Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

  Сенькевич

Ольга Александровна

 

МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ ДИСБАЛАНС

В ФОРМИРОВАНИИ ПАТОЛОГИИ МАЛОВЕСНЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

НА ДАЛЬНЕМ ВОСТОКЕ

 

 

  14.00.09 - педиатрия

Автореферат

  диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Хабаровск

2009

Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсом неонатологии факультета повышения квалификации, последипломного образования и сертификации ГОУ ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет (ректор - д. м.н., профессор В.П. Молочный), на базе ГУЗ Перинатальный центр, г. Хабаровск (главный врач - к.м.н. В. С. Ступак), в НИИ Питания РАМН, г. Москва (директор - д.м.н., академик РАМН, проф. В.А. Тутельян).

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Сиротина Зинаида Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Ковальский Юрий Григорьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор 

академик РАМН, Конь Игорь Яковлевич

Доктор медицинских наук, профессор 

чл.-кор. РАМН  Козлов Владимир Кириллович

Доктор медицинских наук, профессор учанинова  Валентина Николаевна

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится л_____________200  г. в _____ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.026.01 при ГОУ ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет по адресу: г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета по адресу: г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 46

Автореферат разослан л________________ 200  г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.026.01

доктор медицинских наук

профессор Добрых Вячеслав Анатольевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БГВ - больше гестационного возраста

БДУ Ц безопасный допустимый уровень

ВОЗ Ц Всемирная Организация Здравоохранения

ГВ Ц гестационный возраст

ГЩЖ - гормоны щитовидной железы

ДФО Ц Дальневосточный федеральный округ

ДВ - Дальний Восток

ДВГМУ - Дальневосточный Государственный медицинский университет

ЗВУР Ц задержка внутриутробного развития

ЙДС Ц йододефицитные состояния

КНМТ Ц крайне низкая масса тела

МАГАТЭ Ц международное агентство по атомной энергетике

Ме  - медиана

МГВ  - меньше гестационного возраста

МКЙДЗ - Международный комитет по контролю за йододефицитными заболеваниями

МТ - масса тела

МЭ  - микроэлементы

НМТ Ц низкая масса тела

ОНМТ Ц очень низкая масса тела

РФ  -  Российская Федерация

СГВ - соответствует гестационному возрасту

ТГ  - тиреоидные гормоны

ТТГ Ц тиреотропный гормон гипофиза

УМО Ц учебно-методическое объединение

ФР  - физическое развитие

ХК Ц Хабаровский край

ЦНС Ц центральная нервная система

ЩЖ Ц щитовидная железа

Al - алюминий

Co - кобальт

Cd - кадмий

Fe - железо

Li - итий

Mn - марганец

Ni - никель

Pb - свинец

Se - селен

Zn - цинк

Hg - ртуть

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: кризисная демографическая обстановка, устойчивые негативные тенденции состояния здоровья детского населения Российской Федерации (РФ), рост заболеваемости, инвалидности, высокий уровень смертности привлекают пристальное внимание исследователей в поиске путей решения этих проблем. Сегодня более 40% детей рождаются больными или заболевают в периоде новорожденности, в среднем каждый десятый младенец рождается преждевременно и/или с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР). В этой ситуации приоритетными государственными задачами являются исследования, направленные на сохранение жизни и укрепление здоровья каждого ребенка, которые особенно актуальны в свете перехода РФ на рекомендованные ВОЗ критерии живорожденности, неонатальной и младенческой смертности (Резолюция Х11 Конгресса Союза педиатров России Актуальные проблемы педиатрии, 2008).

Компенсаторные возможности организма новорожденного велики, но они проявляются в полной мере лишь на фоне активной реабилитации, хорошего ухода, полноценного питания. Профилактика и превентивная терапия отклонений состояния здоровья женщины, осложнений беременности и родов играют исключительно важную роль в предупреждении преждевременного рождения и рождения ребенка с низкой массой тела (Kugelman A., 2007). У маловесных новорожденных отмечается высокий риск долговременных патологических состояний, оказывающий широкомасштабное влияние на систему оказания медицинской помощи (Скворцова В.А., 2006, Кулаков В.И. и др., 2008,  Kaija Mikkola et al., 2005). У недоношенных детей период внутриутробного существования сокращается, вследствие чего часть развития протекает внеутробно, а у новорожденных с ЗВУР этот период развития протекает патологически, что не может не сказаться на последующем формировании ребенка (Black R. et al, 2008).  Многие патологические факторы реализуются через хроническую плацентарную недостаточность, которая приводит к нарушению питания плода, развитию хронической гипоксии и задержке его внутриутробного развития (Сидорова И.С., 2006, Хурасева А.Б., 2007). На Дальнем Востоке (ДВ) рождается примерно 7,7% недоношенных новорожденных, заболеваемость среди них стабильна, в среднем составляет 790Й. В структуре заболеваемости новорожденных не только в Дальневосточном федеральном округе (ДФО), но и в России первое место принадлежит синдрому ЗВУР (Основные показатели здоровья Е, Хабаровск, 2007).

У медицины сегодня нет более эффективных путей управления здоровьем детей - будущих взрослых людей, кроме обеспечения их развития во внутриутробном и в критические периоды постнатального развития с помощью оптимального питания (Воронцов И.М., 2004, Щепин О.П., 2005, Громова О.А., 2005, 2008). Несбалансированное питание, рассматриваемое ВОЗ как проблема голодания (UNICEF, 1998), и, в частности, минералодефицитные состояния, оказывают прямое влияние на уровень заболеваемости и смертности (Тутельян В.А., 2005). У большинства населения России, включая беременных женщин и кормящих матерей,  нарушено полноценное питание с недостаточным потреблением многих нутриентов (Приказ МЗ РФ № 274 от 17.09.98, Агаджанян Н.А., 2001, Воронцов И.М., 2004). В период беременности значительно возрастает потребность в минералах и питание женщины во время беременности определяет как ее собственное здоровье, так и полноценное здоровье и развитие будущего ребенка (Авцын А.П., и др., 1991, Нэнси Бате и др., 2007, de L.Costello M.A., 2003, Cooke R.J., 2007). Несбалансированное питание, микроэлементозы до и во время беременности оказывают отрицательное влияние на прибавку массы тела плода, повышают риск преждевременных родов (Г.М. Дементьева, 2003, Сидорова И.С., 2006, Сайгитов З.Т., 2008), различных видов внутриутробной патологии, вплоть до пороков развития, увеличивают детскую смертность (Одинаева Н., 2002, Шиц И.В., 2006, Linda Sweet, 2007). Влияние неполноценности питания во время беременности может быть сопоставимо с ролью генетических факторов и активных химических или инфекционных тератогенов (Klebanoff MA., 2008). В свою очередь, нарушения в гомеостазе эссенциальных микроэлементов  у плода и новорожденного, в силу их незрелости, могут проявляться развитием заболеваний, признаками дисадаптации, гипотрофии, анемии и других алиментарно-зависимых заболеваний, нарушением физического и психомоторного развития детей (Дементьева Г.М., 2003, Сайгитов З.Т., 2008, Сидорова И.С., 2006, Kugelman A., 2007). Особый интерес представляет участие плода в микроэлементном обмене в процессе гестации, поскольку в единой системе мать-плацента-плод именно плоду принадлежит главная роль с первоочередным удовлетворением потребностей его роста.

Каждая патология у детей имеет свой микроэлементный портрет, отражающий участие отдельных компонентов в патогенезе (Black R., 2008). При некоторых патологических состояниях происходит избирательное накопление в организме детей некоторых химических элементов, что можно расценивать, как свидетельство экозависимых патологий, специфичность и избирательность воздействия ряда элементов.

Высокая значимость изучения  влияния микроэлементов на систему мать-плод не вызывает сомнения, но воздействие микроэлементного гомеостаза на развивающийся плод, роль микроэлементного дисбаланса в формировании патологических состояний в процессе гестации изучена недостаточно. Поэтому актуальной проблемой перинатологии является определение предикторов отклонений от нормы здоровья новорожденных и их матерей в условиях дисбаланса микроэлементов в окружающей среде.

Объект исследования: маловесные новорожденные - доношенные с синдромом ЗВУР и недоношенные новорожденные с различными сроками гестации, матери этих детей.

Предмет исследования: микроэлементный гомеостаз

Перечисленный круг вопросов определил актуальность, цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования: совершенствование диагностики и профилактика нарушений микроэлементной адаптации маловесных новорожденных для сохранения здоровья детей и разработка подходов к патогенетической терапии нарушений элементного гомеостаза.

Задачи исследования

1. Определить клинико-диагностическое значение дисбаланса микроэлементов в формировании маловесности и изучить механизмы их участия в гестационном процессе, формировании патологии маловесных новорожденных детей с разработкой критериев обеспеченности микроэлементами процесса гестации на ДВ России.

2. Оценить выраженность йодного дефицита в ДФО при нормальном течении беременности в парах мать-ребенок и выявить взаимосвязь между йодобеспечением матери и новорожденного, между обеспеченностью йодом и состоянием тиреоидной системы новорожденных при нормальном течении беременности и при рождении маловесных детей.

3. Установить элементы с зобогенным действием, определить их значение в формировании йододефицитных состояний на ДВ. Исследовать причины дисбаланса микроэлементов  во время  беременности  в условиях йодного дефицита и разработать подходы к патогенетической терапии.

4. Изучить обеспеченность селеном практически здоровых жителей ДВ, а также здоровых женщин в преконцепции, во время беременности и лактации, их новорожденных и у маловесных детей, обосновать подходы к разработке программы оптимизации селенового  статуса на ДВ.

5. Выяснить региональные особенности и нутриентную ценность женского грудного молока при нормальном течении беременности и при невынашивании.

6. Определить токсичные элементы и тяжелые металлы, способные накапливаться в организме женщины и  проникать через плаценту к плоду, выявить их роль в элементном дисбалансе и формировании маловесности.

7. Патогенетически обосновать обеспечение оптимального питания, алиментарной профилактики и коррекции микроэлементных нарушений в процессе беременности, лактации и периода новорожденности, установить предикторы дисбаланса микроэлементов у маловесных новорожденных.

Научная новизна.

Впервые на основании комплексных клинико-лабораторных исследований разработана концепция роли нарушения баланса микроэлементов в формировании патологии у маловесных новорожденных на ДВ и представлена полная микроэлементная характеристика функциональной системы мать - плод с определением дисбаланса микроэлементов, как доминирующего фактора формирования маловесности новорожденных.

Впервые исследован йодный статус в перинатальном периоде на ДВ, что дает возможность обоснования и разработки  мероприятий по профилактике йодного дефицита не только у беременных и кормящих женщин, но и в других группах риска. Впервые получены данные об объеме ЩЖ новорожденных в условиях легкого йодного дефицита и у глубоко недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела менее 2000 г.

Впервые проведено полномасштабное популяционное исследование и установлен дефицит селена у жителей ДВ, в продуктах питания и окружающей среде, что дает возможность использовать полученные нами данные для составления программы оптимизации селенового статуса населения ДФО. Впервые проведено комплексное исследование селенового статуса маловесных новорожденных - установлена зависимость уровня селена от степени зрелости, физического развития и состояния здоровья.

Определены существенные отличия в содержании биоэлементов в молоке преждевременно родивших женщин, что подтверждает высокий риск развития алиментарно - зависимых состояний у недоношенных детей и дает научное обоснование целесообразности проведения коррекции микроэлементного дисбаланса при преждевременных родах.

Впервые установлено, что антропогенные загрязнители способны накапливаться в организме женщины, проникать через плаценту к плоду и кумулироваться, становясь триггерными факторами невынашивания.

С помощью комплексных исследований у маловесных  новорожденных и их матерей нами определен дисбаланс микроэлементов и обусловлена целесообразность проведения комплексного подхода с использованием, как препаратов йода, так и адресных тиреоспецифических элементов, дефицит (Se, Co) или избыток (Fe) которых оказывает струмогенное действие.

Научно-практическое значение работы: на основе полученных данных разработан Способ прогнозирования рождения недоношенных новорожденных с нарушением постнатальной адаптации, изобретение № госрегистрации 2007109943/15(010820) от 19.03.2007. Определение взаимоотношений микроэлементов на сроке 33-35 недель беременным из группы риска по невынашиванию позволит с высокой степенью достоверности предопределить у их новорожденных нарушение постнатальной адаптации.

Результаты исследования обеспеченности йодом и селеном в перинатальном периоде жителей ДВ дают возможность обоснования и разработки  мероприятий по сочетанной коррекции дефицита йода и селена в преконцепции, во время беременности и лактации. При преждевременных родах для индивидуальной профилактики йододефицита у новорожденных требуется увеличение дозы фармакологических препаратов йода лактирующим женщинам до 250-350 мкг/сутки с обязательной коррекцией дефицита селена обогащенными продуктами питания.

Установлено наличие селенодефицита в большинстве обследованных территорий ДВ, предложен наиболее безопасный путь оптимизации обеспеченности селеном населения ДВ - обогащение кормов сельскохозяйственной птицы и животных в пищевой цепи, что должно стать одной из главных составляющих региональной программы по снижению  депопуляционных процессов в регионе за счет повышения выживаемости и качества жизни его жителей.

Полученные данные об объемных параметрах ЩЖ новорожденных в условиях легкого йодного дефицита и у глубоко недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела менее 2000г. могут использоваться в практической работе врачей-неонатологов, функциональной диагностики, эндокринологов.

Научно обоснована целесообразность проведения коррекции микроэлементного дисбаланса у недоношенных новорожденных, а именно обогащение продуктов детского питания доступными формами селена, йода, меди.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установленный нами дисбаланс микроэлементов у матерей маловесных новорожденных, а именно, дефицит йода, селена, кобальта, цинка и избыток ртути и железа является триггерным фактором маловесности.

2. Снижение содержание селена, кобальта и значительное превышение железа и марганца является одним из значимых геохимических факторов ЙДС на ДВ.

3. У жителей Дальнего Востока установлена недостаточная обеспеченность селеном, наиболее выраженная у женщин при преждевременном прерывании беременности, недостаток селена потенцирует и утяжеляет нарушения, вызванные дефицитом йода, Биохимические антагонисты селена - токсичные марганец и ртуть накапливаются в организме при дефиците селена и усугубляют его дефицит.

4. Установлены особенности содержания биоэлементов в молоке  преждевременно родивших женщин, что дает научное обоснование целесообразности проведения коррекции микроэлементного дисбаланса при преждевременных родах и подтверждает высокий риск развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей.

5. Дефицит Т4 является одним из триггерных факторов маловесности, поддерживается дефицитом йода и недостатком селена за счет его влияния на селенпротективную дейодиназу. 

6. Предикторами  дисбаланса микроэлементов у маловесных новорожденных является отягощенный социальный, соматический и акушерско-гинекологический анамнез матери, патологическое течение беременности, отсутствие витаминно-минеральной поддержки во время беременности, низкое содержание микроэлементов в организме матери и в грудном молоке, отсутствие грудного вскармливания.

Внедрение результатов в практическую деятельность

Основные положения диссертации применяются в комплексе диагностических и лечебных мероприятий в ГОУ Перинатальный центр. Материалы диссертации внедрены и используются в учебном процессе на циклах профессиональной переподготовки и профессионального усовершенствования врачей неонатологов, педиатров, врачей общей практики, врачей-интернов, клинических ординаторов ДВ региона на кафедрах педиатрии с курсом неонатологии ФПК ДВГМУ, Института повышения квалификации специалистов здравоохранения ХК. Изданы учебно-методические пособия для врачей: Реабилитация недоношенных детей с перинатальными поражениями нервной системы (Хабаровск, 2004), рекомендованы УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России; Микроэлементы и витамины в практике перинатолога (Хабаровск,  2006 г.) рекомендованы УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России; Эссенциальные микроэлементы в практике педиатра (Хабаровск, 2007). Материалы исследования легли в основу главы научно-методического пособия для врачей: глава Х. Гормональные показатели при патологии у новорожденных. Научно-методические пособия для педиатров и эндокринологов. Возрастные гормонально-метаболические нормативы (Москва, 1998г.).

Апробация работы: материалы диссертации доложены на IY Российском Конгрессе Современные технологии в педиатрии и детской хирургии, Москва, 2005 г.; на ДВ региональной научно - практической конференции Новые технологии в акушерстве и гинекологии, Хабаровск, 2006, 2007 гг.; на ежегодных Конгрессах педиатров России Актуальные проблемы педиатрии, Москва, 2006, 2007, 2008 гг.; на Y Всероссийском конгрессе эндокринологов Высокие медицинские технологии в эндокринологии, Москва, 2006 г; на международном форуме "Фундаментальные и прикладные проблемы питания", посвященного 100-летию со дня основания Санкт-Петербургской государственной мед. академии им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург, 2007 г.; на ежегодных Конгрессах Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, Москва, 2007, 2008 гг., на IY  съезде акушеров-гинекологов России, Москва, 2008 г.; на 10 Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов Питание и здоровье, Москва, 1-3 декабря 2008 г. 

Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них 15 в рекомендуемых ВАК. Получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов, заключения, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Работа иллюстрирована 29 рисунками, 71 таблицей. Библиографический указатель содержит 233 отечественных и 160 зарубежных источника.

  ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с целью исследования было проведено комплексное клиническое наблюдение и обследование новорожденных детей и их матерей в парах - мать-дитя. Всего в основных группах было обследовано 589 женщин и 582 ребенка, в том числе проспективно наблюдались 45 женщин на протяжении третьего триместра беременности и после родов в процессе лактации, 20 женщин в течение года после родов, 20 недоношенных новорожденных на протяжении 2 лет жизни, 67 детей основных и 20 детей контрольной групп обследованы в возрасте 45 суток жизни (табл.1).

  Таблица 1

  Объем проведенных исследований

№	Виды исследования							объем
1	Анализ акушерско-гинекологического анамнеза, работа с учетной документацией, интервьюирование матерей основной и контрольной групп							589
2	Клиническая характеристика новорожденных основной и контрольной групп с оценкой ГВ, степени зрелости, ФР, работа с учетной документацией							589
3	Анализ медицинской документации недоношенных новорожденных с ГВ менее 32 недели беременности							382
4	Анкетирование  по программе социального маркетинга							100
	абораторные и инструментальные исследования
5	Исследование селена в продуктах питания и биообъектах							404
6	Исследование йода в образцах рыбы							264
7	Перекисный тест							864
8	Содержание селена в сыворотке крови у доноров крови							426
9	Проведение неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз							18 784
	Вид исследования	НБ	Берем.	Мать, n		Ребенок, n		всего
				После родов	Через год	После родов	45 суток
10	Т3, Т4, сТ4, ТТГ	-	-	-	-	227	87	314
11	УЗИ ЩЖ	-	-	-	-	208	-	208
12	Селен, сыворотка крови	22	30	108		164	-	324
13	Селен, моча	22	30	108		143	-	303
14	Селен, волосы	22	30	245	20	176	-	493
15	Селен, эритроциты	22	-	-	-	-	-	22
16	Йод, моча	22	45	232		532	21	852
17	Йод, грудное молоко	-	-	87	-	-	-	87
18	Многоэлементный анализ волос	22	-	133	-	185	-	340
19	Многоэлементный анализ гр. молока	-	-	48	-	-	-	48
Общее количество исследований		132	135	961	20	1635	87	23733

Клиническая оценка состояния здоровья новорожденных включала оценку неонатальной адаптации, антропометрических показателей при рождении, анализ заболеваемости, данных лабораторного обследования с учетом данных стандартных учетных форм.

Оценка состояния здоровья женщин предусматривала анализ акушерско-гинекологического анамнеза, течения настоящей беременности и родов, данных лабораторного обследования, наличия профилактики микронутриентного дефицита в течение беременности и лактационного периода и проводилась на основе индивидуального интервьюирования по специально разработанной карте с использованием стандартных учетных форм.

Все новорожденные были распределены на 2 группы - доношенные с низким физическим развитием (ЗВУР) и недоношенные. Кроме этого, все недоношенные были разделены на группы по степени зрелости: 27-32 недели, 33-34 недели и 35-36 недель гестации. Новорожденные 35-36 недель гестации составили 2 подгруппы - недоношенные с нормальным физическим развитием (ФР), соответствующим ГВ (СГВ ФР) и низким физическим развитием (ЗВУР) для данного ГВ. Критериями отнесения в подгруппы с ЗВУР явилось изменение параметров ФР в соответствии с классификацией (Дементьева Г.М., 2003, Шабалов Н.П., 2004).

У всех новорожденных были определены и проанализированы следующие показатели: иммуноферментным методом определена концентрация ТГ: сТ4, ТТГ, Т4, Т3; иммунофлюоресцентным методом  с использованием реактивов DELFIA Neonatal hTSH" на оборудовании фирмы Wallak (Финляндия) проводился неонатальный скрининг на гипотиреоз. Ультрасонографическая морфометрия ЩЖ осуществлялась с применением УЗ аппарата Siemens-Sienna Sonoline в режиме реального времени. Определение содержания йода в моче и грудном молоке проводилось церий-арсенитовым способом по методике, рекомендованной МСКЙДЗ (ВОЗ, 1993), в модификации Dunn J.T. (1993). Анализ элементного состава волос выполняли с помощью масс-спектрометра с индуктивно связанной плазмой ICP-MS ELAN DRC II фирмы Perkin Elmer (США) методом количественного анализа. Флуорометрическим методом (Голубкина Н.А.,1995) установлена обеспеченность селеном здоровых жителей Дальнего Востока, определен уровень селена в волосах, сыворотке крови, моче, эритроцитах в основных и контрольной группах, а также в продуктах питания и биологических объектах. При помощи перекисного теста ((Kuklinski B.et al, 1990) проведено эпидемиологическое обследование селенового статуса у 864 человек в 32 возрастных, сопоставимых по основным показателям, группах населения г. Хабаровска.

Результаты сравнивались с клиническими и лабораторными данными 50 здоровых новорожденных и их матерей - контрольная группа. Проведено исследование в индикаторной группе (НБ) - у 22 молодых здоровых небеременных женщин, постоянно проживающих в г. Хабаровске, представителей однородной социальной группы, без индивидуальных особенностей в питании.

Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке по общепринятым методикам: средний показатель (М), среднее квадратичное отклонение (), ошибка средней арифметической (m). Применяли также непараметрические методы: критерий знаков, Вилконсона, Манна-Уитни, корреляционный анализ (корреляция Пирсона), частотный анализ, метод множественной линейной регрессии. Достоверность различия определяли по формуле Фишера. Статистический анализ результатов исследования выполнен на ПК с использованием стандартных программ Microsoft Excel 7.0 и Statistic 6.0 с привлечением специалистов-математиков (проф. кафедры общественного здоровья и здравоохранения ДВГМУ, д.м.н., Киселев С.Н.). Различия между группами считали достоверными при значении показателя не менее чем p<0,05.

  РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка тяжести йодного дефицита на Дальнем Востоке России

Согласно рекомендациям международных организаций (ВОЗ, ЮНИСЕФ, МСКЙДЗ) для оценки тяжести йододефицита используют  индикаторы (клинические - размеры и структура ЩЖ, случаи кретинизма и биохимические - содержание йода в моче, уровень ТТГ и ТГ), позволяющие определить как исходное состояние йододефицита, так и контролировать эффективность лечебных и профилактических мероприятий.

  По результатам скрининга на врожденный гипотиреоз установлено, что в 83%  случаях уровень ТТГ был в пределах нормы (менее 5 мкЕД\л), с колебаниями от 1 до 5 мкЕД\л  - у 55% детей. У 28% новорожденных значения ТТГ находились в пределах меньше 1 мкЕД\л, в эту группу входили все недоношенные дети. У  17% обследованных значения ТТГ превышали границы нормы, что служило основанием заподозрить врожденный гипотиреоз. Первично положительные пробы ТТГ со значением более 20 мкЕД\л были отмечены в 0,59% от общего числа проведенных исследований, т.е. выявлены у 110 новорожденных детей с абсолютным показанием к повторным исследованиям, у 4 детей диагноз врожденного гипотиреоза был подтвержден.  Таким образом, оценка результатов неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз на территории ДФО свидетельствовала о легкой степени йододефицита, уровень ТТТ 5 мкЕД\л составил 17%.

  Однако, у беременных женщин и детей предполагаемая обеспеченность йодом может быть значительно ниже среднего уровня в популяции. Нами впервые изучен дефицит йода в перинатальном периоде на ДВ при нормальном течении гестации (рис.1). Для этого проводилось исследование йодурии в парах мать-новорожденный на 5-7 сутки после физиологических родов. Ввиду обширности территории и неравномерности размещения населения эпидемиологические исследования проводились в наиболее заселенных регионах ДВ. Всего нами было обследовано 232 женщины и 206 новорожденных из 9 населенных пунктов ДФО, в которых проживает более 2/3 общей численности населения, что обеспечивало репрезентативность эпидемиологических исследований.

Рис. 1 Медиана йодурии (мкг/л) в парах мать/ребенок в ДФО

 

Жительницы только 1 из 9 регионов ДВ (г. Петропавловск-Камчатский, йодурия 155 мкг/л) имели оптимальную обеспеченность йодом, что объясняется, видимо, большой долей свежевыловленных морепродуктов в питании. При существенной вариабельности показателей обеспеченности между различными городами и населенными пунктами индивидуальные значения уровня йодурии в городах Амурск, Комсомольск-на-Амуре и Биробиджан достигали критических значений, когда резко возрастает риск возникновения патологии щитовидной железы у матери и плода. Несмотря на отсутствие выраженного йоддефицита, он отмечен у подавляющего большинства исследуемых почти на всей территории ДФО, что свидетельствует о необходимости коррекции дефицита йода у жителей ДВ в перинатальном периоде.

  Таким образом, по результатам собственных исследований на ДВ установлена неадекватная обеспеченность йодом у практически здоровых женщин в раннем послеродовом периоде и у их новорожденных детей, что позволяет обосновать и разработать мероприятия по профилактике йодного дефицита у беременных и кормящих женщин, а именно проведение предгравидарной индивидуальной йодной профилактики.

  Для выявления особенностей йодообеспечения при преждевременных родах у жительниц г. Хабаровска было обследовано 112 женщин (из них 25 -

индикаторной группы, 45 здоровых женщин в конце нормальной беременности и после родов, 42 родильницы, родившие недоношенных новорождённых при ГВ 33Ц36 недель). Без дополнительного приема медикаментозных препаратов йода у 100% обследованных уровень йодурии в конце нормальной беременности соответствовал йододефициту среднетяжелой степени (Ме - 46 мкг/л, с интервалом 21 - 74 мкг/л), прием препаратов йода у 90% женщин достоверно повышал до нормы обеспеченность йодом (Ме-162 мкг/л, границы колебаний 84 - 184 мкг/л).

В периоде новорожденности единственным продуктом питания для младенцев, находящихся на естественном вскармливании, является грудное молоко, и проблема адекватного потребления ребенком йода решается путем коррекции питания матери с регулярным приемом препаратов йода весь период лактации. Содержание йода в грудном молоке напрямую зависит от обеспеченности лактирующей женщины йодом и в условиях адекватного содержания должно составлять 150 мкг - 180 мкг (для недоношенных детей - 200 мкг) в литре зрелого женского молока или молочных смесях (ВОЗ, 2005, Герасимов Г.А., 2007, Трошина Е.А., 2008), что обеспечит синтез достаточного количества ТГ и формирование пула йода в ЩЖ новорожденного. При более низком содержании йода в молоке повышается риск развития гипотиреоза, особенно у недоношенных детей (Трошина Е.А., 2007, 2008).

При исследовании содержания йода в грудном молоке родильницы, родившие в срок и преждевременно, были разделены на группы - получавшие и нет индивидуальную профилактику йододефицита фармакологическими препаратами во время исследования. В качестве средства индивидуальной профилактики йододефицита применяли 200 мкг калия йодида (фармакологический препарат).

По нашим данным, медиана содержания йода в грудном молоке ниже оптимального уровня как при нормальных (Ме = 55 мкг/л с интервалом  7-70 мкг/л), так и при преждевременных родах (Ме =56 мкг/л, от 9 до 97 мкг/л), но прием физиологических доз медикаментозных препаратов йода при нормальном сроке гестации достоверно повышает содержание йода в грудном молоке (Ме =119 мкг/л, с интервалом 95 - 218 мкг/л) и создает уникальную возможность для пищевой профилактики йододефицита у детей 1 года жизни. При преждевременных родах даже удвоение уровня содержания йода в грудном молоке (119,5 мкг/л, интервал концентраций 87-157 мкг/л) на фоне индивидуальной профилактики йододефицита фармакологическими препаратами йода оказывается недостаточным, что, по нашему мнению, требует поиска путей решения этой проблемы, в частности увеличения дозы препаратов йода до 250-350 мкг/сутки.

Полученные нами данные подтвердили необходимость проведения индивидуальной йодной профилактики, т.к. большинство беременных женщин не получают адекватную йодную профилактику, их новорожденные уже в раннем неонатальном периоде испытывают йодный дефицит, который будет нарастать при отсутствии йодной профилактики лактирующим женщинам. При этом оптимальной дозой препарата йода для кормящей женщины следует считать ту, которая обеспечивает содержание йода в грудном молоке на уровне физиологических величин (130-180 мкг йода в литре), т.е. она должна быть разной для женщин с физиологическим и патологическим течением беременности, проживающих в условиях йодного дефицита и на территориях с нормальной концентрацией йода в окружающей среде.

Уровень йодного обеспечения недоношенного ребенка имеет значение для прогноза риска развития гипотиреоза, поэтому важно было определить  обеспеченность йодом недоношенных новорожденных  с разными сроками гестации. У обследованных нами 179 недоношенных детей йодурия имела значительный разброс значений (32Ц336 мкг/л), поэтому первоначально был проведен сравнительный анализ йодурии в группах, сформированных по значению йодной экскреции - ниже или выше медианы (Ме - 80,5 мкг/л). Среди недоношенных со значениями йодурии выше медианы (32 - 80,5мкг/л) преобладали дети с ГВ 33-34 недели (68%), у них был отмечен более напряженный период ранней адаптации. Более зрелые новорожденные с ГВ 35-36 недель чаще встречались в группе со значениями йодурии ниже медианы (80,5 - 336 мкг/л).

Предположив, что существует зависимость между ГВ и степенью удержания йода в организме, нами проведено исследование йодурии в возрасте 7-10 дней у недоношенных новорожденных в зависимости от ГВ (табл. 2).

  Таблица 2

Динамика йодурии (Me)  (мкг/л) у маловесных новорожденных  

Группа, ГВ	Mе	Интервал концентраций	% проб с йодурией 100 мкг/л	n
контрольная	72,5	12 - 193	38,5	26
27-32 недель	77	12 -  211	16,6	24
33-34 недель	86	12 - 153	29,3	41
35-36 недель СГВ ФР	91	10 - 204	41,2	51
35-36 недель ЗВУР	76	9 - 186	18,9	37
Доношенные  ЗВУР	55	5 - 198	24,1	29

При проведении корреляционного анализа установлена достоверная прямая связь средней силы (r = 0, 342) между уровнем йода в моче и МТ при рождении  - с увеличением массы возрастает уровень йода в моче. Медиана концентрации йода в моче оказалась минимальной в группе доношенных новорожденных с ЗВУР и составила 55 мкг/л, в этой группе установлена высоко достоверная прямая корреляция средней силы (r = 0,369) между уровнем йодурии и длинной тела.

Проведенные нами исследования позволили установить, что выраженность йододефицита тем выше, чем менее зрелый ребенок, усугубляется при недоношенности с синдромом ЗВУР, максимальный йодный дефицит обнаруживается у доношенных новорожденных с синдромом ЗВУР. Также установлено,  что чем  ниже степень йодурии, тем значительнее диспропорции развития за счет снижения длины тела, но чем выше срок гестации, тем больше детей в подгруппах имели йодурию более 100 мкг/л.

Следовательно, клиническими проявлениями антенатального дефицита йода можно считать морфофункциональную незрелость, недоношенность, особенно в сочетании с синдромом ЗВУР, наличие синдрома ЗВУР при доношенной беременности, нарушение пропорциональности телосложения со сниженной длиной тела.

Однако содержание йода в моче является индикатором только уровня потребления йода с питанием и не дает прямой информации о функциональном состоянии ЩЖ.

  На следующем этапе нами были изучены особенности содержания тиреоидных гормонов (ТГ) - Т3, Т4, сТ4 и ТТГ у маловесных новорожденных в конце раннего неонатального периода (табл. 3) и у недоношенных детей в возрасте 45 суток жизни. В качестве референтных значений ТГ приняты собственные данные, полученные в группе контроля.

При невынашивании беременности в ЩЖ достоверно уменьшается выработка и Т3 и Т4, но за счет компенсаторного усиления периферического превращения Т4 в Т3, уровень Т3 поддерживается на достаточно высоком уровне. К снижению функции щитовидной железы приводят и более низкие уровни ТТГ, который является главным стимулятором секреции Т3 и Т4, регулирует синтез и секрецию ТГ по принципу отрицательной обратной связи: высокий уровень Т3 и Т4 подавляет продукцию ТТГ, а низкий, наоборот, стимулирует, но такой механизм осуществляется только при нормальном течении гестации при условии адекватного обеспечения йодом.

  Таблица 3

Гормональная функция ЩЖ недоношенных новорожденных (М+m)

Группа	n	Т3	Т4	сТ4	ТТГ мк/МЕ/мл	Т4/Т3
		нмоль/л
27-32 нед.	30	2,2 + 0,1 *	126,7 + 7,6  *	16,4 + 0,9 *	3,3 + 0,7	57,5
33-34 нед.	32	1,9 +  0,2 *	166,4 + 13,1*	19,3 + 0,9 *	3,9 +  0,4	87,6
35-36 нед. СГВ ФР	35	2,5 + 0,3	168,1 + 7,02*	20,9 + 0,9 *	3,1 + 0,5	67,2
контроль	30	2,8 + 0,3	181,4 + 8,3	24,5 + 1,1	4,1 + 0,7	66,7

* - достоверность различий (p <  0,05) в сравнении с контролем

В наших исследованиях у недоношенных новорожденных при низких уровнях Т3 и Т4 не происходит увеличения ТТГ, причем, как видно из данных таблицы 3, чем глубже незрелость, тем значительнее снижение как общего, так и свободного Т4.

Изучение уровней гормонов ЩЖ у недоношенных детей в возрасте 1,5 месяцев выявило нормализацию обнаруженных ранее изменений у большинства недоношенных новорожденных. Достоверные различия при сравнении с контролем обнаружены в содержании общего и свободного  Т4 в группе недоношенных новорожденных с ГВ 27-32 недели в возрасте 45 суток, что свидетельствовало о сохраняющемся низком функциональном уровне и низких адаптационных возможностях ЩЖ в данной группе детей. У более зрелых недоношенных к 1,5 месячному возрасту уровень гормонов нормализовался и не отличался от данных контрольной группы в таком же возрасте.

При синдроме ЗВУР существующие достоверные различия в содержании гормонов ЩЖ, заключающиеся в снижении содержания Т3, и, в большей степени, Т4 и сТ4 при нормальном уровне ТТГ свидетельствуют о низкой гормональной функции ЩЖ. Преимущественное снижение фракции Т4, являющейся метаболически наиболее активной фракцией ТГ, обусловлено катаболической направленностью обмена у детей с ЗВУР, кроме того, в условиях дефицита йода повышается активность и выработка в плаценте фермента дейодиназы, вызывающего выраженную катаболическую направленность обменных процессов у развивающегося плода, при этом избыток дейодиназы является одним из этиологических факторов низковесности на фоне дефицита йода.

Транзиторная гипотироксинемия - наиболее частый вариант нарушения функции ЩЖ у маловесных новорожденных, т.к. реактивность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы недоношенных новорожденных ослаблена, и её включение отсрочено до различных по времени сроков постнатальной жизни. У всех недоношенных новорожденных уровень Т4, как общего, так и свободного был достоверно ниже, чем в контрольной группе, что указывало на снижение гормональной функции ЩЖ. Степень выявленных изменений находилась в прямой зависимости от срока гестации - чем меньше ГВ, тем ниже уровень как общего, так и свободного Т4. 

Учитывая, что ЩЖ обеспечивает только 30-40%  необходимого организму количества гормона Т3, а в основном он образуется за счет ферментативной конверсии Т4 в Т3, которая происходит в мозге, печени и почках, можно предположить, что у недоношенных новорожденных, в силу морфофункциональной незрелости, этот процесс снижен. Снижение фракции Т4, установленное нами у маловесных новорожденных, приводит к дефициту Т3 - гормона с внутриклеточной точкой приложения, что также является одним из этиологических факторов низковесности.

У недоношенных новорожденных при проведении корреляционного анализа установлена прямая связь средней силы (r = 0,370) между уровнем йодурии и Т3, прямая сильная высоко достоверная связь (r = 0,789) между уровнем йодурии и значением Т4. Полученные результаты расценены нами как проявление повышенной конверсии Т3 в Т4 на периферии и как проявление своеобразной автономии щитовидной железы маловесных новорожденных. У недоношенных новорожденных снижение Т4 при нормальных значениях ТТГ, возможно, свидетельствует не о нарушении функции ЩЖ, а обусловлено повышением тироксинсвязывающей способности плазмы крови на фоне острой адаптации за счет патологически протекающих процессов метаболизма у недоношенных новорожденных при выраженной незрелости, что требует в первую очередь не гормональной коррекции, а нормализации обмена веществ. Результаты исследования гормонов ЩЖ у недоношенных новорожденных в возрасте 1,5 месяцев, когда основные процессы адаптации завершены или стабильны, подтверждают выдвинутую нами гипотезу. Следует также отметить, что нарушение конверсии Т4 может быть вызвано недостатком селена за счет его влияния на селенпротективную дейодиназу и поддерживаться дефицитом йода.

Основными предикторами маловесности, по нашим данным, являются снижение  Т4 при нормальных значениях ТТГ, антенатальный дефицит йода, вызывающий выраженную катаболическую направленность обменных процессов у развивающегося плода и преобладание катаболических процессов над анаболическими во время беременности. Клиническим индикатором преобладания катаболических процессов является синдром ЗВУР.

  В настоящее время общепризнано, что ультразвуковая морфометрия является объективным и наиболее точным методом определения размеров ЩЖ. Но вопросы корректности и универсальности существующих нормативов для новорожденных детей остаются спорными, т.к. подобные обследования проводятся, как правило, в определенных природно-климатических регионах, их результаты несут на себе груз региональной специфики и не могут быть применены на других территориях.

У маловесных новорожденных определена структура и суммарный объем, расположение и размеры ЩЖ, включая 3 линейных размера (длину, ширину и глубину) в зависимости от МТ при рождении (табл. 4). Объем ЩЖ находили, рассчитывая тиреоидный объем по формуле (Пыков М.И., 2001). За норму понимали варианты, находящиеся в пределах одного стандартного отклонения, границами нормы принимали значения М + 2. Очевидно, что тиреоидный объем у недоношенных новорожденных находится в прямой зависимости от ГВ и, соответственно, МТ при рождении. Значительные трудности в оценке результатов УЗ исследования ЩЖ возникли в группе новорожденных, родившихся с массой тела менее 2000г, т.к. нормативы объема ЩЖ у новорожденных сформированы, начиная с массы тела в 2000г, поэтому проводилась оценка объема ЩЖ только по уточняющей тиреоидный объем формуле с определением границ  индивидуальной нормы.

  Таблица 4

  Тиреоидный объем (мл) у маловесных новорожденных (M+ SD)

группа	n	среднее	SD	Интервал  отклонений
27-32 недель	23	0,37	0,12	0,16 - 0,6
33-34 недели	30	0,45	0,11	0,12 - 0,62
35-36 недель СГВ ФР	38	0,48	0,12	0,26 - 0,79
35-36 недель  ЗВУР	35	0,43	0,17	0,22 - 0,98
Доношенные  ЗВУР	35	0,47	0,15	0,18 - 0,96
Контроль	47	0,63	0,22	0,20 - 1,2

  Обращало на себя внимание преобладание изменения линейных параметров ЩЖ в сторону уменьшения, наличие единичных наблюдений с параметрами верхней границы нормы или увеличения по сравнению с нормативами во всех группах маловесных новорожденных. В границы нормы (М + 2) попали всего 44,5% маловесных новорожденных, возможно, уменьшение объема ЩЖ является следствием напряжения адаптации и результатом дизадаптивных перестроек тиреоидной системы новорожденных в условиях деформации элементного профиля с дефицитом йода и селена.

  Проведенный нами анализ показал прямую корреляционную связь средней силы (r=0,422) между объемом ЩЖ и содержанием селена, что подтверждает гипотезу о влиянии дефицита селена на формирование патологии ЩЖ. Также установлена обратная корреляционная связь средней силы (r = - 0,333) между объемом ЩЖ недоношенных новорожденных и уровнем йодурии, что подтверждает зобогенное воздействие дефицита йода.

  Полученные в основных группах данные сравнивались с результатами ультразвукового сканирования ЩЖ в группе контроля. При анализе собственных данных в группе контроля только у 38,3% суммарный объем ЩЖ соответствовал нормативным, в 29,8% случаях выявлен тиреоидный объем на границе нормы (у 19,2% - на нижней границе и у 10,6 % на верхней границе нормы). В 21,3% случаев зафиксировано уменьшение суммарного объема ЩЖ, у 10,6% детей отмечалось увеличение ее суммарного объема.

  Таким образом, только у 68,1% здоровых новорожденных параметры суммарного объема ЩЖ соответствовали расчетным нормативам, у каждого пятого здорового новорожденного ребенка тиреоидный объем имел  уменьшенные размеры, частота отклонений тиреоидного объема от расчетного стандарта установлена на уровне 31,9% (5% по рекомендациям ВОЗ, 1994), неонатальное увеличение ЩЖ в 10,2% случаев, против 8% по литературным данным (Шилин Д.Е., 2004). Кроме того, при сопоставлении индивидуальных размеров ЩЖ с антропометрическими параметрами обследованных детей, получена высоко достоверная положительная корреляционная зависимость (p < 0,001)  тиреоидного объема от показателей ФР (r = 0,982) и ГВ (r = 0,879).

Таким образом, разнонаправленность выявленных изменений свидетельствует о комплексной природе тиреоидной дисплазии и наличии природных или техногенных струмогенов. Начальные стадии изменения размеров ЩЖ отражают компенсаторно-адаптивные реакции ребенка на стрессовые нагрузки ЩЖ, в то же время, изменение морфологических структур тиреоидной паренхимы, даже в физиологических рамках, является базой для формирования тиреоидной патологии. Отклонения нормативных характеристик следует рассматривать на этапах адаптации с позиции формирования не патологии, а функциональной перестройки, которая при определенных обстоятельствах, особенно на фоне воздействия йоддефицита и других зобогенных факторов, может перейти в патологический процесс.

Невзирая на очевидную необходимость и простоту коррекции йодной недостаточности существуют объективные трудности в реализации программы ликвидации йоддефицита. По предложенной ВОЗ градации Россия относится к странам с неэффективной программой йодирования соли (от 20 до 90% домашних хозяйств используют йодированную соль, медиана йодурии ниже 100 мкг/л). Из всех обследованных нами  женщин только 15% применяли в пищу йодированную соль, что вдвое ниже данных по России в целом (29%, по данным Нац. ДокладЕ, 2006), и не соответствует рекомендациям международных экспертных организаций. Несмотря на это, почти все  женщины (97,7%) оценили свое питание как полноценное и разнообразное. Прекращение йодной профилактики неизбежно приводит к рецидиву заболеваемости, поэтому факт установления йододефицита должен повлечь за собой систему мероприятий на популяционном уровне с целью его восполнения, в настоящее время акцент переносится на индивидуальную профилактику йододефицита в группах риска с формированием мотивированного желания предупреждения йододефицита (Дедов И.И., 2006, Джатдоева Ф.аА., 2007).

Основой коммуникативной кампании по ликвидации ЙДЗ является просвещение населения и проведение пропагандистской деятельности по формированию устойчивой поддержки со стороны исполнительной и законодательной власти на различных уровнях с определением наиболее эффективных профилактических средств в конкретном регионе, надежных путей информирования об этом населения и обеспечением экономного расходование средств, выделенных на йодную профилактику (Щеплягина Л.А., 2000).

В нашем исследовании была изучена и дана оценка роли объективной информации, формирующей правильное общественное мнение по проблемам йоддефицита по результатам анкетирования 100 жителей г. Хабаровска - родильниц родильного дома №1 (70 женщин) и медицинских работников (30 человек). Расширенная нами и адаптированная к местным условиям анонимная анкета Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка (Щеплягина Л.А., 2000), позволила уточнить, что опрошенные были представителями разного возраста, пола и материального положения, поэтому исследование можно считать объективным отражением мнения большей части населения. Опрос, проведенный среди городских жителей с высоким и средним социальным статусом, продемонстрировал низкую информированность даже медработников по этой проблеме.

Важным результатом анкетирования были сведения большей части респондентов о негативном отношении к медикаментозной профилактике ЙДС, большинство опрошенных предпочли обогащенные йодом продукты. Обобщение маркетинговых исследований позволило сформулировать необходимость решения в ДФО следующих первоочередных задач: необходимость формирования желаемого поведения путем широкого распространения информации о значении йодной профилактики, которая должна начинаться с группового метода; необходимость проведения индивидуальной профилактики йодной недостаточности в группах риска - среди подростков, женщин репродуктивного возраста - путем назначения медикаментозных препаратов йода в адекватных дозах в качестве предгравидарной подготовки; обязательность проведения индивидуальной профилактики дефицита йода среди беременных, начиная с максимально ранних сроков беременности и среди кормящих женщин в течение всего лактационного периода; повышение квалификации медицинских работников и предоставление им  полной информации по ЙДЗ; формирование среди медицинской общественности предпосылок, благоприятствующих систематической и правильно проводимой йодной профилактики.

Профилактика дефицита йода - важнейшая задача и основной идеей коммуникационного послания должна быть защита интеллектуального и физического здоровья детей.

Оценка тяжести дефицита селена на Дальнем Востоке.

Обеспеченность селеном территории ДВ с различными климатогеографическими и экологическими характеристиками районов остается до настоящего времени не изученной, в нашем исследовании впервые дана оценка обеспеченности селеном здоровых жителей ДВ. Обследовано 426 доноров крови (возраст 20-55 лет), проживающих в 18 городах и населенных пунктах ДВ (рис.2).

Рис. 2 Содержание Se (мкг/л) в сыворотке крови жителей Дальнего Востока

Проведенное исследование позволило установить селенодефицит в большинстве обследованных территорий ДФО, характеризующийся уровнем микроэлемента в сыворотке крови в пределах 60-70% от величины физиологического оптимума (50-90 мкг/л).

Оптимальная средняя концентрация селена в сыворотке крови (115-120 мкг/л, Golubkina N.A., Alfthan G.V., 1999) обнаружена у населения только 2 населенных пунктов ДВ (г.г. Бикин и Петропавловск - Камчатский). Минимальные значения обеспеченности селеном установлены в городах, расположенных по течению реки Амур - Комсомольск-на-Амуре, Николаевск-на-Амуре, индивидуальные значения уровня Se в сыворотке крови достигали критических значений - 50 мкг/л и ниже, когда резко возрастает риск развития патологических состояний. В среднем доля лиц с недостаточным потреблением Se (Se сыворотки менее 115 мкг/л) по всем обследованным регионам была 81,6%, что свидетельствует о необходимости коррекции селенового статуса на ДВ.

  Нами также было проведено эпидемиологическое обследование селенового статуса у 864 человека в 32 возрастных, сопоставимых по основным показателям, статистически достоверных группах населения г. Хабаровска (беременные женщины по 3 триместрам беременности, дети от одного года жизни, взрослые люди до 55 лет и старше) (рис. 3) с помощью перекисного теста (Kuklinski B.et al, 1990).

Рис. 3. Селеновый статус различных групп населения по результатам перекисного теста 

  Установлен минимальный уровень селена у детей в возрасте 2 лет жизни и взрослых людей старше 50 лет. В целом обеспеченность микроэлементом определена как низкая, что коррелирует с нашими данными исследований содержания селена в сыворотке крови и свидетельствует о возможности использования перекисного теста наряду с другими методиками для определения селенового статуса населения при массовых обследованиях.

Таким образом, большинство жителей ДВ проживают в зонах риска по дефициту селена и в зонах дефицита селена.

Для того чтобы поддерживать концентрацию селена в плазме крови около 120 мкг/л, которая, по мнению многих исследователей (Голубкина Н.А., 2006, Гмошинский М.В., 2006, Combs G.F., et al., 2001), считается оптимальной, достаточно содержания селена в пище 95-120 мкг/день. Тем не менее, употребление в пищу исключительно местных продуктов может иметь  решающее значение в обеспеченности организма селеном.

Остается не изученным вопрос о региональных особенностях содержания селена в окружающей человека среде, существенно влияющей на потребление данного микроэлемента населением.

Оценка вклада отдельных продуктов питания в потребление селена жителями ДВ выявила три важнейших источника селена: зерновые, мясопродукты и рыба. Главным источником селена в обычном питании человека являются зерновые, особенно пшеница (Голубкина Н.А., 2006), высокие концентрации зарегистрированы в почках и печени крупного рогатого скота и свиней, в рыбе.

Содержание селена в рыбе наименее подвержено воздействию геохимического фактора, для жителей ДВ селен рыбы составляет около пятой части всего селена, получаемого с пищей. Полученные нами данные свидетельствуют о возможности использования пресноводной рыбы, как источника диетического селена для жителей внутриконтинентальной территории ДВ. Морская рыба является источником селена со стабильной концентрацией микроэлемента независимо от геохимической характеристики местности отлова рыбы. Известно существование метаболической связи между йодом и селеном и нами доказано, что рыба, особенно морская, содержит максимальное количество доступных форм селена и йода в водной форме в сочетании с большим количеством белка и может оказаться весьма важным источником микроэлемента, особенно в селендефицитных регионах.

  Т.к. селендефицит в ДФО сочетается с дефицитом йода, коррекция дефицита селена без коррекции йодного дефицита опасна усилением метаболизма тиреоидных гормонов, которое приводит к снижению функции ЩЖ. Учитывая факт взаимного влияния селена и йода и усугубление дефицита и того и другого элемента без взаимной коррекции, оптимальным можно считать такой  природный носитель, который сочетал бы оба элемента - с нашей точки зрения, оптимальным продуктом для коррекции сочетанного дефицита йода и селена является рыба, особенно морская. 

Таким образом, впервые проведенная комплексная оценка обеспеченности селеном  жителей ДФО дает возможность использовать полученные нами сведения для составления программы оптимизации селенового статуса населения ДВ региона, наиболее безопасным путем является обогащение селеном диеты человека, кормов сельскохозяйственной птицы и животных в пищевой цепи, что должно стать одной из главных составляющих региональной программы по снижению депопуляционных процессов в регионе за счет повышения выживаемости и качества жизни его жителей.

Группу риска в отношении дефицита селена составляют беременные женщины, особенно проживающие в экологически неблагоприятных регионах (Шагова М.В., 2000, Шиц И.В. 2006, John D. Bogden, 2006). Обеспеченность матери микроэлементом полностью определяет селеновый статус новорожденного, поэтому особое значение приобретает обеспеченность этим микроэлементом женщин, как на протяжении беременности, так и в период лактации. Основным источником селена в грудном возрасте является материнское молоко, в России содержание элемента составляет около 20 мкг/л зрелого молока и зависит от территории проживания (Ладодо К.С., 1995).

Нами определялся уровень селена в сыворотке крови, моче и волосах жительниц города Хабаровска в индикаторной группе, в конце физиологически протекающей беременности (группа здоровые беременные), у матерей здоровых новорожденных и у женщин, родивших недоношенных детей, в волосах у здоровых женщин через 13 месяцев после нормальных родов. У матерей здоровых новорожденных и у женщин, родивших недоношенных детей, определена также концентрация селена, марганца, свинца и кадмия (биохимические антагонисты селена) в волосах и грудном молоке.

  Концентрация селена в сыворотке крови и доноров, и жительниц г. Хабаровска в преконцепции определена как низкая (табл. 5), отличающаяся уровнем микроэлемента в пределах 60-80% от величины физиологического оптимума, различий по содержанию селена в сыворотке крови в этих группах не выявлялось. 

Таблица 5

Концентрация селена у женщин репродуктивного возраста (М+m)

Группы	n	Моча ( мкг/л)	Сыворотка крови (мкг/л)	Волосы ( мкг/кг)
доноры	30	36,7 + 2,4	82,5 + 2,0	400 + 11,6
Индикаторная группа	22	38,0 + 3,3	83,3 + 3,7	540 + 27,1
Здоровые беременные	30	23,7 + 1,4 *	85,4 + 4,8	421 + 21,7
Матери здоровых новорожденных	30	24,1+ 2,1  *	82,6 + 6,1 *	524,6 + 55,0
Матери недоношенных	58	21,6 + 1,2 *	58,2+4,3  *	362 + 36,8
Данные итературы	-	42, 5 + 1,4	115 + 11	500 - 700

Примечание: * достоверные различия (< 0,05) в сравнении с литературными данными (Голубкина Н.А., Папазян Т.Т., 2006).

 

  В конце беременности уровень селена в сыворотке крови установлен в пределах ниже оптимальных для беременных значений: после нормальных родов и физиологически протекающей беременности элемент определен в пределах исходных значений, при преждевременных родах зафиксирован достоверно более низкий уровень селена - около половины оптимума.

Экскреция селена с мочой - показатель постоянный и составляет в норме 40-50% поступления (Решетник Л.А., 2001). При беременности происходит значительное уменьшение выведения селена с мочой, что обеспечивает максимально возможное обеспечение плода микроэлементом (Голубкина Н.А., 2006), что нашло подтверждение в наших исследованиях: потери селена в группе здоровых беременных составили от 12,6 до 40,8 мкг/л, в среднем 23,68 мкг/л, что с высокой степенью достоверности ниже описанных в литературе нормативов и составляет расчетные 25,2 - 81,6 мкг/л потребления селена. Выявленные особенности, возможно, являются проявлением селеносберегающего эффекта при дефиците селена.

При проведении индивидуального анализа выявлено, что потери селена с мочой достоверно ниже (p<0,05) у женщин с длительным потужным периодом родов и выше у матерей при плановой ОКС, указанные особенности не зависели от срока беременности. Вероятно, обнаруженные изменения связаны с развитием оксидантного стресса, т.к. интенсивная физическая нагрузка (роды) определяет ускорение метаболических процессов, приводя к значительному оксидантному стрессу организма, включается специфический механизм, обеспечивающий эндогенный селеносберегающий эффект за счет снижения его экскреции с мочой. По данным В.А. Тутельян с соавт., (2002), полученным на тяжелоатлетах-добровольцах, двухчасовая интенсивнная тренировка снижает уровень выведения микроэлемента с мочой на 30-40%.

Грудное молоко женщин контрольной группы содержало селен в количествах, соответствовавших нормальным пределам (20,0 + 0,7 мкг/л), при преждевременных родах уровень селена был почти втрое ниже оптимального (7,0 + 0,002 мкг/л). Следовательно, при преждевременных родах обеспеченность селеном недоношенных новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, будет недостаточной и с первых дней жизни преждевременно рожденного ребенка формируется отрицательный баланс нутриента. Потребность в селене у новорожденных составляет 15 мкг/л, что при доношенной беременности будет обеспечиваться грудным вскармливанием. При преждевременных родах потребность в селене составляет 20-25 мкг/л (Нэнси Бате, 2007, Tyrala E.E., 1996), и грудное молоко, как единственный источник селена для новорожденного будет обеспечивать недоношенному ребенку потребление только 25 - 30% необходимого микроэлемента.

  Показатели селена в волосах зависят от поступления в организм тяжелых металлов (Salbe A.D., 1993) и отражают уровень потребления преимущественно органических форм селена (Alfthan G , 1991).

В волосах женщин репродуктивного возраста нами установлен уровень селена, соответствующий нормальным величинам (524,6 + 55,0 мкг/л), тогда как при преждевременных родах уровень селена в волосах выявлен достоверно более низкий (362  + 36,8 мкг/л), составляющий около половины оптимального. Проведено исследование содержания селена через год (13,05 + 0,54 месяцев) после родов в волосах у 20 здоровых женщин, родивших здоровых детей. На момент исследования 7 женщин продолжали кормить детей грудным молоком, у остальных лактация закончилась около 6 мес. после родов. Выявлено, что у женщин с сохраненной функцией лактации к 13 месяцу после родов уровень селена достоверно ниже, чем у женщин, кормивших грудью детей более короткое время (314,57 + 20,24 и 388,73 + 25,14 мкг/л соответственно, p<0,05)). Вне зависимости от продолжительности лактации, у всех исследуемых уровень селена в волосах был достоверно ниже, чем сразу после родов. Т.о., в наших наблюдениях отсутствует восстановление концентрации селена в волосах после родов, характерное для содержания селена в сыворотке крови, что может быть свидетельством селеносберегающего феномена при дефиците селена.

  В условиях антропогенного загрязнения окружающей среды грудное молоко является источником поступления и накопления в организме новорожденных химических элементов различных классов опасности, в том числе биохимических антагонистов селена  - кадмия, марганца и ртути, они могут конкурировать с селеном и препятствовать его усвоению. В наших исследованиях (табл. 6) эта гипотеза нашла подтверждение.

Установлено, что чем выше уровни марганца и ртути в волосах, тем более низкие индивидуальные значения селена (r=-0,4269 и -0,4684 соответственно). Уровень ртути во  всех обследованных группах значительно превышал БДУ, а при преждевременных родах у матерей концентрации ртути в 4 раза превосходила показатели нормы по данным, представленным в  литературе.

  Таблица 6

Антагонисты селена (кадмий, марганец и ртуть) (М+m) в волосах женщин репродуктивного возраста, г. Хабаровск (мг/кг)

группы	кадмий	ртуть	марганец
Индикаторная группа	0,11 + 0,02	0,55 + 0,006 *	5,36 + 0,53  *
Матери здоровых новорожденных	0,06 + 0,01  *	0,41 + 0,05 *	3,71 + 0,41  *
Матери недоношенных	0,08 + 0,002  *	0,56 + 0,06  *	1,96 + 0,12  *
Матери 35-36 нед. ЗВУР	0,03 + 0,001  *	0,36 + 0,01  *	2,53 + 0,49  *
Матери доношенных ЗВУР	0,08 + 0,03  *	0,23 + 0,05	4,2 + 0,7  *
Данные литературы	0,18 + 0,01	0,14 + 0,02	0,9 + 0,002

* - достоверные отличия (p <  0,05) в сравнении с данными литературы (Demidov V.A., 2002)

  В наших исследованиях установлено, что дефицит селена больше выражен у женщин при преждевременных родах, биохимические антагонисты селена Ц  марганец и ртуть накапливаются в организме при дефиците селена и, в свою очередь, усугубляют его недостаток.

Основные ксенобиотики поступают к ребенку с грудным молоком, увеличивая тем самым токсическую нагрузку на развивающийся организм.  При определении токсичных элементов (табл. 7) установлено, что уровень ртути и марганца - биохимических антагонистов селена, способных препятствовать его усвоению - в молоке при преждевременных родах в несколько раз выше, чем в норме. Полученные данные коррелируют с содержанием элементов в волосах, и свидетельствуют о негативном влиянии токсичных элементов на продолжительность беременности, особенностях их элиминации в процессе патологически протекающей гестации.

  Таблица 7

Кадмий, марганец и ртуть в грудном молоке женщин г. Хабаровска (М+m)

МЭ, мг/л	Нормальные роды, n=22	преждевременные роды, n= 26	Данные литературы
Hg	< 0,001	0,037 + 0,02  *	0,008 +0,003
Cd	0,001+ 0,0001	< 0,001	< 0,006
Mn	0,11  + 0,05  *	0,55 + 0,24  *	0,072 + 0,07

* достоверные отличия (p <  0,05) с данными литературы (ВОЗ/ МАГАТЭ, 1991)

достоверные различия между группами (p <  0,05)

Выявленные особенности доказывают наличие субоптимального уровня содержания селена в сыворотке крови и волосах, высокой степени ренальных потерь селена у здоровых беременных жительниц города Хабаровска при физиологически протекающей беременности. При невынашивании обеспеченность селеном значительно ниже, дефицит элемента усугубляется  наличием тяжелых металлов, в частности, антагонистов селена марганца и ртути, увеличивающих потребность организма в селене за счет повышения активности глутатионпероксидазы, осуществляющей детоксикацию соединений этих элементов. В наших исследованиях, показано, что содержание селена в грудном молоке преждевременно родивших женщин, проживающих в г. Хабаровске, недостаточно для удовлетворения физиологической потребности в нем новорожденных и обеспечивает только треть необходимого для недоношенных детей количества элемента.

Принимая во внимание исключительно важную роль селена в формировании антиоксидантного статуса, учитывая высокую потребность в селене во время беременности и абсолютную зависимость новорожденного от обеспеченности матери этим микроэлементом, необходима обязательная коррекция дефицита селена на этапе предгравидарной подготовки, во время беременности и лактации.

Оптимальная  обеспеченность селеном новорожденного ребенка в настоящее время не установлена, в литературе имеются различные показатели нормы от 65-70 мкг/л (Тутельян В.А. с соавт., 2002) до 191 мкг/л (Iijima K, с соавт., 2007) в цельной пуповинной крови. Е.О. Парфенова с соавт. (2004) в цельной крови недоношенных новорожденных 27-32 недель гестации определили уровень селена равный 112, 4+ 5,3 мкг/л. Однако, недоношенные дети составляют группу риска в отношении селеновой недостаточности, усугубляющейся проживанием в экологически неблагоприятных условиях. Многие из них, особенно получающие длительное стационарное лечение, находятся на искусственном вскармливании, а селен питательных смесей усваивается хуже, чем полученный с молоком матери (Тутельян В.А., 2002).

Нами проведено исследование содержания селена в сыворотке крови  у маловесных новорожденных. Т.к. подобных исследований прежде не проводилось, в качестве референтных значений уровня селена, приняты результаты собственных данных, полученных в группе контроля. Установлено, что у недоношенных новорожденных уровень селена достоверно более низкий, чем у здоровых доношенных детей, минимальные значения выявлены у глубоко недоношенных новорожденных (50,6 + 2,7 мкг/л). Однако и у здоровых доношенных детей нами отмечена недостаточная обеспеченность селеном  (68,2 + 2,4 мкг/л), соответствующая менее 60% оптимального уровня взрослых (Голубкина Н.А., 2006). Обнаружена прямая зависимость средней силы между степенью зрелости ребенка и содержанием селена в сыворотке крови (r =0,339).

Нами также определен уровень селена в волосах недоношенных новорожденных и их матерей при различных сроках гестации, и установлено, что чем глубже незрелость и ниже срок гестации, тем ниже уровень селена у этих пар (r = 0,5472), что коррелирует с данными, полученными нами, по содержанию селена в сыворотке крови.

При определении уровня селена в группе новорожденных с ЗВУР выяснилось, что количество элемента и в сыворотке крови (54, 5 + 1,5 мкг/л) и в волосах (271 + 60 мкг/л, ниже нормы более чем в 3 раза) значительно ниже, чем в группе недоношенных с самой глубокой незрелостью. Причиной, возможно, является длительная хроническая гипоксия плода при доношенной беременности с ЗВУР.

В результате проведения многофакторного математического анализа были выявлены корреляционные зависимости между уровнем йода и селена в моче недоношенных детей (r = 0,709), между Т4 (r = - 0,717), Т3 (r = - 0,673)  и уровнем селена в волосах детей с ЗВУР, между уровнем селена и объемом щитовидной железы (r = 0,4803), между уровнем селена и ТТГ (r = 0,8379). Мы полагаем, что при дефиците селена у плода во второй половине беременности образуется меньшее количество Т3 из Т4 и в тканях нарушается обмен из-за дефицита Т3, что способствует формированию низкой массы тела плода. Т.о. подтверждена гипотеза о взаимном влиянии дефицита йода и селена на физическое развитие плода.

Нами определен уровень селена в сыворотке крови недоношенных новорожденных, находящихся с рождения на различных видах вскармливания и установлены различия в содержании селена при вскармливании недоношенного ребенка грудным молоком и адаптированной молочной смесью. Установлено, что вне зависимости от ГВ  и  ФР, у детей получающих грудное молоко уровень селена в сыворотке крови  достоверно выше (p <  0,001) с вариабельностью показателя от 6 до 17%. 

Содержание селена в сыворотке крови новорожденных оказалось разным при различном социальном статусе матери (сравнивались социально благополучные и ласоциальные матери).  Вне зависимости от ГВ  и  состояния ФР, у детей, родившихся у матерей с асоциальным образом жизни, уровень селена в сыворотке крови  достоверно ниже (p <  0,001).

У недоношенных новорожденных в силу морфо-функциональной незрелости часто наблюдалось нарушение функции внешнего дыхания, и возникала необходимость респираторной поддержки. Недоношенные дети с выраженной дыхательной недостаточностью, получавшие респираторную поддержку (n= 24) имели снижение уровня селена в сыворотке крови в отличие от недоношенных новорожденных (n=46), не нуждающихся в дополнительной оксигенотерапии (46,7+2,0 и 58,9+1,9 мкг/л, соответственно, p <0,001). Столь выраженные отличия в обеспеченности селеном объясняются не только наличием дыхательной недостаточности и гипоксией, снижением  активности селензависимой глутатионпеpоксидазы, но и связанными с тяжелым состоянием особенностями в питании, т.к. большинство детей, получавших респираторную поддержку, находились на полном или частичном парентеральном питании.

При исследовании содержания селена в моче у недоношенных новорожденных различного ГВ установлена обратная корреляция средней силы (r = - 0,452) между содержанием селена в сыворотке крови и моче - чем ниже уровень селена в сыворотке крови, тем меньше потери селена с мочой. 

Известно, что экскреция селена с мочой обеспечивает коррекцию потребления селена, проявляя селеносберегающий эффект при дефиците и усиленное выведение с мочой при избытке потребления элемента (Levander, 1991, цит. по Голубкиной Н.А., 2006). Нами установлено, что потери селена с мочой зависят от зрелости и ФР  -  чем ниже ГВ и  ФР, тем ниже уровень селена в моче (r = 0,437).

У плода и новорожденного, особенно недоношенного, в силу незрелости функциональных систем наблюдается феномен использования в метаболизме элементов-двойников, схожих по молекулярному весу, но не выполняющих физиологических ролей (Громова О.А., 2005). Исходя из этого, нами проведен анализ содержания в волосах маловесных детей кадмия, марганца и ртути - биохимических антагонистов селена. Выявлено, что содержание ртути в волосах низковесных новорожденных достоверно выше физиологических показателей с увеличением уровня по мере возрастания ГВ, но, не превосходя значений, полученных нами в контрольной группе. У низковесных новорожденных содержание марганца в волосах не превышало допустимых величин, уровень кадмия был вдвое ниже данных литературы.

  Предполагаемая связь между концентрацией микроэлементов в экзогенной (организм матери) и эндогенной (организм новорожденного) среде, подтверждена в наших исследованиях. Так было установлено, что при преждевременных родах у матерей на фоне дефицита селена возрастает концентрация его биохимических антагонистов. Концентрации ртути в волосах матерей значительно превышала БДУ, превосходила показатели при физиологических родах и более чем в 4 раза превышала допустимые уровни по данным литературы (p <  0,001). У маловесных новорожденных детей установлен достоверно высокий уровень ртути в волосах (p <  0,001), но концентрация ее значительно ниже, чем у их матерей, что свидетельствует о функционировании защитной функции плаценты.

Таким образом, впервые установлена обеспеченность селеном маловесных новорожденных, которая определена нами как низкая и выявлена зависимость уровня селена от степени зрелости и состояния ФР - по мере увеличения срока гестации возрастает количество селена в сыворотке крови, у новорожденных с ЗВУР количество селена ниже. Установлено, что при грудном вскармливании обеспеченность селеном выше, ниже уровни селена при кислородозависимых состояниях и асоциальном статусе матери.

Дефицит селена у обследованных категорий пациентов обусловлен не  только недостаточностью элемента в питании и окружающей среде, но и избытком антагонистов селена - Mn, Hg, Fe и недостатком Co и I.

  Пищевая ценность и свойства грудного молока изучены достаточно хорошо, т.к. на протяжении многих лет грудное молоко оставалось практически единственным продуктом питания, подходящим для вскармливания новорожденных. На сегодняшний день не подлежит сомнению тот факт, что грудное молоко, как основной источник питания, не является вполне адекватным продуктом для вскармливания недоношенных новорожденных, т.к. не может обеспечить физическое развитие, соответствующее внутриутробному, являющимся золотым стандартом, обеспечивая только догоняющий (catch up growth) темп роста, недоношенные дети с первых дней грудного кормления испытывают дефицит многих пищевых веществ (Скворцова В.А., 2006).

  Определенный нами состав грудного молока свидетельствует о существенных отличиях в содержании микроэлементов в грудном молоке здоровых женщин, проживающих в г. Хабаровске, в сравнении с данными коллаборативного исследования ВОЗ/МАГАТЭ (1991). Так было выявлено пятикратное повышение уровня железа, трехкратное снижение количества цинка при сниженном в 2,5 раза уровне меди. Повышение уровня железа в молоке коррелировало с результатами исследования волос, в которых также установлено достоверное повышение количества железа.

  Анализируя особенности нутриентного состава грудного молока при невынашивании, мы обнаружили достоверно более низкое содержание в грудном молоке хабаровчанок уровня железа (снижение показателя в 2,5 раза в сравнении с собственной нормой и в 2 раза в сравнении с данными ВОЗ/МАГАТЭ (1991). Выявленная особенность представляет особый интерес в связи с наличием более высоких, чем при нормальных родах, уровней железа в волосах преждевременно родивших женщин, нарастающих по мере пролонгирования беременности.

По результатам исследования нутриентного состава грудного молока определялась закономерность - среднее содержание большинства изученных элементов в молоке преждевременно родивших женщин было достоверно ниже, чем в норме, что подтверждает положение о высоком риске развития алиментарно - зависимых состояний у недоношенных детей. Пренатальная и постнатальная профилактика и коррекция дисбаланса микроэлементов у беременных и кормящих женщин будет способствовать оптимальному биоэлементному составу грудного молока, что значимо для адекватного питания и сохранения здоровья новорожденных.

Концентрация зобогенных микроэлементов в единой системе мать -  плод в норме и при невынашивании

Общим свойством всех зобогенов (гойтрогенов, струмогенов) является их способность с разной степенью интенсивности блокировать функцию ЩЖ. Наряду с основным экологическим зобогенным фактором внешней среды - йодным дефицитом - известны и другие зобогенные факторы, содержащиеся в пищевых продуктах, питьевой воде,  атмосферном воздухе.

В нашей работе мы определяли и оценивали содержание зобогенных биоэлементов - Se, Fe, Co, Zn, Li, Mn в волосах женщин и их новорожденных детей, обоснованием для выбора указанных микроэлементов явились данные литературы (Браверманн Л.И. 2000, Gaitan E, 1992) о том, что нарушение баланса именно этих микроэлементов является зобогенным фактором.

Установлено достоверное снижение содержание Se, Co и значительное превышение Fe и Mn во всех обследованных нами группах, что, видимо, является одним из значимых геохимических факторов йододефицита на ДВ.

Анализ содержания зобогенных микроэлементов в волосах женщин в зависимости от срока гестации показал, что концентрация всех исследованных микроэлементов у преждевременно родивших женщин достоверно отличается от данных литературы (p<0,05). Максимального значения дисбаланс достигал при сроке гестации 27-32 недели и при родах 35-36 недель с задержкой развития плода. Так,  уровни Se, Co и Zn в волосах преждевременно родивших женщин были достоверно снижены (p <  0,001), и более выраженный дефицит этих микроэлементов наблюдался при меньших сроках гестации. Что касается уровня Fe, то здесь прослеживается противоположная тенденция - нарастание уровня микроэлемента у преждевременно родивших женщин на протяжении беременности. Установлено также, что во всех группах существовала обратная связь средней силы между уровнями Se и Fe в волосах (r = -0,3920). У матерей, родивших детей с ЗВУР, установлен более выраженный дефицит Se и Zn, чем при глубокой степени недоношенности. Однако более значительный  дисбаланс микроэлементов выявлялся у матерей, родивших доношенных новорожденных с синдромом ЗВУР.

В волосах недоношенных детей обнаружены достоверно низкие значения Se, Co и достоверно более высокие уровни Fe, изменения находились в зависимости от срока гестации. При определении уровня Fe у маловесных новорожденных прослеживалась закономерность - чем больше продолжительность беременности, тем выше уровень Fe. У недоношенных новорожденных установлена обратная средней силы связь между йодурией и содержанием Fe (r = - 0,3215), высоко достоверная сильная прямая корреляционная связь (r = 0,712) между содержанием йода в моче и количеством Co в волосах недоношенных детей.

При сравнении элементного состава в парах мать-ребенок обнаружены достоверные отличия, проявившиеся в более высоких значениях у детей таких элементов, как Se, Fe, Zn и Li. Содержание Mn и Co было выше у матерей, у детей уровень Mn повышался в процессе гестации, причем, чем менее зрелый ребенок, тем значительней выявленный дисбаланс микроэлементов.

Таким образом, как у маловесных новорожденных, так и их матерей нами обнаружено снижение уровня таких зобогенных микроэлементов как Co и Se и достоверно более высокий уровень Fe. Как дефицит микроэлементов, так и их избыток оказывают зобогенное и тиреотоксическое действие, что необходимо учитывать при разработке программ профилактики йодного дефицита с учетом мультивзаимодействия микроэлементов. Йодная профилактика на фоне дисбаланса микроэлементов несовершенна и требует комплексного подхода с использованием как препаратов йода, так и адресных тиреоспецифических микроэлементов, дефицит  (Co и Se) или избыток (Fe) которых оказывает струмогенное действие.

Токсичные микроэлементы фето-материнского комплекса при нормальном течении гестации и преждевременных родах.

Токсичные микроэлементы и тяжелые металлы  даже в малых дозах оказывают негативное воздействие, которое реализуется через накопление патологических  изменений в тканях и органах, учащение и осложнение соматической патологии, отражая  степень загрязнения окружающей среды и техногенную нагрузку (Ларионова Т.К., 2000). Естественной биологической моделью для изучения повреждающего воздействия экзогенных  химических веществ может служить система мать - новорожденный.

В волосах  женщин и их новорожденных детей было проведено исследование  микроэлементов, которых можно отнести как к токсичным микроэлементам (Al, Cd, Pb, Hg), так и к тяжелым металлам (Ni, Hg,  Pb, Cd) (Авцын А.П. и др., 1991).

Содержание токсичных микроэлементов в волосах преждевременно родивших женщин в зависимости от ГВ имеет особенности, проявляющиеся в достоверном повышении Ni, Hg  в процессе гестации. Содержание Al и Pb у матерей при невынашивании  не зависело от ГВ и достоверно не отличалось от уровней элементов у здоровых матерей.

При исследовании тех же элементов в волосах женщин, родивших детей с ЗВУР, были обнаружены достоверно более высокие уровни содержания Hg (в 2-3 раза превышающие допустимые значения, но ниже показателей, полученных нами у здоровых матерей). 

При сравнении содержания токсичных микроэлементов в волосах здоровых новорожденных и их матерей в парах мы обнаружили, что при нормальном течении беременности волосы ребенка по сравнению с волосами матери характеризуются более низкими концентрациями токсичных элементов - концентрацией Al на треть, Pb в 4 раза и Ni в 2 раза ниже уровней, полученными нами у матерей, что свидетельствует о сохранении защитной роли плацентарного барьера при нормальном течении беременности.

У недоношенных новорожденных выявлялись достоверно увеличенные уровни Al, как при сравнении с контрольной группой, так и литературными данными, тогда как количество Cd и Hg достоверно отличалось только при сравнении с данными литературы.  Следует отметить, что уровень Pb в волосах недоношенных новорожденных почти в 6 раз превышал показатель, установленный нами у здоровых новорожденных (1,37 + 0,3 мг/кг  и 0,24 + 0,04 мг/кг, соответственно). Содержание Ni в группе недоношенных новорожденных было вдвое выше, чем в контрольной группе.

  У новорожденных детей с ЗВУР содержание Pb было в 4 раза выше данных, полученных у здоровых новорожденных (0,87 + 0,18 мг/кг и 0,24 + 0,04 мг/кг, соответственно), уровень Ni - на треть выше (0,9 + 0,2 мг/кг и 0,61 + 0,05  мг/кг, соответственно). Установлена почти полная обратная связь (r = - 0, 915) с высоким уровнем достоверности между содержанием йода в моче и уровнем Pb в волосах доношенных новорожденных с ЗВУР.

Таким образом, анализируя минеральный состав волос матери и ребенка при преждевременных родах, установлено, что уровень Al и Pb у недоношенных детей достоверно превышал показатели у матерей, что позволяет сформулировать гипотезу о возможной роли токсичных микроэлементов в этиологии преждевременных родов. Уровень Hg у недоношенных новорожденных в 2 раза выше данных литературы, а у их матерей он превышал показатели нормы в 4 раза, из чего можно сделать предположение о влиянии повышенного содержания ртути в организме на продолжительность беременности.

При определении токсичных элементов в молоке лактирующих женщин при нормальных и преждевременных родах (табл. 8) выявлено, что при невынашивании  значительно повышен уровень Hg, что коррелирует с повышенным содержанием ртути в волосах женщин.

Таблица 8

  Содержание токсичных биоэлементов в молоке (М+m)

МЭ (мг/кг)	1 группа, норма (n=22)	2 группа, преждевременные роды (n=26)	данные литературы
Al	3,58+ 0,66 *	2,42 + 0,66 *	12,1 + 0,96
Hg	0,001 + 0, 0001	0,014 + 0,005	0,008 + 0,003
Pb	0,041+ 0,01 *	0,031 + 0,01  *	0,283 + 0,02
Ni	0,11 + 0,03	0,078 + 0,03  *	0,11 + 0,03

Примечание: * - достоверность различий (p <  0,05)с данными литературы (ВОЗ/ МАГАТЭ, 1991)

  - достоверность различий между группами  (p <  0,05)Распределение и накопление токсичных микроэлементов в организме плода и новорожденного определяется концентрацией их в организме матери, адекватностью барьерной функции плаценты и наличием резорбции токсичных веществ в организме новорожденного. При преждевременных родах изменяется объем распределения, интенсивность метаболизма и элиминации микроэлементов, нарушается микроэлементное равновесие под воздействием факторов, приводящих к преждевременному прерыванию  беременности, и накопление токсичных микроэлементов становится триггерным фактором невынашивания.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что тяжелые металлы и токсичные микроэлементы способны накапливаться в организме женщины, о чем свидетельствует их высокое содержание в сыворотке крови, волосах и грудном молоке. Важен установленный нами факт проникновения этих микроэлементов (Al, Hg, Pb и Ni) через плаценту к плоду и их накопление, что является триггерным фактором маловесности и обеспечивает высокий риск уже внутриутробного поражения органов и развития заболеваний.

  При анализе отклонений содержания микроэлементов в организме недоношенных новорожденных и их матерей установлены соотношения, характерные для микроэлементного дисбаланса.

Показатели, полученные при обследовании пар мать-ребенок при маловесности, сравнивали с собственными данными группы контроля, избыточные микроэлементы приведены в числителе, а в знаменателе расположены микроэлементы с дефицитным значением.

Для маловесных новорожденных выявлено  Al, Hg ,Ni, Fe 

  Se, Iа, Co

Для матерей маловесных новорожденных  Hg , Fe

  Zn,Se,Co,I

Выявлено наличие характерных для маловесности отклонений в минеральном обмене, отражающееся в особенностях элементного статуса, как у матерей, так и у их детей во всех группах в виде дефицита селена, кобальта и йода и избыточного содержания Fe и Hg.

  Дисбаланс микроэлементов в организме возможен не только как результат  неполноценного питания, но и вследствие стресса при преждевременном прерывании беременности, который увеличивает потери необходимых для антистрессовой защиты эссенциальных и приводит к накоплению токсичных элементов.

По результатам проведенных исследований сформулированы патогенетические аспекты маловесности на ДВ, представленные на рис .4

Выводы:

1. В результате комплексных исследований определен триггерный фактор маловесности - дисбаланс микроэлементов в виде избытка содержания ртути и железа и дефицита йода, селена и кобальта.
2. Дефицит йода в молоке лактирующих женщин определяет

  необходимость его коррекции, доза йодсодержащего препарата для

  кормящей женщины должна обеспечивать среднее содержание йода в

  грудном молоке на уровне физиологических величин (130-180 мкг/л

йода).

МАТЬ

ПАТОЛОГИЯ

ПЛОДА И НОВОРОЖ

ДЕННОГО

Рис. 4. Патогенетические аспекты маловесности

3. Транзиторная гипотироксинемия - наиболее частый вариант нарушения функции ЩЖ у маловесных новорожденных. В условиях дисбаланса микроэлементов происходит угнетение гормональной функции и изменение морфологии ЩЖ, что является одним из тригерных факторов маловесности, поддерживается дефицитом йода и селена за счет его влияния на селенпротективную дейодиназу.

4. Дефицит селена больше выражен у женщин при преждевременных родах и асоциальном состоянии матери, что потенцирует действие йододефицита и утяжеляет его проявления. Дефицит селена обусловлен не только недостаточностью элемента в питании и окружающей среде, но и избытком антагонистов селена - Mn, Cd, Pb, Fe и недостатком Co и I.

5. Обеспеченность селеном детей зависит от степени зрелости и ФР новорожденных, снижается при ЗВУР,  недоношенности, искусственном вскармливании и при гипоксии. Содержание селена в грудном молоке преждевременно родивших женщин обеспечивает только 25-30% потребности элемента у  недоношенных детей.

6. Грудное молоко преждевременно родивших женщин содержит железа в 2,5 раза, меди достоверно меньше, а марганца больше чем втрое, ртути в 14 раз больше, чем при нормальных родах, что способствует высокому риску развития алиментарно - зависимых состояний у недоношенных детей.

7. Наиболее информативными показателями, позволяющими определять выраженность антропогенного загрязнения, являются алюминий, ртуть, свинец и никель, которые способны накапливаться в организме женщины, о чем свидетельствует их высокое содержание в волосах и грудном молоке, проникать к плоду и распределяться в его организме, обеспечивая высокий риск невынашивания. Недостаток селена также может способствовать накоплению в тканях его токсичного антагониста - ртути.

8. Этиологическим фактором ЙДС в перинатальном периоде на ДВ у маловесных новорожденных и их матерей является снижение таких зобогенных микроэлементов, как йод, кобальт и селен, и повышение уровня железа.

9. Предикторами  дисбаланса микроэлементов у маловесных новорожденных являются соматические и гинекологические заболевания матери, течение беременности с гестозом, синдром ЗВУР, отсутствие витаминно-минеральной  поддержки при беременности, низкое содержание микроэлементов в организме матери и в грудном молоке, отсутствие грудного вскармливания, проживание матери в сельской местности, асоциальный образ жизни, курение до и во время беременности.

Практические рекомендации

1. Разработана концепция роли микроэлементного дисбаланса в формировании патологии у маловесных новорожденных на ДВ и представлена полная микроэлементная характеристика функциональной

системы мать - плод.

2. Полученные данные позволяют рекомендовать регулярный эпидемиологический мониторинг микроэлементного состояния женщин в периоде преконцепции, беременности и лактации с профилактикой и коррекцией дисбаланса микроэлементов дотацией эссенциальных элементов для вытеснения токсичных по принципу биологического антагонизма.

3. Йодный статус жителей ДВ в перинатальном периоде дает возможность обосновать и разработать мероприятия по профилактике йодного дефицита у беременных и кормящих женщин. Йодная профилактика на фоне дисбаланса микроэлементов несовершенна и требует комплексного подхода с использованием, как препаратов йода, так и адресных тиреоспецифических элементов, дефицит которых оказывает струмогенное действие на фоне элиминационной терапии.

4. Беременным из группы риска по невынашиванию рекомендуется определение микроэлементного статуса на сроке 33-35 недель с целью доклинической диагностики нарушений постнатальной адаптации недоношенных новорожденных.

5. Доза йодосодержащего препарата для кормящей женщины должна обеспечивать среднее содержание йода в грудном молоке на уровне физиологических величин (130-180 мкг йода в литре), что достигается приемом йодида калия в дозе не менее 250 мкг в сутки при доношенной беременности.

6. Показана необходимость составления программы оптимизации селенового статуса населения ДФО с обогащением кормов сельскохозяйственной птицы и животных в пищевой цепи, что должно стать одной из главных составляющих региональной программы по снижению депопуляционных процессов в регионе в силу установленного дефицита селена у жителей ДВ и в окружающей среде.

7. В связи с высоким риском развития алиментарно - зависимых состояний у недоношенных детей существует жизненная необходимость в предупреждающей коррекции элементного дисбаланса, а именно профилактическое обогащение продуктов детского питания доступными формами селена, йода, меди. 

8. С учетом выявленных нами особенностей содержания  микроэлементов у взрослых жителей Дальнего Востока, необходим дифференцированный подход к назначению препаратов железа только при установленном дефиците железа в организме, следует избегать рутинного назначения препаратов железа с профилактической целью.

9.  Разработанные методические указания и практические рекомендации по определению и коррекции микроэлементного дисбаланса в перинатальном периоде в ДФО направлены в Министерство здравоохранения Хабаровского края для утверждения и распространения в муниципальных и краевых медицинских учреждениях Хабаровского края.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Внедрение результатов в практику

1. Научно-методические пособия для педиатров и эндокринологов. Возрастные гормонально-метаболические нормативы. Глава Х. Гормональные показатели при патологии у новорожденных [Текст]/соавт.  Беспалова В.А., Тихонов В.В, Ширяева Т.Ю. и др. //МЗ РФ, Москва. - 1998г., Стр. 100-107

2. Реабилитация недоношенных детей с перинатальными поражениями нервной системы [Текст]/соавт. Сковычева Л.Д., Колесникова С.М.// Методическое пособие, Хабаровск. - МЗ ХК, 2004 г., рекомендованы УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России - 67 стр.

3. Микроэлементы и витамины в практике перинатолога [Текст]/соавт. Цыганова И.В.. Сиротина З.В. //Методическое пособие, Хабаровск. - ДВГМУ, 2006 г, рекомендованы УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России - 102 стр.

4. Эссенциальные микроэлементы в практике педиатра [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г//Методическое пособие, Хабаровск. - ДВГМУ, 2007. - 60 стр.

Оригинальные статьи

5. Influencing of pregnant women health of early adaptation of premature newborn/with Sirotina Z., Tsygalova I., Zila T.//IRME Niigata 04 the Eleventh International Symposium of the Japan-Russia, Medical Exchange, 2004. S.176

6. Survival rate of prematurely born newborns with the lowest weight of a body in conditions of reanimation and intensive therapy of neurons/with Sirotina Z., Holichev D., Tsygalova I.//IRME Niigata 04 the Eleventh International Symposium of the Japan-Russia, Medical Exchange, 2004. S. 178

7. Йодурия у недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде в регионе с легким йододефицитом [Текст]/соавт. Жила Т.Н., Цыганова И.В. //Матер. 4 Российского Конгресса Современные технологии в педиатрии и детской хирургии.- Москва, 2005. - С. 140-141

8. Физическое развитие и состояние здоровья новорожденных малочисленных народов Приамурья [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Денисова М.Е и Волошенко И.В.//*ДВ медицинский журнал. - 2006.- №2. - С. 32-34

9. Обеспеченность селеном беременных женщин города Хабаровска [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г., Голубкина Н.А. и др.// *Дальневосточный медицинский журнал. - 2006.- №2.- С. 49-51

10. Сочетанный дефицит селена и йода в конце физиологически протекающей беременности у жительниц города Хабаровска [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др. //Сборник научн. трудов ДВ региональной научно - практ. конфер. Новые технологии в акушерстве и гинекологии.- Хабаровск, 2006. - С. 126-129

11. Проблемы качества оказания  медицинской помощи новорожденным и детям первого года жизни [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Соколов В.Н.// Сборник научн. трудов ДВ региональной научно - практ. конфер. Новые технологии в акушерстве и гинекологии.- Хабаровск, 2006. - С. 130-135

12. Роль щитовидной железы в ранней адаптации недоношенных новорожденных в йододефицитном регионе [Текст]/соавт. Цыганова И.В., Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др.//*Вопросы практической педиатрии.- 2006, том 1, № 4. - С. 65-66

13. Неонатальный скрининг в Нерюнгринском районе Якутии. Оценка тяжести йоддефицита [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ульянова Е.А.//*Вопросы практической педиатрии.- 2006, том 1, № 4. - С.62        

14. Региональные особенности содержания эссенциальных микроэлементов в волосах жителей г. Хабаровска [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Цыганова И.В. и др.//*Вопросы практической педиатрии.- 2006, том 1, № 4. - С. 62-63

15. Оценка обеспеченности селеном взрослого и детского населения г. Хабаровска [Текст]/соавт. Ковальский Ю.Г., Сиротина З.В.аи др.//* Дальневосточный медицинский журнал. -  2006. - № 3. - с. 29-30        

16. Распространенность предикторов преждевременных родов в Хабаровске [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Цыганова И. В.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 526-527

17. Обеспеченность селеном жителей Хабаровска [Текст]/соавт. Голубкина Н.А., Ковальский Ю.Г. Сиротина З.В. и др.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 149-150

18. Перинатальные исходы недоношенных детей с малыми сроками гестации в Хабаровске [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Прасова М.А.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 527

19. Особенности развития и состояние здоровья недоношенных детей [Текст]/соавт. Каплиева О.В., Жила Т.Н. и др.//Сборник материалов 10 Конгресса  педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 242        

20. Особенности физического развития недоношенных новорожденных Хабаровска [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Каплиева О.В. и др.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 6-9 февраля 2006. - С . 533-534

21. Острая адаптация сердечно-сосудистой системы у недоношенных новорожденных [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Скорикова И.В.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 534

22. Распространенность дефицита селена на Дальнем Востоке [Текст]/соавт. Голубкина Н.А., Ковальский  Ю.Г. и др. //Сборник материалов 11 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 5-8 февраля 2007. - С. 614        

23. Оценка тяжести йодного дефицита на территории ДВ региона по результатам неонатального скрининга [Текст]/соавт. Сиротина  З.В., Гончар С.А. и др. //Сборник материалов 11 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 5-8 февраля 2007. - С. 614-615

24. Функция и размеры щитовидной железы недоношенных новорожденных в условиях йоддефицита [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др. //Материалы 5 всероссийского конгресса эндокринологов Высокие медицинские технологии в эндокринологии - Москва, 2006. - С. 539        

25. Содержание эссенциальных микроэлементов в волосах здоровых новорожденных детей и их матерей [Текст]/соавт. Цыганова И.В., Бердников Н.В. и др. //*ДВ медицинский журнал. - 2007 г., № 1. - С.  69-72

26. Социальный маркетинг как инструмент йодной профилактики [Текст]/соавт. Цыганова И.В., Сиротина З.В. и др. //*ДВ медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С.91-93

27. Содержание йода в грудном молоке в норме и при невынашивании [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др. //Сборник научн. трудов ДВ региональной научно - практ. конфер. Новые технологии в акушерстве и гинекологии.- Хабаровск, 2007. - С. 239-243        

28. Популяционный дефицит селена на Дальнем Востоке [Текст]/соавт. Голубкина Н.А., Сиротина З.В. и др.//*Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова  - материалы международного форума "Фундаментальные и прикладные проблемы питания", посвященного 100-летию со дня основания Санкт-Петербургской гос. мед. академии им. И.И.Мечникова. - 2007.- №2(8), стр.33-35        

29. Особенности физического развития недоношенных новорожденных и факторы риска преждевременных родов у жительниц г. Хабаровска [Текст]/соавт. Цыганова И.В.//*Дальневосточный медицинский журнал. - 2007.- № 3. -С. 5-8        

30. Зобогенные микроэлементы у женщин репродуктивного возраста [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Сеногноева Г.Д. и др. //Сборник материалов 12 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 19-22 февраля 2008. - С. 303-304        

31. Выраженность дефицита йода в перинатальном периоде на Дальнем Востоке [Текст]/соавт. Ковальский Ю.Г., Сиротина З.В. и др.//Сборник материалов 12 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 19-22 февраля 2008. - С. 302-303

32. Фоновые значения токсичных микроэлементов у женщин репродуктивного возраста и новорожденных детей [Текст]/соавт. Сиротина З.В. //Сборник материалов 12 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 19-22 февраля 2008.  - Стр. 303

33. Региональный подход к оценке физического развития недоношенных новорожденных детей Нерюнгри республики Саха (Якутия) [Текст]/соавт. Ульянова Е.А., Цыплякова Р.А. и др.//Сборник материалов 12 Конгресса педиатров России Актуальные проблемы педиатрии.- Москва, 19-22 февраля 2008.  - С. 340-341        

34. Токсичные микроэлементы фето-материнского комплекса в условиях антропогенной нагрузки [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др. //*Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 61-64        

35. Обеспеченность селеном жителей  Дальнего Востока [Текст]/соавт.  Голубкина Н.А., Ключникова Н.Ф. Сиротина З.В. и др. //*Вопросы питания. - 2008. - №2. - С.67-71                

36. Йоддефицит и зобогенные микроэлементы у женщин репродуктивного возраста [Текст]/соавт. Ковальский Ю.Г., Сиротина З.В.а//*ДВ медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 58-61

37. Селеновый статус недоношенных новорожденных г. Хабаровска. [Текст]/соавт. Голубкина Н.А.. Сиротина З.В.//*Вопросы практической педиатрии. Материалы 3 ежегодного конгресса и 6 съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины "Современная перинатология: организация, технологии, качество".- Москва, 29-30 сентября 2008 г. - 2008, том 3, №5, с. 48-48.

38. Элементная ценность женского грудного молока при невынашивании Текст]/соавт. Сиротина З.В., Голубкина Н.А. //Материалы 4 съезда акушеров-гинекологов России.- Москва, 30 сентября - 2 октября 2008 г. - с. 230

39. Перинатальный дефицит йода на Дальнем Востоке [Текст]/соавт.  Ковальский Ю.Г., Сиротина З.В.а//*Вопросы питания. - 2008. - №2. - С.65 - 68

40. Селеновый статус  жителей ДВ [Текст]/соавт. Голубкина Н.А., Ковальский Ю.Г., Сиротина З.В.а// Материалы 10 Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов Питание и здоровье. - Москва, 1-3 декабря 2008 г. - с. 98 - 99

ПАТЕНТ        

Способ прогнозирования рождения недоношенных новорожденных с нарушением постнатальной адаптации/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г., Бердников Н.В.; заявитель и патентообладатель  ДВГМУ. - № госрегистрации 2338206, заявка № 2007109943, приоритет от 19.03.2007, зарегистрировано в Гос. реестре изобретений РФ 10.11.2008        

* - ведущие рецензируемые журналы, рекомендованные ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать

Формат 60х90/16

Ризография. Усл. печ. л. 2,0

Заказ №

Тираж 100 экз.

Отпечатано в Издательстве ДВГМУ

680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 45

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине