Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
Кирлан СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА
МОДЕЛИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗ СВОЙСТВ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ СВЯЗИ
СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ-ТОКСИЧНОСТЬ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора химических наук
Уфа - 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО Уфимском государственном нефтяном
техническом университете
Научный консультант | доктор химических наук, профессор Кантор Евгений Абрамович |
Официальные оппоненты | доктор химических наук, профессор Абдрахманов Ильдус Бариевич доктор химических наук, профессор Белик Александр Васильевич доктор химических наук, профессор Талипов Рифкат Фаатович. |
Ведущая организация | ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов |
Защита состоится л8 июня 2011 года в __ часов __ минут на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.289.01 при ГОУ ВПО лУфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу: 450062, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Уфимский государственный нефтяной технический университет.
Автореферат разослан л___ мая 2011 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
профессор Сыркин А. М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В связи с современными требованиями экологической безопасности перед учёными различных специальностей - химиками, биологами, фармакологами стоит задача разработки биологически активных препаратов, обладающих, наряду с эффективным целевым действием, минимальной опасностью для человека и окружающей среды. Реализация европейского технического регламента Регистрация, оценка и санкционирование химикатов (Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals - REACH) предусматривает в 2009Ц2018 г.г. тестирование токсичности около 30000 химических веществ. Уже сейчас к исключению из оборота представлено около 9 тыс. веществ. Несмотря на то, что регламент REACHапланируется ввести только на территории Евросоюза, остро стоит вопрос о конкурентоспособности и соответствии российской химической продукции международным стандартам.
Создание новых препаратов требует значительных финансовых и временных затрат, проведения множества экспериментов по оценке биологических свойств. Подавляющее большинство синтезированных тестируемых соединений не проявляют активности или их токсичность исключает возможность практического применения. Решение проблемы возможно, если до стадии синтеза будут выявлены молекулярные фрагменты, оказывающие влияние на проявление активности и токсичности, проведено моделирование, прогноз и предложены для синтеза эффективные и наименее токсичные соединения. Поэтому являются актуальными исследования на основе теоретической оценки комплекса свойств биологическая активность-токсичность и моделирование конкретных молекулярных структур безопасных химических соединений.
Работа проведена в рамках следующих научно-исследовательских программ:
- Б-0080 УН - биоорганической химии и механики многофазных систем на базе УГНТУ, ИОХ УН - РАН, БашГУ и ИМ УН - РАН (1999Ц2004 гг.);
- 21 ФЦП/14 УН - биоорганической химии и механики многофазных систем на базе УГНТУ, ИОХ УН - РАН, БашГУ и ИМ УН - РАН по грантам АН РБ (1999Ц2004 гг.);
- АН-01-04/2 Разработка противовирусных препаратов на основе 1,3-дигентероциклоалканов для офтальмологии;
- 08-05-99012-р_офи Разработка и создание эффективных биоцидов для подавления жизнедеятельности микроорганизмов на нефтяных месторождениях (2008Ц2009 гг.).
Цель работы: моделирование структур и целенаправленный синтез биологически активных гетероциклических соединений на основе выявленных закономерностей связи структура-активность-токсичность.
Задачи исследования:
- анализ влияния функциональных групп и их сочетаний на различные виды биологической активности (пестицидную, антигельминтную, противовирусную, антиоксидантную, противоязвенную, утеротоническую, иммуномоделирующую, противовоспалительную) и токсичность гетероциклических соединений;
- формирование математических моделей и их комплексов для теоретической оценки различных видов биологической активности и токсичности химических соединений;
- разработка направлений моделирования молекул и целенаправленного синтеза биологически активных веществ с учетом токсичности;
- формирование компьютерной базы данных для разработки направлений моделирования и синтеза молекул органических соединений с комплексом биологических свойств.
Научная новизна. Впервые на основе теории распознавания образов с применением разработанной компьютерной системы SARD-21:
- выявлено более 4000 функциональных структурных фрагментов, дифференцированных по влиянию на биологическую активность (пестицидную, антигельминтную, противовирусную, антиоксидантную, противоязвенную, утеротоническую, противовоспалительную) и токсичность;
- выявлены закономерности влияния функциональных групп и их сочетаний на токсичность гетероциклических соединений, определены более 700 токсофорных и антитоксофорных фрагментов;
- сформированы комплексы математических моделей оценки гербицидной, рострегулирующей, фунгицидной, фармакологической активности и интервалов токсичности гетероциклических соединений;
- определены оптимальные направления структурной модификации с учетом токсичности для моделирования и целенаправленного синтеза новых эффективных пестицидов, антигельминтиков, антиоксидантов, противовирусных и противовоспалительных соединений;
- разработана и реализована компьютерная информационная база данных для моделирования, оценки и целенаправленного синтеза новых гетероциклических соединений с гербицидной, рострегулирующей, фунгицидной, антигельминтной активностью и учетом токсичности.
Практическая значимость работы заключается в::
- создании базы данных о влиянии молекулярных фрагментов на биологические (пестицидные, фармакологические) свойства и токсичность для разработки безопасных гетероциклических соединений (свидетельства об официальной регистрации в Реестре баз данных Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам №2007620237, №2008620015, №2007620340, №2010620583);
- формировании комплексов математических моделей и разработке алгоритмов прогноза биологических свойств и интервальных значений токсичности гетероциклических соединений (свидетельства об официальной регистрации в Реестре баз данных № 2007620256, № 2007614234).
- применении сформированной базы данных для моделирования и целенаправленного синтеза 9 биологически эффективных безопасных соединений, для оценки комплекса свойств более 60 синтезированных пестицидно- и фармактивных молекул производных арил(гетерил)оксикарбоновых кислот и сульфонилмочевины, азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов и производных бензимидазола.
А также в использовании результатов исследований:
- в ГУ Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством Академии наук Республики Башкортостан (ГУ НИТИГ АН РБ) при выборе оптимальных направлений синтеза и для теоретической оценки активности и токсичности пестицидно- и антигельминтноактивных соединений;
- в НО - Перспективные биологически активные соединения. Получение и свойства ГОУ ВПО УГНТУ при исследовании связи структура- свойства;
- в ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет при целенаправленном молекулярном конструировании при предварительной оценке острой токсичности биологически активных соединений;
- в ГОУ ВПО Башкирский государственный университет для проведения научно-исследовательских работ при исследовании связи структура-активность-токсичность.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались на Республиканской научно-практической конференции молодых учёных (Уфа, 2000); конференции Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений (Саратов, 2000); XIII Международной научной технической конференции Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии (Тула, 2000); Международной научно-практической конференции Современные информационные технологии (Пенза, 2000); II Международной научно-практической конференции Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах (Новочеркасск, 2001); Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины (Москва, 2004Ц2005 гг.); 2-й и 3-й Всероссийских научных интернет-конференциях Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем (Уфа, 2004Ц2005 гг.); региональной научно-практической конференции Информационные технологии в профессиональной и научной деятельности (Йошкар-Ола, 2005); Международной конференции Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. Реактив-2009; Международной конференции Актуальные проблемы физико-органической, синтетической и медицинской химии (Уфа, 2010 г.).
Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 54 научных трудах, в том числе: монографии - 2, статей - 24 (в т.ч. в изданиях Перечня ВАК - 20, из них 1 обзорная статья); 6 свидетельств об официальной регистрации баз данных Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (в соответствии с п. 3 ст. 7 Закона РФ Об авторском праве и смежных правах отнесены к объектам авторского права и приравнены к научным сборникам).
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, семи глав, основных выводов, списка использованных источников из 230 наименований и приложения. Работа изложена на 350 страницах машинописного текста, содержит 65 рисунков и 69 таблиц.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении сформулирована проблема необходимости оценки комплекса свойств биологическая активность-токсичность химических соединений, обоснована актуальность работы, определены цель, задачи и практическая значимость исследований.
В первой главе (обзоре литературы) рассмотрены основные методы анализа биологической активности и токсичности химических соединений, известные зависимости, связывающие строение и биологическое действие; обсуждены современные компьютерные методы и системы прогноза токсического действия соединений.
Во второй главе представлены обоснование выбора и характеристика объектов и методов исследования связи структура-токсичность, формирование моделей и их комплексов для оценки интервальных значений токсичности гетероциклических соединений.
В третьей главе проанализировано влияние определённых сочетаний функциональных групп на токсические свойства гетероциклических соединений: производных азолов, (арил)гетерилпроизводных окси- и карбаминовых кислот.
В четвертой главе представлен структурный анализ, конструирование с учётом токсичности и синтез пестицидно- и фармакологически активных соединений.
В пятой главе представлено формирование банка моделей прогноза пестицидной активности гетероциклических соединений.
В шестой главе рассмотрены методы, алгоритмы и модули комплексного прогноза и дизайна соединений с учетом токсичных свойств.
В седьмой главе представлены методики синтеза и алгоритмы работы компьютерной системы SARD-21 (Structure Activity Relationship & Design).
1 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ
Выбор химических соединений для исследований обоснован их широким применением в сфере человеческой деятельности и наличием данных о биологической активности и токсичности.
(Арил)гетерилпроизводные оксикарбоновых кислот (АГОК) обладают широким спектром биологической активности: перспективны в качестве медицинских препаратов (анальгетики на основе амидов феноксиуксусной кислоты), гербицидов (триклопир, дауко-433, мефенацет, дифенекс, флуородифен, оксифлуорфен, фторнитрофен, нитрофен и др.), регуляторов роста растений, противогрибковых средств.
(Арил)гетерилпроизводные карбаминовых кислот (АГКК) находят применение в качестве гербицидов (хлорсульфурон, метсульфурон-метил, тифенсульфурон-метил, сульфометурон-метил, хлоримурон-этил), фунгицидов (бенодал, дерозал, карбоксин), лекарственных средств (бисептол). Нами проанализировано более 2000 структур пестицидноактивных и неактивных соединений. Среди них пестициды, используемые в мировой практике, использованы справочные и патентные данные, а также данные биотестирования (ГУ НИТИГ АН РБ).
Азолы широко используются в качестве лекарственных средств: антигельминтиков, ингибиторов и индукторов микросомальной ферментной системы, бронхолитиков, противовирусных препаратов, фунгицидов. Исследовано более 500 химических структур биологически активных и неактивных соединений.
Аналоги простагландинов (АПГ) имеют широкий спектр фармакологической активности (сердечно-сосудистой, противовоспалительной, противоастматической). Существует проблема поиска новых малотоксичных синтетических аналогов простагландинов с разнообразными типами активности, в частности, с такими, как противоязвенная и утеротоническая. Для выявления закономерностей, связывающих строение АПГ, их биологическое действие и токсичность, исследован массив, включающий 914 химических структур.
Вещества, проявляющие антиокислительную активность (АОА), применяются в качестве стабилизаторов продуктов питания, фармацевтических препаратов (производные фенола, ксантина, аминов и имидов). Особый интерес представляет поиск новых высокоэффективных безопасных антиоксидантов на базе молекул ионола, аскорбиновой кислоты и 5-гидрокси-6-метилурацила. Для выявления закономерностей, связывающих строение, антиокислительное и токсическое действие, исследованы 815 структур химических соединений.
Анализ связи структура - биологическая активность - токсичность проводился с использованием аналитического модуля системы SARD-21. Исходной информацией являются фрагменты структурных молекулярных формул и опытные данные об активности и значениях ЛД50 соединений. Сформированные модели распознавания и прогноза представляют собой уравнения логического вида: A = F(S), где A - активность; (S) - решающий набор признаков (РНП) - комплекс фрагментов структурных формул и их логических сочетаний типа конъюнкций, дизъюнкций, строгих дизъюнкций; F Ц алгоритм распознавания образов, по которому производится классификация исследуемых соединений по их активности: геометрический подход (1) и метод голосования (2). По геометрическому подходу отнесение исследуемой структуры Vi (i = 1,Е, k) к классу активных или неактивных (А или В) происходит после определения расстояния этой структуры в евклидовой метрике до расчетных эталонов: класса А и В:
где Vi, j - это реализация j-того признака из РНП в анализируемой (i - той) структуре в элементах булевой алгебры (j = 1, если признак присутствует в структуре, в противном случае j = 0). Если RVi , ЭА < RVi , ЭВ, то Vi И А, RVi , ЭВ < RVi , ЭА, то Vi И В.
Эталоны рассчитаны по реализации признаков РНП в структурах соответственно классов А и В: ЭАj = Vi j / m A. Э B j = Vi j / m B, где mA и mB - число структур обучения классов А и В. По методу голосования подсчитываются числа (P1 и P2) признаков групп l1 и l2 из РНП (в группе l1 r >0, в l2 r < 0), совпадающие со значениями признаков структуры Vi. Если P1 > P2, то Vi И А, P1 < P2, то Vi И В.
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Закономерности связи структура-пестицидная активность-токсичность гетероциклических соединений
При разработке новых пестицидноактивных и менее токсичных соединений, необходимо владеть информацией о закономерностях связи между строением молекул и проявлением активных и токсичных свойств.
Для решения этой задачи проведен комплексный анализ влияния фрагментов молекул (биоизостеров) на комбинацию пестицидных свойств (гербицидная активность - ГА, фунгицидная - ФА, инсектицидная - ИА, рострегулирующая - РРА) и токсичность. В процессе исследования в общей сложности сгенерировано и количественно оценено на основе коэффициента информативности (r) влияние более двух миллионов различных сочетаний функциональных групп.
Влияние функциональных групп на токсичность гетероциклических соединений исследовано на трех массивах из более 700 гетероциклических соединений в рамках классов токсичности: чрезвычайно- и высокотоксичных (ЛД50 менее 150 мг/кг), умереннотоксичных (от 150 до 5000 мг/кг), малотоксичных (более 5000 мг/кг).
В результате анализа многомерного признакового пространства, образованного молекулярными структурами альтернативных групп с различными границами разделения по токсичности выявлены наиболее устойчивые сочетания функциональных групп, проявляющие постоянный характер влияния на токсичные свойства молекул.
Способны усиливать токсичность (r > 0,1) определенные сочетания функциональных групп, характерные высокотоксичным молекулам, например: -NO2, >C=S в сочетании с -N=N- или -NH2 фрагментами; -O- с >SO2. Снижает уровень токсичности (r < 0,1) присутствие фрагментов: -N=C<, -OH c >C=O; >SO2 с >NH и >C=O. Влияние функциональных групп зависит от характера ближайших фрагментов. Например, тиогруппа в окружении -N=C< и >C=O фрагментов характерна для малотоксичных соединений, но она образует высокотоксичные сочетания с атомами кислорода и третичным атомом азота (таблица 1).
Таблица 1 - Фрагментные признаки, влияющие на токсичность молекул | ||||||||||||||||||||||||||
Чрезвычайно- и высокотоксичные: токсофоры | Умереннотоксичные | Малотоксичные: антитоксофоры | ||||||||||||||||||||||||
1 | 2 | 3 | ||||||||||||||||||||||||
(Арил)гетерилпроизводные оксикислот | ||||||||||||||||||||||||||
Азот, кислород и серусодержащие фрагменты | ||||||||||||||||||||||||||
(-O-)-(>N-)-(-S-) | (-O-)-(CH2het*)-(>C=O) | (>N-)-(-NH-)-(>C=O) | ||||||||||||||||||||||||
(>N-)-(-N=C<)-(-O-) | (-CH2het)-(C=O)-(>N-) | (-NH2)-(>C=O)-(-N=C<) | ||||||||||||||||||||||||
(-CH3)-(-NH-)-(>C=O) | (-CH2het-)-(C=O)-(OH) | (>C=O)-(-NH-)-(>C=S) | ||||||||||||||||||||||||
(-NH2)-(>C=S)-(-N=N-) | (CH3)-(CH)-(C=O) | (-OH)-(-CH2het)-(C=C) | ||||||||||||||||||||||||
(-CH3)-(>C=C<)-(-NO2) | (CH-)-(>C=O)-(-O-) | (-NH-)-(>C=C<)-(-O-) | ||||||||||||||||||||||||
(-O-)-(>SO2) | (>C<)-(-S-)-(>C=C<) | (>S=O)-(>C=C<) | ||||||||||||||||||||||||
(-CH3)-(>SO2)-(-O-) | (>C=C<)-(-O-)-(-C=C) | (-N=C<)-(-S-)-(>C=O) | ||||||||||||||||||||||||
Галогенсодержащие фрагменты | ||||||||||||||||||||||||||
(-CH2-)-(Cl) | (-O-)-(>C=C<)-(Cl) | (-O-)-(>C=C<)-(Br) | ||||||||||||||||||||||||
(>CH-)-(-CH2-)-(Cl) | (>C=C<)-(CF3) | (>CH-)-(CCl3) | ||||||||||||||||||||||||
(Cl)-(>C=C<)-(Cl) | (C=C)-(>C<)-(F) | (>N-)-(>CH-)-(F) | ||||||||||||||||||||||||
Фенилсодержащие фрагменты | ||||||||||||||||||||||||||
(-N=N-)-(2,5-Ph)-(Cl) | (CH2het-O)-(2,5-Ph) | (-CH2het)-(2,5-Ph)-(>N-) | ||||||||||||||||||||||||
Продолжение таблицы 1 | ||||||||||||||||||||||||||
1 | 2 | 3 | ||||||||||||||||||||||||
(>C=O)-(-O-)-(2-Ph) | (-O-)-(2,5-Ph)-(Cl) | (-CH3)-(2-Ph)-(-O-) | ||||||||||||||||||||||||
(-OH)-(>C=O)-(2-Ph) | (-O-)-(2,5-Ph)-(>C=O) | (>N-)-(4-Ph)-(Cl) | ||||||||||||||||||||||||
(-CH2-)-(>CH-)-(2,3,5-Ph) | (-O-)-(4-Ph) | (-NO2)-(3,5-Ph)-(>C=O) | ||||||||||||||||||||||||
2,3,4,5-Ph | (>C=C<)-(-O-)-(4-Ph) | (Cl)-(2,3,4-Ph)-(F) | ||||||||||||||||||||||||
Фрагменты, содержащие гетероциклы | ||||||||||||||||||||||||||
|
| |||||||||||||||||||||||||
(Арил)гетерилпроизводные (сульфамоил)карбаминовых кислот | ||||||||||||||||||||||||||
Азот-, кислород- и серусодержащие фрагменты | ||||||||||||||||||||||||||
(-NH-)-(>C=O)-(-O-) | (-NH-)-(>C=O)-(>N-) | (>C=O)-(-NH-)-(>SO2) | ||||||||||||||||||||||||
(-N=C<)-(-O-)-(>C=O) | (>N-) - (>C=O) | (-NH-)-(>C=O)-(-NH-) | ||||||||||||||||||||||||
(>N-) - (-S-) | (-N=C<)2-(-S-) | (-NH-) - (>SO2) | ||||||||||||||||||||||||
(-O-) - (>SO2) | (-N=C<)-(-S-)-(-N=C<) | (-N=C<)-(-N=C<)-(-O-) | ||||||||||||||||||||||||
(>C<) - (-NO2) | (>N-) - (-O-) | (-CH3) - (-O-) | ||||||||||||||||||||||||
(-NH2) - (>C=S) | (>C=O) - (-OH) | |||||||||||||||||||||||||
(-N=N-) - (>C=S) | (-NH-) - (>C=S) | |||||||||||||||||||||||||
Галогенсодержащие фрагменты | ||||||||||||||||||||||||||
2,5-Ph с Cl- или -CF3 | -Cl | -Br | -CF3 | -F | (>C=C<) - (F) | |||||||||||||||||||||
(2,4,6-зам. пиримидинил)-(Cl-) с CH3- или >N- | (N=C)-CF3 | >C=C<-Br | (-N=C<)-(>C=C<)-(CF3) | |||||||||||||||||||||||
(-NH-)-(4-Ph)-(Cl) | (>N-)-(-N=C<)-(Cl) | |||||||||||||||||||||||||
Циклические фрагменты | ||||||||||||||||||||||||||
2,5-Ph | Ph | 2-Ph | 2,3-Ph | 2,3,5-Ph | ||||||||||||||||||||||
*- метиленовая группа при гетероатоме или циклическом фрагменте
При использовании фрагментных признаков для разработки новых молекул необходимо учитывать взаимное окружение функциональных групп, их относительный вклад в проявление токсичных свойств и предупреждать накопление фрагментов, однонаправлено повышающих активные и токсичные свойства.
Исследование влияния молекулярных фрагментов на комплекс пестицидных и токсичных свойств гетероциклических биоизостеров проведено на основе многомерного анализа 10 массивов из 2430 химических структур. Влияние фрагментов на гербицидную активность и токсичность АГОК оценено на двух рядах, включающих: группу из 112 малодозных (до 500 мг/га) гербицидноактивных соединений и альтернативную группу из 94 гербицидноактивных (в дозе более 500 мг/га) и неактивных (более 10 кг/га); группу из 200 гетероциклических соединений, соответствующих классам токсичности.
Например, для высокотоксичных гербицидноактивных АГОК характерно присутствие следующих функциональных групп: этиленовая группа с метиновым и метильным фрагментами или с атомом кислорода и полностью замещенным атомом углерода (таблица 2).
Таблица 2 - Классификация фрагментов молекул гербицидноактивных малодозных (менее 500 г/га) АГОК в рамках токсичности | ||||||||
высокотоксичные (ЛД50<150 мг/кг) | ||||||||
(CH3)-(>C<)-(-O-) | (>C<)-O-(>C=C<) | -O-(>CH-)-O- | (-CH2-) | |||||
(-O-) - (>C=C<) | -O-(>CH-)-(>C=C<) | (>CH-)-(C=C) | -CH3-(>CH-)-(C=C) | |||||
умереннотоксичные (ЛД50 от 150 до 5000 мг/кг) | ||||||||
(-N=C<)-(>C=C<)-(>C=C<) | (-N=C<)-(>C=C<)-(CF3) | (>CH-) - (>C=O) | ||||||
(-CF3) | (-O-) - (4-Ph) | (>C=C<)-O- (2,5-Ph) | ||||||
(>C=O) - (2,5-Ph) | (-CH2het-)-(>C=O)-(-OH) | (F) | (>C=O) | |||||
малотоксичные (более 5000 мг/кг) | ||||||||
(-CH3)-(-N=C<) - (-O-) | (>C=C<) - (-O-) - (2,6-хиноксалил) | (>C=C<) - (Br) | (-CH3)-O- (>C=O) | |||||
(-CH3) - (-O-) | (>C=O)-(>C=C<)-(>C=C<) | (-N=C<)-(>C=C<)-(F) | (-O-)-(-CH2het-)-(2-Ph) | |||||
Умереннотоксичным гербицидам характерны фрагменты, содержащие карбонильную группу в окружении метиленовой при гетероатоме и окси- групп; также 2,5-Ph, 4-Ph с кислородным и карбонильным фрагментами. Значительно снижают токсичность фрагменты, содержащие изоцианидную, группу в окружении метильного и кислородного фрагментов; Br, F; 2-Ph с метиленокси-заместителем, цикл 2,6-зам. хиноксалина с кислородным заместителем (таблица 2).
При исследовании влияния фрагментов молекул на гербицидную активность и токсичность АГКК использовано признаковое пространство, образованное группой из 59 гербицидов с дозой внесения до 100 г/га и альтернативной группой из 85 гербицидов с дозой внесения более 5 кг/га, а так же группой из 151 соединения, в рамках классов токсичности: чрезвычайно- и высокотоксичных, умереннотоксичных, малотоксичных. Наиболее характерные признаки распределены по определенным группам влияния (таблица 3). Например, для малодозных (до 100 г/га) гербицидов АГКК выявлены фрагментные признаки, присутствие которых значительно повышает уровень токсичности соединения. Такими являются двойные сочетания метильной группы с >SO2, -NH-, -CH2- фрагментами, а также циклические фрагменты: 2,5-Ph с -O-, Ph и 1,3,5-зам. триазол.
Таблица 3 - Влияние признаков на ГА (до 100 г/га) и токсичность АГКК | ||||||||
Чрезвычайно- и высокотоксичные | ||||||||
(-O-) - (2,5-Ph) | (>C=C<)-(1,3,5-зам. триазол) | (Ph) - (1,3,5-зам. триазол) | (-CH3) - (-NH-) | |||||
(-CH3) - (>SO2) | (-CH3) - (-CH2-) | (-CH2het-) - (>C<) | ||||||
Умереннотоксичные | ||||||||
(>C=C<) - (Br) | (>N-) - (-O-) | (-N=C<) - (CF3) | ||||||
(>N-) - (2,4,6-зам. симм. триазин) | (-CH2-) - (-CH2het-) | (>CH-) - (>C=O) | ||||||
(-CH3) - (-CH2het-) | (-CH3) - (2,3-Ph) | |||||||
Малотоксичные | ||||||||
(-N=C<)-(-O-) | (-N=C<)-(-N=C<) | (-NH-) - (-N=C<) | (-CH3)-(2,4,6-зам. триазин) | |||||
(-CH3) - (-O-) | (-NH-)-(2,4,6-зам. пиримидин) | (-NH-)-(2,4,6-зам. триазин) | (>C=O) - (-OH) | |||||
(-CH2het-)-(-O-) | (>C=O) - (2-Ph) | (>C=C<) - (F) | (>CH-) - (F) | |||||
(-O-)-(2,4,6-зам. пиримидин) | (-O-)-(2,4,6-зам триазин) | >SO2)-(1,4,5-зам. 1, 2-имидазол) | (>C=O)-(>C=C<) | |||||
Для умереннотоксичных соединений характерна определенная комбинация функциональных групп: >C=C< и ЦBr; -N=C< и - CF3; >N- и -O-; -CH2het- и -CH3 (или -CH2-); >CH- и >C=O, а также сочетания циклов 2,4,6-зам. триазина с третичным атомом азота, 2,3-Ph с метильной группой.
Оптимальными с позиции лактивность-токсичность являются фрагменты, характерные малотоксичным гербицидам: изоцианидная группа с атомом кислорода или вторичной аминной группой; атом фтора с этиленовой или >CH- группами; карбонильная группа с этиленовой или гидроксильной группами; фрагмент CH2het-O-; циклы с заместителями: 2,4,6-зам. пиримидин с -NH- или -O-; 2,4,6-зам. симм. триазин с -CH3, -O- или -NH-; 2-Ph с >C=O; 1,4,5-зам. 1,2-имидазол с >SO2.
Влияние функциональных групп на фунгицидную, инсектицидную и токсичные свойства оценено на 4 массивах из 1033 структур активных и неактивных соединений, а также на 3 массивах из 703 структур гетероциклических соединений, распределенных по классам токсичности.
В результате формирования моделей оценки и анализа комплекса пестицидных свойств выявлены общие и специфичные фрагментны молекул, характерные различным типам пестицидной активности с учетом токсичности (таблица 4).
Таблица 4 Ц Пример общих и специфичных фрагментов молекул в комплексе пестицидных и токсичных свойств | ||||||||
МодельПризнак | ГА | ФА | ИА | ФА/ ИА* | ФА/ ГА | ГА/ ИА | Т-150** | |
1 | -O-(>CH-)-(>C=C<) | 0,207 | 0,175 | -0,172 | -0,18 | 0,124 | ||
2 | -O-2,4,6-пиримидин | 0,214 | -0,114 | 0,114 | -0,225 | 0,158 | -0,110 | |
3 | (-O-)-(>C=O) | 0,405 | 0,161 | -0,379 | 0,300 | 0,162 | ||
4 | (-O-)-(>C=C<) 2 | 0,499 | 0,31 | -0,315 | -0,57 | 0,282 | 0,040 | |
5 | (CF3) | 0,334 | 0,393 | 0,38 | -0,132 | |||
6 | -N=C<(-NH-)>C=O | -0,135 | 0,119 | -0,24 | 0,302 | -0,100 | ||
7 | (Cl)-(1,2,4-Ar)-(Cl) | 0,176 | 0,138 | -0,070 | ||||
8 | (-O-)-(->P=S) | 0,103 | 0,383 | -0,353 | 0,107 | 0,153 | ||
9 | (>C=O)-(>N-)-(-S-) | 0,103 | 0,107 | -0,103 | 0,0179 | |||
10 | CH2het-(>N-)-N=C< | 0,255 | 0,221 | 0,249 | 0,107 | |||
* - противопоставление групп фунгицидно и инсектицидно активных соединений; ** -значение информативности признака по модели прогноза токсичности с границей разделения на альтернативные группы < 150 < мг/кг. | ||||||||
Например, молекулярный фрагмент 4 является характерным для проявления инсектицидной и гербицидной активности, но нежелателен с точки зрения токсичности; признак 7 - общий для проявления фугицидного и гербицидного действия и нетоксичен; признак 5 специфичен для гербицидной активности и оптимален по токсичности, а 10й - для фунгицидной, но опасен по токсичности.
- Направления моделирования и синтеза гербицидноактивных
соединений на основе связи структура-активность-токсичность
Производные сульфонилмочевины (ПСМ) имеют малые нормы расхода и низкий уровень токсичности (4 класс опасности), что свидетельствует о перспективности их использования. Однако, существуют экспериментальные данные о наличии хронического токсического действия (1 класс опасности) при длительном воздействии малых доз этих соединений (данные Института экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя). Экспериментально установлено, что, несмотря на общий малотоксичный уровень соединения, возможность опасного влияния токсофоров может сохраняться. Особенно это важно для молекул, обладающих способностью к биотрансформации до токсичных метаболитов, которые способны накапливаться как в окружающей среде, так и в организме человека, приводя к возникновению серьезных заболеваний.
Низкую острую токсичность ПСМ определяет наличие в молекуле незамещенного сульфонилмочевинного мостика, а различия в строении арила и гетероцикла оказывают влияние на проявление хронического отравления. Например, опасно одновременное присутствие в молекуле бензольного цикла с хлор- заместителем в о-положении и триазинового цикла с диметил-амино- заместителем, карбоэтокси группы при фениле и пиримидинового цикла с хлорзаместителем. Таким образом, результаты исследований связи между структурой, биологической активностью и токсичностью ПСМ свидетельствуют о том, что опасные фрагменты имеют наибольшие абсолютные значения информативности по токсичности, стоят на первых трех местах очередности к замене и принадлежат к группе токсофоров.
На основе расчетных данных в рамках моделей оценки активности и токсичности проведена молекулярная модификация базовых структур (БС) с целью сохранения уровня ГА и снижения токсичности (Т), в виде проявления функциональной кумуляции (рисунок 1). Например, для БС 1 проведена замена о-хлор- заместителя фенила, образующего неблагоприятное сочетание по ГА и Т с циклом, приводящее к значительному возрастанию функциональной кумулятивности (таблица 4).
| 1 (БС) | 2 3 ГАп <100 г/га; Дп50>5000 мг/кг | ||
| 4 (БС) | Хлорсульфурон Дэ50=5546 мг/кг; ЛДп50>5000 мг/кг | ||
| 5 | 6 | ||
| 7 (БС) | 8 | ||
Рисунок 1 - Направления моделирования молекул пестицидов, где r - оценка информативности по токсичности; БС - базовые структуры; 1Ц3, 1*Ц3* - места модификации по ГА и Т соответственно, , * - благоприятные фрагменты по влиянию на ГА и Т , ГАп , ЛДп50 - прогнозные значения, ЛДэ50 Ц опытные значения | |||
При выборе направлений целенаправленного моделирования в рамках теории распознавания образов и теории игр применены два критерия: максмаксный, учитывающий максимальную информативность из всех максимальных, достигаемых при усложнении фрагментного признака, и минминный - минимальная информативность из минимальных (таблица 4). В БС 1 исключен неблагоприятный по ГА тройной фрагментный признак, содержащий дизамещенный пиримидин с метил- и тио- группами (rА= -0.1, rТ = -0.01). В качестве заместителей пиримидинового цикла, оптимально влияющих на комплекс свойств, предложены метильные группы в м-положениях (rА= 0.04, rТ = -0.1, рисунок 1).
Таблица 4 - Очередность замены фрагментов базовой структуры 1 | ||||||
Приоритет мест замены | Исходный фрагмент | Значение информативности | Значение информативности сложного фрагмента | |||
max* | min** | |||||
ГА | 1 | SH | -0.066 | -0.066 | -0.066 | |
2 | Cl | -0.202 | -0.019 | -0.279 | ||
3 | H-het | 0.066 | 0.066 | 0.066 | ||
Т | 1 | Cl | 0.029 | 0.058 | 0.002 | |
2 | >C=C< | -0.269 | 0.058 | -0.277 | ||
3 | 2- зам. фенил | -0.101 | 0.023 | -0.114 | ||
*- максимальная информативность из всех максимальных,
**- минимальная из минимальных.
Арил-(гетерил)сульфонилмочевины синтезированы (ГУ НИТИГ АН РБ) в толуоле из аминотриазина или аминопиримидина и соответствующего арилсульфонилизоцианата (таблица 6). Гербицидные и токсические свойства некоторых структур подтверждены экспериментальными данными (ГУ НИТИГ АН РБ, рисунок 1). Соединение N-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-NТ-(2-метилфенил)-сульфонилмочевина (5) имеет следующие характеристики по ГА: при прогнозе - менее 100 г/га; при тепличных испытаниях в низких дозах до 100 г/га вызывает 75 -100 % гибели сорных растений. Опытные интервальные значения токсичности ЛДэ50 =1446 -2500 мг/кг (3 класс опасности) перекрываются с результатами прогноза (2000-3000 мг/кг, 3 класс опасности). Соединения N-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-NТ-(2-карбоксиэтилфенил)-сульфонилмочевина (6) и N-4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-NТ-(фенил)-сульфонилмочевина (8) при прогнозе и тепличных испытаниях проявили гербицидную активность: в низких дозах до 100 г/га вызывают 75-96 % гибели сорных растений.
Соединение N-(4,6-диметил-1,3-пиримидин-2-ил)-NТ-(2-метилфенил)-сульфонилмочевина (2) при прогнозе не показало гербицидной активности в низких дозах, поэтому была дополнительно проведена оценка на основе модели прогноза рострегулирующей активности, которая показала положительный результат. При лабораторных испытаниях соединение 2 проявило рострегулирующую активность в низких дозах (до 100 мг/л). Прогнозные интервальные значения токсичности (3000-5000 мг/кг) перекрываются с экспериментальными данными (ЛДэ50 =2586-6000 мг/кг, 3 и 4 классы опасности).
Моделирование молекул гербицидноактивных 1Н-1,2,4-триазольных производных галогенфеноксиалкановых кислот проведено на основе БС 9 (рисунок 2), которая выбрана по результатам комплексной оценки активности и токсичности 6-ти новых соединений, проявляющих по опытным данным ГА в различных дозах от 1,25 до 2,5 кг/га1. По результатам теоретической оценки ГА соединение отнесено к высокодозным гербицидам и наиболее приближена к лидеальной структуре (ИС) относительно структур прогнозируемого ряда (ГАэ=1,25 кг/га), при этом токсичность спрогнозирована в интервале 800 -1000 мг/кг. Очередность замены фрагментов в структуре определялась в комплексе по двум исследуемым свойствам. В рамках ГА первыми к замене стоят циклические фрагменты, в рамках токсичности - фрагменты фенильной части молекулы: хлор- заместители, оксигруппа и этиленовые группы при хлор- заместителях.
В результате модификации БС 9 сконструированы 24 молекулы (рисунок 3) и проведен комплексный прогноз их активности и токсичности с на основе применения рангового распределения относительно теоретически рассчитанных ИС, выявленных при формировании моделей прогноза ГА и токсичности (рисунок 4).
При использовании геометрического алгоритма распознавания молекулярные структуры распределяются не только в альтернативные группы согласно интервалам разделения по уровням токсичности (здесь 150 -5000, 15001-28000 мг/кг), но и в зависимости от расчётного расстояния в евклидовой метрике относительно ИС по токсичности (рисунок 4). При прогнозе данного ряда все молекулы с известной и неизвестной токсичностью распределяются по определенным рангам, в соответствии с расстоянием до ИС.
| 9 (БС) | ||
Рисунок 2 - Примеры модификации базовой структуры 9 | ||
| где X: 2,4-F-Ph (12); 6-F-хиноксалинил-2 (13); 2-(CH3-O-CH2-)-Ph (18); 6-CF3-хиноксалинил-2 (19); 4-O-(6-CF3-хиноксалинил-2)-Ph (21); 5-CF3-пиридинил-2 (22); | где Y: 2,4,5-F-Ph (14); 2,4-F-Ph (15); 5-CF3-пиридинил-2 (16); 3,5-F-пиридинил-2 (17); 4-O-(6-CF3-хиноксалинил-2)-Ph (20); 2-(CH3-O-CH2-)-Ph (23); 6-CF3-хиноксалинил-2а(24); 4-O-(6-CF3-хиноксалинил-2)-Ph (25); 4-O-(6-F-хиноксалинил-2)-Ph (26); 6-F-хиноксалинил-2а(27) | |
| где X1: 2,4-F-Ph (28); 2-(CH3-O-CH2-)-Ph (29); 6-CF3-хиноксалинил-2 (30); 4-O-(6-CF3-хиноксалинил-2)-Ph (31); 6-F-хиноксалинил-2 (32) Y1: 4-Br, 6-F (28); 4, 6-F (29-32) Рисунок 3 - Примеры моделирования структур на основе БС 9 | ||
| Рисунок 4 - Ранговое распределение структур относительно ИС | ||
Уровни токсичности исследуемых молекул кластеризуются относительно некоторых опытных значений, формируя прогнозные интервалы. Выявлены оптимальные молекулы: 10, 11, 12, 13, 29, 30, 32, которые находятся в области графика: ГА в дозе до 500 г/га, ЛД50 более 3000 мг/кг (рисунок 3).
При прогнозе токсичности с применением комплекса моделей подтверждены интервалы для оптимальных молекулярных структур, определенных по графику (рисунок 4): 10 и 12 (2500Ц3500); 11, 29, 30 (3500Ц5000); 13 и 32 (более 5000). Для большинства молекул (более 70%) согласуются прогнозные интервалы, определенные по комплексу математических моделей и ранговому распределению. Совместный учет результатов прогноза токсичности по двум методам позволяет надежнее оценить оптимальные молекулы на стадии их разработки.
2. 3 Закономерности связи структура-активность-токсичность
производных азолов
Определены закономерности влияния функциональных групп и их определенных сочетаний на токсичность в рамках массива, содержащего 352 соединения: производные азолов, бензимидазолов и O, N, S - содержащие гетероциклические соединения. Выявлены вероятные токсофоры, т.е. фрагменты, характерные для чрезвычайно- и высокотоксичных соединений (ЛД50 менее 150 мг/кг). К ним относятся группа Р=S, связанная с атомом кислорода или серы, фрагменты NCO-O, NCH2-S, NC=C-C=C, NCO-C=C, N-N=CO, N-C6H5, OC=C, CH3-C=C, 1,3,5-зам.триазола. Для умереннотоксичных (от 150 до 5000 мг/кг) и малотоксичных (более 5000 мг/кг) выявлены характерные признаки: группа NH, фрагменты ЦNH-N=CN=C<, -NH-C=CN=C<, NH-C=C-C=C<, NH-CH-CH3, (CH2)3; замещенные 2- и 2,5-бензимидазол, 2-бензтиазол, 1,3,5- триазин. Присутствие указанных фрагментов в молекуле значительно влияет на формирование общего уровня токсичности соединений.
Получены данные о влиянии функциональных групп на токсичность соединений, проявляющих противовирусную активность (ПВА), ингибирующую активность по отношению к микросомальной ферментной системе (МФС), антигельминтную активность (АГА). Исследование проведено на пяти массивах: 56 противовирусно активных и неактивных структур; 200 ингибиторно активных и неактивных по отношению к МФС соединений; 84 антигельминтно активных и неактивных соединений; 352 производных азолов и 350 амидо- и иминосодержащих гетероциклических производных с известными данными о токсичности.
Выявлены следующие группы фрагментов молекул: повышающие активность и снижающие токсичность (оптимальные), повышающие активность и токсичность, снижающие активность и повышающие токсичность.
Например, для противовирусных соединений оксо- группа образует оптимальное сочетание с третичным атомом азота, с метиленовым при гетероатоме и метиновым фрагментом, но с этиленовым и карбонильным фрагментом снижает активность и повышает токсичность (рисунок 5).
Тиогруппа в окружении метиленовых фрагментов при гетероатоме образует оптимальный фрагмент, но с карбонильной группой однонаправлено повышает ПВА и токсичность.
Рисунок 5 - Информативность фрагментов в рамках ПВА и токсичности (Т-150 в интервалах <150< мг/кг), где 102 - Ph, 121-2,4-Ph, 123 - 2,4,5-зам. фурил |
Для производных азолов, модуляторов МФС, однонаправлено повышают ингибирующую активность и токсичность, например, атом кислорода (информативность по активности rА= 0,043, по токсичности rT= 0,149), сочетание изоцианидной группы с метильным фрагментом (rА= 0,309, rT= 0,13), нитрогруппа (rА= 0,246, rT= 0,106). Они способны повысить, наряду с целевым действием, токсичные свойства молекул. Не повышают уровень токсичности активных молекул сочетание >N=C< с вторичной аминогруппой (rА= 0,187, rT= -0,153), аминогруппа (rА= 0,163, rT= -0,03).
Для азолов, проявляющих антигельминтную активность выявлены высокотоксичные фрагментные признаки, например (рисунок 6): атом кислорода в окружении этиленовой и карбонильной групп; этиленовый фрагмент в окружении карбонильных групп 2,3,4,5-Ph; Ph и >C=O; 2-O-Ph. Для умереннотоксичных активных соединений характерны сочетания метиленовой при гетероатоме и карбонильной групп, -CH3 и >C=C< фрагментов; четвертичный атом углерода в окружении метильных групп.
Рисунок 6 - Информативность фрагментов молекул производных азолов в рамках антигельминтной активности и токсичности |
Значительно снижают токсичность сочетания сульфонильной, окси- групп с этиленовым или вторичным аминным фрагментами. Так же малотоксична оксогруппа с фрагментами >C< и метилом или -NH-, оптимален 2-Ph с -NH- или >С=O заместителями (рисунок 6).
2.4 Моделирование и синтез антигельминтных соединений
На основе базовой структуры малоактивного соединения (структура 33), эффективность которого против гельминтов составляет 45% при дозе 100 мг/кг, ЛДэ50 700 мг/кг, проведено конструирование новых соединений с учетом АГА и токсичности (рисунок 7). Для получения активных и малотоксичных соединений оптимальной является замена атома серы и 1,4-замещенного арила (1 и 2 очередность замены) на активные и малотоксичные фрагменты -О- и 2-Ar-NH соответственно.
Сконструированные соединения оценены по комплексу моделей прогноза антигельминтной активности и токсичности и прогнозируются как активные и умеренно- или малотоксичные.
| 33 (БС) 34-38 34: X=(СО)-С6Н5; 35: X=(СО)-2-HOOCC6H4; 36: X=(СО)-2-CH3C6H4; 37: X = C6H5C(CH3); 38: X=(SO2)-С6Н5 |
Рисунок 7 - Комплексное моделирование антигельминтноактивных производных метилового эфира 5-(2′-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты, где r Цоценка информативности по Т и АГА (выделено прямоугольником); Ццентр активности, Ц-лантитоксофор; 1Ц3 - номер места модификации по Т и АГА (выделено квадратом) |
Соединения 34-38 синтезированы (ГУ НИТИГ АН РБ) конденсацией метилового эфира 5-(2-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты и соответствующих хлорангидридов бензойной кислоты (34Ц37) или бензолсульфокислоты (38) в пиридине (таблица 6). Экспериментально определено антигельминтное и токсическое действие синтезированных соединений (ГУ НИТИГ АН РБ). Прогнозируемые и экспериментальные уровни антигельминтного действия и токсичности совпадают (таблица 6).
- Направления моделирование молекул антиоксидантов на основе
закономерности связи структура-активность-токсичность
Теоретические оценки влияния определены в результате анализа более 7000 фрагментных признаков в рамках массива из 112 соединений, проявляющих АОА и неактивных, и трех массивов из 702 структур гетероциклических соединений с известными токсикологическими показателями. В молекулах антиоксидантов в качестве лантитоксофора выступают вторичная аминогруппа как индивидуально, так и в двойных сочетаниях, содержащих 1,4-дизамещенный бензол или азометиновый фрагмент, признаки, содержащие >CH- c вторичной аминогруппой, а также водород при гетероатоме и карбоксильная группа. Фрагменты с высоким значением информативности по АОА, полученные в результате агрегирования вторичной аминогруппы с одной или несколькими двойными связями циклических систем, также способствуют уменьшению токсических свойств. К активным, но довольно токсичным относятся фрагменты, содержащие 1,2,4,6-тетразамещённый бензол, связанный c метильной и гидрокси- группами или с четвертичным атомом углерода (рисунок 8).
Рисунок 8 - Информативность фрагментных признаков в рамках антиокислительных и токсичных свойств, где Т1 (<150<) и Т2 (<150<) модели оценки токсичности в интервалах <150< мг/кг; 121-(1-Ar), 238-(1,4-Ar), 143- (1,2,4,6-Ar) |
Токсичные свойства усиливает присутствие в молекуле 1,2,4,6-тетразамещенного бензольного кольца с гидроксильной группой и атомом кислорода. Среди фрагментов, характерных для эффективных антиоксидантов, усилению токсического действия будут способствовать аминогруппа и сочетания метинового фрагмента с двойной связью через атом кислорода, 1,2,4,6-тетразамещённым бензолом или с системой двойных связей.
Результаты фрагментного анализа применены для молекулярной модификации 6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (ионола) и 5-гидрокси-6-метилурацила. При анализе структуры ионола установлено, что в молекуле наиболее токсичными являются сочетания четвертичного атома углерода с этиленовыми группами цикла (рисунок 8).
В молекуле 5-гидрокси-6-метилурацила потенциальными токсофорами являются двойная связь и примыкающие к ней метильная и гидроксильная группы. В результате моделирования получены 13 молекул потенциально эффективных умереннотоксичных антиоксидантов, некоторые из них приведены ниже (рисунок 9).
39 (БС) ионол (ЛДп50=600-3000, ЛДэ50=1700-1970 мг/кг) | 40 (БС) 5-гидрокси-6-метилурацил (ЛДп50 >5000 ЛДэ50 >6000) | |||||
| 41 Дп50=600-3000 | 42 Дп50=600-3000 | 43 (4,17Х10-4/Х(мольХс)-1)1 | 44 Дп50=600-3000 | |||
| 45 8,30Х10-4/Х(мольХс)-1 Дп50=600-3000, ЛДэ50=2000-2200 | 46 Дп50=600-3000 | 47 Дп50=3000-5000 | 48 Дп50=1500-5000 | |||
Рисунок 9 - Примеры потенциальных антиоксидантов на основе модификаций молекул 39 и 40 с учетом токсичности, где цифрами отмечены места замены по активности; квадратами отмечены токсофоры; * - антитоксофоры; ЛДп50, ЛДэ50 - прогнозный и опытный интервал токсичности; 1 - константа скорости взаимодействия ингибитора с пероксильными радикалами в среде растворителя RH (ГОУ ВПО БГУ) | ||||||
Таким образом, комплексные оценка и фрагментный анализ в рамках математических моделей прогноза АОА и токсичности позволяют моделировать молекулы потенциальных менее токсичных ингибиторов окислительных процессов.
2.6 Влияние молекулярных фрагментов простагландинов
на активность и токсичность
Исследование проведено в рамках массивов из 842 молекулярных структур. Активность изучена на 140 структурах аналогов простагландинов следующего типа:
где, R1 - линейный радикал, содержащий карбоксильную или сложноэфирную группу метилового, этилового или бутилового спиртов, R2 содержит тиа-, амино-, гидроксогруппы, фурил-, оксофенил-, галоид-, оксоарильные группы и др. (данные первичных испытаний ИОХ УН - РАН) | ||||
Для анализа токсичности использованы 702 структуры гетероциклических соединений с известными токсикологическими показателями. В результате анализа более 6000 фрагментов молекул, образующих многомерное пространство определены фрагменты, влияющие на проявление утеротонической (УА), противоязвенной (ПА) активности и токсичность.
Выявлены наиболее оптимальные фрагменты, присутствие которых в молекуле, усиливает активность и снижает уровень токсичности, например, для соединений, проявляющих ПА, оптимальными являются фрагменты, содержащие окси-группу с метильным и карбонильным фрагментами, карбонильный и метиновый фрагмент, так же циклический фрагмент 1,4-Ar (рисунок 10). Для простагландинов, проявляющих УА такими фрагментами являются: атом фтора, окси-группа в окружении этиленовой и метиленовой при гетероатоме групп; сочетание карбонильной и метиленовой при гетероатоме групп; гидроксильный фрагмент индивидуально и в сочетании с карбонильной группой (рисунок 11).
Неблагоприятными являются фрагменты молекул, однонаправлено повышающие активность и токсичность. В рамках ПА такими являются признаки: четвертичный атом углерода в окружении метиленового (при гетероатоме) и этиленового фрагментов, метиленовый (при гетероатоме) фрагмент с двумя этиленовыми группами, метильная или окси-группы с двумя метиновыми фрагментами, метильная или этиленовая группы с метиленовым (при гетероатоме) и метиновым фрагментами, окси- и карбонильная группы.
Рисунок 10 - Информативность фрагментов аналогов простагландинов в рамках противоязвенной активности и токсичности, где Т1-ГОК, Т2-ПА, Т3-Аз - токсичность в интервалах <150< мг/кг производных оксикислот, амидо- и иминосодержащих соединений, азолов |
Рисунок 11 - Информативность фрагментов аналогов простагландинов в рамках утеротонической активности и токсичности |
В рамках УА такими являются сочетания, в состав которых входят: окси-группы с этиленовым фрагментом, метиленовая (при гетероатоме) с двумя этиленовыми группами, этиленовая группа в окружении метиленовых фрагментов (при гетероатоме), метил с двумя метиновыми фрагментами. Нежелательным является присутствие молекулярных фрагментов, снижающих активность и повышающих токсичность. В рамках УА такими являются, например: окси-группа с карбонильным фрагментом, метиновый фрагмент в окружении метиленовой и этиленовой групп или с двумя этиленовыми фрагментами. Для ПА нежелательно присутствие этиленового фрагмента с метиновым или в окружении двух метиленовых при гетероатоме, карбонильная группа с двумя метиленовыми при гетероатоме. Тиогруппа и её сочетания с метиновым и метиленовым при гетероатоме фрагментами оптимальны, т.к. положительно влияют на ПА и УА и не повышают уровень токсичности соединений.
2.7 Моделирование структур противовоспалительных соединений
В результате исследования взаимосвязи структура - противовоспалительная активность (ПВСА) - токсичность в ряду нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВЛС) выявлены фрагментные признаки, характерные для эффективных соединений с низким уровнем токсического действия (рисунок 12).
Рисунок 12 Ц Информативность фрагментов, влияющих на ПВСА и токсичность, где расчетные коды циклов 116,а121и 243 соответственно: |
На основе установленных закономерностей проведен молекулярный дизайн 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновой кислоты (Кеторолак) и 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-1,3-тиазол-ил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида (Мелоксикам) (структуры 49 и 50, рисунок 13). В результате модификации 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-1,3-тиазол-ил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида с учетом токсичности получены структуры потенциально активных молекул с противовоспалительным свойством (рисунок 13).
| 49 (ЛДП50 <150, ЛДэ50=89 мг/кг) | 50 (ЛДП50 <150, ЛДэ50=84мг/кг) | |||
| 51 | 52 | 53 | ||
| 54 | 55 | 56 | ||
| 57 | 58 | 59 | ||
| 60 | 61 | 62 | ||
Рисунок 13 - Примеры моделирования потенциальных умереннотоксичных НПВС на основе молекул 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизина-1-карбоновой кислоты (49) и 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида (50), где жирной чертой выделены токсофоры, * - обозначены антитоксофоры. | ||||
Смоделированные молекулы имеют прогнозный интервал острой токсичности 1500-5000 мг/кг и относятся к третьему классу токсичности, что позволяет считать перспективным их синтез и изучение фармакологических свойств.
2.8 Формирование иерархических комплексов моделей оценки
интервалов токсичности
В зависимости от условий постановки биологического эксперимента отклонения значений ЛД50 (мг/кг) могут составлять от 150 до 300%, что характеризует значительный разброс значений экспериментальных данных. Целесообразно использовать не конкретные, а интервальные значения ЛД50. Для прогноза формируется иерархический комплекс моделей, по ходу логической схемы которого определяются более узкие интервалы токсичности. При формировании моделей выбираются лоптимальные границы интервалов альтернативных групп, при которых обеспечено удовлетворительное распознавание токсичности соединений на стадии обучения (более 70%). Отбираются оптимальные по числу признаков и уровню распознавания РНП, общие или индивидуальные для двух алгоритмов. Отнесение соединений к одной из групп токсичности проводится c помощью процедуры голосования решений по нескольким рабочим моделям с одинаковыми интервальными границами, образующими отдельный элемент прогнозирующего комплекса (ЭПК). Сформированы 220 моделей оценки интервалов токсичности гетероциклических соединений. При формировании каждой модели варьировались различные параметры, влияющие на качество моделей: объём и состав альтернативных групп согласно границам разделения по значениям ЛД50, разнообразные эвристические критерии отбора признаков, число признаков в РНП. Для прогноза токсичности производных АГОК сформированы 108 математических моделей, которые распределены по 21 ЭПК, согласно определённым границам разделения альтернативных групп (нижняя-средняя-верхняя, мг/кг): 0,1-150 (500, 800, 1000, 1500, 1800, 2000, 2300, 2500, 3000, 3500, 4500, 5000)-28000; 0,1-150-5000; 0,1-150/5000-28000; 150-500 (1000, 2000, 5000) -5000; 500-1000-5000; 1000-2000-5000.
Достоверность распознавания структур обучения составляет 71-97%. Например, РНП моделей, имеющих следующих границы разделения на альтернативные группы: 0,1Ц150Ц28000, 0,1Ц150Ц5000 и 0,1Ц5000Ц28000, - содержат логические признаки, участвующие в распознавании соответственно высоко-, умеренно- и малотоксичных соединений (таблица 5).
Таблица 5 - Элементы РНП моделей прогноза токсичности АГОК | ||
№ | Фрагментные признаки, входящие в РНП | r |
Распознают чрезвычайно- и высокотоксичные соединения | ||
1 | (-CH3)-(-NH-) !* (-CH2-)-(>CH-) ! (-CH3)-(>N-) | 0.615 |
2 | (-O-1,2,5-зам. тиазолил)!(-CH2het-)**-(>C<)!(>CH-CH2-) | 0.563 |
3 | (>C=O) - (-O-) - (>C=C<) | 0.511 |
Распознают умереннотоксичные соединения | ||
7 | (>C=C<)-(Cl) ! (>C=C<)-(CF3) ! (-CH3)-(-O-) | -0.491 |
8 | (-CH2het-)-(-O-) ! (>CH-)-(>C=O) ! (>C=O)-(>C=C<) | -0.462 |
9 | (>CH-)-(>C=O) ! (-CH2het-)-(>C=O) ! (-NH-)-(>C=C<) | -0.460 |
Распознают малотоксичные соединения | ||
12 | (-NH-) - (-N=C<) ! (-NH-) - (>C=C<) ! (>C=C<) - (F) | -0.295 |
13 | (-NH-) - (>C=C<) ! (>C=O) - (>C=C<) ! (>C=C<) - (F) | -0.245 |
14 | (-N=C<) - (>C=C<) - (>C=C<) | -0.192 |
*- знак логической математической операции дизъюнкция (лили); **- метиленовая группа при гетероатоме | ||
С использованием сформированных моделей проведена прогнозная оценка интервалов токсичности 30 экзаменационных соединений, производных АГОК. По результатам прогноза отобраны 33 рабочие модели, достоверность прогноза по которым составила 70-90%. Модели могут быть использованы для при формирования логической схемы оценки более узких интервалов токсичности (мг/кг): <150; 150-500; 500-800; 800-1000; 1000-1500; 500-2500; 2500-3500; 3500-5000; 3500-5000; >5000. Для прогноза токсичности АГКК сформированы 29 рабочих моделей, с достоверностью прогноза интервалов токсичности 37 экзаменационных соединений 70-79% (среди них производные мочевины и сульфонилмочевины, синтезированные в ГУ НИТИГ АН РБ, испытанные на токсичность в ГОУ ВПО БГМУ). Модели могут быть использованы для формирования комплекса прогноза интервалов токсичности (мг/кг): 0.1-150, 151-1000, 1001-2000, 2001-3000, 3001-5000 и более 5000. Апробация комплекса на экзаменационных соединениях показала удовлетворительный уровень правильного распознавания - 76%. Для прогноза интервалов токсичности азолов сформирован иерархический прогнозный из 15 моделей, которые показали хорошее распознавание острой токсичности 27 экзаменационных структур. По комплексу возможно прогнозировать интервалы токсичности (мг/кг): 0.1-150, 150-400, 401-1500, 1501-2500, 2501-5000 и более 5000. Блок формирования комплексов прогноза токсичности позволяет постоянно дополнительно формировать новые комплексы на основе уже имеющихся или новых моделей.
При создании компьютерной базы данных для молекулярного моделирования и прогноза гетероциклических соединений с учетом токсичности разработаны новые методы, алгоритмы и программные модули. Реализован метод прогнозной оценки свойств соединений, имеющих широкий диапазон оценок (прогноз интервалов острой токсичности ЛД50 мг/кг). Границы интервалов являются скользящими, т.е. устанавливаются на стадии формирования моделей в результате оптимизации распознавания свойств соединений на уровне более 70%. Для реализации комплексного прогноза дополнительно разработаны новые алгоритмы и создан пакет компьютерных программ, который внедрен в новую версию компьютерной системы SARD-21 для анализа связи типа структура-активность-токсичность.
2.9 Оценка биологической активности и токсичности
гетероциклических соединений
Компьютерная база данных применена для комплексного фрагментного анализа и оценки пестицидных свойств и токсичности новых структур арил-(гетерил)производных сульфонилмочевины (таблица 6) и оценки антигельминтных свойств и токсичности производных метилового эфира 5-(2-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты. Соединения синтезированы и биологически исследованы на пестицидную активность и токсичность (ГУ НИТИГ АН РБ, ГОУ ВПО БГМУ). Идентификация полученных соединений проведена с помощью определения данных элементного анализа и физико-химических характеристик: температуры плавления, спектральных показателей (ИК-спектр, ПМР-спектр), которые приведены в экспериментальной части работы.
Таблица 6 - Схемы синтеза, результаты прогноза и биологических испытаний арил-(гетерил)производных сульфонилмочевины и производных метилового эфира 5-(2-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты | ||||||||
2: X=0; R1-R3= -CH3; 5: X=N; R1= -CH3; R2= -CH3; R3= -ОCH3; 6: X=N; R1= -COOCH2CH3; R2= -CH3; R3=-ОCH3; 8: X=N; R1= 0; R2, R3=-ОCH3 | ||||||||
| 34-37 | ||||||||
| 38 | ||||||||
34:X = С6Н5 ; 35: X = 2-HOOCC6H4; 36: X = 2-CH3C6H4; 37: X = C6H5C(CH3)2 | ||||||||
№ | Прогноз | Опыт | Токсичность | |||||
Доза действия | Эффект, % | Прогноз | Опыт | |||||
Интервал, мг/кг | Доза, мг/кг | |||||||
2 | ГА >100г/га РРР | РРР <100 мг/л | - | 3000-5000 | 2586-6000 | |||
5 | ГА <100 г/га | ГА <100 г/га | 75-100 | 2000-3000 | 1446Ц2500 | |||
6 | ГА <100 г/га | ГА <100 г/га | > 5000 | - | ||||
8 | ГА <100 г/га | ГА <100 г/га | > 5000 | - | ||||
34 | АГА | 50 мг/кг | 78 | 3000-5000 | >1000 | |||
35 | АГА | 69 | 3000-5000 | >1000 | ||||
36 | АГА | 80 | 3000-5000 | >1000 | ||||
37 | АГА | 71 | 3000-5000 | >1000 | ||||
38 | АГА | 69 | 3000-5000 | >1000 | ||||
Например, на ИК-спектрах производных арил-(гетерил)производных сульфонилмочевины имеются характеристические полосы поглощения в области 1670-1720 см-1, соответствующие валентным колебаниям >С=О группы, в области 3200-3270 см-1 и 3340-3370 см-1, соответствующие симметричным и ассиметричным колебаниям аминогруппы.
Комплекс моделей прогноза токсичности азолов применён для экспресс-оценки токсичности нового отечественного антигельминтного препарата Бифен (69 структура, рисунок 14) и шести промежуточных продуктов технологической схемы его получения. Теоретические оценки токсичности были использованы для подбора доз при постановке острого токсикологического эксперимента на лабораторных животных (ГОУ ВПО БГМУ). По данным прогноза все исследованные соединения отнесены к умеренно- и малотоксичным (ЛД50 >2500 мг/кг), а структура Бифена отнесена к малотоксичным (ЛД50 >5000 мг/кг) соединениям, что соответствует данным лабораторного эксперимента. Из семи прогнозируемых соединений только опытное значение острой токсичности одной структуры 65 (более 5000 мг/кг), принадлежащей к карбоциклическим соединениям, не соответствует расчетному интервалу (400-1500 мг/кг).
| 68 | |
63-66: X=NO2; 67 : X=NH2; 63, 66, 67: Y=NH2; 64, 65: Y=NHCOCH3; 63, 64:Y1=0; 65,66: Y1=NO2; 67: Y1=NH2 | |
| 69 | |
Рисунок 14 - Антигельминтноактивное соединение Бифен и полупродукты его получения | |
С применением комплекса моделей прогноза пестицидной активности прогнозирована фунгицидная активность азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов (синтезированы и экспериментально исследованы на кафедре ОАХ ГУ ВПО УГНТУ, рисунок 15).
70: X=H, Y= (CH2)3-CH3; 71: X=H, Y=CH2-Ph; 72: X=H, Y= 4-СН3-цикло-Hex; 73: X=H, Y= С3H7; 74: X=Ph, Y=Ph; 75: X=H, Y= Ph; 76: X= CH2-Ph, Y= CH2-Ph; 77: X= Ph, Y= PhNO2 | |
Рисунок 15 - Фунгицидноактивные производные 1,3-диоксоланов | |
Представленные соединения в биологическом эксперименте эффективно подавляют рост грибов Aspergillus niger, Penicillium chryzogenum, Fusarium sp. №56, Fusarium solani. Теоретические данные соответствуют экспериментальным на уровне 98%.
Компьютерная база данных применена для комплексного фрагментного анализа и оценки пестицидных свойств и токсичности новых структур производных арил(гетерил)оксикарбоновых кислот (структуры 81-86, рисунок 16) и производных бензимидазола (структуры 87-120). Соединения синтезированы и биологически исследованы на пестицидную активность в ГУ НИТИГ АН РБ.
| 78-80 (ГА, РРА, ГАэ, ЛД50=1500-2500 мг/кг) | 81-85 (ГА, РРР, ГАэ, РРАэ ЛД50=800-1000 мг/кг) | 86 (РРР, ФА, ФАэ, ЛД50=800-1000 мг/кг) | |
78:X=H; 79:X=3-F; 80:X=4-F; 81:R=NO2, R1-R3=H; 82:R=H, R1=NO2, R2-R3=H; 83:R=C2H5, R1, R2=H, R3=CH3; 84: R=Cl, R1=H, R2,R3=Cl; 85: R=NO2, R1, R3=H, R2= CH3 | |||
| 87-111 | 112-115 | 116-120 | |
87:R1=OCH3; R2, R4=Cl*; 88:R3=NO2; 89:R1=OH; R2,R4=Cl; 90:R1=OH; R2,R4=Br; 91:R2, R4=NO2; 92:R1, R3=Cl; 93:R1=Cl; R3=NO2; 94:R2=Br; 95: R2=I; 96:R1=OH; R2,R4=I; 97:R1=Br; 98:R1=OH; R4=Cl; 99:R1=OH; R4=NO2; 100:R1=OCH3; 101:R1=OH; 102: R1=OCH3; R2, R4=I; 103:R1=OCH3; R2, R5=Cl; 104: R3=NH2; 105:R1-R5=F; 106: R1=OCH3; R4=Br; 107:R1=OCH3; R4=Cl; 108:R1=OH; R3=NO2; 109:R1=Cl; 110:R1-R5=0; 111:R1=OH; R4=Br; 112: R1=OCH3; R2, R4, R5=Cl; 113: R2, R4=Cl, R5=OCH3; 114: R1-R5=0; 115: R1=OH; R4=Br; 116: R=C(NH)-NH2; 117: R=(CO)CH3; 118:R=COOCH3, R1=Cl; 119: R=COOCH3,аR1, R2=Cl; 120: R=CH2-CH (OH)-CH2Cl | |||
Рисунок 16 - Производные арил(гетерил-)оксикарбоновых кислот и бензимидазола, где *- неуказанные заместители отсутствуют | |||
Производные бензимидазола прогнозированы как умеренно- (интервалы ЛД50=1000-2000; 3000-5000; 4000-5000 мг/кг: ) и малотоксичные (ЛД50 >5000 мг/кг, структуры 87, 92-95, 98-100, 102, 103, 108, 111) фнгицидноактивные соединения. В биологическом эксперименте соединения проявили в различной степени способность подавлять рост грибов Fusarium culmorum и Helmintosporium sativum. Теоретические данные соответствуют экспериментальным на уровне 80%: неправильно прогнозирована фунгицидная активность структур 104, 105, 108, 111, и получена неопределённая оценка для активных структур 89, 103, 107.
Полученные теоретические данные о закономерностях связи структура-активность-токсичность, данные по комплексной оценке и направлениях модификации и целенаправленного синтеза молекул с учетом биологических и токсичных свойств, а так же комплексы математических моделей, алгоритмы и программы их реализации зарегистрированы в Реестре баз данных [26-31] и сведены в единую компьютерную базу.Сформированная база данных о влиянии фрагментных признаков молекул на биологические свойства и токсичность может быть применена для доэкспериментальной оценки комплекса свойств и оптимизации поиска и целенаправленного синтеза новых биологически активных безопасных соединений.
ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ
- Методами теории распознавания образов изучена связь структура-активность-токсичность и выявлены молекулярные фрагменты, повышающие пестицидную активность и снижающие токсичность молекул биологически активных гетероциклических соединений:
- для гербицидноактивных производных карбаминовых кислот - изоцианидная группа с атомом кислорода или вторичной аминной группой; атом фтора с этиленовой или >CH- группами; карбонил с этиленовой или гидроксильной группами; CH2-O-, циклы 2,4,6-зам. пиримидин с -NH-, 2,4,6-зам. симм. триазин с -CH3, 1,4,5-зам. 1,2-имидазол с >SO2;
- для гербицидноактивных производных оксикислот - изоцианидная, метокси- группы; Br, F, 2-Ph с метиленокси-заместителем, цикл 2,6-зам. хиноксалина с окси-заместителем;
- для молекул фунгицидноактивных соединений - сочетание тиагруппы с -CN, метиновая группа в окружении -NH- и CCl3, >N- и -N=C<, 1-пипиридин, 1,4-оксазолидин, 1,3-Ar;
- для молекул инсектицидноактивных соединений - присутствие >N- с -CH2het- и -S-, -CH3 с -NH- и >C=O, 1,2,3-зам. циклопропан.
- Выявлены молекулярные фрагменты, повышающие фармакологическую активность и снижающие уровень токсичности гетероциклических соединений:
- для простагландинов, проявляющих утеротоническую активность - атом фтора, окси-группа в окружении этиленовой и метиленовой при гетероатоме групп; сочетание карбонильной и метиленовой при гетероатоме групп; гидроксильный фрагмент индивидуально и с карбонильной группой;
- для простагландинов, проявляющих противоязвенную активность - окси-группа с метильным и карбонильным фрагментами, карбонильная и метиновая группы, 1,4-Ar;
- для азолов, проявляющих антигельминтную активность - сульфонильная, окси- группы с этиленовым или вторичным аминным фрагментами, группы >C=O с фрагментами >C< и метилом или -NH-, 1,2-замещенный арил с -NH- или >С=O заместителями; проявляющих модулирующую активность по отношению к МФС - первичная и вторичная аминогруппы;
- для антиоксидантов - сочетание метиновой группы cо вторичной аминогруппой, карбонильная группа с гидроксильной, агрегирование вторичной аминогруппы с одной или несколькими двойными связями циклических систем.
- Выявлено, что фрагменты малотоксичных гетероциклических молекул, принадлежащие к расчётной группе токсофоров, способствуют в процессе биотрансформации проявлению хронического токсического действия.
- Разработан модельный подход к оценке свойств органических соединений, имеющих широкий диапазон количественных параметров. Предложено интервальное прогнозирование токсичности в рамках иерархического модельного комплекса с установлением границ прогнозируемых интервалов на стадии формирования моделей. Интервальный подход применен при формировании 220 математических моделей и иерархических комплексов прогноза интервалов острой токсичности, для оценки токсичности более 300 молекул гетероциклических соединений.
- Сформирована компьютерная база данных для оценки и целенаправленного моделирования биологических свойств (пестицидных, антигельминтных, противовирусных, антиоксидантных, противоязвенных, утеротонических, противовоспалительных) и токсичности гетероциклических соединений, содержащая:
- комплекс из 180 математических моделей прогноза биологических активностей и 220 моделей прогноза интервалов острой токсичности;
- расчётные ранги относительно лидеальных структур в рамках биологической активности и токсичности для всех исследуемых соединений;
- информацию о базовых молекулах, модификация которых наиболее предпочтительна для целенаправленного моделирования и синтеза биологически перспективных безопасных соединений;
- количественные значения вкладов фрагментов каждой из исследованных молекул в биологическую активность и токсичность, и расчётные места их модификации;
- молекулярные фрагменты для оптимального моделирования в системе биологическая активность-токсичность.
- На основе сформированной компьютерной базы данных:
- сконструированы 12 молекул потенциально эффективных умереннотоксичных антиоксидантов на основе молекул ионола, аскорбиновой кислоты и 5-гидрокси-6-метилурацила;
- сконструированы 23 молекулы умереннотоксичных соединений с выраженной противовоспалительной активностью на основе 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновой кислоты и 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-1,3-тиазол-ил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида;
- спрогнозированы интервалы острой токсичности антигельминтного препарата бифен и шести промежуточных продуктов технологической схемы его получения, расчетные и опытные данные совпадают на уровне 86%;
- прогнозирована и экспериментально подтверждена фунгицидная активность азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов и производных бензимидазола, расчетные и опытные данные совпадают на уровне 75-98%;
- синтезированы, в результате молекулярного моделирования с учетом биологических и токсичных свойств, и экспериментально исследованы умереннотоксичные и малотоксичные пестицидноактивные соединения: N-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-NТ-(2-метилфенил)-сульфонилмочевина (ГА: < 100 г/га, 3 класс опасности); N-(4,6-диметил - 1,3-пиримидин-2-ил)-NТ-(2-метилфенил)-сульфонилмочевина (РРА: <100 мг/л, 3 и 4 классы опасности), N- (4-метокси- 6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-NТ-(2-карбоксиэтилфенил)-сульфонилмочевина и N-4,6-диметокси-1,3,5-триазин- 2-ил)- NТ- (фенил)-сульфонилмочевина (ГА: <100 г/га, 4 класс опасности); умереннотоксичные антигельминтноактивные производные метилового эфира 5-(2Т-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты. Прогнозируемые и экспериментальные уровни активности и токсичности совпадают.
Список научных статей и монографий по теме диссертации, опубликованных в ведущих рецензируемых журналах и изданиях в соответствии с перечнем ВАК Минобразования и науки РФ:
- Кирлан С.А. Молекулярный дизайн гетероциклических соединений на основе закономерностей типа структура-фармактивность-токсичность / Кирлан С.А., Кантор Е.А., Соломинова Т.С., Колбин А.М. // Известия ВУЗов. Хим. и хим. технология. - 2010.- т. 53, № 5.- С. 3-8.
- Кирлан С.А. Связь структура-активность-токсичность гетероциклических соединений с фунгицидными и инсектицидными свойствами / Кирлан С.А., Рольник Л.З.// Известия ВУЗов. Хим. и хим. технология. - 2010.- т.53, № 12.- С. 112-116.
- Кирлан С.А., Кантор Е.А., Колбин А.М. Молекулярный дизайн фармакологически активных гетероциклических соединений с учетом токсичности./ М.: Химия.-2009.- ч 1.-52 с.
- Кирлан С.А., Кантор Е.А., Колбин А.М. Молекулярный дизайн фармакологически активных гетероциклических соединений с учётом токсичности. / М.: Химия.-2009.- ч 2. Ц72 с.
- Кирлан С. А. Дизайн и синтез новых малотоксичных антигельминтиков - производных 5(6)-аминофенилтио(окси)-2-аминобензимидазола / Кирлан С.А, Соломинова Т.С., Колбин А.М., Кантор Е.А. // Башкирский химический журнал. - 2009. - Т. 16 , № 3. - С. 76Ц77.
- Хайруллина В.Р. Моделирование структур противовоспалительных соединений с учётом токсичности / Хайруллина В.Р., Кирлан, С.АГерчиков., А.Я., Зарудий Ф.С., Димогло А.С., Кантор Е.А. // Башкирский химический журнал. - 2010. - Т. 17 , № 3. - С. 76-79.
- Кирлан С.А. Структурно-функциональные характеристики различных видов пестицидов / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Кантор Е.А., Тюрина Л.А. // Агрохимия. Журнал.-2007.- №12.- С. 1-6.
- Тюрина Л.А. Молекулярный дизайн потенциальных гербицидов на основе производных оксиалканкарбоновых кислот / Тюрина Л.А., Лукманова А.Л., Кирлан С.А., Кирлан А.В., Каримова Ф.С., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А. // Агрохимия.- 2002.- №4.- С. 65-69.
- Тюрина Л.А. Влияние строения некоторых гетероциклических соединений на их гербицидную активность и токсичность / Тюрина Л.А., Каримова Ф.С., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Лукманова А.Л., Шагалеева З.Р., Гильмханова В.Т., Валитов Р.Б., Давыдов А.М. // Агрохимия.- 2002.- №3.- с. 35-41.
- Кирлан А.В. Производные мочевины как объекты исследований связи структура - биологическая активность - токсичность часть 1. Определение направлений целенаправленного синтеза потенциально перспективных пестицидов / Кирлан А.В., Альмухаметова Ф.С. (Каримова), Кирлан С.А., Гильмханова В.Т., Тюрин А.А., Кантор Е.А., Тюрина Л.А. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2002.- Т.45, вып.5.-С. 132-139.
- Альмухаметова Ф.С. (Каримова). Производные мочевины как объекты исследований связи структура - биологическая активность - токсичность. Часть 2. Молекулярный дизайн малотоксичных пестицидно-активных соединений / Альмухаметова Ф.С. (Каримова), Кирлан А.В., Кирлан В.В., Гильмханова В.Т., Кирлан С.А., Кантор Е.А., Тюрина Л.А. // Известия вузов. Химия и химическая технология.- 2002.- Т.45, вып.6.- С. 42-46.
- Тюрина Л.А. Соотношение структурных характеристик пестицидов и типов их действия. Сообщение 1. Оценка взаимосвязи признаков фунгицидной активности в комплексе пестицидных свойств / Тюрина Л.А., Сементеева Л.Ш., Кирлан С.А., Пешкина И.В., Тюрина О.В., Фефелов А.А., Кантор Е.А. // Известия вузов. Химия и химическая технология. -2005.-Т. 48., Вып.11. - С. 83-84.
- Хайруллина В.Р. Компьютерный поиск новых антиоксидантов среди различных классов природных соединений / Хайруллина В.Р., Кирлан С.А., Гарифуллина Г.Г., Бетелина И.Б., Герчиков А.Я., Тюрина Л.А. // Известия вузов. Химия и химическая технология. - 2005. - Т.48, вып.1. - С. 83-88.
- Кирлан А.В. Структурные характеристики токсичности производных азолов, выявленные методом SAR / Кирлан А.В., Кирлан С.А., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Каримова Ф.С., Халиуллин Ф.А., Тюрина Л.А., Зулькарнаев Т.Р., Кантор Е.А., Валитов Р.Б., Нуриева Г.Ю. // Башкирский химический журнал. - 2000.-Т. 7, №5.- С.32-33.
- Кирлан А.В. Компьютерная система прогноза токсичности / Кирлан А.В., Тюрина Л.А., Кирлан С.А., Кирлан В.В., Колбин А.М., Валитов Р.Б. // Башкирский химический журнал.- 2001.-Т 8, №1.- С. 36-39.
- Каримова Ф.С. Производные мочевины как объекты исследований связи структура-биологическая активность-токсичность. Структурный анализ и комплексный прогноз потенциальных гербицидно-активных соединений / Каримова Ф.С., Кирлан А.В., Гильмханова В.Т., Кирлан С.А., Тюрин А.А., Колбин А.М., Тюрина Л.А. // Башкирский химический журнал.- 2002.- Т 9.- №1.- С. 33-38.
- Кирлан С.А. Компьютерный анализ влияния структурных характеристик на пестицидную активность / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Кантор Е.А., Тюрина Л.А. // Башкирский химический журнал. - 2005. - Т. 12, №1. - С.82-84.
- Хайруллина В.Р. Компьютерный прогноз антиокислительного и токсического действия ионола, 5-гидрокси-6-метилурацила и их структурных производных / В.Р. Хайруллина, С.А. Кирлан, А.Я. Герчиков, Л.А. Тюрина, Г.Г. Гарифуллина, Ю.Б. Монаков , Е.А. Кантор, А.В. Кирлан // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2006.- №8.- С. 1322-1327.
- Бетелина И.Б. Исследование связи структура-биологическая активность аналогов простагландинов / Бетелина И.Б., Тюрина Л.А., Кирлан С.А., Зарудий Ф.С., Мифтахов М.С., Иванова Н.А., Басченко Н.Ж., Кантор Е.А., Сементеева Л.Ш. // Хим.-фарм. журнал. - 2006. - № 5. - С. 98-102.
- Тюрина Л.А. Интеграция компьютерных систем для дизайна и прогноза химических соединений с различными аспектами их действия/
Тюрина Л.А., Кирлан С.А., Колбин А.М., Тюрина О.В., Соломинова Т.С.//
Бутлеровские сообщения.- 2007. -Т. 12, № 5.- С. 16-23.
Список научных статей по теме диссертации:
- Кирлан С.А. Молекулярный дизайн и прогноз химических соединений по комплексу свойств активность-токсичность / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Тюрина Л.А.// Гигиена и санитария. -2008.- № 3.- С. 77-80.
- Тюрина О.В. Компьютерная система прогноза острой токсичности химических соединений / Тюрина О.В., Тюрина Л.А., Зулькарнаев Т.Р., Кирлан С.А., Бетелина И.Б. // Гигиена и санитария. - 2005. - №2. - С. 58-63.
- Хайруллина В.Р. Молекулярный дизайн ионола и компьютерный прогноз антиоксидантной активности полученных продуктов/ Хайруллина В.Р., Кирлан С.А., Бетелина И.Б., Тюрина Л.А., Гарифуллина Г.Г., Герчиков А.Я.// Вестник Башкирского университета. - 2004. - №4. - С. 23-27.
- Сементеева Л.Ш. Анализ и прогноз фунгицидной активности азотсодержащих циклических ацеталей / Сементеева Л.Ш., Кирлан С.А., Тюрина Л.А., Фефелов А.А., Рольник Л.З.// Мировое сообщество: проблемы и пути решения: сборник научных статей. - 2004. - № 16. - С. 166-176.
Свидетельства об официальной регистрации баз данных:
- Свидетельство об официальной регистрации базы данных №.2007620256. Математические модели прогноза интервальных значений токсичности гетероциклических соединений / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Кантор Е.А., Тюрина Л. А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных от 25.07.2007.
- Свидетельство об официальной регистрации базы данных № 2007620237. Структурные характеристики для молекулярного конструирования соединений с комплексом пестицидных свойств / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Кантор Е. А., Тюрина Л. А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 06.07.2007.
- Свидетельство об официальной регистрации базы данных № 2007614234. Комплекс программ для прогноза биологических свойств химических соединений / Кирлан В.В., Кирлан С.А., Кирлан А.В., Кантор Е. А., Тюрина Л. А.(RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 04.10.2007.
- Свидетельство об официальной регистрации базы данных № 2008620015. Структурные характеристики для молекулярного конструирования соединений с противовирусной, утеротонической и противоязвенной активностью / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Токунова Э.Ф., Бетелина И.Б., Кантор Е. А., Тюрина Л. А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 09.12.2008.
- Свидетельство об официальной регистрации базы данных № 2007620340. Структурные характеристики для молекулярного конструирования соединений с гербицидной активностью / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Альмухаметова Ф.С., Кантор Е. А., Тюрина Л. А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 04.10.2007.
- Свидетельство об официальной регистрации базы данных №2010620583. Влияние структурных фрагментов на токсичность гетероциклических соединений./ Кирлан С.А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 10.08.2010.
Материалы в сборниках научных конференций:
- Kirlan S.A. Search of biologically active connections on the basis of laws of dependence "structure-activity-toxicity"/ Kirlan S.A., Kantor E.A. //The international conference Topical Issues of Physical-Organic, Synthetic and medicinal Chemistry (It is devoted to the 75 anniversary of Academician of the RAS N.S. Zefirov - 2010. - R. 438.
- Хайруллина В.Р. Производные бензамида с выраженными противовоспалительными свойствами и низким уровнем токсического действия / Хайруллина В.Р., Герчиков А.Я., Кирлан С.А., Тарасов Г.П., Мухаметов А.Д., Гарифуллина Г.Г., Тюрина Л.А., Зарудий Ф.С. // Наука и образование - 2008: сборник статей Международной научно-технической конференции - Мурманск, 2008.- С. 649-652.
- Turina L.A. Approach of prediction of acute toxicity for chemical compounos using sar system / L.A.Turina, T.S.Solominova, S.A.Kirlan // XIII th international congress of pharmacology, Munchen, Germany. - 1998. - R. 438.
- Бетелина И.Б. Модель распознавания и прогноза противоязвенной активности синтетических аналогов простагландинов / Бетелина И.Б., Кирлан С.А. Мифтахов М.С., Иванова Н.А.,Тюрина Л.А. // Интеграция науки и высшего образования в области био-и органической химии и механики многофазных систем: материалы III Всероссийской научной INTERNET-конференции.- Уфа, 2005 - С. 42-43.
- Бетелина И.Б. Структурные особенности противоязвенной активности синтетических аналогов простагландинов / Бетелина И.Б., Кирлан С.А., Зарудий Ф.С., Басченко Н.Ж., Тюрина Л.А. // Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем: сборник материалов III Всероссийской научной INTERNET-конференции. - Уфа, 2005. - С. 43-44.
- Хайруллина В.Р. Конструирование низкотоксичных антиоксидантов на основе производных пиримидина, хромена и фурана / Хайруллина В. Р., Кирлан С.А., Герчиков А.Я., Тюрина Л.А., Гарифуллина Г.Г., Утяшева А. С. // Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии: материалы IV Всероссийской научной INTERNET-конференции.- Уфа, 2006. - С. 74.
- Бетелина И.Б. Математическая модель распознавания противоязвенной активности гетероциклических соединений / Бетелина И.Б., Кирлан С.А., Тюрина Л.А. // Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины: сборник материалов международной электронной конференции. - Москва, 2005. - С.34.
- Кирлан С.А. Комплекс моделей прогноза острой токсичности азот, кислород и серусодержащих соединений / Кирлан С.А., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Кирлан А.В., Лукманова А.Л. // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: сборник материалов ХIII Международной научно-технической конференции.- Тула, 2000.- С. 233.
- Кирлан А.В. Информационные технологии в прогнозе токсичности / Кирлан А.В., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Кирлан С.А., Лукманова Л.А. // Современные информационные технологии: труды международной научно-технической конференции.- Пенза, 2000. - С. 11-12.
- Кирлан А.В. Молекулярный дизайн малотоксичных гербицидов класса оксикарбоновых кислот / Кирлан А.В., Тюрина Л.А., Лукманова А.Л., Кирлан А.В., Кирлан В.В., Соломинова Т.С., Кирлан С.А., Коняева А.С., Тюрина Л.А. // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: сборник научных трудов X Всероссийской научной конференции - Саратов, 2000.- С. 145-147.
- Кирлан В.В. Компьютерная реализация анализа эффективности моделей прогноза токсичности химических соединений / Кирлан В.В., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Тюрина Л.А. // Секция Физика и физическая химия: материалы 52-ой научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных УГНТУ.- Уфа, 2001.- С. 28.
- Кирлан А.В. Формирование комплексов моделей прогноза токсичности производных оксикарбоновых кислот / Кирлан А.В., Кирлан С.А., Тюрина Л.А., Кирлан В.В. // Моделирование, теория, методы и средства: материалы международной научно-практической конференции.- Новочеркасск, 2001.- С. 36.
- Кирлан А.В. Интервальный метод прогноза токсичности N, O, S-содержащих гетероциклических соединений / Кирлан А.В., Тюрина Л.А., Кирлан В.В., Колбин А.М., Кирлан С.А., Лукманова А.Л. // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: сборник научных трудов X Всероссийской научной конференции.- Саратов, 2000.- С. 92-96.
- Тюрина Л.А. Целенаправленный синтез производных азолов с заданным комплексом фармакологических и токсикологических свойств / Тюрина Л.А., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Колбин А.М., Халиуллин Ф.А., Кирлан В.В., Тюрина О.В., Зарудий Ф.С. // Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: материалы Первой Международной конференции.- М., 2001.- Т 2.- С. 312.
- Тюрина Л.А. Комплексный дизайн и прогноз соединений с определёнными характеристиками фармакологического и токсикологического действия / Тюрина Л.А., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Колбин А.М., Халиуллин Ф.А., Тюрина О.В., Зарудий Ф.С.// Человек и лекарство: материалы VIII Российского национального конгресса.- М., 2001.- С. 629.
- Кирлан А.В. Структурные предпосылки биологических свойств гетероциклических соединений / Кирлан А.В., Лукманова А.Л., Кирлан С.А., Каримова Ф.С., Кирлан В.В., Тюрина Л.А., Пилюгин В.С. // Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах: доклады II Международной научно-практической конференции.- Новочеркасск, 2001.- С. 51-55.
- Тюрина Л.А. Анализ влияния структурных фрагментов гетероциклических производных на рострегулирующую активность / Тюрина Л.А., Кантор Е.А., Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш. // Информационные технологии в профессиональной деятельности и научной работе: сборник материалов региональной научно-практической конференции. - Йошкар-Ола: МарГТУ, 2005. - С.108-111.
- Сементеева Л.Ш. Прогноз фунгицидной активности / Сементеева Л.Ш., Кирлан С.А., Тюрина Л.А., Фефелов А.А., Рольник Л.З. // III всероссийская научная INTERNETЦконференция. Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем. - Уфа: Реактив, 2005. - С.57.
- Сементеева Л.Ш. Влияние функциональных групп на инсектицидную активность / Сементеева Л.Ш., Кирлан С.А., Тюрина Л.А. // III всероссийская научная INTERNETЦконференция. УИнтеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных системФ. Уфа. - Государственное издательство научно-технической литературы УРеактивФ. - 2005. - С.58.
- Тюрина О.В. Использование баз данных результатов анализа связи структура - активность для оценки комплексного и селективного влияния структурных признаков на разные типы биологической активности / Тюрина О.В., Тюрина Л.А., Сементеева Л.Ш, Кирлан С.А. // Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины: материалы электронной конференции ИВТН. ru . - М., 2005. - С.14.
- Сементеева Л.Ш. Анализ комплексного влияния признаков на пестицидные свойства / Л.Ш.Сементеева, С.А.Кирлан, И.В.Пешкина, Е.А.Кантор, Л.А.Тюрина // Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины: материалы электронной конференции ИВТН. ru.- М., 2005. - С.14.
- Бетелина И.Б. Влияние структурных параметров на утеротоническую активность синтетических аналогов простагландинов / Бетелина И.Б., Тюрина О.В., Басченко Н.Ж., Кирлан С.А. // Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины: сборник материалов международной электронной конференции. - М., 2004.- С. 33.
- Бетелина И.Б. Структурные особенности противоязвенной активности синтетических аналогов простагландинов / Бетелина И.Б., Зарудий Ф.А., Кирлан С.А. // Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины: сборник материалов международной электронной конференции. - М., 2004. - С. 34.
- Бетелина И.Б. Исследование противоязвенной активности синтетических аналогов / Бетелина И.Б., Кирлан С.А., Тюрина Л.А., Зарудий Ф.С., Басченко Н.Ж. // Информационные технологии в профессиональной и научной деятельности: сборник докладов региональной научно-практической конференции.- Йошкар-Ола, 2005. - С. 116-120.
1 B. Tarasiuk, W. Podkoscielny, Z. Ziminska, M. Krawczyk. 1H-1,2,4-triazol derivatives of halogenoxyalkane acids with herbicidal activity// Pestycydy/-2000 (1-2).-pp. 5-15
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии