечевой артерии d (%): при компрессии - d01=(d0-d1)100/d0, при реактивной гиперемии - d 02=(d0-d2) 100/d0, при приеме нитроглицерина - d 03=(d0-d3) 100/d0; степень изменения скорости кровотока в плечевой артерии V (%): при реактивной гиперемии - V02=(V0-V2) 100/V0; напряжение сдвига на эндотелий т (дин/см2): исходное - 0 =4V0d0, при реактивной гиперемии - 2 =4V2d2, где =0,05 Пз (вязкость крови); чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (ед.): К=((d0-d2)/d0)/((0-2)/0).

               Исследование морфофункционального состояния сердца с помощью эхокардиографии. Морфометрию миокарда изучали методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ. ЭхоКГ проводили на сканере Sonos-500 фирмы Hewlett Packard (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц.

               Методы статистического анализа. Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 6.0 for Windows. Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки различия между центральными параметрами несвязанных выборок применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона. Для выявления значимой корреляционной связи между показателями использовались коэффициенты ранговой корреляции Спирмена и Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Показатели функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемиии различной тяжести и длительности течения. При оценке вазорегулирующей функции эндотелия в обследованных группах получены следующие результаты. Степень ЭЗВД у больных АГ на фоне начальной стадии ИП была достоверно ниже показателей контрольной группы и группы сравнения. Данные показатели соответственно составили 4,61,3%, 10,62,1%, 6,30,7%. У пациентов АГ на фоне эритремической стадии ИП с миелоидной метаплазией селезенки относительное расширение плечевой артерии было наименьшим (2,90,3%, р<0,05) в сравнении с величиной ЭЗВД в других группах обследованных. При изучении вазорегулирующей функции эндотелия у больных АГ с различной длительностью ИП, минимальное значение ЭЗВД установлено у больных АГ с анамнезом ИП более 10 лет (2,60,3%, p<0,05). По данным литературы (Затейщикова А. А. с соавт., 1998), нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией считается вазодилататорный ответ более 10%; вазодилатация менее 10%, а также парадоксальная вазоконстрикция свидетельствуют о нарушении сосудодвигательной функции эндотелия. В настоящем исследовании, ЭЗВД более 10% не была зарегистрирована ни у одного больного АГ на фоне ИП, что свидетельствует о наличии у данной категории больных сосудодвигательной дисфункции.  В зависимости от величины ЭЗВД (О.В. Иванова с соавт., 1998), все обследованные были рандомизированы на 3 группы: с I степенью вазорегулирующей дисфункции (ЭЗВД 9-7,5%) - 60 человек (32%), со II степенью (ЭЗВД 7,5-3%) - 64 больных (34%), 64 пациента (34%) -  с III - IV степенью вазорегулирующей дисфункции (ЭЗВД 3,0-2,0%).

Для оценки функционального состояния эндотелия сосудистого русла, наряду с ЭЗВД, проведено определение количества циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток, уровня эндотелина-1 и фактора Виллебранда в плазме крови обследованных больных.

Проведенные исследования показали повышение содержания ЭТ-1 и ЦЭК в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП в сравнении со здоровыми и больными гипертонической болезнью (табл.2). В группе пациентов с III - IV степенью ЭД отмечены достоверно более высокие уровни эндотелинемии и эндотелиоцитемии. Выявлена большая интенсивность десквамации эндотелия (24,81,2 кл/мкл, р<0,01), гиперпродукция ЭТ - 1 (92,41,2 нг/л, р<0,01) у больных АГ с длительностью ИП более 10 лет. Установлен достоверно более высокий уровнь фВ в сыворотке крови больных АГ, обусловленной начальной стадией ИП с признаками легкой степени ЭД, в сравнении со здоровыми и группой сравнения (табл. 2).

 

  Таблица 2

Содержание циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, эндотелина-1 и фактора Виллебранда у больных АГ в сочетании с ИП в зависимости от степени нарушения эндотелиальной функции.

№ п/п	Группы обследованных	n	ЦЭК (кл/мкл)	ЭТ-1 (нг/л)	фВ (%)
1.	Контроль	30	3,40,5	14,360,58	106,11,5
2.	Больные АГ II ст.	34	6,60,7	48,421,3*1	158,621,96*1
3.	Больные АГ+I ст. ЭД на фоне I ст. ИП	60	9,40,9*1	59,81,2*1,2	166,22,07*1,2
4.	Больные АГ+ II ст. ЭД на фоне IIА ст. ИП	64	14,81,5*1-3	76,81,6*1-3	179,12,03*1,2,3
5.	Больные АГ+III-IVст. ЭД на фоне IIБ ст. ИП	64	19,91,2*1-4	89,91,7*1-4	188,21,66*1,2,3

Примечание: здесь и во всех последующих таблицах звездочкой - * - отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05),** (р<0,01)  цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

При оценке содержания фВ в зависимости от тяжести ЭД выявлено, что наибольший его уровень имеет место при III-IV ст. ЭД у больных АГ на фоне II Б I ст. ИП с миелоидной метаплазией селезенки. Максимальная концентрация фВ в сыворотке крови определена у больных АГ при длительности течения ИП более 10 лет (196,312,4%, p<0,01).

Проведение корреляционного анализа позволило установить наличие прямой корреляционной взаимосвязи между концентрацией ЦЭК и количеством эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в периферической крови (r=0,62, р<0,05; r=0,68, р<0,05; r=0,53, р<0,05 соответственно); сывороточной концентрацией ЭТ-1 и количеством эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в периферическом кровотоке (r=0,48, р<0,05; r=0,79, р<0,01; r=0,53, р<0,05 соответственно). Выявлено наличие прямой корреляционной связи между уровнем фВ в сыворотке крови больных с сочетанной патологией и содержанием эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови (r=0,64, р<0,05; r=0,68, р<0,05; r=0,53, р<0,05 соответственно). Обратная зависимость установлена между величиной ЭЗВД и количеством эритроцитов в периферической крови (r = -0,68, р<0,05) при АГ, обусловленной ИП, что свидетельствует о патогенетической значимости панцитоза в развитии ЭД у больных АГ на фоне ИП. Поскольку панцитоз сопровождается усилением адгезии и агрегации клеток крови при АГ на фоне ИП приводит к увеличению напряжения сдвига на эндотелий и может служить дополнительным фактором в инициации апоптоза эндотелиоцитов, и как следствие способствовать прогрессированию ЭД.

Известно, что окислительный стресс рассматривается в качестве одного из основных механизмов развития дисфункции эндотелия (Ланкин В.З. и соавт.,2000; Марков Х.М., 2005). Поэтому проведена оценка содержания конечных продуктов ПОЛ в сыворотке крови пациентов АГ и ИП. У больных АГ на фоне ИП наблюдалось статистически более высокое содержание конечных продуктов ПОЛ: МДА и ДК в сравнении с группой контроля и сравнения. Данные изменения нарастали параллельно с увеличением степени ЭД, тяжести и длительности ИП. Наибольшая активность ПОЛ определена у больных АГ при длительности ИП более 10 лет с признаками ЭД III-IV степени  (МДА - 8,20,2мкмоль/л;  ДК - 8,240,3мкмоль/л, p<0,05). 

       Поскольку, у 86 обследованных больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, было выявлено наличие изменений липидного спектра крови, проведена оценка влияния данного фактора сердечно-сосудистого риска на показатели функционального состояния сосудистого эндотелия у больных АГ на фоне ИП.  У больных с дислипидемией определены достоверно более высокие уровни ЦЭК, ЭТ-1, фВ и меньшее значение ЭЗВД (ЦЭК - 19,80,8кл/мкл, р<0,05; ЭТ-1 - 93,61,9нг/л, р<0,05; фВ - 188,414,0%, р<0,05; ЭЗВД - 3,20,6%, р<0,05 соответственно) в сравнении с группой больных с нормальным липидным спектром крови.

Известно, что с наличием классических факторов риска связывают не более половины случаев развития кардио-васкулярных осложнений. В настоящее время дискутируется роль гиперурикемии, как фактора риска сердечно-сосудистой патологии (Кобалава Ж.Д. с соавт., 2003). Поскольку, для большинства больных ИП характерно наличие гиперурикемии, проведена оценка ее значимости в развитии ЭД у больных АГ на фоне ИП. Установлено, что наиболее высокая эндотелинемия, эндотелиоцитемия, активность фВ и минимальная величина ЭЗВД имеют место в группе больных АГ и ИП с высокой гиперурикемией (ЭТ-1 - 55,2нг/л, р<0,05; ЦЭК - 14,40,9 кл/мкл, р<0,05; фВ - 194,212,4%, р<0,05; ЭЗВД - 2,240,2%, р<0,05 соответственно).

Роль иммунного воспаления в развитии эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией. Сравнительная оценка провоспалительной цитокинемии у больных АГ на фоне ИП и у пациентов с эссенциальной АГ показала достоверно более высокий уровень провоспалительных цитокинов при сочетанной патологии (табл.3).

  Таблица 3

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ, обусловленной ИП, с различной степенью эндотелиальной дисфункции.

№	Группы обследованных	N	ФНО- (пг/мл)	ИЛ-1 (пг/мл)	ИЛ-6 (пг/мл)	ИЛ-8 (пг/мл)	ИНФ- (пг/мл)	ИЛ-2 (пг/мл)
Контроль		30	32,4 3,6	35,44,1	15,83,9	8,82,4	9,81,2	1,660,38
АГ II ст.		34	182,68,4*1	144,48,2*1	68,87,4*1	46,82,1	16,20,4	4,20,4
АГ и ИП + Iст. ЭД		60	244,632,2*1	212,417,5*1	124,810,3*1-2	58,63,3*1	22,80,6*1-2	8,20,23*1-2
АГ и ИП + IIст. ЭД		64	348,635,2*1-3	264,518,6*1	222,711,4*1-3	124,79,2*1-3	29,11,6*1-3	12,40,37*1-3
АГ  и  ИП +III-IVст.ЭД		64	466,839,2*1-4	374,526,6*1-4	329,412,4*1-4	206,613,2*1-4	36,61,6*1-4	14,90,41*1-4

Установлено нарастание провоспалительной цитокинемии у больных АГ на фоне ИП параллельно с прогрессированием ЭД. У больных АГ на фоне ИП с III-IV степенью эндотелиальной дисфункции определен более высокий уровень провоспалительных цитокинов в сравнении с показателями в других группах. Концентрация ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФ в сыворотке крови больных этой группы превышала аналогичные показатели у пациентов АГ со II степенью ЭД на фоне IIА ст. ИП соответственно в 1,3 раза (р<0,05);  1,4 раза (р<0,05); 1,5 раза (р<0,05);  1,7 раза (р<0,05);  1,3 раза (р<0,05);  1,2 раза (р<0,05).

Отмечено повышение содержания провоспалительных цитокинов у больных АГ с увеличением длительности ИП. Наиболее высокий уровень исследуемых цитокинов определен у больных АГ при длительности ИП более 10 лет (ФНО- -576,423, 4 пг/мл; ИЛ-1 -376,429,2 пг/мл; ИЛ-6 -342,313,7 пг/мл; ИЛ-8 -214,812,5 пг/мл; ИНФ- -42,21,4 пг/мл; ИЛ-2 -16,40,1; < 0,01), что, вероятно, обусловлено тем, что эту группу составили, в основном, пациенты с ЭД III-IV ст.

Определена прямая корреляционная связь между провоспалительной цитокинемией и количеством эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в кровотоке больных АГ, ассоциированной с ИП (рис.2).

 

Рисунок 2. Взаимосвязь провоспалительной цитокинемии и форменных элементов периферической крови у больных АГ, обусловленной ИП.

Провоспалительные цитокины, секретируемые моноцитами или лимфоцитами, играют ключевую роль в привлечении лейкоцитов к эндотелию, увеличивают связывание лейкоцитов с эндотелием, изменяют гемостатические свойства эндотелия, способствуя формированию протромботического статуса [Моисеев В.С. с соавт., 2003].

Полученные результаты показали, что панцитоз и изменение функциональной активности клеток крови у больных АГ и ИП являются дополнительным фактором ремоделирования миокарда и сосудов, действие которого опосредуется через повреждение эндотелия, развитие протромботических условий и воспалительных процессов в сосудистой стенке.

Результаты исследований показали достоверно более высокую концентрацию ФНО-  (486,834,5 пг/мл); ИЛ-1 (388,422,6 пг/мл); ИЛ-6 (338,216,6 пг/мл); ИЛ-8 (210,28,6 пг/мл); ИНФ- (39,81,4 пг/мл);  ИЛ-2 (15,80,1 пг/мл) в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП при наличии дислипидемии в сравнении с пациентами без нарушений липидного спектра крови (рис. 1).

Рисунок 1. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП в зависимости от липидного спектра крови.

Обнаружено увеличение содержания ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-γ в сыворотке больных АГ на фоне ИП, нараставшее с повышением концентрации мочевой кислоты. Так, при высокой ГУ (МК>520 мкмоль/л), концентрация ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-γ достоверно превышала сыворотычный уровень данных цитокинов у больных с умеренной гиперурикемией (МК - 420-520 мкмоль/л) соответственно в 1,3 раза; 1,2 раза; 1,5 раза; 1,3 раза, 1,4 раза, 1,1 раза. Следует отметить, что у больных с высокой гиперурикемией, в основном, имела место III-IV степень ЭД.

Проведение корреляционного анализа установило наличие прямой корреляционной связи между сывороточной концентрацией МК и провоспалительной цитокинемией: ФНО- (r=0,74, p<0,01); ИЛ-1 (r=0,62, p<0,05); ИЛ-2 (r=0,48, p<0,05); ИЛ-6 (r=0,62, p<0,05); ИЛ-8 (r=0,62, p<0,05), что косвенно подтверждает патогенетическую значимость ГУ в инициации иммунного воспаления у больных АГ, обусловленной ИП.

Экспрессия молекул клеточной адгезии - sVCAM-1 при различной кардиальной патологии рассматривается в качестве одного из иммунологических маркеров кардио-васкулярного риска. При I ст. ЭД (у больных АГ, ассоциированной с начальной стадией ИП), уровень sVCAM-1 в среднем в 2,2 раза (р<0,05) превышал значения контрольной группы и в 1,3 раза (p<0,05) - аналогичный  показатель у больных эссенциальной гипертензией (табл.4). Максимальное содержание sVCAM-1 имело место у больных АГ при II Б ст. ИП с длительностью анамнеза болезни более 10 лет (768,145,6 мг/мл; p< 0,05). Следует отметить, что у всех больных этой группы определена III-IV ст. ЭД.

Определенное достоверное различие в содержании sVCAM-1 у больных АГ на фоне ИП с разным уровнем МК в сыворотке крови при высокой ГУ выявлена максимальной концентрации молекул адгезии sVCAM-1 (764,412,4 мг/мл, р<0,05). Наличие дислипидемии у больных с ГУ сопровождалось значимым повышением уровня sVCAM-1.

Определена прямая корреляционная связь между уровнем sVCAM-1 и концентрацией ФНО-α, ИЛ-1β и ИНФ-γ у больных АГ на фоне ИП (r=0,68, р<0,05; r=0,64, р<0,05; r=0,58, р<0,05 соответственно). Прямая корреляционная связь определена между концентрацией sVCAM-1 в плазме крови больных АГ на фоне ИП и количеством эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов периферической крови (r=0,53, p<0,05; r=0,78, p<0,01; r=0,82, p<0,01 соответственно).

Таблица 4

Содержание sVCAM-1 и неоптерина в сыворотке крови у больных АГ

на фоне ИП в зависимости от тяжести ЭД.

Показатель	Группы обследованных
	1	2	3	4	5
	Группа контроля (n=30)	АГ II ст. (n=34)	АГ и ИП +  I ст. ЭД (n=60)	АГ и ИП  + II ст.ЭД (n=64)	АГ и ИП +  III-IVст.ЭД (n=64)
sVCAM-1 мг/мл	288,612,6	490,014,4*1	634,912,6*1-2	712,612,4*1-3	754,414,2*1-4
неоптерин нмоль/л	5,11,2	11,50,4*1	14,40,8*1-2	17,60,6*1-3	22,80,8*1-4

Изучение содержания неоптерина крови, характеризующего активность моноцитарно-макрофагального звена иммунитета (Шевченко О.Н. и соавт., 2001), показало его увеличение у больных АГ, обусловленной ИП с признаками ЭД I ст., нарастающее с усугублением расстройств функционального состояния эндотелия сосудистого русла (табл.4). Наибольший уровень неоптерина крови определен при III-IV ст. ЭД у больных АГ со II Б ст. ИП. Выявлено достоверное повышение содержания неоптерина крови параллельно с увеличением длительности ИП. Более высокий его уровень отмечен при анализе ИП более 10 лет (24,20,9 нмоль/л, p<0,05). Максимальная концентрация неоптерина была определена в сыворотке крови больных с III-IV ст. ЭД при наличии сочетания гиперурикемии с дислипидемией (31,20,6нмоль/л; p<0,05).

Учитывая наличие характерного для ИП лейкоцитоза, проведена оценка функциональной активности лимфоцитов периферической крови и их роли в формировании кардио-васкулярного континуума. Выявлено значимое отличие в содержании антиапоптотического белка Bcl-2+ в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП с различной тяжестью ЭД сосудистого русла.  Так, у больных АГ на фоне ИП с III-IV ст. ЭД экспрессия Bcl-2+ белка лимфоцитами в 2 раза превышала данный показатель у пациентов с I ст. ЭД и в 1,4 раза - со II ст. ЭД. Максимальная концентрация Bcl-2+ определена в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП при сочетании гиперурикемии и дислипидемии (56,41,4 %, р<0,05). Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией Bcl-2+ в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП и количеством лейкоцитов в периферической крови (r=0,78, p<0,01), уровнем Bcl-2+ и МК  (r=0,53, p<0,05).

Таким образом, проведенные исследования выявили гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, увеличение уровня неоптерина крови и молекул адгезии sVCAM-1, повышение экспрессии лимфоцитами антиапоптотического белка Bcl-2+ у больных АГ, обусловленной ИП, что свидетельствует о значимой роли иммунных нарушений в формировании ЭД при сочетанной патологии. Выраженность указанных изменений прогрессировала с тяжестью ЭД, длительностью и тяжестью ИП, наличием гиперурикемии и, в меньшей степени, дислипидемии.

Содержание цитокинов противовоспалительного действия в сыворотке крови больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, в зависимости от функционального состояния эндотелия сосудистой стенки. Поскольку известно, что противовоспалительные цитокины принимают участие в ограничении воспалительного ответа, подавляют секрецию провоспалительных цитокинов и регулируют тем самым тяжесть повреждения тканей, проведено изучение их содержания при сочетании АГ и ИП. Установлено более высокое содержание ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-1 в сыворотке крови больных АГ, обусловленной ИП, в сравнении с пациентами с эссенциальной АГ и группой контроля (табл.5). 

Таблица 5

Уровень цитокинов противовоспалительного действия у больных АГ, обусловленной ИП, с различной степенью ЭД

Показатель	Группы обследованных
	1	2	3	4	5
	Группа контроля (n=30)	АГ II ст. (n=34)	АГ и ИП +  I ст. ЭД (n=60)	АГ и ИП + II ст. ЭД (n=64)	АГ и ИП +  III-IVст.ЭД (n=64)
ТФР-1, пг/мл	40,96,9	84,15,2*1	109,44,2*1-2	122,43,8*1-3	148,82,7*1-4
ИЛ-4, пг/мг	22,59,3	52,24,2*1	66,44,2*1,2	71,24,3*1,2	82,45,1*1-3
ИЛ-10, пг/мг	12,21,6	16,61,9	22,21,2*1	29,32,3*1-3	36,72,2*1-4

Сопоставление сывороточной концентрации ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β1 у больных АГ на фоне ИП с различной тяжестью ЭД выявило увеличение уровня цитокинов противовоспалительного действия параллельно с усугублением функциональных расстройств эндотелия сосудистой стенки, наибольшее их содержание отмечено у больных с III - IV ст. ЭД.

Изучение уровня противовоспалительных цитокинов у больных с различной длительностью ИП показало  достоверно более высокое их содержание при ИП длительностью более 10 лет (ТФР-1-156,62,2 пг/мл, р<0,01; ИЛ-4Ц91,21,4пг/мл, р<0,05; ИЛ-10 - 37,22,3пг/мл, р<0,01). Наличие высокой ГУ и дислипидемии наибольшее содержание ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β1 у больных АГ и ИП (ИЛ-4Ц86,44,1нг/мл,р<0,05;ИЛ-10-38,21,4пг/мл,р<0,01;ТФР-1Ц89,86,8пг/мл ,р<0,05).

Определена прямая корреляционная связь между содержанием ТФР-1 в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП и количеством лейкоцитов, тромбоцитов периферической крови, (r=0,54, р<0,05; r=0,56, р<0,05 соответственно); уровнем ИЛ-4 и количеством лейкоцитов периферической крови (r=0,48, р<0,05), уровнем ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β1  и концентрацией МК в сыворотке крови больных АГ иИП (r=0,58, p=0,05; r=0,53, p<0,05; r=0,63, p<0,05 соответственно).

Таким образом, наряду с установленной провоспалительной цитокинемией, у больных АГ на фоне ИП имеет место повышение активности противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР- 1, что, вероятно, имеет компенсаторный характер и направлено на подавление активности провоспалительных цитокинов, с целью ограничения воспаления и тяжести повреждения сосудистого русла при сочетанной патологии.

Взаимосвязь нарушений иммунного статуса и параметров функционального состояния эндотелия сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией. Поскольку, одной из основных функций эндотелия является иммунная, включающая представление антигенов иммунокомпитентным клеткам, секрецию цитокинов, молекул адгезии и т.д., на сосудистой стенке, проведено изучение взаимосвязи между показателями иммунного статуса и эндотелиальной функции у больных АГ на фоне ИП.

Проведение многофакторного регрессионного анализа показало наличие высокой степени корреляционной зависимости между показателями эндотелиальной функции и уровнем цитокинов провоспалительного действия у больных АГ, обусловленной ИП (табл. 6)

 

  Таблица 6

Корреляционные связи между уровнем цитокинов провоспалительного действия и показателями эндотелиальной функции у больных АГ и ИП.

Показатели ЭФ	Провоспалительные цитокины
	ФНО-	ИЛ-1	ИЛ-2	ИЛ-6	ИЛ-8	ИНФ-
ЭТ-1	r = 0,74**	r = 0,79**	r = 0,73**	r = 0,65*	r =0,64*	r = 0,78**
ЭЗВД	r = - 0,54*	r = - 0,53*	r = - 0,58*	r  = - 0,64*	r =-0,73**	r = - 0,52*
ЦЭК	r = 0,58*	r = 0,46*	r= 0,61**	r = 0,53**	r =0,54*	r =0,46*
фВ	r = 0,76*	r = 0,76*	r = 0,58*	r = 0,76*	r =0,54	r =0,46*

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01.

  При исследованиях было выявлено повышение уровня молекул клеточной адгезии sVCAM-1 у больных АГ на фоне ИП. Данные изменения прогрессировали с усугублением нарушений ЭД, длительностью и тяжестью ИП. 

Установлено наличие высокой степени прямой корреляционной связи между уровнем ЭТ-1, ЦЭК и sVCAM-1 (r=0,72, p<0,01;  r=0,78, p<0,01 соответственно) и обратной - между величиной ЭЗВД и содержанием sVCAM-1 в сыворотке крови больных с сочетанной патологией (r = - 0,58; p<0,05). Повышенный уровень молекул клеточной адгезии ассоциируется с увеличением прокоагулянтной активности крови [Потапнев М. П., 2002], что косвенно подтверждается наличием прямой корреляционной связи между уровнем sVCAM-1 и концентрацией фВ в сыворотке крови больных АГ и ИП (r=0,82; p<0,01). 

Определение содержания неоптерина - чувствительного и стабильного маркера активации моноцитов/макрофагов показало наибольшую его концентрацию в группе больных АГ с наиболее выраженными расстройствами функции эндотелия сосудистой стенки (высокий уровень фВ, ЭТ-1, ЦЭК, низкие значения ЭЗВД) при II Б ст. ИП. Коэффициенты корреляции между концентрацией неоптерина крови, ЦЭК и ЭТ-1 составили соответственно r=Ц0,68, р<0,05; r=0,72, р<0,01.  Выявлена достоверная корреляционная зависимость между уровнем неоптерина и фВ в сыворотке крови у больных АГ на фоне ИП (r= 0,48, р<0,05). Обратная взаимосвязь определена между уровнем неоптерина крови и ЭЗВД (r=-0,76, р<0,01). Установленные связи подтверждают значимость активации моноцитов/макрофагов в прогрессировании ЭД у больных с сочетанной патологией.

Рисунок 3. Взаимосвязь противоспалительных цитокинов с параметрами эндотелиальной функции у больных АГ на фоне ИП

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие достоверной взаимосвязи между экспрессией лимфоцитами антиапоптотического белка Bcl-2+ и уровнем ЭТ-1 в сыворотке крови больных АГ, обусловленной ИП (r=0,69; р<0,05).

Наши исследования показали повышение уровня ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР- 1 в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП, нараставшее с прогрессированием ЭД, длительностью и тяжестью течения ИП. Корреляционный анализ выявил достоверную прямую связь между содержанием ЭТ-1, ЦЭК, фВ и концентрацией ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР- 1 в сыворотке крови обследованных больных и обратную - между величиной ЭЗВД и уровнем цитокинов провоспалительного действия (рис. 3).

Таким образом, проведенные исследования установили наличие высокой степени корреляционной зависимости между показателями  цитокинового статуса, содержанием молекул клеточной адгезии, неоптерина крови, антиапоптотического белка Bcl-2+ и маркерами, характеризующими функциональнон состояние эндотелиями сосудов, что свидетельствует о патогенетической роли синдрома иммунного воспаления в развитии и прогрессировании ЭД у больных АГ на фоне ИП.

Взаимосвязь иммунных нарушений, маркеров функционального состояния эндотелия  с  процессами ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией. Для оценки роли ЭД в процессах ремоделирования сердечно-сосудистой системы проведено изучение параметров центральной гемодинамики у больных АГ на фоне ИП с различной тяжестью ЭД. Наиболее значимые изменения ТМЖП (1,320,02см, p<0,05), ТЗСЛЖ (1,240,02см, p<0,05), ИММЛЖ (162,36,4г/м2, p<0,05), ОПСС (2072,948,9, p<0,05) были зарегистрированы у больных с тяжелой степенью ЭД. Установлено, что прогрессирование ЭД у больных АГ, обусловленной ИП, сопровождалось достоверным увеличением КСОЛЖ, КДДЛЖ, УОЛЖ, ОПСС. Также имело место статистически значимое повышение УО у больных АГ и ИП, в сравнении с контролем, при этом у пациентов с Iст. ЭД данный показатель был наибольшим (96,91,23мл, p<0,05).

Наряду с этим, в группах обследованных больных, ФВ была достоверно ниже контрольных значений и показателей больных эссенциальной АГ, наиболее низкая ее величина - (49,10,9%) определена при III-IV ст. ЭД у больных АГ на фоне IIБ ст. ИП. Эволюция времени изоволюметрического расслабления левого желудочка не носила столь отчетливого характера. Так, у всех пациентов АГ, обусловленной ИП,  с различной тяжестью ЭД, средние значения этого параметра достоверно отличались от контроля, при этом достоверных отличий IVRT между группами больных с сочетанной патологией не обнаружено. Допплерографический индекс (Е/А) у всех обследованных больных АГ на фоне ИП имел достоверно более низкие значения, чем у здоровых лиц и группы сравнения. Вместе с тем, у больных АГ, обусловленной ИП, с III - IV ст. ЭД, индекс Е/А имел более высокое значение (1,20,01 ед.), чем у пациентов с I ст. и II ст. ЭД (1,030,01 ед. и 1,060,01 ед. соответственно), но более низкое, чем у здоровых лиц (1,230,02 ед.).

Проведенный многофакторный регрессионный анализ показал наличие достоверных корреляционных связей между маркерами функционального состояния эндотелия сосудистого русла и показателями кардиогемодинамики у больных с сочетанной патологией (рис. 4).

Рисунок 4. Взаимосвязь маркеров функционального состояния эндотелия с показателями ремоделирования сердца у больных АГ, обусловленной ИП.

Результаты собственных исследований и анализ данных литературы [Jedgui A, et al, 2001] позволяют говорить о том, что каскаду многочисленных индукторов воспаления противостоит система защиты эндотелия, связанная с продукцией NO, ИЛ-10, ТФР-1. В нашей работе определен высокий уровень  ТФР-1 у больных АГ с I-IV ст. ЭД, обусловленной ИП.

Многофакторный регрессионный анализ показал, что уровень ТФР-1 коррелировал с ИММЛЖ (r=0,66, р<0,05), ТЗСЛЖ (r=0,59, р<0,05), ТМЖП (r=0,53, р<0,05), IVRT (r=0,51, р<0,05), КДО (r=0,49, р<0,05), Ve/Va (r=0,48, р<0,05), что свидетельствует о патогенетической значимости ТФР-1 в процессах ремоделирования миокарда ЛЖ, развитии интерстициального фиброза и снижении эластических свойств миокарда при АГ на фоне ИП, поскольку известно, что ТФР-1 усиливает хемотаксис макрофагов и фибробластов, пролиферацию клеток стромы и их фенотипическую трансформацию в миофибробласты [Intengan H. D. et al, 2001].

Выявлена прямая корреляционная зависимость между КДР и содержанием ИЛ-1 (r=0,35, p<0,05) и ФНО (r=0,32, p<0,05), позитивная, но слабая связь между КСР и сывороточной концентрацией ИЛ-1 (r=0,28, p<0,05) и ФНО- (r=0,22, p>0,05). Определены достоверные взаимосвязи между уровнем ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6 и ИММЛЖ (r=0,68, r=0,62; r=0,59, p<0,05 соответственно). Обнаружена обратная зависимость между Ve/Va и содержанием ИЛ-6 и ФНО-  (r=-0,56; r=-0,47; p<0,05) у больных АГ и ИП.

Таким образом, проведенные исследования показали значимую роль нарушений иммунного статуса в развитии ЭД сосудов и формировании кардиоваскулярного континуума и больных АГ на фоне ИП.

       Сравнительная оценка влияния терапии амлодипином, метапрололом-сукцинат и логимаксом на клиническую симптоматику и показатели иммунного статуса у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии. Результаты исследований показали, что на фоне проводимой терапии во всех группах больных был достигнут положительный клинический эффект. Это характеризовалось улучшением самочувствия, уменьшением головных болей, головокружений, достижением целевого уровня АД (130/90 мм.рт.ст.), отсутствием гипертонических кризов у 83-85% больных при монотерапии метапрололом-сукцинат, или амлодипином, и у 100% больных при лечении логимаксом.

       Оценка влияния амлодипина, метапролола-сукцинат и логимакса на показатели липидного обмена и содержание конечных продуктов ПОЛ в сыворотке крови у больных с сочетанной патологией показала достоверное снижение уровня ОХ, ТГ, ЛПНП, КА, МДА и ДК после терапии амлодипином в отличии от лечения метапрололом-сукцинат, после которого достоверной динамики показателей ПОЛ достигнуто не было. Применение логимакса сопровождалось большей результативностью корригирующего влияния на показатели липидного спектра крови и конечные продукты ПОЛ: МДА и ДК.

Контроль урикемии на фоне лечения метапрололом-сукцинат и амлодипином выявил достижение целевого уровня МК крови при I ст. ЭД у больных АГ на фоне ИП. У больных с умеренной и высокой ГУ (в эту группу вошли пациенты со II-IV ст. ЭД) определялась достоверно более низкая концентрация МК после лечения логимаксом.

Определение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов у больных АГ, обусловленной ИП, на фоне терапии выявило следующие результаты. В группе больных АГ с I ст. ЭД (в эту группу вошли пациенты с начальной стадией ИП) после лечения метапрололом-сукцинат, амлодипином, логимаксом уровень провоспалительной цитокинемии значимо не отличался от показателей контрольной группы. Назначение антигипертензивных препаратов больным АГ со II ст. ЭД на фоне эритремической стадии ИП характеризовалось следующей динамикой (рис.5). Лечение метапрололом-сукцинат существенно уменьшало гиперпродукцию цитокинов провоспалительного действия, содержание ФНО- снизилось в 1,5 раза (р<0,05), ИЛ-1 в 1,4 раза (р<0,05), ИЛ-2 в 1,5 раза (р<0,05), ИЛ-6 в 1,5 раза (р<0,05), ИЛ-8 в 1,3 раза (р<0,05), ИНФ- в 1,4 раза (р<0,05). Аналогичная динамика имела место в группе больных, получавших терапию амлодипином, и характеризовалась уменьшением уровня ФНО-  в 1,6 раза (р<0,05), ИЛ-1 - в 1,4 раза (р<0,05), ИЛ-2 - в 1,6 раза (р<0,05), ИЛ-6 - в 1,6 раза (р<0,05),  ИЛ-8 - в 1,4 раза (р<0,05), ИНФ- - в 1,5 раза (р<0,05). Использование логимакса приводило к нормализации исследуемых показателей. У больных АГ, обусловленной II Б ст. ИП, с признаками ЭД III-IV ст. назначение, как метапролола-сукцинат, так и амлодипина не приводило к достоверному снижению провоспалительной цитокинемии, терапия логимаксом сопровождалась статистически значимым уменьшением исследуемых показателей (рис.6), при этом отмечено снижение уровня ФНО- - в 2 раза, ИЛ-1 - в 1,6 раза, ИЛ-2 - в 2 раза, ИЛ-6 - в 1,5 раза, ИЛ-8 - в 1,8 раза, ИНФ- - в 1,6 раза. При оценке влияния терапии на уровень провоспалительных цитокинов у больных с различной длительностью ИП установлено, что метапролола-сукцинат, как и амлодипин, обладают нормализующим влиянием на содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ, обусловленной ИП, с анамнезом болезни менее 10 лет. При длительности заболевания более 10 лет, только  терапия логимаксом обладала достоверным корригирующим действием на провоспалительную цитокинемию, при этом следует отметить, что нормализации уровня провоспалительных цитокинов у больных АГ с анамнезом ИП более 10 лет достигнуто не было. Это обусловлено тем фактом, что в данную группу вошли, в основном, пациенты с III-IV степенью ЭД.

Рисунок 5. Динамика уровня про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ и ИП со II степенью ЭД на фоне терапии.

Рисунок 6. Динамика уровня про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ и ИП с III-IV ст. ЭД на фоне терапии.

Обозначения: ннн1) показатели здоровых доноров; 2)  показатели больных до лечения; 3)  показатели больных после лечения.

Результативность влияния терапии амлодипином на уровень молекул межклеточной адгезии sVCAM-1 достоверно не отличалась от таковой при лечении метапрололом-сукцинат: уровень sVCAM-1 в сыворотке крови больных АГ с легкой степенью ЭД на фоне I ст. ИП снизился до 308,217,8 нг/мл (р<0,05) и 310,718,2 нг/мл (р<0,05) соответственно. У больных с нарушениями функционального состояния эндотелия сосудистого русла степени, терапия амлодипином и метапрололом-сукцинат сопровождалась достоверным уменьшением сывороточной концентрации sVCAM-1 без достижения разницы в сравнимаемых группах. У больных АГ на фоне ИП с признаками ЭД I ст., на фоне лечения логимаксом достоверное снижение концентрации sVCAM выявлено при средней (в 2,2 раза) и тяжелой ст. (в 1,2 раза) ЭД у больных АГ, обусловленной ИП. У больных АГ с длительностью ИП более 10 лет, только терапия логимаксом обладала достоверным корригирующим влиянием на содержание sVCAM-1. Уровень sVCAM-1 в этой группе больных через 12 месяцев составил 682,4 24,5 пг/мл (р<0,05).

В нашей работе проводилась сравнительная оценка влияния антигипертензивных препаратов на активность моноцитарно - макрофагального звена иммунитета. У больных АГ с I ст. ЭД на фоне начальной ст. ИП терапия исследуемыми антигипертензивными препаратами приводила к нормализации уровня неоптерина крови.

Оценка содержания неоптерина крови у больных АГ со средней степенью ЭД, обусловленной II A стадией ИП. на фоне проводимой терапии показала, что в группе больных, получавших лечение метапрололом-сукцинат в дозе 150±25 мг/сутки в течение 12 месяцев, уровень неоптерина снизился на 19,2% (p<0,05) в сравнении с исходными показателями. Терапия амлодипином вызывала уменьшение концентрации неоптерина крови у больных со II ст. ЭД на 23,6% (p<0,05). При использовании логимакса в аналогичной группе больных, уровень неоптерина крови снизился до значений контрольной группы. У больных АГ с III-IV ЭД, обусловленной II Б стадией ИП, терапия как метапрололом-сукцинат, так и амлодипином, значимо не влияла на уровень неоптерина крови. На фоне терапии логимаксом содержание неоптерина крови у больных АГ с III-IV степенью ЭД на фоне ИП снизилось на 36,5% (p<0,05). У больных АГ с анамнезом ИП более 10 лет только терапия логимаксом приводила к уменьшению содержания неоптерина крови на (19,4%, р<0,05).

Установлено, что концентрация антиапоптотического белка Всl-2+ в группах больных АГ на фоне ИП с признаками ЭД ст. после лечения метапрололом-сукцинат, амлодипином и логимаксом уменьшилась до показателей контрольной группы. Терапия амлодипином и метапрололом-сукцинат приводила к уменьшению содержания Вс1-2+ в сыворотке крови больных АГ со II степенью ЭД на фоне ИП на 25,4% (р<0,05) и 27,8% (р<0,05) соответственно. Уровень Вс1-2+ в группе больных, получавших логимакс, после 12 месяцев терапии составил 26,6±1,2 пг/мл (р<0,05). Динамика содержания Вс1-2+ в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП с -V ст. ЭД была значимой только при лечении логимаксом. Оценка влияния изучаемых препаратов на уровень Вс1-2+  у больных АГ с различной длительностью ИП установила, что метапролола-сукцинат и амлодипин обладают корригирующим влиянием на содержание Вс1-2+ в сыворотке крови у больных АГ при анамнезе ИП менее 10 лет. У больных АГ с длительностью ИП более 10 лет, только терапия логимаксом обладала достоверным корригируюшим влиянием на уровень Вс1-2+.

Изучение влияния терапии амлодипином, метапрололом-сукцинат на уровень противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ, обусловленной ИП, с различной степенью ЭД, показало следующие результаты. Отмечена высокая эффективность влияния метапролола-сукцинат, амлодипина и логимакса на уровень цитокинов противоспалительного действия у больных АГ на фоне ИП с I степенью ЭД, характеризовавшаяся нормализацией концентрации ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР1 в сыворотке крови обследуемых пациентов. У больных АГ со II ст. ЭД на фоне II А ст. ИП назначение метапролола-сукцинат приводило к достоверному снижению содержания ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-1 до 32,34,8 пг/мл, 16,21,8 пг/мл и 54,32,3 пг/мл соответственно. Результаты лечение амлодипином достоверно не отличались от таковых после терапии метапрололом-сукцинат. Назначение логимакса проявлялось большей эффективностью корригирующего влияния терапии на уровень цитокинов противовоспалительного действия, что проявлялось нормализацией сывороточной концентрации ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-1  в аналогичной группе больных. При III-IV степени ЭД у больных АГ , обусловленной II Б ст. ИП, применение метапролола-сукцинат и амлодипина не оказывало значимого влияния на уровень противовоспалительной цитокинемии. Только назначение логимакса вызывало достоверное снижение противовоспалительной цитокинемии. Результативность действия изучаемых препаратов на уровень ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-1 у больных АГ на фоне ИП зависела также от длительности течения ИП. При анамнезе ИП менее 10 лет терапия логимаксом, метапрололом-сукцинат и амлодипином приводила к уменьшению сывороточного уровня изучаемых цитокинов противовоспалительного действия. При продолжительности заболевания более 10 лет только терапия логимаксом достоверно уменьшала концентрацию данных цитокинов (ИЛ-4 - в 2,6 раза; ИЛ-10 - в 1,6 раз, ТФР-1 - в 1,4 раза).

При анализе эффективности влияния антигипертензивных препаратов на иммунные нарушения  у больных АГ на фоне ИП, ассоциированной с наличием таких факторов сердечно-сосудистого риска, как дислипидемия и ГУ, были получены следующие результаты. Установлено, что включение в терапию больных АГ с начальной стадией ИП и низким уровнем ГУ, метапролола-сукцинат или амлодипина сопровождается нормализацией содержания в сыворотке крови исследуемых цитокинов, неоптерина, sVCAM-1 и Вс1-2+. При наличии ЭД II cт., сформировавшейся у больных АГ на фоне ИП с нарушениями липидного спектра крови, наиболее выраженное вазопротективное и противовоспалительное действие оказываел амлодипин. При наличии ассоциации дислипидемии и высокой ГУ, применение логимакса существенно превосходило по эффективности корригирующего влияния на изучаемые показатели метапролола-сукцинат и амлодипин.

       Таким образом, проведенные исследования показали, что метапролола-сукцинат и амлодипин обладают сопоставимым по эффективности корригирующим влиянием на иммунный статус у больных АГ, обусловленной ИП, результативность которого зависит от тяжести ЭД и длительности течения заболевания. Наибольшая эффективность терапии амлодипином и метапрололом-сукцинат достигнута у больных АГ на фоне ИП без нарушений липидного обмена и небольшим уровнем ГУ с признаками I-II степени ЭД, с длительностью заболевания менее 10 лет. У больных АГ и ИП с признаками II ст. ЭД и наличием дислипидемии наиболее эффективное корригирующее влияние на изучаемые показатели оказывал амлодипин. Применение логимакса сопровождается большей результативностью влияния на иммунные нарушения, в том числе, у больных АГ  с III-IVст. ЭД на фоне  II Б ст. ИП, осложненной высокой ГУ и  дислипидемией, с анамнезом заболевания более 10 лет.

       Изменения параметров функционального состояния эндотелия сосудистой стенки  и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией, обусловленной ИП, на фоне терапии. Результаты исследований показали, что у больных АГ на фоне ИП с I ст. ЭД терапия метопрололом-сукцинат, амлодипином и логимаксом приводила к нормализации сывороточной концентрации ЭТ-1, ЦЭК, фВ, величины ЭЗВД до контрольного уровня. Установлено достоверное снижение уровня ЭТ-1, ЦЭК, фВ и увеличение ЭЗВД у больных АГ на фоне ИП с признаками ЭД II ст. после терапии как метопрололом-сукцинат, так и амлодипином, без существенной разницы в эффективности действия препаратов. Применение логимакса сопровождалось большей результативностью корригирующего влияния на изучаемые показатели  у больных со II ст. ЭД, что характеризовалось нормализацией сывороточной концентрации ЭТ-1, ЦЭК и фВ, увеличением ЭЗВД до 10,21,1% (p<0,05).

У больных АГ на фоне ИП с III-IV ст. ЭД достоверного изменения показателей функционального состояния эндотелия сосудистого русла на фоне терапии как метопрололом-сукцинат, так и амлодипином достигнуто не было. Только применение логимакса приводило к значимому снижению эндотелинемии (до 18,10,6 нг/л, р<0,05), эндотелиоцитемии (до 9,80,8 кл/мкл, р<0.05), концентрации фВ (до 154,412,4%,р<0,05), увеличению ЭЗВД до 7,60,8%, (р<0,05).

Следует отметит большую корригирующую эффективность терапии метапрололом-сукцината и амлодипином на экспрессию ЭТ-1, уровень ЦЭК, фВ и ЭЗВД у больных АГ с длительностью ИП менее 10 лет. Меньшая коррекция ЭД была достигнута у больных АГ с анамнезом ИП более 10 лет, у больных этих групп значимые изменения ЭЗВД, ЭТ-1, ЦЭК, фВ были отмечены только на фоне терапии логимаксом.

В результате проведенных исследований было установлено, что амлодипин и метапролола-сукцинат обладают сопоставимыми по эффективности органопротективным действием, что характеризуется регрессом гипертрофии миокарда у больных АГ с легкой степенью ЭД, обусловленной начальной стадией ИП, достоверным уменьшением признаков ремоделирования миокарда при средней степени ЭД и тенденцией к уменьшению их выраженности при тяжелой степени ЭД у больных АГ на фоне II Б ст. ИП с миелоидной метаплазией селезенки. Полученные данные показали преимущество логимакса по действию на процессы ремоделирования миокарда в сравнении с метопрололом-сукцинат и амлодипином.

Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что амлодипин и метопролола-сукцинат обладают сопоставимым иммунокорригирующим, эндотелиопротективным и органопротективным действием, более выраженным у больных АГ ЭД I-II ст. на фоне начальной и эритремической стадий ИП. Терапия логимаксом в сравнении с амлодипином и метопрололом-сукцинат характеризуется большей результативностью, что прявляется достоверной положительной динамикой изучаемых показателей у больных АГ на фоне ИП с III-IV ст. ЭД. При этом эффективность вазопротективного и органопротективного действия напрямую зависит от противовоспалительной активности применяемых антигипертензивных препаратов.

Выводы

1. У больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, увеличением сывороточного содержания фактора Виллебранда, эндотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, более выраженная, чем  у больных гипертонической болезнью, прогрессирующая параллельно с тяжестью и длительностью истинной полицитемии. Наибольшая степень функциональных расстройств эндотелия сосудистого русла определяется у больных артериальной гипертензией  на фоне II Б стадии истинной полицитемии с миелоидной метаплазией селезенки, длительностью болезни более 10 лет.
2. Развитие эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии сопряжено с увеличением в сыворотке крови содержания цитокинов про- (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) и противовоспалительного  (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР1) действия, наибольший уровень которых имеет место у больных с III-IV степенью функциональных расстройств эндотелия сосудистого русла.
3. В сыворотке крови больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии повышены концентрации неоптерина, молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, антиапоптотического белка Всl-2+, коррелирующие со степенью функциональных расстройств эндотелия сосудистого русла, длительностью истинной полицитемии.
4. При артериальной гипертензии, обусловленной истинной полицитемией, имеет место прямая корреляционная зависимость между количеством форменных элементов (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов) в периферической крови и выраженностью нарушений иммунного статуса, эндотелиальной функции сосудов.
5. Прогрессирование иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии на фоне истинной полицитемии наряду с тяжестью и длительностью заболевания напрямую связано с уровнем гиперурикемии, в меньшей степени, дислипидемии.
6. Повышение в сыворотке крови больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии концентрации цитокинов про- и противовоспалительного действия, неоптерина, sVCAM-1,  экспрессии антиапоптотического белка Всl-2+ коррелирует с показателями ремоделирования кардио-васкулярного русла.
7. Включение в базисную терапию амлодипина или метапролола-сукцинат приводит к сопоставимому по эффективности противовоспалительному, вазопротективному и органопротективному действию при артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, наиболее выраженному у больных с I и II степенью эндотелиальной дисфункции при анамнезе истинной полицитемии менее 10 лет.
8. Применение логимакса в сравнении с амлодипином и метапрололом-сукцинат характеризуется большей результативностью влияния  на нарушения иммунного статуса,  функционального состояния эндотелия сосудистой стенки и внутрисердечной гемодинамики, что проявляется купированием данных нарушений у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии с признаками I-II степени дисфункции эндотелия и их коррекцией при III-IV степени эндотелиальной дисфункции.

Практические рекомендации

1. С учетом установленной роли иммунных нарушений в формировании эндотелиальной дисфункции и ремоделировании миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, при назначении терапии следует применять гипотензивные препараты, обладающие иммунокорригирующим и эндотелиопротективным действием (амлодипин, метапролола-сукцинат, логимакс).

  2. Больным артериальной гипертензией с легкой и средней степенью эндотелиальной дисфункции на фоне начальной и эритремической стадии истинной полицитемии в качестве антигипертензивной и корригирующей иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию терапии обосновано применение  амлодипина или метапролола-сукцинат.

3. При тяжелой степени эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией на фоне II Б стадии ИП длительностью более 10 лет, осложненной гиперурикемией, дислипидемией, для достижения иммунокорригирующего, вазопротективного и органопротективного эффектов показано назначение логимакса.

4. Больным артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, для оценки эффективности проводимой терапии целесообразно исследование показателей иммунного статуса, маркеров эндотелиальной дисфункции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Противовоспалительные цитокины у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Материалы всерос. науч.-практ. конф. УАртериальная гипертония и ассоциированные состоянияФ. - 2006. - С. 111-112.
2. Степченко, М. А.  Показатели перекисного окисления липидов у больных истинной полицитемией в сочетании с артериальной гипертонией / М. А. Степченко // Материалы I нац. конгр.терапевтов. УНовый курс: консолидация усилий по охране здоровья нацииФ. - 2006. - С. 206.
3. Степченко, М. А. Содержание интерлейкина-6 в сыворотке крови больных истинной полицитемией в сочетании со стабильной стенокардией напряжения II-III  ФК / М. А. Степченко // Материалы междунар. юбилейной науч.-практ. конф., посвящ. 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России. - Курск, 2006. - С. 283-286 .
4. Степченко, М. А. Уровень неоптерина у больных истинной полицитемией в сочетании с артериальной гипертензией  / М. А. Степченко // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, №3. - С. 356
5. Степченко, М.А. Динамика провоспалительных цитокинов и эндотелиальной дисфункции у больных истинной полицитемией в сочетании с артериальной гипертензией под влиянием терапии  / М. А. Степченко // Науч.-мед. вестн. Центр. Черноземья. Ц2006. - №24(II кварт.). - С. 149-157.
6. Уровень фактора некроза опухоли- в сыворотке больных истинной полицитемией в сочетании с ишемической болезнью сердца / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Материалы междунар. юбилейной науч.-практ. конф., посвящ. 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России. - Курск, 2006. - С. 280-283 .
7. Уровень эндотелийзависимой вазодилатации у больных истинной полицитемией в сочетании с артериальной гипертонией  / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Материалы I нац. конгр. терапевтов. УНовый курс: консолидация усилий по охране здоровья нацииФ. - 2006. - С. 206.
8. Уровень эндотелина-1 у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Ежегодная науч.-практ. конф. с междунар.участием. УАктуальные вопросы кардиологииФ в рамках симпозиума УСердечно-сосудистые заболеванияФ в условиях Севера и Дальнего ВостокаФ. Сб. тез. - 2006. - С. 147.
9. Функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки и перекисное окисление липидов у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией  / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Материалы всерос. науч.-практ. конф. УАртериальная гипертония и ассоциированные состоянияФ. - 2006. - С. 109-110.
10. Вазорегулирующая дисфункция сосудистой стенки и уровень неоптерина у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов, конгр. кардиологов СНГ Кардиология без границ - М., 2007. - С. 294
11. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и гиперурикемии у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией  / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // XIV рос. нац. конгр.: УЧеловек и лекарствоФ. Сб. материалов конгр. (тез. докл.). - М., 2007. - С. 218-219.
12. Влияние амлодипина на эндотелийзависимую вазодилатацию и уровень неоптерина у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л. И. Князева, И. И. Горяйнов и др. //  Университетская наука: Взгляд в будущее. Сб. науч. тр. 72-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2007. - Т. 2. - С. 265-266.
13. Влияние терапии логимаксом на уровень ФНО-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-4 у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Вестн. Санкт-Петербург. гос. мед. академии им. И. И. Мечникова. - 2007. ЦТ.2, №2 (прилож.).ЦС.169-170.
14. Динамика содержания эндотелина-1 у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией на фоне терапии амлодипином / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Материалы I всерос. конф. ученых, организованной Воронежской гос. мед. академией им. Бурденко и Курским гос. мед. университетом. Ц  Т. 1. - Курск, 2007. - С. 105-108.
15. Иммунные механизмы эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Естествознание и гуманизм: сб. науч. тр. УСовременный мир, природа и человекФ. - 2007. - Т.4, №2. - С. 75-76.
16. Концентрация интерлейкина-10 в сыворотке крови больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // XIV рос. нац. конгр.: УЧеловек и лекарствоФ. Сб. материалов конгр. (тез. докл.). - М., 2007. - С. 218.
17. иков, В. Ф. Взаимосвязь содержания эндотелина-1, трансформирующего фактора роста 1 с процессами ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / В. Ф. Ликов, М. А. Степченко // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. Ц - 2007. - Т.1, №1. - С. 42-44.
18. Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия и содержания трансформирующего фактора роста 1 у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Эндотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистая патология: материалы III электронной межвуз. науч. конф. - Курск, 2007. - С. 41-42.
19. Провоспалительные цитокины у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов, Л.А. Князева // Университетская наука: Взгляд в будущее. Сб. науч. тр. 72-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. Курск, 2007. - Т. 1. - С. 189-190.
20. Роль иммунных нарушений в формировании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 73-й науч. конф. КГМУ и сессии Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Т.2. - Курск, 2008. - С. 212-216.
21. Содержание ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией  / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Рос. аллерголог. журн. - 2007. - №3 (прилож.1). - С. 63-64.
22. Содержание циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов, Л.А. Князева // Всерос. науч.-практ. конф. УПерспективы кардиологии в свете достижений медицинской наукиФ: сб. тез. - М., 2007. - С. 7.
23. Состояние эндотелия сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией  / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Материалы 9-го всерос. науч.-образоват. форума // Кардиология.  - 2007. - С. 273-275.
24. Степченко, М. А.  Влияние терапии амлодипином на цитокиновый статус у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко // Иммунология. - 2007. - Т.28, №4. - С. 223-226.
25. Степченко, М. А.  Показатели эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - Т.14, №3. - С. 88-90.
26. Степченко, М. А.  Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко // Вестн. Рос. гос. мед. ун-та. - 2007. - №5(58). ЦС.65-68.
27. Степченко, М. А.  Эндотелиальная дисфункция и провоспалительные цитокины у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко // Вестн. Рос. гос. мед. ун-та. - 2007. - №3 (56). - С. 65-68.
28. Степченко, М. А. Взаимосвязь фактора Виллебранда и сосудодвигательной функции эндотелия у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией  / М. А. Степченко // Вестн. Санкт-Петербург. гос. мед. академии им. И. И. Мечникова. - 2007. ЦТ.2, №2 (прилож.). - С. 169.
29. Степченко, М. А. Изменение уровня циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов у больных артериальной гипертензией, обусловленной полицитемией, на фоне терапии / М. А. Степченко // Эндотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистая патология: материалы III электронной межвуз. науч. конф. - Курск, 2007. - С. 40-41.
30. Степченко, М. А. Концентрация фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 и эндотелина-1 в сыворотке крови больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией  / М. А. Степченко // Материалы 9-го всерос. науч.-образоват. форума // Кардиология. - 2007. - С. 271-273.
31. Степченко, М. А. Нарушения функционального состояния сосудистого русла у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов, конгр. кардиологов СНГ УКардиология без границФ.  - М., 2007. - С. 293-294.
32. Степченко, М. А. Провоспалительные цитокины у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией  / М. А. Степченко //Всерос. науч.-практ. конф.: УПерспективы кардиологии в свете достижений медицинской наукиФ. Сб. тез. - М., 2007. - С. 8.
33. Степченко, М. А. Уровень фактора некроза опухоли- и эндотелина-1 у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко // Аллергология и иммунология. - 2007.ЦТ.8, №1.ЦС. 87.
34. Степченко, М. А. Цитокиновый профиль у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко // Рос. аллерголог. журн. - 2007. - №3 (прилож.1). - С. 64-65.
35. Степченко, М. А. Цитокиновый статус у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко // Иммунология. - 2007. - Т.28, №4. ЦС. 19-22.
36. Степченко, М. А. Эндотелиальная дисфункция у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко // Дальневосточ. мед. журн. - 2007. - №2. - С. 92.
37. Уровень трансформирующего фактора роста 1 у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т.8, №1. - С. 87-88.
38. Уровень ФНО- у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л.И. Князева, Н.А. Борисова и др.  // Дальневосточ. мед. журн. - 2007. - №2 - С. 91-92.
39. Взаимосвязь провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-) цитокинов и фактора Виллебранда у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л. И. Князева, И. И. Горяйнов и др. // Рос. аллерголог. журн. - 2008. - №1 (прилож. 1). - С.286-287.
40. Влияние терапии логимаксом на уровень SVCAM-1 у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией / М. А. Степченко, Л. И. Князева, И. И. Горяйнов и др. // 10-й юбилейный науч.- образ. форум Кардиология 2008: сб. тез. Ц  М., 2008 - С. 90-91.
41. Роль иммунных нарушений в формировании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией / Степченко М.А., Князева Л.И., Горяйнов И.И. и др. //Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 73-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. Науч. центра РАМН. - Т. II. - Курск, 2008. - С. 212-216.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГ - артериальная гипертензия

ГУ - гиперурикемия

ДК - диеновые коньюгаты

ИЛ - интерлейкины

ИП - истинная полицитемия

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИНФ- - интерферон - гамма

КДОЛЖ - конечно-диастолический объем левого желудочка

КДРЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка

КСОЛЖ - конечно-систолический объем левого желудочка

ПНП - липопротеиды низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МК - мочевая кислота

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ПОЛ - перекисное окисление липидов

  ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТФР-1 - трансформирующий фактор роста - бета 1

УО - ударный объем

ФНО-α - фактор некроза опухолей - альфа

фВ - фактор Виллебранда

ЦЭК - циркулирующие десквамированные эндотелиальные клетки

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭТ-1 - эндотелин -1

ЭФ - эндотелиальная функция

sVCAM-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине