Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

  На правах рукописи

РОЖНОВ

Виталий Анатольевич

УЧЕВОЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ

РЕЦИДИВНОГО РАКА ГОРТАНИ

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

                14.01.12 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Обнинск - 2010

Работа выполнена в Отделе лучевых и хирургических методов лечения Учреждения Российской академии медицинских наук Медицинский радиологический научный центр РАМН.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Андреев Вячеслав Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Гулидов Игорь Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Матякин Григорий Григорьевич,

доктор медицинских наук Пасов Виктор Владимирович,

доктор медицинских наук, профессор Матякин Евгений Григорьевич.

Ведущая организация Ц  ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии                                 Росмедтехнологий.

  Защита состоится  25 февраля 2011 г. в 1100 часов на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН

по адресу: 249036, г. Обнинск Калужской области, ул. Королева, 4.

  С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан  л  ноября 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Палыга Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Среди злокачественных опухолей верхних дыхательных путей рак гортани занимает первое место и составляет 4-6% в общей структуре  заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями [Пачес А.И. с соавт., 2000]. Достижения современной онкологии позволили добиться значительных успехов в лечении плоскоклеточного рака гортани [Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., 1998; Матякин Е.Г., Алферов В.С., 1998; Пачес А.И., 2000; Forastiere A., 2001]. Однако до сих пор основной причиной смерти больных продолжают оставаться местные рецидивы и метастазы рака гортани [Haughey B.H. et al., 1992; Watson J.C. et al., 1998; Brockstein B. et al., 2004].  Рецидивные опухоли, а так же регионарные метастазы в лимфатические узлы шеи, регистрируются в 60-70% случаев  после завершения полного комплекса радикального лечения [Ткачев С.И. с соавт., 2003; Дарий В.А., 2004; Pazdur R. et al., 2005].

Проблема лечения рецидивного рака гортани заключается в выборе тактики лечения и, прежде всего, связана с предшествующими лечебными мероприятиями - лучевой, химиолучевой терапией или операцией. В случае возникновения рецидива чувствительность  опухоли к проводимому лечению значительно снижается за счет наличия послеоперационного или постлучевого фиброза мягких тканей шеи, которые приводят к ухудшению кровообращения и перитуморальной ишемии и, соответственно, понижают чувствительность клеток опухоли к проводимому лечению [Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И., 1996; Поддубная И.В. с соавт., 1996; Marx R.E. et al., 1982; Miller S.H., Rudolph R., 1990].

При возникновении рецидива рака гортани количество методов лечения этой тяжелой категории больных достаточно ограничено. Наиболее радикальным лечением, дающим шанс на длительную выживаемость,  считается хирургическое вмешательство, так как операция позволяет удалить весь видимый объем опухоли. Эффективность даже оперативного вмешательства все равно остается низкой, и трехлетняя выживаемость, по данным ряда авторов, колеблется от 30 до 70%. [Андреев В.Г., 1987; Ольшанский В.О. с соавт., 1988; Матякин Е.Г., Алферов В.С., 1998; Parsons J.T. et al., 1995; Le Q.T. et al., 1997; Groome P.A. et al., 2000].

Другим серьезным недостатком хирургического лечения рецидивных опухолей является большое число развившихся при этом послеоперационных осложнений, составляющих по данным различных авторов 55,6-75,3% [Ольшанский В.О. с соавт., 1988; Матякин Е.Г., Алферов В.С., 1998; Адильбаев Г.Б. с соавт., 2008; Sassler A.M. et al., 1995; Davidson J. et al., 1997; Newman J.P. et al., 1997; Lavertu P. et al., 1998; Porter M.J. et al., 1998].

Следует отметить, что у больных с неоперабельными рецидивными опухолями прогноз крайне неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни у таких пациентов обычно не превышает 3-6 месяцев [Шацкая Н.Х. с соавт., 1999; Chang P. et al., 2000; Forastiere A.A. et al., 2001].

Химиотерапия традиционно считается стандартным методом лечения рецидива ранее облученного плоскоклеточного рака головы и шеи. Однако эффективность паллиативной химиотерапии остается неудовлетворительной, что подтверждается и рядом клинических исследований. Регрессия опухоли при назначении химиотерапии наблюдается в 10 - 40% случаев, а средняя продолжительность жизни таких больных колелется от 5 до 9 месяцев [Битюцкий П.Г. с соавт., 1996; Трофимова А.А. с соавт., 1996; Forastiere A.A. et al., 1992, 1998; Shin D.M. et al., 2001; Cohen E.E. et al., 2004]. 

В настоящее время из-за боязни развития поздних лучевых повреждений здоровых тканей повторные курсы лучевой терапии применяются крайне редко. Публикаций о возможности и эффективности повторного облучения при раке гортани в случае возникновения рецидива после лучевого или комбинированного лечения, немного, а результаты этого лечения весьма неоднозначны. Так, по данным ряда авторов, частота локального контроля варьирует от 25% до 60%, а общая двухлетняя выживаемость -  от 15% до 93% [Wang C.C. et al., 1993; Dawson L.A. et al., 2001; Kasperts N. et al., 2005; Kramer N.M. et al., 2005; Salama J.K. et al., 2006; Wong S.J. et al., 2006]. Кроме того, все исследования в доступной литературе, посвященные паллиативному лечению рецидивного неоперабельного плоскоклеточного рака органов головы и шеи, включают в себя анализ результатов лечения опухолей всех локализаций верхних дыхательно-пищепроводных путей. Однако лечение рецидивных опухолей в зависимости от локализации имеет различные прогнозы [Wang C.C. et al., 1987; Hwang J.M. et al., 1998; Chua D.T. et al., 2001; 2005; Chen Y.J. et al., 2002].

Отсутствие системных исследований данной проблемы, а также неудовлетворительные результаты лечения этой категории больных послужили основанием для проведения настоящего исследования, посвященного разработке и совершенствованию методов лучевого и комбинированного лечения рецидивного и метастатического рака гортани.

Цель исследования.

Повышение эффективности терапии и улучшение качества жизни больных с операбельными и неоперабельными рецидивами и метастазами рака гортани путем применения методов лучевого и комбинированного лечения.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Доказать целесообразность и эффективность применения повторного лучевого воздействия при рецидивном раке гортани, развившемся после лучевого или комбинированного лечения.
2. Разработать и усовершенствовать методику предоперационной лучевой терапии при операбельных формах рецидивного рака гортани.
3. Провести оценку непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения операбельных форм рака гортани в зависимости от распространенности опухолевого процесса.
4. Разработать эффективные методики и дать оценку результатов повторного облучения неоперабельного рецидивного рака гортани как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с одновременной полихимиотерапией.
5. Провести оценку результатов паллиативного лечения с использованием повторного курса лучевой терапии неоперабельного рецидивного рака гортани в зависимости от метода лечения.
6. Разработать методику одновременного использования лучевой терапии и интратуморальной химиотерапии при лечении неоперабельных метастазов рака гортани без признаков рецидива в области первичного очага.
7. Определить оптимальный метод паллиативного лечения, включая суммарную очаговую дозу повторного лучевого воздействия, у больных с неоперабельным рецидивным и метастатическим раком гортани с целью продления жизни и повышения её качества.

Научная новизна.

Впервые на репрезентативном уровне клинических наблюдений определена возможность и эффективность проведения повторного курса лучевой терапии как в самостоятельном варианте, так и в плане предоперационного воздействия, с целью наиболее эффективного лечения рецидивного рака гортани.

Оценена эффективность разработанного метода предоперационной лучевой терапии и показано его значение при лечении операбельного рецидивного и метастатического рака гортани, возникшего после радикального курса лучевой терапии. Выявлено, что применение предоперационного облучения рецидивного рака гортани позволяет значительно увеличить выживаемость, улучшить качество жизни этих больных и значимо не влияет на заживление послеоперационных ран.

Впервые определена возможность и показана эффективность повторной лучевой и химиолучевой терапии при паллиативном лечении рецидивного и метастатического рака гортани. Установлено, что проведение повторного лучевого лечения с паллиативной целью значительно увеличивает среднюю продолжительность жизни и общую выживаемость больных по сравнению с паллиативной полихимиотерапией. При этом улучшается качество жизни у большинства пациентов, а осложнения, вызванные повторным облучением, допустимы, учитывая клиническую тяжесть данного контингента больных.

Впервые разработаны показания к применению различных методов паллиативного лечения рецидивного и метастатического рака гортани в зависимости от распространенности рецидивной или метастатической опухоли и степени постлучевых изменений, возникших в результате предшествующей лучевой терапии.

Впервые разработана методика лечения метастатического рецидивного рака гортани с использованием повторного курса лучевой терапии с синхронной интратуморальной химиотерапией. Доказано, что этот метод способствует достоверному улучшению результатов лечения.

Определены показания к проведению и оптимальная суммарная очаговая доза повторного лучевого воздействия при лечении неоперабельного рецидивного и метастатического рака гортани с целью повышения качества и продления жизни больных.

Практическая значимость.

Разработан метод и обоснованы показания для предоперационного концентрированного облучения при операбельных рецидивных формах рака гортани. Этот метод позволяет значительно улучшить показатели трехлетней выживаемости больных, не ухудшая заживления послеоперационных ран.

Обоснована возможность, определены оптимальные параметры и показана эффективность повторного лучевого и химиолучевого лечения неоперабельных рецидивных опухолей гортани с паллиативной целью.

Разработан метод лечения неоперабельного метастатического рецидивного рака гортани с использованием повторного курса лучевой терапии и интратуморальной химиотерапией. Этот метод позволяет значительно улучшить результаты лечения, а так же проводить терапию в амбулаторных условиях, что имеет не только социальное, но и экономическое значение.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комбинированное лечение операбельного рецидивного рака гортани с использованием предоперационного концентрированного облучения повышает эффективность результатов лечения и не оказывает влияния на течение послеоперационного периода.
2. Проведение повторного курса лучевой терапии с паллиативной целью при неоперабельном рецидивном раке гортани возможно, если постлучевые изменения, возникшие в результате предыдущего самостоятельного лучевого или комбинированного лечения, не превышают 2 степени.
3. Повторная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе от 40 до 60 Гр является эффективным методом паллиативного лечения и позволяет значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов по сравнению с паллиативной полихимиотерапией.
4. Разработанный метод повторной лучевой терапии с одновременной интратуморальной химиотерапией значительно повышает эффективность паллиативного лечения больных с неоперабельными рецидивными регионарными метастазами рака гортани без признаков рецидива опухоли в области первичного очага.

Внедрение в практику

На основании полученных данных предложены оптимальные методики лечения больных рецидивным раком гортани, основанные на применении современных методик лучевой и химиолучевой терапии. Практические результаты исследования успешно внедрены в клиническую практику Учреждения Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН (МРН - РАМН).

Доклады и публикации по теме диссертации

Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на:

- Научно-практической конференции Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований проходившей в Российском научном центре рентгенорадиологии МЗ РФ (Москва, 2003 г.).

- VI Всероссийском научном форуме Радиология 2005 (Москва, 2005 г.).

- Всероссийской научно-практической конференции Опухоли органов головы и шеи  (28.05.06 - 01.06.06),  г. Анапа.

- VII Всероссийском научном форуме Радиология 2006 (Москва, 2006г.).

- Научно-практической конференции Нетрадиционное фракционирование дозы облучения при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований,  г. Обнинск, 16-17 апреля 2008 г.

-  Международном  конгрессе  по Онкохирургии, г. Краснодар, 28 маяЦ1 июня 2008г

- Международном  конгрессе по Онкохирургии  г. Сочи, 3 мая - 6 мая 2009г

-  Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи, г. Минск, Республика Беларусь, 16-19 июня 2009 г.

-  IV Всероссийском Национальном Конгрессе лучевых диагностов и терапевтов Радиология - 2010 (Москва, 25-27 мая 2010 г.).

Результаты исследования представлены в  1 монографии, в 38 печатных работах, 10 из них - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована на расширенной научной конференции клинического радиологического сектора МРН - РАМН 16 июня 2010 года (протокол № 5).

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертация изложена на 230 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов лечения, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 62 таблицами, 9 рисунками. Список литературы содержит 289 наименований источников, в том числе отечественных 87 и зарубежных 202.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая клиническая характеристика больных и методов лечения.

Настоящее исследование основано на результатах лечения 624 больных с рецидивными опухолями гортани, возникшими после предшествующего лучевого или комбинированного лечения. В исследование включены только те пациенты, у которых одним из компонентов первичного лечения была лучевая терапия, и рецидивные опухоли возникали не ранее чем через 6 месяцев после полного клинического излечения. Основным критерием включения в исследование являлось отсутствие отдаленных метастазов, суммарная очаговая доза предшествующей лучевой терапии в зоне рецидивной опухоли не превышающая 70 Гр и радикальный характер проведенных ранее хирургических вмешательств.

Учитывая тот факт, что у некоторых пациентов рецидивные и/или метастатические опухоли возникали повторно, и эти больные были включены в другие группы этого исследования, нами проведен анализ 753 случаев лечения данной категории больных.

Средний возраст больных составил 59 лет, при этом самому молодому пациенту было 21 год, а наиболее пожилому - 79 лет. Подавляющее большинство (613 человек) составили мужчины и только 11(1,8%) - женщины.

Гистологическая верификация опухолей гортани проведена у всех пациентов, при этом в 100% наблюдений был выявлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Плоскоклеточный ороговевающий рак наблюдался у 432 (69,2%), а плоскоклеточный неороговевающий рак -  у  192 (30,8%) больных.

Рецидивный рак гортани условно можно разделить на операбельные и неоперабельные опухоли. Учитывая, что течение болезни, эффективность лечения, подходы к тактике лечения и прогноз заболевания у операбельных и неоперабельных рецидивных опухолей различны, в настоящем исследовании лечение этих пациентов будет рассмотрено отдельно. Операбельные рецидивы были выявлены у 367 (48,7%) больных, а неоперабельные у 386 (51,3%) пациентов.

Клиническая характеристика больных и методов лечения операбельного рецидивного рака гортани.

Под нашим наблюдением находились 367 больных, которые поступили в клинику МРН - РАМН повторно или из других лечебных учреждений по поводу рецидива рака гортани, возникшего после проведенного ранее курса лучевой терапии. Среди них наблюдались 363 мужчин (98,9%) и 4 женщины (1,1%). Возраст этой группы больных составил в среднем 55 лет и колебался от 29 до 77 лет.

При поступлении в клинику для лечения рецидива рака гортани у подавляющего большинства больных выявлены запущенные стадии заболевания и лишь у 58 (15,8%) из них опухоли имели распространенность, соответствующую символу rT2N0M0, тогда как первичная опухоль такого распространения была у 130 пациентов (35,4%). Если опухоль гортани распространенностью Т4 при первичном обращении в лечебное учреждение была выявлена у 26 больных (7,2%), то при поступлении по поводу рецидива после лучевого лечения в радикальной дозе такая распространенность имела место уже у 84 пациентов (22,9%). Соответственно распространенность рецидивной опухоли II стадии (rT2N0M0) диагностирована у  58 больных (15,8%), III стадии (rT3N0M0) - у 207 (56,4%), и IV стадии (rT3-4N0-3M0) - у 102 пациентов (27,8%).

Таким образом, первичная распространенность рака гортани была существенно меньше распространенности рецидивной опухоли, что потребовало и большего объема хирургического вмешательства.

Подавляющее большинство больных (355) получили радикальный курс лучевой терапии по поводу первичной опухоли в суммарной очаговой дозе 60 Гр и выше и только у 12 пациентов суммарная очаговая доза составила 50 Гр.

Всем больным, поступающим в клинику, проводился комплекс обследования с целью выявления распространенности и операбельности опухоли, определения общего состояния пациента и возможности проведения хирургического лечения.

При определении операбельности опухоли, выполнялись следующие виды хирургических вмешательств по поводу рецидива, возникшего после полного курса лучевой терапии: боковая резекция гортани, переднее-боковая резекция гортани, ларингэктомия и типичная ларингэктомия в сочетании с операцией на лимфоузлах шеи, расширенная ларингэктомия и расширенная ларингэктомия в сочетании с операцией на лимфатических узлах шеи.

Для уменьшения повторного рецидивирования и метастазирования мы применили метод интенсивного предоперационного облучения опухолевого очага в гортани и зон регионарного метастазирования.

Интенсивное предоперационное облучение осуществлялось двумя крупными фракциями по 6 Гр накануне и в день операции. Суммарная очаговая доза составляла 12 Гр, показатель ВДФ равнялся соответственно 37 единицам. Размеры полей облучения зависели от конституционных особенностей пациента и варьировали от 46 см до 1014 см, и  обязательно включали в себя зоны регионарного метастазирования.

Показанием к проведению интенсивного предоперационного облучения являлось наличие операбельной рецидивной и/или метастатической опухоли гортани, постлучевые изменения не более 2 степени (LENT SOMA). Предшествующая доза лучевой терапии и сроки между окончанием предыдущего лечения и возникновением рецидива существенно не влияли на назначение предоперационного облучения.

Клиническая характеристика больных и методов лечения неоперабельного рецидивного рака гортани.

Под наблюдением находились 386 пациентов с рецидивом рака гортани, у которых опухоли были признаны неоперабельными. Эти пациенты получали паллиативное лечение.

Распространенность опухолевого поражения у наблюдаемых нами больных определялась по Международной классификации злокачественных опухолей TNM (2002 г.).

У 47 пациентов (12,2%) опухоли локализовались в глоточной воронке и соответствовали распространенности rT3N0M0. Наибольшее количество больных имели опухоли IV стадии - 142 пациента (36,8%). Размер этих новообразований был более 6 см с распространением в окружающие ткани шеи.

Учитывая то, что при распространенности опухоли rT4N0M0 у всех пациентов, включенных в данное исследование, имеется поражение мягких тканей шеи, больные с распространенностью опухоли rT4N0M0 и rT4N3M0 объединены в одну группу.

У 44 человек (11,4%) были выявлены метастазы в лимфатические узлы шеи размером от 3 до 6  сантиметров в диаметре, что соответствует классификации TNM как rT0N2M0, и у 153 больных (39,6%) размер регионарных метастазов составил более 6 сантиметров - rT0N3M0. Рецидивов опухоли в области первичного очага у этих пациентов выявлено не было. Все метастазы в регионарные лимфатические узлы были признаны неоперабельными, независимо от размера.

Методы лечения предшествующего возникновению рецидива были весьма разнообразны.

Предоперационное концентрированное облучение по 5 Гр 2 раза в неделю до суммарной очаговой дозы 20 Гр (ВДФ-47 ед.) с последующей неотсроченной операцией было осуществлено у 52 больных (13,5%).

Предоперационное облучение методом дробно-протяженного фракционирования или методом дробления дневной дозы на две фракции суммарной очаговой дозой 40 Гр с последующей отсроченной операцией наблюдалось у 84 больных (21,8%).

Самостоятельный курс лучевого лечения в суммарной очаговой дозе от 60 до 70 Гр был осуществлен у 49 (12,7%) пациентов.

Двести один человек был прооперирован по поводу рецидива заболевания после предшествующего самостоятельного лучевого лечения по поводу первичного рака гортани в суммарной очаговой дозе от 60 до 70 Гр.

Всем пациентам, поступающим в клинику, проводилась оценка выраженности постлучевых и послеоперационных изменений слизистой глотки и мягких тканей шеи для определения возможности и выбора метода паллиативного лечения. Оценка производилась согласно международной классификации лучевых повреждений (LENT SOMA). Постлучевые изменения отсутствовали или  соответствовали 1 степени у 360 больных (93,2%), 2 степени выявлены у 16 (4,2%) и 3 степени - у 10 пациентов (2,6%). Постлучевых изменений 4 степени у пациентов не было. Таким образом, отсутствие значимых постлучевых изменений позволило провести у части этих пациентов повторный курс лучевой терапии.

Всем больным, поступающим в клинику с рецидивом рака гортани, проводился комплекс обследования с целью выявления распространенности опухоли и отдаленного метастазирования, определения общего состояния пациента и возможности проведения паллиативного или радикального лечения.

В нашей клинике осуществлялось несколько методов паллиативной терапии: симптоматическое лечение, повторное облучение опухоли, повторная химиолучевая терапия, паллиативная полихимиотерапия, а при выявлении неоперабельного метастаза у части больных осуществлялась повторная лучевая терапия с интратуморальной химиотерапией.

Распределение больных по группам в зависимости от примененного метода паллиативного лечения представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от примененного метода паллиативного лечения и распространенности рецидивной опухоли.

Методы паллиативного лечения	Распространенность рецидивной опухоли				Всего:
	rT3N0M0	rT4N0-3M0	rT0N2M0	rT0N3M0
Симптоматическая терапия	30 63,8%	69 48,6%	5 11,4%	29 18,9%	133 34,5%
учевая терапия	10 21,3%	32 22,5%	13 29,5%	42 27,5%	97 25,1%
Химиолучевая терапия	7 14,9%	28 19,7%	13 29,5%	39 25,5%	87 22,5%
Паллиативная полихимиотерапия	-	13 9,2%	-	20 13,1%	33 8,6%
учевая терапия с интратуморальной химиотерапией	-	-	13 29,5%	23 15,0%	36 9,3%
Итого:	47 12,2%	142 36,8%	44 11,4%	153 39,6%	386 100%

Представленные данные свидетельствуют о том, что наибольшее количество пациентов (133) получали симптоматическое лечение.

Симптоматическая терапия проводилась в случае отказа пациента от лечения, абсолютных противопоказаний к проведению полихимиотерапии, лучевой и химиолучевой терапии, таких, как большая распространенность опухоли, выраженная опухолевая интоксикация, выраженная сопутствующая патология, кахексия, угроза кровотечения из магистральных сосудов шеи, выраженные постлучевые изменения слизистой глотки и мягких тканей шеи, а также в случае, если предположительный срок жизни составлял не более двух месяцев.

Симптоматическое лечение включало в себя адекватное обезболивание, наложение гастростомы и трахеостомы по показаниям, а также коррекцию всех нарушенных систем организма. Какого либо противоопухолевого лечения не проводилось. 

Показанием к проведению повторного курса лучевой терапии являлось наличие рецидива или метастаза опухоли, постлучевые изменения не более 2 степени, отсутствие или компенсация  сопутствующих заболеваний, отсутствие выраженного гнойного процесса в области опухоли. Предшествующая суммарная очаговая доза лучевой терапии и сроки между окончанием предыдущего лечения и возникновением рецидива существенно не влияли на назначение лучевого лечения. Основным показателем при оценке возможности проведения повторного курса лучевой терапии считалось состояние слизистой глотки и мягких тканей шеи, т.е. отсутствие или степень выраженности постлучевых изменений.

Показания к проведению полихимиотерапии как паллиативной самостоятельной, так и одновременной при химиолучевом лечении, не отличались от показаний к проведению лучевой терапии. Противопоказаниями к проведению полихимиотерапии являлись выраженная сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта (в том числе язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения), наличие токсичности 2-3 степени после предшествующего химиолучевого лечения первичной опухоли.

Показанием к проведению интратуморальной химиотерапии являлись регионарные метастазы любых размеров и возможность проведения паллиативного лечения. Противопоказанием к проведению этого лечения считался некроз опухоли с вовлечением магистральных сосудов шеи и угроза травмы магистральных сосудов при интратуморальной инъекции.

учевую терапию осуществляли на отечественных гамма-терапевтических аппаратах типа АГАТ, ЛУЧ, РОКУС  и линейном ускорителе Philips - SL75-5. Размеры полей облучения варьировали от 46 см до 1014 см в зависимости от распространенности опухолевого процесса и конституционных особенностей пациента. Лучевая терапия при всех распространенностях, локализациях опухоли и при всех методах лечения осуществлялась по традиционной мето-дике дробно-протяженного фракционирования в разовой очаговой дозе 2 Гр пять дней в неделю. Суммарная очаговая доза определялась индивидуально в процессе лечения в зависимости от выраженности лучевых реакций и переносимости лечения пациентом и колебалась от 30 Гр (ВДФ-41ед.) до 60 Гр.

Общая доза лучевой терапии с учетом предшествующего лечения у пациентов, включенных в данное исследование, колебалась от 80 до 120 Гр.

учевая терапия в самостоятельном варианте проведена 97 больным.

Восемьдесят семь пациентов получили химиолучевое лечение. Проведение полихимиотерапии при химиолучевом лечении начиналось одновременно с первой фракцией лучевой терапии. Использовались различные  схемы полихимиотерапии, которые определялись индивидуально в зависимости от предшествующего лечения (схем полихимиотерапии), а также индивидуальной переносимости пациента. Расчет дозы химиопрепарата происходил в соответствии с площадью тела больного. Использовались следующие препараты: цисплатин, фторурацил, доксирубицин, метотрексат, циклофосфан, блеоцин, винкристин.

Самостоятельная паллиативная полихимиотерапия осуществлена у 33 больных. Проведение схем самостоятельной паллиативной полихимиотерапии принципиальных отличий не имело. Осуществлялось несколько циклов полихимиотерапии (от 1 до 8) с интервалом в 3-4 недели. Показанием к окончанию лечения являлась токсичность, нецелесообразность дальнейшего лечения в связи с прогрессированием опухоли.

учевая терапия с интратуморальной химиотерапией проведена у 36 больных. Интратуморальное введение химиопрепарата осуществлялось в день первой фракции облучения.

Методика внутриопухолевого введения химиопрепарата заключалась в следующем.  Больной укладывается на кушетку, на спину, под пленчи подкладывается плоский валик. Голова поворачивается в сторону, противоположную опухоли. Производится асептическая обработка кожи вокруг метастатического узла. Определяются границы опухоли, затем маркером отмечается контур опухоли и места инъекций химиопрепарата. Точки введения отмечаются равномерно по всей площади опухоли, отступя друг от друга около 1 см. При необходимости перед введением химиопрепарата проводится местная анестезия кожи раствором новокаина. Если метастаз подвижный, то перед инъекцией его фиксируют пальцами. Инъекции цисплатина начинаются с периферических границ опухоли и заканчиваются в центре.  Игла вводится на полную глубину опухоли в каждой точке введения, и инфильтрация проводится из наиболее глубоких участков к наиболее поверхностным, постепенно извлекая иглу. При этом необходимо убедиться, что химиопрепарат не попал в ткани, окружающие опухоль. При таком методе введения создается наиболее равномерное распределение препарата в опухолевой ткани.

При размере метастаза около 2 см в диаметре возможно введение химиопрепарата путем одной инъекции. При этом игла вводится на всю глубину опухоли, и инфильтрация также проводится из наиболее глубоких участков к поверхностным, постепенно извлекая иглу.

В случае, когда метастаз находится глубоко в тканях и интратуморальное введение затруднительно, или связано с риском повреждения жизненно значимых органов шеи, инъекции проводятся под контролем ультразвука.

В тех случаях, когда в центре метастаза имеется полость с опухолевым детритом, производится эвакуация содержимого, затем вводится химиопрепарат. При распространении метастаза на кожу шеи и наличии в центре опухолевой язвы с гнойно-некротическими налонжениями введение химиопрепарата производится только по периферии опухоли.

Как уже было отмечено, интратуморальное введение химиопрепарата осуществляется в день первой фракции облучения за 1-1,5 часа до начала лучевой терапии. Инъекции проводятся в дозе, достаточной для полной инфильтрации метастаза, с кратностью введения 3-4 раза в неделю до 7 инъекций на курс лечения. В качестве химиопрепарата используется цисплатин. Однократная доза составляет от 10 до 50 мг в зависимости от объема опухоли. Суммарная доза на курс лечения составляет  от 70 до 350 мг, т.е не превышает стандартную дозу при проведении системной химиотерапии с использованием цисплатина.

Методы оценки эффективности лечения

Поскольку основной целью работы является повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни пациентов с рецидивом рака гортани, оценка полученных результатов проводилась по определенной схеме в каждой группе больных.

С целью оценки эффективности интенсивного предоперационного облучения у больных с операбельным рецидивным раком гортани проводился сравнительный анализ двух методов лечения: хирургического и комбинированного. Оценивалась трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость в зависимости от распространенности рецидивного опухолевого процесса. Анализировались и другие отдаленные результаты лечения, такие как повторное рецидивирование, регионарное и отдаленное метастазирование опухоли.

Исследовалось заживление послеоперационной раны в зависимости от метода лечения. При выполнении органосберегающего лечения также проводился анализ восстановления функций гортани.

При паллиативном лечении оценивалась средняя продолжительность жизни и общая выживаемость больных в зависимости от примененного метода.

Учитывая общее тяжелое состояние у всех этих больных до начала лечения, оценивался статус пациента по Карновскому и выраженность болевого синдрома. В связи с этим эффективность метода лечения сравнивалась не только по продолжительности жизни, но и по длительности стабилизации опухоли, степени регрессии опухоли, купирования болевого синдрома, изменению статуса по Карновскому после завершения лечения. Оценивались осложнения, вызванные применяемым методом, такие как лучевые реакции или лучевые повреждения, вызванные повторным курсом лучевой терапии, токсичность химиотерапии при ее применении.

Наиболее важным показателем эффективности паллиативного лечения мы считаем длительность стабилизации опухолевого процесса, степень регрессии опухоли по завершению лечения и, как следствие этого, купирование болевого синдрома. Продолжительность жизни зачастую не зависела от эффективности терапии, так как у всех пациентов, включенных в данное исследование, наблюдалась выраженная опухолевая интоксикация, что усугубляло  течение сопутствующей патологии, а также основная масса больных была старшей возрастной группы. Достаточно часто смерть пациентов наблюдалась вследствие патологии сердечно-сосудистой системы при наличии стабилизации опухолевого процесса.

У всех пациентов размер опухоли измерялся либо с помощью рентгенокомпьютерной томографии, либо с помощью ультразвукового исследования. При невозможности оценки размера опухоли лучевыми методами диагностики производился визуальный осмотр. Всем больным проводилось контрольное обследование, включающее визуальный осмотр и лучевую диагностику (РКТ, УЗИ) с оценкой эффективности лечения спустя 4 недели по окончанию терапии.

Длительностью стабилизации опухолевого процесса считалось время от начала лечения до времени, когда фиксировалось увеличение опухоли не менее 20% в наибольшем диаметре от наименьшего размера полученного в результате лечения.

У всех пациентов спустя месяц после завершения лечения оценивалась степень регрессии опухоли:

• Полная регрессия - полное исчезновение всех очагов, которые можно измерить и оценить.
• Частичная регрессия - уменьшение опухоли как минимум на 30% по сравнению с исходным, в сумме наибольших диаметров всех измеряемых поражений.
• Стабилизация опухоли  - уменьшение опухоли менее чем на 30% или увеличение опухоли не более чем на 20% по сравнению с исходным, в сумме наибольших диаметров всех измеряемых поражений.
• Прогрессирование опухоли - увеличение опухоли более чем на 20% по сравнению с исходным, в сумме наибольших диаметров всех измеряемых поражений, или появления новых очагов опухоли и/или отдаленных метастазов.

У всех пациентов до начала лечения и по окончанию лечения определялась интенсивность болевого синдрома с помощью цифровой оценочной шкалы или при ретроспективном анализе по схеме применяемых аналгетиков (рекомендации ВОЗ), обеспечивающих купирование болевого синдрома.

Сравниваемые результаты подверглись статистической обработке с использованием пакета статистических программ Statistica 6,0. Расчет выживаемости производился методом множественных оценок Каплана-Майера. Достоверность различий между группами оценивалась с помощью логарифмического рангового критерия (Log-Rank test). При сравнении заживления послеоперационных ран, степени регрессии опухоли, эффективности болевого синдрома и общего состояния больных использовался угловой критерий Фишера. Различия считались достоверными при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты лечения больных рецидивным операбельным раком гортани.

В настоящем исследовании наблюдалось 58 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом рецидива плоскоклеточного рака гортани распространенностью rT2N0M0. Первичное радикальное лечение у всех больных было осуществлено только лучевым методом с применением различных схем фракционирования, разовых и суммарных доз лучевого воздействия и использованных средств радиомодификации.

При выявлении рецидива было осуществлено два вида лечения: хирургическое - 40 (69,0%) и повторное лучевое лечение - 18 больным (31,0%).

Во всех случаях было возможно проведение органосберегающих хирургических вмешательств. Причина проведения повторного курса лучевой терапии была вызвана либо категорическим отказом пациента от оперативного лечения, либо абсолютными противопоказаниями к операции.

У всех больных, которым было осуществлено хирургическое лечение, выполнены вертикальные резекции гортани. У 25 (62,5%) - боковые и у 15 (37,5%) - переднебоковые резекции. Послеоперационные раны у 38(95,0%) пациентов зажили первичным натяжением. Свищей и ларингостом не образовалось ни у одного больного. Временные нарушения функции гортани отмечены у 4 больных (10,0%). Эти пациенты деканюлированы в течение первого года наблюдений. Стойкое нарушение разделительной и дыхательной функций гортани наблюдались у 5 пациентов (12,5%). Эти больные остались пожизненно канюленосителями. Таким образом, сохранить функционирующую гортань у пациентов, подвергшихся органосберегающему хирургическому лечению по поводу рецидива опухоли, удалось в  87,5% (35 человек) случаев.

Показанием к проведению повторного курса лучевой терапии являлось наличие рецидива опухоли, абсолютные противопоказания к хирургическому лечению, категорический отказ больного от оперативного вмешательства, умеренно выраженные постлучевые изменения не выше 2 степени, отсутствие перихондрита хрящей гортани и стеноза.

учевая терапия проводилась по двум методикам: традиционного фракционирования - по 2 Гр 5 раз в неделю (10 пациентов) и методом суперфракционирования (8 больных) при котором дневная разовая очаговая доза 2 Гр делилась на две равные фракции по 1 Гр с интервалом между ними 4-5 часов, облучение также проводилось 5 раз в неделю.

Суммарная очаговая доза повторного курса лучевой терапии колебалась от 40 до 60 Гр и зависела от степени выраженности острых лучевых реакций и переносимости лечения пациентом. У 3-х больных (16,7%) СОД повторной лучевой терапии составила 40-45 Гр, у 9 пациентов (50,0%) - 50-54 Гр и у 6 (33,3%) - 60 Гр.  Общая доза в исследуемой группе больных распределялась следующим образом: 90-100 Гр получили 4 больных (22,2%), 110 Гр - 9 человек (50,0%) и 120-130 Гр - 5 пациентов (27,8%).

У всех больных (100%), подвергшихся повторной лучевой терапии, развились острые лучевые реакции в виде сливного пленчатого эпителиита  слизистой гортани и глотки. Со стороны кожных реакций преобладала эритема кожи (10 человек - 55,6%). У 7 пациентов (38,9%) был зарегистрирован сухой эпидермит, и у одного больного - мокнущий эпидермит.

После проведения лечения у 16 больных (88,9%) опухоль не определялась (полная регрессия). У 2 пациентов (11,1%) имелась остаточная опухоль.

При трехлетних сроках наблюдения безрецидивная выживаемость у больных, леченных хирургическим методом, значительно выше, чем у пациентов, получивших повторный курс лучевой терапии, и составляет 84,46,5% против 27,810,6%, соответственно. Эти различия статистически значимы (р<0,001). При пятилетних сроках наблюдений также имеются статистически значимые различия в безрецидивной выживаемости, и этот показатель составляет при хирургическом лечении 62,59,9%, а при лучевом - 11,17,4%. По полученным данным только у 5 из 18 больных (27,8%) повторный курс лучевого лечения позволил сохранить функционирующий орган в течение трех лет по завершению лечения.

Таким образом, исходя из анализа результатов лечения данной группы пациентов, можно сделать вывод, что проведение повторного курса у больных с рецидивным ограниченным раком гортани возможно и позволяет сохранить функционирующий орган почти у 28% больных. Рассматривать повторное лучевое лечение ограниченного рецидивного рака гортани как альтернативу органосберегающей хирургии не следует, а назначение этого метода должно проводиться строго индивидуально и при наличии абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению.

В исследование включено 309 больных с морфологически верифицированным местно-распространенным рецидивным плоскоклеточным раком гортани. Лечение первичной опухоли во всех случаях было либо лучевым, либо химиолучевым, с применением различных схем фракционирования, дозы лучевого воздействия и использованных средств радиомодификации, а суммарная очаговая доза составляла от 60 Гр до 70 Гр.

Пациенты были разделены на две группы: I группу составили 218 пациентов (70,6%) - в этой группе осуществлялось только хирургическое лечение; II группа - 91 человек (29,4%) получала интенсивное предоперационное облучение с последующим неотсроченным хирургическим вмешательством.

Распространенность первичной опухоли (до лечения) была весьма разнообразна. Первичные опухоли I-II стадии были зарегистрированы у 72 больных  (23,3%), распространенность III стадии -  у 203 пациентов (65,7%), а распространенность IV стадии - у 34 больных (11,0%).

В анализируемой группе распространенность рецидивных опухолей rT3N0M0 наблюдалась у 207 человек, (66,9%) rT3N2-3M0 имела место у 18 больных (5,8%), rT4N0M0 диагностирована у 66 пациентов (21,5%) и распространенность rT4N1-3M0 зарегистрирована у 18 больных (5,8%). Данные о распространенности рецидивных опухолей по группам в зависимости от метода лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика больных рецидивами рака гортани в зависимости от методики лечения и распространенности рецидивной опухоли.

Методика лечения	Всего больных	Распространенность рецидивной опухоли
		rT3N0M0	rT3N2-3M0	rT4N0M0	rT4N1-3M0
I группа	218 70,6%	148 67,9%	12 5,5%	44 20,2%	14 6,4%
II группа	91 29,4%	59 64,8%	6 6,6%	22 24,2%	4 4,4%
Итого:	309 100%	207 66,9%	18 5,8%	66 21,5%	18 5,8%

Представленные в таблице 2 данные показывают, что значительных различий в распространенности рецидивной опухоли между группами не было.

У всех больных, включенных в данное исследование, выполнены следующие виды хирургических вмешательств: резекции гортани (5,5%), типичная ларингэктомия (52,1%) и типичная ларингэктомия в сочетании с операцией на лимфоузлах шеи (3,6%), расширенная ларингэктомия (30,4%) и расширенная ларингэктомия в сочетании с операцией на лимфоузлах шеи (8,4%).

Органосохраняющих операций в группе с интенсивным предоперационным облучением не было, а объем всех остальных хирургических вмешательств в группах фактически не отличался. 

В послеоперационном периоде характер заживления ран значительно не отличался в обеих группах. В группе хирургического лечения первичным натяжением раны зажили у 143 больных (65,63,2%), а в группе с интенсивным предоперационным облучением - у 56 пациентов (61,55,1%). Следует отметить, что стойких дефектов глотки у больных в группе комбинированного лечения образовалось несколько больше и составило 25,34,6% (23 пациента) против 15,62,5% (34 пациента). Различия статистически не достоверны, хотя и имеется тенденция к увеличению этого показателя (р<0,1).

Сравнительный анализ безрецидивной выживаемости при хирургическом и комбинированном лечении операбельного рецидивного рака гортани представлен на рис. 1.

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость больных местно-распространенным рецидивным раком гортани в зависимости от метода лечения.

Очевидно, что интенсивное предоперационное облучение позволяет повысить безрецидивную выживаемость. Статистически значимое увеличение этого показателя выявляется после трехлетнего срока наблюдения. Так, трехлетняя безрецидивная выживаемость составляет в I группе 54,63,4%, а во II - 71,44,4% (р<0,01), четырехлетняя -  33,03,2% и 67,04,9% (р<0,001), пятилетняя - 30,33,1% и 46,25,2% (р<0,01), соответственно.

Сравнительные показатели результатов хирургического и комбинированного лечения рецидивов рака гортани при трехлетних сроках наблюдения представлены в таблице 3.

Таблица 3

Отдаленные результаты лечения операбельных рецидивов рака гортани.

Мето-дика лечения	Отдаленные результаты лечения
	Живы без рецидивов и метаста-зов более  3-х лет	Умерли от рециди-вов	Умерли от регио-нарных метаста-зов	Умерли от отдален-ных метаста-зов	Умерли после опера- ции	Умерли от других причин	Нет све-дений
I группа	119 54,63,4%	42 19,32,7%	33 15,12,4%	5 2,31,0%	3 1,40,8%	11 5,11,5%	5 2,31,0%
II группа	65 71,44,8%	9 9,93,2%	10 10,93,3%	1 1,11,1%	3 3,31,9%	2 2,21,6%	1 1,11,1%
Всего	184 59,62,8%	51 16,52,1%	43 13,91,9%	6 1,90,8%	6 1,90,8%	13 4,21,1%	6 1,90,8%

По представленным данным видно, что метод комбинированного лечения не влияет на количество развившихся регионарных метастазов по завершению лечения. Так, в I группе у 15,12,4% больных развились регионарные метастазы, а во II - у 10,93,3% пациентов. Различия статистически не значимы.

При анализе общей выживаемости также наблюдается достоверное увеличение этого показателя в группе комбинированного лечения после трехлетних сроков наблюдения. Так, трехлетняя общая выживаемость в I группе составила 56,93,4%, а во II - 73,64,6% (р<0,01), четырехлетняя - 34,43,2% и 70,34,8% (р<0,001), пятилетняя - 31,23,1% и 49,55,3% (р<0,01), соответственно.

Учитывая, что эффективность лечения напрямую зависит от  распространенности рецидивной опухоли, оценка результатов лечения проводилась в зависимости от распространенности опухоли. У 207 пациентов распространенность рецидивной опухоли соответствовала III (rT3N0M0) стадии, а у 102 больных распространенность рецидивной опухоли соответствовала IV стадии.

Пациенты с III стадией рецидивного рака гортани также  были разделены на две группы: I группу составили 148 больных (71,5%) - в этой группе осуществлялось только хирургическое лечение; II группа - 59 человек (28,5%) получила предоперационное интенсивное облучение с последующим неотсроченным хирургическим вмешательством.

При исследовании эффективности комбинированного лечения больных рецидивным раком гортани III стадии выявлено, что применение интенсивного предоперационного облучения повышает безрецидивную выживаемость этой категории больных. После двухлетних сроков наблюдения отмечается статистически значимое увеличение этого показателя. Двухлетняя  безрецидивная выживаемость составляет в I группе 75,73,5%, а во II - 88,14,3% (р<0,01), трехлетняя - 62,83,9% и 83,14,6% (р<0,01), четырехлетняя - 38,54,0% и 77,95,4% (р<0,001), пятилетняя - 35,13,9% и 52,56,6% (р<0,05), соответственно. При проведении анализа заживления послеоперационных ран, ухудшения ближайшего послеоперационного периода не отмечено. Так, первичным натяжением раны зажили у больных в группе хирургического лечения в 65,53,9% случаев, а у пациентов в группе с интенсивным предоперационным облучением этот показатель существенно не отличается и составляет 67,86,1%.

ечение 102 пациентов с IV стадией рецидивного операбельного рака гортани также проводилось двумя методами. В I группе состояло 70 пациентов (68,6%) и осуществлялось только хирургическое лечение, а во II группе - 32 больных (31,4%) и проводилось интенсивное предоперационное облучение с последующим неотсроченным хирургическим вмешательством.

При сравнительном анализе безрецидивной выживаемости у пациентов с IV стадией рецидивного рака гортани отмечается увеличение этого показателя при использовании интенсивного предоперационного облучения. Но при всех сроках наблюдения статистически достоверного увеличения этого показателя добиться не удалось. Так, трехлетняя безрецидивная выживаемость в I группе составила 37,15,8%, а во II - 50,09,0%, четырехлетняя -  22,95,1% и 37,58,7%, пятилетняя - 21,44,9% и 34,48,5%, соответственно. Отмечается ухудшение заживления послеоперационных ран в группе комбинированного лечения. Так, в группе хирургического лечения заживление ран первичным натяжением наблюдалось в 65,55,7% случаев, а при комбинированном лечении в 508,9%. Также стойких дефектов глотки образовалось в группе комбинированного лечения больше и составило 257,8%. Однако следует иметь в виду, что объем хирургических вмешательств в этой группе был несколько больше, а различия статистически не достоверны (р>0,5).

Таким образом, полученные в этом исследовании данные свидетельствуют, что интенсивное предоперационное облучение способствует увеличению выживаемости больных местно-распространенным рецидивным раком гортани. Это выражается, прежде всего, в снижении числа местных рецидивов и регионарных метастазов. Использование данной методики комбинированного лечения не оказывает значительного влияния на характер заживления послеоперационных ран.

Результаты паллиативного лечения больных рецидивным неоперабельным раком гортани.

Пациенты с неоперабельным рецидивным раком гортани (386 человек) получали несколько видов паллиативного лечения: симптоматическое, паллиативная химиотерапия, лучевая терапия, химиолучевая терапия и лучевая терапия с одновременной интратуморальной химиотерапией.

Сто тридцать три пациента получали симптоматическое лечение. При анализе эффективности симптоматического лечения, самая высокая средняя продолжительность жизни наблюдается у больных с неоперабельными регионарными метастазами без признаков рецидива опухоли II стадии, что составляет 8,54,1 месяца, а самая низкая - при наличии регионарных метастазов III стадии - 3,00,3 месяца. Средняя продолжительность жизни у всей группы больных, которым проводилась только симптоматическая терапия, составила 5,11,3 месяца.

Для определения оптимального метода паллиативного лечения, эффективности повторного курса лучевой терапии, а также выявления оптимальной дозы повторного лучевого воздействия, проведен анализ результатов лечения в зависимости от метода и суммарной очаговой дозы повторной лучевой терапии.

Изучены результаты лечения 217 больных, которым было применено три метода паллиативного лечения: химиотерапия, лучевая и химиолучевая терапия. Пациенты, которым проводилась паллиативная полихимиотерапия, включены в качестве контрольной группы, а больные, которым проводился повторный курс лучевого лечения с внутриопухолевой химиотерапией, не рассматриваются в данном исследовании в связи с более высокой эффективностью, нетрадиционным введением химиопрепарата, а также с достаточно ограниченными показаниями к применению этого метода.

Согласно примененным методам лечения все больные были разделены на три группы. В I группе 33 пациентам проводилась только паллиативная химиотерапия. В зависимости от локализации опухоли больные распределились следующим образом: неоперабельный рецидив в области первичного очага - 13 пациентов (39,4%) и неоперабельные рецидивные регионарные метастазы без признаков опухоли в области первичного очага - 20 человек (60,6%). Согласно классификации TNM (2002 года), у всех пациентов этой группы распространенность рецидивной первичной опухоли соответствовала rT4N0M0,  распространенность рецидивных метастазов rT0N2M0 выявлена только у 1 больного (5%), а rT0N3M0 - у 19 пациентов (95%). Предшествующая доза лучевой терапии по поводу первичной опухоли у больных этой группы была не менее 56 Гр.

Во II группе пациентов, которые получали только паллиативную лучевую терапию, было 97 человек. В зависимости от локализации опухоли больные распределились следующим образом: неоперабельный рецидив в области первичного очага выявлен у 42 пациентов (43,3%) и неоперабельные рецидивные регионарные метастазы, без признаков опухоли в области первичного очага - у 55 человек (60,6%). Согласно международной классификации TNM, распространенность рецидивной первичной опухоли, соответствующей rT3N0M0, была у 10 больных (23,8%), а rT4N0-3M0 - у 32 пациентов (76,2%). Распространенность рецидивного метастаза rT0N2M0 выявлена у 13 больных (23,6%), а rT0N3M0 - у 42 (76,4%).

Восьмидесяти семи пациентам III группы проводилась паллиативная химиолучевая терапия. У 35 больных (40,2%) был рецидив в области первичного очага, а у 52 пациентов (59,7%) наблюдались неоперабельные рецидивные регионарные метастазы. По распространенности опухоли, согласно классификации TNM, больные распределились следующим образом: rT3N0M0 - 7 человек (20%), rT4N0-3M0 - 28 пациентов (80%), rT0N2M0 - 13 (25%), а rT0N3M0 - 39 больных (75%), соответственно.

Приведенные данные свидетельствуют, что все три группы больных сопоставимы по распространенности и локализации опухоли, что позволило нам провести сравнительный анализ  с целью выявления наиболее эффективного метода паллиативного лечения.

У всех пациентов оценивался непосредственный эффект лечения по степени регрессии опухоли. Прогрессирование рецидива при химиотерапевтическом лечении наблюдалось у 21 больного (63,68,5%),  у 17 пациентов (17,53,9%) - при самостоятельной лучевой терапии, а при химиолучевом лечении - у 7 человек (8,12,9%). Частичная и полная регрессия опухоли зарегистрирована у 3 больных (9,0%) в группе паллиативной химиотерапии, у 47 (48,55,1%) и у 50 пациентов (57,55,3%) - в группах лучевой и химиолучевой терапии соответственно. Различия между группами химиотерапии и лучевой и химиолучевой терапии статистически достоверны (р<0,001).

При всех видах паллиативного лечения отмечено снижение интенсивности болевого синдрома. В группе химиотерапии выраженный болевой синдром был зафиксирован у 11 больных (33,38,3%), а после лечения - только у 3 (9,15,1%). В группе лучевой терапии, выраженный болевой синдром до лечения отмечен у 15 (15,53,7%), а после лечения - у 5 пациентов (5,22,3%). В группе химиолучевой терапии выраженный болевой синдром до лечения наблюдался у 15 (17,24,1%),  после лечения - только у 2 пациентов (2,31,6%).

У больных, которым проводилась лучевая или химиолучевая терапия, из острых лучевых реакций преобладал пленчатый эпителиит, а со стороны кожных реакций - эритема кожных покровов. При дальнейшем динамическом наблюдении за этими пациентами постлучевые изменения 3-4 степени были выявлены в 24 случаях (13,02,5%). В группах лучевой и химиолучевой терапии выявлен постлучевой фиброз 3 степени в 10,33,1% (10 человек) и 11,53,4% (10 человек) случаев, соответственно. В группе лучевой терапии у 3 (3,11,8%) и в группе химиолучевой терапии у 1 больного (1,21,2%) образовались лучевые язвы в области полей повторной лучевой терапии.

Токсичность 2-3 степени как в группе химиотерапии, так и в группе химиолучевого лечения выявлена в 9% случаев (3 и 8 больных, соответственно).

При исследовании изменения общего состояния пациентов согласно статусу Карновского отмечено, что статус значительно не меняется после завершения лечения и у основной массы больных составляет 60-70.

Для начальной сравнительной оценки эффективности лечения по показателю длительности стабилизации опухоли использован срок 6 месяцев. В этот период стабилизация опухоли в группе химиотерапии наблюдалась у 5 больных (15,26,3%), в группе лучевой терапии - у 23 (23,74,3%), и в группе химиолучевого лечения - у 26 пациентов (29,94,9%). Достоверных различий нет.

Общая выживаемость этих  больных представлена на рис. 2.

Рис. 2. Общая выживаемость больных рецидивным раком гортани при паллиативном лечении (в месяцах).

Однолетняя выживаемость при этом составила: группа химиотерапии - 6,14,2%; группа лучевой терапии - 26,84,5%; группа химиолучевого лечения - 19,54,3%. До двухлетних сроков наблюдения в группе химиотерапии не дожил ни один больной. В группах лучевой и химиолучевой терапии выжило 9 (9,32,9%) и 7 больных (8,12,9%), соответственно. Имеются достоверные статистические различия (р<0,01) между  группами химиотерапии и лучевой и химиолучевой терапии. Достоверных различий между группами лучевой и химиолучевой терапии нет.

Изучалась средняя продолжительность жизни больных в зависимости от метода лечения. Так, в группе химиотерапии этот показатель составил 5,10,7 месяцев, а в группе лучевого и химиолучевого лечения - 8,90,6 и 8,70,5 месяцев, соответственно.

Таким образом, более высокая эффективность паллиативного лечения рецидивного рака гортани наблюдается при назначении повторного курса лучевой терапии либо в самостоятельном варианте, либо в сочетании с одновременной химиотерапией.

Одной из наиболее актуальных проблем проведения повторных курсов лучевой терапии является определение оптимальной суммарной очаговой дозы для достижения эффекта и уменьшения риска развития осложнений, связанных с лучевым лечением. Проведенный анализ показал, что различий в эффективности паллиативной лучевой и химиолучевой терапии практически не наблюдается, а эти группы являются сопоставимыми по локализации и распространенности опухоли. В связи с этим мы решили объединить эти группы для увеличения выборки, что позволило провести более достоверный статистический анализ. У всех пациентов в данном исследовании суммарная очаговая доза повторного облучения колебалась от 30 до 60 Гр. Рассматривалась эффективность лучевого и химиолучевого лечения в зависимости от суммарной очаговой дозы, при этом все пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа - СОД-30-39 Гр; 2 группа - СОД-40-49 Гр;

3 группа - 50-60 Гр.

Данные об эффективности повторного лучевого лечения в зависимости от суммарной очаговой дозы представлены в таблице 4. Оказалось, что наиболее высокая выживаемость и длительность стабилизации опухоли наблюдаются при проведении повторной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе от 50 до 60 Гр. При этом однолетняя выживаемость равнялась 29,68,8%, а в группах от 30 до 39 Гр и от 40 до 49 Гр этот показатель составил 16,74,9% и 25,84,5%, соответственно. Частичные и полные регрессии опухоли отмечены в процентном соотношении почти в два раза чаще в группах 40-49 Гр и 50-60 Гр по сравнению с группой от 30 до 39 Гр (58,85,0%, 66,79,1% и 30,05,9%, соответственно). Различия между этими группами по степени регрессии опухоли статистически достоверны (р<0,001). Однако тяжелые лучевые повреждения (3-4 степени) у пациентов, получивших лучевую терапию в дозе от 50 до 60 Гр, встречаются намного чаще, чем в группах с суммарной очаговой дозой 30-39 Гр и 40-49 Гр (25,98,4% против 13,34,4% и 9,32,9%, соответственно), а общая выживаемость не намного выше и не имеется статистических различий, чем у больных с суммарной очаговой дозой от 40 до 49 Гр. Поэтому следует считать, что оптимальная суммарная очаговая доза повторного облучения составляет от 40 до 49 Гр, что позволяет достичь максимального эффекта с минимальным риском возникновения лучевых повреждений.

Таблица 4

Эффективность паллиативной лучевой терапии в зависимости от повторной суммарной очаговой дозы облучения.

Доза лучевой терапии	Количество больных	Общая однолетняя выживаемость	Стабилизация в течении 6 месяцев	Частичная или полная регрессия опухоли	учевые повреждения 3-4 ст.
30-39 Гр	60	10 16,74,9%	12 20,05,2%	18 30,05,9%	8 13,34,4%
40-49 Гр	97	25 25,84,5%	26 26,84,2%	57 58,85,0%	9 9,32,9%
50-60 Гр	27	8 29,68,8%	11 40,79,5%	18 66,79,1%	7 25,98,4%
Итого:	184	43 23,43,1%	49 26,63,3%	93 50,53,7%	24 13,02,5%

Нами проведен анализ появления тяжелых поздних лучевых повреждений, возникших по окончанию повторного лучевого лечения, в зависимости от степени постлучевых изменений возникших в результате предшествующего лечения. Так, из 184 человек, перед вторым курсом лучевой терапии постлучевые изменения 1 степени были зарегистрированы у 172 больных (93,5%), а 2 степени - у 12 пациентов (6,5%). При этом тяжелые постлучевые изменения 3-4 степени, выявленные по окончанию повторного облучения, наблюдались у 18 больных (10,52,3%) с предшествующим лучевым фиброзом 1 степени, и у 6 пациентов (50,014,4%) со 2 степенью, соответственно. Несмотря на малочисленность наблюдений, все равно при статистическом анализе наблюдаются достоверные различия (р<0,01). Это говорит о высоком риске развития тяжелого постлучевого фиброза при назначении повторного облучения у пациентов с уже развившимися постлучевыми изменениями 2 степени.

Результаты паллиативного лечения неоперабельных рецидивных регионарных метастазов рака гортани в лимфатические узлы шеи без признаков рецидива в области первичного очага

С целью изучения эффективности лечения неоперабельных рецидивных регионарных метастазов рака гортани в лимфатические узлы шеи без признаков рецидива в области первичного очага, нами проведен анализ результатов лечения 163 больных. Распространенность опухоли rT0N2M0 зарегистрирована у 39 больных (23,9%), а распространенность rT0N3M0 - у 124 пациентов (76,1%).

Было осуществлено 4 вида паллиативного лечения. Лучевая терапия в самостоятельном варианте проведена у 55 больных (33,7%), химиолучевое лечение - у 52 пациентов (31,9%), лучевая терапия с одновременной интратуморальной химиотерапией - у 36 человек (22,1%) и паллиативная химиотерапия - у 20 больных (12,3%).

Наибольшее количество частичных и полных регрессий опухоли наблюдалось в группе лучевой терапии с интратуморальной химиотерапией, составляя 83,36,3%. Этот показатель достоверно выше чем во всех других анализируемых группах (р<0,001). Также высокий показатель частичных и полных регрессий наблюдается в группах лучевой и химиолучевой терапии по сравнению с группой паллиативной химиотерапии, где он составляет 47,36,8% и 46,26,9%, соответственно (р<0,001). В группе химиотерапии только у 2 больных (10,06,7%) наблюдалась частичная регрессии опухоли.

Из острых лучевых реакции преобладали сухие эпидермиты кожи. Острые лучевые язвы наблюдались только у 4 из 143 пациентов (2,8%), которым проводилась лучевая терапия.

Токсичность у пациентов, получавших химиотерапию, была допустима и ликвидирована в процессе лечения.

Общее состояние больных согласно статусу Карновского значительно не изменялось после завершения лечения и у основной массы больных регистрируется на значениях 60-70.

У большинства пациентов при проведении паллиативного лечения отмечается снижение болевого синдрома и даже при проведении паллиативной химиотерапии, несмотря на то, что объективный ответ опухоли на лечение наблюдается только у 10,06,7% больных.

Показатели выживаемости являются наиболее важными и объективными критериями в оценке исследуемых методов паллиативного лечения рецидивного рака гортани. Эти данные представлены в таблице 5.

Наиболее высокие показатели одно- и двухлетней выживаемости наблюдаются в группе лучевой терапии с интратуморальной химиотерапией - 50,08,5% и 27,87,6%, соответственно. В группе лучевой терапии этот показатель равен 30,96,3% и 9,13,9%, а в группе химиолучевой терапии - 19,25,5% и 11,54,5%, соответственно. Из пациентов, которым проводилась паллиативная химиотерапия, до одного года после лечения не дожил ни один человек. Одно- и двухлетняя выживаемость при паллиативном лечении достоверно выше в группе лучевой терапии с интратуморальной химиотерапией (р<0,05). Между группами лучевой и химиолучевой терапии достоверных различий в общей выживаемости нет за весь период наблюдения.

Постлучевые изменения 3-4 степени после завершения лечения наблюдались у 16 из 143 больных (11,2%).

Таблица 5

Общая выживаемость больных при проведении паллиативного лечения метастазов рака гортани без признаков рецидива первичной опухоли.

Метод паллиативного лечения	Количество больных	Однолетняя выживаемость	Двухлетняя выживаемость
учевая терапия	55 33,7%	17 30,96,3%	5 9,13,9%
Химиолучевая терапия	52 31,9%	10 19,25,5%	6 11,54,5%
Паллиативная химиотерапия	20 12,3%	-	-
учевая терапия с интратуморальной химиотерапией	36 22,1%	18 50,08,5%	10 27,87,6%
Итого:	163 100%	45 27,63,5%	21 12,82,6%

Таким образом, выполненное  исследование показало, что проведение повторного лучевого лечения с паллиативной целью возможно, и при этом оно является значительно более эффективным, чем паллиативная химиотерапия.

При проведении этого исследования мы ожидали, что  комбинация двух методов противоопухолевого лечения  (лучевой терапии и химиотерапии) позволит получить более высокие результаты лечения. К сожалению, при химиолучевом лечении отмечено только повышение непосредственной эффективности, при этом общая выживаемость существенно не отличалась от группы, где проводилась только лучевая терапия. Это говорит о необходимости дальнейшего поиска новых как локальных методов воздействия на опухоль, так и эффективных схем полихимиотерапии.

В ы в о д ы

1. У пациентов с рецидивным раком гортани эффективное применение повторного лучевого воздействия возможно при наличии постлучевых изменений, возникших после предшествующего лечения, не выше 2 степени.
2. Метод комбинированного лечения операбельных рецидивов рака гортани, возникших после проведенного ранее лучевого или комбинированного лечения с использованием интенсивного предоперационного облучения опухоли и зон регионарного метастазирования и последующей неотсроченной радикальной операцией, позволяет увеличить 3-х летнюю выживаемость до 71,44,8% по сравнению с 54,63,4% при хирургическом лечении (р<0,01). При III стадии рецидивной опухоли выживаемость повышается с 62,84,0% при хирургическом лечении до 83,14,6% (р<0,01), а при IV - с 37,15,8% до 50,09,0%, соответственно.
3. Проведение повторного лучевого лечения как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с одновременной полихимиотерапией, повышает среднюю продолжительность жизни и достоверно (р<0,001) увеличивает показатель частичных и полных регрессий опухоли до 48,55,1% и 57,55,3%, соответственно, по сравнению с 9,15,1% при проведении паллиативной химиотерапии.
4. Применение повторного лучевого или химиолучевого лечения существенно улучшает результаты паллиативного лечения по показателю однолетней общей выживаемости с 6,14,2% при проведении паллиативной химиотерапии до 26,84,5% и 19,54,3% при лучевой и химиолучевой терапии, соответственно (р<0,01). Двухлетняя выживаемость в группах лучевой терапии составила 9,32,9%, а при химиолучевом лечении - 8,12,9%. До двухлетних сроков наблюдения в группе химиотерапии не дожил ни один больной.
5. При сравнительной оценке эффективности повторного самостоятельного лучевого и химиолучевого лечения рецидивного рака гортани отмечается увеличение длительности стабилизации опухолевого процесса в течение 6 месяцев с 23,74,3% в группе лучевой терапии до  29,94,9% - при проведении химиолучевого лечения.
6. Метод повторной лучевой терапии с одновременной интратуморальной химиотерапией при лечении неоперабельных рецидивных регионарных метастазов рака гортани значительно улучшает показатели одно- и двухлетней выживаемости этой категории больных. При использовании данного метода двухлетняя выживаемость составила 27,87,6%, против  11,54,5% при химиолучевом лечении и 9,13,9% при лучевой терапии в самостоятельном варианте (р<0,05).
7. При сравнительном анализе результатов использования повторного лучевого лечения выявлено, что наиболее эффективным следует считать лучевую терапию в суммарной очаговой дозе (СОД) от 40 до 49 Гр, что позволяет увеличить количество частичных и полных регрессий до 58,85,0% против 30,05,9% у больных, лучевая терапия которым проведена в суммарной очаговой дозе от 30 до 39 Гр (р<0,001). Дальнейшее повышение СОД приводит к возникновению отдаленных постлучевых изменений у 25,98,4% пациентов, не оказывая существенного влияния на непосредственную эффективность лечения и выживаемость больных.
8. Проведение повторного курса лучевой терапии при рецидивном раке гортани у пациентов с предшествующими постлучевыми изменениями 1 степени способствует появлению постлучевого фиброза 3-4 степени у 10,52,3% больных, а при проведении этого лечения у пациентов с предшествующими постлучевыми изменениями 2 степени тяжелые постлучевые изменения возникают в 50,014,4% случаев (р<0,01).

Практические рекомендации

1. В случае выявления ограниченного рецидивного рака гортани распространенностью rT2N0M0 методом выбора является органосберегающее хирургическое лечение. Проведение повторного курса лучевого лечения целесообразно только при наличии абсолютных противопоказаний к операции.

2.  При рецидивных операбельных опухолях III-IV стадии и в случаях, когда органосберегающее хирургическое лечение невозможно, методом выбора следует считать комбинированное лечение с использованием интенсивного предоперационного облучения в СОД-12 Гр при постлучевых изменениях, возникших в результате предшествующего лечения, не превышающих 2 степени.

3. Оптимальным паллиативным лечением неоперабельных рецидивных и метастатических опухолей гортани является самостоятельная лучевая или химиолучевая терапия.

4. При неоперабельных рецидивных регионарных метастазах рака гортани наиболее эффективным методом паллиативного лечения является лучевая терапия с одновременной интратуморальной химиотерапий. При противопоказаниях к применению химиотерапии возможно проведение самостоятельной лучевой терапии.

5. При проведении повторного курса лучевой терапии наиболее эффективная суммарная очаговая доза составляет не менее 40 Гр, а при превышении дозы свыше 50 Гр значительно возрастает риск возникновения поздних тяжелых постлучевых изменений.

6.  При проведении повторного курса лучевой терапии у больных с предшествующими постлучевыми изменениями 2 степени вероятность возникновения тяжелых постлучевых изменений возрастает до 50%.

7.  Выбор тактики лечения всех форм рецидивного и метастатического рака гортани должен осуществляться индивидуально в каждом конкретном случае с целью повышения качества и продления жизни пациента.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Андреев В.Г., Рожнов В.А. Отдаленные результаты органосохраняющих операций с предоперационной лучевой терапией у больных раком гортани // Российский онкологический журнал. - 2001. - №6. - С. 11-13.
2. Андреев В.Г., Рожнов В.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е.  Паллиативная интратуморальная химио- и химиолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2003. - №2. - С. 93.
3. Андреев В.Г., Рожнов В.А., Панкратов В.А. Вертикальные резекции гортани при рецидиве рака после лучевой терапии с сохранением щитовидного хряща // Мат. Рос. научно-практ. конференции, Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии. - Томск, 2004 г. - С.29-30.
4. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов В.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лучевое и химиолучевое лечение рецидивного рака гортани // Мат. всерос. науч. форума Радиология 2005. - Москва, 2005 г. - С. 372-373.
5. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н., Литовкина Л.В. Особенности клинического течения неоперабельного рецидивного рака гортани и гортаноглотки // Мат. I Конгресса онкологов Респуб. Узбекистан Актуальные проблемы онкологии. - Ташкент, 2005 г. - С.478.
6. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов В.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лечение распространенного рецидивного рака гортани // Украинский Радиологический Журнал. - 2005. - Т.13 - №3 - С. 378 - 380.
7. Барышев В.В., Андреев В.Г., Панкратов В.А., Рожнов В.А., Вдовина С.Н., Буякова М.Е., Литовкина Л.В. Сравнительная характеристика методик лечения больных раком гортани T3N1-3M0 при проведении самостоятельного лучевого и комбинированного лечения. // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Т.17 - №1 - С.11-13.
8. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Подлесных Н.И. Паллиативная лучевая терапия при неоперабельных рецидивных регионарных метастазах рака гортани. // Сибирский онкологический журнал. - Прилож. №1. -  Мат. всерос. научно-практ. конфер. Опухоли головы и шеи - г.Анапа, 2006. - С.103.
9. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лечение рецидивных регионарных метастазов рака гортани без признаков рецидива первичной опухоли // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2006. - №3. - С. 14-19.
10. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Подлесных Н.И. Повторная лучевая терапия ограниченного рецидивного рака гортани // Сибирский онкологический журнал - 2007. - Т.23. - №3. - С.23-26.
11. Рожнов В.А., Андреев В.Г. Комбинированное лечение местнораспространенного рецидивного (rT3N0M0) рака гортани // Вестник оториноларингологии - Прилож. - Мат. VI всерос. конфер. оториноларингологов - 2007. - №5. - С. 258-259.
12. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А. Возможности лучевой терапии при лечении рецидивного рака гортани // Мат. научно-практ. конфер. Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)  - г.Обнинск - 2008 г. - С.99.
13. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А. Хирургическое и комбинированное лечение рецидивного операбельного рака гортани // Вестник оториноларингологии - Прилож. - Мат. VII всерос. конфер. оториноларингологов - 2008. - №5. - С. 304.
14. Рожнов В.А., Буякова М.Е., Андреев В.Г. К проблеме лечения местнораспространенного рецидива рака гортани после лучевой терапии // Онкохирургия - 2008. - №2. - С. 83.
15. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лечение больных с неоперабельным рецидивирующим раком гортани // Сибирский онкологический журнал - 2008. - Т.27. - №3. - С.29-31.
16. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Сравнительные результаты хирургического и комбинированного лечения местно-распространенного рецидивного рака гортани (rT3N0M0) (I часть) // Сибирский онкологический журнал - 2008. - Т.29. - №5. - С.23-26.
17. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Сравнительные результаты хирургического и комбинированного лечения распространенного (IV стадии) рецидивного рака гортани (II часть) // Сибирский онкологический журнал - 2009. - Т.31. - №1. - С.10-13.
18. Рожнов В.А., Андреев В.Г. ,  Буякова М.Е. Возможности лучевой терапии при рецидивном раке гортани // Вестник РОН - им. Н.Н. Блохина РАМН - 2009. - Прилож. 1. - Т.20. - № 2. - С.85-86.
19. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лечение рецидивного рака гортани // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2009. - №1. - С.9-13.
20. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Подлесных Н.И. Возможности повторной лучевой терапии рецидивного рака гортани // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2009. - Т.54. - №3. - С.63-67.
21. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Эффективность повторного курса лучевой терапии в сочетании с внутриопухолевой химиотерапией при лечении нерезектабельных регионарных метастазов рака гортани и гортаноглотки // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2009. - Т.54. - №4. - С.58-62.
22. Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., Панкратов В.А., Рожнов В.А. Рак гортани // Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология: Руководство для врачей. - М.: Медицинская книга, 2010. - С.67-105.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине