Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

УДК: 618.3: 616.12.-008.331

Маркова Евгения Владимировна

Оптимизация комплексного лечения гестоза с учетом применения комбинации антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов

14.01.01 - Акушерство и гинекология (мед. науки)

  14.01.04 - Внутренние болезни (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Государственном  бюджетном образовательном учреждении  высшего профессионального образования  Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения и социального Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова  Минздравсоцразвития  России)

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

МАНУХИН Игорь Борисович

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

СТРЮК Раиса Ивановна

Официальные оппоненты:

Зуев Владимир Михайлович - доктор медицинских наук, профессор

(ООО Клиника ЛМС (Будь Здоров), главный специалист по акушерству и гинекологии)

Барт Борис Яковлевич - доктор медицинских наук, профессор

(ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой поликлинической терапии №1 лечебного факультета)

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита состоится л____ ___________ 201_ г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

  С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России  (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан _____ ________________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук                         Ю.Н. Пономарева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одним из главных заболеваний в структуре экстрагенитальной патологии у беременных является артериальная гипертония (АГ) (Адашева Т.В.; Демичева О.Ю., 2004), которая выступает одной из ведущих причин материнской заболеваемости и смертности, а также осложнений со стороны плода. АГ, сопутствующая беременности, может являться причиной невынашивания беременности, угрозы ее прерывания, задержки внутриутробного развития и внутриутробной гипоксии плода, а на более поздних сроках - преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, кровотечения в родах и в послеродовом периоде (Сидорова И.С., 2003). АГ у беременных также ассоциирована с неврологическими осложнениями у матери (нарушение мозгового кровообращения) и новорожденного (Савельева Г.М.; Шалина Р.И. и соавт., 2010).

Стабильное повышение артериального давления (АД) во время беременности, является предиктором гипертонической болезни в последующем (Bellami L., 2007). Антигипертензивная терапия (АТ) при гестозе является основным звеном в комплексном лечении данной патологии (Рогов В.; Шилов Е., 2003).

Среди осложнений беременности гестоз занимает ведущее место по материнской и перинатальной смертности. Понятие гестоз (лпреэклампсия в соответствии с классификацией Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2010 г.) складывается из нескольких синдромов, но ведущим является гипертензивный. В то же время повышение АД может приводить к развитию гестоза во второй половине беременности (Макаров О.В.; Николаев Н.Н.; Волкова Е.В., 2006). Поэтому крайне важным является правильный подбор антигипертензивной терапии,  основной целью которой является снижение риска осложнений для матери и плода, сохранение беременности и подготовка к родам (Диагностика и лечение сердечнососудистых заболеваний при беременности: Российские рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, 2010).

В настоящее время беременным с АГ назначаются лишь препараты, отвечающие критериям эффективности и безопасности, изученные в клинических исследованиях и при многолетнем опыте применения (Стрюк Р.И., 2008). К таким препаратам относятся агонисты альфа-2-адренергических рецепторов, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (Верткин А.Л., Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н. и соавт., 2003). Наиболее изученным и широко применяемым в течение многих лет препаратом является метилдопа, однако в виду центрального действия препарат обладает побочными эффектами, такими как сонливость, головная боль, головокружение, сухость во рту, депрессия и прочие, что требует в некоторых случаях отмены препарата  (Барабашкина А.В., 2006).  Препаратами выбора в данной ситуации являются бета-адреноблокаторы, которые снижают артериальное давление, не приводя к нарушению маточноплацентарного кровотока (МПК) (Брыткова Я.В.; Игнатьев И.В.; Казаков Р.Е. и соавт., 2009). Одним из широко применяемых бета-адреноблокаторов является бисопролол (Гендлин Г.Е.; Борисов С.Н.; Мелехов А.В., 2010).

Антагонисты кальция, согласно рекомендациям ВНОК, Рабочей группы по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии  (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC), могут применяться уже в I триместре беременности (Моисеев В.С., 2008). Данные препараты не только эффективно снижают артериальное давление, но и обладают токолитическим действием, что особенно важно при угрозе прерывания беременности, нередко сопутствующей артериальной гипертонии беременных (Стрюк Р.И.; Бухонкина Ю.М.; Сокова Е.А. и соавт., 2009). Антагонисты кальция не оказывают отрицательное влияние на плацентарный кровоток и состояние плода (Giannubilo S.R. et al., 2012). Из данной группы препаратов наиболее часто применяется короткодействующий дигидропиридиновый антагонист кальция нифедипин. К сожалению, этот препарат назначается в виде плановой антигипертензивной терапии, хотя не отвечает современным критериям плавного и стойкого снижения артериального давления, позволяющего избежать резкого колебания АД в течение суток, негативно влияющего на плацентарную гемодинамику (Диагностика и лечение сердечнососудистых заболеваний при беременности: Российские рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, 2010).  Ввиду этого  является целесообразным назначение нифедипина пролонгированного действия, позволяющего поддерживать стабильный целевой уровень АД в течение суток.

        Выбор безопасного и эффективного антигипертензивного препарата при беременности, осложненной гестозом, остается проблемой, требующей дальнейшего изучения. Монотерапия АГ при беременности не всегда является эффективной, что, возможно, связано с различными механизмами развития гипертензивного синдрома при беременности, многообразием звеньев патогенеза гестоза. Ввиду этого альтернативное монотерапии применение комбинации современных антигипертензивных препаратов (АП) (бисопролол и гидрохлортиазид, бисопролол и пролонгированный нифедипин) является актуальным. Изучение эффективности комбинированной терапии, ее влияния на маточноплацентарный и фетоплацентарный кровоток (ФПК), внутрисердечную гемодинамику и структурно-функциональные показатели левого желудочка (ЛЖ) матери представляет клинический и научный интерес.

Цель работы

       Оценить клиническую эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у беременных с гестозом.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения гестоза в современных условиях и выделить факторы риска осложненного течения беременности и родов.
2. Изучить структурно-функциональные показатели левого желудочка, показатели суточного профиля АД, маточноплацентарного и фетоплацентарного кровотока у беременных с гестозом.
3. Оценить роль симпатоадреналовой системы в прогнозировании течения беременности и родов у беременных с гестозом различной степени тяжести.
4. Обосновать применение комбинации бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков в комплексном лечении гестоза.
5. Оценить корригирующее действие комбинации изучаемых антигипертензивных средств на суточный профиль АД, структурно-функциональное состояние левого желудочка, плацентарный кровоток и состояние плода у беременных с гестозом.

Научная новизна

Проведена оценка эффективности и безопасности комбинированного применения современных антигипертензивных препаратов в комплексной терапии гестоза и влияния этой терапии на структурно-функциональные показатели левого желудочка матери, маточноплацентарный и фетоплацентарного кровоток, состояние плода.

В работе показано значение современного метода - оценки активности симпатоадреналовой системы с помощью измерения величины бета-адренореактивности мембран эритроцитов (бета-АРМ)  - в патогенезе развития гестоза.

Оптимизирована лечебная тактика у беременных с гестозом различной степени тяжести с учетом нарушения внутрисердечной гемодинамики, показателей суточного мониторирования АД, плацентарной гемодинамики.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют прогнозировать вероятное течение гестоза как в амбулаторных, так и в стационарных условиях, осуществить подбор антигипертензивной терапии в зависимости от клинического проявления гестоза и его возможных осложнений. Правильный выбор антигипертензивной терапии позволяет пролонгировать беременность до оптимальных сроков, способствует снижению частоты перинатальных осложнений и подготовке к родоразрешению.

Предложенная комбинированная антигипертензивная терапия может быть успешно использована у беременных с трудно контролируемой артериальной гипертонией при гестозе, с высоким риском прогрессирования гестоза в тяжелые формы.

Рекомендуемый уровень снижения артериального давления, достигнутого с помощью терапии, позволяет стабилизировать маточноплацентарный и фетоплацентарный кровоток в пределах гестационной нормы, компенсировать нарушения плацентарного кровотока и внутриутробную гипоксию плода, сопутствующую гестозу.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска осложненного течения беременности и родов у пациенток с гестозом являются: нарушенный суточный профиль АД, повышенная активность симпатоадреналовой системы, раннее появление нарушений плацентарной гемодинамики и протеинурии.
2. Комбинированная антигипертензивная терапия улучшает нарушенные у беременных с гестозом структурно-функциональные показатели левого желудочка, показатели внутрисердечной гемодинамики, нормализует суточный профиль АД и позволяет достичь целевых значений АД у 85-90% беременных.
3. У беременных с гестозом отмечается значимая высокая активность симпатоадреналовой системы (определенная по уровню бета-адренореактивности мембран эритроцитов), снижению которой в большей степени способствует сочетанная терапия бисопрололом и гидрохлортиазидом.
4. Раннее появление нарушений плацентарного кровотока является предиктором тяжелого течения гестоза в дальнейшем, тенденции к его быстрому прогрессированию, показанием к тщательному мониторингу артериального давления и своевременному назначению антигипертензивной терапии.
5. Комбинированная антигипертензивная терапия корригирует исходно нарушенные показатели маточноплацентарного и фетоплацентарного кровотока у беременных с гестозом, независимо от предшествующего фона (артериальная гипертония) и выбора комбинации препаратов (бисопролол и гидрохлортиазид; бисопролол и пролонгированный нифедипин).

Внедрение в практику

Методы, использованные в данном исследовании, полученные результаты внедрены в лечебный процесс и применяются в акушерском стационаре при ГКБ №70 г. Москвы, женской консультации Городской поликлиники №54 УЗ ЮАО г. Москвы.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 3 июля 2012 г на совместном заседании кафедр: акушерства и гинекологии лечебного факультета, внутренних болезней стоматологического факультета, терапии №1 ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России.

Доклад по диссертационной работе представлен на XXXIV Научно-практической конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2012).

Объем и структура

Диссертация изложена на 135 страницах, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, изложением результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 108 российских и 72 иностранных автора. Диссертация содержит 9 рисунков, 22 таблицы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 статей в медицинских изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 100 беременных в возрасте от 18 до 45 лет с гестозом легкой и средней степени тяжести на сроке беременности 22-32 недели.

       В работе использована классификация гестоза по степени тяжести, принятая Российским обществом акушеров-гинекологов в 2005 г. (с оценкой тяжести по балльной шкале Goeke, в модификации Г.М. Савельевой). В соответствии с современной классификацией, принятой ВНОК в 2010 г, в данном исследовании гестоз легкой и средней степени тяжести соответствует умеренной преэклампсии, а сочетанный гестоз на фоне АГ легкой и средней степени тяжести - преэклампсии на фоне хронической артериальной гипертонии.

Все беременные, включенные в исследование, были обследованы во время госпитализации, амбулаторно и при повторной госпитализации для подготовки к родам и родоразрешения. Группу контроля дополнительно составили 25 условно здоровых беременных.

Средний возраст обследуемых составил 32,407,15 лет. Пациентки были сопоставимы по возрасту, анамнезу и симптомам гестоза - таблица №1.

Таблица №1. Общая характеристика больных по группам наблюдения

Показатели	Группа I - беременные с гестозом легкой и средней степени (n=50)	Группа II - беременные с сочетанным гестозом на фоне АГ (n=50)
Возраст, лет (Мm)	274,45	316,17
Отягощенный семейный анамнез по гипертонической болезни	9	10
Отягощенный семейный анамнез по гестозу	5	3
Средняя продолжительность АГ до беременности, лет (Мm)	__	3,502,80*
Акушерско-гинекологический анамнез:
Первородящие	38	14
Повторнородящие	12	36
Количество предшествующих беременностей	1-5	1-7
Количество предшествующих искусственных абортов	1-4	1-6
Невынашивание беременности (самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды)	9	13
Гестоз во время предыдущих беременностей	9	11
Антенатальная гибель плода в анамнезе	1	1
Рубец на матке (Кесарево сечение в анамнезе)	4	6
Сопутствующие заболевания:
НЖО I-II степени	9	18
Хронический пиелонефрит	6	9
Аномалии развития почек (нефроптоз, удвоение почки)	4	1
Аномалии развития почечных сосудов	2	-
Хроническая венозная недостаточность и варикозное расширение вен нижних конечностей	6	26
Выраженность клинических симптомов гестоза:
АГ I степени (АД до 160/90 мм рт. ст.)	33	38
АГ II степени (АД более 160/90 мм рт. ст.)	17	12
Пастозность - отеки 1 степени	21	22
Выраженные отеки	29	20
Протеинурия (следы белка - до 1 г/сут)	31	24
Выраженная протеинурия (более 1 г/сут)	7	-
Преждевременное созревание плаценты	14	12
Нарушение плацентарного кровотока IA и IВ степени	22	27
Нарушение плацентарного кровотока IIAB степени	11	7
Задержка внутриутробного развития плода 1-2 степени	13	8

Все беременные с гестозом были разделены на 2 группы:  50 беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести - I группа и 50 беременных с сочетанным гестозом на фоне артериальной гипертонии - II группа, III группу составили 25 женщин с физиологическим течением беременности, АД у которых не превышало 120/80 мм рт. ст. за весь период гестации (группа контроля).  С учетом проводимой антигипертензивной терапии I и II группы были разделены на подгруппы: Ia и Iб, IIа и IIб. На рисунке №1 представлен дизайн исследования.

       Дозы препаратов подбирались методом титрования.  Проводимая антигипертензивная терапия считалась эффективной при достижении у большинства обследуемых целевого уровня АД  <140/90 мм рт. ст., отсутствия гемодинамических нарушений плацентарного кровотока, признаков фетоплацентарной недостаточности.

       Всем беременным проводилось клинико-инструментальное обследование: исходно, при включении в исследование, через 4 недели, через 12 недель и за 2 недели до предполагаемого срока родов.

При проведении суточного мониторирования АД  анализировались следующие показатели: среднесуточное систолическое и диастолическое АД в мм рт. ст. (ср. сут. САД, ср. сут. ДАД); среднедневные и средненочные  показатели САД и ДАД в мм рт. ст. (ср. дн. САД, ср. дн. ДАД; ср. н. САД, ср. н. ДАД).; временной гипертонический индекс (ВГИ) для САД и ДАД в дневное и ночное время (доля измерений АД в %, превышающих верхнюю границу нормы в общем числе регистраций): ВГИ САД ср. дн., ВГИ ДАД ср. дн.; ВГИ САД ср. н., ВГИ ДАД ср. н. Оценивалась вариабельность АД в дневное и ночное время для САД и ДАД в мм рт. ст. (Вар САД ср. дн., Вар ДАД ср. дн.; Вар САД ср.н., Вар ДАД ср.н.).

Эхокардиография выполнялась по общепринятой  методике.  Определяли структурно-функциональные показатели левого желудочка: конечный диастолический (КДО) и систолический объем (КСО) и размер (КДР, КСР), размер левого и правого предсердия, толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).

Рис. 1. Дизайн исследования        

       

       Диастолическую функцию левого желудочка оценивали  по следующим показателям: Ve, м/с - максимальная скорость раннего диастолического наполнения, Va, м/с - максимальная скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия; Ve/Va - отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ; IVRT, с - время изоволюмического расслабления ЛЖ; DT, с - время замедления раннего диастолического наполнения.

       При ультразвуковом исследовании (УЗИ) плода регистрировались следующие параметры: показатели фетометрии: бипариетальный размер, окружность головы плода, окружность живота, длина бедра, предполагаемая масса плода, наличие пороков развития у плода, состояние плаценты (степень зрелости) и количество околоплодных вод (индекс амниотической жидкости в мм), соответствие сроку беременности по показателям фетометрии.

       Оценка показателей допплерометрии проводилась совместно с проведением УЗИ плода, на исходном этапе, через 1, 3, 4 месяца, частота проведения допплерометрии была увеличена до 1 раза в 5-10 дней у пациенток с нарушением маточноплацентарного и/или фетоплацентарного кровотока. Определяли уголнезависимый показатель индекса резистентности (ИР) в маточных артериях (левой и правой), артерии пуповины (АП). Показатели кровотока в аорте плода и средней мозговой артерии плода оценивали дополнительно при наличии нарушений ФПК в АП. ИР определяли в автоматическом режиме; значения оценивали в соответствии с процентильными показателями индекса резистентности маточных артерий и артерии пуповины во второй половине беременности по данным Медведева  М.В., Юдиной Е.В. (Москва, 1999).

Кардиотокография (КТГ) выполнялась всем обследуемым беременным на сроке беременности более 30 недель, с частотой 1 раз в 7-14 дней, в положении лежа на спине или сидя, по стандартной методике. Анализировали время, частоту сердечных сокращений плода (базальный ритм), двигательную активность плода (количество шевелений плода в час), количество акцелераций, наличие и выраженность децелераций, короткая вариабельность сердечного ритма (STV), характер кривой КТГ (монотонный ритм, синусоидальная кривая и пр.), токограмма (тонус миометрия).

Адренореактивность организма оценивали по величине бета-адренорецепции клеточных мембран эритроцитов (бета-АРМ) (Р.И. Стрюк,

И.Г. Длусская, 1995). Сущность метода заключается в количественной оценке степени ингибирования гипоосмотического гемолиза эритроцитов в присутствии бета-адреноблокатора (Стрюк Р.И., Длусская И.Г., 1995). Величина бета-АРМ у здоровых людей в норме составляет 2-20 условных единиц и остается стабильной в течение всей жизни в условиях привычного режима труда и отдыха.

Статистическая обработка данных проводилась с  помощью пакета программ STATISTICA 6.0. Описание изучаемых параметров в группах производилось путём расчёта средних значений, стандартной ошибки средних значений и доверительного 95% интервала. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим  методом  Mann -Whitney и параметрическими методами с помощью гипотезы о равенстве средних.

При анализе зависимых выборок для количественных переменных использовался критерий Уилкоксона. При анализе независимых выборок для количественных переменных использовался  - U-критерий Манна-Уитни.

Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга (величина значимости различий), устанавливалась при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование завершили 96 беременных - 47 в I группе и 49 во II группе. 3 пациентки были исключены по причине несоблюдения протокола исследования, 1 беременная из I группы досрочно выбыла из исследования ввиду экстренного родоразрешения путем операции кесарева сечения на сроке 32 недели по причине прогрессирования тяжести гестоза. Начальная суточная доза бисопролола составила 2,5 мг, пролонгированного нифедипина - 30 мг, гидрохлортиазид назначался в фиксированной суточной низкой дозе 6,25 мг. Дозу бисопролола и пролонгированного нифедипина увеличивали при отсутствии достижения целевого АД на 2,5 мг и 30 мг соответственно. В подгруппах Iа и IIа бисопролол и гидрохлортиазид назначали перорально, в утренние часы (Лодоз, Nycomed, Германия), в подгруппах Iб и IIб пролонгированный нифедипин  назначали перорально в первой половине суток, бисопролол - во второй, при отсутствии эффекта от терапии подбор дозы в данных подгруппах начинали с увеличения дозы бисопролола на 2,5 мг.

Переносимость препаратов была удовлетворительной.

Побочный эффект бисопролола в виде выраженной брадикардии ни у одной из обследуемых отмечен не был. Побочное действие нифедипина в виде тахикардии до 105 ударов в минуту наблюдалось у 5 беременных и не потребовало отмены препарата.

Суточный профиль АД

При анализе исходных показателей СМАД у всех обследуемых было выявлено повышение всех параметров, отражающих прессорную нагрузку АД за сутки, день и ночь по сравнению с группой условно здоровых женщин с физиологическим течением беременности (таблица №2). Показатели среднесуточного и среднедневного АД были сопоставимы в обеих группах. Уровень средненочного САД и ДАД был выше у беременных II группы. Недостаточное снижение АД в ночные часы в группе беременных с хронической АГ является компенсаторной реакцией, направленной на поддержание коронарного кровотока и ассоциировано с высокой частотой гипертрофии левого желудочка, протеинурии, ухудшающих течение беременности (Синицын С.П., Чулков В.С., Вереина Н.К., 2009).

Параметры временного гипертонического индекса АД, как в дневные, так и в ночные часы, были выше в I группе, по сравнению со II, что является неблагоприятным прогностическим фактором нарушения плацентарной гемодинамики и задержки внутриутробного развития плода. Показатели вариабельности САД и ДАД в течение суток были сопоставимы в обеих группах и превышали нормативные значения.

Таблица №2. Исходные показатели СМАД у беременных с гестозом и при физиологическом течении беременности

Параметры СМАД	I группа (n=50)	II группа (n=50)	Группа условно здоровых беременных (n=25)
Ср. сут. САД	145,304,70	146,305,64	105,283,37
Ср. сут. ДАД	95,265,12	96,345,52	74,802,90
Ср. дн. САД	146,225,40	148,515,54	102,114,35
Ср. дн. ДАД	98,427,10	96,526,32	71,675,80
Ср. н. САД	136,435,40	139,756,15	98,053,18
Ср. н. ДАД	88,325,82	92,234,42	70,244,66
ВГИ САД дн. %	36,546,54	34,474,75	19,161,17
ВГИ ДАД дн. %	35,435,43	32,534,87	14,401,52
ВГИ САД н. %	36,346,56	30,585,43	9,050,88
ВГИ ДАД н. %	37,104,98	29,984,51	10,472,34
Вар. САД  дн.	18,221,98	19,956,43	13,222,45
Вар. ДАД дн.	22,942,02	17,846,42	8,171,98
Вар. САД н.	17,262,32	17,994,35	10,922,07
Вар. ДАД н.	18,301,89	15,774,16	9,351,10

       

       Высокая вариабельность АД ассоциирована с риском поражения органов-мишеней у пациентов с АГ (Кобалава Ж.Д., 2006). Вариабельность ДАД как в дневное, так и в ночное время была более выраженной в I группе, что связано с высоким уровнем общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) у данных больных. Выявленные нарушения являются фактором риска развития преэклампсии и неврологических нарушений  у матери (Дуянова О.П., 2004).

Через 4 недели на фоне проводимой терапии бисопрололом и гидрохлортиазидом в подгруппах Iа и IIа отмечено достоверное снижение среднесуточных, среднедневных, средненочных показателей САД и ДАД до нормативных значений (p<0,05). К концу исследования - к 37-38 неделе беременности  - в подгруппе Iа отмечено достижение целевого уровня АД 140/90 мм рт. ст. у 80%, в IIа - у  86% беременных. При анализе показателей суточного мониторирования АД в Iб и IIб подгруппах на фоне проводимой терапии отмечен достаточный корригирующий эффект бисопролола и пролонгированного нифедипина как через 4 недели, так и на поздних сроках беременности (37-38 недель). Комбинированная терапия бисопрололом и пролонгированным нифедипином продемонстрировала высокую эффективность у беременных с гестозом, способствовала достижению целевого значения АД в 85% случаев в подгруппе Iб и 90% в подгруппе IIб, позволила пролонгировать беременность в данных подгруппах до доношенных сроков.

Внутрисердечная гемодинамика и структурно-функциональные показатели левого желудочка

Клинические показатели АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), ОПСС были повышены в обеих группах, с более высокими значениями в I группе беременных (таблица №3). У пациенток II группы отмечались более выраженные нарушения структурных, объемных показателей ЛЖ, а также диастолической функции ЛЖ. Объемные показатели и размеры левого желудочка были увеличены у 75%, размер левого предсердия - у 80% , фракция выброса - у 60% беременных. Умеренная гипертрофия левого желудочка за счет увеличения стенок ЛЖ констатирована у 88% обследуемых, преимущественно у женщин II группы.

Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась уменьшением соотношения Ve/Va, увеличением замедления пика Е и времени изоволюмического расслабления ЛЖ в двух группах. Вышеизложенные изменения характерны для нарушений диастолической функции ЛЖ I типа.

У беременных с гестозом без предшествующей АГ (умеренная преэклампсия) к 4-й неделе лечения отмечалось значимое снижение ОПСС на 13,34% (p<0,05). Отмечалась тенденция к снижению ЧСС, объемов и размеров ЛЖ, левого предсердия. Произошло улучшение систолической функции ЛЖ, что проявилось достоверным увеличением ФВ на 5,42% (p<0,05). Наблюдалось благоприятное перераспределение трансмитрального кровотока: увеличилось соотношение  Ve/Va на 6,32% (p<0,05),снизилось IVRT на 8,13% (p<0,05), DT на 32, 20% (p<0,01), что свидетельствует о гемодинамической разгрузке ЛЖ.

Таблица №3. Исходные показатели структурно-функционального состояния левого желудочка у беременных с гестозом и при физиологическом течении беременности

Показатели	I группа (n=50)	II группа (n=50)	Группа условно здоровых беременных (n=25)
САДкл мм рт. ст.	153,304,70	149,823,60	102,075,68
ДАДкл мм рт. ст.	97,265,12	93,854,20	71,146,62
УО, мл/мин	76,935,77	77,507,04	81,315,27
ЧСС в мин.	89,544,10	87,455,00	80,965,24
СИ, л/мин/м2	2,860,40	2,820,65	3,501,04
ОПСС, динссм-5	1791,6327,25	1668,5718,53	1098,9295,47
КДО, мл	121,688,34	129,426,52	113,1511,06
КСО, мл	44,757,36	51,925,54	34,918,75
ТЗСЛЖ, см	1,150,09	1,180,06	0,990,05
ТМЖП, см	1,120,10	1,220,09	0,950,03
ИММЛЖ, г/м2	119,974,48	125,776,48	112,3515,12
ФВ, %	58,155,20	61,883,43	60,213,20
П, см	4,060,12	4,190,10	3,350,23
Ve/Va	0,880,06	0,850,09	1,050,04
IVRT, мс	105,723,10	108,433,25	86,413,08
DT, мс	230,2010,15	235,439,55	101,707,46

       В подгруппах Iб и IIб ЧСС, ударный объем, объемные характеристики и размеры ЛЖ практически не изменились. Произошло улучшение систолической функции ЛЖ, что сопровождалось достоверным увеличением ФВ на 5,59%. Показатели диастолической функции достигли нормативных значений и сохранялись на таком же уровне до конца исследования.

Все используемые препараты в равной степени способствовали достижению целевых значений АД. Однако в группе с сочетанным гестозом на фоне АГ (преэклампсия на фоне хронической АГ) процент беременных с нормативным значением САД и ДАД был выше, чем у беременных I группы. Кардиопротективный эффект, проявившийся  в уменьшении объемов и стенок левого желудочка, ИММЛЖ, коррекции нарушенной диастолической функции ЛЖ был более выражен при использовании сочетанной схемы бисопролола и пролонгированного нифедипина у беременных с сочетанным гестозом на фоне ХАГ. Улучшение сократительной функции ЛЖ, ФВ, ЧСС, ударного объема превалировало в большей степени у беременных подгруппы Ia, на фоне приема бисопролола с гидрохлортиазидом.

Ультразвуковое исследование плода и допплерометрия маточноплацентарного кровотока

       У превалирующего числа обследуемых беременных гестоз сопровождался теми или иными признаками фетоплацентарной недостаточности. Преждевременное созревание плаценты (ПСП) было выявлено по данным УЗИ у 26 беременных (14 из I и 12 из II группы), на сроке 24-30 недель беременности. Это эхосонографический признак патологической незрелости плаценты и плацентарной недостаточности, характерной для гестоза (Стрижаков А.Н., 2001).аа

       Изолированное нарушение кровотока в бассейне маточных артерий было выявлено у 36 обследуемых беременных (36%), чаще наблюдалось во II группе (16 и 20 беременных соответственно), что является характерной особенностью плацентарной недостаточности при гестозе, когда на начальном этапе ее развития в патологический процесс вовлекается МПК, а плодовоплацентарный кровоток не нарушен.

       Нарушение МПК II AB степени чаще наблюдалось в I группе, что свидетельствует в пользу более тяжелого и быстропрогрессирующего течения  гестоза у данных пациенток.  Сочетанное нарушение МПК и ФПК во всех случаях в обеих группах сопровождалось задержкой внутриутробного развития плода (ЗВУРП). Помимо этого ЗВУРП I степени наблюдалась у 2 беременных из I и одной беременной из II группы с нарушением МПК в обеих маточных артериях.

Показатели кровотока в аорте и в средней мозговой артерии плода оставались в норме у всех обследуемых беременных, что отражает компенсацию гемодинамики плода на данном этапе течения гестоза.

Исходные показатели допплерометрии МПК и ФПК указаны в таблице №4. Гемодинамические нарушения плацентарного кровотока были более выражены у беременных I группы: значения ИР в обеих маточных артериях и артерии пуповины были достоверно выше по сравнению со II группой.

Таблица №4. Исходные показатели маточноплацентарного и фетоплацентарного кровотока у беременных с гестозом

Показатели допплерометрии	I группа (n=50)	II группа (n=50)	Условно здоровые беременные (n=25)
ИР ЛМА	0,670,03	0,650,04	0,520,10
ИР ПМА	0,680,06	0,600,07	0,500,13
АП	0,820,05	0,760,06	0,650,11

ИР - индекс резистентности, ЛМА - левая маточная артерия, ПМА - правая маточная артерия, АП - артерия пуповины

При сочетанном гестозе на фоне предшествующей АГ компенсаторные возможности фетоплацентарного комплекса более выражены  и адаптированы к исходному патологическому фону течения беременности. В то время как при гестозе, возникающем во второй половине гестации у практически здоровых женщин с исходным нормальным суточным профилем АД, компенсаторные процессы в плаценте не успевают развиться в столь короткие сроки, что выражается в быстром, прогрессирующем нарушении показателей материнской и плодовой гемодинамики (Тараленко С.В., 2008).

Данные КТГ были соотнесены с результатами УЗИ плода и допплерометрии плацентарного кровотока. Нарушения показателей КТГ в 90% случаев соответствовали патологическим данным при УЗИ и допплерометрии и были в равной степени выражены в обеих группах. У обследуемых женщин наблюдались следующие изменения на КТГ: снижение базального ритма до 110 ударов минуту или его увеличение до 160-180 ударов в минуту, отсутствие или незначительное количество акцелераций, снижение STV и появление монотонной кардиотокограммы, уменьшение или, наоборот, чрезмерное увеличение двигательной активности плода (число шевелений) и соответственно увеличение времени автоматического соблюдения критериев Доуза-Редмана.

На фоне проводимой терапии бисопрололом и гидрохлортиазидом в подгруппах Iа и IIа через месяц достигнута нормализация показателей МПК и ФПК у 18 беременных. У остальных 7 беременных наблюдалось преходящее нарушение МПК в левой маточной артерии. К предполагаемому сроку родов (37-38 нед.) из 23 беременных у 19 не было отмечено нарушения МПК, у 4 беременных сохранялись нарушения МПК IA степени. При оценке массы и размеров плода уже через 1 месяц была выявлена положительная динамика - достоверное увеличение массы плода, составившее 315,9056,13 г, отсутствие прогрессирования ЗВУРП.

В подгруппах Iб и IIб, получавших бисопролол и нифедипин, через 4 недели отмечена нормализация и стабилизация показателей плацентарного кровотока - достоверное снижение показателя ИР, сопровождающееся адекватным приростом фетометрических показателей. В подгруппе Iб увеличение предполагаемой массы плода составило в среднем 218,4468,90 г, в подгруппе IIб - 322,7471,07 г. Ближе к предполагаемому сроку родов показатели сосудистой резистентности прогрессивно снижались в соответствии с адаптивно-приспособительным изменением маточноплацентарной и плодовоплацентарной гемодинамики (по мере увеличения срока беременности): нормализация ИР отмечена в обеих подгруппах у большинства беременных (у 20 во II и 22 в IV подгруппе) (рис. 2).

Оценка показателя адренореактивности организма по величине осмотической резистентности эритроцитов (бета-АРМ)

       У всех обследуемых исходно был отмечен высокий уровень бета-АРМ (более 40 %), причем этот показатель в I группе был значительно выше, чем во II и достигал 88 % (рис. 3А).

Динамика изменения показателя бета-АРМ на фоне терапии была неравнозначной в подгруппах: так, в подгруппах Iа и IIа, получавших бисопролол и гидрохлортиазид (Лодоз), снижение бета-АРМ было выражено в большей степени по сравнению с подгруппами Iб и IIб, которые принимали бисопролол и пролонгированный нифедипин (67% и 33% соответственно). Данные различия закономерны: бисопролол, в основе которого лежит воздействие на патогенетическое звено гестоза - активность симпатоадреналовой системы, достоверно снижал этот показатель на 34,7% от исходного уровня.

Рис. 2 Показатели допплерометрии маточноплацентарного кровотока у беременных с гестозом (к сроку родов)

ИР ЛМА - Индекс резистентности в левой маточной артерии

ИР ПМА - Индекс резистентности в правой маточной артерии

ИР АП - Индекс резистентности в артерии пуповины.

* Р<0,05

  одоз - бисопролол + гидрохлортиазид 6,25 мг

Рис. 3. Показатели Бета-АРМ, %: 3А- исходно, 3Б Ц к сроку родов

При лечении бисопрололом в сочетании с пролонгированным нифедипином отмечалась тенденция к активации симпатоадреналовой системы, что связано с патогенетическими эффектами дигидропиридиновых антагонистов кальция. Таким образом, в подгруппах беременных, получавших бисопролол и нифедипин, снижение показателя бета-АРМ было выражено в меньшей степени, по сравнению с группой женщин, получавших бисопролол и гидрохлортиазид. Этот эффект обусловлен взаимонивелирующим действием двух антигипертензивных препаратов - бисопролола и пролонгированного нифедипина (Карпов Ю.А., Буза В.В., 2005 г.).

Перинатальные исходы

Перинатальные исходы в обеих группах наблюдения были удовлетворительными (таблица №4). Всего родилось 96 живых новорожденных: 47 в I группе и 49 во второй. Срок беременности к моменту родоразрешения составил 37,251,85 недель.

У 98% обследуемых удалось пролонгировать беременность до доношенного срока за счет комплексной терапии гестоза, направленной на профилактику его прогрессирования в тяжелые формы и развития осложнений. Частота оперативного родоразрешения преобладала во второй группе обследуемых, при этом в 14,6% случаев - планового Кесарева сечения, поскольку возраст и частота повторных родов в данной группе были выше.

       Частота экстренного родоразрешения по причине прогрессирования гестоза на  ранних сроках (35-37 недель) была выше в I группе обследуемых (60% и 40% соответственно).

Во II подгруппе (беременные с гестозом легкой и средней степени тяжести)  отмечались такие перинатальные осложнения, как гипотрофия плода, снижение оценки по шкале Апгар на 1 минуте рождения (менее 8 баллов). У 2 беременных из данной подгруппы произошло преждевременное родоразрешение, что  свидетельствует в пользу менее благоприятного течения гестоза у беременных с гестозом без предшествующего фона, по сравнению с беременными, у которых гестоз развивается на фоне предшествующей АГ, вероятно, ввиду низких адаптационных способностей плацентарного комплекса  у первых к быстро развившейся патологии.

Таблица №4.  Родоразрешение и перинатальные исходы у беременных с гестозом, получавших комбинированную антигипертензивную терапию

	I группа (n=47)		II группа (n=49)
	I а подгруппа n=23	Iб подгруппа n=24	IIа подгруппа n=24	IIб подгруппа n=25
Естественные роды	16	12	12	14
Кесарево сечение: -экстренное -плановое	2 7	5 4	4 9	5 5
Наложение акушерских щипцов	-	1	-	-
Гипотрофия новорожденного	4	6	4	3
Снижение оценки по шкале Апгар на 1 минуте (<8 баллов)	1	3	-	2
Преждевременные роды недоношенным плодом	-	2	-	-

Выводы

1. Неблагоприятными прогностическими факторами развития акушерских и перинатальных осложнений при гестозе являются: преимущественное повышение диастолического АД, высокая вариабельность АД в течение суток, выраженная гиперсимпатикотония, раннее появление нарушений плацентарной гемодинамики.
2. У беременных с сочетанным гестозом на фоне предшествующей АГ наблюдаются более выраженные изменения показателей внутрисердечной гемодинамики, структурно-функциональных показателей левого желудочка, по сравнению с пациентками с гестозом без предшествующего фона.
3. Комбинированная антигипертензивная терапия у беременных с гестозом корригирует исходно нарушенные структурно-функциональные показатели левого желудочка, диастолическую функцию, нормализует нарушенный суточный профиль артериального давления и позволяет достигнуть целевых значений артериального давления у беременных  с гестозом без предшествующей АГ в 85% случаев, при сочетанном гестозе - в 90% случаев.
4. Сочетанная терапия бисопрололом и гидрохлортиазидом более эффективно подавляет выраженную патологическую активность симпатоадреналовой системы, сопутствующую гестозу, по сравнению с терапией бисопрололом и пролонгированным нифедипином.
5. Комбинированная антигипертензивная терапия, позволяет корригировать исходно нарушенные показатели плацентарного кровотока до нормативных значений за счет достижения целевого уровня АД  у беременных с гестозом независимо от выбранных препаратов и фона, предшествующего развитию гестоза.

Практические рекомендации

1. У беременных с гестозом антигипертензивную терапию целесообразно начинать с бисопролола в минимальной суточной дозе 2,5 мг с постепенным титрованием дозы. При отсутствии эффективности монотерапии необходимо назначение комбинированной терапии.
2. Применение гидрохлортиазида в низкой рекомендуемой дозе (6,25-12,5 мг/сут) в составе сочетанной антигипертензивной терапии предпочтительно при гестозе с выраженными отеками, требующими медикаментозной коррекции, а также у беременных с сочетанным гестозом на фоне предшествующей АГ, принимавших препарат до беременности.
3. У пациенток с гестозом, сопровождающимся трудноконтролируемой АГ, имеющим тенденцию к быстрому прогрессированию, целесообразно исходное назначение комбинации бисопролола и пролонгированного нифедипина с индивидуальным подбором суточной дозы препаратов.
4. У беременных с выраженной тахикардией, повышенной вариабельностью артериального давления в течение суток предпочтительна терапия бисопрололом в сочетании с гидрохлортиазидом в рекомендуемых дозах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Самойленко Т.Н., Маркова Л.И., Маркова Е.В. Влияние хинаприла в сочетании с индапамидом на церебральный кровоток и микроциркуляцию у больных гипертонической болезнью // XVII Российский национальный конгресс Человек и лекарство, сборник материалов конгресса. Москва. - 2010 г. С. 242.
2. Маркова Е.В., Манухин И.Б. Опыт применения карведилола у беременных, страдающих гипертонической болезнью // XVII Российский национальный конгресс Человек и лекарство, сборник материалов конгресса. Москва - 2010 г. - С. 182.
3. Маркова Л.И., Радзевич А.Э., Маркова Е.В., Самойленко Т.Н. Гипертоническая болезнь и метаболический синдром: применение метопролола // Клиническая медицина. - 2010. - № 6. - С. 58-64
4. Маркова Е.В., Манухин И.Б., Стрюк Р.И. Опыт применения комбинации бисопролола и гидрохлортиазида у беременных с гестозом легкой степени тяжести. // XVIII Российский национальный конгресс Человек и лекарство, сборник материалов конгресса. Москва - 2011 г. - С.92-93
5. Манухин И.Б., Маркова Е.В., Стрюк Р.И. Комбинированная низкодозовая антигипертензивная терапия у беременных с артериальной гипертонией и гестозом. // Кардиология. - 2012. - №1. - С. 32-38
6. Манухин И.Б., Маркова Е.В., Стрюк Р.И. Оптимизация комплексного лечения беременных с гестозом и фетоплацентарной недостаточностью.

// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - №2. - С. 79-82

7. Манухин И.Б., Маркова Е.В., Стрюк Р.И. Клиническая эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у беременных с гестозом. // Врач скорой помощи. - 2012. - №8. - С.  41-46.
8. Маркова Л.И., Радзевич А.Э., Маркова Е.В., Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии при трудно контролируемой артериальной гипертонии. // ечащий врач. - 2012. - № 8. - С. 89-93.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине