Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по биологии  

СОКОЛОВ АНДРЕЙ АРКАДЬЕВИЧ

Микробиологический мониторинг в системе профилактики и лечения ВБИ в онкологическом стационаре

03.00.07 - микробиология

(медицинские науки)

Д208.040.08

ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова

119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, строение 2

тел.248-04-73, 708-35-73

Email: andrey_sokolov62@mail.ru

Предполагаемая дата защиты диссертации - 26 ноября 2009г.

Сопроводительное письмо:

Д208.040.08

ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова

На правах рукописи

Соколов Андрей Аркадьевич

Микробиологический мониторинг в системе профилактики и лечения ВБИ в онкологическом стационаре

03.00.07 Ч микробиология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Москва Ч 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова и ГУЗ Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения города Москвы.

Научные консультанты:	доктор медицинских наук, профессор
	Андрей Юрьевич Миронов
	доктор медицинских наук, профессор
	Сергей Дмитриевич Митрохин

Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор	Павел Вячеславович Калуцкий
доктор медицинских наук,
профессор	Виктор Николаевич Царёв
доктор медицинских наук,
профессор	еонид Абрамович Ряпис

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится л___ _____________ 2009 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д. 208.040.08 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (119992, Москва, Трубецкая ул., 8, строение 2).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Автореферат разослан л___ _____________ 2009 года.

Учёный секретарь	Андрей Юрьевич Миронов
Диссертационного совета Д. 208.040.08
доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы: Проблема внутрибольничных инфекций является важнейшей проблемой здравоохранения. Мировой опыт показывает, что ВБИ возникают у 6-7% пациентов, госпитализированных в стационар [Венцель Р., 2003]. По официальным данным в нашей стране в последние годы произошло снижение уровня ВБИ до 30 тыс. случаев в год [Сёмина Н. А., 2000]. Низкий уровень ВБИ объясняется тем, что их выявление и регистрация в Российской Федерации не поставлены на должный уровень. По данным ЦНИИ эпидемиологии ежегодное количество ВБИ составляет 2-2,5 млн. случаев [Онищенко Г. Г., 2006]. Присоединение ВБИ к основному заболеванию увеличивает сроки пребывания пациента на больничной койке на 6-8 дней. В целом по стране ВБИ прибавляют 20 млн. койко-дней. Минимальный ущерб составляет ежегодно более 5 млрд. рублей [Гайнулин Ш. М., 2007]. ВБИ значительно увеличивают послеоперационную летальность. В США в последнее десятилетие XX века ежегодно от ВБИ умирало от 88 тыс. до 99 тыс. пациентов [Ричардс М., 1999].

Особенно остро проблема ВБИ стоит в онкологических стационарах. Снижение иммунного статуса у онкологических больных, особенности специфического лечения (лучевого, химиотерапевтического), тяжесть оперативного вмешательства делает пациентов с опухолевыми заболеваниями группой риска по ВБИ [Дмитриева Н. В., 2000]. В послеоперационном периоде ВБИ являются основной причиной летальности онкологических больных. В конце XX века, по данным зарубежных исследователей, ВБИ являлась непосредственной причиной смерти у 87% больных лимфомами и у 93% больных солидными опухолями [Ярбо Дж. У., 1985].

В онкологической клинике наряду с совершенствованием противоэпидемических мероприятий, следует обратить внимание и на клинико-микробиологический аспект ВБИ, так как доказано, что нерациональная антимикробная фармакотерапия, из-за отсутствия микробиологического мониторинга, способствует формированию мультирезистентных госпитальных штаммов с высокой вирулентностью, бороться с которыми становится всё труднее по мере развития эпидемического процесса [Митрохин С. Д., 2002, 2003].

Анализ результатов предшествующих исследований привёл к выводу о необходимости исследования онкологического стационара с позиции специфической экологической системы и разработке рекомендаций, направленных на снижение общего количества ВБИ, путём совершенствования противоэпидемических мероприятий, внедрения новых методик микробиологического мониторинга, а также схем лечения пациентов с учётом проблемных патогенов и их чувствительности к антибиотикам, что актуально и имеет важное значение для медицинской науки и практического здравоохранения.

Цель исследования: разработка системы локального микробиологического мониторинга в специализированном стационаре регионального уровня (онкологическая больница) для оптимизации мероприятий входящих в комплекс инфекционного контроля.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели исследования представлялось необходимым решение следующих задач:

1. Разработать и внедрить систему локального микробиологического мониторинга в специализированном стационаре регионального уровня (онкологическая больница).
2. Изучить микробный пейзаж у больных с онкопатологией при различных формах ВБИ и определить проблемные патогены.
3. Определить приоритетные патогены ВБИ при различных формах онкологических заболеваний.
4. Определить активность антибиотиков в отношении приоритетных патогенов ВБИ у больных с онкопатологией.
5. Провести мониторинг динамики устойчивости ведущих патогенов ВБИ у больных с онкопатологией к современным антибактериальным препаратам.
6. Разработать и обосновать рекомендации по рациональной антибиотикотерапии ВБИ у больных с онкопатологией.
7. Разработать стандарты профилактики и лечения ВБИ у больных с онкопатологией.
8. Оптимизировать систему мероприятий по инфекционному контролю в специализированном стационаре регионального уровня (онкологическая больница).

Научная новизна полученных результатов:

• Проведён анализ ведущих нозологических форм ВБИ и дана характеристика приоритетных патогенов инфекционных процессов у онкологических больных, находящихся на лечении в специализированном стационаре регионарного уровня (Москва), что позволило разработать схемы профилактики и эмпирического лечения инфекционных осложнений.
• Предложены научно обоснованные рекомендации по инфекционному контролю, включающие микробиологический и эпидемиологический мониторинг, с помощью которых установлены основные закономерности течения эпидемического процесса, механизмы, пути и факторы передачи патогенов ВБИ в онкологическом стационаре.
• В существующую систему контроля за ВБИ включена служба клинического фармаколога, введённого в штаты ЛПУ РФ с 1997 года, что способствует проведению целенаправленных санитарно-противоэпидемических мероприятий с позиции антимикробной фармакопрофилактики и фармакотерапии у иммунокомпрометированных больных.
• Проведено исследование эффективности использования иммунобиологических препаратов (про-, пре-, синбиотиков) в профилактике госпитальной гнойно-септической инфекции в послеоперационном периоде у онкологических больных (колоректальный рак).

Практическая значимость исследований. Работа является фрагментом плановой темы НИР кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова: Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований, № госрегистрации 01.2.006.06352.

Положения, выносимые на защиту:

1. Приоритетными патогенами ВБИ в отделениях реанимации и интенсивной терапии и отделениях хирургического профиля МГОБ № 62 у онкологических больных с поверхностной и глубокими раневыми инфекциями являются синегнойная палочка, клебсиеллы, протеи, золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis) и энтерококки (E. faecalis).
2. Приоритетными патогенами ВБИ в ОРИТ и отделениях хирургического профиля МГОБ № 62 у онкологических больных с инфекцией нижних дыхательных путей являются синегнойная палочка, клебсиеллы, протеи и дрожжеподобные грибы рода Candida.
3. Приоритетными патогенами ВБИ в ОРИТ и отделениях хирургического профиля МГОБ № 62 у онкологических больных с ИМП являются грамотрицательные бактерии (синегнойная палочка, клебсиеллы, протей), энтерококки и стафилококки.
4. Проблемные патогены ВБИ в ОРИТ и отделениях хирургического профиля МГОБ № 62 Департамента здравоохранения гор. Москвы: синегнойная палочка, клебсиеллы, протеи, золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis), энтерококки (E. faecalis) и дрожжеподобные грибы рода Candida.
5. Карбапенемы и гликопептиды обладают наибольшей активностью по отношению ко всем изученным патогенам. Высокая активность наблюдалась у цефтазидима, цефепима, амикацина.
6. Наиболее активные в отношении изолированных патогенов препараты входят в спектр получаемых онкологическими пациентами антибактериальных средств.
7. На основании результатов изучения активности широкого ряда современных антибактериальных препаратов в отношении приоритетных патогенов ВБИ в ОРИТ и отделениях хирургического профиля в МГОБ № 62 Департамента здравоохранения гор. Москвы разработаны практические рекомендации по рациональному применению антибиотиков у онкологических пациентов в МГОБ № 62 Департамента здравоохранения гор. Москвы.
8. Совершенствование микробиологического мониторинга ВБИ, вызванных резистентными штаммами в МГОБ № 62 Департамента здравоохранения гор. Москвы, направлено на изучение динамики резистентности приоритетных патогенов и усиления мер в области инфекционного контроля при участии клинического микробиолога, клинического фармаколога и госпитального эпидемиолога.
9. Внедрение в МГОБ № 62 Департамента здравоохранения гор. Москвы оптимизированной системы мероприятий по инфекционному контролю снизило в 2 раза уровень инфекционных послеоперационных осложнений при возросшем одновременно в 1,5 раза количестве хирургических операций, сократило среднюю продолжительность пребывания больных в стационаре на 2 койко-дня на человека в год и сэкономило в 2008 году 2 млн. рублей бюджетных средств.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу МГОБ № 62 Департамента здравоохранения гор. Москвы и в учебный процесс на кафедрах микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова, онкологии ГОУ ДПО РМАПО.

Результаты исследований использованы в следующих документах:

• Методические рекомендации № 40 Организация микробиологического мониторинга возбудителей госпитальных инфекций в онкологической клинике Департамента здравоохранения г. Москвы - М., 2006. - 30 с.
• Методические рекомендации № 41 Оптимизация антибактериальной терапии госпитальных инфекций у больных со злокачественными новообразованиями Департамента здравоохранения г. Москвы - М., 2006. - 27 с.
• Методические указания № 24 Современные подходы к антибиотикопрофилактике госпитальных инфекций у больных, находящихся в отделениях хирургического профиля онкологического стационара Департамента здравоохранения г. Москвы - М., 2007. - 22 с.
• Методические указания № 10 Оптимизация эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями в онкологической клинике Департамента здравоохранения г. Москвы - М., 2008. - 42 с.

Опубликованные материалы исследования явились основой для написания монографии Современная микробиологическая диагностика инфекционных процессов в онкологической клинике. - М.: ОАО издательство Медицина, издательство Шико, 2008.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на:

• III съезде онкологов и радиологов СНГ, 25-28 мая 2004 года, Минск;
• III Московской ассамблеи Департамента здравоохранения города Москвы Здоровье столицы, 16-17 декабря 2004 года, Москва;
• VII Российской конференции Современные проблемы антимикробной химиотерапии 12-13 октября 2005 года, Москва;
• IV научно-практической конференции Департамента здравоохранения города Москвы Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика осложнений, 13-14 апреля 2006 года, Москва;
• Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Опухоли головы и шеи, 28 мая - 1 июня 2006 года, Анапа;
• V конференции Департамента здравоохранения города Москвы Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений, 5-6 апреля 2007 года, Москва;
• Международном конгрессе Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты, 15-16 мая 2007 года, Санкт-Петербург.
• Российской научно-практической конференции Инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, 9-10 октября, 2007 года, Москва;
• IV Научно-практической конференции Актуальные проблемы медицинской биотехнологии 9-12 сентября 2008 года, Краснодарский край, пос. Джемете;
• научной конференции кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова 31 октября 2008 года;
• II научно-практической конференции Современные технологии и методы диагностики различных групп заболеваний, лабораторный анализ - 28 мая 2009 года, Москва;
• совместной научной конференции кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова и ГУЗ МГОБ № 62 (18 мая 2009 года, протокол № 10).

ичный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-бактериологической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 42 работы, в том числе 14 в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ; изданы 4 методические рекомендации и 1 монография.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы и приложения. Работа включает 143 страницы текста; 39 таблиц; 19 рисунков. Список литературы содержит 270 источника, из них 214 отечественных и 56 зарубежных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Исследован клинический материал от 2963 (за 2004-2006 г. г. хирургическим методом пролечено 13864 онкологических больных) пациентов МГОБ № 62 с верифицированным диагнозом ВБИ. Виды и количество исследованного клинического материала представлено в табл. 1.

Основным клиническим материалом, поступающим на микробиологическое исследование в 2004-2006 г. г., являлись отделяемое послеоперационных ран; отделяемое из нижних дыхательных путей; моча (табл. 1), которые в совокупности составили 90% всех образцов клинического материала. Такое распределение клинического материала по видам и объёму точно соответствовало и частоте встречаемости той или иной нозологической формы ВБИ, отягощающих лечение основного заболевания пациентов (табл. 2).

Посев на питательные среды и все дальнейшие исследования по выделению и идентификации, выросших на питательных средах микроорганизмов проводились с использованием общепринятых отечественных и зарубежных методик [Приказ Минздрава СССР № 535, 1985 г.; Mannual of Clinical Microbiology, 1999]. Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили с учётом морфологических, тинкториальных, культуральных и ферментативных свойств. Использовали тест-систем биохимической идентификации Crystal BBL фирмы Бектон-Диккинсон, (США).

Таблица 1

Вид и объём клинического материала в 2004-2006 годах

Материал:		Количество:
		2004 г.	2005 г.	2006 г.
раневое отделяемое		210 (41,3%)	178 (41,6%)	191 (35,1%)
моча		123 (24,1%)	86 (20,1%)	209 (38,4%)
мокрота		58 (11,4%)	56 (13,1%)	61 (11,2%)
отделяемое плевральной полости		17 (3,3%)	12 (2,8%)	7 (1,3%)
бронхиальный лаваж		15 (3,0%)	27 (6,3%)	26 (4,8%)
отделяемое дренажа		13 (2,6%)	12 (2,8%)	5 (1,0%)
плевральная жидкость		11 (2, 2%)	10 (2,3%)	9 (1,7%)
слизистая зева		9 (1,8%)	7 (1,6%)	4 (0,7%)
гнойное отделяемое		9 (1,8%)	5(1,2%)	5 (1,0%)
отделяемое брюшной полости		9 (1,8%)	5(1,2%)	4 (0,7%)
слизистая ротоглотки		8 (1,6%)	4 (1,0%)	5 (1,0%)
отделяемое из трахеостомы		8 (1,6%)	4 (1,0%)	4 (0,7%)
	слизистая трахеи	6 (1,2%)	3 (0,7%)	8 (1,5%)
	пунктаты	4 (1,0%)	2 (0,5%)	2 (0,4%)
	отделяемое влагалища	2 (0,4%)	1 (0,2%)	1 (0,2%)
	кожные покровы	2 (0,4%)	1 (0,2%)	1 (0,2%)
	кусок катетера	1 (0,2%)	1 (0,2%)	1 (0,2%)
	аспират из полости матки	1 (0,2%)	1 (0,2%)	1 (0,2%)
	биоптат костный	1 (0,2%)	1 (0,2%)	1 (0,2%)
	отделяемое из свищей	1 (0,2%)	1 (0,2%)	1 (0,2%)
	желчь	1 (0,2%)	1 (0,2%)	1 (0,2%)
	Всего:	509 (100%)	418 (100%)	547 (100%)

Определение чувствительности к антибактериальным препаратам, а также контроль качества определения чувствительности проводили в соответствии с методическими указаниями МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (2004), а также руководствуясь стандартами Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам США (National Committee on Clinical Laboratory Standards Ч NCCLS), с 2005 года Ч Институт клинических и лабораторных стандартов Ч (Clinical and Laboratory Standards Institute Ч CLSI) (2000, 2001, 2002, 2003). При определении чувствительности использовали диски BDTM Sensi-Disc производства BDTM (США) и анализатор OSIRIS (Био-Рад, США).

Выявление резистентности к метициллину (оксациллину) и другим β-лактамным антибиотикам выделенных штаммов S. aureus проводили методом скрининга [Дехнич А. В., 1999]. Выявление β-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бактерий проводили с помощью фенотипических методов [Эйдельштейн М. В., 2001].

Начиная с 2001 года в бактериологической лаборатории МГОБ № 62 используется Автоматизированное рабочее место микробиолога, эпидемиолога и химиотерапевта. Автоматизацию обеспечивают 3 программы: компьютерная программа, прилагаемая к тест-системам для биохимической идентификации BBL Crystal (Бектон Диккинсон, США), компьютерная программа анализатора OSIRIS (Био-Рад, США) и система микробиологического мониторинга МИКРОБ (Россия) (СМММ и усовершенствованная версия СМММ-2) и МИКРОБ-Автомат [Скала Л. З. с соавт. 1999, 2000].

Статистическая обработка результатов. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением методов вариационной статистики, рекомендованных для медико-биологических исследований, на IBM PC AT Pentium IV. Результаты обработаны при помощи пакета программ Microsoft Excel v.7.0 для Windows 98. Показатели представлены в виде средней арифметической вариационного ряда и её стандартной ошибки (Мm). Достоверность различий средних величин оценивалась с использованием t-критерия Стьюдента. Нулевая гипотеза об отсутствии различий между сравниваемыми выборками отвергалась при уровне значимости p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Из исследуемого материала выделено 3054 штамма микроорганизмов. 1049 штаммов изолировано в монокультуре, 2005 штаммов Ч в микробных ассоциациях. Клинические формы ВБИ у онкологических больных в МГОБ № 62 представлены в табл. 2.

Таблица 2

Клинические формы ВБИ у онкологических больных в МГОБ № 62

Клинические формы инфекции	Частота развития
	абс	%
Раневые поверхностные и глубокие инфекции (n=1038)	1037	35%
Пневмония (n=919)	919	31%
Инфекция мочевых путей (n=800)	800	27%
Инфекции брюшной полости (в т. ч. перитонит) (n=89)	115	3%
Генерализованная инфекция (в т. ч. сепсис) (n=117)	65	4%
ВСЕГО: (n=2963)	2963	100%

Ведущими нозологическими формами ВБИ в клинике на протяжении всего периода мониторинга оставались: поверхностные и глубокие раневые инфекции (1037 чел.); госпитальная пневмония (919 чел.); инфекция мочевыводящих путей (800 чел.).

Патогены поверхностных и глубоких раневых инфекций

Микрофлора больных с хирургической (раневой) инфекцией представлена на рис. 1 и в табл. 3.

1. Грамположительные микроорганизмы.
2. Грамотрицательные микроорганизмы.
3. Грибы рода Candida.

Рис. 1. Микрофлора отделяемого послеоперационных ран.

Как видно из представленных на рис. 1 данных в пуле выделенных из отделяемого послеоперационных ран, полученного от онкологических больных с поверхностными и глубокими раневыми инфекциями грамотрицательные бактерии составили 48%, а грамположительные 45% от всех выделенных микроорганизмов. Грибы выделялись лишь в 7% случаев. Родовой и видовой состав выделенной микрофлоры представлен в табл. 3.

Таблица 3

Микрофлора больных с хирургической раневой инфекцией

Микроорганизмы	Количество штаммов
	абс.	%
Грамотрицательные бактерии в том числе:	504	51,58
Pseudomonas аeruginosa	192	19,65
Klebsiella spp.	101	10,33
Proteus spp.	101	10,33
Escherichia coli	60	6,14
Enterobacter spp.	25	2,5
Serracia spp.	25	2,5
Грамположительные бактерии в том числе:	473	48,4
Staphylococcus aureus	208	21,28
Staphylococcus epidermidis	142	14,5
Enterococcus faecalis	76	7,77
Streptococcus pyogenes	47	4,8
Всего:	977	100

Среди грамотрицательных бактерий преобладали синегнойная палочка, клебсиеллы и протеи (рис. 2), а среди грамположительных Ч золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis) и энтерококки (E. faecalis) (рис. 3).

Рис. 2. Грамотрицательные патогены отделяемого послеоперационных ран.

Рис. 3. Грамположительные патогены отделяемого послеоперационных ран.

Приоритетными патогенами ВБИ в ОРИТ и отделениях хирургического профиля МГОБ № 62 у онкологических больных с поверхностной и глубокими раневыми инфекциями являются синегнойная палочка, клебсиеллы, протеи, золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis) и энтерококки (E. faecalis).

Патогены инфекций мочевыводящих путей

Результаты микробиологического исследования мочи, полученной от онкологических больных с ИМП представлены на рис. 4 и в табл. 4. Как видно из представленных на рис. 4 данных в пуле выделенной из мочи микрофлоры преобладали грамотрицательные бактерии. Грамположительных бактерий и патогенных грибов выделено приблизительно одинаковое количество (26% и 23%, соответственно). Приоритетными патогенами ИМП в клинике являлись грамотрицательные бактерии.

Рис. 4. Микрофлора мочи.

1. Грамотрицательные микроорганизмы.
2. Грамположительные микроорганизмы.
3. Грибы рода Candida.

Родовой и видовой состав патогенов ВБИ выделенных от онкологических больных с ИМП в стационаре представлен в табл. 4.

Видовой состав грамотрицательных бактерий оказался схож с таковым от больных с хирургической инфекцией: среди грамотрицательных бактерий преобладали синегнойная палочка, клебсиеллы, протей (рис. 5). Среди грамположительных Ч энтерококки и стафилококки эпидермальный и золотистый (рис. 6).

Приоритетными патогенами ИМП в клинике являлись синегнойная палочка, клебсиеллы, протей, энтерококки и стафилококки.

Таблица 4

Микрофлора больных с инфекцией мочевыводящих путей

Микроорганизмы	Количество штаммов
	абс.	%
Грамотрицательные бактерии в том числе:	497	66,2
Pseudomonas aeruginosa	278	37,0
Klebsiella spp.	99	13,2
Proteus spp.	50	6,66
Escherichia coli	30	4,0
Enterobacter spp.	20	2.6
Serracia spp.	20	2,6
Грамположительные бактерии в том числе:	253	33,7
Enterococcus faecalis	170	22,6
Staphylococcus epidermidis	51	6,8
Staphylococcus aureus	25	3,33
Streptococcus pyogenes	7	0,9
Всего:	750	100

Рис. 5. Грамотрицательные патогены ИМП.

Рис. 6. Грамположительные патогены ИМП.

Патогены инфекций нижних дыхательных путей

Микрофлора отделяемого нижних дыхательных путей больных представлены на рис. 7 и в табл. 5.

1. Грамотрицательные микроорганизмы;
2. Грамположительные микроорганизмы;
3. Грибы рода Candida.

Рис. 7. Микрофора отделяемого нижних дыхательных путей.

Как видно данных из представленных на рис. 7, в пуле микроорганизмов, выделенных из отделяемого нижних дыхательных путей онкологических больных, преобладали грамотрицательные бактерии Ч 44%. Относительно высоким, по сравнению с ИМП и раневыми инфекциями, оказался и процент выделяемых штаммов грибов рода Candida Ч 33%. Грамположительных бактерий выделено 23%. Родовой и видовой состав выделенной от больных микрофлоры представлен табл. 5.

Таблица 5

Микрофлора больных с инфекцией нижних дыхательных путей

Микроорганизмы	Количество штаммов
	абс.	%
Грамотрицательные бактерии в том числе:	453	65,65
Pseudomonas аeruginosa	249	36,0
Klebsiella spp.	68	9,85
Proteus spp.	63	9,1
Escherichia coli	36	5,2
Enterobacter spp.	23	3,3
Serracia spp.	14	2,0
Грамположительные бактерии в том числе:	237	34,3
Streptococcus группы viridans	114	16,5
Staphylococcus aureus	85	12,3
Staphylococcus epidermiditis	21	3,0
Enterococcus faecalis	17	2,46
Всего:	690	100

Видовой состав грамотрицательных бактерий оказался схожим с таковым у больных с хирургической инфекцией и инфекцией мочевыводящих путей. Среди грамотрицательных бактерий также преобладали синегнойная палочка, клебсиеллы, протей (рис. 8). Состав ведущей грамположительной микрофлоры отличался от такового двух выше упомянутых групп обследованных пациентов. В этой группе больных чаще всего выделялись зеленящие стрептококки и золотистый стафилококк (рис. 9).

Хотя зеленящие стрептококки (S. viridans gr.) входят в состав нормальной микрофлоры верхних дыхательных путей (составляют 30-60% всей микрофлоры), они способны у больных с иммунодефицитом вызывать инфекционные процессы, т. е. являются типичными условно-патогенными микроорганизмами (УПМ). Их патогенность и вирулентность возрастает, когда они проникают в анатомические полости организма хозяина в норме стерильные.

Рис. 8. Грамотрицательные патогены нижних дыхательных путей.

Рис. 9. Грамположительные патогены нижних дыхательных путей.

Приоритетными патогенами инфекции нижних дыхательных путей в клинике являлись грамотрицательные бактерии (синегнойная палочка, клебсиеллы, протей) и грибы рода Candida.

Антибиотикорезистентность патогенов ВБИ у онкологических больных

С 2004 года в МГОБ № 62 проводится мониторинг чувствительности приоритетных грамотрицательных патогенов ВБИ у больных с хирургической инфекцией к следующим антибиотикам: амоксициллин/клавуланату, тикарциллин/клавуланату, цефуроксиму, цефтриаксону, цефтазидиму, цефепиму, имипенем/целастину, меропенему, гентамицину, амикацину и ципрофлоксацину. Результаты мониторинга представлены в табл. 6.

Таблица 6

Чувствительность (%) к антибиотикам грамотрицательных патогенов ВБИ in vitro

Микроорганизмы	Категория чувствительности, %	Цефуроксим	Цефтриаксон	Цефтазидим	Цефепим	Имипенем	Меропенем	Амоксициллин/клавуланат	Тикарциллин/клавуланат	Гентамицин	Амикацин	Ципрофлоксацин
Pseudomonas aeruginosa	S	Н\О	Н\О	76	73	83	88	Н\О	35	Н\О	65	29
	I			Ч	10	5	2		Ч		Ч	Ч
	R			24	17	12	10		65		35	71
Proteus spp.	S*	38	61	Н\О	87	100	100	75	Н\О	45	81	68
	I	16	Ч		Ч	Ч	Ч	Ч		Ч	10	Ч
	R	56	39		13	Ч	Ч	43		55	9	32
Klebsiella spp.	S*	28	56	Н\О	76	100	100	58	Н\О	34	82	64
	I	Ч	14		10	Ч	Ч	2		Ч	Ч	2
	R	72	30		14	Ч	Ч	40		66	18	34

Примечание: *S - чувствительные; I - умеренно-устойчивые; R - устойчивые; Н\О - чувствительность не определялась.

В табл. 7 представлены результаты годичного мониторинга (2004 год) чувствительности приоритетных грамположительных патогенов ВБИ больных с хирургической инфекцией к следующим антибиотикам: ампициллину, амоксициллин/клавуланату, оксациллину, цефазолину, офлоксацину, эритромицину, линкомицину ко-тримоксазолу, ванкомицину, фузидиевой кислоте.

Среди штаммов эпидермального стафилококка к фузидиевой кислоте устойчивыми оказались всего 3% штаммов и к ванкомицину все штаммы эпидермального стафилококка оказались чувствительными, к линкомицину и таковых оказалось 37%, к эритромицину и офлоксацину Ч 32%, 38%, соответственно. 69% штаммов эпидермального стафилококка оказались устойчивы к цефазолину, 68% Ч к оксацилину, к ко-тримоксазолу Ч 83%. К аминопенициллинам все штаммы эпидермального стафилококка демонстрировали устойчивость.

Штаммы энтерококков, выделяемых от пациентов с раневой инфекцией, в 100% случаев оказались чувствительны к ванкомицину, 44% штаммов оказались устойчивыми к ампициллину.

Таблица 7

Чувствительность (%) к антибиотикам грамположительных патогенов ВБИ in vitro

Антибиотики	Золотистый стафилококк	Эпидермальный стафилококк	Энтерококк
	S, %*	S, %*	S, %*
Ампициллин	17	Ч	56
Амоксициллин/клавуланат	71	Н/О	Н/О
Оксациллин	74	28	Н/О
Цефазолин	71	24	Н/О
Офлоксацин	69	38	Н/О
Эритромицин	57	32	Н/О
инкомицин	67	37	Н/О
Ко-тримоксазол	20	17	Н/О
Ванкомицин	100	100	100
Фузидиевая кислота	100	97	Н/О

Примечание: *S - чувствительные; I - умеренно-устойчивые; R - устойчивые; Н\О Цчувствительность не определялась.

Таблица 8

Чувствительность (%) к антибиотикам грамотрицательных патогенов ВБИ in vitro

Микроорганизмы	Категория чувствительности, %	Цефуроксим	Цефтриаксон	Цефтазидим	Цефепим	Имипенем	Меропенем	Амоксициллин/клавуланат	Тикарциллин/клавуланат	Гентамицин	Амикацин	Ципрофлоксацин
Pseudomonas aeruginosa	S	Н\О	Н\О	78	74	81	87	Н\О	31	Н\О	62	36
	I			1	2	Ч	Ч		Ч		8	Ч
	R			21	24	19	13		69		30	64
Proteus spp.	S*	36	60	Н\О	76	100	100	58	Н\О	40	80	62
	I	Ч	Ч		4	Ч	Ч	Ч		Ч	Ч	Ч
	R	64	40		20	Ч	Ч	32		60	20	38
Klebsiella spp.	S*	29	54	Н\О	72	100	100	53	Н\О	30	80	64
	I	Ч	6		Ч	Ч	Ч	Ч		Ч	Ч	Ч
	R	71	40		28	Ч	Ч	37		70	20	36

Примечание: *S - чувствительные; I - умеренно-устойчивые; R - устойчивые; Н\О - чувствительность не определялась.

В табл. 8 представлены результаты годичного мониторинга (2004 год) чувствительности приоритетных грамотрицательных патогенов ВБИ больных с инфекцией нижних дыхательных путей к следующим антибиотикам: амоксициллин/клавуланату, тикарциллин/клавуланату, цефуроксиму, цефтриаксону, цефтазидиму, цефепиму, имипенем/целастину, меропенему, гентамицину, амикацину и ципрофлоксацину.

Штаммов синегнойной палочки, резистентных к меропенему и имипенему выделено 13% и 19%, соответственно, к цефепиму Ч 24% и к цефтазидиму Ч 21%. Чувствительными к амикацину оказались 62% от всех выделенных штаммов этой бактерии. 64% штаммов синегнойной палочки устойчивы к ципрофлоксацину и 69% Ч к тикарциллин/клавуланату.

64% штаммов протея и 71% штаммов клебсиелл устойчивы к цефуроксиму, к цефтриаксону Ч по 40% штаммов обоих микроорганизмов. К цефалоспоринам IV поколения устойчивыми оказались 20%, 28% штаммов протеев и клебсиелл, соответственно. Устойчивых к карбапенемам штаммов энтеробактерий не обнаружено. Низкой оказалась резистентность этих штаммов к защищённым пенициллинам: только у 32% штаммов протея и 35% штаммов клебсиелл обнаружили устойчивость к амоксициллин/клавуланату.

Чувствительность к фторхинолонам у энтеробактерий определена у 65% штаммов протеев и у 64% штаммов клебсиелл. Из аминогликозидов у 83% штаммов протеев и 80% штаммов клебсиелл сохранялась чувствительность к амикацину, более 60% штаммов этих бактерий устойчивы к гентамицину.

В табл. 9 представлены результаты годичного мониторинга (2004 год) чувствительности приоритетных грамположительных патогенов ВБИ больных с инфекцией нижних дыхательных путей к следующим антибиотикам: ампициллину, амоксициллин/клавуланату, оксациллину, цефазолину, офлоксацину, эритромицину, линкомицину ко-тримоксазолу, ванкомицину, фузидиевой кислоте.

Таблица 9

Чувствительность (%) к антибиотикам грамположительных патогенов ВБИ in vitro

Антибиотики	Staphylococcus aureus	Streptococcus viridans
	S, %	S, %
Ампициллин	5	100
Амоксициллин/клавуланат	64	100
Оксациллин	67	Н\О
Цефазолин	63	100
Офлоксацин	65	43
Эритромицин	60	58
инкомицин	62	69
Ко-тримоксазол	23	32
Ванкомицин	100	100
Фузидиевая кислота	100	Н\О

Примечание. *S - чувствительные; I - умеренно-устойчивые; R - устойчивые; Н\О - чувствительность не определялась.

Штаммы зеленящих стрептококков, выделяемых от пациентов с инфекцией нижних дыхательных путей, в 100% случаев оказались чувствительны к ванкомицину, ампициллину и амоксициллин/клавуланату. К линкомицину, эритромицину, офлоксацину и ко-тримоксазолу 27%, 34%, 57% и 60%, соответственно, штаммов зеленящих стрептококков оказались устойчивыми.

Штаммы золотистого стафилококка показали следующую чувствительность к тестируемым антибактериальным препаратам: к аминопенициллинам только 7 штаммов сохраняли чувствительность, к защищённым пенициллинам таких было уже 64% штаммов. К оксациллину оказались чувствительными 67% штаммов золотистого стафилококка, к цефалоспоринам I поколения чувствительны 63% штаммов этого микроорганизма. К ко-тримоксазалу чувствительными 23% штаммов, к эритромицину, линкомицину и офлоксацину 60%, 62% и 65%, соответственно, штаммов золотистого стафилококка сохраняли чувствительность. К фузидиевой кислоте и ванкомицину все штаммы оказались чувствительными.

Чувствительность к современным антимикотикам выделенных из клинического материала патогенных грибов не определялась, так как эти исследования выходили за рамки рутинной работы бактериологической лаборатории МГОБ № 62. Лечение грибковых инфекций в клинических отделениях больницы проводилось эмпирически либо флуконазолом, либо итраконазолом. В случае отсутствия клинического эффекта от этих препаратов, пациентам назначался амфотерицин В.

В табл. 10 представлены результаты годичного мониторинга (2004 год) чувствительности приоритетных грамотрицательных патогенов ВБИ больных с ИМП к амоксициллин/клавуланату, тикарциллин/клавуланату, цефуроксиму, цефтриаксону, цефтазидиму, цефепиму, имипенем/целастину, меропенему, гентамицину, амикацину и ципрофлоксацину.

Штаммов синегнойной палочки, резистентных к меропенему и имипенему выделено 14% и 20%, соответственно. К цефтазидиму и цефепиму Ч 25% и 27%, соответственно. Чувствительными к амикацину оказались лишь 52% всех штаммов и более 70% штаммов устойчивы к ципрофлоксацину и тикарциллин/клавуланату. Только антисинегнойные цефалоспорины III поколения, цефалоспорины IV поколения и карбапенемы оказались высокоактивными препаратами в отношении штаммов синегнойной палочки.

Среди энтеробактерий 30% штаммов протея и 25% штаммов клебсиелл, соответственно, чувствительны к цефуроксиму, к цефтриаксону Ч 60% и 50%, соответственно, и к цефепиму Ч 83% и 77%, соответственно. Все штаммы энтеробактерий оказались чувствительными к карбапенемам. Достаточно высокой оказалась чувствительность энтеробактерий к защищённым пенициллинам: 60% штаммов протеев и 53% штаммов клебсиелл чувствительны к амоксициллин/клавуланату. Чувствительными к фторхинолонам оказались 62% штаммов протеев и 60% штаммов клебсиелл. Из аминогликозидов высокий уровень чувствительности (около 80%) сохранялся лишь у амикацина, 60% штаммов протеев и 70% штаммов клебсиелл устойчивы к гентамицину.

Таблица 10

Чувствительность (%) к антибиотикам грамотрицательных патогенов ВБИ in vitro

Микроорганизмы	Категория чувствительности, %	Цефуроксим	Цефтриаксон	Цефтазидим	Цефепим	Имипенем	Меропенем	Амоксициллин/клавуланат	Тикарциллин/клавуланат	Гентамицин	Амикацин	Ципрофлоксацин
Pseudomonas aeruginosa	S	Н\О	Н\О	72	70	80	86	Н\О	29	Н\О	52	25
	I			1	5	Ч	Ч		Ч		Ч	Ч
	R			27	25	20	14		71		38	75
Proteus spp.	S*	30	60	Н\О	83	100	100	60	Н\О	40	80	62
	I	7	Ч		7	Ч	Ч	10		Ч	Ч	Ч
	R	63	40		10	Ч	Ч	30		60	20	38
Klebsiella spp.	S*	25	50	Н\О	77	100	100	53	Н\О	30	79	60
	I	Ч	10		Ч	Ч	Ч	Ч		Ч	Ч	Ч
	R	75	40		23	Ч	Ч	37		70	21	40

Примечание: *S - чувствительные; I - умеренно-устойчивые; R - устойчивые; Н\О - чувствительность не определялась.

В табл. 11 представлены результаты годичного мониторинга (2004 год) чувствительности приоритетных грамположительных патогенов ВБИ больных с ИМП к следующим антибиотикам: ампициллину, амоксициллин/клавуланату, оксациллину, цефазолину, офлоксацину, эритромицину, линкомицину ко-тримоксазолу, ванкомицину, фузидиевой кислоте.

Штаммы энтерококков 100% случаев оказались чувствительны к ванкомицину, 49% штаммов устойчивы к ампициллину.

Штаммы эпидермального стафилококка также в 100% случаев демонстрировали чувствительность к ванкомицину и фузидиевой кислоте, к эритромицину таковых оказалось 29%, линкомицину, офлоксацину Ч 30%, 33%, соответственно. К ко-тримоксазолу продемострировали чувствительность только 12% штаммов эпидермального стафилококка.

71% штаммов эпидермального стафилококка оказались устойчивы к оксациллину, что позволяет отнести их к MRSE. Для лечения в этом случае нужно назначать, в первую очередь, ванкомицин, фузидиевую кислоту или линезолид.

К ванкомицину все штаммы золотистого стафилококка оказались чувствительными. К оксациллину чувствительны 73% штаммов. К аминопенициллинам устойчивыми оказались 85% штаммов. К защищённым пенициллинам Ч 71% штаммов продемонстрировали свою чувствительность, к цефалоспоринам I поколения Ч только 66% штаммов. К ко-тримоксазалоу чувствительными 12% штаммов, к эритромицину, линкомицину, офлоксацину и фузидиевой кислоте 61%, 65%, 68% и 90%, соответственно, штаммов золотистого стафилококка продемонстрировали свою чувствительность.

Таблица 11

Чувствительность (%) к антибиотикам грамположительных патогенов ВБИ in vitro

Антибиотики	Золотистый стафилококк	Эпидермальный стафилококк	Энтерококк
	S,%*	S,%*	S,%*
Ампициллин	15	Ч	51
Амоксициллин/клавуланат	71	Н/О	Н/О
Оксациллин	73	29	Н/О
Цефазолин	66	24	Н/О
Офлоксацин	68	33	Н/О
Эритромицин	61	29	Н/О
инкомицин	65	30	Н/О
Ко-тримоксазол	12	12	Н/О
Ванкомицин	100	100	100
Фузидиевая кислота	90	98	Н/О

Примечание: *S - чувствительные; Н\О - чувствительность не определялась.

Динамика устойчивости/чувствительности проблемных патогенов ВБИ к применяемым в онкологическом стационаре антибактериальным препаратам

Принципиально важным для успешной борьбы с ВБИ, осложнившей лечение онкологической патологии у конкретного больного, является не только наличие или отсутствие чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов к различным антибиотикам и, соответственно, возможность проведения адекватной этиотропной антибиотикотерапии. Не менее важным, но уже для целой популяции онкологических больных с инфекционными осложнениями, является проведение мониторинга динамики устойчивости микроорганизмов для определения политики назначения антимикробных препаратов при необходимости проведения эмпирической терапии, а также с целью уменьшения селекции устойчивых штаммов микроорганизмов в стационаре.

В МГОБ № 62 все антибактериальные препараты разделены на две группы:

• препараты первой линии: цефалоспорины II-IV поколения и аминогликозиды II-III поколения, применяющиеся для эмпирической терапии ВБИ;
• препараты второй и третьей линии: фторхинолоны, защищённые аминопенициллины/карбоксипенициллины, карбапенемы и гликопептиды, применяющиеся для этиотропной терапии ВБИ.

Результаты изучения динамики резистентности приоритетных грамотрицательных патогенов, циркулирующих в стационаре к применяемым в МГОБ № 62 антибактериальным препаратам за период 2004-2006 г. г. показали следующее:

• в популяциях P. aeruginosa только 80+3% штаммов чувствительны к карбапенемам. Этот удельный вес в 80+3% оставался таковым на протяжении всего периода наблюдения с минимальными в 3% колебаниями, статистически недостоверными. Таким образом, устойчивость штаммов P. aeruginosa к карбапенемам в МГОБ № 62 развивается очень медлено, что обусловленно рациональной политикой их применения только по строгим показаниям;
• среди госпитальных штаммов Klebsiella spp. и Proteus spp. отсутствовали штаммы резистентные к карбапенемам;
• процент чувствительных штаммов в популяции P. aeruginosa к антисинегнойным цефалоспоринам III поколения, цефалоспоринам IV поколения и аминогликозидам III поколения составлял не менее 65+10% на протяжении всего периода мониторинга. За три года наблюдался рост доли устойчивых штаммов P. aeruginosa к указанным антибактериальным препаратам: на 25% у цефепима и на 30-40% у цефтазидима и амикацина, соответственно;
• процент чувствительных штаммов в популяции P. aeruginosa к фторхинолонам и защищённым карбоксипенициллинам не превышал 35+5% на протяжении всего периода мониторинга. Данные препараты не применялись в клинической практике для лечения ВБИ как препараты первой линии из-за высокого удельного веса устойчивых к ним штаммов P. aeruginosa. Они назначались строго по результатам бактериологического исследования, как препараты второй или третьей линии. Несмотря на это, удельный вес чувствительных штаммов P. aeruginosa к указанным препаратам, за описываемый период, вырос только с 30% до 40%;
• к цефалоспоринам II-IV поколения и аминогликозидам II-III поколения в популяциях Klebsiella spp. и Proteus spp. отмечался рост доли устойчивых к ним штаммов с 16% до 34%, который составил за три года мониторинга, в среднем, 25+9%;
• к фторхинолонам (ципрофлоксацин) и защищённым аминопенициллинам (амоксициллин/клавуланат), являющимся препаратами второй и третьей линии, процент чувствительных штаммов Klebsiella spp. и Proteus spp. в течение всего периода наблюдения составлял не менее 50+4% для амоксициллин/клавуланата и не менее 55+5% для ципрофлоксацина. За период мониторинга для амоксициллина/клавуланата процент чувствительных штаммов вырос с 46% до 54%, для ципрофлоксацина процент чувствительных штаммов вырос с 50% до 60%).

Данные трёхлетнего мониторинга динамики устойчивости/чувствительности проблемных патогенов ВБИ к применяемым в онкологическом стационаре антибактериальным препаратам показали необходимость ротации антибактериальных препаратов первой линии. Цикличность ротации должна составлять не менее 1 раза в три года.

Профилактика инфекционных осложнений у онкологических больных

В настоящее время для борьбы с активацией эндогенной инфекции наиболее реальным представляется метод сохранения нормальной микрофлоры пациента, в частности бифидобактерий, которые, как правило, не только не проходят барьер слизистой кишечника и не транслоцируются во внутренние органы, но и препятствуют транслокации других микроорганизмов. Поэтому, целенаправленная коррекция дисбаланса микробной экосистемы медицинскими иммунобиологическими препаратами (МИБП) (пробиотиками, пребиотиками и синбиотиками) является наиболее эффективной.

Сочетание селективной деконтаминации и МИБП для коррекции нормальной микрофлоры человека является оптимальным методом профилактики:

• позволяет устранить возможность развития инфекции за счёт непосредственной контаминации тканей во время операции;
• предотвращает синергидность действия патогенных микроорганизмов и УПМ;
• предотвращает транслокацию эндогенной микрофлоры из кишечника в кровь, в последующем, в другие органы и ткани;
• не приводит к дисбиотическим изменениям в микробной экологии человека.

В МГОБ № 62 разработаны и применяются ряд алгоритмов профилактики инфекционных осложнений:

1. Алгоритм профилактики для онкологических больных, которым предстоит оперативное вмешательство на молочной железе и мягких тканях. Хотя этот тип оперативного вмешательства и относится к чистым, т. е., к операциям, при которых нет контакта с просветом полостного органа и не нарушается асептика, учитывая тот факт, что больные с онкологической патологией входят в группу риска, всем им проводим антибиотикопрофилактика цефазолином по схеме:

• Цефазолин внутривенно однократно в дозе 2 гр. за 40-60 мин. до начала операции.

2. Алгоритм профилактики для онкологических больных, которым предстоит оперативное вмешательство на пищеводе, поджелудочной железе и желудке. Данный тип операционного вмешательства относится к условно чистым операциям (операции, предусматривающие вскрытие полого органа). Профилактика этим больным проводится интраоперационно антибиотиком цефазолином внутривенно по схеме:

• первая доза (2 гр.) за 40-60 мин до начала операции;
• вторая доза (2 гр.) через 12 часов после введения первой дозы.

3. Алгоритм профилактики для онкологических больных, которым предстоит оперативное вмешательство на ЛОР-органах. Данный тип операционного вмешательства также относится к условно чистым операциям (операции, предусматривающие вскрытие полого органа), однако, как показали наблюдения, для этой категории больных алгоритм профилактики, применяемый для предыдущей категории пациентов, не достаточно эффективен. В связи с этим, разработан и предложен для профилактики ВБИ этой категории онкологических больных следующий алгоритм.

I этап Ч неделя перед операцией.

Терапия МИБП:

• БАД Ирмалакс Ч 2 чайные ложки растворить в стакане воды или сока. Принимать 1 раз в день.
• БАД Нормоспектрум Ч по 1 капсуле 3 раза в день, перорально.

Накануне операции:

За сутки до операции производится нанесение препарата мупироцина на операционное поле, а в послеоперационном периоде осуществляется обработка кожи в месте постановки катетера. При наличии у больного трахеостомы и/или трахеостомической канюли дополнительно мупироцином обрабатывается кожа вокруг трахеостомы и часть канюли, соприкасающаяся с раной.

Селективная деконтаминация кишечника:

• канамицин 0,5 г х 4 раза в день, перорально;
• эритромицин 1 г х 3 раза в день, перорально;
• метронидазол 0,5 г х 3 раза в день, перорально.

II этап. Интраоперационно вводится антибиотик амоксициллин/клавулановая кислота внутривенно по схеме:

• первая доза (1,2 гр.) за 40-60 мин до начала операции;
• вторая доза (1,2 гр.) через 8 часов после введения первой дозы;
• третья доза (1,2 гр.) через 8 часов после введения второй дозы.

4. Алгоритм профилактики для онкологических больных, которым предстоит оперативное вмешательство на половых органах. При оперативном вмешательстве на мужских половых органах профилактика проводится интраоперационно антибиотиком цефазолином внутривенно по схеме:

• Первая доза (2 гр.) за 40-60 мин до начала операции.
• Вторая доза (2 гр.) через 12 часов после введения первой дозы.

При оперативном вмешательстве на женских половых органах профилактика проводится интраоперационно комбинацией антибиотиков цефазолина (Ц) и метронидазола (М) внутривенно по схеме:

• Первые дозы - (2 гр.) и М (0,5 гр.) за 40-60 мин. до начала операции.
• Вторые дозы - (2 гр.) и М (0,5 гр.) через 8 часов после введения первых доз.

5. Алгоритм профилактики для онкологических больных, которым предстоит оперативное вмешательство на опорно-двигательном аппарате. Профилактика этим больным проводится интраоперационно антибиотиком цефуроксимом внутривенно по схеме:

• Первая доза (1,5 гр.) за 40-60 мин до начала операции.
• Вторая доза (0,75 гр.) через 8 часов после введения первой дозы.
• Третья доза (0,75 гр.) через 8 часов после введения второй дозы.

6. Алгоритм профилактики для онкологических больных, которым предстоит оперативное вмешательство на лёгких или толстой кишке.

I этап - первая неделя перед операцией и интраоперационно.

А. Терапия МИБП:

• БАД Ирмалакс Ч 2 чайные ложки растворить в стакане воды или сока. Принимать 1 раз в день.
• БАД Нормоспектрум Ч по 1 капсуле 3 раза в день, перорально.

Б. СДК (накануне операции):

• Канамицин 0,5 г х 4 раза в день, перорально.
• Эритромицин 1 г х 3 раза в день, перорально.
• Метронидазол 0,5 г х 3 раза в день, перорально.

В. Антибиотикопрофилактика этим больным проводится интраоперационно антибиотиком цефуроксимом внутривенно по схеме:

• Первая доза (1,5 гр.) за 40-60 мин до начала операции.
• Вторая доза (0,75 гр.) через 8 часов после введения первой дозы.
• Третья доза (0,75 гр.) через 8 часов после введения второй дозы.

II этап - вторая и третья неделя после операции.

Терапия МИБП по схемам, представленным выше. Курс Ч 1-2 недели.

7. Алгоритм профилактики для онкологических больных, которым предстоит оперативное вмешательство на органах мочевыводящей системы.

А. Оперативное вмешательство, несвязанное с формирования органов мочевыделения из тканей кишечника. Данный тип операционного вмешательства относится к контаминированным операциям. Профилактика проводится интраоперационно антибиотиком фосфомицином внутримышечно по схеме:

• Первая доза (1,0 гр.) за 40-60 мин до начала операции.
• Вторая доза (1,0 гр.) через 8 часов после введения первой дозы.
• Третья доза (1,0 гр.) через 8 часов после введения второй дозы.

Б. Оперативное вмешательство, связанное с формирования органов мочевыделения из тканей кишечника.

I этап Ч за неделю перед операцией и интраоперационно.

Санация кишечника от УПМ:

• Нифуроксазид.

Режим дозирования: Взрослым назначают по 200 мг 4 раза/сут. Продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней

• Интести-бактериофаг.

Способ применения и дозировка: Препарат предназначен для применения per os и per rectum при помощи клизмы. Per os бактериофаг принимают 4 раза в сутки натощак за 1-1,5 часа до приёма пищи. Per rectum в виде клизм назначают 1 раз в день. Рекомендуемая дозировка препарата:

Возраст

Доза на 1 приём (мл.)

	Per os	в клизме
старше 3-х лет	20-30	40-60

Перед приёмом бактериофага следует принимать раствор питьевой соды (0,5 чайной ложки на 0,5 стакана воды) или щелочную минеральную воду. Продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней.

Оба препарата следует принимать одновременно.

В день операции:

Антибиотикопрофилактика проводится интраоперационно антибиотиком фосфомицином внутримышечно по схеме:

• Первая доза (1,0 гр.) за 40-60 мин до начала операции.
• Вторая доза (1,0 гр.) через 8 часов после введения первой дозы.
• Третья доза (1,0 гр.) через 8 часов после введения второй дозы.

II этап Ч первая неделя после операции.

Антибактериальная терапия:

• Фосфомицин, внутривенно в дозе 2,0 гр. каждые 8 часов.

Продолжительность курса терапии не должна превышать 5 дней.

III этап Ч вторая-третья неделя после операции.

А. Антисекреторная терапия:

• Октреотид Ч 100,0 мкг х 3р/д, п/к. Продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней.

Б. Терапия МИБП:

• БАД Ирмалакс Ч 2 чайные ложки растворить в стакане воды или сока. Принимать 1 раз в день. Продолжительность курса лечения не должна превышать 2 недель.
• БАД Нормоспектрум Ч по 1 капсуле 3 раза в день, перорально.

Препараты следует принимать одновременно.

Анализ историй болезни больных, госпитализированных в 2004-2006 годах в клинику, показал, что применение данных алгоритмов профилактики привело к тому, что частота развития ВБИ у онкологических больных хирургического профиля уменьшилась с 1019 человек (2004 год) до 512 человек (2006 год), в то время как оперативная активность хирургов увеличилась с 3828 (2004 год) до 4665 (2006 год) прооперированных пациентов (табл. 13.).

Разработка системы инфекционного контроля, адаптированной под условия онкологической клиники

Для разработки простых и эффективных мероприятий инфекционного контроля (ИК) крайне важно иметь информацию об источниках инфекции и путях её распространения. Только после этого можно разработать стратегию, направленную на предотвращение распространения инфекции в стационаре.

Организация системы ИК должна начинаться с эпидемиологического надзора. Для успешной реализации мероприятий эпиднадзора, его программа должна предусматривать наличие персонала, занимающегося исключительно проведением эпидемиологического надзора. Надзор должен быть активным и проводиться постоянно.

Возникновению и распространению ВБИ способствует неудовлетворительная материально-техническая база ЛПУ, недостаток персонала, нарушения санитарно-эпидемического режима, отсутствие центрального стерилизационного отделения, дезкамер, частые переводы пациентов из одного отделения в другое, концентрация иммунокомпрометированных пациентов в одном из подразделений стационара.

У иммунокомпрометированных больных (к которым относятся все пациенты онкологического стационара) риск ВБИ чрезвычайно высок. 48,8% всех заболеваний ВБИ в онкологическом стационаре приходится на микровспышки с участием 2-4 и более пациентов. В различных отделениях МГОБ № 62 удельный вес вспышечной заболеваемости составлял от 40,0% до 63,6% всех заболевших ВБИ. В зависимости от особенностей вспышки ВБИ должны быть разработаны специфические рекомендации для конкретного случая и отделения.

Что касается эпидемиологического надзора за санитарным состоянием окружающей среды, то в условиях онкологического стационара, где и больные и персонал составляют группу риска, вопрос о сокращении бактериологических исследований объектов окружающей среды, не может быть поставлен. Госпитальная гигиена не может быть сокращена или ущемлена. Игнорирование этого приводит к огромному материальному и моральному ущербу.

Профилактика ВБИ должна носить комплексный характер и учитывать организационные, кадровые, планировочные, санитарно-технические, санитарно-противоэпидемические, контрольно-аналитические, дезинфекционно-стерилизационные и образовательные аспекты проблемы.

Оптимизация профилактики ВБИ должна базироваться на создании системы ИК, включающей:

• наличие специалистов-эпидемиологов, имеющих определенный уровень знаний по вопросам выявления и профилактики ВБИ;
• разработку комплексного плана профилактики ВБИ по ЛПУ, включающего мероприятия по улучшению материально-технической базы (капитальный ремонт, реконструкция), улучшению работы приточно-вытяжной вентиляции и т. д.;
• наличия нормативной базы законодательных, нормативных и правовых документов по вопросам выявления и профилактики ВБИ;
• обеспечение полноты учёта и регистрации ВБИ и своевременности передачи в отдел государственной регистрации заболеваний ФГУЗ Центр гигиены и эпидемиологии в г. Москве;
• проведение оперативного и ретроспективного эпидемиологического анализа медицинской документации в отделениях для выявления ВБИ;
• дифференцированный подход к госпитализации больных в консультативном отделении больницы;
• организацию работы по правильности забора биологических материалов для микробиологических исследований;
• организация работы по проведению предоперационного применения антибактериальных препаратов;
• контроль за полнотой забора биологических материалов для микробиологических исследований;
• проведение микробиологического мониторинга за патогенами, циркулирующими в стационаре, изучение характеристик выделенных штаммов, их антибиотикорезистентности;
• мероприятия по борьбе с госпитальными штаммами, так как имеют место случаи выделения одних и тех же штаммов у больных и с объектов окружающей больничной среды;
• слежение за процессом формирования госпитальных штаммов, его цикличностью и сменой штаммов;
• разработку мероприятий для снижения количества инвазивных процедур;
• выявление путей и факторов передачи инфекции, обратив особое внимание на соблюдение противоэпидемического режима, особенно в ОРИТ;
• особое внимание к катетерассоциированной ИМП, обследование пациентов для выявления бессимптомно протекающей бактериурии Ч как резервуара бактерий, в том числе и резистентных к антибиотикам и способных передаваться от пациента к пациенту;
• разработка программы производственного контроля, включающего вопросы санитарно-бактериологического исследования внешних объектов ЛПУ, пищевых продуктов, бактериологического контроля за качеством и эффективностью работы стерилизующего оборудования, внутреннего контроля за работой стерилизующего оборудования, контроля качества дезинфицирующих растворов, полнотой предстерилизационной очистки изделий медицинского назначения и т. д.;
• соблюдение противоэпидемического режима в структурных подразделениях;
• внедрение новых технологий лечебно-диагностического процесса, дезинфекционных и стерилизационных мероприятий, а также оборудования для обеззараживания воздушной среды;
• внедрение линдустрии уборки с использованием новейших технологий;
• система сбора, обеззараживания и утилизации медицинских отходов и др.

Эпидемиологический надзор за ВБИ может быть эффективным только при комплексном подходе к проблеме ВБИ при взаимодействии врачей различных специальностей, бактериологов, эпидемиологов, клинических фармакологов и организаторов здравоохранения.

Сегодня большинство лечащих врачей и руководителей ЛПУ, прежде всего неинфекционного профиля, слабо представляют себе возможности микробиологической службы ЛПУ и нередко затрудняются определить, выполнения каких задач и в какие сроки следует ожидать при микробиологических исследованиях. Одним из основных, негативных моментов является стойкое убеждение большинства клиницистов, что результаты бактериологического исследования можно получить не ранее, чем через неделю после отправки в лабораторию клинического материала от больного. Между тем основная часть бактериологических исследований может быть выполнена и выполняется через 48-72 часа.

Основным достоинством микробиологических исследований в общей системе клинической лабораторной службы следует считать то, что их результаты могут иметь важное, а нередко, и жизненно важное значение не только для того пациента, у которого они проводились, но и для окружающих больных в палате, отделении и даже в самом стационаре.

С позиций госпитальной эпидемиологии часто имеет значение не столько клиническая выраженность осложнений микробной этиологии у данного конкретного больного, сколько некоторые клинически значимые биологические свойства штамма-возбудителя. Это и множественная лекарственная устойчивость (полирезистентность) у штаммов грамотрицательных бактерий, и устойчивость к метициллину (оксациллину) у стафилококков или устойчивость к ванкомицину энтерококков. Важнейшим признаком эпидемиологического неблагополучия в данном конкретном ЛПУ является длительность циркуляции в нём подобных штаммов бактерий, что может спровоцировать вспышку ВБИ. Отсюда следует, что бактериологические исследования в стационаре должны проводиться у всех пациентов с признаками заболевания микробной этиологии.

Специфика микробиологических исследований определяет три основных направления деятельности клинической микробиологической лаборатории в любом стационаре:

1. Исследование клинического материала от больных с признаками заболевания микробной этиологии и проведение санитарно-бактериологических исследований окружающей среды в стационаре.
2. Оценка эпидемиологической ситуации в отделениях стационара на основе анализа результатов бактериологических исследований клинического материала от больных за определенный период времени, а также по данным, полученным при санитарно-бактериологических исследованиях отделений за тот же период времени.
3. Участие в разработке тактики использования химиотерапевтических препаратов на основании данных мониторинга патогенов ВБИ, выделяемых в стационаре, и динамики их чувствительности к антибактериальным препаратам.

Важным исходным условием корректности проводимых бактериологических исследований является наличие современного лабораторного оборудования, стандартизированных материалов и утверждённых стандартов на проводимые исследования. Основные этапы микробиологического исследования того или иного клинического материала включают:

• взятие, транспортировку и посев клинического материала на соответствующие питательные среды;
• создание необходимых условий инкубации посевов;
• идентификацию выделенных культур до вида в соответствии с современной таксономией микроорганизмов;
• стандартное типирование выделенных штаммов микроорганизмов и хранение наиболее значимых из них;
• корректное определение чувствительности к антибиотикам изолированных патогенов;
• быструю выдачу стандартизованных ответов;
• хранение и доступность для анализа данных микробиологических исследований за достаточно длинный промежуток времени.

Расширение перечня видов возбудителей, которые могут быть изолированы от больного с гнойно-септическими заболеваниями, а также развитие и усложнение системы классификации микроорганизмов со значительным увеличением используемых тестов сделали практически невозможным применение традиционной ручной техники идентификации с приготовлением всех необходимых питательных сред в самой лаборатории.

Для небольших бактериологических лабораторий, наиболее рационально использование, так называемых, миниатюризированных систем для ручной биохимической идентификации с визуальным учётом результатов и определением вида микроорганизма по кодовым справочникам или с помощью специальных компьютерных программ. Использование в крупных бактериологических лабораториях или центрах с большим объёмом исследований автоматических или полуавтоматических дорогостоящих микробиологических анализаторов экономически оправдано лишь при условиях их полной загрузки, гарантированного и квалифицированного технического обслуживания и бесперебойной поставки расходных материалов. Некоторые руководители ЛПУ при закупке подобных анализаторов слабо представляют себе объём расходов, необходимых для текущей эксплуатации приобретаемого дорогостоящего микробиологического анализатора, на который им придётся идти особенно после окончания срока гарантийного обслуживания и когда остро встает вопрос об окупаемости этого анализатора результатами исследований.

Минимальный набор расходных материалов для микробиологических исследований в ЛПУ должен содержать: средства для взятия и транспортировки клинических проб; набор простых и сложных питательных сред; миниатюризированные ручные системы для идентификации микроорганизмов; стандартизованные диски или панели для определения чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам.

Ещё одна проблема, стоит перед лабораториями клинической микробиологии. Это отсутствие признанных и утверждённых стандартов на проводимые исследования. Это делает чрезвычайно сложным осуществление реального контроля качества работы лабораторий. Это особенно опасно в связи с появлением значительного числа негосударственных медицинских предприятий. Существующая процедура выдачи лицензий на медицинскую деятельность, в частности, на виды работ, связанных с выделением и идентификацией микроорганизмов 3-4 групп патогенности, не предусматривает практических механизмов подобного контроля. В связи с этим, актуальным остается вопрос о создании сети референс-лабораторий клинической микробиологии, которые могли бы взять на себе решение этой проблемы.

Первым элементом системы локального микробиологического мониторинга является идентификация выделенных культур до вида в соответствии с современной таксономией микроорганизмов.

Сегодня большинство бактериологических лабораторий ЛПУ приобретает готовые коммерческие тест-системы для биохимической идентификации выделенных из клинического материала микроорганизмов.

Другая проблема, стоящая перед микробиологическими лабораториями ЛПУ Ч отсутствие признанных и утверждённых стандартов на проводимые исследования, что делает чрезвычайно сложным осуществление реального контроля качества расходных материалов, применяемых в рутинной деятельности лабораторий. Актуальным остается и вопрос о качестве и достоверности полученных результатов идентификации микроорганизмов при использовании разных коммерческих тест-систем, предлагаемых фирмами на рынке микробиологической продукции.

Тест-системы бывают либо для ручного использования, либо для автоматизированного считывания и интерпретации полученных результатов. В последнем случае для того, чтобы использовать подобные панели к ним надо дополнительно приобретать дорогостоящий полуавтоматический или автоматический микробиологический анализатор. Единственным неоспоримым преимуществом этих анализаторов перед ручными системами является встроенная в них компьютерная система оценки качества проведенного исследования (экспертная программа).

Нами апробирована идентификация выделенных культур микроорганизмов с помощью ручных тест-систем биохимической идентификации Crystal BBL фирмы Бектон-Диккинсон, (США).

Преимущества данной системы: идентифицирует более 500 видов микроорганизмов; одномоментная инокуляция сразу 30 лунок при отсутствии необходимости в использовании пипетки; не нужны дополнительные реагенты.

В состав базового набора входит полный комплект необходимых компонентов: готовая среда для приготовления суспензии; одноразовая, стерильная ва

нночка с лунками; стандартная биохимическая панель (рис. 10).

Рис. 10. Стандартная биохимическая панель коммерческого набора Кристалл.

Идентификационные справочники в двух вариантах: книги; компьютерной (экспертной) программы.

Относительно небольшая цена по сравнению с автоматизированными микробиологическими системами.

К недостаткам можно отнести то, что удельный вес ручного труда больше чем у автоматизированных микробиологических систем.

Чтение полученных результатов идентификации в ручном варианте проводят с помощью специального осветительного устройства и указанных выше идентификационных кодовых справочников.

При необходимости базовый набор этой тест-системы можно оснастить дополнительными приборами и аксессуарами: нефелометр (измерение мутности); стандарты мутности; автоматизированное устройство для считывания результатов Ч авторидер (рис. 11).

Рис. 11. Автоматический анализатор Кристал Авторидер.

Используя данную тест-систему, удалось снизить количество не идентифицированных микроорганизмов с 33% от всего пула выделенных микроорганизмов в 2004 г. до 15% в 2006 г.

Для адекватного учёта и интерпретации результатов антибиотикочувствительности использована автоматизированная систему OSIRIS (рис. 12). Предлагаем внедрять в работу лаборатории эту систему тогда, когда нет возможности купить и обслуживать дорогие автоматические и полуавтоматические микробиологические системы, использующие для определения антибиотикорезистентности микроорганизмов различные варианты метода серийных разведений. В этом случае, для избежания получения ошибок при использовании диско-диффузионного метода определения чувствительности УПМ, и должен быть приобретён, и использоваться в повседневной практике бактериологической лаборатории анализатор OSIRIS.

OSIRIS Ч уникальная автоматизированная система чтения и интерпретации антибиотикограмм, полученных с помощью диско-диффузионного метода. Позволяет исследовать антибиотикограммы, полученные на стандартной среде Мюллера-Хинтона и её модификациях (гиперсолевой, с добавлением крови и HTM-среде). Для исследований могут быть использованы любые из 400 антибиотиков, представленных в базе данных, и любой из новых препаратов. Система контроля качества прибора работает в соответствие со стандартами NCCLS и МУК 4.2.1890-04. OSIRIS позволяет обобщать информацию о фенотипах резистентности встречающихся госпитальных штаммов и аргументировано планировать эмпирическую антибактериальную терапию в ЛПУ. Кроме того, система ведет постоянный контроль за ВБИ и сигнализирует об опасности возникновения вспышки.

Рис 12. Автоматизированная система для чтения и интерпретации антибиотикограмм Озирис.

Одним из требований, предъявляемых к современной микробиологической службе стационара, является обеспечение возможности хранения и доступности для анализа данных микробиологических исследований за достаточно длинный промежуток времени. То есть, обеспечение проведения локального микробиологического мониторинга. Естественно, что это невозможно осуществить без наличия специализированных компьютерных программ.

Данные программы являются вместе с современными системами для идентификации бактерий и корректными методами определения чувствительности к антибиотикам изолированных патогенов третьим элементом системы локального микробиологического мониторинга, являющейся, в практическом плане, автоматизированным рабочим местом микробиолога.

В МГОБ № 62 автоматизацию микробиологических исследований обеспечивают три программы: компьютерная программа, прилагаемая к тест-системам для биохимической идентификации BBL Crystal (Бектон Диккинсон, США), компьютерная программа анализатора OSIRIS (Био-Рад, США) и система микробиологического мониторинга МИКРОБ (Россия).

Компьютерная программа BBL Crystal используется для микробиологической идентификации клинически значимых патогенов человека. Цель данной программы Ч обеспечение идентификации неизвестного микроорганизма в панели BBL Crystal с помощью математической интерпретации полученного профильного номера выделенного клинического штамма микроорганизма, результатов дополнительных тестов и сопоставление полученного результата с профильными номерами референс-штаммов известных микроорганизмов, содержащимися в базе данных BBL Crystal.

Идентификация микроорганизмов в данной программе основана на изучении морфологических, культуральных и биохимических свойств микроорганизмов с использованием микротест-систем, позволяющих одновременно определить 29 различных ферментативных реакций (ферментацию, окисление, дегидратацию и гидролиз различных субстратов). Дополнительно в этих тестах используются хромогенные и флюрогенные субстраты, как, например в BBL Crystal N/H ID панели для определения ферментов, которые микробы используют для утилизации различных субстратов.

Преимуществом программы является возможность расширения количества идентифицируемых видов микроорганизмов, спектра изучаемых признаков (тестов), одномоментная и практически мгновенная обработка результатов широкого ряда биохимических и других тестов, получения стандартных, воспроизводимых и сопоставимых результатов, получение готового бланка анализа.

В рамках Автоматизированного рабочего места врача микробиолога бактериологической лаборатории МГОБ № 62 объединены вместе три экспертные программы. Результаты идентификации микроорганизмов и определения их антибиотикочувствительности переносятся в компьютерную базу данных МИКРОБ.

Сформированный бланк анализа (выделен один или несколько микроорганизмов, с соответствующей, для каждого из них, антибиотикограммой) проходит многократную автоматическую экспертную оценку:

• экспертная система BBL Crystal обеспечивает получение достоверных результатов идентификации микроорганизмов;
• экспертная система OSIRIS производит интерпретацию результатов исследования антибиотикочувствительности, полученных in vitro, исходя из заложенных в неё данных о природной устойчивости отдельных микроорганизмов или их групп, о распространении среди них приобретенной и ассоциированной резистентности к антибиотикам, а также сведений o клинической эффективности антибактериальных препаратов;
• экспертная система МИКРОБ формирует базу данных с вторичным контролем вносимых в неё результатов микробиологического исследования.

Нерациональная антибиотикотерапия способствует формированию резервуаров мультирезистентных госпитальных штаммов с высокой вирулентностью, бороться с которыми становится всё труднее по мере развития эпидемического процесса. Очень сложно оценить динамику распространения резистентности среди различных госпитальных штаммов в ЛПУ не только регионального, но и федерального уровня, так как до сих пор не создана национальная система мониторинга ВБИ. Нельзя слепо руководствоваться материалами, полученными в других, даже однопрофильных, ЛПУ. Необходимо проводить собственный мониторинг ВБИ.

Не смотря на знание современных тенденций распространения резистентности к антибактериальным препаратам среди УПМ, проблема разработки рациональных алгоритомов лечения инфекционных осложнений для каждого конкретного специализированного ЛПУ остается актуальной не только при отсутствии локального микробиологического мониторинга, но и службы, которая могла бы использовать данные, полученные в ходе этого мониторинга.

В каждом ЛПУ должна быть организована служба клинического фармаколога, занимающаяся разработкой оптимальной профилактики ВБИ в онкологическом стационаре; оптимизацией антимикробной фармакотерапии, в соответствии со спектром встречающихся патогенов и уровнем их резистентности, для конкретного клинического подразделения ЛПУ; разработкой оптимальной фармакоэкономической политики.

В 2004 году подготовлено и утверждено приказом Главного врача МГОБ № 62 положение о подразделении, занимающегося вопросами профилактики и борьбы с ВБИ в онкологическом стационаре наряду со службой госпитального эпидемиолога и микробиологической лабораторией Ч кабинете клинической фармакологии.

За определенный промежуток времени сотрудниками этого подразделения совместно с госпитальным эпидемиологом и врачами-бактериологами проанализирована эпидемическая ситуация в ЛПУ, выявлены проблемные госпитальные патогены различных нозологических форм ВБИ и изучена их чувствительность к широкому ряду антибактериальных препаратов.

На основании анализа полученных данных совместно с заведующими клиническими отделениями разработаны протоколы рациональной антибактериальной терапии для каждого отделения МГОБ № 62 с учётом имеющегося в этом отделении микробного пейзажа и наиболее часто встречающихся нозологических форм ВБИ.

В протоколе предусмотрено, что на первом этапе антибактериальная терапия является эмпирической и назначается без проведения бактериологического исследования. Оценка эффективности первого курса терапии должна проводиться врачом-клиницистом на 3 сутки с начала лечения (по клинической картине, лабораторным показателям крови и др.). При отсутствии признаков эффективности врач должен перейти на вторую схему лечения с обязательной её оценкой через следующие трое суток и так далее. Всего в протоколе предусмотрено 4 схемы лечения антибиотиками, разработанных по принципу эскалации антибактериальной терапии. Таким образом, соблюден принцип минимальной достаточности Ч не назначать новые и резервные антибиотики там, где прекрасно работают традиционные препараты.

Подключение бактериологической лаборатории к проводимому лечению ВБИ предусмотрено при переходе на вторую схему и далее. Объём проводимых бактериологических исследований должен увеличиваться от минимального на второй схеме лечения (микроскопия для определения грамотрицательных или грамположительных микроорганизмов) до максимального при 3 и 4 схемах лечения (выделение, идентификация этиологически значимых патогенов и определение их чувствительности к широкому ряду антибиотиков). Подобное планирование объёма бактериологических исследований позволило сократить проведение бактериологических анализов, а сэкономленные средства потратить на приобретение импортных, качественных питательных сред и тест-систем (панелей) для идентификации и определения чувствительности к антибиотикам патогенов ВБИ (табл. 12).

Таблица 12

Структура медицинских затрат

	2007 г.	2008 г.	%
	абс.	абс.
Количество больных	12181	12701	+4,26%
Количество операций	4015	4148	+3,3%
Средний койко-день	15,0	13,5	-10%
Затраты на антибиотики (млн. руб.)	11,1	9,3	-16,3%
Затраты на микробиологическую лабораторию (млн. руб.)	1,827	0,805	-56%

Кабинетом совместно с аптекой ЛПУ составлен перечень антибактериальных препаратов, которые должны быть в МГОБ № 62 и рассчитано необходимое их количество. Все антибиотики разделены на рабочие - выдаваемые врачам-клиницистам без визы клинического фармаколога и резервные, которые выдаются только с визой клинического фармаколога. В бактериологической лаборатории составлены антибиотикограммы, обязательно включающие в себя антибиотики, входящие в перечень.

Разработана и внедрена в практику работы клинических отделений учётно-отчётная форма: Анализ антибактериальной терапии, которая помогает контролировать правильность проведения адекватного лечения ВБИ и проводить необходимую коррекцию между результатами чувствительности, полученными in vitro (лаборатория) и in vivo (отделение). В настоящее время в МГОБ № 62 внедрена электронная версия этой формы.

В период 2004-2009 г. г. работа кабинета клинической фармакологии привела к следующим результатам:

• Налажена связь между клиническими отделениями, аптекой и бактериологической лабораторией.
• Проводится систематизация данных, получаемых от бактериологической лаборатории о микробном пейзаже каждого отделения и ЛПУ в целом, а также данных о чувствительности госпитальных штаммов к тому или иному антибиотику Ч микробиологический мониторинг.
• Разработаны и внедрены в практику работы отделений протоколы профилактики и лечения ВБИ.
• Аптека осуществляет закупку оптимального набора антибиотиков.

Это позволило стационару проводить рациональную антибактериальную терапию ВБИ.

Данный подход к инфекционному контролю в ЛПУ позволил снизить частоту возникновения ВБИ у больных и уменьшить стоимость среднего койко-дня, связанную с лечением ВБИ (табл. 13).

Таблица 13

Уровень инфекционных осложнений у больных с онкопатологией желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и дыхательных путей до и после внедрения системы инфекционного контроля

Годы	Динамика 2004-2006 г. г.		Статистическая достоверность
	Количество прооперированных, чел.	Количество заболевших, чел.
2004	4074	1019	P<0,001
2005	4665	699
2006	5125	512

Бактериологическая лаборатория перешла от научного подхода в проводимых исследованиях (выделение от больных различных микроорганизмов и детальное изучение их биологических свойств) к практическому Ч исследования по строгим показаниям, ориентированным на индикацию проблемных патогенов. Это позволило, во-первых, сократить сроки выдачи ответа с 4-5 суток до 1-3 суток; во-вторых, проводить микробиологический мониторинг за циркуляцией патогенов ВБИ, их антибиотикорезистентностью; в-третьих, совместно с госпитальным эпидемиологом разрабатывать необходимые санитарно-эпидемические мероприятия по предотвращению вспышек ВБИ.

Вместе со службой госпитального эпидемиолога и микробиологической лабораторией служба клинического фармаколога образуют систему инфекционного контроля, адаптированную к условиям специализированного (онкологического) стационара МГОБ № 62. Внедрение в МГОБ № 62 Департамента здравоохранения гор. Москвы оптимизированной системы мероприятий по инфекционному контролю снизило в 2 раза уровень инфекционных послеоперационных осложнений при возросшем одновременно в 1,5 раза количестве хирургических операций, сократило среднюю продолжительность пребывания больных в стационаре на 2 койко-дня на человека в год, сэкономило в 2008 году 2 млн. рублей бюджетных средств.

Выводы:

1. Разработана и внедрена в работу специализированного стационара регионального уровня (МГОБ № 62) система микробиологического мониторинга, позволяющая изучать этиологическую структуру ВБИ и антибиотикорезистентность патогенов у больных с онкопатологией на локальном уровне.
2. Изучение микробного пейзажа у больных с онкопатологией при различных формах ВБИ позволило установить, что:
• приоритетными патогенами ВБИ в ОРИТ и отделениях хирургического профиля МГОБ № 62 у онкологических больных с поверхностной и глубокими раневыми инфекциями являются синегнойная палочка, клебсиеллы, протеи, золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis) и энтерококки (E. faecalis);
• приоритетными патогенами ВБИ в ОРИТ и отделениях хирургического профиля МГОБ № 62 у онкологических больных с инфекцией нижних дыхательных путей являются синегнойная палочка, клебсиеллы, протеи и дрожжеподобные грибы рода Candida;
• приоритетными патогенами ВБИ в ОРИТ и отделениях хирургического профиля МГОБ № 62 у онкологических больных с ИМП являются синегнойная палочка, клебсиеллы, протей, энтерококки и стафилококки.
3. В ОРИТ и отделениях хирургического профиля МГОБ № 62 Департамента здравоохранения гор. Москвы проблемными являются следующие патогены ВБИ: синегнойная палочка, клебсиеллы, протеи, золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis), энтерококки (E. faecalis) и дрожжеподобные грибы рода Candida.
4. Определена активность антибиотиков в отношении приоритетных патогенов ВБИ у больных с онкопатологией.
5. Мониторинг динамики устойчивости ведущих патогенов ВБИ у больных с онкопатологией к современным антибактериальным препаратам показал, что среди госпитальных штаммов P. aeruginosa 80+3% штаммов оказались чувствительны к карбапенемам; не менее 65+10% штаммов были чувствительны к антисинегнойным цефалоспоринам III поколения, цефалоспоринам IV поколения и аминогликозидам III поколения, только 35+5% штаммов оказались чувствительны к фторхинолонам и защищённым карбоксипенициллинам; среди госпитальных штаммов Klebsiella spp. и Proteus spp. к цефалоспоринам II-IV поколения и аминогликозидам II-III поколения отмечался рост устойчивости, который составил за три года в среднем 25+9%; к фторхинолонам и защищённым аминопенициллинам процент чувствительных штаммов Klebsiella spp. и Proteus spp. составил 50+4% для амоксициллин/клавуланата и 55+5% для ципрофлоксацина; отсутствовали штаммы энтеробактерий, резистентные к карбапенемам. На основании этих данных разработаны и обоснованы рекомендации по рациональной антибиотикотерапии ВБИ у больных с онкопатологией.
6. Разработаны стандарты профилактики ВБИ у больных с онкопатологией, включающие сочетание селективной деконтаминации и МИБП (пробиотики, пребиотики и синбиотики) для коррекции нормальной микрофлоры организма.
7. Микробиологический мониторинг, ориентированный на активное выявление внутрибольничных штаммов патогенов, более полно отражает эпидемическую ситуацию в стационаре и снижает затраты на его проведение на 56%. Противоэпидемические мероприятия, проводимые по результатам мониторинга, позволяют в 2 раза снизить уровень гнойно-септических заболеваний в стационаре и предупредить развитие очагов с тремя и более случаями гнойно-септических заболеваний.
8. Оптимизирована система мероприятий по инфекционному контролю в онкологическом стационаре регионального уровня на основе создания отдельной службы стационара, включающей в себя: подразделение госпитальной эпидемиологии (служба госпитального эпидемиолога); подразделение профилактики и лечения бактериальных и других инфекций (служба клинического фармаколога); лабораторию клинической микробиологии. В этой цепи микробиологическая лаборатория является базой, а службы, отвечающие за эпидемиологию, профилактику и лечение ВБИ в стационаре, её надстройками, которые могут успешно функционировать только за счёт высококвалифицированной работы базы (лаборатории).
9. Внедрение в онкологическом стационаре регионального уровня оптимизированной системы мероприятий по инфекционному контролю позволило снизить в 2 раза уровень инфекционных послеоперационных осложнений при возросшем одновременно в 1,5 раза количестве хирургических операций, сократить среднюю продолжительность пребывания больных в стационаре на 2 койко-дня на человека в год и сэкономить в 2008 году 2 млн. рублей бюджетных средств.

Практические рекомендации:

Для антибактериальной терапии ВБИ в ОРИТ и отделениях хирургического профиля в МГОБ № 62 можно рекомендовать:

1. В отношении ВБИ, вызванных P. aeruginosa, препаратами первой линии могут являться антисинегнойные цефалоспорины III поколения (цефтазидим) и цефалоспорины IV поколения (цефепим) в монотерапии или комбинации с аминогликозидами III поколения (амикацин).
2. Цефалоспорины II-III поколений не могут применяться в качестве препаратов первой линии в тех отделениях онкологического стационара, где выявлен высокий уровень патогенов продуцентов β-лактамаз широкого, а главное, расширенного спектра (БЛРС). В этом случае препаратами первой линии могут являться фторхинолоны, защищённые пенициллины или цефалоспорины IV поколения.
3. Фторхинолоны (ципрофлоксацин) и карбоксипенициллины (тикарциллин) не являются препаратами выбора при эмпирической антибактериальной терапии из-за высокого уровня резистентности к ним госпитальных штаммов P. aeruginosa.
4. В случае выявления высокого уровня MRSA или MRSE линкозамиды, макролиды и фторхинолоны не имеют преимуществ перед β-лактамными антибиотиками. Препаратом выбора в этих случаях является ванкомицин. Если уровень MRSA или MRSE низкий, то препаратами первой линии могут быть цефалоспорины II поколения, защищённые пенициллины или фторхинолоны.
5. Карбапенемы и гликопептиды являются препаратами резерва и не должны назначаться как препараты первой линии, за исключением жизнеугрожающих состояний.
6. Из аминогликозидов предпочтительнее использовать амикацин, так как он более активен в отношении госпитальных штаммов энтеробактерий по сравнению с гентамицином.
7. ечение микозов и, в первую очередь, кандидамикозов целесообразно начинать с флуконазола. Для лечения системных микозов, вызванных грибами Candida non albicans, устойчивых к флуконазолу, препаратами выбора являются амфотерицин В или итраконазол.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. С. Д. Митрохин, Ю. Н. Гордеев, А. А. Соколов, Н. П. Забазный, Н. Д. Авилова Значение имипенема и цефепима в эмпирической терапии инфекционных осложнений после радикальных операций по поводу инвазивного рака мочевого пузыря // Антибиотики и химиотерапия. - 2004. - № 8-9 (том 49). - С. 48-51.
2. С. Д. Митрохин, А. А. Соколов Госпитальные инфекции онкологических больных: проблемы и пути их решения // III съезд онкологов и радиологов СНГ: Тезисы докладов. - Минск, 2004. - С. 412.
3. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, А. Н. Махсон Опыт организации системы инфекционного контроля в онкологическом стационаре // III Московская ассамблея Здоровье столицы: Тезисы докладов. - М., 2004. - С. 87.
4. С. Д. Митрохин, А. А. Соколов, Н. Д. Авилова Значимость локального (регионарного) микробиологического мониторинга при лечении госпитальных инфекций у больных с онкологической патологией // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - № 5-6 (том. 50). - С. 24-28.
5. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин Внутрибольничные инфекции у больных со злокачественными новообразованиями: алгоритмы рациональной антибактериальной терапии // Здравоохранение и медицинская техника. - 2005. - № 7 (21). - С. 46-47.
6. А. Н. Махсон, Н. П. Забазный, А. Ж. Хотеев, А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, Ю. В. Кабин Современное анестезиолого-реанимационное обеспечение онкологического стационара // Здравоохранение и медицинская техника. - 2005. - № 10 (24). - С. 16-17.
7. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, В. И. Минаев, Ю. Н. Гордеев, Н. Д. Авилова, Ф. Р. Амосов Применение антибиотиков широкого спектра действия в терапии инфекционных осложнений после радикальных операций по поводу инвазивного рака мочевого пузыря // Российский онкологический журнал. - 2005. - № 4. - С. 39-42.
8. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, Н.Д. Авилова Обоснованность применения мупироцина (дерматологическая форма) при профилактике госпитальных инфекций у онкологических больных, ассоциированных с золотистым стафилококком // VII Российская конференция Современные проблемы антимикробной химиотерапии: Тезисы докладов - М., 2005. - С. 19-20.
9. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, Н. Д. Авилова Обоснованность применения цефоперазона/сульбактами в лечении госпитальных инфекций у онкологических больных, ассоциированных с грамотрицательными бактериями // VII Российская конференция Современные проблемы антимикробной химиотерапии: Тезисы докладов. - М., 2005. - С. 20.
10. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, Н. Д. Авилова Обоснованность применения новой лекарственной формы итраконазола в терапии нозокомиальных грибковых инфекций у онкологических больных // VII Российская конференция Современные проблемы антимикробной химиотерапии: Тезисы докладов. - М., 2005. - С. 20-21.
11. А.А. Соколов, С.Д. Митрохин, В.И. Минаев Современные подходы к снижению уровня госпитальной инфекции в онкологической клинике // IV научно-практическая конференция Департамента здравоохранения города Москвы Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика осложнений: Тезисы докладов. - М., 2006. - С. 33.
12. С.Д. Митрохин, А.А. Соколов, Н.Д. Авилова Трёхлетний опыт применения цефоперазона/сульбактама (Сульперазон) для лечения госпитальных инфекций в условиях специализированного (онкологического) стационара // Антибиотики и химиотерапия. - 2006. - № 1 (том. 51). - С. 14-17.
13. Н.З. Минаева, В.И. Минаев, А.А. Соколов, С.Д. Митрохин, Н.Д. Авилова Бактерии рода Arcobacter - новый этиологический агент нозокомиальных инфекций? // Антибиотики и химиотерапия. - 2006. - том 51, № 2. - С. 18-22.
14. С.А. Сергеев, С.Д. Митрохин, А.А. Соколов, Ю.Г. Строкин Влияние антибактериальной профилактики на непосредственные результаты хирургического этапа лечения распространённого рака гортани и гортаноглотки (предварительные результаты рандомизированного исследования) // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Приложение № 1. - С. 117-118.
15. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, А. Н. Махсон Практические рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии онкологических больных с госпитальной инфекцией // Российский онкологический журнал. - 2006. - № 5. - С. 41-45.
16. С. Д. Митрохин, А. Ж. Хотеев, А. А. Соколов, Н. П. Забазный, М. И. Клищук Оптимизация лечения госпитальных инфекций в практике интенсивной терапии больных с онкологической патологией // Здравоохранение и медицинская техника. - 2006. - № 4 (28). - С. 56-57.
17. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, А. М. Амерханова, И. А. Грошев, Н. П. Забазный, С. С. Афанасьев, В. А. Алешкин Комплексная профилактика послеоперационных нозокомиальных инфекций у больных колоректальным раком с учётом аспектов микробной экологии (дисбактериоза) человека // Сопроводительная терапия в онкологии. - 2006. - № 4. - С. 34-38.
18. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, В. И. Минаев, М. М. Зубков, А. Ж. Хотеев, Н. З. Минаева Организация микробиологического мониторинга возбудителей госпитальных инфекций в онкологической клинике // Методические рекомендации № 40 Департамента здравоохранения г. Москвы - М., 2006. - 30 с.
19. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, В. И. Минаев, Н. П. Забазный Оптимизация антибактериальной терапии госпитальных инфекций у больных со злокачественными новообразованиями // Методические рекомендации № 41 Департамента здравоохранения г. Москвы - М., 2006. - 27 с.
20. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, В. И. Минаев, А. М. Амерханова Современные подходы к профилактике гнойно-септических осложнений у больных с онкологической патологией ЖКТ // V конференция Департамента здравоохранения г. Москвы Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений: Тезисы докладов. - М., 2007. - С. 42.
21. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, М. М. Зубков, А. М. Амерханова, Е. С. Зубкова, А. А. Кураленко, Обоснованность применения препарата-синбиотика Нормоспектрум у больных с онкологической патологией желудочно-кишечного тракта // Клиническое питание - 2007. - № 1-2. - С. А67.
22. А. А. Соколов, В. И. Минаев, С. Д. Митрохин, Н. З. Минаева, Эпидемиологический надзор за внутрибольничными инфекциями в онкологическом стационаре // Российская научно-практическая конференция Инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами: Тезисы докладов. - М., 2007. - С. 91-92.
23. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, В. И. Минаев, Н. П. Забазный, С. А. Сергеев, В. И. Широкорад, В. П. Сергеев, А. М. Амерханова, С. С. Афанасьев, В. А. Алешкин Современные подходы к антибиотикопрофилактике госпитальных инфекций у больных, находящихся в отделениях хирургического профиля онкологического стационара // Методические указания № 24 Департамента здравоохранения г. Москвы - М., 2007. - 22 с.
24. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, В. И. Минаев, А. Н. Махсон Нозокомиальные инфекции в онкологической клинике: современное состояние проблемы // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 29-37.
25. А. М. Амерханова, В. А. Алешкин, С. Д. Митрохин, А. А. Соколов, О. Г. Жиленкова, С. А. Лисунова, Е. С. Зубкова, А. А. Кураленко Возможности использования препарата Нормоспектрум в профилактике госпитальных гнойно-септических осложнений у больных колоректальным раком // Инфекционные болезни. - 2007. - № 5 (1). - С. 3-6.
26. С. Д. Митрохин, А. А. Соколов, В. И. Минаев, И. А. Грошев, А. И. Клищук Опыт применения синбиотика Нормоспектрум для профилактики госпитальных гнойно-септических осложнений у больных с колоректальным раком // Новые лекарственные препараты. - 2007. - № 4. - С. 36-40.
27. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, А. И. Клищук, М. И. Клищук Эффективность препарата-симбиотика Нормоспектрум в комплексном лечении больных злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями // Новые лекарственные препараты. - 2007. - № 4. - С. 41-44.
28. В.И. Широкорад, С.Д. Митрохин, А. А. Соколов, В.П. Сергеев Госпитальная инфекция в онкоурологии // Онкоурология. - 2007. - № 4. - С. 55-59.
29. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, В. И. Минаев, Н. З. Минаева Оптимизация эпидемиологического надзора при госпитальных инфекциях в онкологической клинике // Стерилизация и госпитальные инфекции. - 2007. - № 4. - С. 23-26.
30. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, В. И. Минаев Госпитальные инфекции в онкологической клинике: актуальность, проблемы, пути их решения // Сопроводительная терапия в онкологии. - 2007. - № 1-2. - С. 24 -34.
31. С. Д. Митрохин, В. И. Широкорад, А. А. Соколов, Н. П. Забазный Разработка алгоритмов антибактериальной терапии госпитальных инфекций в онкоурологии // Трудный пациент. - 2007. - № 14 (том 5). - С. 5-7.
32. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, А. Н. Махсон, М. М. Зубков, Н. А. Сёмина, В. И. Минаев, Н. З. Минаева, М. М. Склеменов, И. С. Стэцюра Оптимизация эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями в онкологической клинике // Методические указания № 10 Департамента здравоохранения г. Москвы - М., 2008. - 42 с.
33. А. Ю. Климова, А. Ж. Хотеев, А. А. Соколов, С. Д. Митрохин Оптимизация сопроводительной терапии нозокомиальных пневмоний у онкологических больных в ОРИТ // Международный конгресс по онкохирургии: Тезисы докладов - Краснодар, 2008. - С. 16.
34. С. Д. Митрохин, А. А. Соколов, В. И. Широкорад, Н. П. Забазный Сравнительное изучение эффективности применения цефуроксима, амоксициллина/клавулановой кислоты и фосфомицина для профилактики госпитальных инфекций у онкологических больных после оперативных вмешательств // Антибиотики и химиотерапия. - 2008. - № 1-2 (том. 53). - С. 19-24.
35. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, А. М. Амерханова, В. А. Алёшкин, И. А. Грошев, Н. П. Забазный, А. Н. Махсон Профилактика госпитальных гнойно-септических инфекций у больных колоректальным раком // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 3. - С. 15-17.
36. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, Н. З. Минаева, В. И. Минаев, А. Ю. Миронов Аркобактеры при инфекционных осложнениях у онкологических больных // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2008. - № 3. - С. 135-141.
37. А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, А. Ю. Миронов Рациональная антибактериальная терапия инфекционных осложнений у больных с онкологической патологией мочевыводящих путей // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2008. - № 4. - С. 103-109.
38. А. А. Соколов, А. Ю. Миронов, С. Д. Митрохин, М. М. Зубков Патогены инфекционных осложнений у больных раком мочевого пузыря и их чувствительность к антимикробным препаратам // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2008. - № 4. - С. 110-116.
39. М. М. Зубков, А. А. Соколов, С. Д. Митрохин, В. И. Минаев Микробиологический мониторинг в онкоурологии // Стерилизация и госпитальные инфекции. - 2008. - № 1. - С.31-35.
40. Митрохин С. Д., Соколов А. А. Современная микробиологическая диагностика инфекционных процессов в онкологической клинике (монография) - М.: ОАО издательство Медицина, 2008. - 120 с.
41. А. А. Соколов, М. М. Зубков, С. Д. Митрохин Значение микробиологического мониторинга при разработке схем эмпирической антибактериальной терапии в специализированном стационаре // II научно-практическая конференция Современные технологии и методы диагностики различных групп заболеваний, лабораторный анализ: Тезисы докладов - Москва, май 2009. - С. 22.
42. А. А. Соколов, М. М. Зубков, С.Д. Митрохин, А.Ю. Миронов Микробиологический мониторинг патогенов ВБИ у больных с онкологической патологией // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2009. - № 1. - С. 110-116.

Список сокращений:

АТСС Ч Американская коллекция типовых культур;

CLSI Ч Clinical and Laboratory Standards Institute (Институт клинических и лабораторных стандартов);

NCCLS Ч National Committee on Clinical Laboratory Standards;

ИК Ч инфекционный контроль;

ИМП Ч инфекция мочевыводящих путей;

ПУ Ч лечебно-профилактическое учреждение;

МИБП Ч медицинские иммунобиологические препараты;

ОРИТ Ч отделение реанимации и интенсивной терапии;

УПМ Ч условно-патогенные микроорганизмы.

  Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по биологии