Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КРАВЕ -

Ольга Александровна

УЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

(ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА)

14.01.12. - Онкология

14.01.13. - Лучевая диагностика, лучевая терапия

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

 

Москва

2010

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук

профессор Нечушкин Михаил Иванович

Доктор медицинских наук

профессор Богатырев Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор  Кузнецов Виктор Васильевич

Доктор медицинских наук, профессор  Титова Вера Алексеевна

Доктор медицинских наук, профессор  Гулидов Игорь Александрович

Ведущая организация

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного обранзования МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится л17 июня 2010 г. на заседании диссертационного совета (Д.001.017.01) в Учреждении Российской академии мендицинских наук Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН (Москва, Каширское ш., д. 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан л____ _____________  2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин

Актуальность проблемы

Для практического здравоохранения России проблема лечения рака шейки матки (РШМ) приобретает социальное значение. Это обусловлено сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости первичным РШМ, высокой частотой рецидивов и неизлеченности, ведущие к летальному исходу больных после специализированного лечения.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике РШМ, в настоящее время в России до 40% женщин обращаются за медицинской помощью уже с распространенной III - IV стадией этого заболевания [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009;  Петрова Г.В. и др., 2005; Чиссов В.И. и др., 2005].

Средний возраст больных РШМ составляет 50 - 69 лет, но в последние годы отмечается увеличение частоты выявления различных форм РШМ у женщин молодого возраста 15 - 39 лет и занимает 1-е ранговое место (19,2% по данным на 2007 г.), являясь основной причиной смерти в этой возрастной группе [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

Единственным методом лечения больных РШМ запущенных форм является лучевая терапия, которая по данным онкологической службы России на 2007 год использовалась у этой категории больных до 50% случаев [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

По опубликованным сведениям отечественной и зарубежной литературы пятилетняя выживаемость пациентов РШМ достигает 50% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса, т.е. достаточно большой процент больных умирает  от  дальнейшего прогрессирования заболевания [Костромина К.Н. и др., 1979; Титова В.А. и др., 2004, 2006; Dale E. еt al., 2000; Harrison L. еt al., 2004; Munstedt K. еt al., 2005; Sharma V. еt al., 2003].

Актуальность проблем лучевой терапии регулярно обсуждаются на съездах онкологов и радиологов стран СНГ и Всероссийских съездах рентгенологов и радиологов, среди которых отмечены:

• необходимость повышения эффективности лечения больных с локальными, местнораспространенными и генерализованными формами опухолей за счет разработки новых технологий лучевой терапии;
• целесообразность поиска прогностических факторов, позволяющих приблизиться к индивидуальному планированию лучевой терапии;
• необходимость разработки новых технологий контактных методов облучения;
• обеспечение гарантии качества лучевой терапии в радикальных программах лечения;
• необходимость использования современных технологий лучевой терапии на существующем радиотерапевтическом оборудовании в сочетании с радиомодификаторами и химиотерапией.

За последние десятилетия произошло значительное совершенствование методов дистанционного облучения: использование высокоэнергетического излучения, создание новых систем топометрической подготовки и контроль за воспроизведением сеанса облучения.

Современные технологии позволяют использовать конформную лучевую терапию: с помощью новейших линейных ускорителей осуществляется больший контроль над тем, как позиционируются коллиматоры с использованием компьютерного управления ими. Создается возможность перемещения формирующих поле блоков многолепесткового коллиматора. Это позволяет моделировать оптимальный облучаемый объем, включает в себя трехмерные расчеты дозного распределения с учетом индивидуальных особенностей опухолевого процесса и анатомии больного на основе данных компьютерной томографии (КТ).

Совершенствование аппаратуры для контактного облучения, производства различных радионуклидов, таких как кобальт (60Co), цезий (137Cs), а в последние десятилетия - иридий (192Ir), привели к развитию методов контактного облучения, позволяющих подводить высокие дозы к ограниченному объему ткани за предельно короткое время. Модернизация все шире используемого метода автоматизированного последовательного введения радиоактивных источников (remote afterloading) позволила упростить сам метод лечения, сделать внутриполостное облучение более доступным и главное - более эффективным по непосредственным и отдаленным результатам лечения больных онкогинекологическим раком, и в частности РШМ. Также современные успехи лучевой терапии РШМ обусловлены во многом большими достижениями клинической радиобиологии и дозиметрии, высоким научно-техническим уровнем топометрической подготовки и воспроизведения результатов лечения. Вместе с тем, не удалось серьезно улучшить результаты лечения и путем развития таких направлений, как применение электроноакцепторных соединений, радиосенсибилизирующих гипоксические клетки опухоли, использование локальной гипертермии, облучение в условиях гипоксии.

Оснащение необходимым оборудованием и радиотерапевтической аппаратурой составляет материально-техническую основу метода внутриполостной лучевой терапии по принципу remote afterloading. Одной из важных задач является выбор предпочтительного радионуклида, поскольку использование источников для контактного облучения зависит от физического состояния радиоактивного материала, его механической прочности, его размеров и времени полураспада.

Ответственным этапом планирования внутриполостного облучения больных РШМ является обоснование и выбор способа фракционирования дозы излучения, что особенно важно в современных условиях, когда наряду с использованием методик облучения малой мощностью дозы (137Cs), применяется  высокая мощность (60Co, 192Ir) [Киселева М.В., 2001; Костромина К.Н., 2004; Титова В.А., 2006; Чехонадский В.Н., 1998; Fu K.K. et al., 1990; Hareyama M. et al., 2002; Mayer A. et al., 2004; Potter R. et al., 2000]. 

Основная задача планирования лучевой терапии заключается в выборе такого дозиметрического плана и схемы фракционирования дозы во времени, использование которых позволит наилучшим образом решить проблему воздействия на опухолевый очаг и сведет к минимуму возможность возникновения необратимых лучевых осложнений в нормальных органах и тканях.

Вопросы количественной оценки коррекции дозы излучения в зависимости от мощности дозы являются весьма актуальными. В настоящее время существуют различные математические модели радиобиологического планирования, широко распространенные в отечественной и зарубежной практике [Жолкивер К.И., 1983; Barendsen G. W., 1982; Dale R.G., 1985; Mukherjee G., 2001; Petereit D.G., 1999; Potter R. et al., 2000, 2008].

В современной мировой научной литературе активно обсуждаются вопросы о преимуществах использования метода внутриполостного облучения с низкой/средней (LDR/MDR) или высокой мощностью дозы (HDR).

Определенные аспекты преимуществ применения источников высокой или низкой/средней активности при внутриполостном компоненте сочетанной лучевой терапии РШМ остаются спорными, особенно при лечении III стадии опухолевого процесса. Данные ряда рандомизированных проспективных и ретроспективных исследований показывают статистическую эквивалентность результатов лечения при использовании методик HDR и LDR/MDR при внутриполостном облучении, с точки зрения общей выживаемости пациентов, локального контроля, и поздних лучевых повреждений. Однако некоторые клиницисты отдают предпочтение методикам LDR в лечении больших объемов опухоли первичного очага [Coucke  P.F., 2000;  Haie-Meder C.,  et al., 2005; Khor T.H. et al., 2007; Potter R. et al., 2006]. 

Таким образом, актуальность проблемы лечения местнораспространенного РШМ и необходимость повышения его эффективности делают обоснованным выбор наиболее рациональных схем фракционирования по заданным поглощенным дозам в опухоли при внутриполостной гамма-терапии источниками высокой активности.

Клиническая практика показывает, что у разных пациентов злокачественные опухоли одного морфологического типа, размера и локализации не одинаково реагируют на лучевую терапию, что проявляется разной степенью их регрессии - от полного излечения до прогрессирования во время лечения. Очевидно, это зависит от индивидуальной радиочувствительности. В последние годы выявление факторов прогноза неуклонно интегрируется в диагностический процесс, и характеристика опухоли становится неотъемлемой частью клинического диагноза. Среди используемых в настоящее время факторов прогноза РШМ наибольшее распространение имеют степень распространения опухолевого процесса, поражение регионарных лимфатических узлов, степень дифференцировки опухоли, а также сопутствующие изменения периферической крови в сочетании с нарушениями функции органов мочевыделительной системы, возраст, продолжительность курса лечения [Бохман Я.В., 1089;  Косенко И.А.  и  др., 1999;  Chen R.J., 1999, 2003; ; Nag S. Et al., 2000; Kubicky C.D. et al., 2008]. Анализ этих показателей, безусловно, важен для планирования лечения, однако часто не дает возможности предсказать течение заболевания с необходимой точностью.

Применение в клинической практике количественных методик стало возможным благодаря внедрению метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Определяемое с его помощью - плоидность опухоли, соотношение клеток в различных фазах клеточного цикла, исключает субъективизм исследования и позволяет выявить особенности пролиферации и аномальное содержание ДНК в ядрах клеток при проведении лучевой терапии у больных РШМ [Horn L.C. et al., 2002; Reich O. Et al., 2003;  Durand R.E. et al., 2004].

Это дает основание полагать, что с помощью метода лазерной ДНКЦпроточной цитофлуорометрии возможно объективизировать цитологические критерии, провести количественную оценку изменений в клетках опухоли, происходящих в результате лучевой терапии и получить надежные прогностические количественные показатели. Проведение такого исследования представляется современным и актуальным.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных раком шейки матки путем оптимизации сочетанной лучевой терапии за счет применения радиоактивных источников излучения (Кобальт-60, Цезий-137, Иридий-192) для внутриполостного компонента и использования современных методик планирования облучения, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, выявление прогностических факторов течения заболевания с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии.

Задачи исследования

1. Провести теоретическое обоснование и клиническую оценку принципов радиобиологического и дозиметрического планирования внутриполостной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки с использованием радиоактивных источников Кобальт-60, Цезий-137, Иридий-192 различной мощности дозы в сочетанном лучевом лечении.
2. Разработать методические подходы применения трехмерного планирования внутриполостного облучения с использованием источника Иридий-192 при лучевой терапии больных раком шейки матки.
3. Изучить частоту и выраженность проявления лучевых реакций при конформной лучевой терапии на линейном ускорителе и сравнить со стандартными видами дистанционного облучения в сочетанном лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки.
4. Провести сравнительный анализ эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки в условиях высокой (источники Иридий-192, Кобальт- 60) и средней (источник Цезий-137) активности по непосредственным и отдаленным результатам лечения.
5. Оценить частоту, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений в зависимости от вида применяемого источника для внутриполостного облучения.
6. Проанализировать возможности применения химиолучевой терапии в сочетанном лучевом лечении местнораспространенного рака шейки матки с изучением непосредственных и отдаленных результатов, характера частоты лучевых реакций и повреждений.
7. Изучить плоидность, распределение клеток по фазам клеточного цикла, пролиферативную активность опухоли шейки матки и изменения этих показателей на фоне лучевой терапии c помощью метода проточной лазерной ДНК-цитофлуорометрии.
8. Сопоставить полученные данные количественных показателей клеточного цикла с клиническими факторами течения рака шейки матки в плане прогноза заболевания в зависимости от возраста больной, стадии заболевания, морфологического строения опухоли, степени ее дифференцировки, сроков выявления рецидива и метастазов после проведенного курса лучевой терапии.

Научная новизна исследования

  Впервые при проведении сочетанной лучевой терапии у больных местнораспространенным раком шейки матки разработана и математически обоснована методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности. Изучены и внедрены в клиническую практику методические аспекты трехмерного планирования внутриполостного облучения с введением новых понятий и определений, а также методики конформного облучения при дистанционной лучевой терапии. Оценены непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также частота, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений при сочетанной лучевой терапии на группах больных с применением источника Иридий-192 высокой активности для внутриполостного облучения по сравнению с ранее применяемыми источниками: Кобальт-60 и Цезий-137. Разработана методика химиолучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки, изучены непосредственные, отдаленные результаты лечения, характер частоты лучевых реакций и повреждений. На большом клиническом материале с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуо-рометрии впервые выполнено комплексное изучение количественных показателей клеток опухоли шейки матки и их изменения на фоне лучевой терапии, выявлена совокупность прогностических факторов рака шейки матки.

Практическая значимость работы

Разработанная методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселектрон и ГаммаМед Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-137.

Освоены и внедрены новые компьютерные технологии для внутриполостного облучения и конформной лучевой терапии, позволяющие улучшить результаты выживаемости больных местнораспространенных форм рака шейки матки без увеличения количества и выраженности лучевых повреждений.

Результаты исследования могут быть использованы практическими врачами в связи с постепенным внедрением в клиники современного технического оснащения в целях улучшения эффективности лучевой терапии и качества жизни у больных раком шейки матки.

Проведенная количественная оценка изменений в клетках опухоли, позволила рекомендовать использование метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки: плоидности клеток опухоли, индекса пролиферации с одновременной оценкой их пропорции в различных фазах (G1/0, S, G2+M) клеточного цикла.

Совокупность таких прогностических факторов рака шейки матки, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, ИДНК, количество клеток в S фазе и их пролиферативная активность, должны быть включены в прогностический поиск для определения тактики лечения больных. В работе представлен диагностический алгоритм с учетом возраста больных и стадии заболевания. Альтернативой выбора адекватного лечения является разработанная методика химиолучевой терапии.

Внедрение в практику: разработанные методы сочетанной лучевой и химиолучевой терапии больных раком шейки матки внедрены в клиническую практику РОН - им. Н.Н. Блохина РАМН.

Апробация работы: диссертация  апробирована на совместной научной конференции с участием отдела радиационной онкологии, лаборатории клинической цитологии, паталогоанатомического отделения, хирургического отделения гинекологического, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО РОН - им. Н.Н. Блохина РАМН, состоявшейся 22 декабря 2009 года. Основные положения диссертации представлены на III, IV,V съездах онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004; Баку, 2006; Ташкент, 2008), на V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), Annual Brachytherapy Meeting GEC - ESTRO (Турция, 2002), научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003), Internetional Multidisciplinary Congress Eurogin (Франция, 2003), 29th European Congress of Cytology (Чехия, 2003), the 12th Internatinal Congress of Radiation Research (Австралия, 2003),VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), the 30th European Congress of Cytology (Греция, 2004), Всероссийском научном форуме Радиология-2005 и Радиология-2006 (Москва, 2005, 2006), II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии Медицинская физика-2005 (Москва, 2005), IV съезде Украинского общества терапевтических радиологов и радиационных онкологов (Харьков, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на Дону, 2005), ESGO 14th Biennial Meeting (Турция, 2005), UICC World Cancer Congress 2006 (США, 2006), 16th International Congress of Cytology (Канада, 2007), 34 Европейский конгресс цитологов (Финляндия, 2008), UICC World Cancer Congress International Union Against Cancer (Женева, 2008).

По результатам исследования опубликовано 47 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

Объем и структура диссертации: диссертационная работа изложена на 265 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 68 рисунками и 39 таблицами. Список использованной литературы включает 83 публикации отечественных и 181зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселектрон и ГаммаМед Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-137.
2. Применение новых компьютерных технологий для внутриполостного облучения и конформной лучевой терапии, позволяют улучшить результаты выживаемости больных местнораспространенного рака шейки матки без увеличения количества и выраженности лучевых повреждений.
3. Химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки позволяет увеличить продолжительность жизни больных за счет уменьшения частоты прогрессирования и выявления отдаленных метастазов рака шейки матки.
4. Метод лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии показал прогностическую значимость ИДНК клеток опухоли. Важнейшими характеристиками, отражающими потенцию злокачественного роста и влияющими на биологическое поведение клеток в самой опухоли, является генетическая гетерогенность опухоли, величина клеточной пролиферации, распределение клеток по фазам клеточного цикла и их изменения на фоне проводимой лучевой терапии при раке шейки матки.
5. Совокупность таких прогностических признаков РШМ, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, количество клеток в S фазе, пролиферативная активность, ИДНК должны быть включены в диагностический поиск для определения тактики лечения больных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Материалом исследования послужили данные клинических наблюдений за 588 больными местнораспространенным РШМ II, III, IV стадии распространенности опухолевого процесса, которым проводилась сочетанная лучевая терапия (ЛТ) в отделении радиохирургии Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН с 1982 по 2009 годы. Исследование нерандомизированное, основанное на изучении ретроспективного и проспективного архивного материала (историй болезни). 

В соответствии с целью и задачами исследования больные были разделены на четыре группы в зависимости от разрабатываемых методик внутриполостной лучевой терапии. Начиная с 1982 года и по мере обновления технического обеспечения, подключались новые режимы фракционирования в зависимости от используемого радиоактивного источника. С 2004 года с целью улучшения результатов лечения больным проводилось химиолучевая терапия.

С учетом временной последовательности применения источников для внутриполостного облучения (60Co, 137Cs, 192Ir) были сформированы группы:

Первую группу составили 277 пациенток РШМ (1982 - 2003 гг.), которым внутриполостная лучевая терапия проводилась на аппарате АГАТ-В (источник 60Co); вторая группа представлена 136 больными (1983 - 2007 гг.), у которых внутриполостная лучевая терапия проводилась на аппарате Селектрон MDR (источник 137Cs); в третьей группе - 138 пациенток (1999 - 2009 гг.), внутриполостное облучение проводилось на аппарате МикроСелектрон или ГаммаМед плюс HDR (источник 192Ir). В четвертой группе 37 больным (2004 - 2009 гг.) применялась химиолучевая терапия (ХТ + ЛТ) независимо от применяемого радиоактивного источника для внутриполостного облучения.

Исследование проспективное, анализируемая группа сравнивается с контрольной группой, подобранная для решения стоящей задачи из общей когорты исследуемых больных. В период проведения ЛТ больной еженедельно, начиная с 1-го дня лечения, вводился цисплатин в дозе 50 мг/м2 внутривенно капельно с водной нагрузкой, всего 6 введений. После окончания химиолучевого лечения через две недели после последнего дня облучения и/или последней дозы цисплатина больной проводилось 2 курса химиотерапии с интервалом 3 недели (от 1 дня предыдущего курса) комбинацией: цисплатин 50 мг/м2 внутривенно капельно 1 день; 5-фторурацил 425 мг/м2 внутривенно струйно 1 - 5 дни. Терапия прекращалась в случае прогрессирования заболевания, появлением побочных явлений (3 - 4 степени), обусловленных проводимым химиолучевым лечением, отказа больной от дальнейшего участия в исследовании.

По нашим наблюдениям средний возраст из 588 больных составил 54,1 0,5 лет, медиана - 55 лет. Анализируя возрастные периоды в зависимости от стадии заболевания, следует отметить тенденцию к увеличению количества женщин молодого возраста до 49 лет с 1991 года с выявленными III и IV стадиями РШМ. Так, в период с 1991 по 2000 гг. доля таких пациенток составила 6,6% и 1,2%, а в период с 2001 по 2009 гг. - 11,7% и 1,9%. Полученные данные не расходятся с результатами статистических исследований, подтверждающих увеличение частоты выявления распространенных форм РШМ у молодых женщин за последнее десятилетие [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

Основное количество больных имели III и IV стадии РШМ с неблагоприятным в прогностическом плане течением заболевания, причем во второй (137Cs), третьей (192Ir) и четвертой (ХТ + ЛТ) группах преобладали женщины молодого возраста до 49 лет: 41,2%, 38,4%, 56,7%, соответственно.

При распределении больных по группам оказалось, что в первой группе (60Со) большинство больных имели II и III стадии практически в равном соотношении - 128 (46,2%) и 127 (45,8%), основным контингентом во второй (137Cs) группе были больные с III стадией заболевания - 75 (55,1%). Наиболее тяжелый контингент пациентов оказался в третьей (192Ir) и четвертой (ХТ + ЛТ) группах, где отмечено наибольшее процентное соотношение больных с III стадией РШМ - 84 (60,8%) и 28 (75,6%), а также с IV стадией - 21 (15,2%) и 7 (18,9%) соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Распределение больных РШМ (%) по стадиям и группам

В целом можно отметить, что основное количество больных в исследуемом клиническом материале представлено РШМ III стадии (53,4%), смешанной формой роста (49,1%), с двухсторонним поражением параметральной клетчатки и вовлечением влагалища (72,3%), что прогностически является одним из неблагоприятных факторов прогноза.

Морфологический диагноз был верифицирован у всех больных. Во всех группах в большинстве случаев выявлен плоскоклеточный рак, что характерно для опухоли шейки матки - 94,0%. Среди них плоскоклеточный ороговевающий рак наблюдался чаще в первой (60Co) - в 182 (65,4%) случаях, во второй (137Cs) - 89 (65,4%) и в третьей (192Ir) группах - 78 (56,5%). В четвертой (ХТ + ЛТ) группе оказалось наибольшее количество больных с низкодифференцированной формой - у 12 (32,4%).

Таким образом, по совокупности прогностических признаков таких, как стадия, морфологическая структура опухоли и возраст, третья (192Ir) и четвертая (ХТ + ЛТ) группы оказались с точки зрения ожидаемых результатов наиболее неблагоприятными.

Всем пациенткам перед началом лечения проводилось комплексное общеклиническое обследование в рамках общепринятого диагностического алгоритма. Основной жалобой пациентов были нарушение менструального цикла или патологические выделения из половых путей - у 71%; у 22,9% больных эти жалобы сочетались с болевым синдромом разной локализации. Основной сопутствующей экстрагенитальной патологией среди общего контингента больных были заболевания сердечно-сосудистой системы (19,7%) и желудочно-кишечного тракта (11%).

Всем больным РШМ проводился курс сочетанной ЛТ по радикальной программе. В ходе нашего исследования в период с 1982 по 2008 годы произошло усовершенствование методик дистанционной ЛТ, начиная с конвенциального облучения с использованием гамма-терапевтического аппарата РОКУС и/или линейного ускорителя электронов, до внедрения в практику новейших технологий конформного облучения.

Важным фактором, предопределяющий эффективное проведение дистанционной ЛТ на современном уровне является предлучевая подготовка больной. Наиболее важными ее составляющими являются тщательная диагностика распространенности опухолевого процесса шейки матки, получение анатомо-топометрической информации о степени и объеме распространения опухолевого процесса с использованием данных КТ и ультразвукового исследования в топометрии и выбора способа облучения.

Конформное облучение требует обязательного применения трехмерного планирования. Такие современные технологии позволяют перейти от используемых ранее расчетов распределения доз по одноплоскостным сечениям-срезам тела на уровне середины мишени к объемному планированию. С помощью компьютерного управления создается возможность перемещения многолепесткового коллиматора для создания фигурного поля необходимой формы с учетом заданных объемов облучения GTV (определяемый  опухолевый объем), CTV (клинический объем мишени, включающий GTV), PTV (планируемый объем мишени), а также критических органов в соответствии с рекомендациями МКРЕ-50 (International Commission on Radiation Units and Measurements, 1993). Это позволяет моделировать оптимальный облучаемый объем, применяя расчеты дозного распределения по всему объему мишени с максимальной дозой в зоне опухоли и снизить до минимума дозовые нагрузки в зоне окружающих нормальных тканей.

Повышение эффективности ЛТ больных РШМ и снижение частоты лучевых осложнений в значительной мере связано с модернизацией технических средств для внутриполостной гамма-терапии с использованием наиболее широко применяемых радиоактивных источников кобальт, цезий, иридий. В качестве источника высокой активности в нашей стране на протяжении десятков лет зарекомендовал радиоактивный 60Со. В качестве источника средней активности применяется 137Cs, а в последние 10 - 15 лет клиницисты стали применять методики внутриполостной ЛТ с источником 192Ir высокой активности.

В связи с этим в доступной нам литературе активно дискутируются вопросы по поводу выбора оптимальных режимов фракционирования и суммарных очаговых доз в зависимости от вида и активности источников излучения для контактного облучения РШМ.

Одним из главных этапов планирования внутриполостного лечения больных РШМ является обоснование и выбор способа фракционирования дозы излучения при переходе от ранее проводимого облучения источниками 60Co и 137Cs к лечению с использованием 192Ir без превышения частоты лучевых реакций и повреждений со стороны мочевого пузыря и прямой кишки. В ходе проведенных математических расчетов с использованием модели репарации сублетальных повреждений Теймса-Дейла, разовая доза за фракцию при облучении источником 192Ir составила 7,5 Гр.

Составной частью подготовки больной к внутриполостному облучению является дозиметрическое планирование, основой для которого служит информация о дозиметрических характеристиках выбранных источников излучения, а также топометрические данные больной.

Ранее дозиметрическое планирование для внутриполостного облучения на аппарате АГАТ-В проводилось с помощью стандартных примеров распределения дозы, придаваемые в атласах. Позднее, при появлении арсенала технического оснащения (аппарат Селектрон, 137Cs) появилась возможность программировать размещение активных и неактивных источников c постоянной временной экспозицией и расчетом программы облучения на компьютерной планирующей системе с построением графика дозного поля для каждого индивидуального случая.

Современное поколение планирующих компьютерных систем для аппарата МикроСелектрон V3 и ГаммаМед Плюс обеспечены рядом программ для создания, оценки и сравнения планов лечения не только при использовании ортогональных рентгеновских снимков, но и с использованием данных КТ. Таким образом, становится возможным определить расположение эндостатов в полости матки в трехмерном изображении по отношению к соседним анатомическим структурам, что предопределяет новый подход к планированию внутриполостной ЛТ РШМ.

Нами проведен анализ изодозного распределения планов облучения, рассчитанных двумя способами: по ортогональным снимкам и при трехмерном планировании с КТ изображением для внутриполостной ЛТ. Рассмотрены 21 случайно отобранных клинических случаев больных местнораспространенным РШМ.

Согласно рекомендациям GEC-ESTRO Working Group, посвященных трехмерному планированию, анализировали интегральные ГДО по следующим величинам: D100, D90, характеризующие минимальную дозу в выбранном объеме; V100 для GTV, HR-CTV и IR-CTV объемов; D1cc, D2cc для мочевого пузыря и прямой кишки.

Выявлено, что планирование внутриполостного облучения в трехмерном изображении позволяет получить более точное распределение заданной дозы по объему мишени в зависимости от геометрии расположения аппликаторов, что особенно важно при больших объемах опухолевого процесса. В таких случаях оптимизация дозного распределения помогает подвести максимальную терапевтическую дозу ко всему объему мишени и максимально снизить нагрузку на критические органы.

Методика лечения

Дистанционное облучение первичного опухолевого очага и зон регионарного метастазирования (параметрии, наружные, внутренние и общие подвздошные лимфатические узлы) проводилось на гамма-терапевтическом аппарате РОКУС или тормозным излучением электронов 6-18 МВ и ускорителе электронов Siemens-Primus, оборудованным многолепестковым коллиматором (МЛК). Разовая доза в точках А и В 2 Гр, режим облучения - ежедневно 5 раз в неделю, суммарная доза  30 - 40 Гр. Далее переходили ко II этапу лечения.

Внутриполостная лучевая терапия осуществлялась по методикам, которые зависели от используемого радиоактивного источника:

• 60Co (аппарат АГАТ-В HDR) разовая доза в т. А 10 Гр, режим облучения 1 раз в неделю, 4 фракции, суммарно в т. А 40 Гр;
• 137Сs (аппарат Селектрон LDR/MDR) разовая доза в т. А 10 Гр, режим облучения  1 раз в неделю, 4-5 фракции,  суммарно в т. А 40-50 Гр;
• 192Ir (аппарат Микроселектрон HDR) разовая доза в т. А 7,5 Гр, режим облучения 1 раз в 6 дней, 4 фракции, суммарно в т. А 30 Гр.

Проводилась дистанционная гамма- или фотонотерапия параметральной клетчатки и тазовых лимфатических узлов в дни, свободные от внутриполостного облучения. Разовая доза в т. В 2 Гр, 4 раза в неделю, суммарная доза в т. В составила 14-20 Гр. При поражении парааортальной или шейно-надключичной зоны проводилась соответствующая дистанционная лучевая терапия до 40-50 Гр.

Суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии при использовании источника 60Со  составили в точке Асред.74,4 0,6 Гр (60 - 98 Гр), в точке Всред. 59,1 0,3 Гр (56 - 74 Гр); при использовании источника 137Сs - в точке Асред.82,4 0,6 Гр (42 - 100 Гр), в точке Всред.60,7 0,3 Гр (50 - 78Гр); при использовании источника 192Ir - в точке Асред.75,8 0,5 Гр (56 - 97 Гр), в точке Всред 60,6 0,3 Гр (50 - 77 Гр).

Средняя продолжительность курса ЛТ среди всех больных РШМ составила 54,7 0,6 дня.

Дистанционное облучение проводилось на гамма-терапевтической установке РОКУС у 471 больной, у 117 - на линейном ускорителе, включая конформное облучение. Внутриполостное облучение осуществлялось с использованием трех видов радиоактивных источников: 60Co, 137Cs, 192Ir. Использовались изоэффективные режимы крупного фракционирования.

Результаты исследования

Клиническая оценка терапевтического эффекта сочетанной ЛТ проводилась по следующим критериям:

• непосредственные и отдаленные результаты в сроки наблюдения от одного до пяти лет;
• рецидивы заболевания и сроки их выявления;
• ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения, возникающие в процессе проведения лечения и после его завершения.

Непосредственные результаты

При анализе непосредственных результатов ЛТ у больных с распространенным опухолевым процессом в малом тазу важным является оценка степени регрессии опухоли не только в области первичного очага, но и в зонах регионарного распространения на тазовую клетчатку и лимфатические узлы.

Изучение динамики регрессии опухоли в малом тазу под влиянием дистанционного облучения на 1 этапе курса лечения, показало, что при дозах порядка 30 Гр на область малого таза клинически у всех больных изучаемых групп отмечено уменьшение болевого синдрома и сопутствующего воспалительного компонента, прекращение кровянистых выделений из половых путей; опухолевые инфильтраты параметральной клетчатки теряли отчетливость контуров при контрольном осмотре у больных II стадии, а при III стадии резорбция достигала 40 - 50%. В случаях массивных инфильтратов при подведении дозы порядка 40 Гр на ускорителях электронов, включая конформное облучение, отмечена четкая их резорбция с сохранением остаточного контура в латерально - задних отделах малого таза. При выявлении метастатического поражения парааортальных лимфатических узлов, использование современных методик конформного облучения позволяет осуществить планирование изодозного распределения одномоментно, включая малый таз и зону поражения парааортальных лимфатических узлов. Это позволило получить адекватный ответ опухолевого процесса в малом тазу и сокращения размеров пораженных лимфатических узлов до 50% уже к моменту проведения внутриполостного облучения. К концу курса сочетанной ЛТ при поглощенных дозах в точке В 60 - 65 Гр в большинстве клинических наблюдений наступила полная регрессия опухолевых инфильтратов.

По данным объективного клинического исследования больных нами не получено существенных различий в динамике резорбции опухоли при использовании радиоактивных источников высокой активности в группах с применением 60Co и 192Ir,  что подтверждает теоретические предположения о биологической тождественности применяемых режимов. Отмечена плавная регрессия опухоли при использовании источников средней активности (137Cs), что очевидно, является более благоприятным условием в случаях реализации заданной дозы при объемных опухолевых процессах шейки матки.

Оценивая непосредственный эффект курса сочетанной лучевой терапии через 2 месяца независимо от используемого радиоактивного источника при внутриполостной ЛТ, неудачи лечения отмечены за счет генерализации опухолевого процесса. Так, выявлено прогрессирование у 1,8% больных в первой (60Co) группе, у 1,5% - во второй (137Cs) и у 5,0% - в третьей (192Ir) группе. При этом клинических признаков неизлеченности в первичном очаге, подтвержденных цитологическими исследованиями, не обнаружено.

Изучение причин прогрессирования у больных в сроках наблюдения от 2-х до 6 месяцев не выявило существенной разницы при анализе клинического материала по группам. В основном это молодые женщины в возрастной категории до 49 лет с массивными опухолевыми конгломератами в малом тазу, эндофитной или смешанной формы роста, наличием метастазов в регионарных зонах, что и явилось основным неблагоприятным прогностическим фактором. В первой (60Co) группе прогрессирование было выявлено у 10,1%, во второй (137Cs) - у 11,8%, в третьей (192Ir) - у 13,8%. Учитывая, что третья (192Ir) группа представлена наиболее тяжелым контингентом пациенток с распространенными опухолевыми процессами в малом тазу и поражением регионарных лимфатических узлов, количество больных с прогрессированием заболевания существенно не отличалось от двух остальных групп.

Отдаленные результаты лучевой терапии

Показатели выживаемости с учетом стадии оказались выше у больных II стадии РШМ при использовании источников высокой активности. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе с использование 60Со и 192Ir составила 71,8 4,5% и 74,2 9,3%, соответственно, по сравнению с группой больных при использовании источников средней активности (137Cs) - 54,8 7,5% (р = 0,02) (рис. 2).

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость у больных РШМ II стадии при

сочетанной лучевой терапии в группах (р = 0,02)

Показатели выживаемости больных III стадии статистически значимо не различались в изучаемых группах. Пятилетняя общая (табл.1) и безрецидивная (рис. 3) выживаемость составили в первой группе (60Со) - 49,2 4,6% и 41,5 4,7%, во второй (137Cs) Ц  59,2 6,2% и 43,2 6,3% и в третьей (192Ir) - 53,8 9,0% и 45,2 7,4%, соответственно (р = 0,4 и р = 0,5).

Результаты общей выживаемости у больных IV стадии РШМ лучше при использовании источников высокой активности (192Ir) (см. табл. 1). Применение современных компьютерных технологий в планировании курса лучевой терапии, включающие конформное или дистанционное конвенциальное облучение на ускорителе электронов, а также возможность оптимизации дозного распределения объема мишени при внутриполостном облучении на аппаратах Микроселектрон или ГаммаМед Плюс позволили получить удовлетворительные результаты у данной группы больных: пять лет живы 49,2 15,6% по сравнению с ранее применявшимися методиками (30,0 11,0% - в первой (60Со) и 0% во второй (137Cs) группах) (р = 0,059).

Таблица 1

Общая выживаемость больных МРШМ

при сочетанной лучевой терапии с учетом стадии

Группа	Стадия	Количество больных	Сроки наблюдения (годы,  %)
			1	3	5
60Со	II	128	96,7 1,6	84,6 3,3	71,9 4,3
	III	127	84,6 3,2	60,2 4,5	49,2 4,6
	IV	22	76,3 9,3	30,0 11,0	30,0 11,0
137Cs	II	55	96,2 2,6	76,4 6,0	60,9 7,5
	III	75	89,0 3,7	70,0 5,5	59,2 6,2
	IV	6	33,3 19,2	33,3 19,2	0
192Ir	II	33	100	77,5 9,9	74,1 9,3
	III	84	93,4 3,2	53,8 9,0	53,8 9,0
	IV	21	87,8 8,1	49,2 15,6	49,2 15,6

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость у больных РШМ III стадии при

сочетанной лучевой терапии в группах (р = 0,5)

Результаты общей выживаемости при II стадии РШМ в зависимости от возраста оказались выше (р = 0,65) у больных старше 49 лет в первой (60Со) и третьей (192Ir) группах: 73,7 4,6% и 88,4 7,8% по сравнению с пациентками в возрасте до 49 лет: 58,7 12,1% и 37,5 28,6%, соответственно (табл. 2). Анализ безрецидивной выживаемости такой зависимости не показал статистической значимости (табл. 3).

Получены лучше результаты пятилетней безрецидивной выживаемости у больных III стадии РШМ в возрасте старше 49 лет по сравнению с молодыми женщинами в первой группе (60Со) - 58,6 5,8% и 38,1 8,2% (р = 0,03) и во второй группе (137Cs) 57,2 9,3% и 37,2 8,5% (р = 0,04) соответственно. Отмечено, что у больных старше 49 лет показатели пятилетней безрецидивной выживаемости при III стадии РШМ выше в случаях применения источников средней активности (137Cs) - 57,2 9,3% по сравнению с применением источников высокой активности (192Ir) - 44,4 12,0% (р = 0,004) (табл. 3).

Таблица 2

Общая выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой

терапии в зависимости от возраста

Группа	Сроки наблюдения (годы, %)	Возраст
		< 49 лет		> 49 лет
		II стадия	III стадия	II стадия	III стадия
60Со		(n = 19)	(n = 36)	(n = 109)	(n = 91)
	1	94,4 5,4	74,3 7,4	96,2 1,9	87,6 3,6
	3	71,8 10,7	52,9 8,4	85,9 3,5	63,7 5,2
	5	58,7 12,1	48,2 8,5	73,7 4,6	49,3 5,6
137Cs		(n = 14)	(n = 39)	(n = 41)	(n = 39)
	1	85,7 9,3	81,3 6,4	97,4 2,6	94,3 3,9
	3	71,4 12,0	53,0 8,4	81,2 6,4	82,8 6,4
	5	71,4 12,0	49,5 8,5	61,3 8,6	67,0 8,8
192Ir		(n = 11)	(n = 36)	(n = 22)	(n = 48)
	1	100	89,0 6,0	100	97,6 2,4
	3	75,0 21,6	63,6 11,9	88,4 7,8	54,4 12,4
	5	37,5 28,6	63,6 11,9	88,4 7,8	45,3 13,2

Для получения оптимальных результатов лечения продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать средние сроки 54,7 0,6 дней. Очевидно, особенно четко следует придерживаться этих сроков в лечении молодого контингента женщин РШМ. Показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных при продолжительности курса ЛТ до 54,7 дней выше по сравнению с продолжительностью его более 54,7 дней: 61,3 2,9% и 53,5 3,1% против 53,9 4,2% и 48,4 3,9%, соответственно (р = 0,008 и р = 0,004). Данные представлены в таблице 4. Медиана общей выживаемости составила 10,3 лет по сравнению с 6,3 лет, а безрецидивной - 87,1 мес. и 28,1 мес. соответственно.

Таблица 3

Безрецидивная выживаемость у больных МРШМ при сочетанной лучевой терапии в зависимости от возраста

Группа	Сроки наблюдения (годы, %)	Возраст
		< 49 лет		> 49 лет
		II стадия	III стадия	II стадия	III стадия
60Со		(n = 19)	(n = 36)	(n = 109)	(n = 91)
	1	86,0 7,8	52,8 8,3	90,6 2,8	76,4 4,6
	3	77,0 10,0	38,1 8,2	85,5 3,5	66,8 5,3
	5	58,2  10,6	38,1 8,2	78,5 4,2	58,6 5,8
137Cs		(n = 14)	(n = 39)	(n = 41)	(n = 39)
	1	75,0 11,2	63,0 7,8	82,1 6,1	94,3 3,9
	3	57,1 13,2	44,6 8,4	71,2 7,4	69,7 8,1
	5	57,1 13,2	37,2 8,5	63,8 8,3	57,2 9,3
192Ir		(n = 11)	(n = 36)	(n = 22)	(n = 48)
	1	60,0 18,2	69,2 8,2	88,2 7,8	60,0 8,0
	3	60,0 18,2	59,2 9,6	88,2 7,8	44,4 12,0
	5	60,0 18,2	59,2 9,6	88,2 7,8	44,4 12,0

Таблица 4

Выживаемость больных РШМ в зависимости от

продолжительности курса лучевой терапии (%)

Выживаемость	Продолжительность курса
	< 54,7 дней (n = 346)			54,7 дней (n = 205)
	1 год	3 года	5 лет	1 год	3 года	5 лет
Общая	95,1 1,2	74,7 2,5	61,3 2,9	85,6 2,6	60,5 3,9	53,9 4,2
	р = 0,008
Безрецидивная	79,4 2,3	62,7 2,9	53,5 3,1	60,5 3,7	49,4 3,9	48,4 3,9
	p = 0,004

Причинами смерти больных во всех группах было прогрессирование основного заболевания за счет выявленных рецидивов и отдаленных метастазов в различные сроки их проявления. Средние сроки возникновения рецидивов и метастазов в изучаемых клинических группах существенно не различались и составили в первой (60Со) группе 27,2 2,9 мес., во второй (137Cs) - 27,5 5,4 мес., в третьей (192Ir) - 17,5 4,4 мес.

Несмотря на ожидаемые прогностически более неблагоприятные результаты ЛТ в третьей группе (192Ir) по совокупности клинико-морфологических признаков, в этой группе отмечено наименьшее количество рецидивов при II стадии 0,7%, а при III стадии - 3,6% по сравнению с 1,4% и 3,2% первой (60Со) и 3,7% и 11,0%, второй (137Cs) группами, соответственно. Изучение локализации рецидивов выявило их преимущественное расположение в параметральных отделах таза во второй (137Cs) и третьей (192Ir) группах при первичных объемных процессах в малом тазу. Локализация рецидивов в теле матки выявлено только в группе, где применялся 60Со на аппарате АГАТ-В (первая группа).

Отмечено небольшое количество отдаленных метастазов при II стадии РШМ в третьей (192Ir) группе больных - 1,4% по сравнению с первой (60Со) - 3,2% и второй (137Cs) - 5,1% группами. У больных III стадии РШМ во второй (137Cs) группе выявлено наименьшее количество отдаленных метастазов (3,7%) по сравнению с первой (60Со) - 6,1% и третьей (192Ir) группами - 5,1%. Одновременное проявление местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов наблюдались только в первой (60Со) и второй (137Cs) группах.

Ранние и поздние лучевые повреждения

В целях объективной оценки терапевтической эффективности лечения были проанализированы ранние и поздние лучевые повреждения со стороны кишечника и мочевого пузыря, которые оценивались согласно классификации радиотерапевтической радиологической группы совместно с Европейской радиотерапевтической онкологической группой по исследованию и лечения рака EORTC/RTOG.

Изучение структуры как общих, так и местных лучевых реакций позволило определить снижение лучевых изменений при применении 137Cs и 192Ir по сравнению с 60Co, а также в случаях проведения дистанционного облучения на ускорителе электронов по сравнению с гамма-облучением.

Проявление общей лучевой реакции наблюдалась преимущественно у пациенток, которым проводилась дистанционная гамма-терапия и выявлена у 3,3% больных по сравнению с дистанционным конвенциальным облучением на ускорителе электронов - 0,5% или конформном облучении - 0,2%. При этом в первой (60Co) группе общая лучевая реакция была в 5,4% случаев, во второй (137Cs) - в 2,9% и в 2,2% - в третьей (192Ir). Лейкопению в периферической крови наблюдали при проведении дистанционной гамма-терапии в 8,9%, при конвенциальном облучении на ускорителе электронов - 0,9%, а при конформном облучении - в 0,5%. В первой (60Co) группе лейкопения отмечена в 14,0%, во второй (137Cs) - в 5,9%, в третьей (192Ir) - в 6,5%.

Ранние лучевые повреждения  кишечника наблюдались у 39,7% больных. Преимущественно выявленные повреждения носили характер энтероколита - у 28,8%, развитие которых связано с проведением вида дистанционного облучения. Количество и интенсивность проявления ранних лучевых энтероколитов при проведении дистанционного конвенциального облучения на ускорителе электронов (3,4%) или конформном облучении (3,0%) значительно снижается, по сравнению с дистанционным гамма-облучением (22,3%). Следует отметить, что при конформном облучении у 12 из 21 пациенток РШМ с первично выявленным метастатическим поражением парааортальных лимфатических узлов проводилось одновременное облучение малого таза и парааортальной зоны единым блоком, что не увеличило степень выраженности проявления энтероколита по сравнению с другими видами дистанционного облучения.

Частота возникновения и степень выраженности ранних лучевых ректитов в значительной мере зависели от используемого радиоактивного источника для внутриполостной лучевой терапии, а также вида дистанционного облучения. Изучение проявления ранних лучевых ректитов при использовании источников 137Cs и 192Ir, показало, что современные методики планирования внутриполостного облучения позволяют снизить их количество и степень выраженности по сравнению со стандартными методиками расчета при использовании 60Со.

В группе с применением источников высокой активности Ir192 выявлено наименьшее количество ранних лучевых циститов (3,4%) по сравнению с группой 137Cs (7,5%) и 60Co (21,0%). Применение источников средней активности таких, как 137Cs, позволяет практически исключить возникновение ранних лучевых ректитов (1,6%), по сравнению с Ir192 (14,5%) и ранее применявшимся 60Co (23,0%). 

Выраженность лучевой реакции слизистой шейки матки и влагалища у больных зависела от активности применяемого источника для внутриполостного облучения. При использовании источников высокой активности 60Со и 192Ir лучевые эпителииты выявлены у 89,5% и 64,5% больных, соответственно. В основном отмечена 2 степень практически в равных соотношениях при использовании как 60Со - у 55,2%, так и 192Ir - у 52,2%. В случае применения источником 137Cs средней активности, лучевые реакции слизистой шейки и/или влагалища выявлены у 94,1% больных преимущественно 3 степень - у 53%, а 2 степень - у 39,7% больных.

Средние сроки возникновения всех осложнений, определяемые спустя 3 месяца после окончания курса лучевой терапии до даты начала их проявления у больных по группам отличались незначительно (p = 0,67): в группе с применением 60Co средние сроки составили 22,5 2,18 мес. по сравнению со второй (137Cs) - 20,9 4,8 мес. и третьей (192Ir) группами - 19,4 3,4 мес. 

По мере улучшения программного обеспечения для внутриполостного облучения с использованием представленных радиоактивных источников наблюдается уменьшение количества и интенсивности проявления поздних лучевых повреждений. В группе с применением 192Ir наблюдалось наименьшее количество лучевых циститов - у 5,0% пациенток. Поздние повреждения кишечника выявлены у 8,0%, из них энтероколит у 2,2%. При использовании 137Cs, лучевые циститы наблюдались у 6,6% пациенток, а поздние повреждения кишечника - у 8,0%, из них энтероколит отмечен у 1,5%. Наибольшее количество поздних лучевых осложнений было при внутриполостном облучении с 60Со: лучевые циститы выявлены у 13% больных, поздние повреждения кишечника наблюдались у 15,8%, среди них выявлены свищи - у 0,4% и энтероколиты у 1,4% (рис. 4 и 5).

Рис. 4.  Поздние лучевые циститы в трех группах (%)

Рис. 5. Поздние лучевые повреждения кишечника в трех группах (%)

  (*у некоторых пациенток выявлено более одного повреждения)

Химиолучевая терапия

С целью повышения терапевтического эффекта в наше исследование включено изучение результатов химиолучевой терапии (ХТ + ЛТ) у 37 больных РШМ. Средний возраст пациенток составил 46,9 1,5 лет (от 29 до 68 лет). Контрольная группа представлена аналогичным количеством больных (37) РШМ и средним возрастом - 46,9 2,0 лет, которым проводилась лучевая терапия в самостоятельном варианте. Вид применяемого радиоактивного источника для внутриполостного облучения не учитывался.

Развитие токсических реакций явились причинами неполного выполнения программы лечения у 51,4% больных. Анемия отмечена у 43,2%, лейкопения различной степени выраженности - у 59,5%, тромбоцитопения - у 16,2%, повышение уровня креатинина в крови - у 18,9% больных. Лучевые реакции проявлялись в виде энтероколита у 43,2% пациенток, циститов - у 8,1%.

В контрольной группе больных, где проводился курс ЛТ количество побочных реакций отмечено существенно меньше: гематологические изменения - у 8,1%; энтероколиты и ректиты - у 27,0%; циститы - у 2,7%.

Непосредственная эффективность лечения оценивалась через 2 месяца после завершения лучевой терапии. Прогрессирование в группе ХТ + ЛТ отмечено у 5,4% больных за счет выявленных отдаленных метастазов. Тогда, как в контрольной группе - у 8,1% отмечен продолженный рост опухоли как в малом тазу, так и за счет отдаленного метастазирования. Далее при динамическом наблюдении за больными в сроках от 2-х до 6 месяцев прогрессирование заболевания выявлено у 8,1% в группе с ХТ + ЛТ. В контрольной группе случаев прогрессирования в указанные сроки было в 21,6% случаев.

Результаты общей выживаемости в группе ХТ+ЛТ показали (рис. 6), что в течение года все 100% больных живы по сравнению с контрольной группой - 91,5 4,7%, хотя трех- и пятилетние результаты существенно не отличались в двух группах - 70,5 8,9% и 68,2 8,5%; 62,7 10,8% и 65,4 9,2%, соответственно, (р = 0,004).

Рис. 6. Общая выживаемость больных РШМ в зависимости

от вида лечения (р = 0,004)

Похожая тенденция прослежена и в результатах безрецидивной выживаемости (рис. 7): они оказались выше в группе ХТ + ЛТ только в течение первого года наблюдения по сравнению с контрольной: 71,2 7,8% и 64,5 7,9% соответственно. При дальнейшем наблюдении за больными показатели трех- и пятилетней выживаемости не различались (р = 0,017). Медиана выживаемости в группе ХТ + ЛТ составила 40,9 мес., в контрольной - 49,7 мес.

Рис. 7. Безрецидивная выживаемость больных РШМ в зависимости

от вида лечения (р = 0,017)

Анализ общей и безрецидивной выживаемости по стадиям в двух группах проведен у больных с III и IV стадиями РШМ (табл. 5). Общая выживаемость больных с III стадией РШМ в группе ХТ + ЛТ в течение первого года наблюдения составила 100% по сравнению с контрольной - 88,9 6,1% (р = 0,001). В более поздние сроки наблюдения результаты выживаемости были практически идентичными. В группе ХТ + ЛТ трех и пятилетняя общая выживаемость составила 71,7 9,9% и 61,4 12,7%, а в контрольной - 71,1 9,3% и 65,7 10,7%, соответственно. Статистических различий в общей выживаемости больных c IV стадией РШМ в двух группах не получено. Показатели безрецидивной выживаемости не показали статистически значимых различий по стадиям. Хотя сохраняются тенденция несколько более высоких показателей у больных с III стадией РШМ в группе ХТ + ЛТ на первом году наблюдения - 77,3 8,2% по сравнению с контрольной группой - 69,6 8,7%. Медиана выживаемости в группе ХТ + ЛТ составила 7,8 мес., в контрольной - 10,1 мес.

Таблица 5

Общая выживаемость больных РШМ по стадиям в зависимости

от вида лечения (%)

Стадия	Вид лечения
	Химиолучевая терапия (n = 37)			учевая терапия (n = 37)
	1 год	3 года	5 лет	1 год	3 года	5 лет
III	100	71,7 9,9	61,4 12,7	88,9 6,1	71,1 9,3	65,7 10,7
	р = 0,001
IV	100	60,0 21,9	60,0 21,9	100	75,0 21,6	75,0 21,6
р = 0,18

Изучение частоты местно-регионарных рецидивов среди больных двух групп, не выявило существенной разницы: в группе ХТ + ЛТ они встречались у 10,8% и в контрольной группе - у 8,1%. Обращает на себя внимание уменьшение числа отдаленных метастазов в группе ХТ + ЛТ: 8,1% против 16,2% среди больных контрольной группы. По количеству поздних лучевых осложнений не отмечено существенной разницы: в группе ХТ + ЛТ - количество проявлений ректитов и циститов выявлено у 16,2%, в контрольной - у 18,9%.

Прогностическое значение отдельных количественных параметров клеток рака шейки матки

Более точными прогностическими факторами, отражающими потенцию злокачественного роста и влияющие на биологическое поведение клеток в самой опухоли, являются генетическая гетерогенность опухоли и величина клеточной пролиферации. Проведено аналитическое исследование по изучению этих показателей методом лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии на группе 121 больной РШМ II, III, IV стадий, которым проводился курс сочетанной лучевой терапии.

Из исследуемых 121 больной РШМ (рис. 7) анеуплоидные опухоли наблюдались у 75 (62%) больных, диплоидные - у 38 (31,4%), многоклоновые - у 7 (5,8%) и гиперанеуплоидные - у 1 (0,8%) пациентки.

Рис. 8.  Распределение больных (%) в зависимости от плоидности опухолей

Анеуплоидные опухоли встречались в более старшем возрасте - в среднем в 52,1 1,3 года, среди них 37,3% больных были моложе 49 лет. Средний возраст больных с диплоидными опухолями был 50,8 2,1 лет и 42,1% больных были моложе 49 лет. Среди многоклоновых опухолей - 47,4 2,7 лет и 57,1% больных были моложе 49 лет. У 1 больной в возрасте 41 год была выявлена гиперанеуплоидная опухоль.

Независимо от плоидности опухоли во всех группах преобладали больные с III стадией РШМ: в группе анеуплоидных опухолей - у 46 (61,3%); диплоидных - у 26 (68,4%), многоклоновых - у 6 (85,7%). Больные РШМ II стадии в равном соотношении были представлены среди анеуплоидных - у 16 (21,3%) и диплоидных опухолей - у 8 (21,0%). РШМ IV стадии среди анеуплоидных опухолей выявлен у 13 (17,3%), диплоидных - у 4 (3,3%), многоклоновых - у 1 (14,3%) пациентки.

В большинстве случаев независимо от плоидности опухоли выявлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Причем, анеуплоидные опухоли представлены в основном прогностически более неблагоприятной формой дифференцировки плоскоклеточного рака - плоскоклеточным неороговевающим раком (18,6%) и низкодифференцированной формой (20%), а также аденокарциномой (4,0%). Среди диплоидных опухолей в большинстве случаев был верифицирован плоскоклеточный ороговевающий рак - 31,6% и низкодифференцированная форма плоскоклеточного рака - 21%. Многоклоновые опухоли в основном были представлены плоскоклеточным раком без дифференцировки - 42,8% (у 3) и плоскоклеточным ороговевающим раком - 42,8% (у 3).

У 22,3% больных ИДНК опухоли был в ранге 0,6 - 0,8, то есть наблюдалась анеуплоидия с потерей генетического материала. У 39,7% - отмечалась анеуплоидия в пределах митотического цикла (ИДНК - 1,1 - 1,84). У 7 больных выявлены многоклоновые опухоли, имеющие три клона, которые характеризовались по наибольшему значению ИДНК и составил у 2 пациенток в пределах 1,85 - 2,15, у 1 - более 2,15, а у 4 - в пределах 1,1 - 1,84. Гиперанеуплоидная опухоль у 1 больной имела ИДНК более 2,15.

Установлено, что диплоидные опухоли характеризовались низкими темпами деления клеток, что подтверждается низкими значениями содержания числа клеток в S фазе менее 7% - в 78,9% случаев, G2 + M менее 10% - в 97,4%, индекса пролиферации менее 15% - в 92,1%. Количество анеуплоидных клеток составило более 40% в 86,8% случаев.

Анеуплоидные опухоли характеризовались более высокой пролиферативной активностью, по сравнению с диплоидными. Значения G0/1 составили в большинстве случаев в пределах 80 - 90% в 61,3% и более 90%  - 22,6%. Значения S < 7% оказались в 52% случаев, а S в пределах 7 - < 14% - в 44% и 14% в 4,0%. Количество клеток (ИП) в большинстве случаев был менее 15% в 61,3% случаев, в 22,6% был в пределах от 15% до 20% и более 20% - в 16,0% случаев. Количество анеуплоидных клеток в 69,3% случаев было более 40%, а в 24,0% - в пределах от 20% до 40% и в 14,6% случаев - менее 20%, что говорит о гетерогенности клеточного состава опухоли.

Группа с многоклоновыми опухолями была немногочисленна (n = 7). В целом по распределению числа клеток в опухоли мало отличалось от диплоидных опухолей.

Полученные данные с помощью метода лазерной проточной цитофлуорометрии, использовались в качестве отдельных прогностических критериев течения РШМ. Точность прогноза важна для выбора тактики ведения больных.

Анализ общей и безрецидивной выживаемости у больных РШМ в зависимости от плоидности без учета стадии заболевания показал, что диплоидные опухоли имеют более доброкачественное течение по сравнению с анеуплоидными, что подтверждено результатами выживаемости. Так, общая 5-летняя выживаемость у диплоидных опухолей была выше (68,4 ± 9,6%) по сравнению с анеуплоидными (45,4 ± 8,4%) (р < 0,05), а в группе с многоклоновыми опухолями статистически значимо не различалась - 66,7 ± 19,2% (рис. 9).

Рис. 9. Общая выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой

терапии с учетом плоидности опухоли

Аналогичная тенденция прослежена при изучении результатов безрецидивной выживаемости у больных РШМ (рис. 10): в группе диплоидных опухолей к пятилетнему сроку наблюдения результаты оказались выше (45,1 ± 11,0%), чем в группе анеуплоидных опухолей (32,7 ± 7,2%) (р < 0,05). В группе с многоклоновыми опухолями показатели безрецидивной выживаемости статистически значимо не различались (р = 0,3) от первых двух групп и составила в течение пяти лет 57,1 ± 18,7%. Медиана выживаемости в группе анеуплоидных опухолей составила 14,1 мес., в группе диплоидных - 39,7 мес., в группе многоклоновых опухолей - 51,9 мес. (p < 0,05).

Рис. 10. Безрецидивная выживаемость больных РШМ при сочетанной

учевой терапии с учетом плоидности опухоли

При анализе результатов выживаемости у больных РШМ в зависимости от возраста выявлено, что в группе анеуплоидных опухолей как общая, так и безрецидивная выживаемость хуже у пациенток в возрасте < 49 лет и составила в течение пяти лет 43,4 ± 8,4% и 32,7 ± 7,2% соответственно, по сравнению со старшей возрастной категорией  > 49 лет: 68,4 ± 9,6% и 45,1 ± 11,0% (р < 0,05), соответственно. В группе диплоидных опухолей статистически значимых результатов выживаемости по возрастным категориям не получено. Группа с многоклоновыми опухолями с учетом возраста не анализировалась из-за ее малочисленности (n = 7).

Отмечено, что у больных при анеуплоидном РШМ частота рецидивов выше, чем при диплоидном раке: 24,0% по сравнению с 2,6%, соответственно (р < 0,05). В группе с многоклоновыми опухолями рецидивы не выявлены. Частота выявления отдаленных метастазов практически одинакова в группах с диплоидными и анеуплоидными опухолями - 28,9% и 25,3%. В группе с многоклоновым РШМ отдаленные метастазы выявлены в 71,4% (у 5 больных). Одновременное выявление рецидива и метастазов при диплоидном РШМ выявлено в 5,3%, а при анеуплоидном - в 8%.

Анализ результатов выживаемости в зависимости от показателей ИДНК оказался хуже (р < 0,05) только по результатам общей выживаемости. При значениях ИДНК в пределах 0,6 - 0,8, т.е. при анеуплоидии с потерей генетического материала, результаты общей выживаемости составили в течение пяти лет 37,8 ± 10,7%, по сравнению с 47,3 ± 15,3% в группе больных с ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 (табл. 6).

Таблица 6

Общая выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой

терапии с учетом показателей ИДНК

ИДНК	Сроки наблюдения (годы,  %)
	1	3	5
0,6 - 0,8 n=27	80,9 ± 7,8	37,8 ± 10,7	37,8 ± 10,7
1,1 - 1,84 и более n=53	87,6 ± 5,2	66,5 ± 8,1	47,3 ± 15,3

Отмечено, что при увеличении стадии РШМ, увеличивалась и доля клеток, находящихся в S фазе клеточного цикла среди анеуплоидных опухолей (n = 75): так при II стадии РШМ число клеток в S фазе в большинстве случаев было < 7 % - у 16% больных, а в пределах 7% Ц14% только в 4% и  14% - в 1,3%; тогда, как при III стадии - S < 7 % выявлено у 30,6% больных, в пределах 7% - 14% - у 28% и 14% - у 2,6% пациенток. Похожая тенденция выявлена и при диплоидных опухолях.

В группе анеуплоидных опухолей у больных старше 49 лет число клеток в S фазе было выше и составило < 7%  - у 36% больных, в пределах 7 - 14% - у 24%, а 14% - 2,6% больных по сравнению с пациентками в возрастной категории до 49 лет: 17,3%, 18,6% и 1,3%, соответственно.

Отмечено, что при увеличении количества клеток в S фазе до начала курса лучевой терапии ухудшаются результаты выживаемости больных РШМ (рис. 11 и 12). Так при S < 7% общая и безрецидивная выживаемость в течение пяти лет была наиболее высокой и составила 57,2 ± 13,1% и 45,6 ± 11,3%, а при числе клеток S фазы 7 - 14% - 32,3 ± 10,3% и 18,2 ± 8,5% (р = 0,03 и р = 0,0006), соответственно. При значениях S 14% все больные умерли в течение первого года наблюдения от прогрессирования заболевания. Возраст больных в данном случае не показал статистически значимых различий в результатах выживаемости.

Рис. 11. Общая выживаемость больных при анеуплоидном РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом количества клеток в S фазе  (р = 0,03)

Рис. 12. Безрецидивная выживаемость больных при анеуплоидном РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом количества клеток в S фазе (р = 0,0006)

Cроки прогрессирования РШМ после проведенного курса лучевой терапии зависели от исходного содержания количества клеток в S фазе. Чем выше исходное число клеток в S фазе, тем лучше ответ опухоли на лучевую терапию, что характеризовалось уменьшением их количества. Низкое содержание клеток в S фазе (до 7%) характеризовалось менее агрессивным поведением опухолевого процесса и прогрессирование отмечалось в среднем через 34,1 ± 7,4 мес. после окончания курса ЛТ, тогда как число клеток в S фазе в пределах 7 - 14% сроки прогрессирования сокращались и составили 10,8 ± 4,5 мес., а при количестве S фазных клеток 14%, соответственно, 7,0 ± 2,0 мес.

Аналогично в группе диплоидных опухолей безрецидивная выживаемость выше (р = 0,002) при низком содержании числа клеток в S фазе. В течение пяти лет живы 74,7 ± 10,1% больных. Все больные при количестве клеток в S фазе 7% и более умерли в течение трех лет от прогрессирования заболевания.

При увеличении стадии РШМ, увеличивалась и пролиферативная активность клеток анеуплоидных опухолей, что характеризует агрессивное поведение опухолевого процесса. Безрецидивная выживаемость оказалась хуже у больных при увеличении исходных показателей ИП (р = 0,01). При значениях ИП менее 15% в течение пяти лет живы 40,9 ± 9,8% больных, при ИП от 15% до 20% - 29,2 ± 14,5%, а при ИП более 20% в течение года прожили только 25,0 ± 12,5% (рис. 13).

Рис. 13. Безрецидивная выживаемость больных при анеуплоидном РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом значений индекса пролиферации  (р = 0,01).

У женщин до 49 лет показатели выживаемости оказались хуже при ИП 15 - 20%: все пациентки умерли до трех лет наблюдения, тогда как общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость у больных старше 49 лет составила 58,9 16,2% и 38,9 18,5%, соответственно (р = 0,01). При ИП клеток опухоли более 20% все пациентки умерли от прогрессирования заболевания независимо от возрастной категории в течение пяти лет. В процессе лучевой терапии регрессия опухоли сопровождалась снижением уровня пролиферативной активности. Причем, чем выше был ИП, тем больше его снижение наблюдалось в процессе облучения у большинства больных. Этот факт известен из литературных данных: опухоли с высокой пролиферативной активностью лучше отвечают на лучевое лечение [Chen C.A., 1994, Konski A., 1994, Symonds P., 2000]. Анализ отдаленных результатов показал, что исходно высокие значения ИП (более 20%) до начала лечения приводят к быстрому прогрессированию РШМ (через 11,4 ± 4,6 мес.), по сравнению с ИП < 15% (20,8 ± 5,7 мес.) и ИП 15% - 20% (17,9 ± 7,1 мес.) (p < 0,05).

В 92,1% случаев показатели ИП в группе больных с диплоидными опухолями оказались менее 15% и, следовательно, выживаемость больных идентична с результатами выживаемости всей группы.

Важным прогностическим фактором РШМ является дифференцировка клеток опухоли при наиболее часто встречающемся плоскоклеточном раке. Выявлено, что в группе анеуплоидных опухолей с вероятностью на 98% (t = 1,8; р = 0,08) понижение степени дифференцировки опухоли приводит к быстрому прогрессированию. Так, при плоскоклеточном ороговевающем раке прогрессирование в среднем наступало через 29,5 8,1 мес. после окончания курса лучевой терапии, при умереннодиф-ференцированном - через 17,2 5,9 мес., при низкодифференцированном - через 16,6 4,5 мес., а при неороговевающем - через 13,2 4,2 мес. Индекс пролиферации (ИП) клеток опухоли при умеренной дифференцировке составил 12,3 1,4%, низкой степени - 14,4 1,3%, что коррелирует с агрессивным поведением опухоли. В группе диплоидных опухолей выявлена статистически значимая (t = 2,7; р  = 0,05) зависимость прогрессирования РШМ от степени дифференцировки клеток плоскоклеточного рака. Средние сроки прогрессирования при плоскоклеточном ороговевающем раке составили 25,9 5,6 мес., при умереннодифференцированном - 22,2 8,9 мес., при низкодиф-ференцированном - 15,9 3,2 мес., а при неороговевающем - 7,8 1,4 мес.

В ходе многофакторного регрессионного анализа выявлено, что статистически значимо оказывают влияние на агрессивное поведение опухолевого процесса при РШМ III и IV стадий у женщин в возрастной категории до 49 лет такие морфологические признаки, как низкодифференцированная форма плоскокленточного рака, высокая пронлиферативная активность опухоли (при ИП 15 - 20%), а также при ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более.

У пациенток старше 49 лет РШМ III и IV стадиями наиболее прогностически знанчимыми фактонрами являются ИП более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8.

Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток опунхоли в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как прогностические у больных при II стадии РШМ.

В ы в о д ы:

1. Для достижения идентичности терапевтического эффекта у больных раком шейки матки с помощью радиоактивных источников 60Со, 137Сs и 192Ir использована модель Теймса-Дейла для учета эффекта мощности дозы фракционированного внутриполостнного облучения. Проведенные расчеты показали, что при контактном облучении иснточником 192Ir получена оптимальная разовая доза за фракцию 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями по сравнению с ранее применяемыми источнинками 60Со (четыре фракции по 10 Гр) и 137Сs (четыре фракции по 12 Гр).
2. По данным объективного клинического исследования больных не получено разлинчий в динамике резорбции опухоли при использовании радиоактивных источников вынсокой активности 60Co и 192Ir, что подтверждает теоретические предположения о биолонгической тождественности применяемых режимов.
3. Планирование внутриполостного облучения с использованием источника 192Ir в трехнмерном изображении по величинам: D100, D90, характеризующие минимальную дозу в выбранном объеме; V100 для GTV, HR-CTV и IR-CTV объемов; D1cc, D2cc для мочевого пузыря и прямой кишки, позволяет получить более точное распределение занданной дозы с адекватным охватом по объему мишени в среднем 78,7 6,9 см3 в завинсимости от геометрии расположения аппликаторов. При планировании изодозного раснпределения по ортогональным снимкам имеются лишь схематично рассчитанные отндельные контрольные точки (т. А и В) с полученной расчетной дозой в двух или трех плоскостях, контрольные точки в критических органах, не дающие объемного преднставления об облучаемой зоне.
4. При больших объемах опухолевого процесса трехмерное планирование внутриполостнного облучения с использованием источника 192Ir позволяет адекватно оптимизировать дозное распределение для подведения заданной терапевтической дозы ко всему объему мишени и максимально снизить нагрузку на критические органы. С этой целью используются гистограммы доза-объем для определения равномерности дозного поля с учетом новых параметров в заданном объеме мишени, такие как GTV, HR-CTV и IR-CTV.
5. Планирование дистанционного облучения у больных местнораспространенным ранком шейки матки с использованием трехмерных изображений малого таза и фигурных конфигураций полей на линейном ускорителе с мультилифколлиматором позволяет оптимизировать форму и гомогенность дозного поля с учетом заданных объемов облунчения (GTV + CTV), снизить или исключить из зоны риска окружающие ткани, точно воспроизводить программу облучения с помощью компьютерного управления, обеспенчивая гарантию качества лучевой терапии. Частота проявления общей лучевой реакции (0,2%), лейкопении (0,5%), ранних лучевых энтероколитов (3,0%) меньше при коннформной лучевой терапии по сравнению с конвенциальным облучением на линейном ускорителе (0,5%; 0,9% и 3,4%) и гамма-терапией (3,3%; 8,9% и 22,3%) соответственно.
6. Независимо от вида радиоактивного источника при внутриполостном облучении неудачи лечения больных раком шейки матки отмечены за счет генерализации опухонлевого процесса: в первой (60Co) группе у 1,8% больных; во второй (137Cs) - у 1,5%; в третьей (192Ir) - у 5,0%.

Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных II стадии раком шейки матки в третьей (192Ir) группе выше 74,2 9,3% по сравнению с первой (60Со) - 71,8 4,5% и второй (137Cs) - 54,8 7,5% (р = 0,02). Общая пятилетняя выживаемость в возрасте старше 49 лет выше в первой (60Со) и третьей (192Ir) группах: 73,7 4,6% и 88,4 7,8% по сравнению с пациентками в возрасте до 49 лет: 58,7 12,1% и 37,5 28,6% соответственно (р = 0,65).

Результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости больных III стадии трех изучаемых клинических групп статистически не различимы и составили в первой группе (60Со) - 49,2 4,6% и 41,5 4,7%, во второй (137Cs) Ц  59,2 6,2% и 43,2 6,3% и в третьей (192Ir) - 53,8 9,0% и 45,2 7,4% соответственно (р = 0,4 и р = 0,5). Пятинлетняя безрецидивная выживаемость при III стадии в возрасте старше 49 лет выше по сравнению с молодыми женщинами первой (60Со) - 58,6 5,8% и 38,1 8,2% (р = 0,03) и второй (137Cs) групп 57,2 9,3% и 37,2 8,5% (р = 0,04) соответственно. При этом у больных старше 49 лет пятилетняя безрецидивная выживаемость при III стадии выше во второй группе (137Cs) - 57,2 9,3% по сравнению с третьей (192Ir) - 44,4 12,0% (р = 0,004).

Общая выживаемость у больных IV стадии выше в третьей (192Ir) группе - 49,2 15,6% по сравнению с первой (60Со) - 30,0 11,0% и второй (137Cs) группами - 0% (р = 0,059).

7. Проведение сочетанной лучевой терапии с использованием внутриполостного облученния источником 192Ir позволило снизить количество ранних лучевых циститов (3,4%) по сравнению с 137Cs - 7,5% и 60Co - 21,0%. Применение 137Cs, позволяет пракнтически исключить возникновение ранних лучевых ректитов (1,6%), по сравнению с Ir192 (14,5%) и 60Co (23,0%). Количество и выраженность поздних повреждений моченвого пузыря (5,0%) и кишечника (8,0%) при  использовании 192Ir сопоставимы с метондиками контактного облучения 137Cs (6,6% и 8,0) и меньше по сравнению с 60Co (13% и 15,8%).
8. Анализ результатов химиолучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки позволяет улучшить продолжительность жизни больных только в первые годы наблюдения по сравнению с группой лучевой терапией. Общая выживаемость в теченние года и трех лет составила 100% и 70,5 8,9%; 91,5 4,7% и 68,2 8,5%; 62,7 10,8% соответственно (р = 0,004). Безрецидивная выживаемость, соответственно, в тенчение года 71,2 7,8% и 64,5 7,9%, но одинакова в течение трех лет 71,2 7,8% и 52,7 8,4% (р = 0,017).
9. Проведение химиолучевой терапии уменьшает частоту прогрессирования по сравненнию с группой лучевой терапии (8,1% по сравнению с 21,6%), а также частоту выявленния отдаленных метастазов (8,1% по сравнению с 16,2%). Токсичность сочетания двух лечебных методов умеренная.
10. При раке шейки матки метод лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии показал прогностическую значимость плоидности опухоли. Среди диплоидных опухолей общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость выше и составила 68,4 ± 9,6% и 45,1 ± 11,0%, по сравнению с анеуплоидными новообразованиями - 45,4 ± 8,4% и 32,7 ± 7,2% (р < 0,05). Медиана выживаемости составила 39,7 мес. и 14,1 мес., соответственно. Частота рецидивов при анеуплоидных опухолях выше (24,0%) по сравнению с диплонидными (2,6%), р < 0,05.
11. Результаты выживаемости, а также сроки возникновения прогрессирования у больнных при раке шейки матки после проведения курса лучевой терапии зависят от исходнного числа клеток в S фазе клеточного цикла и является независимым прогностическим признаком. При увеличении количества клеток в S фазе до начала лечения ухудшаются результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости: среди анеуплоидных опухолей при значениях S < 7% - 57,2 ± 13,1% и 45,6 ± 11,3%; при S от 7 до 14% - 32,3 ± 10,3% и 18,2 ± 8,5% (р = 0,03 и р = 0,0006) соответственно; при S 14% все больные умерли в течение первого года наблюдения. У диплоидных опухолей безрецидивная выживаемость составила при S < 7% - 74,7 ± 10,1%, а при S фазе 7% и более - 0% (р = 0,002).
12. Наиболее прогностически значимыми признаками у больных раком шейки матки оказались индекс пролиферативной активности в группе анеуплоидных опухолей и морфологическая дифференцировка плоскоклеточного рака независимо от плоидности. Пятилетняя безрецидивная выживаемость при анеуплоидных опухолях находится в прямой зависимости от исходного уровня индекса пролиферативной активности и сонставила при значениях менее 15% - 40,9 ± 9,8%, от 15% до 20% - 29,2 ± 14,5%, более 20% - 0% (р = 0,01). Снижение уровня этого показателя в процессе лучевой терапии явилась благоприятным фактором. Среди анеуплоидных и диплоидных опухолей наинболее агрессивное поведение отмечено при низкодифференцированном плоскоклеточнном раке, где сроки прогрессирования составили 16,6 4,5 мес. и  15,9 3,2 мес., а при плоскоклеточном неороговевающем раке - 13,2 4,2 мес. и  7,8 1,4 мес., соответстнвенно (р = 0,08 и р = 0,05). Высокий индекс пролиферации (14,4 1,3% и более) корренлирует с агрессивным поведением анеуплоидных опухолей.
13. В результате многофакторного анализа выявлено, что агрессивное течение рака шейки матки при III и IV стадиях у больных в возрастной категории до 49 лет в наинбольшей степени зависит от выявленной низкодифференцированной формы плосконклеточного рака, высокой пролиферативной активности опухоли (при ИП 15 - 20%), ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - от пролиферативной активности более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как прогностические у больных при II стадии РШМ.

Практические рекомендации:

1. Разработана методика планирования внутриполостного облучения источниками Ириндий-192 высокой активности при сочетанной лучевой терапии больных местнораснпространенным раком шейки матки, рекомендован оптимальный режим фракциониронвания разовой дозой 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями.
2. Учитывая постепенное переоснащение клиник современным техническим оборудованнием целесообразно осваивать и применять трехмерное планирование коннтактного облучения больных раком шейки матки с целью адекватной оптимизации дозного распределения при больших опухолевых объемах для достижения лучших клинических результатов.
3. Необходимость внедрения в клиническую практику конформной лучевой терапии позволит снизить количество лучевых реакций и повреждений, улучшить результаты лечения больных раком шейки матки, обеспечить качество жизни больных.
4. Применение метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии целесообразно в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки особенно таких, как плоидность, индекс пролифенрации с одновременной оценкой пропорции клеток в  G1/0, S, G2+M фазах клеточного цикла.
5. У больных раком шейки матки при III - IV стадии в возрастной категории до 49 лет основными прогностическими факторами являются: низкодифференцированный плоснкоклеточный рак, высокая пролиферативная активность опухоли (при ИП от 15 до 20%), ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - пролиферативнная активность более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. У данной категории пациенток целесообнразно проведение химиолучевой терапии.
6. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как независимые прогностические критерии у больных при II стадии рака шейки матки.
7. Продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать средние сроки 54,7 дня (7 - 8  недель).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Опыт применения радиотерапевтической аппаратуры в клинике ОН - в сочетаннной лучевой терапии рака шейки и тела матки / Марьина Л.А., Кравец О.А. // Тензисы докл. конф. Актуальные вопросы медицинской радиологии, г. Санкт-Пентербург, июнь, 1998. - С. 302.
2. Использование радиотерапевтической аппаратуры в условиях современного леченния опухолей гениталий / Марьина Л.А., Кравец О.А., Чехонадский В.Н. // Тензисы докл. международной конференции по биомедицинскому приборостроению Биомедприбор-98, окт. г. Москва, 1998. - С. 178-180.
3. Результаты сравнительной оценки эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Сборник научнных трудов, посвященный 60-летию - онкологической службы Челябинской обнласти Онкология-98. - г. Челябинск, 1998. - С. 156-158.
4. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А., Нечушкин М.И., Мардынский Ю.С., Крикунова Л.И., Киселева М.В. // Методические рекомендации. Ц  М.: РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН, 1999. - 24 с.
5. учевая терапия  рака  шейки матки  / Марьина Л.А.,  Кравец  О.А.,  Чехонаднский В.Н. // Тезисы докл. II съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - г. Киев, 23-26 июня, 2000. Ц  С. 1036.
6. Использование источников с высокой мощностью дозы для внутриполостного облунчения онкогинекологических больных / Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Кравец О.А. // Сборник научных трудов конф. Радиология 2000. Лучевая диагнностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия. Ц  г. Москва, 2000. - С. 384 - 385.
7. Учет эффекта мощности дозы при планировании внутриполостного облучения онконгинекологических больных / Чехонадский В.Н., Марьина Л.А., Кравец О.А. // Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов Высокие технологии в онколонгии. - г. Казань, 4-7 окт. 2000. - Т. 1. - С. 507-509.
8. Брахитерапия рака шейки матки (60Co, 137Cs, 252Cf, 192Ir) / Марьина Л.А., Кравец О.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. // Сборник научных трудов IV ежегодной российской онкологической конференции. Ц  г. Москва, 2000. - С. 26.
9. Брахитерапия местнораспространенного рака шейки матки с использованием разнличных источников излучения / Марьина Л.А., Кравец О.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. // Сборник научных трудов IV ежегодной российской онкологиченской конференции. Ц  Москва, 2000. - С. 157 - 158.
10. Brachytherapy of cervical cancer / Kravetz O.A., Marjina L.A., Chehonadsky V.N.,  Ruнsanov A.O.// Annual Brachytherapy Meeting GEC - ESTRO, Turkiye, Antalya, 8-11 May, 2002. - Radiotherapy & Oncology. - 2002. - V.63, sup 1. - № 78.
11. учевая терапия местнораспространенного рака шейки матки / Кравец О.А., Марьнина Л.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. // Материалы научно-практиченской конференции Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии. - Обннинск, 2002. - С. 112 - 114.
12. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки с использованием иридия-192 / Кравец О.А., Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О // Вестник РОН - им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2002. - №2 - С. 11 - 13.
13. Using of DNA-flow cytometry parameters for cervix carcinoma treated with brachytherнapy / Kravetz O.A., Marjina L.A., Bagatyrev V.N.// Proceedings of 5th Inнternational Multidisciplinary Congress Eurogin, 2003 Preventing and Controlling Cerнvical Cancer in the New Millenium. - Paris, April 13-16, 2003. - poster 101. - P. 488.
14. The preliminary results of analysis in prognosis of cervix cancer with the help of DNA-flow cytometry during brachytherapy / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N., Marjina // 29th European Congress of Cytology. Abstract Book. - Prague, October 5-8, 2003. - P.115 - 116.
15. Метод внутриполостной лучевой терапии в сочетанном лучевом лечении рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А. // Материалы российской конф. Доснтижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных с злокачественными новообразованиями. - г. Екатеринбург, 13-14 мая, 2003. - С. 94 - 96.
16. учевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А // Материалы науч.-практ. конф. Роль лучевой  терапии в развитии органосохраняющих метондов лечения злокачественных новообразований. - г. Москва, 2003 - С. 62 - 63.
17. учевая терапия рака шейки матки с использованием иридия-192 / Кравец О.А., Марьина Л.А. // Материалы науч. конф., посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ Современные технологии в клинической медицине. - г. Санкт-Петербург, 8-10 октября, 2003. - С.212 - 213.
18. Carcinoma of uterine cervix: prognostic significance of DNA-flow cytometry during the brachytherapy / Kravetz O.A., Marjina L.A., Bagatyrev V.N. // Proceedings of 12th Internatinal Congress of Radiation Research. - Australia, Brisbane, August 17-22, 2003. - P.1418.
19. Сравнительная оценка эффективности облучения рака шейки матки на разнличных брахитерапевтических аппаратах / Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Кравец О.А., Русанов А.О., Киселева В.Н., Рябцева А.М., Сорокина И.И., Ивлева Г.М., Шатрова Е.П., Киселева М.В.// Вопросы онкологии. - 2004. - Т 50, №1. - С. 55 - 60.
20. учевая терапия в лечении местнораспространенного  рака шейки матки  / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Материалы III съезда онконлогов и радиологов СНГ. Ц  Минск, 25-28 мая, 2004. - Ч 2. - С.237 - 238.
21. Прогностическая значимость показателей ДНК-проточной цитофлуорометрии (ДНК-ПЦ) при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки / Кравец О.А., Бонгатырев В.Н., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск, 2004. Ц  Ч 1. - С.308
22. The preliminary results of DNA flow cytometry for cervix carcinoma treated with brachytherapy / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N., Marjina // Abstracts of the 30th Euroнpean Congress of Cytology, н Greece, Athens, 12-15 Oct., 2004. - Cytopathology. - 2004. - Suppl.2. - P. 56.
23. Рак шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А., Рябцева А.М., Нечушкин М.И. // Энциклопедия клинической онкологии. - М.: ООО РЛС-2004, 2004. - С.829 - 834.
24. учевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А., Богатырев В.Н // Сборник научных трудов VIII Российского онкологического конгресса. - Монсква, 23-25 нояб. 2004. - С.158 - 159.
25. ДНК-флуороцитометрия в прогнозе местнораспространенного рака шейки матки на фоне лучевой терапии / Кравец О.А., Богатырев В.Н., Марьина Л.А., Нечушнкин М.И. // Материалы всероссийского научного форума Радиология-2005. Ц  Москва, 3 июня, 2005. - С.206 - 208.
26. Результаты применения различных типов источников в лучевой терапии рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Рябцева А.М., Яжгуннович И.П., Воробьева Л.В. // Сборник научных трудов II Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии Медицинская физика-2005. - Москва, 2005. - С. 47 - 48.
27. Метод проточной ДНК-цитофлуорометрии в прогнозировании клинического теченния рака шейки матки на фоне лучевой терапии / Кравец О.А., Богатырев В.Н. // Украинский радиологический журнал. - 2005. - Т XIII, выпуск 3. - С. 319-320.
28. DNA cytometry analysis of brachytherapy treated advanced cervix cancer / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N., Marjina L.A., Nechushkin M.I. // Proceedings of ESGO 14th Biнennial Meeting. - Int. J. of Gynecol. Сancer. - 2005. - V15, suppl.2. - P. 141.
29. учевая  терапия  рака  шейки  матки, результаты лечения / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. Богатырев В.Н. // Материалы VI Всероссийского съезда оннкологов. - г. Ростов-на-Дону, 2005. - Т. II. - С. 338 - 339.
30. Цитометрические показатели в прогнозе рака шейки матки / Кравец О.А., Богатынрев В.Н., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // IV Съезд онкологов и радиолонгов СНГ. Избранные лекции и доклады. - Баку, 28 сент.-1 окт. 2006. - С.130 - 133.
31. Результаты лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки в зависинмости от вида контактного облучения / Марьина Л.А.,  Кравец О.А.,  Ненчушкин М.И., Чехонадский В.Н. // Материалы IV Съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 28 сент.-1 окт. 2006. - С.327.
32. учевая терапия местнораспространенного рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А, Нечушкин М.И. // Материалы VII Всероссийского научного форума  Радиология-2006. Ц  Москва, 25-28 апр. 2006. - С. 134.
33. учевая  терапия  рака  шейки матки в условиях высокой мощности дозы / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Рябцева А.М. // Материалы Российской научн.-практ. конф. с международным участием: Современные методы лечения злокачественных новообразований: достижения и ненудачи. - Барнаул, 4-5 июля. 2006. - С. 61 - 62.
34. The study of DNA ploidy, S-phase, proliferation as prognostic factors in adнvanced cervix cancer / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N.//  UICC World Cancer Congress 2006, education/abstract book. - Washington, USA, July 8-12, 2006. - P.246.
35. Прогностическое значение ДНК-цитофлуорометрии местнораспространенного рака шейки матки / Кравец О.А., Богатырев В.Н., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Материалы конф., посвященной 60-летию Национального центра онкологии Современные аспекты онкологии.  - г. Ереван, 2006. - С. 136 - 138.
36. Сочетанная лучевая терапия местнораспространенных форм рака шейки матки /  Марьина Л.А., Кравец О.А., Нечушкин М.И. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - №1-2. - С.77 - 79.
37. Flow cytometry analysis of DNA ploidy, S-phase and proliferation of advanced cervix cancer / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N. // Proceedings of 16th International Congress of Cytology. - Acta Cytology. Ц  Vancouver, Canada, May 13-17, 2007. Ц  P. 321.
38. Химиолучевая  терапия местнораспространенного  рака  шейки  матки  (предваринтельные  результаты) / Кравец О.А.,  Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Тюляндин С.А. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №2(26). - С.27 - 31.
39. Результаты лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки (обзор литературы). / Кравец О.А. // Вестник РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2008. - т.19, №3. - С.4 - 10.
40. Химиолучевая терапия рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Ненчушкин М.И., Тюляндин С.А. // Материалы V съезда онкологов и радионлогов СНГ, г. Ташкент, 14-16 мая, 2008. - С. 385.
41. Дозиметрическое планирование брахитерапии / Андреева Ю.В., Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И., Козлов О.В., Cахаровская В.Г. // Мантериалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, г. Ташкент, 14-16 мая, 2008. - С. 488.
42. DNA-cytometry during the radiation course of cervix cancer / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N. // Abstracts of the 34th European Congress of Cytology, Ramuemy, Finland, 16-18 June 2008. - Сytopathology - 2008. - 19(suppl.1). - poster 222. - P. 90.
43. Treatment results and prognostic analysis of radical radiotherapy for advanced cancer of the uterine cervix / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N., Nechushkin M.I. // Proceedings of UICC World Cancer Congress International Union Against Cancer. - Geneva, Switнzerland, 27-31 August, 2008. - P. A211.
44. Клиническое и радиобиологическое планирование брахитерапии местнораспростнраненного рака шейки матки / Кравец О.А., Андреева Ю.В., Кознлов О.В., Нечушкин М.И. // Медицинская физика. - 2009. - №2 (42). - С.10 - 17.
45. Результаты лучевой терапии рака шейки матки с использованием иридия-192 для контактного  облучения / Кравец О.А.,  Марьина Л.А.,  Нечушкин М.И., Анднреева Ю.В., Пирогова Н.А. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - № 3-4. - С.99 - 101.
46. Трехмерное  планирование  брахитерапии  / Кравец О.А.,  Андреева Ю.В., Кознлов О.В., Нечушкин М.И // Медицинская радиология и радиационная безопаснность. Ц  2010. - Т.55, №1. - С. 24 - 30.
47. Результаты лучевой терапии рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Ненчушкин М.И. // Вестник РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2010. - Т21, №1. Ц  С. 12 - 16.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине