Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ШЕВЧЕНКО КИРИЛЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

МЕХАНИЗМЫ ДИСФУНКЦИИ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ У МУЖЧИН  ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ИСХОДАХ ОСТРОЙ ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

14.01.11-нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание  ученой степени доктора

медицинских наук

Пермь- 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Росздрава

Научные консультанты

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор  Кравцов Юрий Иванович

доктор медицинских наук, профессор  Четвертных Виктор Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бейн Борис Николаевич

(зав. кафедрой неврологии, нейрохи- рургии и медицинской генетики ГОУ ВПО КГМА Росздрава) г. Киров

доктор медицинских наук, профессор Мякотных Виктор Степанович

(зав. кафедрой  гериатрии ФПК и  ППС ГОУ ВПО УГМА Росздрава)

г. Екатеринбург

доктор медицинских наук, профессор Щеколова Наталья Борисовна (профессор кафедры травматоло- гии, ортопедии и  военно-полевой хирургии ГОУ ВПО ПГМА Еим. Еак. ЕЕ.А. Вагнера  Росздрава)

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава г. Москва 

Защита состоится л___  декабря  2010 года в 10 час. На заседании диссертационного совета  Д. 208.067.01 при  ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Росздрава (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава (г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) и на сайте www.vak.ed.gov.ru.

Автореферат разослан л _______ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор  Мудрова Ольга Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ -  адренокортикотропный гормон

АМо  - амплитуда моды

АЯ  -  аркуатное ядро

ВКИГ -          вариационная кардиоинтервалография 

ВНС - вегетативная нервная система

ВР  - вегетативный размах

ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ГЭБ  - гемато-энцефалический барьер

ИЛ-1  - интерлейкин-1-бета

ИЛ-6  - интерлейкин-6

ИЛ-10  - интерлейкин-10

ИН - индекс напряжения

КТ  - компьютерная томография

Мо -  мода

ПАПР  - показатель активности процессов регуляции

ПВЯ - паравентрикулярное ядро

СМ - сдавление мозга

СОЯ - супраоптическое ядро

ТТГ  - тиреотропный гормон

ТУГМ  - тяжелый ушиб головного мозга

ТЧМТ  - тяжелая черепно-мозговая травма

ФНО  - фактор некроза опухоли

ШКГ  - шкала комы Глазго

CD3+ - общие Т-лимфоциты

CD4+ - преимущественно Т-хелперы

CD8+ - преимущественно Т-цитотоксические клетки

CD19+ - В-лимфоциты

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Согласно статистическим данным ВОЗ, частота черепно-мозговых травм (ЧМТ) возрастает в среднем на 2% в год, составляя от 50% дл 70% в общей структуре травм (Михайленко А.А. и соавт., 1993; Ладейщиков В.М. и соавт., 2002). Рост обусловливается производственным, автодорожным травматизмом и нарастающим удельным весом боевых травм  (Гайдар В.Б., 1996, Каримов Р.Х. и соавт., 2002; Мякотных В.С. и соавт., 2002; Потапов А.А. и соавт., 2003). Пострадавшими являются, как правило, лица молодого трудоспособного возраста, при этом почти треть из них остаются инвалидами. Помимо того, ЧМТ занимает одно из ведущих мест в структуре летальности, составляя от 40% до  55% от всех травматических повреждений (Шапошников С.А. и соавт., 2002; Сумин С.А., 2010;  Colohan С. et. еl., 1989). Высокая летальность в первые сутки после травмы обусловлена  контузией, отёком и сдавлением головного мозга, позднее-развивающимися черепно-мозговыми или внечерепными воспалительными, трофическими и другими осложнениями  (Лебедев, В.В., 2003; Лихтерман Л.Б., 2003; Живолупов С.А. и соавт., 2009; Кондратьев А.Н., 2009).

В последние годы достаточно большое внимание уделяется исследованию функционального состояния адаптационно-компенсаторных механизмов при травматических повреждениях головного мозга (Прошина Ю.В. 2006; Литман А.Б., 2008; Деревянко Л.Н., 2009). Указывается на возможность поражения основных гомеостатических систем после получения тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ), обусловленную степенью  тяжести травмы, уровнем реактивности и резистентности организма, особенностями метаболизма, состоянием эндокринной и иммунной регуляции  (Потапов А.А. и соавт., 1998; Промыслов М.Ш., 1998; Останин А.А., 2002; Genarelli T., et. el., 1986; Munch D. еt. el., 2000).

Важным аспектом с клинической, судебно-медицинской, социально-экономической, юридической точек зрения  является прогнозирование исхода травмы мозга (Лебедев В.В. и соавт., 1987; Кондаков Е.Н., 1993; Лихтерман Л.Б. и соавт., 1993; Клименко Н.Б., 2001; Фраерман А.П. и соавт., 2008; Van Donger K.J., et. el., 1983).  Однако предложенные к настоящему времени методы, не обладают высокой информативностью и  сложны в применении. Одновременно с этим сведения о взаимоотношениях основных клинических проявлений ТЧМТ с показателями глюкокортикоидной функции надпочечников, иммуногенеза, состоянием вегетативного регулирования в условиях системного воспалительного ответа при травме мозга являются фрагментарными (Прошина Ю.В., 2006; Литман А.Б., 2008; Деревянко Л.Н., 2009).

Цель. Провести комплексное исследование функционального состояния вегетативной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы у мужчин. Определить зависимость особенностей неврологических проявлений у выживших и умерших пациентов от длительности переживания травмы с целью прогнозирования её исхода.

Задачи исследования:

1. Выяснить характер клинического течения острой ТЧМТ со сдавлением и без сдавления головного мозга у умерших и выписанных на амбулаторное лечение мужчин с учетом особенностей вегетативной дисфункции.
2. Изучить гормональные сдвиги по изменению содержания АКТГ и кортизола, а также исследовать особенности морфологических изменений происходящих в гипоталамусе, гипофизе и надпочечниках в различные периоды переживания ТЧМТ.
3. Охарактеризовать особенности изменений клеточного и гуморального иммунитета в динамике ТЧМТ.
4. Определить место цитокинового профиля в патогенезе ТЧМТ
5. На основе анализа коррелятивных взаимоотношений между закономерностями функционирования вегетативной, иммунной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем у мужчин, при различных исходах ТЧМТ, разработать способ математического моделирования её прогноза.

Научная новизна

На основании проведённого  сопоставления неврологических симптомов и синдромов с показателями функционирования вегетативной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем в динамике острой ТЧМТ  у мужчин выявлены закономерности в их изменениях и связях  в зависимости от клинических форм, исхода и длительности переживания травмы.

Установлено, что лимфоцитопения при одновременной нейтрофилии и моноцитозе свидетельствует о неблагоприятном исходе изолированного ушиба мозга. Для смертельного сдавления головного мозга характерен значительный нейтрофилёз при отсутствии изменения общего количества лейкоцитов, сопровождающегося в то же время лимфоцито- и моноцитопенией  при  стабильном уровне эозинофилов.

При динамическом обследовании пациентов со смертельным исходом тяжёлого ушиба головного мозга выявлено волнообразное изменение средней концентрации кортизола, происходящее на фоне неуклонного уменьшения АКТГ.  Для больных со смертельным сдавлением мозга волнообразные изменения средней концентрации свойственны обоим гормонам.

Установлено, что у пострадавших с неблагоприятным исходом ТЧМТ характерно развитие иммунологической недостаточности, развивающейся в результате как снижения хелперно-индукторной активности клеточного звена иммунной системы, так и подавления супрессорно-эффекторной активности Т-лимфоцитов, что также является неблагоприятным прогностическим признаком.

       Выявлен дисбаланс содержания про- и противоспалительных цитокинов в динамике ТЧМТ со смертельным исходом, при котором  на фоне ухудшения общего состояния характерно  значительное нарастание содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 и снижение концентрации ИЛ-1. Особенно это характерно для пациентов со сдавлением мозга и служит критерием неблагоприятного прогноза болезни.

Теоретическая значимость

На основе результатов комплексного исследования вскрыты механизма участия  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в патогенезе воспалительного ответа при ТЧМТ и её танатогенезе.

На основе разработанной концепции Цитокин-индуцированной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной дезинтеграции лежащей в основе патогенеза тяжелой черепно-мозговой травмы, продемонстрирована взаимосвязь структурно-функциональных изменений гипоталамуса, гипофиза и надпочечников с иммунными, вегетативными и нейроэндокринными сдвигами. Отмечена волнообразная динамика процессов  в регуляторных системах,  свидетельствующая о неустойчивом функциональном равновесии, определяемом тяжёлым поражением интегративных систем организма. При анализе различных динамических морфо-функциональных сдвигов при ТЧМТ и разработанной математической модели, представилась возможность для осуществления своевременной патогенетически обоснованной коррекции выявленных изменений и предотвращения  развития прогнозируемых осложнений.

Практическая значимость 

На основе сопоставления основных неврологических симптомов и синдромов с изменениями  показателей вегетативной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем в динамике острого периода ТЧМТ определены прогностически благоприятные и неблагоприятные признаки болезни. Проведенное математическое моделирование исходов ТЧМТ, разработанное на основе уровней АКТГ, кортизола и сознания по шкале комы Глазго в первые трое суток, позволяет дать адекватную оценку тяжести состояния больных, назначить им патогенетическую терапию и прогнозировать исход болезни.

Обоснованы также подходы к коррекции нарушений метаболизма цитокинов. Установлено, что повышение уровня ИЛ-1 в первые сутки после травмы определяет необходимость снижения гиперактивности организма путем использования антицитокинов, например, специфических ингибиторов ИЛ-1, таких как IL-1RA. Начиная с третьей недели, при падении содержания ИЛ-1, целесообразно в качестве заместительной терапии включать в комплексное лечение препаратов на основе  белков семейства ИЛ-1.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для неврологических расстройств в динамике острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы характерны нарушения сознания и вегетативная дисфункция, обусловленные быстрым развитием дислокационного синдрома, маскирующего в значительной степени проявления первичного очагового поражения мозга.

2. У умерших больных в первые сутки после тяжелой черепно-мозговой травмы происходит высокая активация нейросекреторных клеток гипоталамуса, вызывающая  выброс тропных гормонов аденогипофизом. При длительном переживании смертельной травмы свойственны более плавные изменения в гормональной системе, проявляющиеся волнообразной её динамикой. Необратимость имеющихся сдвигов обусловливается в первую очередь нарушением строения и функционирования многих  нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.

3. При тяжелой черепно-мозговой травме у больных со смертельным исходом к 3 неделе после травмы  характерным является развитие иммунной недостаточности по хелперно-индукторному типу, а также подавление эффекторного звена клеточного иммунитета,  снижение концентрации интерлейкина-1, развивающегося на фоне  значительного нарастания содержания интерлейкинов -6 и -10, особенно при ушибе со сдавлением мозга. Всё это является неблагоприятными прогностическими признаками.

4. При смертельном исходе тяжелой черепно-мозговой травмы на первой неделе  содержание адренокортикотропного гормона и кортизола в периферической крови и показатели амплитуды моды и индекса напряжения  оказываются максимальными. Это указывает на перенапряжение функционирования вегетативной и эндокринной систем. Второй пик смертности приходится на 21-26 сутки пребывания в стационаре. Это сопровождается  резким снижением выработки гормонов, развитием  лиммунологической ямы и  истощением адаптационно-компенсаторных механизмов вегетативной нервной системы.

ичный вклад автора

Автором проанализирована литература по изучаемой проблеме. Проведен набор клинического материала, исследование состояния вегетативной нервной системы, гормональное, иммунологическое, морфологическое исследования. Проанализированы и обработаны статистически полученные клинические, лабораторные и морфологические данные. Представлены новые патогенетические механизмы развития ТЧМТ и танатогенез при её смертельных исходах. Определены способы прогнозирования исходов ТЧМТ.  Разработана научная концепция лЦитокин-индуцированной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной дезинтеграции в патогенезе тяжелой черепно-мозговой травмы. 

Связь исследования с планом НИР

Работа выполнена в ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера (ректор- ЗДН РФ, профессор И.П. Корюкина) на кафедрах неврологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава (заведующий-проф. Ю.И. Кравцов)  и гистологии, цитологии и эмбриологии ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава  (заведующий- проф. В.А. Четвертных) и включена в план НИР ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава (номер государственной регистрации 0120.0800816).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику нейрохирургического отделения МУЗ Городская клиническая больница №1 г. Перми; ГУЗОТ Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы; неврологического отделения МУЗ Детская клиническая больница №9 г. Екатеринбурга; неврологического отделения МУЗ Первая республиканская клиническая больница г. Ижевска.

       Результаты работы используются в учебном процессе  на кафедре неврологии педиатрического факультета, кафедре судебной медицины с курсом правоведения, кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава; кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО  Ижевская государственная медицинская академия Росздрава;  кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ДПО Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Росздрава.

       Выпущены методические рекомендации Морфологические признаки черепно-мозговой травмы, Пермь, 2005; Судебно-медицинская оценка черепно-мозговой травмы по клиническим признакам, Пермь, 2008; учебное пособие Тяжелая черепно-мозговая травма (Морфологическая и клиническая характеристика, диагностика, лечение), Пермь, 2010.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр неврологии педиатрического факультета, неврологии лечебного факультета, неврологии факультета усовершенствования врачей с курсом нейрореабилитологии, гистологии, цитологии и эмбриологии ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции Повреждения и заболевания нервной системы (Киров, 2005), на международной дистанционной научно-практической конференции молодых учёных и студентов (Пермь, 2006), на международной конференции Восстановление сознания и психической деятельности после травмы мозга: междисциплинарный подход (Москва, 2008), на международной дистанционной научно-практической конференции, посвященной памяти профессора В. Н. Парина (Пермь, 2008), на научных сессиях Пермской медицинской академии (Пермь, 2008; 2010),  на X съезде неврологов Пермского края Пароксизмальные и неотложные состояния в клинике нервных болезней (Пермь, 2009), на международной дистанционной научно-практической конференции Клинические и морфологические аспекты хирургических болезней детского возраста (Пермь, 2009), на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции Актуальные проблемы неврологии (Санкт-Петербург, 2009),  на научно-практической конференции Миниинвазивные хирургические технологии в лечении заболеваний и травм жителей Прикамья (Пермь, 2009),  на национальном конгрессе Неотложные состояния в неврологии (Москва, 2009), на сессии Молодые ученые-здравоохранению Урала (Пермь, 2010).  На международной конференции Последние достижения в нейротравматологии (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 8 в  изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 292 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 27 таблицами и содержит 76 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, глав, включающих материалы и методы, результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 317 источников, из них 220 отечественных и 97 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу  работы положены результаты исследования 100 пострадавших мужчин с ТЧМТ с наличием очагов размозжения и/или внутричерепных гематом.

Для включения  в исследование больных в остром периоде ТЧМТ являлись следующие критерии:

- наличие тяжёлого ушиба головного мозга (очаговые размозжения)

-  внутримозговые гематомы со сдавлением головного мозга:

а) эпидуральные;

б) субдуральные;

в) внутримозгове.

-  сочетание сдавления с ушибом головного мозга;

-  внутримозговые гидромы со сдавлением мозга;

- диффузное аксональное повреждение головного мозга.

В исследование не брались:

- больные с хроническими внутричерепными гематомами;

- больные женского пола;

- больные с первичными иммунодифицитными состояниями (СПИД и т.д.);

- с тяжёлыми сопутствующими инфекционными заболеваниями (туберкулёз, сифилис и т.д.);

-  с тяжёлыми травмами тела,  утяжеляющими течение ЧМТ;

- не соответствующие критериям включения.

Основную  группу больных составили лица  45-59 лет, средний возраст которых соответствовал 46,52,0 годам (52 пациента).

Срок госпитализации с момента получения травмы варьировал от 30 минут до 5 суток. Хирургическое лечение было проведено 75 больным из 100 (табл. 1). 

Большая часть из них  прооперирована в первые три часа от момента поступления.  Проведение операций в более отдалённый срок было обусловлено рядом причин, в частности, компенсированным состоянием травмированных при поступлении, незначительным объёмом гематом и 

Таблица 1

Распределение больных по срокам проведения операции с момента получения травмы

Время до операции
До 3-х часов	3-6 часов	7-12 часов	13-24 часа	Более суток
42	9	10	5	9
56,0%	12,0%	13,3%	6,7%	12%

очагов размозжения при отсутствии гипертензионно-дислокационного синдрома и положительного эффекта от консервативной терапии на начальном этапе. 

Закрытая черепно-мозговая травма имела место у 73, открытая- у 27 больных, открытая проникающая- у 12 пациентов. В состоянии алкогольного опьянения травму получили 17 больных. Наиболее часто отмечалась бытовая травма - 26 больных. В 25 наблюдениях имели место транспортная и криминальная травмы. Производственная травма наблюдалась у 4 больных, спортивная- у 2. В 18 наблюдениях  обстоятельства получения травмы не установлены.

Тяжёлый ушиб головного мозга имелся у 26 больных. Сдавление головного мозга наблюдалось у 74, у которых компремирующими факторами являлись- субдуральная гематома (СДГ)- у 35, эпидуральная гематома (ЭДГ)- у 7, внутримозговая гематома (ВМГ)- у 9, вдавленный перелом костей свода черепа (ВП)- у 7, мультифакторные причины сдавления головного мозга- у 16. К мультифакториальным причинам относились сочетание субдуральной и эпидуральной гематом- у 8 пациентов, субдуральной и внутримозговой гематом-у 4, субдуральной гематомы и вдавленного перелома костей черепа- у 2 , внутримозговой гематомы и  вдавленного перелома костей черепа- у 2. У всех пострадавших были выявлены субарахноидальные кровоизлияния, в 8 наблюдениях -субдуральные гидромы.

Среди причин травмы наиболее часто встречалось падение из положения стоя навзничь и концентрированные удары в голову (табл.2). 

Перелом костей черепа различного характера и локализации выявлены у 58 пациентов. Переломы костей  свода черепа отмечены у 20 пациентов, переломы основания - у 11 больных, переломы свода и основания черепа - у 27  больных.

Сочетанная ТЧМТ,  выявленная у 5 больных, представлена переломами 2-4 рёбер (3 наблюдения), переломами костей конечностей (2), переломом седалищной кости (1).

  Таблица 2

Распределение больных по механизму травмы и клиническим формам ТЧМТ

Форма ТЧМТ Механизм травмы	ТУГМ	СМ	СДГ	ЭДГ	ВМГ	ВП	Сочетание причин СМ
Концентрированные удары в голову	6	13	4	3	3	2	1
Падение из положения стоя навзничь	4	26	16	1	3	2	4
Падение с незначительной высоты (до 10 м)	1	5	2	-	1	-	2
Падение со значительной высоты (более 10 м)	-	1	1	-	-	-	-
Наезд транспортного средства	7	8	3	1	1	2	1
Ускорение и замедление в транспорте	4	6	2	-	1	-	3
Не известен	3	15	7	2	-	1	5
Всего	26	74	35	7	9	7	16

 

ечение в клинике осуществлялось согласно общепринятой методологии с учётом мнения различных авторов, занимающихся теми или иными проблемамиЕЧМТ (Лихтерман Л.Б., 2003; Фраерман А.П. и соавт., 2008; Потапов А.А., 2009) В консервативное лечение больных включалась патогенетическая терапия, направленная на снижение внутричерепного давления, уменьшение первичного и профилактику вторичного отёка головного мозга, улучшение мозгового кровообращения, профилактику и лечение внутричерепных и соматических осложнений. По показаниям также осуществлялась соответствующая симптоматическая терапия. Больные с интракраниальными гематомами  прооперированы в первые дни после ЧМТ.

Методы исследования

Клинико-неврологическое обследование

При поступлении пострадавших  выясняли их жалобы,  оценивали анамнез заболевания (механизм травмы, место приложения травмирующего фактора, дававшие дополнительную информацию в определении предлагаемой локализации гематомы и очагов размозжения, а также наличие признаков сочетанных повреждений, время и условия получения травмы, факт и длительность утраты сознания), анамнез жизни (преморбидный фон, перенесённые операции), локальный статус (определяли объективные признаки травмы-наличие повреждений мягких тканей головы, костей лицевого и мозгового черепа, наличие кровотечения из ушей и носа, ушной и назальной ликвореи).  Общее состояние больных оценивали согласно унифицированным критериям, определяющим: 1) уровень сознания; 2) состояние жизненно-важных функций; 3) выраженность очаговых неврологических нарушений. Учитывали положение концепции фазности клинического течения ЧМТ (Лихтерман Л.Б., 2003).

Для определения уровня сознания применяли шкалу комы Глазго (B. Jennet, G.M. Teasdale, 1974), внедрённую в практическую работу врачей отделения, а также другие общепринятые градации (Коновалов А.Н., 1982).  Выясняли состояния витальных функций (пульс, артериальное давление, дыхание). Исследование неврологического статуса производили по общей методике (Лихтерман Л.Б., 2003), позволяющей оценить общемозговую, менингеальную, очаговую, и вегетативную симптоматику. 

Детальному анализу подвергались протоколы операций, анестезиологические карты.

Нейроофтальмологическое обследование включало в себя исследование глазного дна (ангиопатия сетчатки, застой, атрофия дисков зрительных нервов, глазодвигательная и зрачковая иннервация). Проводилось также обследование ЛОР-органов, изучалось состояние соответствующих черепных нервов (I, V, VIII, IX и, частично, X пары), исследовались вестибулярная и слуховая функции.

По показаниям проводили диагностические люмбальные пункции по стандартной методике с  забором цереброспинальной жидкости для лабораторного исследования, а также измерения ликворного давления. Исследование ликвора включало изучение цвета, прозрачности и состава (биохимического и клеточного).

  Инструментальное обследование

Эхоэнцефалоскопию осуществляли аппаратами Эхо-11 и Эхо-12. Во всех наблюдениях  использовали ультразвуковой зонд диаметром 26 мм с рабочей частотой генерируемого ультразвука 1,76 МГц. При проведении исследования определяли положение срединных структур мозга (М-эхо), наличие пикообразных сигналов в зоне возможного ушиба мозга, наличие гематомных сигналов.

Всем больным с ТЧМТ осуществляли краниографию и компьютерную томографию.

Аутопсия трупов пострадавших

Секционное исследование трупов  пострадавших проводили согласно порядка и в последовательности, определённой Правилами судебно-медицинской экспертизы трупа (2003).

Дополнительные методы обследования

Исследование состояния вегетативной регуляции

Для исследования состояния вегетативной регуляции использовали метод вариационной кардиоинтервалографии (ВКИГ) (Баевский Р.М., 1984).  Регистрацию электрокардиографических сигналов проводили во II стандартном отведении  во время фоновой записи и при проведении специальных проб- глазосердечного рефлекса (Ашнера) и солярного рефлека (Тома, Ру). В ходе математической обработки анализировали:  Мо- моду; АМо- амплитуду моды; ВР-вариационный размах. На основании этих показателей вычисляли индекс напряжения (ИН), индекс вегетативного равновесия (ИВР),  вегетативный показатель ритма (ВПР) и  показатель активности процессов регуляции (ПАПР).  Исследование проводили на 1-3; 4-7; 8-10; 11-14; 15-18; 19-22 сутки пребывания в стационаре в утренние часы. Группу контроля составили 10 практически здоровых мужчин.

Исследование показателей иммунной реактивности

Первоначально изучалась общая картина клеток крови с учетом относительного (%) и абсолютного числа её форменных элементов. Затем на мононуклеарных клетках проводилась регистрация экспрессии CD- молекул на проточном цитофлюориметре FACSС alibur (Becton Dickinson, USA) с использованием  моноклональных антител стандартного диагностического набора Simultest IMK Lymphocyte Kit (Becton Dickinson, USA). Пробы инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 15 минут. После связывания меток образцы лизировали стандартным раствором FACSTM Lysing Solution (Becton Dickinson, USA) в течение 15 минут в темноте при комнатной температуре, затем дважды отмывали стандартным раствором Cell Wash (Becton Dickinson, USA). В соответствии со стандартным протоколом иммунофенотипирования среди лимфоцитов венозной крови идентифицировали относительное число клеток: CD3+ - T-лимфоцитов; CD4+ - T-хелперов; CD8+ - цитотоксических Т-лимфоцитов; CD19+ - B-лимфоцитов. Кроме того, рассчитывался иммунноклеточный индекс по соотношению процентного содержания Т-хелперов и Т-цитотоксических (CD4/CD8). Анализ проводился с использованием стандартного пакета программ SimulSET Software 2000 (Becton Dickinson, USA).

Абсолютное число указанных клеток рассчитывали исходя из абсолютного числа лейкоцитов крови и процентного соотношения в них гранулоцитов и лимфоцитов, полученных на QBCTM AUTOREADTM Plus Centrifugal Hematology System (Becton Dickinson, USA).

Гуморальное звено иммунитета оценивали по количеству сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, определяемых методом радиальной иммунодиффузии. 

Исследовали уровень цитокинов сыворотки крови  (интерлейкины IL-1; IL-6; IL-10) c помощью иммуноферментных тест-систем производства фирмы Вектор Бест (г. Новосибирск). Порог чувствительности анализа составлял для  IL-1- 1 пг/мл; IL-6- 0,5 пг/мл; IL-10-1 пг/мл.

Кровь для иммунологического обследования забирали разовым шприцом из локтевой вены в 8 часов утра на 1-3 и 14-16 сутки пребывания в стационаре. Группу контроля составили 10 практически здоровых мужчин.

Определение гормональных показателей сыворотки крови

Концентрацию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола определяли методом радиоиммунного анализа (РИА) при помощи наборов фирмы Immunotech (Чехия), Diagnostic Sistem Laboratories Inc. (США).

Забор крови для исследования проводили на 1-3; 4-7; 8-10; 11-14; 15-18; 19-22 сутки пребывания больных в стационаре в 8 часов утра. Группу контроля составили 10 практически здоровых мужчин.

Исследование клеточного состава гипоталамических ядер, гипофиза и надпочечников

Вскрытие трупов проводилось в сроки не более 8 часов после наступления смерти. После извлечения органы фиксировались в нейтральном формалине. Готовились парафиновые срезы, которые окрашивались гематоксилин-эозином и по Маллори.

В расчёте на 500 клеток в супраоптическом (СОЯ), паравентрикулярном (ПВЯ) ядрах гипоталамуса определялось относительное количество дистрофически изменённых клеток.

В расчёте на 500 клеток вычислялось процентное соотношение  базофильных, эозинофильных и хромофобных аденоцитов гипофиза. Среди базофильных клеток отдельно высчитывался процент кортикотропоцитов, которые имеют характерную угловатую форму, дольчатое ядро и обычно локализуются в дистальных и промежуточных частях аденогипофиза. Эти клетки, как считается, вырабатывают АКТГ, регулирующий работу коркового вещества надпочечников.

Определяли толщину клубочковой, пучковой и сетчатой зон коркового слоя надпочечников.

Для проведения гистологического исследования использовались микроскоп биологический Биолам-И, микроскоп Мик-Мед-1, вариант-1. Для морфологических исследований использовалась морфологическая установка Olympus BX 60 (объектив 40/0,85, окуляр 10) с программным обеспечением Image-ProPlus, позволяющим в полуавтоматическом режиме проводить морфометрические исследования по стандарту шкала-микрометра (цена деления 10 мкм).

Статистическая обработка полученных результатов

Математико-статистическое описание объекта исследования осуществлялось с помощью традиционно утвердившихся в медицинских исследованиях методов (Зайцев В.Г., Лифляндский В.Г., 2006). 

Для создания математической модели прогноза ранних исходов нами выбран метод множественной регрессии.

Для статистической обработки данных использовали программный пакет SPSS 15.0 (SPSS Inc., USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средняя продолжительность пребывания в стационаре по всей группе больных составила 26,14 суток при минимальном сроке лечения 1 сутки, максимальном - 76 суток.

  Средняя продолжительность лечения 30 умерших пациентов составила 9,65 суток при минимальной продолжительности 1 сутки и максимальной -35 суток.  Треть пострадавших (11 больных) умерли в первые 4 суток пребывания в стационаре, 3 пациентов- на 8 сутки, по 1 - на 14 и 16 сутки, 12 больных на -21-26 сутки, один пациент на 31 сутки и один - на 35 сутки. Из этого следует, что пики интенсивности летальных исходов приходились на 1-4 и 21-26 сутки пребывания в стационаре

Средняя продолжительность лечения 70 выживших пациентов составила 34,02 суток при минимальной продолжительности-  12 суток, максимальной- 76 суток.

Клиническая картина ТЧМТ  отличалась большой вариабельностью  и динамизмом в зависимости от контузии или  сдавления головного мозга. Внутри этих форм  выявлялись существенные различия  распределения по частоте  основных симптомов и синдромов у выписанных и умерших больных, что определило возможность их использования не только для клинической характеристики травмы, но, и прогнозирования её исходов.

Компьютерная томография (КТ), особенно в динамике развития ТЧМТ, продемонстрировала  тесную зависимость количества летальных исходов от вида и степени дислокации мозга. Так, наиболее надёжным признаком явилось обнаружение КТ -картины аксиальной дислокации головного мозга (вклинение в вырезку мозжечкового намёта). Результаты офтальмоскопического обследования способствовали оценке выраженности гипертензионного синдрома. Помимо того и эхоэнцефалоскопия, в связи с её доступностью и безопасностью, сохраняет своё значение в процессе динамического исследования пациентов с  дислокацией головного мозга, особенно при сопоставлении с данными компьютерной томографии. При краниографии  переломы костей черепа выявлены у 58 пострадавших, при этом более чем в половине наблюдений (53,4%) имелся перелом затылочной кости.

Среди клинических проявлений повреждения головного мозга у пострадавших с ТЧМТ при поступлении в стационар преобладали резко выраженные общемозговые симптомы и нарушения витальных функций, связанные, в первую очередь, с быстрым развитием гипертензионно-дислокационного синдрома, маскирующего в значительной части наблюдений признаки первичного очага.

Для пациентов с неблагоприятным исходом ТЧМТ при поступлении в стационар характерно крайне тяжёлое общее состояние, угнетение сознания до степени комы II и комы III (Рис. 1),  нарушение дыхания, в част- ности дыхание  Чайн-Стокса, наличие выраженной тахикардии,  аксиальной дислокации и признаков вклинения ствола головного мозга в большое затылочное отверстие. При этом у пациентов со смертельным исходом сдавления головного мозга, даже при глубоком угнетении сознания, в 50 % наблюдений определялась ригидность мышц тыла шеи. 

Из представленной динамики основных клинических проявлений ТЧМТ (степень угнетения сознания, величина систолического давления, состояние иннервации зрачков и двигательных нарушений) наибольшее прогностическое и диагностическое значение имеет глубина расстройств сознания.  Так, для пострадавших и выписанных в последующем на амбулаторное лечение, характерно  неуклонное нарастание уровня сознания. У  больных же с неблагоприятным исходом ТЧМТ, вслед за угнетением сознания до комы I-II  в первые сутки посттравматического периода, следовало относительное улучшение состояния, после чего, приблизительно к 3 неделе посттравматического периода, состояние больных вновь ухудшалось. Нами выявлена корреляционная зависимость между уровнем сознания по шкале комы Глазго и показателями, характеризующими вегетативную, иммунную и нейроэндокринную реактивность. Однако лишь у пациентов с благоприятным исходом ТЧМТ функционирование  регуляторных систем оказалось согласованным и более адекватно отражало общее состояние пострадавших. У пациентов с неблагоприятным исходом  коррелятивные связи оказались недостоверными.

       Анализ показателей  лейкограмм (рис.2) показал, что выявленная у пациентов с неблагоприятным исходом изолированного ушиба мозга лимфоцитопения на фоне  нейтрофилии и моноцитоза,  является неблагоприятным симптомом. Значительный нейтрофилёз при отсутствии изменений количества лейкоцитов с лимфоцито- и моноцитопенией и  при  неизменном уровне эозинофилов у пациентов со смертельным сдавлением мозга является крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

У пациентов с благоприятным исходом ТЧМТ имеется незначительный нейтрофильный лейкоцитоз при небольших колебаниях уровня лимфоцитов, низких показателях содержания эозинофилов и моноцитов. Это возможно расценивать как благоприятный признак развития болезни.

Данные о состоянии вегетативной регуляции, полученные при вариационной кардиоинтервалографии в динамике свидетельствуют о том, что в первые сутки постравматического периода у пострадавших с летальным исходом ТЧМТ выявлялось  перенапряжение эрготропных систем с  высокой вегетативной реактивностью. К 8-10 суткам на фоне  перенапряжения  функционирования компенсаторных механизмов  снижалась вегетативная реактивность,  в особенности при проведении солярного рефлекса, что можно рассматривать как признак перенапряжения парасимпатического отдела ВНС.  Далее к 11-14 суткам  состояние вегетативной регуляции улучшалось, что подтверждалось  уменьшением напряжения компенсаторных систем мозга при адекватных реакциях на функциональные пробы. Однако, уже к 15-18 суткам, и в особенности на 19-22 сутки,  у пострадавших со смертельной ТЧМТ  в фоновой записи появлялись признаки истощения симпатического звена ВНС, что выражалось резким снижением показателей АМо и ИН. При проведении функциональных проб реакции либо отсутствовали, либо регистрировались парадоксальные реакции. Указанные изменения являются признаками срыва адаптационно-компенсаторных возможностей нервной системы у этих больных (Баевский Р.М., 1984; Вейн А.М., 1998).

У пострадавших, в последующем выписанных из стационара, во все периоды наблюдения регистрировались  значительно более низкие показатели  АМо  и ИН,  с  менее выраженными их колебаниями и сохранением адекватной вегетативной реактивности при проведении функциональных проб.

В процессе динамического наблюдения за изменениями гормонального статуса установлено, что для всех пациентов в первые дни после травмы оказалось характерным  развитие гиперкортикостеронемии, являющейся, очевидно, необходимой для мобилизации энергетического ресурса за счет активации процессов глюконеогенеза и катаболизма белка (Arnason B., 1987; Dimopoulou et. el., 2003).  При смертельной ТЧМТ происходило чрезмерное  повышение уровня кортизола в первые сутки по отношению к группе сравнения. Такого рода гиперреактивность  может способствовать развитию отрицательного азотистого баланса, приводящего к эндотоксикозу, осложняющему течение посттравматического и постоперационного периодов (Arnason B., 1987; Dimopoulou et. el., 2003). Одновременно с этим прослеживалась зависимость динамики гормональных сдвигов от клинической картины и исходов заболевания. Так, к концу первой недели посттравматического периода  у пациентов с ушибом мозга, вне зависимости от исхода травмы, выявлялось снижение концентрации  кортизола и АКТГ, в то время как у больных со сдавлением мозга,  концентрация  АКТГ увеличивалась.

Снижение уровня АКТГ у пострадавших с изолированными ушибами головного мозга к концу первой недели посттравматического периода после его подъёма в первые сутки, возможно  объясняется существующей обратной связью, при которой определяется ингибирующий эффект кортикостероидов на функцию системы гипоталамус-гипофиз (Selye H., 1977). В то же время на основании экспериментальных исследований травмированных крыс Buckingman и Hodges (1977) выявили  значительное снижение такого эффекта в условиях выраженного стресса, что мы могли  наблюдать и у пациентов со сдавлением мозга, у которых уровень АКТГ нарастал. 

Особенностью динамики гормональных сдвигов у пациентов со смертельным исходом тяжёлого ушиба головного мозга явился волнообразный характер изменений средней концентрации кортизола на фоне неуклонного уменьшения АКТГ. У пациентов со смертельным сдавлением головного мозга определялся  волнообразный характер изменений средней концентрации обоих гормонов, что указывает на более раннее  истощение и срыв у них регуляционных нейроэндокринных систем.

У пострадавших же с благоприятным исходом болезни определялось относительное постоянство гормонального баланса, указывающее на устойчивость их адаптационно-компенсаторных систем. В течение двух недель  содержание кортизола и АКТГ у них плавно снижалось.

Следовательно, выявленные в работе  закономерности динамики гормональных сдвигов у пациентов с неблагоприятным исходом тяжёлой черепно-мозговой травмы целесообразно использовать  для прогнозирования её исходов.

Анализ полученных иммунограмм свидетельствуют о том, что в первые сутки после травмы для пострадавших со смертельным исходом ТЧМТ, а также впоследствии выписанных на амбулаторное лечение больных со сдавлением мозга, оказалась характерной тенденция к снижению  показателей содержания Т-лимфоцитов (CD3+) в периферической крови. При благоприятном исходе тяжёлого ушиба головного мозга эти показатели  статистически не отличались от контрольных цифр. Одновременно с этим динамическое наблюдение выявило тенденцию к снижению содержания Т-лимфоцитов к  14-16 суткам у всех пациентов, вне зависимости от исхода и вида травмы.

Снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+) у больных в первые сутки, могло быть связано со стресс-реакцией, при которой повышенная концентрация глюкокортикоидов  вызывает апоптоз лимфоидных элементов, а катехоламины способствуют хоумингу лимфоцитов в ткани (Лебедев К.И. и соавт., 2003). Изучение содержания CD4+ лимфоцитов (рис.3) показало, что при поступлении в стационар, лишь у пациентов со смертельным исходом ТЧМТ со сдавлением головного мозга, исходный уровень оказался достоверно ниже показателей групп контроля и сравнения, что коррелирует с наибольшим уровнем кортизола в сыворотке крови у этих больных. К 14-16 суткам посттравматического периода у пациентов определялась различная динамика содержания CD4+ в зависимости от исхода и вида травмы. При благоприятном исходе тяжёлого ушиба головного мозга абсолютные  и относительные показатели популяции CD4+ лимфоцитов изменились незначительно. В то же время  для всех пациентов со смертельной ТЧМТ их падение оказалось выраженным. Таким образом, у всех пострадавших, но в более сильной степени у больных со смертельным исходом ТЧМТ, иммунологическая недостаточность в клеточном звене иммунной системы определялась преимущественно снижением его хелперно-индукторной активности..

Средние показатели содержания эффекторной субпопуляции Т-лимфоцитов (CD8+) при поступлении в стационар у больных статистически не отличались от контроля (рис.3). Динамическое наблюдение показало достоверное снижение у пациентов со смертельным исходом ТЧМТ к  14-16 суткам как абсолютных, так и относительных значений CD8+ лимфоцитов,  особенно выраженного при сдавлении головного мозга.  Это свидетельствует о развитии к концу второй недели у данной группы больных иммунологической недостаточности за счет подавления супрессорно-эффекторной активности Т-лимфоцитов.

Известно, что при любых тяжёлых травмах  значительно изменяется соотношение циркулирующих Th1 и Th2 лимфоцитов. Это может быть одним из механизмов развития посттравматической Т-клеточной супрессии (Бурместер Г.Р. и соавт., 2007). Указанные изменения при ТЧМТ происходили, начиная со второй недели болезни, на фоне развития у большинства пациентов гнойно-воспалительных осложнений.

У больных со смертельным  ушибом головного мозга показатель соотношения CD4+ и CD8+ статистически значимо не отличался от нормы, но при сдавлении мозга, за счёт низких значений CD4+, оказался  достоверно ниже, чем в контроле и  соответствующей группе сравнения. У пострадавших с благоприятным исходом травмы в первые сутки определялось статистически значимое увеличение этого показателя  относительно нормы, это характерно для первого этапа развития любого воспалительного процесса (Лебедев К.И. и соавт., 2003). В дальнейшем к 14-16 суткам  у выживших пациентов определялось  нарастание цитотоксической популяции клеток, приведшее к снижению показателей CD4+/CD8+, что является положительным прогностическим признаком. Вместе с тем, у больных со смертельным ушибом головного мозга повышение этого показателя происходило на фоне высоких значений CD4+. У пациентов же со смертельным сдавлением головного мозга выявлялось уменьшение числа обоих типов клеток, однако, более интенсивно падало содержание CD8+, что обусловило относительное повышение коэффициента CD4+ / CD8+. Это указывает на высокую степень развития общих признаков патологического процесса, в то время как в обычных условиях течения воспаления должно быть, напротив, снижение данного соотношения за счёт повышения Т-цитотоксических лимфоцитов.

Исследование числа  В-лимфоцитов показало, что в первые сутки содержание их  статистически не отличались от контрольных цифр. В динамике у больных со смертельным сдавлением головного мозга определялась тенденция к уменьшению этого показателя, а при изолированных ушибах головного мозга его снижение  оказалось достоверным. У больных же с благоприятным исходом ТЧМТ процентное содержание В-лимфоцитов изменялось незначительно, а абсолютные показатели при изолированных ушибах головного мозга, даже увеличивались.

Исследование концентрации IgA в сыворотке крови показало, что вне зависимости от исхода ТЧМТ, в первые сутки посттравматического периода определялось его увеличение, обусловленное, очевидно, выраженной стресс-реакцией, вызвавшей повышенный синтез иммуноглобуллинов.  При этом более высокие показатели оказались у больных со сдавлением мозга, у которых стрессогенность воздействия патологического процесса сочеталась с проводимыми оперативными вмешательствами. В дальнейшем с 4-7 суток концентрация IgA значительно снижалась. Продолжительность наличия лиммунологической ямы у больных с различной клинической формой и исходом ТЧМТ оказалась  неодинаковой. Так, у выписанных впоследствии из стационара больных уже с конца второй недели посттравматического периода определялся неуклонный рост концентрации IgA, достигнувшей у многих пациентов к 19-22 суткам показателей контрольной группы. В свою очередь, при смертельном сдавлении мозга первоначально наблюдалась такая же направленность изменения концентрации IgA, однако, начиная со  2 недели посттравматического периода уровень содержания у них всегда оставался существенно ниже, чем у пациентов групп сравнения и контроля. У  больных с неблагоприятным исходом изолированного ушиба головного мозга увеличение концентрации иммуноглобулина началось также с конца второй недели, однако, оно носило волнообразный характер с повторным падением на 15-18 сутки.

Такие изменения обычно связывают с аутосенсебилизацией организма, при которой избыточное поступление мозгового антигена в кровь вызывает первоначально увеличение содержания иммуноглобулинов, а затем  развивается  лиммунный паралич (Лебедев К.И. и соавт., 2003).

Содержание IgM у пациентов всех групп наблюдения  в первые сутки оказалось достоверно ниже показателей контроля, но при этом у пациентов со смертельным сдавлением мозга  уровень иммуноглобулина был достоверно меньше, в том числе и значений группы сравнения. Далее падение концентрации иммуноглобулина продолжилось.  У больных с благоприятным исходом изолированного ушиба головного мозга концентрация иммуноглобулина снижалась до конца первой недели посттравматического периода, а у больных со сдавлением мозга, выписанных в последующем на амбулаторное лечение, и у пациентов со смертельны ушибом головного мозга - до конца второй недели. Особенностью динамики содержания  IgM в сыворотке крови у пациентов  с неблагоприятным исходом сдавления мозга  явилось волнообразный характер её течения, когда  вслед за повышением к 11-14 суткам, следовало его падение - к  15-18 суткам. И хотя к 19-22 суткам  показатель содержания IgM вновь увеличивался, тем не менее, он оставался  статистически меньше данных групп контроля и сравнения.

Что касается иммуноглобулинов класса G, то для всех пациентов, вне зависимости от клинической формы и исхода травмы, его содержание в плазме крови  оказалось меньше показателя значений контрольной группы на протяжении всего периода наблюдения.  При этом, если в первые сутки посттравматического периода определялся относительно высокий уровень концентрации иммуноглобулолина, то с конца первой недели наблюдалось его дальнейшее падение. Статистически это было более выраженным при смертельном исходе ТЧМТ.

Не менее важное значение принадлежит цитокинам. Известно, что цитокины являются одним из регуляторов функционирования иммунной системы (Кетлинский С.А. и соавт., 2008). Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами повреждения, прежде всего цитокинами, формирует генерализованную системную воспалительную реакцию или синдром системного воспалительного ответа (ССВО). Говорить о ССВО возможно при повышении концентрации провоспалительных цитокинов (основных медиаторов воспаления) в системном кровотоке, а не только в месте повреждения ткани.

В первые сутки у пациентов с различным исходом травмы происходило увеличение в крови концентрации ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-10 (табл. 3 и 4). К началу третьей недели у пациентов, выписанных на амбулаторное лече-

ние, имело место снижение концентрации как про-, так и противовосполи-

тельных цитокинов. В то же время  у больных с неблагоприятным исходом содержание ИЛ-6 и ИЛ-10 выросло, что можно рассматривать как один из неблагоприятных прогностических признаков ТЧМТ. При этом в случае смертельного исхода сдавления головного мозга  на фоне ухудшения общего состояния пострадавших значительно снижалась концентрация ИЛ-1, характеризуя проявление истощения иммуннокомпетентных структур. Это также следует считать неблагоприятным прогностическим признаком. Следовательно, у больных с ТЧМТ  имеется дисбаланс содержания про- и противоспалительных цитокинов.

Морфологическое исследование головного мозга  умерших больных в первые 6 суток  и  с 21 по 26 сутки посттравматического периода ТЧМТ показало, что пациенты, погибшие в первые сутки, чаще поступали после дорожно-транспортного происшествия и падения с высоты, а больные с длительным посттравматическим периодом- после падения из положения стоя- навзничь. Структура травмы в обеих группах  сходна. Её особенностью у пациентов с коротким посттравматическим периодом жизни явилось наличие более объёмных эпи-и субдуральных гематом, а также преобладание тяжелых контузий вещества головного мозга. У пациентов выделенных групп оказалась различной непосредственная причина смерти. Так, если больные, умершие в первые сутки, погибали преимущественно в результате отёка и дислокации мозга, то пострадавшие с длительным посттравматическим периодом умирали в результате инфекционных осложнений и гемоциркуляторных нарушений.

Гистологическое исследование гипоталамуса у  умерших в первые сутки после ТЧМТ выявило  выраженные дисциркуляторные нарушения,  сопровождающиеся дистонией сосудов с чередованием процессов их  спазмирования и дилятации, а также периваскулярно-перициллюлярным отёком тканей.  Изменения в гипофизе характеризовались наличием  участков  дискомплексации гормонообразующих клеток, обильной  вакуолизацией цитоплазмы  аденоцитов. В случаях длительного переживания травмы появлялось значительное количество дистрофически изменённых нейронов с явлениями кариопикноза и кариорексиса. В коре надпочечников у пациентов обеих групп также определялись дисциркуляторные процессы, сопровождающиеся выраженным отёком стромы,  парезом сосудов, эритростазами с зонами плазматического пропитывания и кровоизлияниями.

У пациентов, умерших на первой неделе, выявлялась  тенденция к увеличению количества дистрофически изменённых нейроцитов крупноклеточных ядер гипоталамуса. В гипофизе имелось снижение относительного числа эозинофильных клеток и тенденция к уменьшению количества базофильных клеток на фоне относительного увеличения хромофобных, которые, тем не менее, также были во многих случаях дистрофически измененными. В надпочечниках выявлялось незначительное увеличение толщины пучковой и  сетчатой зон коры за счёт отёка тканей, хотя в клубочковой зоне указанные изменения были менее заметными. Характерным это было только для больных с коротким периодом переживания ТЧМТ.

У пострадавших с длительным посттравматическим периодом происходило постепенное, но выраженное снижение средней толщины  пучковой зоны, отвечающей за выработку глюкокортикоидов. Этому сопутствовало снижение как относительного, так и абсолютного числа базофильных и эозинофильных клеток в передней доле гипофиза, и статистически значимое увеличение процента  дистрофически изменённых нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.

Исследование коррелятивных взаимоотношений структур гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы установило статистически достоверную отрицательную корреляцию количества дистрофически  изменённых клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер с гормонпродуцирующими аденоцитами передней доли гипофиза, а также толщиной сетчатой зоны надпочечников, продуцирующей кортизол, который является постоянной составляющей стресс-реакции.  В то же время, не получено, как предполагалось, статистически достоверной связи между количественными  показателями изменения клеток аденогипофиза и морфометрическими данными исследования слоев коры надпочечников. На наш взгляд это обусловлено, тем, что в первую очередь у данной группы пациентов происходит функциональное истощение гормонсекретирующих клеток аденогипофиза и уже в последующие дни- надпочечников. Наши выводы отчасти подтверждаются динамикой уровня гормонов в крови. Так,  особенностью динамики гормональных сдвигов у пациентов со смертельным исходом тяжёлого ушиба головного мозга явился волнообразный характер изменений средней концентрации кортизола, происходящего на фоне неуклонного уменьшения АКТГ.

В группе пострадавших с неблагоприятным исходом представилась возможность  проследить взаимосвязь  функциональных и структурных показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Статистический анализ наглядно продемонстрировал взаимосвязь структурных изменений гипоталамуса, гипофиза и надпочечников с иммунными, вегетативными и нейроэндокринными сдвигами. Нами подчёркивается первоочередная роль гипоталамуса  в формировании реакции на стресс при ТЧМТ. У пациентов со смертельным исходом уже с первых суток происходит перенапряжение и срыв функционирования гормональной системы.  В ответ на мощное стрессорное воздействие наблюдается первоначально активация нейросекреторных клеток гипоталамуса, вызывающая  выброс тропных гормонов эозинофильными и базофильными клетками аденогипофиза, а затем значительная утрата ими  секреторной способности, ведущая к угнетению функциональной активности клеток, вырабатывающих гормоны в  пучковой  зоне коры надпочечников. Указанные изменения являются одной из важных причин высокой смертности  больных с коротким периодом переживания ТЧМТ.  Выявленные нами изменения у больных при длительном переживании травмы в большой мере обусловливались нарушением динамики нейросекреторного процесса в центральных регуляторных отделах, что  наглядно демонстрируется значительным увеличением количества дистрофически изменённых нейронов в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса.  Это в конечном итоге определяет летальный исход травмы.

Результаты комплексного исследования способствовали разработке математической модели прогноза  исходов лечения ТЧМТ в первые дни  пребывания пострадавшего в стационаре, которая решена по выработанному алгоритму.

Для построения статистической модели прогноза использовали 27 показателей, полученных при комплексном исследовании пострадавших, из которых путём пошагового отбора включено 3 наиболее достоверных признака,  отличающих выживших от умерших: АКТГ (t = 3,442; p = 0,0032), кортизол (t = 7,233; p = 0,001) и показатели по шкале комы Глазго (t = 2,689; p = 0,00483). Модель прогнозирования исходов ТЧМТ имеет вид уравнения множественной регрессии:

Y = 1,9415 + 0,0065 X1  - 0,0578 X2  - 0,0268 X3,  где:

X1  - АКТГ, X2  - кортизол, X3 - балл по шкале Глазго, Y (значение, округлённое до целого числа) - вероятность исхода (0 - жив, 1 - умер).

       Данная модель  статистически достоверна и точна (коэффициент множественной корреляции R = 0,896; критерий Фишера F = 12,148 при p = 0,0020; показатель соответствия 92,3 %). Показатель чувствительности составил 94,7 %, показатель специфичности - 87,5 %, что подтверждает высокую диагностическую эффективность моделей.

Предлагаемый алгоритм с использованием метода множественной регрессии является оптимальным для решения проблемы прогнозирования исходов тяжелой черепно-мозговой травмы. Разработанная модель обладает высокой чувствительностью и специфичностью, с малым количеством ложноположительных и ложноотрицательных ответов.

Результаты осуществленного нами многопланового исследования в динамике острого периода ТЧМТ с различными исходами, представленная концепция Цитокин индуцированной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной дезинтеграции в патогенезе ТЧМТ создают предпосылки для дальнейших, более глубоких исследований, направленных на применение иммуностимуляторов для купирования иммунной недостаточности. Перспективны исследования показаний включения антицитокинов в первые сутки после травмы и применения препаратов семейства интерлейкин-1 в качестве заместительной терапии в начале 3 недели посттравматического периода. Восстановление адекватного соотношения про- и противовосполительных цитокинов и стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем может способствовать улучшению исходов травматического процесса.

ВЫВОДЫ

1. Из всех клинических проявлений тяжелой черепно-мозговой травмы наибольшее прогностическое и диагностическое значение имеет глубина расстройства сознания.  У  больных с неблагоприятным исходом ТЧМТ, вслед за угнетением сознания до комы I-II  в первые сутки посттравматического периода, следует относительное улучшение состояния больных, после чего, к 3 неделе посттравматического периода, дефицит сознания нарастает, что сопровождается  истощением эрготропных влияний. Для пострадавших же с благоприятным исходом травмы характерно неуклонное нарастание уровня сознания.

2. Выявленная у пациентов с летальным  исходом изолированного ушиба мозга лимфоцитопения на фоне нейтрофилии и моноцитоза, является неблагоприятным признаком. Значительный нейтрофилёз при отсутствии изменения количества лейкоцитов с лимфоцито- и моноцитопенией при неизменном уровне эозинофилов у пациентов со смертельным сдавлением  мозга является крайне неблагоприятным прогностическим признаком.  У пациентов с благоприятным исходом ТЧМТ имеется незначительный нейтрофильный лейкоцитоз при небольших колебаниях уровня лимфоцитов, низких показателях содержания эозинофилов и моноцитов, что возможно расценивать как благоприятный признак.

3. У пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой со смертельным исходом, в первые сутки определяется перенапряжение  функционирования гормональной системы.  В ответ на мощное стрессорное воздействие травмы первоначально происходит активация нейросекреторных клеток гипоталамуса, вызывающая  выброс тропных гормонов эозинофильными и базофильными клетками аденогипофиза, со значительным ростом средних показателей содержания АКТГ и кортизола. В последующие несколько дней происходит значительная утрата ими  секреторной способности, ведущей к угнетению функциональной активности в выработке гормонов в пучковой  зоне коры надпочечников. 

4. При длительном переживании травмы происходят более плавные  морфологические и гормональные изменения  в эндокринной системе, сопровождающиеся неустойчивым их равновесием с волнообразной динамикой нейрогормональных сдвигов. Однако эти сдвиги носят необратимый характер, что в большой мере обусловлено нарушением динамики нейросекреторного процесса  в результате значительного увеличения количества дистрофически изменённых нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Это в конечном итоге также определяет летальный исход болезни.

5. Для тяжелой черепно-мозговой травмы,  в особенности смертельной, после кратковременного повышения хелперно-индукторной активности Т-лимфоцитов характерно резкое её угнетение. Это является одним из факторов, потенцирующих развитие гнойно-воспалительных осложнений. При этом к началу 3 недели также подавляется супрессорно-эффекторная активность Т-лимфоцитов, что следует квалифицировать, как один из признаков неблагоприятного прогноза заболевания.

6. При черепно-мозговой травме с летальным исходом в условиях стрессорного  перенапряжение центральных механизмов регуляции иммуногенеза, после первичного нарастания концентрации IgA в сыворотке крови, происходит значительное её падение с одновременным снижением как числа CD19+ лимфоцитов, так и иммуноглобулинов класса G и М. Наличие лиммунного паралича  в течение трёх недель прогностически неблагоприятно.

7. Для тяжелой черепно-мозговой травмы характерен дисбаланс в содержании про- и противоспалительных цитокинов. В первые сутки имеет место однонаправленность патологических сдвигов у пациентов с различным исходом травмы при  увеличении в крови концентрации ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-10. Это указывает на раннее перенапряжение и последующий срыв механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В случае смертельного исхода на фоне ухудшения общего состояния пострадавших значительно нарастает содержание ИЛ-6 и ИЛ-10 и снижается концентрация ИЛ-1, особенно при ушибе со сдавлением мозга, что следует относить к неблагоприятным прогностическим признакам травмы.

8. Первый пик смертности пострадавших наступает преимущественно в первую неделю, когда  содержание АКТГ и кортизола в периферической крови и показатели амплитуды моды и индекса напряжения,  по данным вариационной кардиоинтервалографии,  становятся максимальными, указывая на перенапряжение регуляции со стороны вегетативной и эндокринной систем. Второй пик смертности приходится на 21-26 сутки пребывания в стационаре, наступающий при резком снижении выработки гормонов, наличии лиммунологической ямы и  истощения адаптационно-компенсаторных механизмов вегетативной нервной системы.

9. Разработанная на основе 3 наиболее достоверных признаков-отличий выживших пациентов от умерших (уровни АКТГ, кортизола и сознания по шкале комы Глазго) математическая модель предоставляет возможность  прогнозирования исходов  тяжелой черепно-мозговой травмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Динамику клинической картины и результатов лечения тяжелой черепно-мозговой травмы следует оценивать по интегративным показателям вегетативной регуляции на основании вариационной кардиоинтервалографии, не реже одного раза в 3 суток.

2. При тяжелой ЧМТ необходимо определение АКТГ и кортизола в крови с первых суток, в связи с перенапряжением функционирования гормональной системы с нарастанием АКТГ (до 36,314,85 пг/мл) и кортизола (до 41,215,09 мкг/дл). Снижение уровня кортизола к концу 2 недели (до 15,533,18 мкг/дл) служит предиктором неблагоприятного исхода заболевания. 

3. Сочетание уменьшения хелперно-индукторной и супрессорно-эффекторной активности Т-лимфоцитов, наличие лиммунного паралича на протяжении трёх недель,  следует рассматривать в качестве неблагоприятного прогностического признака. Это является показанием к применению иммуностимуляторов для купирования  иммунологической недостаточности под контролем иммунограммы.

4. Следует учитывать, что резкое снижение выработки гормонов, формирование лиммунологической ямы с истощением вегетативной реактивности по данным ВКИГ наблюдается при втором пике смертности при ТЧМТ на 21-26 сутки.

5. Для определения степени выраженности системной воспалительной реакции у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой следует проводить оценку цитокинового профиля (про- и противовосполительных цитокинов).  Значительное нарастание в крови концентрации ИЛ-6 и ИЛ-10 с одновременным снижением ИЛ-1 характерно для раннего перенапряжения и срыва функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

6. Предложенное математическое моделирование исходов ТЧМТ, основанное на анализе 3 наиболее достоверных признаков-отличий выживших и умерших (уровень АКТГ, кортизола и сознания),  важно  для прогнозирования осложнений травмы с первых суток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шевченко К.В. Черепно-мозговая травма с челюстно-лицевыми повреждениями: непосредственная причина смерти, клинические и морфологические изменения при различных механизмах воздействий./ К.В. Шевченко//Пермский медицинский журнал.-2003.-Т. 20.-№1.-С.41-44. (из перечня ВАК).

2. Шевченко К.В. Состояние гуморального иммунитета при смертельной черепно-мозговой травме / К.В. Шевченко, В.А. Четвертных, Ю.И. Кравцов //Пермский медицинский журнал.-2007.-Т. 24.-№1-2.-С.113-116. (из перечня ВАК; поступила в редакцию 20.10.2006 г.).

3.  Шевченко К.В. Динамика показателей состояния вегетативной регуляции, гуморального иммунитета и нейроэндокринной системы при острой черепно-мозговой травме со смертельным исходом / Ю.И. Кравцов,  К.В. Шевченко,  В.А. Четвертных //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2009.-Т. 109.-№8.-С.11-15. (из перечня ВАК).

4. Шевченко К.В. Иммунопатологические изменения при тяжелой черепно-мозговой травме / К.В. Шевченко, В.А. Четвертных, Ю.И.  Кравцов//Иммунология.-2009.-Т. 30.-№3.-С.180-184. (из перечня ВАК).

5. Шевченко К.В. Баланс цитокинов при тяжелой черепно-мозговой травме /К.В. Шевченко, В.А. Четвертных, Ю.И.  Кравцов//Анналы клинической и экспериментально неврологии.-2009.-Т. 3.-№2.-С.14-16. (из перечня ВАК).

6. Шевченко К.В. Изменения иммунного статуса у пострадавших в остром периоде черепно-мозговой травмы/ К.В. Шевченко, В.А. Четвертных, Ю.И.  Кравцов //Казанский медицинский журнал.-2009.-Т. XС.-№5.-С.663-667. (из перечня ВАК).

7. Шевченко К.В. Структурно-функциональные изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в различные сроки переживания острой черепно-мозговой травмы со смертельным исходом / Ю.И. Кравцов, К.В. Шевченко, В.А. Четвертных //Неврологический вестник.-2009.-Т.XLI.-Вып. 4.-С.50-54. (из перечня ВАК).

8. Шевченко К.В. Компьютерно-томографическая характеристика различных видов повреждений головы и её значение для более точной судебно-медицинской экспертизы внутричерепной травмы /К.В. Шевченко, Е.А. Золотовская//Казанский медицинский журнал.-2010.-Т. XCI.-№2.-С.237-239. (из перечня ВАК).

9. Шевченко К.В. Значение локализации контузии головного мозга для судебно-медицинской оценки способности к активным действиям пострадавшего./ К.В. Шевченко//Тезисы научно-практической конференции Нижегородского межобластного нейрохирургического центра - Киров.-2005.-С.50-51.

10. Шевченко К.В. Анализ повреждений надпочечников у пострадавших, поступавших из лечебных учреждений./ К.В. Шевченко //Новые технологии в хирургии и клинической анатомии: материалы международной дистанционной научно-практической конференции.-Пермь-2006.-С.164-166.

11. Шевченко К.В. Прогностическая ценность некоторых параметров адаптивных механизмов системной гемодинамики для восстановления сознания в острейшем периоде травматических внутричерепных гематом./ Восстановление сознания и психической деятельности после травмы мозга: междисциплинарный подход / Г.В. Анисимов, Ю.И. Кравцов, К.В. Шевченко// Материалы конференции.-Москва.-2008.-С.116.

12. Шевченко К.В. Состояние вегетативной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем и сознание при тяжёлой черепно-мозговой травме./ К.В.Шевченко, Ю.И. Кравцов, Г.В. Анисимов.  Восстановление сознания и психической деятельности после травмы мозга: междисциплинарный подход: материалы конференции.-Москва.-2008.-С.117.

13. Шевченко К.В. Особенности судебно-медицинского исследования трупов лиц с черепно-мозговой травмой, поступавших из стационара./ К.В. Шевченко //Внедрение инновационных технологий в хирургическую практику: материалы международной дистанционной научно-практической конференции.-Пермь.-2008.-С.205-206.

14.Шевченко К.В. Клинико-морфологические признаки диффузного аксонального повреждения головного мозга./ К.В. Шевченко //Материалы научной сессии Пермской медицинской академии.-Пермь.-2008.-С. 225-226.

15. Шевченко К.В. Состояние вегетативной, иммунной, нейроэндокринной систем при смертельной черепно-мозговой травме./ К.В. Шевченко// Пароксизмальные и неотложные состояния в клинике нервных болезней: материалы X съезда неврологов Пермского края.-Пермь.-2009.-С. 68-69.

16. Шевченко К.В. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у детей при острой черепно-мозговой травме./ К.В. Шевченко// Клинические и морфологические аспекты хирургических болезней детского возраста: материалы международной дистанционной научно-практической конференции.-Пермь.-2009.-С.132-135.

17. Шевченко К.В. Роль компьютерной томографии в обследовании пострадавших с черепно-мозговой травмой. / К.В. Шевченко //Миниинвазивные хирургические технологии в лечении заболеваний и травм жителей Прикамья: материалы научно-практической конференции.-Пермь-2009.-С.180-184.

18. Шевченко К.В. Гипофизарно-надпочечниковые дисфункции при смертельной черепно-мозговой травме / К.В. Шевченко,  Ю.И. Кравцов, В.А. Четвертных.// Актуальные проблемы клинической неврологии: материалы всероссийской научно-практической конференции. ЦСанкт-Петербург.-2009.-200 с.

19. Шевченко К.В. Состояние вегетативной регуляции при различных исходах тяжелой черепно-мозговой травмы по данным вариационной кардиоинтервалографии/ К.В. Шевченко//Молодые ученые-здравоохранению Урала: материалы конференции.-Пермь.-2010.- С. 112-118.

20. Шевченко К.В. Структурно-функциональные изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при травматическом сдавлении головного мозга./ К.В. Шевченко //Материалы научной сессии Пермской медицинской академии.-Пермь.-2010.-С. 134-137. 

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине