Geum.ru
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по химии  

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

________________________________________________________________________________

  На правах рукописи

ЗАВАРЗИН Игорь Викторович

МОНОТИООКСАМИДЫ И ТИОГИДРАЗИДЫ

ОКСАМИНОВЫХ КИСЛОТ

В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ

  Специальность 02.00.03 Ч органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени

доктора химических наук

  Москва 2009 г.

Работа выполнена в Лаборатории гетероциклических соединений Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского.

Научный консультант

Доктор химических наук, профессор  М.М. Краюшкин

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор  С.А. Шевелев

Доктор химических наук, профессор  В.Г. Граник

Доктор химических наук, профессор  В.Г. Ненайденко

Ведущая организация:

Российский химико-технологический университет имени Д.И.Менделеева

Защита состоится 19 мая 2009г. в 10 часов на заседании диссертационного совета

Д 002.222.01 Учреждения Российской академии наук Института органической

химии им. Н.Д. Зелинского по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской

академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского.

Автореферат разослан л17 апреля 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сочетание в монотиооксамидах 1 и тиогидразидах оксаминовых кислот 2 максимально сближенных амидной и тиоамидной, или тиогидразидной групп обусловливает их большой синтетический потенциал.

Впервые монотиооксамиды были получены еще в конце XIX столетия. Однако до начала наших работ был известен лишь ограниченный набор монотиооксамидов, главным образом, с простыми алкильными и арильными заместителями, а химические свойства этих соединений оставались малоизученными, в основном из-за отсутствия удобных методов их получения.

В то же время необходимость развития химии монотиооксамидов не вызывает сомнения. В последние годы установлено, что монотиооксамиды и тиогидразиды оксаминовых кислот обладают разнообразной биологической активностью. Монотиооксамидные фрагменты были найдены в природных соединениях. Большой интерес представляют монотиооксамиды и тиогидразиды оксаминовых кислот в качестве комплексообразующих структур, поскольку они содержат донорные атомы с высокой (N, O) и низкой (S) электроотрицательностью и благодаря этому способны образовывать устойчивые комплексы как с жесткими, так и с мягкими кислотами Льюиса.

Цель работы - разработка удобных общих методов синтеза монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, изучение их реакционной способности и создание на их основе новых структур, среди которых предполагалось получить фотохромные соединения для объемной оптической памяти, комплексные структуры и вещества с высокой антибактериальной и антивирусной активностью.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые систематически исследована реакция S-функционализации ацетамидов, разработан удобный общий метод получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающийся во взаимодействии доступных -хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы с аминами или соответствующими гидразинами.

Предложен подход к синтезу гетероциклических структур заключающийся во взаимодействии -хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и аминов, содержащими второй нуклеофильный центр.

Реакцией оптически активных -хлорацетамидов с аминосодержащими силикагелями в присутствии серы получены хиральные хроматографические сорбенты для разделения оптически активных соединений.

Из монотиооксамидов, содержащих в вицинальном положении функциональные группы, осуществлен синтез конденсированных гетероциклических систем, в частности, тиенопиримидинов и хиназолинов, и впервые получены соединения этого ряда, имеющие в своем составе карбамоильную функцию.

Действием гексацианоферрата калия (III) на гетероциклические монотиооксамиды в условиях окислительной циклизации осуществлен синтез конденсированных гетероциклических систем с карбамоильной группой, таких как 2-карбамоилтиено[3,2-d]тиазолы, 2-карбамоилтиено[2,3-d]тиазолы, 4-метил-4H-пирроло[3,2-d][1,3]тиазолы, 5-амино-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-карбоксамиды и тиазоло[5,4-b]пиридин-2-карбоксамиды.

Разработан метод синтеза новых фотохромных 1,2-дигетарилперфторциклопентенов - производных тиофена, содержащих 1,3,4-оксадиазольные заместители.

Получены неизвестные ранее карбамоиламидоксимы, разработан метод их получения, заключающийся во взаимодействии монотиооксамидов с гидроксиламинами в пиридине. Предложен метод синтеза различных производных 3карбамоил1,2,4-оксадиазола гетероциклизацией соответствующих карбамоиламидоксимов. Разработан удобный способ получения карбамоилгидроксимоилхлоридов из карбамоиламидоксимов под действием нитрита натрия в присутствии HCl. Впервые показано, что при взаимодействии карбамоилгидроксимоилхлоридов с гидразидами образуются 1,3,4оксадиазолы.

Найдены новые десульфуризующие реагенты - хлористый тионил в ионной жидкости и DDQ, позволяющие гладко проводить десульфуризацию тиоамидных фрагментов.

Взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой были получены неизвестные ранее тиоацетамидоаминороданины.

Впервые показана возможность использования гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот в качестве тридентатных лигандов и получены новые комплексные соединения.

Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот, получены ранее неизвестные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды. Синтезированы аналоги лекарственных препаратов метисазон и тиацетазон, обладающие высокой противовирусной и антибактериальной активностью.

В целом в результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-производственная задача - создан новый раздел органической химии, что открывает широкие возможности для синтеза ранее недоступных соединений с полезными свойствами.

На защиту выносятся.

Систематическое исследование реакции S-функционализации ацетамидов, разработка удобного метода получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающегося во взаимодействии доступных -хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы с аминами или соответствующими гидразинами.

Систематическое изучение реакционной способности монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот и синтез на их основе карбамоилсодержащих гетероциклов, а также производных щавелевой кислоты и комплексных соединений.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 18-ом Международном Конгрессе по органическому синтезу, Флоренция, Италия, июль 1998г., 17-ом Международном Конгрессе по гетероциклической химии, Вена, Австрия, август 1999г., 19-ом Международном Конгрессе по гетероциклической химии, Форт Коллинз, Колорадо, США, август 2003г., ХVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Казань, сентябрь 2003г., XXI Международной Чугаевской конференции, Киев, июнь 2003г., 3-ей Евро-Азиатской конференции по гетероциклам (EAHM-2004), Новосибирск, 2004г., 14-ом Европейском Симпозиуме по органической химии, Хельсинки, Финляндия, июль 2005г., XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Москва, 2007г., Международной конференции по химии и 5-ом Среднеземноморском коллоквиуме по гетероциклической химии (TRAMECH-5), Петра, Иордания, 2007г., Всероссийской научной конференции Современные проблемы органической химии, Новосибирск, 2007г., Научной конференции Органическая химия для медицины, г. Черноголовка, Мос. обл., сентябрь, 2008г., 23-ем Международном симпозиуме по органической химии серы (ISOCS-23), Москва, июнь-июль 2008г.

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 37 научных статьях, в том числе в 2 обзорах, в отечественных и зарубежных журналах, а также в 32 тезисах докладов на научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 312 cтр. и включает в себя введение, литературный обзор, посвященный способам получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, а также их реакционной способности, обсуждение результатов, экспериментальную часть и выводы.

1. Разработка общего метода получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот

1.1. Разработка общего метода получения монотиооксамидов

Наиболее привлекательным методом синтеза монотиооксамидов является подход, основанный на реакции -хлорацетамидов с элементной серой и аминами. Метод позволяет получать монотиооксамиды в простых условиях из доступных веществ. В литературе на немногих примерах было описано получение монотиооксамидов реакцией -хлорацетамидов с элементной серой и аминами. Однако метод не нашел широкого применения из-за ряда существенных недостатков. Одним из основных недостатков является необходимость длительного нагревания реакционной массы при высокой температуре. Известно, что при нагревании сера взаимодействует с аминами с образованием сложной смеси продуктов, которые могут осложнять процесс получения монотиооксамидов. Мы установили, что проведение процесса взаимодействия -хлорацетамидов 3 с элементной серой и аминами в условиях, описанных в литературе (т.е. при одновременном смешивании реагентов), сопровождается образованием аминоацетамидов 4, которые затем взаимодействуют с серой с получением монотиооксамидов 1 только в жестких условиях - при длительном нагревании, чаще всего, при кипячении реакционной смеси.

Нами было показано, что в ряде случаев целевые продукты образуются лишь с незначительными выходами, а попытки провести синтез монотиооксамидов в условиях, описанных в литературе с использованием термически неустойчивых, легкокипящих и оптически активных аминов оказались безуспешными. Это побудило нас к разработке удобного общего способа получения монотиооксамидов.

В результате проведенного нами систематического исследования реакции S-функционализации ацетамидов был разработан удобный общий метод получения монотиооксамидов, заключающийся во взаимодействии доступных -хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы с аминами или гидразинами.

Можно было предположить, что предварительно приготовленные растворы элементной серы с аминами будут взаимодействовать с -хлорацетамидов по другому пути, чем в случае одновременного смешивания реагентов. Известно, что при взаимодействии аминов с элементной серой в растворе накапливается значительное количество полисульфидЦанионов (а), образующихся при расщеплении восьмичленной циклической молекулы элементной серы под действием аминов. При достаточно высокой концентрации именно они, а не амины могли предпочтительно взаимодействовать с -хлорацетамидами на первой стадии процесса.

Можно было также предположить, что после нуклеофильного замещения атома хлора образуется соответствующий полисульфид (b), в котором под действием молекул амина происходит одновременное отщепление протона и разрыв сульфидной связи с образованием тиоальдегидного фрагмента (c). После взаимодействия тиоальдегида с амином образуется имин (d), который далее окисляется серой в соответствующий тиоамидный фрагмент (e).

Мы установили, что для успешного синтеза монотиооксамидов необходимо использовать растворы, полученные в результате cмешивания серы с аминами, выдержанные в течение 20-30 мин. Это время необходимо для того, чтобы в реакционной смеси образовалось достаточное количество полисульфидЦанионов.

Изучено влияние растворителей, температуры, природы заместителей в лацетамидной и ламинной компонентах на протекание реакции.

Установлено, что наиболее гладко происходит S-функционализация хлорацетамидов или их пиридиниевых производных, тогда как в случае других замещенных ацетамидов выходы монотиооксамидов заметно меньше. Изменение выхода монотиооксамида в зависимости от заместителя в ацетамиде показано на примере морфолинового производного.

Таблица 1. Зависимость выхода монотиооксамида 1а от заместителей в ацетамиде.

  Ацетамид

  3а

3b

  3c

  3d

  3e

  Выход (%)

  92

89

12

  23

  7

Оптимальная температура процесса 20-40оС. В качестве растворителя предпочтительно использовать избыток исходного амина или диметилформамид.

Метод имеет общий характер и позволяет синтезировать самые разнообразные монотиооксамиды 1, содержащие алифатические, ароматические и гетероциклические заместители, в том числе аминокислотные группы и стерически затрудненные радикалы. Мягкие условия реакции позволяют использовать такие лабильные амины, как циклопропиламин, аллил- и пропаргиламины, азиридины. Выходы монотиооксамидов 1b-j составляют 70-90%.

Существенным оказалось влияние заместителей в УаминнойФ компоненте реакции. При использовании анилинов 5 или гетероароматических аминов 7, имеющих меньшую, чем алифатические амины основность, в реакционную смесь на стадии приготовления раствора серы и амина необходимо добавлять триэтиламин.

Выходы монотиооксамидов 6a-g и 8a-g, как и в случае использовании алифатических аминов достаточно высоки и составляют 60-85%.

Несомненным достоинством предложенного нами метода является возможность получения изомерных монотиооксамидов, меняя местами УаминнуюФ и УацетамиднуюФ компоненты.

Метод также позволяет получать бис-монотиооксамиды. При наличии в исходной молекуле двух хлорацетамидных групп с хорошим выходом образуются соответствующие бис-монотиооксамиды 10-12.

Напротив, в диаминах в реакцию вступает только одна аминогруппа, что впоследствии позволяет использовать свободную аминогруппу в полученных монотиооксамидов для проведения  дальнейших синтезов. Так, пара-фенилендиамины 13a-c реагируют с -хлорацетамидами с образованием аминосодержащих монотиооксамидов. Реакция протекает селективно и приводит исключительно к продуктам взаимодействия по одной аминогруппе 14a-d с выходом 50-70%.

Та же закономерность наблюдается и при взаимодействии -хлорацетамидов с метилфенилендиамином 15. Монотиооксамиды 16a-c были получены с выходом 60-75%.

Аналогичным образом реагирует с -хлорацетамидами и 2,6-диаминопиридин 17, который с хорошими выходами образует соответствующие монотиооксамиды 18a,b

Обнаруженная нами закономерность имеет общий характер. Ароматические диамины образуют монотиооксамиды только по одной аминогруппе и в том случае, когда аминогруппы расположены в разных циклах. На примере 4,41-диаминодифенилсульфона 19 показано, что реакция приводит с выходом 60-70% к монотиооксамидам 20a,b, когда аминогруппы находятся в соседних циклах, разделенных сульфоновой группой.

Необходимо отметить, что как для фенилендиаминов, так и для многоядерных соединений процесс протекает с высокой селективностью. Например, в 5-амино-(41-аминофенил)бензоксазоле 21 в реакцию вступает только аминогруппа, расположенная в 5-м положении бензоксазола и не обнаружено даже следов продукта реакции по положению 4-в бензольном цикле 22a,b.

Мягкие условия процесса позволяют синтезировать оптически активные монотиооксамиды из соответствующих исходных оптически активных аминов или хлорацетамидов.

Совместно с Химическим факультетом МГУ метод был успешно использован для модификации пропиламиносодержащих силикагелей с целью создания хиральных хроматографических сорбентов для разделения оптически активных соединений.

Таким образом, в результате систематического изучения реакции S-функционализации ацетамидов разработан удобный общий метод синтеза монотиооксамидов, позволивший с высокими выходами из доступных исходных веществ получить разнообразные монотиооксамиды.

1.2. Разработка общего метода получения тиогидразидов оксаминовых кислот

1.2.1. Взаимодействие -хлорацетамидов с серой и замещенными гидразинами

Описанный выше подход был распространен нами на метод синтеза тиогидразидов оксаминовых кислот 2a-c из -хлорацетамидов 3a-c, серы и замещенных гидразинов. Реакцию проводят в мягких условиях, при комнатной температуре и на стадии приготовления раствора серы и гидразина в реакционную смесь добавляют триэтиламин. Выходы продуктов 2a-c составляют 60-70%.

В реакцию можно успешно вводить кроме гидразинов также и гидразиды кислот, причем использовать их в качестве как УаминнойФ так и УацетамиднойФ части.

Метод универсален и позволяет получать, в частности, тиогидразиды оксаминовых кислот, содержащие αаминокислотный фрагмент. Так, тиогидразид 23 был получен с выходом 75%.

1.2.2. Получение незамещенных тиогидразидов оксаминовых кислот

Нами было исследовано взаимодействие -хлорацетамидов с гидразином в присутствии серы. Однако получить в результате этой реакции соответствующие незамещенные тиогидразиды оксаминовых кислот не удалось. По-видимому, гидразин активно взаимодействует с элементной серой, а также восстанавливает полисульфидные связи в анионах, образующихся в системе сераЦгидразин, превращаясь при этом в газообразный азот. Мы предположили, что для синтеза тиогидразидов оксаминовых кислот с незамещенным тиогидразиновым фрагментом можно использовать полученные нами ранее монотиооксамиды 1. И действительно, переамидирование монотиооксамидов гидразином приводит с выходом 50-60% к тиогидразидам оксаминовых кислот 24a-k. Ключевыми соединениями в данной схеме являются морфолиновые производные 1а-k, легко получаемые взаимодействием соответствующих Цхлорацетамидов 3а-k с предварительно приготовленными растворами элементной серы в морфолине.

Таким образом, нами впервые разработан удобный общий метод, позволяющий синтезировать недоступный ранее широкий ряд как монотиооксамидов, так и тиогидразидов оксаминовых кислот, что дало возможность перейти к систематическому изучению их реакционной способности.

2. Исследование реакционной способности монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот

Проведенные нами рентгеноструктурные исследования и квантово-химические расчеты, выполненные в приближении Хартри-Фока с базисом 3-21G, показали, что независимо от природы заместителей между амидным и тиоамидным фрагментами отсутствует сопряжение, а атомы S и O занимают транс-положение. Синтетический потенциал монотиооксамидов, таким образом, складывается из реакционной способности амидной и тиоамидной групп. Вследствие легкой поляризуемости тиокарбонильная группа значительно легче, чем карбонильная, взаимодействует с нуклеофильными и электрофильными реагентами. Различие в реакционной способности амидных и тиооамидных фрагментов позволяет проводить региоселективные реакции и последовательно модифицировать обе группы, что открывает путь к созданию смешанных гетероциклов.

2.1. Исследование реакционной способности монотиооксамидов

2.1.1. Реакции монотиооксамидов с аминами

Показано, что взаимодействие монотиооксамидов с первичными и вторичными аминами протекает по тиоамидной группе, при этом не затрагивается атом серы, то есть происходит процесс переамидирования. На реакцию не оказывает влияние природа заместителя в амидной части монотиооксамида. В тиоамидном фрагменте алифатические амины замещаются более легко, чем ароматические, по-видимому, из-за меньшего их сопряжения с тиокарбонильной группой.

Переамидирование удобно проводить в среде амина или диметилформамиде. Как правило, реакция протекает уже при комнатной температуре. Важной особенностью реакций с N-нуклеофилами являются мягкие условия проведения процесса. И этим монотиооксамиды существенно отличаются от обычных тиоамидов. Реакции переамидирования (также как все последующие реакции с нуклеофилами) в монотиооксамидах проходят в мягких условиях при комнатной температуре. Аналогичные превращения для тиоамидов требуют длительного нагревания, либо не проходят вообще.

Как видно из приведенной ниже схемы, при действии на монотиооксамиды алифатических аминов успешно протекает замещение ароматических 3а, алициклических 3b и алифатических 3c заместителей. Продукт замещения 1m получен с выходами 85%, 93% и 57% соответственно.

Однако предпочтительней использовать доступные NS-морфолиномонотиооксамиды, в которых замещение морфолина протекает легче, чем в монотиооксамидах, содержащих в тиоамидном фрагменте ароматические заместители. В этом случае выходы продуктов 1е-о составили 60-95%.

Продукты, содержащие незамещенную тиоамидную группу 25, представляющие значительный интерес в создании гетероциклических соединений, получают из соответствующих монотиооксамидов 3 в пиридине при действии аммиака с выходами 50-60%.

Как мы уже отмечали ранее (см. стр.13), монотиооксамиды, содержащие алифатические заместители в тиоамидной группе, также взаимодействуют с гидразином по реакции переамидирования с образованием тиогидразидов оксаминовых кислот.

Следует также отметить, что реакция переамидирования дополняет метод получения монотиооксамидов из -хлорацетамидов и, несмотря на дополнительную стадию, позволяет в ряде случаев получать труднодоступные монотиооксамиды с более высокими выходами.

В тоже время взаимодействие NS-арилмонотиооксамидов 26а,b с гидразинами сопровождается замещением серы и приводит к образованию соответствующих амидразонов 27а,b.

При действии первичных и вторичных алифатических аминов и гидразидов на циклические монотиооксамиды также происходит замещение серы. Так, из 28 были получены соответствующие енамины 29 - 31 с выходами 60-80%.

2.1.2. Реакции с аминами, содержащими второй нуклеофильный фрагмент

2.1.2.1. Синтез гетероциклов из монотиооксамидов и аминов, содержащих второй

нуклеофильный фрагмент

Присутствие в аминной компоненте наряду с аминогруппой еще одного нуклеофильного центра позволяет синтезировать разнообразные гетероциклические структуры. На первой стадии таких реакций получается соответствующий монотиооксамид, в котором затем происходит внутримолекулярная гетероциклизация с участием тиокарбонильной группы.

С целью синтеза имидазолинов исследовалась реакция N(S)-морфолиновых производных монотиооксамидов 1 с этилендиамином. Показано, что при проведении процесса в среде этилендиамина и в ДМФА при комнатной температуре 2карбамоилимидазолины 32a-c (n=2) образуются с выходами 60-90%. Использование 1,3диаминопропана в аналогичных условиях приводит к получению 2карбамоил1,4,5,6тетрагидропиримидинов 33a-c (n=3) с выходами 65-90%.

Примером одностадийной гетероциклизации монотиооксамидов является их взаимодействие с гидразидами кислот. Кипячение монотиооксамидов в пиридине в течение 12 часов с гидразидами ароматических и гетероциклических кислот 34a-d привело к образованию 3-карбамоил-1,2,4-триазолов 35a-e с хорошим выходом. Можно предположить, что данный процесс протекает через стадию образования амидразона, который затем циклизуется в триазиновый цикл с выходом 80-90%.

Однако оказалось, что при взаимодействии N(S)-морфолино-N(O)-R-тиооксамидов 1 с тиосемикарбазидом не удалось получить ни соответствующие тиогидразиды, ни продукты циклизации, а были возвращены исходные соединения. С целью увеличения реакционной способности монотиооксамидов 1 были синтезированы изотиоамиды 36a-b. Действительно, взаимодействие 36a-b с фенилтиосемикарбазидом успешно проходит уже при комнатной температуре, однако реакция не останавливается на стадии получения тиогидразидов и образуются ранее неописанные 2-карбамоил-5-анилин-1,3,4-тиадиазолоы 36a-b.

2.1.2.2. Синтез гетероциклов из -хлорацетамидов и аминов, содержащих второй нуклеофильный фрагмент

Исходя из данных, полученных нами при переамидировании N(S)морфолиновых производных монотиооксамидов, можно сделать вывод, что при их взаимодействии с этилендиамином на первой стадии происходит мягкое замещение морфолинового фрагмента с последующей быстрой циклизацией в гетероциклическую структуру. Поэтому целесообразно было исследовать возможность получения имидазолинов в одну стадию - реакцией -хлорацетамидов с предварительно приготовленным раствором элементной серы в этилендиамине. Действительно, мы показали, что добавление -хлорацетамидов 3a-i к раствору серы в этилендиамине при комнатной температуре приводит к соответствующим 2карбамоилимидазолинам 32a-i с выходами 50-80%.

Подобным образом протекают реакции алициклических и ароматических орто-диаминов с -хлорацетамидами с образованием, соответственно, 2карбамоилимидазолинов 38a-c и 2карбамоилбензимидазолов 39a-c с выходом 60-80%.

Гетероциклизация возможна и в том случае, когда пространственно сближенные аминогруппы находятся в соседних циклах. В настоящей работе мы исследовали взаимодействие бифенил-2,21-диамина с -хлорацетамидами в присутствии серы, приводящее с хорошим выходом к образованию неизвестных ранее диазепинов 40a-d.

Одним из возможных путей синтеза карбамоилсодержащих тиазолинов является внутримолекулярная циклизация монотиооксамидов, содержащих тиольную функцию. Для проверки этого предположения нами было изучено взаимодействие -хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами аминомеркаптанов и серы.

Процесс проводился при 70С в течение 6 часов. Продуктами реакции являются неизвестные ранее 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 41a-f, выход которых составляет 62-90%. Промежуточные монотиооксамиды 42a-f в ряде случаев оказались вполне устойчивыми веществами. Они были охарактеризованы на основании спектральных данных и элементного анализа. Однако, эти вещества достаточно быстро димеризуются - и в твердом состоянии и в растворах они образуют дисульфиды. Можно было ожидать, что в основных условиях реакции -хлорацетамидов с аминомеркаптаном будут образовываться продукты алкилирования по атому серы 43 и соответствующие им монотиооксамиды. Однако при анализе реакционной смеси мы не обнаружили этих продуктов даже в следовых количествах. При нагревании монотиооксамиды 42a,b с хорошим выходом циклизуются в соответствующие 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 4a,b.

Взаимодействие -хлорацетамидов с циклическими аминотиоспиртами также приводит к продуктам циклизации. Так, аминотиофенол образует с выходом 60-90% бензотиазолы 44a,b.

Реакция протекает быстро, и зафиксировать образование промежуточных монотиооксамидов в случае использования 2-аминотиофенола нам не удалось. Аналогичным образом проходит взаимодействие -хлорацетамидов с тиогидразидами 24a - единственным продуктом реакции является бис-карбамоил-1.3,4-оксадиазол 45.

Таким образом, нами систематически исследована реакция гетероциклизации монотиооксамидов с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр. Получены ранее труднодоступные серо- и азотсодержащие гетероциклы. Впервые осуществлена реакция -хлорацетамидов с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр. Показана возможность получения карбамоилсодержащих гетероциклов без выделения промежуточных монотиооксамидов.

2.1.3. Синтез конденсированных гетероциклов на основе монотиооксамидов

2.1.3.1. Синтез конденсированных пиримидинов

Представлялось перспективным использовать для создания конденсированных структур монотиооксамиды с вицинальным расположением функциональных заместителей. Наличие в ароматических или гетероциклических соединениях функциональной группы, способной вступать во взаимодействие с монотиооксамидным фрагментом, существенно расширяет возможности модификации таких веществ как за счет внутримолекулярной циклизации, так и путем введения внешнего реагента.

Этот подход использован нами для синтеза неизвестных ранее карбамоилсодержащих  хиназолинов и производных тиено[2,3-d]пиримидинов исходя из веществ, содержащих вицинальные сложноэфирную и монотиооксамидную группы. Полученный из метилового эфира антраниловой кислоты монотиооксамид 46 взаимодействует с аминами и гидразинами с образованием производных хиназолина 47a-c с выходом 50-75%.

Монотиооксамиды тиофенового ряда 48a,b в аналогичных условиях образуют соответствующие тиено[2,3-d]пиримидины 49a-d с выходом 45-61%.

В альтернативном подходе мы предложили использовать монотиооксамид в качестве циклизующего агента на примере синтеза неизвестных ранее пиримидинтионов, имеющих амидный фрагмент. Так, из монотиооксамида и аминобензонитрила 50 образуется хиназолин 51 с выходом 45%. В данном случае монотиооксамид используется в качестве своеобразного донора тионной группы. Реакцию проводят в ледяной уксусной кислоте, насыщенной HBr.

Таким образом, нами впервые были получены конденсированные пиримидины, имеющие в своем составе карбамоильную функцию. Предложен удобный подход к синтезу конденсированных пиримидинов с карбамоильной функцией, что предполагает богатый синтетический потенциал этих продуктов.

2.1.3.2. Синтез конденсированных тиазолов в условиях окислительной циклизации.

Предложен новый подход синтеза конденсированных тиазолов из -хлорацетамидов и соответствующих аминов с получением на первой стадии монотиооксамидов и последующим их окислением под действием K3[Fe(CN)6].

Нами получен широкий набор монотиооксамидов 52a-i, из которых окислением K3[Fe(CN)6] в 10-% щелочных растворах при комнатной температуре синтезированы с выходом 70-90% бензотиазолы 53a-l с разнообразными заместителями.

Особый интерес представляли вещества с незамещенной карбамоильной группой 53a-h, поскольку они являются ключевыми структурами при получении широко используемого для биофизических исследований природного вещества люциферина 54 и его аналогов.

Стадия получения бензотиазолов из монотиооксамидов используется также при получении 1,2-дигетарилэтенов 55 и 56, которые исследуются в настоящее время в качестве фотохромных систем для оптоэлектроники. Синтез соединений 54 Ц 56 приведен ниже в разделе 2.1.3.4.

Метод окислительной циклизации является универсальным и успешно использован нами для получения не только бензотиазолов 53, но и широкого ряда гетероароматических конденсированных систем. Успешно осуществлен синтез тиазоло[4,5-b]пиридинов 57a-g и тиазоло[5,4-b]пиридинов 59a-d, а также тиазолотиофенов 61a-e и 62a-i.

Циклизация монотиооксамидов на основе пиррола 63a-c сопровождается гидролизом амидной группы и единственным продуктом реакции яляется тиазолдикарбоновая кислота 65a-c. Выход 65a-c составляет 85-90%.

Как видно из приведенных выше данных, использование реакции окислительной циклизации монотиооксамидов позволило успешно получать ранее труднодоступные конденсированные тиазолы, содержащие карбамоильную или карбоксильную группу.

2.1.3.3 Синтез серосодержащих гетероциклических соединений из монотиооксамидов.

Наряду с процессами, идущими с заменой атома S, нами изучены реакции гетероциклизации монотиооксамидов, протекающие с участием этого атома.

При взаимодействии монотиооксамидов 25а-c с хлоркарбонилсульфенилхлоридом получаются дитиазолы 66a-d.

Реакция монотиооксамидов 25f,g с -галогенкетонами приводит к образованию соответствующих тиазолов 67a,b.

Нами показано, что при взаимодействиии монотиооксамидов, содержащих аллиламинные фрагменты 1g, с галогенами в ионных жидкостях в мягких условиях при комнатной температуре в течение 2-5 минут получаются дигидротиазолы 68.

Однако провести реакцию с хлором в этих условиях нам не удалось. Мы предположили, что при взаимодействии тиокарбонильной группы монотиооксамидов с хлористым тионилом могут образовываться сульфонилхлоридные производные, циклизация которых приведет к образованию дигидротиазолов 69, содержащих хлорметильную группу. Действительно, оказалось, что реакция монотиооксамида 1g с хлористым тионилом в среде 3-бутил-3-метилимидозолингексафторфосфата при комнатной температуре в течение 5 мин приводит к соответствующим дигидротиазолам 70 с выходом 60-65%

Предложен новый подход к синтезу тиазолов, заключающийся во взаимодействии. пропаргиламинного фрагмента монотиооксамидов 70a,b с бромом. Известно, что в случае алкилацетиленов, стадией определяющей скорость всего процесса, является образование циклического броминиевого иона. По-видимому, в нашем случае последний реагирует с тиокарбонильной группой с образованием дигидротиазольного цикла, который далее под действием атомов брома трансформируется в тиазол 71a,b, содержащий дибромметильный фрагмент.

Разработанный подход к дибромметилсодержащим тиазолам носит общий характер для продуктов с NЦпропаргилтиоамидным фрагментом. Таким образом, нами показано, что монотиооксамиды являются удобными исходными соединениями в синтезе самых разнообразных карбамоилсодержащих гетероциклических структур.

2.1.3.4. Модификация карбамоильной группы гетероциклов.

Следует отметить, что получаемые нами из монотиооксамидов гетероциклические соединения содержат карбамоильный фрагмент, что обуславливает их большой синтетический потенциал. Было установлено, что карбамоильная группа при гидролизе гладко превращается в карбоксильную группу, а при действии хлорокиси фосфора - в нитрильную.

С хорошими выходами были получены разнообразные гетероциклические кислоты и нитирилы, которые, в свою очередь послужили исходными соединениями для синтеза сочлененных гетероциклических систем.

Как уже отмечалось ранее (см. стр. 21), особый интерес представляли карбамоилсодержащие бензатиазолы 53 поскольку они являются ключевыми структурами при получении природного вещества люциферина 54 и его аналогов, а также в синтезе фотохромных 1,2-дигетарилэтенов 55, 56. Ранее синтез монотиооксамида 52 осуществляли с использованием труднодоступной карбамоилтиокарбонилтиоуксусной кислоты. Ниже приведена схема предложенного нами подхода к получению люциферина 54. Метод стадию получения монотиооксамида 52 из хлорацетамида, окислительную циклизацию 52 в бензотиазол 54, а также ранее известные, но модифицированные нами стадии синтеза нитрила 72 и взаимодействия его с l-серином с образованием люциферина 54.

Предложенный нами подход позволяет получать монотиооксамиды из доступных хлорацетамидов, что значительно упрощает синтез и увеличивает выход люциферина 54.

Реакция получения бензотиазолов из монотиооксамидов используется также при получении 1,2-дигетарилэтенов, в том числе 55 и 56, которые исследуются в настоящее время в качестве фотохромных систем для оптоэлектроники. Синтез фотохромных систем представлен на нижеприведенной схеме.

Метоксизамещенная кислота 74, полученная при омылении амида 53 была превращена в гидразид 75 действием диазометана и затем гидразина. Взаимодействием последнего с хлорангидридом 76 получено диацильное производное 77, циклизация которого хлорокисью фосфора приводит к бромиду 78. При обработке 82 раствором BuLi в ТГФ и затем перфторциклопентеном образуется фторид 79. В свою очередь, при действии 83 на Li-производное, полученное из 2-метил-3-бромбензотифена образуется фотохром 55. Аналогичным образом из Li-производного 78 и 79 получили фотохром 56.

Фотохимические характеристики соединений исследованы в лаборатории фотоники лазерных средств МГУ (зав.лаб. Б.М. Ужинов). Фотоциклизацию соединений 55 и 56 осуществляли в растворе ацетонитрила УФ-облучением с длиной волны λ=313 нм. Обратный переход в открытую форму проводили при облучении циклических форм светом с длиной волны λ=578 нм. Результаты исследования приведены в табл. 2. В спектрах поглощения исследуемых соединений наблюдаются изобестические точки. Совпадение их положения для прямой и обратной реакций свидетельствует о полной обратимости фотоциклизации, а также об отсутствии побочных процессов. Следует подчеркнуть, что исследуемые соединения в открытой форме обладают флуоресценцией.

Таблица 2. Фотохимические характеристики соединений 55 и 56

Соединение

λmах, нм

(ε, M-1xcm-1)

Квантовый выход фотореакции

λ(fluor)

нм

Форма

A

Форма

B

ФА→B

ФB→A

354

(28300)

633

(10500)

0.98

0.012

422

351

(38700)

570

(12900)

0.74

0.05

430

Как видно из данных табл. 2, открытые формы (форма А) характеризуются интенсивными полосами поглощения в ближнем УФ-диапазоне спектра, тогда как закрытые формы (форма В) имеют интенсивные полосы в видимой области. Нужно также отметить высокие значения квантового выхода реакции фотоциклизации.

2.1.4. Синтез и реакционная способность карбамоилсодержащих амидоксимов

2.1.4.1. Взаимодействие монотиооксамидов с гидроксиламином

Далее рассмотрим реакции монотиооксамидов, приводящие к линейным продуктам, условно говоря, к производным щавелевой кислоты. Большое внимание уделялось нами реакциям монотиооксамидов с гидроксиламинами, поскольку это направление оказалось плодотворным для синтеза различных гетероциклических соединений. Учитывая, что гидроксиламин обладает восстанавливающими свойствами и способен превращать Nзамещенные гидроксиламины в амины, можно было предположить, что использование избытка гидроксиламина в реакциях с монотиооксамидами приведет к образованию соответствующих карбамоиламидоксимов по нижеприведенной схеме:

Нами впервые показано, что монотиооксамиды взаимодействуют с гидроксиламином в метаноле уже при комнатной температуре, однако более успешно процесс протекает в пиридине. После кипячения монотиооксамида 1а в пиридине в течение 45 мин. соответствующий незамещенный амидоксим 80а образуется с выходом 90%.

При комнатной температуре реакция протекает с промежуточным образованием замещенного амидоксима 81, который был выделен с выходом 68%. Нагревание 81 с гидроксиламином приводит с хорошим выходом к незамещенным амидоксимам 80a.

Было установленно, что амидоксимы 80b-w образуются с хорошим выходом из монотиооксамидов как с алифатическими, так и с ароматическими заместителями в тиоамидном фрагменте.

При взаимодействии циклических монотиооксамидов с гидроксиламином с входом 87% образуются циклические амидоксимы 82.

Реакция монотиооксамидов с О-метилгидроксиламином протекает не так однозначно, как с незамещенным гидроксиламином и приводит к целому ряду продуктов замещения как серы, так и аминогруппы. При взаимодействии N-фенил-2-морфолино-2-тиооксоацетамида с О-метилгидроксиламином в кипящем пиридине вместо ожидаемого N-метокси-производного амидоксима образуется смесь метокси-производного гидроксамовой кислоты 83 и диметоксиамидина 84.

В то же время из метоксифенилморфолидов в аналогичных условиях получены только амидины 85a,b.

И только в случае (2,3-диметил)фенилморфолида и бензилморфолида наблюдалось образование N-метоксипроизводных соответствующих амидоксимов 86a,b в смеси с амидинами 87a,b.

Аномальное протекание реакции, по-видимому, связано со значительно меньшей восстанавливающей способностью О-метилгидроксиламина по сравнению с незамещенным гидроксиламином.

2.1.4.2. Реакционная способность карбамоилсодержащих амидоксимов

Значительное внимание в последнее время уделяется синтезу 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов, представляющих интерес в качестве гербицидов. Однако существующие способы синтеза этих гетероциклов многостадийны, основаны на использовании труднодоступных соединений и имеют ряд других недостатков. С целью создания простого метода получения 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов 88a-g нами исследовалось влияние растворителя и температуры на протекание процесса гетероциклизации карбамоиламидоксимов под действием ангидридов или хлорангидридов кислот.

Можно было предположить, что при нитрозировании карбамоиламидоксимов 80 нитритом натрия в среде слабонуклеофильных кислотных анионов будут образовываться нитрилоксиды, которые затем будут димеризоваться в фуроксаны. Однако оказалось, что при проведении этой реакции в уксусной кислоте образуются лишь амиды 89.

Было установлено, что для образования фуроксанов реакцию следует проводить в присутствии более сильных кислот, например, серной кислоты. В этом случае реакция приводит к образованию соответствующих бис-карбамоилфуроксанов 90а-i с выходом 70-80%.

Таким образом, нами впервые показана возможность получения фуроксанов при нитрозировании амидоксимов. Предложенный метод позволяет синтезировать бис-карбамоилфуроксаны с хорошими выходами из доступных соединений.

2.1.4.3. Синтез и реакционная способность карбамоилгидроксимоилхлоридов

С целью синтеза карбамоилгидроксимоилхлоридов нами исследовалось взаимодействие карбамоиламидоксимов с нитритом натрия в присутствии соляной кислоты. Установлено, что при добавлении к суспензии карбамоиламидоксимов 80а-g в воде соляной кислоты образуются водорастворимые соли, которые затем под действием нитрита натрия при комнатной температуре быстро превращаются с выходами 80-90% в гидроксимоилхлориды 91а-f.

Создание удобного метода получения карбамоилгидроксимоилхлоридов позволило перейти к синтезу на их основе различных гетаренкарбоксамидов 92-94. Осуществленные нами превращения показаны на нижеприведенной схеме.

При циклоприсоединении нитрилоксидов, генерируемых in situ из гидроксимоилхлоридов 91а,b под действием триэтиламина, к алкенам и алкинам легко образуются дигидроизоксазолы 92a,b и изоксазолы 93a,b с выходо 45-50%. В отсутствие диполярофилов реакция гидроксимоилхлорида 91а с триэтиламином приводит к образованию бис-карбамоилфуроксана 90а с выходом 80%. Впервые показано, что в мягких условиях при комнатной температуре при взаимодействии 91a,b с гидразидом бензойной кислоты происходит образование 2-карбамоил-1,3,4-оксадиазолов 94a,b с выходом 80%.

Таким образом, нами впервые получены карбамоилгидроксимоилхлориды и на их основе синтезированы различные ранее труднодоступные карбамоилсодержащие гетероциклические соединения.

2.1.5. Синтез тиоэфиров оксаминовых и тиооксаминовых кислот

Монотиооксамиды алкилируются диметилсульфатом, образуя изотиамиды 95, которые затем легко гидролизуются в тиоэфиры щавелевой кислоты 96 или под действием сероводорода превращаются в эфиры дитиокислоты 97

2.1.6. Модификация тиоамидной группы

Важно отметить, что в ряде случаев наблюдается не только селективная модификация более лабильной тиоамидной группы, но и превращения амидной группы при сохранении тиоамидного фрагмента. Так, при обработке хлористым тионилом монотиооксамиды 25 образуют нитрил 98, который, в свою очередь, может быть превращен в различные гетероциклические структуры, например, в тетразолы 99.

Предложенный нами метод получения нитрилов 98 выгодно отличается от известных методов доступностью исходных веществ и простотой исполнения.

2.1.7. Восстановление монотиооксамидов алюмогидридом лития

Монотиооксамиды можно восстанавливать LiAlH4 с последовательным получением соответствующих аминов 100a-c, а затем диаминов 101a-c.

В зависимости от соотношения реагентов можно проводить синтез, направленный на получение амидов 10a-c или на получение диаминов 101a-c. Выход продуктов зависит от природы заместителей в исходном монотиооксамиде и колеблется в пределах 30-70%.

2.1.8. Получение оксамидов из монотиооксамидов.

К началу наших исследований в литературе отсутствовали удобные методы десульфуризации монотиооксамидов. Использование известных реагентов - перекиси водорода и азотнокислого серебра не обеспечивало воспроизводимость результатов и хорошие выходы оксамидов. Мы показали, что удобным десульфуризующим реагентом является хлористый тионил. На наш взгляд, взаимодействие тиокарбонильной группы с хлористым тионилом может привести к нестойкому соединению, при гидролизе которого образуется карбонильная группа. По-видимому, это взаимодействие должно ускоряться под действием электрофильных катализаторов.

Нами впервые показано, что превращение монотиооксамидов в амиды щавелевой кислоты 102а можно успешно провести при комнатной температуре в течение 2-3 мин под действием тионилхлорида в среде ионной жидкости - 3-бутил-3-метилимидозолингексафторфосфата.

Метод позволяет в мягких условиях проводить также десульфуризацию дитиоэфирной 103 и амидной групп тиооксамидов 104 с образованием, соответственно, эфиров тиокислот 105 и амидов 106.

Другим, найденным нами десульфуризующим агентом является DDQ. Окисление протекает в мягких условиях при комнатной температуре, селективно и с хорошим выходом были получены оксамиды 102b-d. Метод может быть полезен для синтеза оксамидов, получение которых традиционным путем затруднено.

Таким образом, нами впервые показано, что монотиооксамиды представляют интерес не только для синтеза гетероциклических соединений, но для получения  широкого круга труднодоступных линейных соединений.

2.2. Исследование реакционной способности тиогидразидов оксаминовых кислот

Не менее интересным и продуктивным оказалось исследование реакционной способности тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.1. Синтез 1.3.4-тиадиазолов

Реакциями тиогидразидов оксаминовых кислот 2 с хлорангидридами кислот синтезированы различные производные 1,3,4-тиадиазола 103a-k.

Взаимодействие тиогидразидов оксаминовых кислот с сероуглеродом приводит к производным 1,3,4-тиадиазола 104a-e.

При взаимодействии тиогидразида оксаминовой кислоты 2 с хлоркарбонилсульфенилхлоридом при комнатной температуре получен 6-карбамоил-5,6-дигидро[1,2,4,5]дитиадиазин-3-он 105, легко отщепляющий серу при нагревании и превращающийся в 5-карбамоил-2-окси-1,3,4-тиадиазол 106.

Для неизвестных ранее труднодоступных 5-незамещенных 2-карбамоил-1,3,4-тиадиазолов 107 нами предложен новый циклизующий агент - раствор диэтилхлорфосфата в ДМФА.

Реакция проходит при комнатной температуре с хорошими выходами. Этот подход к синтезу 5-незамещенных тиазолоа является общим и был распространен на другие типы соединений, содержащие тиогидразидную группу.

2.2.2. Взаимодействие тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой. Синтез роданинов

Роданины широко исследуются в качестве биоактивных соединений. В связи с этим, было целесообразно исходя из тиогидразидов оксаминовых кислот осуществить синтез роданинов, содержащих монотиооксамидный фрагмент. Неизвестные ранее 3-тиоацетамидоаминороданины 108a-c были получены взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот 24a-c с тритиокарбонилдигликолевой кислотой 109 в присутствии карбонилдиимидазола.

.

При взаимодействии роданинов 109 с ароматическими и гетероароматическими альдегидами при комнатной температуре в присутствии катализатора - диацетата диэтилендиаммония образуются 5-арилиден-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-оны 110a-c с выходами 85-95%.

Проведены превращения, затрагивающие активную метиленовую группу в 5-ом и карбонильную группу в 4-ом положениях роданинового цикла, а также тиокарбонильную группу гидразидного фрагмента роданина. Так, при кипячении роданина 108a-c в толуоле с пентасульфидом фосфора с выходом 75-85% образуются тиазоло[4,3-b]-[1,3,4]тиадиазол-5-тионы 111a-c.

Обработка соединения 108a-c монохлоруксусной кислотой в присутствии метилата натрия в среде метанола приводит с выходом 60-65% к 2-тиооксадигидрофуро[2,3-d]-[1,3]тиазол-6-онам 112a-c.

При взаимодействии 108a-c с бензилиденмалононитрилом в кипящем этаноле в присутствии пиридина получили пиранотиазолы 113a-c с выходом 50-55%.

Альтернативным методом получения соединений 113 является взаимодействие арилиденовых производных роданина 110 с малонодинитрилом в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. Время реакции 10 ч. Выходы продуктов 113a-c составляют 30-35%.

Однако выходы можно значительно увеличить, если проводить процесс под действием микроволнового излучения мощностью 210 Вт. Продолжительность процесса в этом случае сокращается до 45 мин, а выходы 113a-c увеличиваются до 85-87%.

2.2.3. Гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот

Известно, что среди гидразонов много лекарственных препаратов самого различного действия, которое во многих случаях усиливается в присутствии катионов металлов. Значительный интерес в синтезе новых соединений, обладающих потенциальной биоактивностью, могли представить гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот. Ранее получение этих соединений не было описано.

Показано, что соответствующие гидразоны 114a-i образуются при взаимодействии альдегидов и тиогидразидов оксаминовых кислот 2a-d с выходами 60-80%. Интересной особенностью полученных гидразонов является то, что они находятся в растворе в виде двух таутомерных форм (линейная 114А и циклическая 114B).

В спектрах ЯМР1Н гидразонов 114a-i, которые в растворах в основном находятся в циклической форме, присутствуют сигналы протонов, находящихся в положении 5 тиадиазольного кольца (-S-CHR2-N-) (циклическая форма 114B) в области δ=6.5-7.1 и сигналы протонов гидразонового фрагмента линейной формы 114A (N=CH-R2), которые наблюдаются в области δ=8.7-9.1. На соотношение изомеров гидразонов оказывают влияние заместители, находящиеся как в УальдегидномФ, так и в УтиогидразидномФ фрагментах молекулы (табл. 3).

Таблица №3. Влияние заместителей на соотношение изомерных форм гидразонов 114.

Соединение

R1

R2

114A(%)

114B(%)

a

H

Ph

10

90

b

3,4-Cl2

Ph

0

100

с

H

30

70

d

H

4-NO2-Ph

0

100

e

3,4-Cl2

4-NO2-Ph

20

80

f

3,4-Cl2

2-NO2-Ph

0

100

g

2,3-Me2

40

60

h

3-Me

50

50

i

H

50

50

Из таблицы 3 видно, что введение электроноакцепторного заместителя в альдегид сдвигает равновесие в сторону образования циклического продукта (соединения 122a и 122b), а электроноакцепторные заместители в тиогидразиде оксаминовой кислоты могут влиять противоположным образом (соединения 114d и 114e).

Гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот в виде циклической формы 114B гладко взаимодействуют с хлорангидридами алифатических, ароматических и гетероароматических кислот, образуя при этом соответствующие 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолы 115a-i.

Окисление 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолов 115а-с, имеющих в положениях 4 и 5 цикла различные заместители, перекисью водорода в уксусной кислоте приводит к образованию 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксидов 116а-с с хорошими выходами.

Таким образом, ацилирование доступных циклических форм гидразонов тиогидразидов 114B оксаминовых кислот приводит к образованию 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолов 115, последующее окисление которых позволяет синтезировать 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды 116, содержащие различные заместители в цикле.

2.2.3.1. Серосодержащие тридентатные лиганды из гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот

Несомненный интерес представляют тиогидразиды оксаминовых кислот в качестве комплексообразующих структур вследствие того, что они имеют в своем составе донорные атомы как с высокой (N,O), так и с низкой (S) электроотрицательностью, благодаря чему они способны образовывать достаточно устойчивые координационные соединения как с жесткими, так и с мягкими кислотами Льюиса.

Нами синтезированы новые серосодержащие тридентатные лиганды из тиогидразидов оксаминовых кислот 2 и показана возможность создания на их основе комплексных соединений. Соответствующий гидразон 117 получили реакцией тиогидразида оксаминовой кислоты 2a с салициловым альдегидом. Нагревание соединения 117 с NiCl2 в присутствии пиридина дает комплекс 118 состава [Ni(C15H11N3O2S)(C5H5N)].

Нами был синтезирован комплекс 119, содержащий в качестве лиганда лекарственный препарат ФмидантанФ (аминоадамантат). При кипячении соединения 117, аминоадамантана с NiCl2 в присутствии триэтиламина в ацетонитриле привело к образованию продукта 119.

В аналогичных условиях из дитиогидразида 120, 4,41-дипиридина и хлорида цинка получили комплекс 121.

Таким образом, нами впервые получены различные комплексные соединения на основе тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.3.2. Синтез потенциальных лекарственных веществ из тиогидразидов оксаминовых кислот

При взаимодействии тиогидразидов с 1,4-бензохиноном аминогуанидинона в уксусной кислоте при комнатной температуре с выходом 85-95% получаются гидразоны 122a,b - аналоги лекарственного препарата Ффарингосепт".

Кипячение в этаноле тиогидразидов оксаминовых кислот с 4-ацетаминобезальдегидом с выходом 80-95% приводит к образованию гидразонов 123a-f - аналогов лекарственного препарата ФтиоацетазонФ.

Ряд полученных производных 4-ацетиламинобезальдегида 131 были переданы на биологические исследования. Испытания проводились в Межвузовской зональной лаборатории биологически активных веществ Естественнонаучного Института при ПермГУ Данные соединения проявили противомикробную активность в отношении культур E. coli и St. Aureus.

       Взаимодействие различных изатинов 124a-e с тиогидразидами оксаминовых кислот приводит 24 к образованию соответствующих гидразонов 125a-i, являющихся аналогами  лекарственного препарата Фметисазон". Выход гидразонов 125a-i составил 85-90%.

В результате первичных испытаний соединения 125, проведенных в Институте ветеринарной вирусологии была зафиксирована антивирусная активность как к ДНК, так и РНК-содержащим вирусам, а также показана антибактериальная активность против бактерий листериоза и сибирской язвы. Однако недостатком этих веществ является слабая растворимость в воде.

С целью создания растворимых форм препаратов нами был осуществлен синтез производных изатина 124 и тиогидразида (a-карбоксифенил)оксаминовой кислоты 126, содержащих карбоксильную группу. C выходом 87-93% были получены гидразоны 127а-с.

Синтез гидразонов 127а-с позволил успешно решить поставленную задачу - получить вещества хорошо растворимые в воде и проявляющие антибактериальную и антивирусную активность.

Таким образом, в результате проведенного исследования разработаны удобные методы получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, систематически изучена их реакционная способность Синтезированы неизвестные ранее производные щавелевой кислоты и предложены методы получения свыше 40 различных типов гетероциклических соединений. Показана перспективность использования монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот в создании веществ с полезными свойствами.

ВЫВОДЫ

  1. Систематически исследована реакциия S-функционализации ацетамидов и разработан удобный общий метод получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающийся во взаимодействии доступных -хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы с аминами или соответствующими гидразинами.
  2. Предложен подход к синтезу гетероциклических структур взаимодействием -хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр.
  3. Из монотиооксамидов, содержащих в вицинальном положении функциональные группы, осуществлен синтез конденсированных гетероциклических систем, в частности, тиенопиримидинов и хиназолинов, и впервые получены соединения этого ряда, имеющие в своем составе карбамоильную функцию.
  4. Предложены подходы к синтезу конденсированных тиазолов, таких как 2-карбамоилтиено[3,2-d]тиазолы, 2-карбамоилтиено[2,3-d]тиазолы, 4-метил-4H-пирроло[3,2-d][1,3]тиазолы, 5-аминотиазоло-[4,5-b]пиридин-2-карбоксамиды и тиазоло[5,4-b]пиридин-2-карбоксамиды, основанные на методе окислительной циклизации монотиооксамидов.
  5. Разработан метод синтеза новых фотохромных 1,2-дигетарилперфторциклопентенов - производных тиофена, содержащих 1,3,4-оксадиазольные заместители.
  6. Впервые получены карбамоиламидоксимов, разработан общий метод их синтеза, заключающийся во взаимодействии монотиооксамидов с гидроксиламинами в пиридине. Предложен удобный способ получения карбамоилгидроксимоилхлоридов из карбамоиламидоксимов под действием нитрита натрия в присутствии HCl. Впервые показано, что при взаимодействии карбамоилгидроксимоилхлоридов с гидразидами кислот в мягких условиях образуются 1,3,4оксадиазолы.
  7. Найдены новые десульфуризующие реагенты - хлористый тионил в ионной жидкости и DDQ, позволяющие гладко проводить десульфуризацию тиоамидных фрагментов.
  8. Взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой получены неизвестные ранее тиоацетамидоаминороданины.
  9. Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот, получены ранее неописанные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды. Синтезированы аналоги лекарственных препаратов метисазон и тиацетазон, обладающие высокой противовирусной и антибактериальной активностью.
  10. Впервые показана возможность использования гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот в качестве тридентатных лигандов и получен ряд новых комплексных соединений на их основе.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

  1. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Воронцова Л.Г., Курелла М.Г., Строение NS-бутил-NO-фенил(тиооксамида). Изв. АН, сер. хим., 1996, №2, 485.
  2. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А., Синтез карбамоиламидоксимов. Изв. АН, сер. Хим, 1998, №10, 2002.
  3. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А.. Взаимодействие монотиооксамидов с N-нуклеофилами. Синтез 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксанилидов. Изв. АН, сер. хим., 1999, №4, 753.
  4. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А., Широков А.В., Синтез 3-карбамоил-1,2,4-триазолов. Изв. АН, сер. хим., 2000, №8, 1487.
  5. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А, Синтез и исследование реакционной способности карбамоилформгидроксимоилхлоридов. Изв. АН, сер. хим., 2002, №8, 1387.
  6. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Стоянович Ф.М., Золотарская О.Ю., Чернобурова Е.И., Мартынкин А.Ю., Махова Н.Н., Ужинов Б.М, л Фотохромные дигетарилэтены. Сообщение 12**. Синтез 5-алкил-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиофенов и их фотохромных производных. ХГС, 2002, №2, 185.
  7. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Косарев С.А. Синтез 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов. Изв. АН, сер. хим., 2002, №10, 1708.
  8. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Стоянович Ф.М., Золотарская О.Ю., Заварзин И.В., Чернобурова Е.И.. Новый подход к синтезу 2-карбамоилбензотиазолов. Изв. АН, сер. хим., 2002, №1, 136
  9. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Смирнова Н.Г., Булгакова В.Н.. Синтез 2-карбамоилтиено[3,2-d]тиазолов. ЖОрХ, 2003, 39(8), 1232.
  10. Zavarzin I.V., Yarovenko V.N., Es,kov A.A.,  Krayuskin M.M.,Shirokov A.V., Smirnova N.G.. Synthesis and reactivity of monothio-oxamides. ARKIVOC, 2003, (xiii), 205.
  11. Yarovenko V.N., Zavarzin I.V., Es,kov A.A., Chernoburova E.I., Martynkin A.Yu., Krayuskin M.M.. Synthesis of carbamoyl-containing N,S-heterocyclic compounds, Phosphorus, Sulfur, and Silicon, and  the Related Elements. 2003, 178, 1283.
  12. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Широков А.В., Крупинова О.Н. Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот и карбамоил-1,3,4-тиадиазолов .ЖОрХ, 2003, 39(8), 1204.
  13. Яровенко В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Широков А.В., Крупинова О.Н., Игнатенко А.В. Синтез производных 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксида на основе гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот. ХГС, 2003, №12, 1855.
  14. Yarovenko V.N., Shirokov A.V., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M., Krupinova O.N., Ignatenko A.V. New Cyclizing Reagent for the Synthesis of 1,3,4-Thiadiazoles. Synthesis, 2004, №1, 17.
  15. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Чернобурова Е.И.. Синтез монотиооксамидов. Изв. АН, сер. хим., 2004, №2, 398.
  16. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г. Синтез 5-аминотиазоло[4,5-b]пиридин-2-карбоксамидов. Изв. АН, сер. хим., 2004, №6, 1299.
  17. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г. Синтез 2-карбамоилтиено[2,3-d]тиазолов.. ЖОрХ, 2004, 40(1), 146.
  18. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г., Чернобурова Е.И. Синтез производных тиено[2,3-d]пиримидинов и хиназолинов из монотиооксамидов. Изв. АН, сер. хим., 2004, №6, 1207.
  19. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Синтез и реакционная способность монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот. Изв. АН, сер. хим., 2004, №3, 491.
  20. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Чернобурова Е.И., Щетинина М.А. Взаимодействие монотиооксамидов с О-метилгидроксиламином. Изв. АН, сер. хим., 2004, №6, 456.
  21. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н. Синтез монотиооксамидов ряда тиазола. Изв. АН, сер. хим., 2004, №2, 454.
  22. D.V.Shamshurin, I.V. Zavarzin, V.N. Yarovenko, A.A. Es,kov., E.I. Chernoburova, M.M. Krayuskin, Y.V. Volgin, E.N Shapovalova, P. N. Nestsrenko, O.A. Shpigun. Thiooxamide chiral stationary phase for liquid chromatography, Mendeleev Comm., 2005, 143.
  23. Yarovenko V.N., Shirokov A.V., Kondrashov P.A., Rybakov V.B., Zavarzin I.V., KrayuskinM.M., N-Anilino-2-{[(2-oxidophenyl)methylenehydazono]-2- sulfidoacetamide}pуridinenickel(II). Acta Cryst. 2005, E61, m 964.
  24. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г. Синтез тиазоло[5,4-b]пиридин-2-карбоксамидов.. ЖОрХ, 2006, 42(2), 288.
  25. А.В. Камерницкий, Е.И. Чернобурова, В.В. Черткова, В.Н. Яровенко, Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Влияние заместителей в гидразонах сопряженных 20-кетостероидов прегнанового ряда на их способность к циклизации в пиразолины, Изв. АН, сер. хим. 2006, №11, 2038.
  26. Смирнова Н.Г., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Синтез конденсированных тиазолов, ХГС, 2006, №2, 167.
  27. Yarovenko V.N., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M., S. Nikitina, A Convinient Synthesis of N-Substituted 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-ones, Synthesis, 2006, №18, 1246.
  28. Yarovenko V.N., Polushina A.V., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M., Kotovskaya S.K.,  Charushin V.N. Synthesis of 1,3-thiazolo[5,4-b]pyridine-2-carboxamides. ChemInform., 2007, 38(36)
  29. Яровенко В.Н., Полушина А.В, Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Чарушин В.Н., Синтез 1.3-дитиазоло-5,4b-пиридин-2-карбоксамидов, ЖОрХ, 2007, 43(3), 430.
  30. Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г. Синтез  пирроло[3.2-d]тиазолов.. ЖОрХ, 2007, 43(5), 756
  31. А.В. Камерницкий, Е.И. Чернобурова, В.В. Черткова, В.Н. Яровенко, Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Ацилгидразоны 20-кетостероидов и их превращения. 1. Синтез и свойства 1-ацилзамещенных 3-метиландростено-16,17-пиразолинов, Биоорганическая химия, 2007, 337.
  32. Яровенко В.Н., Полушина А.В, Левченко К.С., Заварзин И.В., Краюшкин М.М.,  Чарушин В.Н., Синтез фторсодержащих аналогов эллиптицина и други гетероциклов на основе 2-нитро- и 2-амино-4,5-дифторанилинов, ЖОрХ, 2007, 43(9), 1391.
  33. Яровенко В.Н., Никитина А.С., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Коваленко Л.В., Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе 2-тиоксо-1.3-тиазолидин-4-онов, ЖОрХ, 2007, 43(9), 1368
  34. Яровенко В.Н., Никитина А.С., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Коваленко Л.В., Синтез производных 2-тиоксо-1.3-тиазолидин-4-она, Изв. АН, сер. хим., 2007, 1564.
  35. Zavarzin I.V., Kamernitsky A.V., Chertkova V.V., Chernoburova E.I., Yarovenko V.N.,  Krayuskin M.M., Kachala V.V. Synthesis of 1arylcarbamoylthiocarbonyl-3-methyl-3-oxoandrost-4-eno[16,17-d]pyrazolines . ARKIVOC, 2008, (iv), 62
  36. М.Х. Джафаров, А.В. Камерницкий, Е.И. Чернобурова, В.В. Черткова, В.Н. Яровенко, Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Синтез и биологическая активность стероидных дигидропиразолов, Российский иммунологический журнал, 2008, т.2 (11), №2-3, 192.
  37. Яровенко В.Н., Никитина А.С., Заварзин И.В., Краюшкин М.М.. Новый подход к синтезу 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онов. Синтезы органических соединений, сборник 3, изд. ИОХ РАН,  Москва, 2008, 275.

Тезисы докладов

  1. V.N.Yarovenko, S.A.Kosarev, I.V.Zavarzin, M.M. Krayuskin. Convenient synthesis of carbamoylamidoximes. 18th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Florence, Italy, July 13-18, 1998, p.202 (P-104).
  2. I.V.Zavarzin, V.N.Yarovenko, A.Yu.Martynkin, M.M. Krayuskin. Convenient synthesis of monothiooxamides. 18th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Florence, Italy, July 13-18, 1998, p.204 (Р-106).
  3. Яровенко В.Н,.Косарев С.А, Заварзин И.В., Краюшкин М.М. Синтез 4,5-дигидро-имидазол- 2-карбоксанилидов. Тез. докл. II Международной молодежной конф. "Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры", С.-Петербург, 28-30 июня 1999, с.153
  4. F.M.Stoyanovich, V.N.Yarovenko, L.G.Vorontzova, I.V.Zavarzin, O.Yu.Zolotarskaya,  M.М. Krayuskin. Synthesis of 4,5-dihydro-imidazole-2-carboxamides. 17th International Congress oh Heterocyclic Chemistry, August 1-16, 1999, Technical University Vienna, Austria. Book of Abstacts, PO-287.
  5. V.A.Yarovenko, S.A.Kosarev, I.V.Zavarzin,  M.М. Krayuskin. Synthesis of 4,5- dihydro-imidazole-2-carboxamides. 3th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry. September 1-30, 1999. htpp://www.mdpi.org/ecsoc-3.htm.
  6. V.N.Yarovenko,S.L.Semenov, А.V.Shirokov, F.M.Stoyanovich, O.Yu.Zolotarskaya, I.V.Zavarzin, M.М. Krayuskin. Photochromic dithienylethenes with condensed heteroaromatic substituents. XX Int. Conf. On Photochemistry, Moscow, July,30 - August 4, 2001, Book of Abstracts, P223.
  7. F.M.Stoyanovich, O.Yu.Zolotarskaya, I.V.Zavarzin A.V.Shirokov, V.N.Yarovenko, S.L.Semenov, M.М. Krayuskin, M.A.Kalik. Dihetarylethenes with condensed heteroaromatic substituents. The 12th European Symposium on Organic Chemistry, July, 13-18, 2001, Groningen, The Netherlands, Programme & Abstracts, P2-156.
  8. Широков А.В, Яровенко В.Н., Крупинова О.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М.. Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот и карбамоил-1,3,4-тиадиазолов. V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов, Екатеринбург, 2002, с.492.
  9. Заварзин И.В., Яровенко В.Н, Чернобурова Е.И., Краюшкин М.М. Методы получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот. Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы  докладов, г. Казань, 2003, с.390.
  10. Zavarzin I.V., Yarovenko V.N., Krayuskin M.M.,Shirokov A.V., Smirnova N.G. Synthesis of Various Heterocyclic Compounds on the Basis of Monothiooxamides and Thiohydrazides of Oxaminic Acids.19thInternational Congress of Heterocyclic Chemistry. Poster14-PO-276. USA, Colorado 2003, р.376.
  11. Ильина И.Г., Бутин К.П., Заварзин И.В., Яровенко В.Н, Краюшкин М.М.. Тезисы доклада. XXI Международная Чугаевская конференция. Киев, июнь 2003
  12. Яровенко В.Н., Широков А.В., Заварзин И.В., Краюшкин М.М.. Тезисы докл. Молодежной школы коференции по органической химии, Екатеринбург, июнь 2004.
  13. Заварзин И.В., Яровенко В.Н., Краюшкин М.М., Стоянович Ф.М., Золотарская О.Ю., Чернобурова Е.И., Смирнова Н.Г. Тезисы докл. Молодежной школы-коференции по органической химии, Екатеринбург, июнь 2004
  14. Igor V. Zavarzin, Vladimir. N. Yarovenko, Nataliya G. Smirnova, Elena I. Chernoburova, Mikhail M. Krayushkin, A convenient synthesis of fused heterocycles through monothiooxamides. The 14th European Symposium on Organic Chemistry (ESOC 14), poster, July 4-8, 2005, Helsinki, Finland, р.230.
  15. Смирнова Н.Г., Заварзин И.В., Яровенко В.Н, Краюшкин М.М. Синтез 2,4,5-триметил-4Н-пирроло[3,2-d][1,3]тиазола из монотиооксамидов. I Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 2005г
  16. Корпусов Е.А., Широков А.В., Яровенко В.Н, Заварзин И.В., Краюшкин М.М.. Синтез(1-аминоадамантан)(2-анилин-N-[(2-оксифенил)метилен]-2-оксоэтангидразонтионовой кислоты)Ni(II). I Молодежная  конференция ИОХ РАН, 31марта-1апреля,  2005г., Москва.
  17. Широков А.В., Яровенко В.Н,  Заварзин И.В., Крупинова О.Н., Краюшкин М.М.. Синтез производных 5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида. I Молодежная  конференция ИОХ РАН, 31марта-1апреля, 2005г., Москва.
  18. А.В.Полушина, В.Н.Яровенко, К.С.Левченко, И.В.Заварзин, М.М.Краюшкин, В.В.Поройков, С.К.Котовская, В.Н.Чарушин. Синтез монотиооксамидов аминонитроаренового рядав. Всероссийская научная конференция Современные проблемы органической химии, посвящённая 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова, Новосибирск, 5-9 июня 2007 г., Тезисы докладов, с.125
  19. А.В.Полушина, В.Н.Яровенко, К.С.Левченко, И.В.Заварзин, М.М.Краюшкин В.В.Поройков, С.К.Котовская, В.Н.Чарушин. Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе  2-нитро-4,5-дифторанилина и 2-амино-4,5-дифторанилина. XVI Всероссийская конференция Структура и динамика молекулярных систем, Сборник тезисов, Казань, 2007, с.186.
  20. Н.Г Смирнова, И.В.Заварзин, М.М.Краюшкин, В.Н.Яровенко, С.К. Котовская, В.Н.Чарушин. Синтез конденсированных тиазолов на основе монотиооксамидов. Тезисы докладов. XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Москва, 23-28 сентября, 2007 г., с.43.
  21. V.N.Yarovenko, A.V.Polushina, I.V.Zavarzin, M.М.Krayuskin, S.K.Kotovskaya, V.N.Charuahin. Synthesis of fused heterocyclic compounds based on monothiooxamides of the aminonitroarene series. Petra International Conference of Chemistry and Transmediterranean Colloquim of Heterocyclic Chemistry (TRAMECH-5), Abstract Book, Tafila, Iordan, June 25-28, 2007, PO4.
  22. Краюшкин М.М, Смирнова Н.Г., Заварзин И.В., Яровенко В.Н, Синтез конденсированных тиазолов на основе монотиооксамидов. XYIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов, г. Москва 23-28 сентября,  2007г., т.5, с.480.
  23. Zavarzin I.V., Kamernitsky A.V., Chertkova V.V., Chernoburova E.I., Yarovenko V.N., Krayuskin M.M., A New method synthesis of oxamides from monothiooxamides . 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts, Moscow, Russia, 2008, с.80.
  24. Levchenko K.S, Yarovenko V.N., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M., Barachevsky V.A., Puankov Y.A., Valova T.M., Kobeleva O.I.. Synthesis and study of photosensitive 3- acetyl-2-hetarylchromone derivatives for recording media of archival threedimensional optical memory, 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, 101.
  25. Nikitina A.S., Kovalenko L.V., Yarovenko V.N., Zayakin E.S., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M.. л Synthesis of fused heterocyclic compounds from  arylidenerhodanines under the action of microwave radiation . 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, 114.
  26. Polushina A.V.,Yarovenko V.N., Zavarzin I.V., Krayuskin M.M., Kotovskaya S.K., Charushin V.N. Synthesis of dihydrothiazoles from monothiooxamides. 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, с.126.
  27. А.В. Камерницкий, Е.И. Чернобурова, В.В. Черткова, В.Н. Яровенко, И.В Заварзин,  М.М Краюшкин, А.К. Голенищев Синтез 1'-арилкарбамоилтиокарбонил-3-метил-3-оксофндрост-4-ено[16,17-d]-4,5-дегидропиразолов. Научная конференция УОрганическая химия для медициныУ. Сборник тезисов. Черноголовка, 2008, с.115.
  28. Джафаров М.Х., Зайцев С.Ю., Мирзаев М.Н., Мельницкая Т.И., А.В. Камерницкий, В.В. Черткова,  И.В Заварзин, Е.И. Чернобурова. Синтез стероидных пиразолинов и изучение их биологической активности. Международная научно-практическая конференция УДостижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнике У. 2008, Москва, Сборник  тезисов  с. 65.
  29. I.V. Zavarzin, V.A. Polukeev, B.V. Chernitsa, D.G. Nasledov, Yu.L. Piterskaya, A.I. Podgurski, V.N. Yarovenko, M.M. Krayushkin. Synthesis and reactivity of monothiooxamide of the dihydroquinoxaline serie. 23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, 152.
  30. Zavarzin I.V., Yarovenko V.N., Chernoburova E.I., Krayuskin M.M., Shimkina N.G.. Kolotyrkina N.G. Reactions of chloroacetamides with aminothiols in the presence of sulfur.23nd Internationfl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstracts. Moscow, Russia, 2008, 153.
  31. Овсецина Т.И., Верин И.А., Чернобурова Е.И., Полушина А.В., Яровенко В.Н, Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Чупрунов Е.В, Синтез и кристаллическая структура новых диазипинов, XXVII научные чтения имени академика Н. В. Белова. 16-17 декабря 2008г., Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского.
  32. Krayuskin M.M.,  Levchenko K.S, Yarovenko V.N., Zavarzin I.V., Kobeleva O.I.. Valova T.M., Barachevsky V.A.. Photosensitive chromones for archival three-dimensional, optical memory. IX International Conference on Magnetic Resonance, RU, Rostov-na- Donu, 15-20 september, 2008.
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по химии