Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН На правах рукописи
КОНСТАНТИНОВА ЛИДИЯ СЕРГЕЕВНА
МОНОХЛОРИД СЕРЫ В СИНТЕЗЕ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ
02.00.03 - органическая химия А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Москва - 2009
Работа выполнена в лаборатории полисераазотистых гетероциклов № Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН Научный консультант доктор химических наук Ракитин Олег Алексеевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич доктор химических наук, профессор Шевелев Святослав Аркадьевич
Ведущая организация: Новосибирский Институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН
Защита диссертации состоится 24 ноября 2009 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 в Институте органической химии им. Н. Д.
Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.
Автореферат разослан ___ октября 2009 года.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук Д 002.222.01 ИОХ РАН Л. А. Родиновская
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы Сероорганические соединения играют важную роль в процессах жизнедеятельности растительных и животных организмов, в том числе и человека.
Существующие в настоящее время проблемы создания новых материалов, проблемы экологии и здравоохранения требуют получения и изучения биологического действия на организм человека и окружающую среду различных сероорганических веществ.
Химия полисеросодержащих соединений в настоящее время является одной из интенсивно развивающихся областей химии гетероциклов. Поиск новых серосодержащих соединений требует разработки новых методов и подходов к этим веществам. В качестве одного из наиболее перспективных реагентов для синтеза серосодержащих гетероциклов мы рассматриваем монохлорид серы, S2Cl2, который обладает разнообразными свойствами и может выступать в роли окислителя, хлорирующего и сульфурирующего агента, причем иногда одновременно. Однако, наиболее важным свойством монохлорида серы является его способность циклизовать различные органические соединения в гетероциклические кольца. В связи с этим исследование возможностей оптимального использования разнообразных свойств этого удобного и доступного реагента для синтеза новых серосодержащих гетероциклических соединений, обладающих полезными физическими и биологическими свойствами, безусловно является важной и актуальной задачей.
Цель работы Настоящая работа посвящена разработке новой стратегии однореакторного синтеза сложных серосодержащих гетероциклических соединений с различным содержанием атомов серы на основе реакций простых и легкодоступных органических субстратов с монохлоридом серы и изучению свойств полученных гетероциклов.
Научная новизна и практическая значимость Найдена общая стратегия однореакторного синтеза сложных серосодержащих гетероциклических соединений из простых органических субстратов и монохлорида серы. Показано, что в реакции с монохлоридом серы вступают соединения, содержащие активированные С-Н связи, нитрильную и оксимную группы.
Впервые обнаружена зависимость типа конечного гетероцикла, образующегося в результате реакции органического субстрата с монохлоридом серы, и количества введенных в него атомов серы от структуры фрагмента и числа атомов углерода и азота скелета исходного соединения, участвующих в построении молекулы продукта.
Впервые систематически изучены реакции третичных диизопропиламинов с монохлоридом серы. Разработаны удобные однореакторные методы селективного синтеза неизвестных ранее бис[1,2]дитиоло[3,4-b:4',3'-e][1,4]тиазинов, бис[1,2]дитиоло[4,3-b:3',4'-d]пирролов и N,N-бис(5-хлор-3-оксо[1,2]дитиол-4ил)аминов.
Показано, что функциональнозамещенные моноциклические 1,2-дитиолы могут быть получены в мягких условиях в реакции диизопропилалкиламинов с монохлоридом серы. Разработан удобный одностадийный метод синтеза неизвестных ранее 4-(N-изопропил-N-алкиламино)-5-хлор-1,2-дитиол-3-онов из замещённых по второму атому углерода этильной группы диизопропилэтиламинов.
Впервые обнаружено, что атом хлора в хлорированных 1,2-дитиолах может быть замещен на атом серы под действием смесей монохлорида серы с основаниями. Разработаны селективные методы синтеза трициклических бис[1,2]дитиоло[3,4-b:4',3'-e][1,4]тиазинов из 5-хлор-1,2-дитиол-3-онов и N,Nбис(5-хлор-3-оксо[1,2]дитиол-4-ил)аминов.
Открыта неизвестная ранее способность этильной группы в третичных этиламинах претерпевать превращение в ди- и трихлорацетамидные производные под действием монохлорида серы. В зависимости от природы заместителей в молекуле амина реакция может сопровождаться различными превращениями.
Впервые установлено, что пятичленные гетероциклы, содержащие один гетероатом (S, N, O), способны вступать в реакцию с монохлоридом серы, которая приводит к конденсированным с гетероциклами 1,2,3,4,5-пентатиепинам.
Синтезирован ряд неизвестных ранее конденсированных с гетероциклами 1,2,3,4,5пентатиепинов и показано, что их реакция с электронодефицитными алкинами протекает в присутствии обессеривающих агентов с образованием 1,4-дитиинов с высокими выходами и характерна для всего этого класса соединений.
Для N-алкильных производных пирролов, пирролидинов, индолов и тетрагидротиофена разработаны селективные методы синтеза 1,2,3,4,5пентатиепинов, конденсированных по b-связи гетероциклов.
Обнаружена неизвестная ранее перегруппировка 6-алкил-6H[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7-b]пирролов под действием монохлорида серы, которая приводит к сдвигу пентатиепинового кольца из b-положения в c-положение, сопровождающемуся исчерпывающим хлорированием пиррольного цикла, с образованием 6,8-дихлор-7-алкил-7H-[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7-c]пирролов.
Открыта неизвестная ранее реакция 6,8-диметил-7H[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7-c]пирролов с монохлоридом серы и DABCO, приводящая к образованию 3H-бис[1,2]дитиоло[4,3-b:3',4'-d]пиррол-3,5(4H)дитионов.
Открыты беспрецедентные превращения третичных этиламинов под действием монохлорида серы в тиено[3,4-f][1,2,3,4,5]пентатиепины с образованием тиофенового цикла из двух N-этильных групп двух молекул амина, и в 1,2,3,4,5,6,7гептатиоканы - представители редкого класса гетероциклических соединений.
Найдено, что смеси монохлорида серы, N-хлорсукцинимида и Nэтилдиизопропиламина являются эффективными реагентами для одностадийного превращения циклопентенов, инденов и инданов в ненасыщенные, хлорированные сопряженные карбоциклические и гетероциклические структуры: циклопента-1,2дитиолы, индено-1,2-тиазины, индено-1,2-дитиолы и инденотиофены.
Предложен общий подход к синтезу различных производных 1,2,3дитиазолов реакцией этаноноксимов с монохлоридом серы в присутствии пиридина с последующей обработкой реакционных смесей кислород-, серо- или азотсодержащим нуклеофилом. Открыто превращение 1,2,3-дитиазол-5-онов и 5тионов под действием первичных аминов в 1,2,5-тиадиазол-3(2Н)-4-оны и 3(2Н)-4тионы.
Показано, что взаимодействие N-замещенных 2-метилиндолов с монохлоридом серы приводит к [1,2]дитиоло[4,3-b]индол-3(4H)-тионам с высокими выходами.
Публикации и апробация работы По материалам диссертации опубликовано 5 обзоров и 25 статей. Результаты работы докладывались на конференциях: 19-ом Международном симпозиуме по химии серы (ISOCS-19) (Шеффилд, Великобритания, 2000), Всероссийском симпозиуме УХимия органических соединений кремния и серыФ (Иркутск, Россия, 2001), Конференции УКислород- и серусодержащие гетероциклыФ (Москва, Россия, 2003), третьем Евроазиатском Гетероциклическом симпозиуме УГетероциклы в органической и комбинаторной химииФ (EAHM-2004) (Новосибирск, Россия, 2004), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, Россия, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, Россия, 2005), 19-ом Международном симпозиуме Синтез в органической химии (Оксфорд, Великобритания, 2005), II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, Россия, 2006), Международном симпозиуме Современная органическая химия (Судак, Украина, 2006), Молодежной конференции по органической химии (Уфа, Россия 2007), 23-ем Международном симпозиуме по химии серы (ISOCS-23) (Москва, Россия, 2008), III Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, Россия, 2009), 10ой ежегодной конференции по синтезу и гетероциклам (Гейнсвилл, США, 2009), 1ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, Россия, 2009).
Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 298 страницах машинописного текста и состоит из введения, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы состоит из 221 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Настоящая работа посвящена разработке удобных однореакторных методов синтеза новых, обладающих полезными свойствами серосодержащих гетероциклов с различным содержанием атомов серы на основе реакций простых и легкодоступных субстратов с монохлоридом серы. В связи с отсутствием в литературе сведений о систематических исследованиях в этой области, для решения поставленной задачи на первом этапе работы нами был предпринят широкий поиск, в результате которого был выявлен круг соединений, вступающих в реакции с монохлоридом серы, а также установлены классы конечных гетероциклических продуктов.
1. Реакции третичных N-изопропиламинов с монохлоридом серы.
1.1. Синтез бис(дитиоло)тиазинов.
Ранее в лаборатории № 31 ИОХ РАН была открыта уникальная реакция Nэтилдиизопропиламина 1a (основания Хюнига) с монохлоридом серы в присутствии основания - 1,4-диазабициклооктана (DABCO), приводящая к образованию новой гетероциклической системы - бис(дитиоло)тиазину 2а.
Me Me SS S2Cl2, DABCO N ClCH2CH2Cl Me N Me S S S S Me Me S 1a 2a Это необычное превращение открывало новые возможности монохлорида серы и новые нестандартные пути к неизвестным ранее серосодержащим гетероциклам. Мы систематически исследовали эту реакцию с целью определения области ее применения на примере синтеза дикетонов 3; в качестве модельного соединения был взят доступный хлорэтилдиизопропиламин (1b). Нами было исследовано влияние различных факторов на выход конечного продукта.
Установлено, что оптимальными условиями для селективного получения дикетона 3b являются проведение реакции в хлороформе с избытком S2Cl2 (10 экв.) и DABCO (7 экв.) и последующая обработка муравьиной кислотой. Разработанные для амина 1b условия были распространены на другие N-замещенные диизопропиламины 1 и получен ряд неизвестных ранее дикетонов 3.
R R OO Cl Cl R N S2Cl2, DABCO N HCO2H Me N Me +S S S S+ S S S S _ S S Me Me 2Cl % yield a R = Et b R = CH2CH2Cl O c R = Me d R = CH2CH2CN Phth = N e R = CH2CH2CO2Et f R = CH2CH2OAc O g R = CH2CH2Phth h R = CH2CH2SPh i R = CH2CH2N3 j R = CH2Ph k R = CH2CN Мы предположили, что ключевым промежуточным соединением в этой реакции является соль 4. Успешное получение кетонов 3 позволяло надеяться на получение соответствующих дитионов бис(дитиоло)тиазинов 2 при действии на соль 4 серосодержащего нуклеофила. С этой целью мы также исследовали реакцию амина 1b с S2Cl2 и DABCO. Проведение реакции в хлороформе с десятикратным избытком реагентов (S2Cl2 и DABCO) и последующая обработка реакционной смеси избытком триэтиламина, который образует серосодержащий нуклеофил с элементной серой, получающейся в ходе реакции, позволили нам селективно получить дитион 2b с выходом 24%. Распространив эти условия на другие диизопропиламины 1, мы селективно получили ряд неизвестных дитионов 2.
R R SS R Cl Cl N S2Cl2, DABCO N Et3N Me N Me +S S S S+ (S8) S S Me Me S S _ S S 2Cl 1 % yield a R = Et b R = CH2CH2Cl c R = Me e R = CH2CH2CO2Et g R = CH2CH2Phth j R = CH2Ph Бис(дитиоло)тиазины 5, содержащие в одной молекуле активную в химическом плане тионную группу, а также активирующую и одновременно химически инертную оксо-группу, представляют с синтетической точки зрения наибольший интерес. Проведенные нами эксперименты по оптимизации условий получения оксотиона 5b из амина 1b показали, что при соотношении 1b, S2Cl2 и DABCO как 1:10:8 в хлороформе тионная группа образуется до обработки реакционной смеси кислородсодержащим нуклеофилом. Это позволило нам найти условия получения соединения 5b в качестве основного продукта реакции (15%).
Распространив эти условия на другие диизопропиламины 1, мы получили ряд оксотионов 5.
% yield 1. S2Cl2, DABCO, CHCl3 O R S a R = Et R N b R = CH2CH2Cl 2. HCO2H, = 1h Me N Me S S c R = Me S S d R = CH2CH2CN S Me Me e R = CH2CH2CO2Et f R = CH2CH2OAc g R = CH2CH2Phth HCO2H (S8) j R = CH2Ph R R Cl Cl S Cl N N DABCO +S +S S S+ _ S S _ S S S S Cl 2Cl 1.2. Синтез бис(1,2-дитиолил)аминов.
Исследуя реакции третичных диизопропиламинов с монохлоридом серы, мы показали, что при недостатке DABCO интермедиат 7 вместо циклизации в соль может претерпевать дальнейшее хлорирование избытком S2Cl2 с образованием соли 8, которая под действием муравьиной кислоты превращается в бициклическое производное 9. При введении ряда аминов 1 (1 экв.) в реакцию с S2Cl2 (10 экв.) и DABCO (6 экв.) наряду с трициклами 3, были выделены неизвестные ранее бис(1,2дитиолил)амины 9.
R R Cl Cl R Cl Cl DABCO N Me N Me N + S2Cl+S + S+ S S+ Me Me _ S S S S S _ 2Cl 2Cl S2ClR Cl Cl R O O R O O N HCO2H N N + S+ S S S + S S S S S S _ S S S Cl Cl Cl Cl 2Cl 9 % выход a R = Et b R = CH2CH2Cl g R = CH2CH2Phth h R = CH2CH2SPh j R = CH2Ph Строение продукта 9а было подтверждено данными РСА.
9а 1.3. Синтез бис(дитиоло)пирролов.
Изучая свойства полученных бис(дитиоло)тиазинов, мы установили, что при нагревании в высококипящем растворителе (ксилоле) они способны терять атом серы тиазинового цикла, образуя с высокими выходами соответствующие, неописанные ранее производные бис(дитиоло)пирролов - диоксосоединения 10 и дитионы 11.
R R R _ XX XX XX N N N+ ксилол, S S S S S S S S S S S S S S 11j, X = S, R = PhCH2, 88% 10j, X = O, R = PhCH2, 92% 11e, X = S, R = CH2CH2CO2Et, 90% 10e, X = O, R = CH2CH2CO2Et, 95% 1.4. Синтез N-незамещенных бис(дитиоло)тиазинов и бис(дитиоло)пирролов.
Большой интерес в теоретическом и в препаративном плане представляли незамещенные по атому азота бис(дитиоло)тиазины и бис(дитиоло)пирролы.
Однако, синтезировать их обычным путем нам не удалось из-за разложения исходного диизопропиламина в условиях реакции. Поскольку нами был получен представительный ряд бис(дитиоло)тиазинов и пирролов, мы решили использовать эти соединения для получения N-незамещенных производных. Мы установили, что бис(дитиоло)тиазины 2, 3 и 5 разлагаются при обработке восстанавливающими реагентами, например, палладием на угле в тетрагидрофуране или натрием в жидком аммиаке, но устойчивы к кислотам. Было показано, что обработка разбавленных растворов N-бензилдиоксопроизводных 3j и 10j в хлористом метилене концентрированной серной кислотой при комнатной температуре приводит к N-незамещенным производным 3l и 10l. Строение соединения 3l было подтверждено данными РСА.
Ph OO OO H N N H2SO4, CH2ClS S S S S S S S S S n n 3l, n = 1, 100% 3j, n = 10l, n = 0, 58% 10j, n = 3l Однако, при замене одной или обеих оксогрупп в 3j и 10j на тионные дебензилирование не идет. Таким образом, расщепление N-бензильных производных проходит успешно только для диоксосоединений 3j и 10j.
Поэтому далее для исследования в этом направлении были взяты эфиры пропионовых кислот бис(дитиоло)тиазинов и пирролов 2е, 3e, 5e, 10e, 11е. Мы установили, что при взаимодействии этих соединений с концентрированной соляной кислотой при комнатной температуре происходит гидролиз до соответствующих пропионовых кислот 2m, 3m, 5m, 10m, 11m. Структура кислоты 3m подтверждена данными РСА.
CO2Et CO2H XY XY N HCl (36%) N S S S S комн. темп.
S S S S S S n n 2e, X = Y = S, n =1 2m, 93% 5e, X = S, Y = O, n =1 5m, 94% 3e, X = Y = O, n =1 3m, 95% 11e, X = Y = S, n = 0 11m, 92% 10e, X = Y = O, n =1 10m, 100% 3m Мы изучили поведение полученных нами кислот 2m, 3m, 5m, 10m, 11m в более жестких условиях. Было показано, что при кипячении диоксопроизводных с концентрированной соляной кислотой и при нагревании тиооксопроизводных с серной кислотой (90%) при 135 С образуются N-незамещенные бис(дитиоло)тиазины 2l, 3l, 5l и бис(дитиоло)пиррол 10l с выходами от умеренных до высоких. Дитион 11m разлагается в концентрированной серной кислоте при 130 С. Все приведенные выше катализируемые кислотами реакции деалкилирования, предположительно, протекают через протонирование субстратов по атому азота с последующим элиминированием алкильной группы.
CO2H OO OO H N HCl (36%) N S S S S 107 0C S S S S S S n n 3m, n = 1 = 10час, n = 3l, n = 1, 80% 10m, n = = 35час, n = 0 10l, n = 0, 56% CO2H SX SX H N H2SO4 (90%) N S S S S 2 час S S S S S S T = 107 0C, X = O 5m, X = O 5l, 40% 2m, X = S T = 135 0C, X = S 2l, 78% 1.5. Синтез иминопроизводных бис(дитиоло)тиазинов.
Мы показали, что реакция третичных диизопропиламинов 1 с S2Cl2 и DABCO с последующей обработкой основанием или кислородсодержащим нуклеофилом приводит, соответственно, к тионам или оксопроизводным бис(дитиоло)тиазинов 2, 3, 5. Это позволяло предположить, что обработка реакционной смеси азотсодержащими нуклеофилами будет приводить к иминопроизводным этих гетероциклических систем. Мы показали, что реакция Nэтилдиизопропиламина 1а, S2Cl2, DABCO и бензол- или пара-толуолсульфамидов приводит к иминам 12a,b с выходами 12% и 14%, соответственно. Более высокие выходы (42% и 48%) были получены при использовании N,N-дихлорпроизводных этих арилсульфамидов.
Me Me 1.S2Cl2, DABCO Me Cl Cl ArO2SN NSO2Ar 2. ArSO2NH2 or N N ArSO2NClMe N Me +S S+ S S S S _ S S Me Me S S 2Cl 1a 12a, 12% из PhSO2NH 42% из PhSO2NCl12b, 14% из 4-MeC6H4SO2NH 48% из 4-MeC6H4SO2NClДиимины 12a,b (48% и 57%) были нами получены также независимым путем, при обработке дитиона 2а хлораминами В и Т в присутствии уксусной кислоты.
Реакции хлораминов В и Т с оксотиопроизводным 5а привели к моноиминам 13.
Me Me Me ArO2SN NSO2Ar ONSO2Ar XS ArSO2NNaCl ArSO2NNaCl N N N S S S S S S X = O X = S S S S S S S S S S 13a, Ar = Ph, 30% 12a, Ar = Ph, 48% 2a, X = S 13b, Ar = 4-MeC6H4, 36% 12b, Ar = 4-MeC6H4, 57% 5a, X = O Следует отметить, что в реакцию вступает только тионная группа, а кетогруппа остается инертной. Реакции хлораминов В и Т с тионами 2а и 5а, вероятно, включают в себя первоначальное хлорирование тионной группы с последующей нуклеофильной атакой аниона сульфамида. Таким образом, подробно исследовав реакции третичных диизопропиламинов с монохлоридом серы в различных условиях, мы разработали удобные однореакторные методы синтеза различных производных бис(дитиоло)тиазинов, бис(дитиоло)пирролов и бис(1,2-дитиолил)аминов.
1.6. Синтез моноциклических 1,2-дитиолов.
Соединения, содержащие один 1,2-дитиольный цикл, и их свойства представляют значительный интерес. Однако, до начала наших работ не существовало удобных способов получения этих соединений, тем более содержащих функциональные группы. С целью разработки удобных методов синтеза моноциклических 1,2-дитиолов из изопропиламинов и монохлорида серы, что открывало бы широкие возможности для изучения этого перспективного класса соединений, мы систематически исследовали реакцию Nэтилдиизопропиламина 1a с монохлоридом серы. Было показано, что при двойном избытке исходного амина и температуре 0 С в реакции образуются моноциклические дитиолтионы 14a и 15a. Условия, найденные нами для достижения максимального выхода дитиолтиона 14a, были распространены на другие изопропиламины. В результате был получен ряд неизвестных ранее меркаптодитиолтионов 14a-f, содержащих различные функциональные группы.
S2Cl2, 0 C R2 S R2 S RCHCl3, 3 дня N N N Me R+ RS RS S Me HS S 1, 16 14 a R1 = Et, R2 = Pri 25% 8% d R1 = Pri, R2 = CH2CH2CN 27% e R1 = Pri, R2 = CH2CH2CO2Et 37% i R1 = Pri, R2 = CH2CH2N3 20% 11% j R1 = Pri, R2 = Bn 25% 15% 16 R1 = R2 =Et, 16% Разработанный метод не являлся оптимальным, так как требовал большого избытка исходного амина, что усложняло течение реакции и существенно понижало выход конечных продуктов. Чтобы повысить эффективность процесса, мы заменили часть исходного амина, которая расходуется на связывание хлористого водорода, образующегося в ходе реакции, на DABCO, так как этот амин, с одной стороны, активирует монохлорид серы, а с другой - не претерпевает никаких превращений в условиях реакции. При проведении реакции 1b с монохлоридом серы и DABCO (при соотношении реагентов 1:4:6) был получен новый продукт - 1,2-дитиол-3-он (17b). Исследование этого взаимодействия показало, что дитиолы 17 могут быть селективно получены из диизопропиламинов с выходами от средних до высоких при низкой температуре (- 15 С), при этом реакция проходит исключительно по одной изопропильной группе и останавливается на стадии получения моноциклического 1,2-дитиола.
выход % b R = CH2CH2Cl d R = CH2CH2CN 1). S2Cl2 / DABCO R R O e R = CH2CH2CO2Et CHCl3, -15 oC Me N Me Me N g R = CH2CH2Phth 2). HCO2H S h R = CH2CH2SPh Me Me Me i R = CH2CH2N3 S Cl j R = CH2Ph o R = CH2CH2SO2Ph p R = CH2CH2OC(O)H 1.7. Синтез бис(дитиоло)тиазинов из моноциклических 1,2-дитиолов.
Для изучения свойств полученных дитиолов 17, учитывая их доступность, мы решили использовать их в качестве исходных соединений для синтеза трициклических бис(дитиоло)тиазинов с целью повышения выходов последних.
Подробно исследовав взаимодействие дитиолона 17g с S2Cl2 и DABCO, мы установили, что при проведении реакции в ацетонитриле, редко используемом в реакциях с S2Cl2, при комнатной температуре и обработке реакционной смеси триэтиламином образуется селективно с выходом 68% труднодоступный ранее кетотион 5g. Мы распространили найденные нами условия реакции на ряд других дитиолонов 17 и впервые селективно получили кетотионы 5 с выходами от умеренных до высоких.
выход % b R = CH2CH2Cl d R = CH2CH2CN R R R Cl O S O O e R = CH2CH2CO2Et Me N N N S2Cl2 /DABCO g R = CH2CH2Phth Et3N S S S S h R = CH2CH2SPh S Me (S8) S S S S i R = CH2CH2N3 S S S Cl Cl j R = CH2Ph 18 o R = CH2CH2SO2Ph p R = CH2CH2OC(O)H Эта реакция является первым примером замещения атома хлора в хлорированных 1,2-дитиолах на атом серы при атаке монохлорида серы и основания. Очевидно, ключевым промежуточным соединением в этом превращении является 3-хлордитиолиевая соль 18, которая превращается в тион при действии серосодержащего нуклеофила, образующегося из основания (триэтиламина) и серы, получающейся в ходе реакции. Заменив триэтиламин на последней стадии реакции на муравьиную кислоту, мы показали, что в этих условиях селективно образуются диоксопроизводные 3 с хорошими выходами.
выход % b R = CH2CH2Cl R R OO O d R = CH2CH2CN Me N N HCO2H e R = CH2CH2CO2Et + S2Cl2 /DABCO SS S g R = CH2CH2Phth Me S S S S h R = CH2CH2SPh Cl i R = CH2CH2N3 j R = CH2Ph 1.8. Синтез бис(1,2-дитиолил)аминов из моноциклических 1,2-дитиолов.
Мы установили, что данная реакция при недостатке DABCO по отношению к монохлориду серы (1:2) протекает избирательно с образованием в качестве единственного продукта бис(1,2-дитиолил)амина 9. Вероятно, при таком соотношении реагентов реакция приводит к образованию промежуточной соли 19, которая далее хлорируется избытком S2Cl2 до соли 20; последняя при обработке муравьиной кислотой превращается в амин 9. Это позволило нам впервые селективно получить ряд бис(1,2-дитиолил)аминов 9 с умеренными выходами.
R R R O O O Cl Cl Me N N N S2Cl+ S2Cl2 /DABCO + S + S S S S Me _ _ S S S S S Cl Cl Cl Cl Cl Cl R O O N выход, % HCO2H S e R = CH2CH2CO2Et S g R = CH2CH2Phth S S Cl Cl i R = CH2CH2N3 j R = CH2Ph Амины 9 были исследованы в реакциях с монохлоридом серы и различными основаниями с целью образования тиазинового цикла. При этом DABCO оказался неэффективным для замыкания бис(1,2-дитиолил)аминов в трициклы. Замена DABCO на более активный триэтиламин позволила нам получить трициклические продукты 3 с высокими выходами. Это превращение является еще одним примером открытой нами реакции замещения атома хлора в гетероциклах на атом серы при действии монохлорида серы и основания.
R выход, % R O O O O a R = Et N N d R = CH2CH2CN S S + S2Cl2/Et3N S S e R = CH2CH2CO2Et MeCN S S S S S g R = CH2CH2Phth Cl Cl h R = CH2CH2SPh 9 j R = CH2Ph 2. Реакция третичных N-этиламинов с монохлоридом серы.
2.1. Превращение N-этиламинов в производные амидов под действием монохлорида серы.
В процессе исследования реакции этилдиизопропиламина 1а с монохлоридом серы и DABCO мы наблюдали в определенных условиях образование продукта, который согласно данным ЯМР спектра получался в результате взаимодействия с монохлоридом серы N-этильной группы. Это оказалось неожиданным, поскольку длительное время считалось, что активными в такого рода процессах могут быть только изопропильные группы. Подробно изучив эту необычную реакцию, мы выяснили, что решающую роль в этом взаимодействии играет температура реакции. Было установлено, что при 0 С в реакцию с монохлоридом серы вступает только этильная группа Nэтилдиизопропиламина 1а и селективно образуется дихлорацетамид 21 с выходом 41%, При комнатной температуре во взаимодействие вступают только изопропильные группы амина 1а, что приводит к образованию трицикла 3a.
Найденное нами превращение N-этильной группы в дихлорацетамидную ранее не было описано и открывает новые возможности функционализации N-алкильных групп.
O CHClMe 1. S2Cl2, DABCO, 0 oC Me N Me Me N Me 2. HCO2H Me Me Me Me 1a 21, 41% Мы предложили механизм данной реакции, объясняющий это неожиданное превращение этильной группы. Расчёты относительных энергий катионов 22 и показали, что катион 22 является несколько более стабильным, чем катион 23.
Вероятно, при низкой температуре (например, при -15 С) первым начинает образовываться катион 22. Поскольку различие в энергиях 22 и 23 невелико, то при повышении температуры до 0 С может происходить перегруппировка катиона 22 в катион 23, и реакция в этих условиях протекает в направлении образования дихлорацетамида 21. При комнатной температуре катион 22 не успевает перегруппироваться в катион 23, а полностью переходит в енамин 24 и далее в бис(дитиоло)тиазин 3a.
O S2Cl2 + 0 0C + DABCO CHClR N R N R N R N R N _ -HCl _ -150C Cl Cl -HCl DABCO R = Pri R N 3a Чтобы дополнительно исследовать факторы, влияющие на реакционную способность этильной группы, мы решили ввести во взаимодействие с монохлоридом серы другие третичные этиламины - диэтилизопропиламин (26) и триэтиламин. Было установлено, что диэтилизопропиламин не только при 0 С, но и при комнатной температуре образует дихлорацетамид 27, то есть во взаимодействие вступает только этильная группа.
1. S2Cl2, DABCO O CHClMe 2. HCO2H Me N Me N Me Me Me Me 27, 34% при 00С 54% при 200С Из триэтиламина при комнатной температуре образуется дихлорацетамид с выходом 51%. Однако, при понижении температуры реакции появляется новый продукт - N,N-диэтиламид трихлоруксусной кислоты (29), который становится основным (выход 23%) при -10 C. Подобное превращение N-этильной группы в трихлорацетамидную группу ранее в литературе описано не было.
Cl Cl Cl O O Cl Me 1. S2Cl2, DABCO, Cl 1. S2Cl2, DABCO, Me N Me N -10 C 20 C Me N 2. HCO2H 2. HCO2H Me Me Me 29, 23% 28, 51% 2.2. Доказательство образования солей 1 и Варьирование условий реакции третичных этиламинов с S2Cl2 показало, что результаты взаимодействия могут зависеть не только от температуры реакции и соотношения реагентов, но и от порядка их смешения. Если амин прибавлять к заранее приготовленной смеси монохлорида серы и DABCO, то результаты реакции могут отличаться от результатов реакции с участием этих же двух реагентов без предварительной выдержки их смеси.
Эти данные позволили нам предположить, что в результате взаимодействия монохлорида серы и DABCO происходит образование неких активных промежуточных соединений. Чтобы проверить эту идею, мы изучили смеси монохлорида серы и DABCO в различных соотношениях и при различных концентрациях с помощью ИК-спектроскопии (Рис. 6). Было установлено, что при смешении 1 моля монохлорида серы и 1 моля DABCO в хлороформе и выдерживании раствора при комнатной температуре в течение 1часа происходит смещение сигнала связи S-S в коротковолновую область (из 540 в 584 см-1), а полосы, ответственные за связь S-Cl (436 и 452 см-1), остаются неизменными. Мы предположили, что в этом случае образуется новое соединение, которое мы условно обозначили как соль 1. При добавлении второго моля DABCO происходит исчезновение полос S-Cl, что, по-видимому, свидетельствует об образовании другого нового соединения - соли 2. Следует отметить, что соли 1 и 2 нестойкие и, как нами установлено, разлагаются с образованием серы и гидрохлорида DABCO при попытках их выделения из растворов в хлороформе.
+ + DABCO N N S N N S N N + S2Cl+ S Cl S N N _ _ Cl DABCO 2Cl соль соль 2.3. Синтез 6,8-диалкиламинотиено[3,4-f][1,2,3,4,5]пентатиепинов и 8(N,N-диалкиламинометилиден)-1,2,3,4,5,6,7-гептатиоканов.
Мы подробно изучили взаимодействие соли 1 и триэтиламина. Было установлено, что при обработке триэтиламина раствором соли 1 в хлороформе при 0 С и последующем кипячении реакционной смеси образуются два новых циклических продукта 30а и 31а.
S S S S S S + S S N N S Et2N + + S Me S Cl Et2N _ S S Et2N S NEtCl S соль 31a, 4% 30a, 30% Структура 31а, содержащая редкое гептатиокановое кольцо, была доказана с помощью метода РСА. Установлено, что гептатиокановое кольцо имеет конформацию короны. Специальными опытами было показано, что соединения 30а и 31а не взаимопревращаются в условиях реакции, а образуются в одновременно протекающих конкурирующих процессах и являются конечными 31а продуктами.
Мы показали, что другие третичные N-этиламины под действием соли также претерпевают аналогичные превращения.
S S S S S S + S S N N S R2R1N + + S Me S Cl R2R1N _ S S R2R1N S NR1RCl S соль 30, 1-28% 31, 3-10% a R1 = R2 = Et, b R1 = Et, R2 = Prn, c R1 = R2 = Pri, d R1 = Et, R2 = Bn, e R1 = R2 = Bn, f R1, R2 = (CH2)Структура соединения 30f была подтверждена данными РСА. Установлено, что кольцо пентатиепина имеет конформацию полукресла.
Таким образом, нами открыто беспрецедентное превращение третичных этиламинов в тиенопентатиепины 30, в котором тиофеновый цикл образуется из двух N-этильных групп двух молекул амина с образованием углерод-углеродной связи между неактивированными метильными группами, и в гептатиоканы 31, представители очень редкого класса соединений. 30f 3. Реакция N-замещенных 2-метилиндолов с монохлоридом серы. 1,3Диполярное циклоприсоединение [1,2]дитиоло[4,3-b]индол-3(4H)-тионов.
Мы показали, что в третичных N-изопропиламинах под действием монохлорида серы изопропильная группа претерпевает превращение в N-(1,2дитиольный) фрагмент. Азотсодержащие гетероциклы, имеющие метильную и С-Н группы в орто-положении, такие как легкодоступные 2-метилиндолы, структурно похожи на N-изопропильную группу. Мы предположили, что их можно рассматривать как потенциальные исходные соединения в синтезе дитиолоиндолов.
Исследование реакции 1,2-диметилиндола 32а с солями 1 и 2 показало, что с пятикратным избытком соли 2 в хлороформе при комнатной температуре после обработки триэтиламином он превращается в дитиолтион 33а с высоким выходом (94%). В результате распространения этой методики на другие N-замещенные 2метилиндолы 32 были получены конденсированные дитиолоиндолы 33 с высокими выходами.
S 1. соль S 2. Et3N Me S CHClN N R R 33a R = Me, 94% b R = Et, 56% c R = Pri, 66% d R = Bn, 70% 33а Структура соединения 33а была доказана с помощью данных РСА.
Тионы 33 (1 экв.) были введены при кипячении в бензоле в реакцию с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) (2 экв.), которая привела к продуктам присоединения двух молекул ДМАД 34 с количественными выходами. Выдержка реакционной смеси при комнатной температуре позволила нам выделить наряду с бис-аддуктами 34 (48-55%) моноаддукты 35 (25-35%), которые при кипячении в бензоле с 1 экв. ДМАД дают бис-аддукты 34 с количественными выходами.
CO2Me S S S CO2Me 2 DMAD S S N S N CO2Me R R CO2Me DMAD DMAD 34a-d, 100% a R = Me b R = Et S CO2Me S c R = Pri + 34a-d d R = Bn N S CO2Me R 48-55% 35a-d, 25-35% 4. Синтез и реакции конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов.
Следующая часть нашей работы посвящена синтезу конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов. Новое превращение было открыто, когда мы исследовали возможность введения в реакцию с монохлоридом серы изопропильной группы в N-изопропилпирроле. Однако оказалось, что пиррольное кольцо в этом соединении является более реакционноспособным, чем изопропильная группа.
4.1. Реакции N-алкилпирролов.
Мы подробно изучили реакцию с монохлоридом серы на примере Nметилпиррола 36a и установили, что целый ряд факторов, а именно: природа и сила основания, продолжительность реакции, температурный режим и соотношение реагентов, существенно влияют на выход целевого продукта. Были найдены оптимальные условия для получения 37а с максимальным выходом (50%):
комнатная температура и пятикратный избыток реагентов Ч S2Cl2 и DABCO, на экв. исходного N-метилпиррола 36а. Специальными опытами было показано, что 37а является конечным продуктом реакции. В разработанных нами условиях были получены другие неизвестные ранее пентатиепинопирролы 37. Строение соединения 37а было подтверждено данными РСА.
S S S S S + S2Cl2 + DABCO N CHCl3 Cl Cl N Alk Alk 37a, Alk = Me, 50% b, Alk = Pri, 31% c, Alk = But,23% 37а 4.2. Реакции N-алкилпирролидинов и других гетероциклов с монохлоридом серы.
С целью расширения области применения данной реакции мы ввели во взаимодействие с монохлоридом серы и DABCO ряд легкодоступных алкилпирролидинов. При взаимодействии S2C12 и DABCO с метилпирролидином 38a нами также был получен дихлорпентатиепин 37a, выход которого существенно зависел от соотношения реагентов. Мы провели оптимизацию условий данной реакции и установили, что оптимальным является семикратный избыток реагентов (31%). Распространив эти условия на другие N-замещенные пирролидины, мы получили ряд дихлорпентатиепинов 37.
S S S S S 37 a, R = Me 31% b, R = Pri 16% + S2Cl2 + DABCO CHCl3 Cl N Cl c, R = But 31% N R d, R = Et 29% R В реакцию с S2Cl2 и DABCO были введены другие пятичленные гетероциклы.
Было показано, что тетрагидрофуран и фуран в аналогичных условиях не образуют пентатиепиновые структуры. Тетрагидротиофен 39, напротив, легко взаимодействует с S2Cl2 и DABCO с образованием в качестве основного продукта тиенопентатиепина 40.
S S S CHClS + S2Cl2 + DABCO S S S 40, 39% Реакция тиофена 41 с S2Cl2 и основанием была исследована нами подробно.
Было установлено, что только при замене DABCO на основание Хюнига образуется пентатиепин 40, однако, с низким выходом 10%. Положение пентатиепинового кольца в несимметричном соединении 40 было установлено с помощью данных ЯМР-спектроскопии.
+ S2Cl2 + EtNPri2 CHClS 10% При введении индолов 42a,b в реакцию с монохлоридом серы и DABCO были с высокими выходами получены лишь продукты хлорирования - дихлориндолы 43a,b; образование соединений, содержащих серу, при этом не происходило.
Cl CHClCl + S2Cl2 + DABCO N N R R 42a,b 43a R= Me 78% b R= Et 53% 4.3. Получение конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов с использованием солей 1 и 2.
Мы изучили действие растворов солей 1 и 2 на все исследованные нами ранее гетероциклы и установили, что реакции пирролидинов с солью 1 приводят преимущественно к образованию соединений с пентатиепиновым кольцом, аннелированным по b-связи пиррольного цикла, но протекают неизбирательно.
S S S 48час + соль S Cl N S 20 0C N Et Et 38d 44, 22% S S S S S S S S 48час S + + соль N S N Cl Cl 20 0C N But But But 45c, 48% 37c, 10% 38c Однако, в случае изопропильного производного 38b реакция протекает селективно с образованием бис(пентатиепино)пиррола 46, который является первым и пока единственным соединением, содержащим два пентатиепиновых цикла в одной молекуле.
S S S S S S 48час + соль S S N 20 0C S S N Pri Pri 38b 46, 40% Для всего ряда исследованных нами N-алкилпирролидинов, в условиях пятикратного избытка соли 2 реакция протекает избирательно и приводит к монопентатиепинам 45а-d, которые были получены с умеренными выходами, при этом образования хлорированных продуктов мы не наблюдали. Это свидетельствует о том, что соль 2 обладает в меньшей степени хлорирующими свойствами, чем соль 1. Таким образом, мы показали, что использование в реакциях с пирролидинами соли 2 позволяет селективно получать соединения, содержащие пентатиепиновый цикл, аннелированный по b-связи исходного гетероцикла.
S S S Alk, a Me, 29% 48час + соль S d Et, 31% N S 20 0C N b Pri, 30% Alk Alk с But, 61% В случае N-изопропильного производного пиррола 36b реакция с солью 2 при 0 С протекает также селективно, однако, с образованием бис(пентатиепино)пиррола 46.
S S S S S S 48 ч S S + соль S S N N 0 0С Pri Pri 36b 46, 33% Мы исследовали реакции других гетероциклических соединений с солями и 2. Было показано, что в условиях пятикратного избытка соли 2 N-метил- и Nэтилиндолы 42 образуют пентатиепины 47 с хорошими выходами.
S S 48час S + соль 20 0С S S N N R R 47a,b R = a, Me 51% R = b, Et 62 % Было установлено, что фуран, тиофен и бензо[b]тиофен не реагируют с растворами солей 1 и 2.
соли 1 и не реагируют S O S Тетрагидротиофен 39 с солью 2 дает пентатиепин 40 с хорошим выходом.
S S 48час S + соль S 20 0С S S S 40, 44% В процессе наших исследований мы установили, что пентатиепинопирролы, аннелированные по b-грани пиррола, способны вступать в дальнейшее взаимодействие с монохлоридом серы и DABCO, которое сопровождается смещением пентатиепинового кольца из положения 2,3 в положение 3,4 с одновременным исчерпывающим хлорированием пиррольного цикла. В результате с хорошими и высокими выходами образуются соответствующие 2,5дихлорпентатиепинопирролы 37, которые, как мы показали специальными опытами, стабильны в условиях реакции.
S S S S S S S S S2Cl2/DABCO S S N 48ч 200С Cl Cl N Me Me 45a 37a, 69% S S S S S S S S S2Cl2/DABCO S Cl S N Cl Cl N Et Et 44 37d, 52% S S S S S S S S S S S S2Cl2/ DABCO S S S S CHCl3, Cl N Cl N Me Me Me Me 37b, 78% Ранее подобное превращение пентатиепинов не было известно. Открытие этой реакции важно для понимания механизма образования пентатиепинопирролов 37.
4.4. Предполагаемый механизм образования конденсированных 1,2,3,4,5пентатиепинов.
На примере N-метилпирролидина 38а, мы предложили возможный механизм образования дихлорпентатиепина 37а, ключевыми стадиями которого являются:
во-первых, ароматизация насыщенного гетероцикла под действием S2Cl2, как окислителя, далее образование пентатиепинового кольца, аннелированного по связи С(2)-С(3) пиррольного цикла, с участием S2Cl2 в качестве сульфирующего агента, и, наконец, перегруппировка пентатиепина 45а в дихлорпентатиепин 37а при действии монохлорида серы как хлорирующего агента.
S2YZ S2YZ S2YZ base base H + + -S2,-HY -H+ N base N N N S2YZ N S-SY Me Me Me Me Me 48 38a 36a _ Z - SYZ S2YZ S + S2ZY Y Y Y S N S3 - SYZ S4 - SZY N N S Y Me S Me Me + Y S Z, Y= Cl или N N S S S S S S S ClS S S - HY S2ClS S S N S N Cl Cl N Me Me Me 45a 37a 4.5. Превращение 2,5-диметил-N-замещенных пирролов в бис(дитиоло)пирролы.
Исходя из полученных нами данных, мы пришли к выводу, что электрофильное замещение в реакциях гетероциклов с S2Cl2 первоначально идет по Цатому углерода цикла. Важно было выяснить, как будет протекать реакция, если оба -положения гетероцикла будут заняты заместителями. С этой целью мы подробно изучили взаимодействие N-бензил-2,5-диметилпиррола 51j с S2Cl2 и DABCO. Установлено, что реакции 51j с солями 1 и 2 приводят к пентатиепину 52j. Оптимальным в данном случае является использование стехиометрического количества (2.5 эквивалента) соли 1 при 0 С; при этом выход продукта 52j составляет 60%. Распространение разработанных нами условий на другие Nзамещенные-2,5-диметилпирролы 51 позволило получить ряд соответствующих пентатиепинопирролов 52 с умеренными выходами.
a R = Et, 40% S c R = Me, 38% S S j R = Bn, 60% S S соль n R = Pri, 37% Me Me s R = Pr, 38% 0 0C, 48ч N Me Me N t R = Ph, 38 % R R u R = 4-MeC6H4, 38 % v R = 2,4,6-Me3C6H2, 29 % w R = 4-MeC6H4SO2, 14 % Попытки синтезировать пентатиепины на основе 2,5-диметилфурана 53 и 2,5-диметилтиофена 55 в реакциях с S2Cl2 и DABCO, а также с солями 1 и 2, не привели к успеху. Однако, при использовании в качестве реагента предварительно выдержанной при низкой температуре (-25 С) смеси монохлорида серы и основания Хюнига из 2,5-диметилтиофена и 2,5-диметилфурана были получены пентатиепины 54 и 56.
S S S S S S2Cl2/EtNPriMe Me 48 ч, -100C X Me Me X 53 X = S 54 X = S, 13% 55 X = O 56 X = O, 11% Таким образом, нам удалось разработать одностадийные методы синтеза пентатиепинов, конденсированных с 2,5-диметилпирролами, 2,5-диметилтиофеном и 2,5-диметилфураном. Было установлено, что пентатиепины 52 способны претерпевать дальнейшие превращения в реакциях с S2Cl2 и DABCO. Мы показали, что реакции пентатиепина 52j с растворами солей 1 и 2 при комнатной температуре приводят к бис(дитиоло)пирролу 11j с выходами 56% и 52%, соответственно. Пентатиепины 52 были введены в реакцию с солью 1, и бис(дитиоло)пирролы 11 были получены с высокими выходами. По-видимому, в условиях реакции, при комнатной температуре, -метильные группы в соединении 52 становятся активными и вступают в дальнейшее взаимодействие с солью 1.
Таким образом, нами открыта новая беспрецедентная реакция диметилпентатиепинов 52 с монохлоридом серы, приводящая к образованию бис(дитиоло)пирролов 11.
S S S 11a R = Et, 80% S S S S c R = Me, 85% S S соль j R = Bn, 56% Me Me N S N n R = Pri, 79% S R R s R = Pr, 74% 4.6. Реакции 1,2,3,4,5-пентатиепинов, конденсированных с гетероциклами.
4.6.1. Синтез 1,4-дитиинов.
Реакции пентатиепинов, конденсированных с гетероциклами, ранее практически не были изучены из-за труднодоступности такого рода соединений.
Разработанные нами удобные одностадийные методы получения пентатиепинов, конденсированных с различными гетероциклами, открывали широкие возможности для изучения свойств этих соединений. Анализ литературных данных на примере бензопентатиепина показал, что наиболее стабильные продукты могут быть получены при удалении трех атомов серы из пентатиепинового кольца. Мы подробно изучили взаимодействие пентатиепинопиррола 45а с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) в различных условиях и показали, что в присутствии обессеривающих реагентов - цианистого натрия или трифенилфосфина, реакция идет с отрывом трех атомов серы от пентатиепинового кольца и образованием дитиина 57 с высокими выходами, 83% и 86%, соответственно. Для более подробного исследования в качестве обессеривающего реагента мы выбрали трифенилфосфин.
CO2Me S S S CO2Me NaCN в MeCN или S Ph3P в CH2ClCO2Me + S S S N N 1 ч, 20 0C CO2Me Me Me 45a 57, 83 и 86 %, соответственно Данные условия были успешно перенесены на другие гетероциклические пентатиепины и бензопентатиепин; в результате был получен с высокими выходами ряд неизвестных ранее 1,4-дитиинов 59-62.
MeO2C CO2Me CO2Me S S S S S S CO2Me S S S S S S S Cl Cl S N 59, 88% S S Cl Cl R N 60, a R = Me, 85% R b R = iPr, 92% 37, a R = Me CO2Me b R = iPr S CO2Me S S Ph3P CO2Me S S + N S CH2ClS Me N CO2Me 61, 89% Me 47a S CO2Me S S S S CO2Me S S 62, 83% Из бис(пентатиепино)пиррола 46 был получен бис(дитиино)пиррол 63.
MeO2C CO2Me S CO2Me S S S S S Ph3P S S + MeO2C S CO2Me S CH2ClS S S S N N CO2Me Me Me Me Me 63, 78% Таким образом, мы показали, что реакция пентатиепинов с алкинами, содержащими две электроноакцепторные группы, и Ph3P проходит успешно для всех исследованных конденсированных пентатиепинов, как гетероциклических, так и ароматических, и может рассматриваться как реакция, характерная для этого класса соединений.
Взаимодействие пентатиепинов с алкинами, содержащими одну электроноакцепторную группу, представляет особый интерес, поскольку может приводить к двум региоизомерам. Мы установили, что реакция пентатиепинопиррола 45а с метилпропиолатом и Ph3P приводит только к одному изомеру 64, структура которого была определена с помощью ЯМР-эксперимента HMBC.
CO2Me S S CO2Me S S Ph3P + H S C S S N N Me C H H 45a H 64, 50% Подобным образом протекает реакция с пентатиепинопирролом 44.
Структура продукта 65 была доказана аналогично дитиину 64.
CO2Me CO2Me S S S Ph3P S + S Cl S Cl S N N Et Et 44 65, 36% На примере пентатиепинопиррола 45а предложен механизм реакции с алкинами и трифенилфосфином. Ключевую роль в этом взаимодействии играют интермедиаты типа 66, причем вклад структуры 66с, очевидно, выше, чем 66b;
согласно расчетам методом UB3LYP/6-31G атом S-2 в интермедиате 66с более нуклеофилен, чем атом S-3 в 66b, поэтому присоединение метилпропиолата происходит именно таким образом как показано на схеме.
S S S S S S S Ph3P Ph3P Ph3P S S S S S -Ph3PS -Ph3PS N -Ph3PS N N Me Me Me 45a _ MeO2C CO2Me S S S S _ H + S H S S + N S N N N Me Me Me Me 66a 66b 66c 4.6.2. Синтез 1,2,5,6-тетратиоцинов.
Нами была подробно изучена реакция пентатиепина 37а с цианистым натрием в ацетонитриле и показано, что при добавлении трех эквивалентов NaCN исходный пентатиепин полностью расходуется и в результате с высоким выходом получается тетратиоцин 67. Реакция, очевидно, проходит через получающийся в результате отрыва трех атомов серы бетаиновый интермедиат типа 68, который, будучи достаточно устойчивым в апротонном диполярном растворителе, димеризуется с образованием тетратиоцина 67.
S S S + Cl Cl S S S S S S Me N N Me + NaCN Cl Cl MeCN Cl Cl N N S S Cl Cl Me Me 37a 68 67, 70% Реакция другого симметричного пентатиепина 69 с цианистым натрием протекает аналогично, с образованием тетратиоцина 70 с высоким выходом.
S S S S S S S But N + N But NaCN MeCN S S N But 70, 74% Введение в эту реакцию несимметричных пентатиепинов, например, тиенопентатиепина 40 и пентатиепиноиндола 47а, приводит к образованию смесей изомерных тетратиоцинов 71а-b и 72а-b, соответственно, в равных соотношениях.
Таким образом, реакция несимметричных пентатиепинов с цианистым натрием не является региоспецифичной.
S S S S S S S S N S S S Me 47a NaCN NaCN Me S S N S S S S S S S N N S S S S N S S S S S S S Me Me Me a b a b 54% (1:1) 67% (1:1) Подобное превращение пентатиепинов в литературе не описано.
5. Одностадийный синтез циклопента-1,2-дитиолов, индено-1,2-тиазинов, индено-1,2-дитиолов и инденотиофенов.
Продолжая изучение реакционной способности монохлорида серы в реакциях с органическими соединениями, содержащими активированные С-Н группы, мы исследовали реакцию S2Cl2 с циклопентенилуксусной кислотой 73 и ее инденильным аналогом 74. Было показано, что реакция кислоты 73 с S2Cl2 (10 экв.), N-этилдиизопропиламином (основанием Хюнига) и N-хлорсукцинимидом (NCS) (по 10 экв.) при 0 С в ТГФ приводит к хлорбутиловому эфиру 76 (22%).
Образование эфира 76 происходит, вероятно, в результате этерификации кислоты 75 хлорбутанолом, получающимся при раскрытии цикла тетрагидрофурана под действием хлористого водорода, образующегося в реакции. Наши попытки получить свободную кислоту 75 в отсутствии ТГФ оказались безуспешными.
O O O OH Cl Cl S2Cl2, EtNPri2, NCS HO(CH2)4Cl CO2H Cl Cl S Cl S THF S S Cl Cl 76, 22% HCl O HO(CH2)4Cl Исследование поведения в этой реакции инденилуксусной кислоты 74 в различных условиях показало, что она реагирует гораздо сложнее и дает четыре продукта: тетрахлорпроизводное 78 и хлорид трихлоркислоты 79 являются результатом исчерпывающего хлорирования и дегидрохлорирования кислоты 74, что характерно для большинства реакций S2Cl2. Два других продукта представляют собой неизвестные ранее трициклические тиофенон 77 и 1,2-дитиолон 80. Нам удалось разработать условия селективного получения дитиолона 80 с хорошим выходом (51%) при обработке кислоты 74 монохлоридом серы (9 экв.), основанием Хюнига (5 экв.) и NCS (5 экв.) в хлороформе при 0 С с последующим кипячением реакционной смеси.
Cl Cl Cl Cl Cl S2Cl2, EtNPri+ Cl + + Cl S S NCS, THF OH S O Cl C(O)Cl Cl Cl Cl O O 74 77, 37% max 78, 32% max 79, 33% max 80, 51% max 77 Структура соединения 80 была окончательно подтверждена данными РСА.
При увеличении количества S2Cl2 (10 экв.), и проведении реакции в 1,2дихлорэтане с последующим кипячением, главным продуктом становится тиофенон 77 (37%), строение которого также было подтверждено данными РСА.
Природа растворителя играет в этой реакции важную роль. Было установлено, что образование полихлорированных метилиденинденов 78 и 79 происходит предпочтительно в ТГФ, в то время как трициклические продукты предпочтительно образуются в хлоруглеводородах.
Превращение инденилуксусной кислоты 74 в дитиолон 80, можно представить через промежуточно образующуюся кислоту 81, претерпевающую в условиях реакции последовательно хлорирование и декарбоксилирование, что приводит к образованию соли 82, которая далее превращается в конечный продукт 80.
Cl Cl S2Cl"Cl+" S S - COS S - HCl HO2C Cl HO2C O O H Cl Cl Cl Cl Cl "Cl+" S S S S S+ S Cl Cl O Образование сопряженного тиофенона 77 является редким для реакций с S2Cl2. Представленная нами возможная последовательность превращений инденилуксусной кислоты 74 в условиях реакции объясняет образование продукта 77.
S2ClCl "Cl+" S S S S H HO2C H O O Cl Cl - 1/8SS S S O Cl O Cl 84 Таким образом, переход от циклопентенилуксусной кислоты 73 к ее инденильному аналогу 74 полностью изменяет направление реакции с монохлоридом серы. С целью изучения взаимодействия инданпроизводных с S2Cl2, а также влияния природы заместителя в индановой системе на направление реакции, мы исследовали эту реакцию на примере 1-(дицианометилиден)индана и его аналога - эфира 86. При обработке инданов 85 и 86 (1 экв.) монохлоридом серы (9 экв.), основанием Хюнига (5 экв.) и NCS (5 экв.) в ТГФ при 0 С с последующим кипячением реакционной смеси в обоих случаях были получены смеси продуктов хлорирования и новых гетероциклов - 3,9-дихлориндено[1,2-e]1,2-тиазинов 87 и 88. В случае индана 86 продукт хлорирования 90 образуется в виде смеси Z- и E-изомеров. Структура тиазина 87 была подтверждена данными РСА.
Cl Cl S2ClCl + S NCS, THF N R R NC R NC Cl 85, R = CN 89, R = CN, 90% 87, R = CN, 9% 86, R = CO2Et 90, R = CO2Et, 26% and 10% 88, R = CO2Et,1.5% Возможный путь образования тиазинов показан на примере инденотиазина 87. Присоединение S2Cl2 по нитрильной группе с последующим замыканием цикла в активированное аллильное положение приводит к дитиазепину 91, который, теряя атом серы, дает конечный продукт - стабильный тиазин 87.
Cl Cl Cl S2ClS2Cl- S S S S S S NCS, THF S S N N CN N N NC NC NC NC NC Cl Cl Cl Cl Таким образом, мы показали, что смеси монохлорида серы, Nхлорсукцинимида и N-этилдиизопропиламина являются эффективными реагентами для одностадийного превращения простых циклопентенов, инденов и инданов в ненасыщенные, хлорированные сопряженные карбоциклические и гетероциклические структуры.
6. Реакция этаноноксимов с монохлоридом серы. Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов.
1,2,3-Дитиазолы являются интересным классом серосодержащих гетероциклов как в препаративном, так и в прикладном плане. Известны и хорошо изучены 1,2,3-дитиазолы, содержащие в положении 4 атом хлора. Другие 4замещенные 1,2,3-дитиазолы ранее практически изучены не были. Чтобы сделать доступными эти соединения и изучить их свойства, мы исследовали реакцию этаноноксима 92а с монохлоридом серы и основанием с целью разработки удобного метода получения 4-замещенных солей дитиазолия и последующей их модификации. Ранее эта реакция практически не была изучена. Поскольку образующиеся соли оказались неустойчивыми, мы вводили их в последующие превращения in situ. На примере получения соли 93а было показано, что оптимальными условиями являются проведение реакции в ацетонитриле с эквимольным количеством S2Cl2 и использование пиридина в качестве основания.
Обработка реакционной смеси муравьиной кислотой в качестве кислородсодержащего нуклеофила позволила получить кетон 94а с выходом 58%.
Распространив найденные нами условия на ряд этаноноксимов, мы показали, что кетоны 94 образуются селективно во всех случаях с выходами от низких до хороших.
% yield a R = Ph b R = 4-NO2C6H4 R Cl R O R Me S2Cl2/Py HCO2H c R = 4-FC6H4 d R = 4-MeOC6H4 N N S+Cl- N S MeCN OH e R = 2-thienyl S S f R = 2-benzofuryl 93 g R = Me h R = CO2Et С целью получения тионов 95 мы исследовали поведение соли дитиазолия 93a при обработке реакционной смеси различными третичными аминами и тиоацетамидом. Использование для этого превращения тиоацетамида позволило нам селективно получить тион 95а с высоким выходом. Эти условия были распространены на другие этаноноксимы, в результате были селективно получены неизвестные ранее тионы 95 с выходами от умеренных до высоких.
Yield % R S R Cl R Me a R = Ph S2Cl2/Py MeC(S)NHb R = 4-NO2C6H4 N S N S+ N MeCN _ c R = 4-FC6H4 S OH S Cl d R = 4-MeOC6H4 92 e R = 2-thienyl f R = 2-pyridyl g R = 2-benzofuryl h R = Me i R = CO2Et j R=Cl Мы предположили, что взаимодействие солей дитиазолия с азотсодержащими нуклеофилами приведет к иминам. Действительно, обработав соли 93 in situ анилином, мы также селективно получили неизвестные ранее имины 96 с умеренными выходами.
% yield a R = Ph b R = 4-NO2C6H4 Cl R R N Ph R Me c R = 4-FC6H4 S2Cl2/Py PhNHd R = 4-MeOC6H4 N S+ N _ N S e R = 2-thienyl MeCN S OH S Cl f R = 2-pyridyl 93 g R = 2-benzofuryl h R = Me i R = CO2Et Исследование взаимодействия соли 93а с соединением, содержащим активированную метиленовую группу - малонодинитрилом, показало, что реакция протекает со значительным образованием тиона 95а. Оптимизация условий реакции позволила нам получить ранее неизвестные 5-илиденовые производные 97, однако с низкими выходами.
NC R Cl R CN R S R Me S2Cl2/Py CH2(CN)+ N S+ N S N S _ N MeCN S S S OH Cl 93 92 97 a R = Ph, 17% c R = 4-FC6H4,14% d R = 4-MeOC6H4, 14% e R = 2-thienyl, 12% h R = Me, 23% С целью получения 4-замещенных 1,2,3-дитиазолильных радикалов мы исследовали восстановление соли 93а различными реагентами. Оказалось, что трифенилсурьма, обычно используемая для восстановления солей в соответствующие радикалы, превращает соль 93а в тион 95а. В качестве восстанавливающих агентов были также опробованы различные металлы: медь, цинк, серебро, железо. Цинк и железо действуют подобно Sb(Ph)3 и приводят к тиону 95а, серебро с солью 93а в реакцию не вступает.
Ph Cl Ph S Ph Me Sb(Ph)3, Fe, Zn S2Cl2/Py N N S _ MeCN N S+ OH S S Cl 92a 95a 93a Выход, % Ag Sb(Ph)3 Fe Не реагирует Zn Однако, с медью реакция проходит в мягких условиях - при комнатной температуре и за сравнительно короткое время - 1 час, приводя к 4,4'-дифенил-5,5'би-1,2,3-дитиазолу 98a с выходом 64%. По-видимому, образующийся в ходе реакции радикал является неустойчивым и претерпевает димеризацию, далее медь отнимает 2 атома хлора от промежуточного димера, что приводит к образованию конечного продукта 98a. Структура соединения 98a была строго доказана с помощью данных РСА.
R Cl R Cl Ph Cl R Me S2Cl2/Py Cu x.
_.N S N S+ N N S Cl OH S S S R R Выход, % Cl S S a R = Ph S N S N Cu c R = 4-FC6H4 N S N S S S d R = 4-MeOC6H4 Cl R R e R= 2-thienyl 98а Разработанный нами метод восстановительной димеризации был успешно распространен на другие соли 93, что позволило получить неизвестные ранее 5,5'би-1,2,3-дитиазолы 98 с высокими и средними выходами. Таким образом, нами были разработаны однореакторные, селективные методы получения неизвестных ранее 4-замещенных производных 1,2,3-дитиазолов - кетонов, тионов, иминов и би-1,2,3-дитиазолов.
Мы показали, что синтезированные нами 4-замещенные 1,2,3-дитиазол-4тионы 95 взаимодействуют с первичными аминами при кипячении в хлороформе с образованием новых гетероциклических продуктов 99. Установлено, что для успешного протекания реакции необходим двукратный избыток амина. Второй эквивалент расходуется на фиксирование выделяющегося сероводорода в виде гидросульфида амина. Рентгеноструктурный анализ продукта 99h однозначно показал, что замещение идет по положению S-1 дитиазольного цикла. Таким образом, нами впервые были найдены условия превращения 4-замещенных 1,2,3дитиазолов 95 в 2,4-дизамещенные-1,2,5-тиадиазолы 99.
R S R1-NH2 R S H2S*H2N RN N N S CHCl3, RS S R R1 Выход, % a Ph All b Ph Bn c Ph i-Bu d 4-MeOC6H4 Bn e 4-FC6H4 Bn f 4-NO2C6H4 Bn g 2-benzofuryl Bn h 2-thienyl Bn i CH3 Bn 99h Установлено, что 1,2,3-дитиазол-5-оны 94 реагируют с первичными аминами аналогично тионам 95 и образуют соответствующие 1,2,5-тиадиазолоны 100 с высокими выходами.
O O O R R THF THF Me CH2Ph + PhCH2NHN S N CH2Ph H N R = Me N S S O 94 100a R = Ph, 94% 101g, 87% b R = 4-NO2C6H4, 90% c R = 4-FC6H4, 98% d R = 4-MeOC6H4, 99% e R = 2-thienyl, 95% f R = 2-benzofuryl, 96% Исключением является реакция производного 94g, содержащего электронодонорную метильную группу. В этом случае в качестве единственного продукта реакции был выделен N-замещенный 2-оксоацетамид 101g.
7. Классификация исследованных реакций различных органических субстратов с монохлоридом серы.
Мы предлагаем новую стратегию однореакторного синтеза сложных серосодержащих гетероциклических соединений из простых, часто продажных и дешевых органических субстратов и монохлорида серы. Ретросинтетический анализ показал, что результаты этих превращений зависят, главным образом, от структуры исходного фрагмента: нами была найдена довольно четкая зависимость строения образующегося гетероцикла и количества введенных в него атомов серы от числа атомов углерода или азота исходного соединения, которые вовлекаются в состав цикла конечного продукта.
Таблица 1. Классификация исследованных превращений по типу исходных соединений и количеству вводимых в молекулу гетероцикла атомов серы.
Количество атомов Количество атомов Типы структур скелета исходного серы, которые исходных соединения, входят в состав Типы конечных соединений которые входят в образующегося структур состав гетероцикла образующегося гетероцикла R S S R C S N N 1 R CH3 S S R S S H S S Het Het S 2 H S S R CH3 R S N N 3 R R CHS S X O Cl Cl 4 Cl O H S R R N N 5 S Cl Cl При введении третичных этиламинов в реакцию с солью 1 мы выделяли продукты 31, содержащие гептатиокановый цикл с одним атомом углерода и атомами серы. Рентгеноструктурный анализ 31а показал, что гептатиокановое кольцо имеет конформацию короны, близкую к конформации наиболее устойчивого изомера элементной серы S8. Если в реакцию вовлекаются два близлежащих атома углерода, то образуются гетероциклы с 5 атомами серы - конденсированные 1,2,3,4,5-пентатиепины. Следует отметить, что согласно расчетным данным, среди молекул с двумя sp2 гибридизованными атомами углерода соединения с пятью атомами серы обладают наименьшей энергией. Если в реакцию вступает фрагмент из двух атомов углерода или азота, разделенных атомом углерода, происходит внедрение двух атомов серы с образованием пятичленных гетероциклов. Это наиболее часто наблюдаемый тип превращений.
Следует отметить, что во всех случаях образования пятичленных циклов они являются плоскими, что обеспечивает их большую устойчивость по сравнению с другими возможными структурами с тремя и более атомами серы. При большем количестве числа атомов исходного соединения, вовлекающихся в образование нового гетероцикла (4 или 5) происходит внедрение, как правило, только одного атома серы. В тех случаях, когда первоначально имеет место внедрение двух атомов серы, в дальнейшем происходит экструзия одного из них с образованием стабильного конечного гетероцикла.
8. Биологическая активность и физические свойства полученных в работе серосодержащих гетероциклических соединений.
Серосодержащие гетероциклические соединения, интересны не только как вещества, проявляющие разнообразную биологическую активность, но также и как вещества с полезными физическими свойствами. Более 100 полученных нами новых соединений были исследованы на противораковую, противомикробную и противогрибковую виды активности. Испытания проводились в Национальном Институте Рака (США) и Университете г. ЛяРошель (Франция).
1,2,3-Дитиазолы 95d, 95h и 96h показали хорошую антимикробную активность против грамм-положительных бактерий и высокую противогрибковую активность, на уровне штатных веществ, ингибиторов и фунгицидов (амфотерицина Б и флуконазола), о чем свидетельствуют их коэффициенты фунгицидной активности (1.5), рассчитанные на основе экспериментальных данных.
EtO2C S EtO2C N S N N S N S N S S S S 95h 96h 95d Результаты испытаний показали, что соединения 14j, 3l, 9l, 45a, 30a, 40, 96g и 96b проявляют высокую противораковую и противоопухолевую активность при минимальных концентрациях (10-6 - 10-5 М) в отношении различных видов рака, в частности: лейкемии, рака толстой кишки, рака почки, меланомы, рака груди, рака простаты, рака легких и рака ЦНС.
S S Pri O O H O O H S N S Bn N N S S S S S S N S S S HS S S S S Me Cl Cl 14j 3l 9l 45a Leukemia SR Leukemia SR Leukemia SR Melanoma SK-MFL-TGI 7.89x10-6 TGI 5.49x10-6 TGI 3.91x10-6 TGI 3.59x10-LC50 8.43x10-6 LC50 4.22x10-5 LC50 3.16x10-5 LC50 7.79x10-Melanoma SK-MFL-5 Lung Cancer HOP-92 Prostate Cancer DV-145 Ovarian Cancer OVCAR-TGI 2.82x10-6 TGI 2.57x10-5 TGI 2.68x10-6 TGI 3.61x10-LC50 1.15x10-5 LC50 5.5x10-5 LC50 5.1x10-5 LC50 7.88x10-S S S S S S S S O N S Et2N NEtS S S N S 30a 40 S 96g Leukemia PRMI-82Colon Cancer KM-Brest Cancer MFC-TGI 2.70x10-TGI 3.81x10-70% (72 h, 10-5 M) LC50 9.56x10-LC50 7.59x10-Lung Cancer NCI-H5Renal Cancer 78TGI 1.34x10-TGI 2.91x10-LC50 5.08x10-LC50 5.65x10-Colon Cancer KM-Prostate Cancer DV-1O2N TGI 3.89x10-TGI 3.41x10-LC50 8.18x10-LC50 6.79x10-N Renal Cancer TK-TGI 3.25x10-N S LC50 6.56x10-S 96b Brest Cancer MDA-MB-2TGI 3.37x10-6 Brest Cancer MFC-LC50 6.81x10-6 60% (72 h, 10-5 M) Конденсированный 1,2-тиазин 87 проявляет термохромные свойства, меняет цвет при плавлении с синего на красный и обратно, при затвердевании.
Пентатиепин 37а предлагается для применения в качестве катодного материала для аккумуляторных батарей.
Cl S S S S S S N Cl Cl N NC Cl Me 37a Полученные нами инденопроизводные 77 и 89 являются первыми представителями нового семейства дискотических жидких кристаллов. Новый дискотический мезоморфизм в этих соединениях возникает благодаря межмолекулярному взаимодействию ароматических структур с поляризованными атомами хлора, кислорода и нитрильной группой, без участия длинных алифатических цепочек, что характерно для других представителей дискотических жидких кристаллов. Необходимым условием возниковения мезофазы в данном случае является упаковка кристаллов по типу стеллажа, хотя для становления жидкокристаллического порядка важны также и другие межмолекулярные взаимодействия внутри слоев стеллажа. Полученные нами дискотические жидкие кристаллы могут быть использованы в фотодиодах, как высокоэффективные фотогальваники и фоторефракторы, а также как новые материалы в молекулярной электронике.
Cl Cl Cl S O CN Cl NC ВЫВОДЫ 1. Предложена новая стратегия однореакторного синтеза сложных серосодержащих гетероциклических соединений из простых органических субстратов и монохлорида серы. Показано, что в реакции с монохлоридом серы вступают соединения, содержащие активированные С-Н связи, нитрильную и оксимную группы.
2. Впервые выявлена зависимость типа гетероцикла, образующегося в результате реакции органического субстрата с монохлоридом серы, и количества введенных в него атомов серы от числа атомов углерода и азота фрагмента исходного соединения, которые вовлекаются в построение конечного гетероцикла.
3. Разработаны удобные однореакторные методы синтеза неизвестных ранее бис[1,2]дитиоло[3,4-b:4',3'-e][1,4]тиазинов, бис[1,2]дитиоло[4,3-b:3',4'd]пирролов, и N,N-бис(5-хлор-3-оксо[1,2]дитиол-4-ил)аминов.
4. Показана принципиальная возможность получения моноциклических 1,2дитиолов в реакции диизопропилалкиламинов с монохлоридом серы.
Разработан удобный селективный метод синтеза 4-(N-алкил-Nизопропиламино)-5-хлор-1,2-дитиол-3-онов из замещённых диизопропилэтиламинов.
5. Впервые установлено, что атом хлора может замещаться на атом серы в хлорированных 1,2-дитиолах под действием смесей монохлорида серы с основаниями. Разработаны селективные методы синтеза трициклических бис[1,2]дитиоло[3,4-b:4',3'-e][1,4]тиазинов из 5-хлор-1,2-дитиол-3-онов и N,N-бис(5-хлор-3-оксо[1,2]дитиол-4-ил)аминов.
6. Впервые обнаружено, что взаимодействие монохлорида серы с пятичленными гетероциклами, содержащими один гетероатом (S, N, O), приводит к образованию конденсированных с гетероциклами 1,2,3,4,5пентатиепинов. Синтезирован ряд неизвестных ранее конденсированных с гетероциклами 1,2,3,4,5-пентатиепинов.
7. Разработаны селективные методы синтеза 1,2,3,4,5-пентатиепинов, аннелированных по b-связи гетероциклов, из N-алкильных производных пирролов, пирролидинов, индолов и тетрагидротиофена.
8. Обнаружена неизвестная ранее перегруппировка 6-алкил-6H[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7-b]пирролов под действием монохлорида серы, которая приводит к сдвигу пентатиепинового кольца из b-положения в cположение, сопровождающемуся исчерпывающим хлорированием пиррольного цикла, с образованием 6,8-дихлор-7-алкил-7H[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7-c]пирролов.
9. Открыта новая реакция 6,8-диметил-7H-[1,2,3,4,5]пентатиепино[6,7c]пирролов с монохлоридом серы и DABCO, приводящая к образованию 3Hбис[1,2]дитиоло[4,3-b:3',4'-d]пиррол-3,5(4H)-дитионов.
10. Открыты беспрецедентные превращения третичных N-этиламинов в тиено[3,4-f][1,2,3,4,5]пентатиепины, в которых тиофеновый цикл образуется из двух N-этильных групп двух молекул амина, а также в 1,2,3,4,5,6,7гептатиоканы - представители редкого класса гетероциклических соединений.
11. Показано, что смеси монохлорида серы, N-хлорсукцинимида и Nэтилдиизопропиламина являются эффективными реагентами для одностадийного превращения циклопентенов, инденов и инданов в ненасыщенные хлорированные сопряженные карбоциклические и гетероциклические структуры: циклопента-1,2-дитиолы, индено-1,2-тиазины, индено-1,2-дитиолы и инденотиофены.
12. Разработаны удобные селективные методы синтеза 4-замещенных 1,2,3дитиазолов реакцией этаноноксимов с монохлоридом серы и последующей обработкой реакционных смесей кислород-, серо- или азотсодержащим нуклеофилом.
Основное содержание работы
изложено в следующих публикациях:
Обзоры 1. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees УPentathiepinsФ // Chem. Rev., 2004, 104, 2617-2630.
2. Л. С. Константинова, C. А. Амеличев, О. А. Ракитин У1,2,3,4,5-Пентатиепины и 1,2,3,4,5-пентатиепаныФ // Успехи химии, 2007, 76, No. 3, 219-236.
3. O. A. Rakitin, L. S. Konstantinova УSulfur monochloride in the synthesis of heterocyclic compoundsФ // Adv. Heterocycl. Chem., 2008, 96, 175-229.
4. Л. С. Константинова, О. А. Ракитин У Синтез и свойства 1,2,3-дитиазолов Ф // Успехи химии, 2008, 77, № 6, 551-577.
5. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin УDesign of sulfur heterocycles with sulfur monochloride: retrosynthetic analysis and prospectsФ // Mendeleev Commun., 2009, No.2, 55-61.
Статьи 1. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees, L. I. Souvorova, T. Torroba, A. J. P.
White, D. J. Williams УOne-pot synthesis of new liquid crystalline indeno heterocyclic materialsФ // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1999, 73-74.
2. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees, L. I. Souvorova, T. Torroba УOne-pot synthesis of indeno-1,2-thiazines, 1,2-dithioles and thiophenes; new liquid crystalline materialsФ // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1023-1028.
3. C. W. Rees, A. J. P. White, D. J. Williams, O. A. Rakitin, L. S. Konstantinova, C. F.
Marcos, T. Torroba УSynthesis of bis[1,2]dithiolo[1,4]thiazines and a [1,2]dithiolo[1,4]thiazine from tertiary diisopropylaminesФ // J. Org. Chem., 1999, 64, 5010-5016.
4. S. Barriga, L. S. Konstantinova, C. F. Marcos, O. A. Rakitin, C. W. Rees, T. Torroba, A. J. P. White, D. J. Williams УConversion of N-alkyldiisopropylamines into N,N-bis(5chloro-3-oxo[1,2]dithiol-4-yl)aminesФ // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2237-2241.
5. L. S. Konstantinova, N. V. Obruchnikova, O. A. Rakitin, C. W. Rees, T. Torroba УSynthesis of N-unsubstituted bis[1,2]dithiolo[1,4]thiazines and bis[1,2]dithiolopyrrolesФ // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 3421-3427.
6. S. A. Amelichev, S. Barriga, L. S. Konstantinova, T. B. Markova, O. A. Rakitin, C. W.
Rees, T. Torroba УSynthesis of bis[1,2]dithiolo[1,4]thiazine imines from HunigТs baseФ // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 2409-2413.
7. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees УNew reactions of HunigТs base with S2Cl2: formation of monocyclic 1,2-dithiolesФ // Mendeleev Commun., 2001, No. 11, 165166.
8. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees УDirect conversion of N-ethylamines into functionalised amides by S2Cl2Ф // Mendeleev Commun., 2001, No. 11, 167-168.
9. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees УOne-pot synthesis of fused pentathiepinsФ // Chem. Commun., 2002, No. 11, 1204-1205.
10. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees, L. I. Souvorova, D. G. Golovanov, K.
A. Lyssenko УUnprecedented conversion of triethylamine and disulfur dichloride into a thienopentathiepin and a heptathiocaneФ // Org. Lett., 2003, 5, No. 11, 1939-1942.
11. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees, S. A. Amelichev УRegioselective synthesis of pentathiepino-fused pyrroles and indolesФ // Mendeleev Commun., 2004, No.
3, p.91-92.
12. S. A. Amelichev, L. S. Konstantinova, K. A. Lyssenko, O. A. Rakitin, C. W. Rees УDirect Synthesis of Fused 1,2,3,4,5-PentathiepinsФ // Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 3496-3501.
13. S. A. Amelichev, R. R. Aysin, L. S. Konstantinova, N. V. Obruchnikova, O. A.
Rakitin, C. W. Rees УAbnormally mild synthesis of bis(dithiolo)pyrroles from 2,5dimethylpyrrolesФ // Org. Lett., 2005, 7, No. 25, 5725-5727.
14. Л. С. Константинова, A. А. Березин, К. А. Лысов, О. А. Ракитин УСинтез 5тиоло-1,2-дитиол-3-тионов и их превращение в 5-хлор-1,2-дитиол-3-оны Ф // Изв.
АН, Сер. хим., 2006, № 1, 143-147.
15. S. A. Amelichev, L. S. Konstantinova, N. V. Obruchnikova, O. A. Rakitin, C. W.
Rees УSynthesis of 1,4-dithiins from pentathiepinsФ // Org. Lett., 2006, 8, No. 20, 45294532.
16. Л. С. Константинова, C. А. Амеличев, О. А. Ракитин УРегиоселективный синтез пентатиепинов конденсированных с пирролами, тиофеном и индоломФ // Изв. АН, Сер. хим.Ф, 2006, № 11, 2002-2005.
17. S. A. Amelichev, L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees УThienopentathiepins and pentathiepinofuranФ // Mendeleev Commun., 2006, No. 6, 289 - 290.
18. Л. С. Константинова, A. А. Березин, О. А. Ракитин УПревращение N-этиламинов в производные амидов под действием однохлористой серыФ // Изв. АН, Сер. хим., 2007, № 6, 1135-1140.
19. L. S. Konstantinova, A. A. Berezin, K. A. Lysov, O. A. Rakitin У Selective synthesis of bis[1,2]dithiolo[1,4]thiazines from 4-isopropylamino-5-chloro-1,2-dithiole-3-onesФ // Tetrahedron Lett., 2007, 48, No. 32, 5851-5854.
20. Л. С. Константинова, C. А. Амеличев, О. А. Ракитин УCинтез 1,2,5,6тетратиоцинов из конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепиновФ // Изв. АН, Сер. хим., 2007, № 8, 1482-1484.
21. Л. С. Константинова, Н. В. Обручникова, О. А. Ракитин У Синтез бис[1,2]дитиоло[3,4-b;4Т,3Т-e][1,4]тиазин-3,5-дионаФ // в кн. Синтезы органических соединений, сб. 3, ред. М. П. Егоров, Макс-Пресс, Москва, 2008, стр. 136-138.
22. L. S. Konstantinova, O. I. BolТshakov, N. V. Obruchnikova, S. P. Golova, Y. V.
Nelyubina, K. A. Lyssenko, O. A. Rakitin УReactions of 4-substituted -5H-1,2,3dithiazole-5-thiones and 5-ones with primary amines: novel synthesis of 1,2,5thiadiazole-3(2H)-thiones and ЦonesФ // Mendeleev Commun., 2009, № 2, 84-86.
23. В. В. Попов, О. И. Большаков, Л. С. Константинова, О. А. Ракитин УСинтез и свойства 4-замещенных-5Н-1,2,3-дитиазол-5-илиденовФ // Изв. АН, Сер. хим., 2009, № 2, 429-432.
24. L. S. Konstantinova, O. I. BolТshakov, N. V. Obruchnikova, H. Laborie, A. Tonga, V.
Sopna, I. Lanneluc, L. Picot, S. Sabl, V. Thiry, O. A. Rakitin УOne-pot synthesis of 5phenylimino, 5-thione and 5-one-1,2,3-dithiazoles and evaluation of their antimicrobial and antitumor activityФ // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, No. 1, 136-141.
25. L. S. Konstantinova, K. A. Lysov, S. A. Amelichev, N. V. Obruchnikova, O. A.
Rakitin УA one-pot synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition of [1,2]dithiolo[4,3-b]indole3(4H)-thionesФ // Tetrahedron, 2009, 65, No. 11, 2178-2183.
Тезисы докладов 1. L. S. Konstantinova, C. F. Marcos, N. V. Obruchnikova, O. A. Rakitin, C. W. Rees, T.
Torroba УBis[1,2]dithiolo[1,4]thiazines and bis[1,2]dithiolo[1,4]pyrrolesФ // Abstracts of the 19th International Symposium Organic Chemistry of Sulfur, Sheffield, UK, 25-June 2000, PP 77.
2. С. А. Амеличев, Л. С. Константинова, О. А. Ракитин УСинтез новых производных бис[1,2]дитиоло[1,4]тиазиновФ // Тезисы Всероссийского симпозиума УХимия органических соединений кремния и серыФ, Иркутск, Россия, 3-6 декабря 2001, с. 98.
3. С. А. Амеличев, Л. С. Константинова, О. А. Ракитин УОдностадийный синтез 1,2,3,4,5-пентатиепинопирроловФ // Сборник трудов конференции УКислород- и серусодержащие гетероциклыФ под ред. Карцева В.Г., Москва, IBS PRESS, 2003, т.
2, с. 12.
4. S. A. Amelichev, L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees УRegioselective synthesis of pentathiepinopyrrolesФ // Abstracts of third Euroasian Heterocyclic Meeting УHeterocycles in Organic and Combinatorial ChemistryФ (EAHM-2004), Novosibirsk, Russia, September 12-17, 2004, p. 129.
5. С. А. Амеличев, Л. С. Константинова, О. А. Ракитин УСинтез и свойства конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепиновУ // Тезисы Молодежной конференции ИОХ РАН, 31 марта - 1 апреля 2005 г., Москва, стр. 3-5.
6. Р. Р. Айсин, С. А. Амеличев, Л. С. Константинова УСинтез бис(дитиоло)пирролов из N-замещенных 2,5-диметилпирроловФ // Тезисы VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии, Казань, 22-июня 2005 г., с. 30.
7. A. А. Березин, К. А. Лысов, Л. С. Константинова УСинтез моноциклических 1,2дитиолов на основе реакций N-изопропилдиалкиламинов с однохлористой серойФ // Тезисы VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии, Казань, 22-26 июня 2005 г., с. 292.
8. S. A. Amelichev, A. A. Berezin, L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees УS2Cl2 : Dabco complex - a powerful reagent for the synthesis of polysulfur heterocyclesФ // Abstracts of the 19th International Symposium: Synthesis in Organic Chemistry, Oxford, UK, 18-21 July 2005, P012.
9. С. А. Амеличев, Р. Р. Айсин, Л. С. Константинова, Н. В. Обручникова, О. А.
Ракитин УСинтез 1,4-дитиинов из конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепиновФ // Тезисы II Молодежной конференции ИОХ РАН, 13 - 14 апреля 2006 г., Москва, стр.
72.
10. Л. С. Константинова, A. А. Березин, К. А. Лысов, О. А. Ракитин УСинтез 5меркапто-1,2-дитиол-3-тионов и их превращение в 5-хлор-1,2-дитиол-3-оныФ // Тезисы II Молодежной конференции ИОХ РАН, 13 - 14 апреля 2006 г., Москва, стр.
82.
11. С. А. Амеличев, Р. Р. Айсин, Л. С. Константинова, О. А. Ракитин УРеакции тиено[2,3-f][1,2,3,4,5]пентатиепинаФ // Abstracts of the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, June 26-30 2006, Sudak, Ukraine, С-003.
12. Л. С. Константинова, К. А. Лысов, A. А. Березин, О. А. Ракитин УНовый метод синтеза бис[1,2]дитиоло[1,4]тиазиновФ // Abstracts of the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, June 26-30 2006, Sudak, Ukraine, С-099.
13. Л. С. Константинова, О. И. Большаков, Н. В. Обручникова, О. А. Ракитин УСинтез 4-замещенных 1,2,3-дитиазоловФ // Тезисы X Молодежной конференции по органической химии, 26-30 ноября 2007 года, ИОХ УН - РАН, г. Уфа.
14. L. S. Konstantinova, A. A. Berezin, O. A. Rakitin УSelective synthesis of bis[1,2]dithiolo[1,4]thiazine ketothiones from 4-isopropylamino-5-chloro-1,2-dithiole-3onesФ // Abstracts of the 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Moscow, Russia, 2008, June 29 - July 4, P 94.
15. L. S. Konstantinova, O. I. Bolshakov, O. A. Rakitin УBi-1,2,3-dithiazoles and their rearrangement to isothiazolo[5,4-d]isothiazolesФ // Abstracts of the 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Moscow, Russia, 2008, June 29 - July 4, P 93.
16. О. И. Большаков, Л. С. Константинова, О. А. Ракитин УСинтез и свойства 4замещенных 5Н-1,2,3-дитиазоловФ // Тезисы III Молодежной конференции ИОХ РАН, 23 - 24 апреля 2009 г., Москва, стр. 10-12.
17. L. S. Konstantinova, O. I. BolТshakov, N. V. Obruchnikova, O. A. Rakitin, H.
Laborie, A. Tonga, V. Sopna, I. Lanneluc, S. Sabl, V. Thiry УOne-pot synthesis of 5phenylimino, 5-thieno or 5-oxo-1,2,3-dithiazoles and evaluation of their antimicrobial activityФ // Abstracts of the 10th Annual Florida Heterocyclic and Synthetic IUPACSponsored Conference, Gainesville, USA, 2009, March 8 - 11, P 75.
18. Л. С. Константинова, О. И. Большаков, Н. В. Обручникова, С. П. Голова, О. А.
Ракитин Реакция рециклизации 4-замещенных-5Н-1,2,3-дитиазол-5-кетонов и 5тионов под действием первичных алифатических аминов Тезисы 1-ой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" 3-8 мая 2009 г., г. Кисловодск, стр. 349.