Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по биологии
На правах рукописи
Ежов Марат Владиславович
Липопротеид (а) и его роль в развитии коронарных осложнений у больных ишемической болезнью сердца
14.00.06 - Кардиология
03.00.04 - Биохимия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва - 2009
Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза и лаборатории аффинных сорбентов ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ.
Научные консультанты:
член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кухарчук Валерий Владимирович,
доктор биологических наук, профессор Покровский Сергей Николаевич.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович,
доктор медицинских наук, профессор Мазуров Алексей Владимирович,
доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич.
Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ и СР РФ.
Защита состоится 18 ноября 2009 года в 13:30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 по присуждению ученой степени доктора наук в ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (Москва, ул. 3-я Черепковская д.15А).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ
Автореферат разослан __ ______________ 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
д.м.н., профессор В.Е.Синицын
Общая характеристика работы.
Актуальность проблемы. В России не менее 5 млн. пациентов страдают хронической ишемической болезни сердца (ИБС). Наиболее актуальной задачей является профилактика сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных. В соответствии с результатами исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) в основе ведения больных хронической ИБС лежит оптимальная консервативная терапия, которая подразумевает применение антиагрегантов, бета-блокаторов, статинов, ингибиторов сиситемы ренин-ангитотензин-альдостерон, (Boden WE et al, 2007). Несмотря на существенное снижение риска на фоне приема статинов, у 60-70% больных происходят тяжелые осложнения ИБС. Одной из возможных причин этого является наличие у больных повышенного уровня липопротеида (а) [Лп(а)] - уникальной частицы, обладающей атеротромбогенным потенциалом за счет наличия в своем составе холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) и апобелка (а). Уникальность апо(а) состоит в том, что он не обнаруживается более ни в одном из классов липопротеидов и имеет высокую степень гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена (McLean J.W. et al, 1987). По данным Национальной Образовательной Программы США по Холестерину, около трети пациентов с высоким риском развития ИБС имеют повышенный уровень Лп(а) (Marcovina S et al, 2004). В мета-анализе крупных исследований показано, что наличие уровня Лп(а) свыше 25-30 мг/дл сопряжено с увеличением в 1,4-1,7 раза частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, независимо от уровня холестерина (Danesh J et al, 2000). Однако работы с проспективным наблюдением за больными ИБС единичные, и до сих пор не существует единой точки зрения о роли Лп(а) в развитии атеротромбоза.
Во всем мире неуклонно растет количество операций реваскулярзации миокарда, после которых кардиологам приходится сталкиваться с проблемой предотвращения рестеноза стента или окклюзий коронарных шунтов. Согласно клинико-экспериментальным данным, частица Лп(а) может принимать участие в развитии этих осложнений (Pokrovsky et al, 2003; Kamitani T et al, 2005). Но клинических работ по изучению связи Лп(а) с проходимостью шунтов и стентов, с прогнозом больных, подвергшихся операции реваскуляризации миокарда не достаточно, имеющиеся данные противоречивы.
Из известных липотропных препаратов лишь высокие дозы никотиновой кислоты приводили к снижению Лп(а) на 20-30%, при этом комбинация статинов с ниацином изучалась в небольшом количестве работ. В настоящее время не существует единого мнения о необходимости снижения высокой концентрации Лп(а). Одним из реальных подходов в отношении больных с высоким уровнем Лп(а) [ГиперЛп(а)] является модификация известных факторов риска атеросклероза, и в первую очередь, агрессивное снижение ХС-ЛНП [Berglund L, 2004].
Неуклонный рост заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии, особенно среди лиц молодого, трудоспособного возраста, в России диктует необходимость проведения углубленного анализа наличия классических и новых факторов риска атеросклероза у больных ИБС и определения их вклада в развитие кардиальной осложнений. Лучшее понимание роли Лп (а) в процессах, связанных с атеротромбозом, является актуальной задачей современной кардиологии.
Цель исследования: определить роль липопротеида (а) в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца при консервативном, эндоваскулярном и хирургическом лечении.
Задачи исследования:
1. Оценить распространенность высокого уровня липопротеида (а) у больных ИБС и в группе здоровых лиц.
2. Определить связь между концентрацией липопротеида (а) и поражением коронарных артерий в зависимости от пола и возраста больных ИБС.
3. Изучить связь уровня липопротеида (а) с такими факторами риска как гиперлипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, ожирение, вчС-реактивный белок, фибриноген.
4. Оценить вклад концентрации липопротеида (а) в развитие рестеноза и сердечно-сосудистых осложнений после ангиопластики и стентирования коронарных артерий.
5. Изучить роль высокого уровня липопротеида (а) в поражени венозных анастомозов и сердечно-сосудистых осложнений после операции аорто-коронарного шунтирования.
6. Оценить прогноз больных при консервативном лечении ИБС в зависимости от концентрации липопротеида (а) и других факторов риска атеросклероза.
7. Определить возможности медикаментозной коррекции высокого уровня у больных ИБС с помощью никотиновой кислоты замедленного высвобождения и статинов.
Научная новизна.
В работе определена и сопоставлена значимость липопротеида (а) наряду с другими факторами риска у различных категорий больных ИБС: у мужчин и женщин, у лиц молодого, среднего и пожилого возраста. Впервые показано, что среди больных, у которых ИБС манифестировала в возрасте до 45 лет, чаще встречаются лица с высоким уровнем Лп(а). Ранее было высказано предположение, что Лп(а) может способствовать преждевременной смерти больных ИБС. Наши данные подтверждают эту гипотезу: чем старше больные ИБС, тем реже отмечается высокий уровень Лп(а). У больных молодого возраста с высокими значениями Лп(а), находившихся под наблюдением в течение 5 лет, с такой же частотой отмечаются клинические осложнения, что и у пациентов старше 60 лет.
В течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств обнаружена прямая связь между уровнем липопротеида (а) и прогрессированием атеросклероза в нативных коронарных артериях. Впервые в мире с помощью метода электронно-лучевой контрастной томографии доказана прямая связь уровня Лп(а) с окклюзированием венозных шунтов после операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ).
В крупном проспективном исследовании установлена прогностическая значимость Лп(а) в отношении развития инфаркта миокарда, смертельных исходов, обострений стенокардии с госпитализацией при консервативном, эндоваскулярном и хирургическом лечении ишемической болезни сердца.
Показана возможность снижения исходно высокого уровня Лп(а) с помощью медикаментозной терапии никотиновой кислотой замедленного высвобождения 2 г/сут в комбинации с аторвастатином.
Практическая значимость.
В результате проведенного исследования обоснована необходимость внедрения метода определения концентрации Лп(а) в практику кардиологических клиник и отделений. По нашим данным, концентрация Лп(а) более 30 мг/дл, которая считается пороговым уровнем, определяется у 39% мужчин и 48% женщин с ИБС, однако в исследованной когорте больных ИБС максимальная чувствительность и специфичность доказана для значение Лп(а): у мужчин 23 мг/дл, у женщин - 40 мг/дл. Определение классических и нетрадиционных факторов риска атеросклероза может способствовать выявлению новой категории лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и проводить в отношении этих больных более активную тактику лечения.
Выявление прямой связи повышенного уровня Лп(а) с поражением шунтов после АКШ, с прогрессированием атеросклероза после стентирования коронарных артерий позволит рекомендовать не только его определение до процедур реваскуляризации миокарда, но и проводить коррекцию с помощью высоких доз никотиновой кислоты замедленного высвобождения в комбинации со статином.
Внедрение в практику полученных результатов.
Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ, использованы при проведении Липидных школ под эгидой ВНОК в 2006-2008 гг.
Апробация диссертации состоялась 24 марта 2009 года на заседании Ученого Совета Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 62 печатных работ. Основные положения работы были доложены на: Российском Конгрессе УЧеловек и лекарствоФ (Москва, 1995), I Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию А.Л.Мясникова (Москва, 1999), Национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002, Томск, 2003, Москва 2006, Москва 2009), съезде Европейского общества кардиологов (Вена, 1998), конференциях Европейского общества по атеросклерозу (Зальцбург, 2002; Севилья, 2004; Прага, 2005; Хельсинки, 2007), Всемирных конгрессах по атеросклерозу (Стокгольм, 2000; Киото, 2003; Рим, 2006; Бостон, 2009), Международных симпозиумах по лекарствам, влияющих на метаболизм липидов (Хьюстон, 1995; Флоренция, 1998; Нью-Йорк, 2001), Международных симпозиумах по факторам риска при сердечно-сосудистых заболеваниях (Венеция, 1999; 2008), Конференции по кардиоваскулярной терапии и фармакологии (Амстердам, 1999), I Международном конгрессе по заболеваниям сердца (Вашингтон, 1999).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 220 источников. Работа содержит 34 таблицы и 17 рисунков.
Материалы и методы исследования.
В исследование включено 2120 пациентов в возрасте от 22 до 82 лет (1627 мужчин и 493 женщины, средний возраст 54,5±10,0 лет), которые прошли стационарное или амбулаторное обследование в Отделе проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова с 1993 по 2008 год. В группу ИБС включен 1621 больной (1355 мужчин, 266 женщин, средний возраст 54,9±9,5 лет) (Рис. 1). Диагноз ИБС был поставлен по следующим критериям: а) стеноз более 50% по диаметру по крайней мере одной магистральной коронарной артерии или крупной ветви второго порядка по данным коронарографии или б) наличие в анамнезе инфаркта миокарда, подтвержденного документально (выписной эпикриз, наличие очагово-рубцовых изменений при регистрации ЭКГ, наличие зон локальной нарушенной сократимости при эхокардиографии) или в) приступы типичной стенокардии с признаками ишемии миокарда при диагностических исследованиях (тредмил-тест, веолэргометрия, холтеровское мониторирование) при наличии 2 и более факторов риска атеросклероза.
В группу сравнения вошли 499 больных. У 300 человек (147 мужчин и 153 женщины, средний возраст 52,7±11,6 лет) при амбулаторном или стационарном обследовании не было показаний для проведения КАГ и постановки диагноза ИБС. У 199 пациентов (121 мужчина и 78 женщин, средний возраст 53,9±10,4 лет) выполнена коронарография в связи с подозрением на ИБС или для определения трудового прогноза, при этом были выявлены непораженные (интактные) коронарные артерии. В результате обследования лиц группы сравнения выставляли следующие основные диагнозы: кардиальный синдром Х (ИБС без признаков атеросклеротического поражения артерий), артериальная гипертония, нейроциркуляторная дистония, остеохондроз позвоночника.
Рис.1. Дизайн исследования.
Критериями исключения из исследования являлись: острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия с повышенным уровнем тропонина Т или I; оперативные вмешательства менее чем за 1 месяц до исследования; цирроз печени, активный гепатит, хронический алкоголизм; выраженная дисфункция щитовидной железы; хроническая почечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (функциональный класс) по New York Heart Association. Кроме того, исключали больных, которые в момент исследования принимали гормональные препараты (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, женские половые гормоны), некоторые липотропные средства (никотиновая кислота, фибраты, омега-3 ненасыщенные жирные кислоты) или по отношению к которым применяли экстракорпоральные методы лечения ввиду их возможного влияния на уровень Лп(а).
Методы исследования. У всех больных проводили сбор анамнестических данных и физикальное обследование с целью выяснения характера течения заболевания (тяжесть стенокардии, перенесенный инфаркт миокарда) и наличия факторов риска ИБС: артериальная гипертония, курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия. Если индекс массы тела превышал 30 кг/м?, регистрировали ожирение.
Инструментальные методы исследования. Всем больным выполняли запись ЭКГ покоя в 12 отведениях и эхокардиографию с целью оценки наличия очагово-рубцовых изменений миокарда и фракции выброса левого желудочка. Для объективизации ишемии миокарда проводились велоэргометрия или тредмил-тест, мониторирование ЭКГ по Холтеру.
Показания к проведению коронарографии и операциям реваскулярзации миокарда определяли согласно критериям Американской ассоциации сердца [1993]. Общее количество больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ), составило 502, операции АКШ - 361. В группу консервативного лечения вошли 758 больных ИБС (коронарография была выполнена у 624 человек). При выписке больные информировались о необходимости обращения в Институт в случае ухудшения состояния). При повторной ангиографии, которая выполнялась по медицинским показаниям, оценивали участок, подвергнутый ранее вмешательству, и другие коронарные сегменты. Критерием рестеноза являлось сужение просвета артерии более чем на 50% в сегменте, подвергавшемся ЧКВ [Beatt et al, 1990]. Прогрессированием коронарного атеросклероза считали ангиографическую картину появления окклюзий в исходно проходимых сосудах, новых стенозов >50%, увеличение степени сужения просвета сосуда на 10% по крайней мере в одном из стенозов>50% [Terres W et al, 1995]. У 102 больных с возобновлением болевого синдрома в грудной клетке в течение года после АКШ была выполнена шунтография методом электронно-лучевой томографии на приборе Imatron C-150 (США) в Отделе томогорафии (рук. - акад. РАМН, проф. С.К. Терновой).
Для определения течения заболевания было проведено письменное и телефонное анкетирование пациентов, а также анализировали истории болезни пациентов при повторной госпитализации. При этом учитывали развитие следующих сердечно-сосудистых осложнений: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, операции реваскуляризации миокарда, связанных с прогрессированием стенокардии. При развитии смертельного исхода, у родственников уточняли его причину и дату. Средний период наблюдения составил 6610 месяцев (от 1 до 180 месяцев). Оценивали прием статинов, нитратов, β-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и антиагрегантов на протяжении всего периода наблюдения.
Медикаментозная коррекция уровня Лп(а). В исследование включили 60 мужчин с ИБС и уровнем Лп(а)>30 мг/дл. Больных рандомизировали на 2 группы: монотерапия аторвастатином 10-20 мг/сут или сочетанный прием никотиновой кислоты замедленного высвобождения (эндурацина) в дозе 1,5-2,0 г/сут с аторвастатином 10-20 мг/сут.
Биохимические методы исследования. Определение концентрации общего ХС, ТГ, ХС-ЛВП, фибриногена крови проводили по стандартным методикам в лаборатории клинической биохимии и липидного обмена (рук. - проф. В.Н. Титов). Определение уровня вчСРБ в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием набора фирмы УCytimmune SciencesФ США в лаборатории клинической иммунологии (рук. - проф. В.П. Масенко). Определение концентрации Лп(а) сыворотки крови выполняли в лаборатории аффинных сорбентов (руко. - проф. С.Н.Покровский) НИИ экспериментальной кардиологии РКПНК методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека.
Концентрацию ХС-ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда [1974]: ХС-ЛНП = ОХС - ХС-ЛВП - ТГ/2,2 (ммоль/л). По модифицированной формуле Фридвальда, предложенной G.Dahlen [1990] определяли содержание корригированного ХС-ЛНП (ХС-ЛНПк): ХС-ЛНПк = ОХС - ХС-ЛВП - ТГ/2,2 - [0,3 х Лп(а)/38,7] (ммоль/л).
Статистический анализ. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных статистических программ STATISTICA (v.6.0). При описании количественных показателей с нормальным распределением приводились среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Уровень Лп(а) ввиду ненормальности распределения представляли в виде M±SEM (стандартная ошибка среднего) или медиана (25%-75% квартили). При сравнении показателей двух групп использовался критерий t Стьюдента или Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах применяли критерий и точный критерий Фишера. Корреляционный анализ по Спирмену и метод множественной логистической регрессии использовали при изучении связи факторов риска с наличием ИБС, и количеством пораженных коронарных артерий. При этом рассчитывали отношение шансов (95% доверительный интервал) наличия ИБС в разных группах больных. Метод кривых операционных характеристик использовали для расчет а порогового уровня Лп(а). Время до первого сердечно-сосудистого осложнения оценивалось с момента госпитализации/обследования, во время которых забирали кровь для определения концентрации Лп(а). При анализе выживаемости применяли кривые Каплана-Майера и лог-ранговый тест; классическую модель пропорциональных рисков Кокса с расчетом относительного риска развития серьезных событий. Уровень достоверности р был принят <0,05.
Результаты исследования.
Распространенность высокого уровня липопротеида (а).
Всего в исследование включено 2120 пациентов: 1627 мужчин и 493 женщины. Женщины были старше мужчин (57±10 и 54±10 лет соответственно, р<0,001), у них позже манифестировалась ИБС (54±12 и 50±10 соответственно, р<0,001, чаще встречались такие факторы риска, как ожирение (38% и 24%, соответственно, р<0,001), артериальная гипертония (69% и 60%, соответственно, р<0,001), сахарный диабет (19% и 13%, соответственно, р<0,001), гиперлипидемия (75% и 67%, соответственно, р<0,001), тогда как у мужчин - курение в настоящем (36% и 13%, р<0,001) и прошлом (28% и 12%, р<0,001). У женщин была выше концентрация общего ХС (6,5+1,6 и 6,1+1,3 ммоль/л, р<0,001) и ХС-ЛВП (1,3+0,4 и 1,2+0,3 ммоль/л, р<0,001), а мужчин - ТГ (2,3+1,3 и 2,1+1,3 ммоль/л, р<0,01). Концентрации ХС-ЛНП, вчСРБ и среднее количество факторов риска были сопоставимы у мужчин и женщин. Уровень Лп(а) также не отличался и составил 31±1 [16 (5-44)] мг/дл и 33±2 [16 (6-48)] мг/дл у мужчин и женщин, соответственно.
Мы проводили анализ обследованных мужчин и женщин по факторам риска в зависимости от наличия или отсутствия ИБС. Общее количество мужчин с ИБС, включенных в исследование, составило 1355, в том числе подтвержденных данными ангиографии - 1263 (93%). Из 266 женщин с ИБС коронарография была выполнена у 220 (83%). Группу контроля составили пациенты с неизмененными коронарными артериями: 121 мужчина и 78 женщин.
Мужчины с ИБС были старше, у них чаще отмечались артериальная гипертония, семейный анамнез ИБС, гиперлипидемия, курение, более высокая концентрация уровень общего ХС, ХС-ЛНП, ТГ, Лп(а), ниже - ХС-ЛВП) (Табл. 1). Уровень Лп(а)>30 мг/дл выявлен у 39% больных и лишь у 13% лиц в группе контроля, р<0,0005, медиана составила 19 (6-50) и 8 (3-20) мг/дл соответственно, р<0,0001. Концентрации вчСРБ и фибриногена не имели существенных отличий между группами. У 69% мужчин с ИБС была стенокардия напряжения III-IV ФК, 81% больных перенесли инфаркт миокарда.
Таблица 1. Сравнительная характеристика обследованных мужчин.
Группы | пациентов | р | |
Показатель | ИБС | Без ИБС | |
Количество пациентов | 1263 | 121 | |
Средний возраст, лет | 54,3 ± 9,3 | 52,3 ± 11,0 | <0,05 |
Артериальная гипертония | 798 (63%) | 59 (52%) | <0,01 |
Курение в прошлом | 382 (30%) | 27 (22%) | >0,1 |
Курение в настоящем | 462 (37%) | 31 (26%) | <0,05 |
Ожирение | 303 (24%) | 32 (28%) | >0,1 |
Семейный анамнез ИБС | 470 (37%) | 29 (25%) | <0,01 |
Сахарный диабет 2 типа | 169 (13%) | 12 (10%) | >0,1 |
Гиперлипидемия | 868 (69%) | 57 (47%) | <0,001 |
Факторы риска | 2,8 + 0,8 | 2,2 + 1,3 | <0,01 |
п (а), мг/дл | 33 + 1 | 17±2 | <0,0001 |
п (а) > 30мг/дл | 496 (39%) | 16 (13%) | <0,001 |
ОХС, ммоль/л | 6,1 + 1,4 | 5,8 + 1,3 | <0,05 |
ТГ, ммоль/л | 2,3 + 1,3 | 2,0 + 1,0 | <0,05 |
ХС-ЛВП, ммоль/л | 1,1 + 0,3 | 1,2 + 0,3 | <0,05 |
ХС-ЛНП, ммоль/л | 4,4 + 1,3 | 3,7 + 0,9 | <0,001 |
Фибриноген, г/л | 3,1 ± 0,8 | 2,9 ± 1,0 | >0,1 |
вчСРБ, мг/л | 3,7 ± 3,4 | 3,2 ± 3,1 | >0,1 |
У женщин с наличием и без ИБС не отмечено отличий по возрасту, частоте классических факторов риска (Табл. 2). Наличие ИБС связано с более высокой концентрацией общего ХС, ХС-ЛНП, ТГ и Лп(а), ГиперЛп(а) выявлена у 48% женщин с ИБС и у 15% женщин группы сравнения.
Таблица 2. Сравнительная характеристика обследованных женщин.
Группы | пациентов | р | |
Показатель | ИБС | Без ИБС | |
Количество пациентов | 220 | 78 | |
Средний возраст, лет | 57,7 ± 9,6 | 56,4 ± 8,8 | >0,1 |
Постменопауза (>55 лет) | 161 (73%) | 46 (59%) | <0,05 |
Артериальная гипертония | 178 (79%) | 55 (71%) | >0,1 |
Курение в прошлом | 28 (13%) | 10 (13%) | >0,1 |
Курение в настоящем | 35 (16%) | 14 (18%) | >0,1 |
Ожирение | 88 (39%) | 24 (31%) | >0,1 |
Семейный анамнез ИБС | 96 (43%) | 27 (35%) | >0,1 |
Сахарный диабет 2 типа | 49 (22%) | 11 (14%) | >0,1 |
Гиперлипидемия | 172 (77%) | 56 (72%) | >0,1 |
Факторы риска | 3,0 + 0,7 | 2,6 + 1,3 | <0,001 |
п (а), мг/дл | 44 + 3 | 17 + 2 | <0,0001 |
п (а) > 30мг/дл | 105 (48%) | 12 (15%) | <0,0001 |
ОХС, ммоль/л | 6,7 + 1,6 | 6,0 + 1,2 | <0,001 |
ТГ, ммоль/л | 2,3 + 1,4 | 1,8 + 1,1 | <0,01 |
ХС-ЛВП, ммоль/л | 1,3 + 0,4 | 1,4 + 0,4 | >0,1 |
ХС-ЛНП, ммоль/л | 4,7 + 1,5 | 3,7 + 1,0 | <0,01 |
Фибриноген, г/л | 3,3 ± 1,1 | 3,4 ± 1,1 | >0,1 |
вчСРБ, мг/л | 3,1 ± 2,6 | 2,4 ± 2,4 | >0,1 |
В общей группе обследованных (n=2120) связь с наличием ИБС продемонстрирована для большинства классических факторов риска и Лп(а). При проведении многофакторного анализа с учетом пола и возраста больных уровень Лп(а) сохранял свою независимую связь с наличием значимого поражения коронарных артерий (r=0,181, p<0,0001) сопоставимую с таковой для курения (r=0,177, p<0,0001), концентрации ХС-ЛНП (r=0,209, p<0,0001) и ХС-ЛВП (r=-0,214, p<0,0001). Отношение шансов (95% доверительный интервал) наличия ИБС при ГиперЛп(а) в общей группе (n=2120) составило 2,83 (2,32-3,60), среди 1384 мужчин, прошедших КАГ, - 4,24 (2,48-7,27), у 298 женщин, прошедших КАГ, - 5,02 (2,57-9,81), во всех случаях р<0,01. У мужчин с ИБС моложе 55 лет частота ГиперЛп(а) достоверно выше, чем у мужчин старшего возраста: 42% и 36% соответственно, χ2=3,87, р=0,0498. Отношение шансов наличия ИБС при ГиперЛп(а) у мужчин до 55 лет равно 5,01 (2,45-10,27) (р<0,01), у мужчин старше 55 лет - 3,54 (1,56-8,27) (р<0,01). Методом кривых операционных характеристик установлено, что пороговый уровень Лп(а) в исследованной когорте больных для мужчин составил 23 мг/дл (чувствительность 44%, специфичность 83%, положительная предсказующая ценность 96%, отрицательная предсказующая ценность 14%), а для женщин - 40 мг/дл (чувствительность 42%, специфичность 90%, положительная предсказующая ценность 92%, отрицательная предсказующая ценность 36%),
ГиперЛп(а) у больных ИБС обычно встречается в 25-30% случаев. В нашем исследовании 600 пациентов (40%) имели уровень Лп(а) более 30 мг/дл, что, возможно, обусловлено преобладанием больных с тяжелым течением ИБС: 70% больных имели стенокардию III - IV функционального класса, 80% перенесли по крайней мере 1 инфаркта миокарда. Больные, включенные в исследование, направлялись или обращались в Отдел атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Столь тяжелый контингент больных свидетельствует о том, что вопросы первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, включая коррекцию классических факторов риска атеросклероза, решаются недостаточно адекватно. Мы отметили, что клинически проявляющиеся нарушения углеводного обмена в виде ожирения и сахарного диабета не отличались у больных ИБС и с неизмененными коронарными артериями. Что касается, других классических факторов риска атеросклероза, то у мужчин с ИБС они встречались закономерно чаще по сравнению с контрольной группой, а у женщин, несмотря на более высокую частоту основных факторов, отличия не достигли статистической значимости, что, вероятно, связано с меньшим количеством наблюдений.
С учетом полученных нами результатов и анализом данных литературы, можно сделать вывод, что встречаемость повышенного уровня Лп(а) в популяции достигает 15%, а среди больных ИБС - 40%. В одномоментных и проспективных исследованиях показана важная роль ГиперЛп(а) в развитии атеросклероза различных сосудистых бассейнов. В этой связи мы считаме целесообразным и предлагаем включить ГиперЛп(а) в классификацию гиперлипопротеидемий по ВОЗ/Fredrickson.
В нашем исследовании 41% мужчин до 45 лет имели уровень Лп(а) более 30 мг/дл, что может свидетельствовать об участии этого показателя в развитии ИБС именно в молодом возрасте. При этом сочетание повышенного Лп(а) с другими факторами риска ассоциируется с выраженным коронарным атеросклерозом и более тяжелым течением ИБС. В нескольких клинико-анатомических исследованиях продемонстрировано, что примерно в половине случаев ИМ развивается в артериях, имевших стенозы менее 50% по диаметру (Fishbein M.C., Siegel R.J., 1996). Учитывая эти данные и полученные нами результаты, можно предполагать, что развитию инфаркта миокарда со стойким окклюзированием способствуют протромботические свойства молекулы апо(а), а в случае диффузного поражения коронарного русла - атерогенность ХС-ЛНП, входящего в состав Лп(а).
Уровень липопротеида (а) и поражение коронарных артерий у больных различного пола и возраста.
Все больные были разделены на 4 подгруппы в зависимости от количества пораженных коронарных артерий. В соответствии с клиническими проявлениями основного заболевания преобладали пациенты с тяжелым поражением коронарного русла: у 957 мужчин и 162 женщин с ИБС были гемодинамически значимые изменения в двух или трех магистральных артериях.
Для выявления связи Лп(а), других липидов крови и факторов риска ИБС со степенью коронарного атеросклероза был проведен сравнительный анализ между подгруппами у мужчин и женщин. У мужчин отмечена корреляция между количеством пораженных коронарных артерий и возрастом, артериальной гипертонией, курением, семейного анамнезом, сахарным диабетом, концентрацией общего ХС, ТГ, ХС-ЛНП. Медиана уровня Лп(а) в зависимости от количества пораженных коронарных артерий была равна: 8; 17; 18 и 21 мг/дл (Рис. 2). При множественном регрессионном анализе у мужчин с наличием ИБС и тяжестью коронарного атеросклероза достоверную независимую связь продемонстрировали: концентрации Лп(а), общего ХС, ТГ, артериальная гипертония, семейный анамнез ИБС.
Рис. 2. Зависимость концентрации липопротеида (а) от количества пораженных коронарных артерий у мужчин (r=0,123, p<0,0001).
У женщин отмечена корреляция между количеством пораженных коронарных артерий и возрастом, артериальной гипертонией, сахарным диабетом, концентрацией общего ХС, ТГ, ХС-ЛНП и Лп(а). Медиана уровня Лп(а) в зависимости от количества пораженных коронарных артерий была равна: 11; 24; 36 и 22 мг/дл 8 (Рис. 3). При множественном регрессионном анализе, проведенном с учетом возраста, независимая связь концентрации Лп(а) с количеством пораженных коронарных артерий сохранялась.
Рис. 3. Зависимость концентрации липопротеида (а) от количества пораженных коронарных артерий у женщин (r=0,205, p<0,0001).
Изучение связи уровня липопротеида (а) с факторами риска ИБС.
У мужчин не выявлено связи уровня Лп(а) с такими факторами как семейный анамнез ИБС, курение, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертония, концентрация ХС-ЛВП, вчСРБ, фибриногена. Время начала ИБС при ГиперЛп(а) было раньше, чем у пациентов с Лп(а) менее 30 мг/дл: 49,8 + 8,8 и 51,0 + 9,0, <0,05. Среди мужчин с ГиперЛп(а) количество лиц, заболевших ИБС до 45 лет, было существенно больше, чем среди больных с Лп(а)<30 мг/дл: 36% и 26% соответственно, χ2=8,44, р=0,004. Далее мы разделили мужчин с ИБС на 5 подгрупп в зависимости от уровня Лп(а). Частота возникновения ИБС в молодом возрасте увеличивалась по мере нарастания концентрации Лп(а), достигая максимума в подгруппе с Лп(а)>80 мг/дл: 41% (64 из 158 человек) (рис. 4).
Рис. 4. Частота возникновения ИБС у мужчин до 45 лет в зависимости от концентрации Лп(а). (χ2=13,69, р=0,008).
При расширении возрастного диапазона до 55 лет не выявлено каких-либо отличий по встречаемости мужчин с ИБС между подгруппами: 74%, 70%, 72%, 78% и 74% соответственно, χ2=4,45, р=0,3. По-видимому, после 45 лет в манифестации ИБС играют роль другие факторы риска, тогда как Лп(а), на наш взгляд, имеет большее значение в развитии коронарного атеросклероза в молодом и среднем возрасте. По частоте классических факторов риска подгруппы существенно не отличались друг от друга.
Нами выявлена связь уровня Лп(а) с общим ХС (r=0,21, p=0,001) и ХС-ЛНП (r=0,23, р<0,001). С увеличением концентрации Лп(а) содержание ХС, входящего в его состав, также возрастает, поэтому для более точной оценки ХС-ЛНП сыворотки, мы рекомендуем использовать модифицированную формулу Фридвальда. Уровень корригированного ХС-ЛНП был существенно ниже некорригированного при концентрации Лп(а) более 60 мг/дл (4,21,0 ммоль/л и 5,01,1 ммоль/л соответственно, р<0,01). После вычитания значений ХС Лп(а) из общего ХС и ХС-ЛНП положительная корреляция между этими показателями не наблюдалась. У мужчин установлена обратная связь между уровнем Лп(а) и ТГ: r=-0,13, p<0,05. В исследованной нами группе больных отмечена позитивная связь Лп(а) с уровнем общего ХС и ХС-ЛНП, что, вероятно, связано с преобладанием в исследовании лиц с ГиперЛп(а). Во избежание артефактов при расчете ХС-ЛНП мы использовали модифицированную формулу Фридвальда. После ее применения корреляция между концентрацией Лп(а) и общего ХС, ХС-ЛНПк не наблюдалась.
Мы вычленили из общей когорты больных ИБС без гиперлипидемии и разделили на 2 группы: с ГиперЛп(а) (n=123, 89% мужчин, средний возраст 55,2 9,9 лет) и концентрацией Лп(а)<30 мг/дл (90% мужчин, средний возраст 54,2 10,8 лет). Обе группы были сопоставимы по профилю факторов риска и тяжести заболевания в начале исследования. Однако при наблюдении в течение 10 лет частота серьезных клинических исходов (смертельные исходы, ИМ, операции реваскуляризация миокарда, прогрессирующая стенокардия) была выше среди больных с ГиперЛп(а): 40% в сравнении с 25% в группе с Лп(а)<30 мг/дл, р<0,0001. При этом между группами не было отличий по применению основных кардиологических препаратов, включая статины: 76% и 68% соответственно.
Так же, как у мужчин, у женщин с ГиперЛп(а) выявлено более раннее (на 2,7 года) начало ИБС, чем у женщин с Лп(а) менее 30 мг/дл: 53,1 + 8,3 и 55,8 + 10,0 лет, р<0,05. Частота возникновения ИБС до 55 лет была выше при ГиперЛп(а): 66% с сравнении с 47% при Лп(а)<30 мг/дл, χ2=7,41, р=0,007. У женщин с ИБС не отмечено связи Лп(а) с другими факторами риска.
Уровень липопротеида (а) и чрескожные коронарные вмешательства.
В рамках данного исследования были подвергнуты ЧКВ 502 человека (85% мужчин, средний возраст 54,78,9 лет): 92 - обычной баллонной ангиопластике (ТБКА), 270 - ТБКА с имплантацией простых стентов, 140 - ТБКА с имплантацией стентов с лекарственным покрытием. Повторная коронарография была выполнена в течение 24 месяцев (в среднем через 9±3 месяца) после ЧКВ у 243 (48%) больных. Признаки рестеноза выявлены у 103 человек. Лп(а) был достоверно выше в группе рестеноза только после имплантации стентов без покрытия (Рис. 5), По другим показателям (частота различных факторов риска, концентрация липидов крови, вчСРБ, фибриногена) не выявлено отличий между группами с рестенозом и без вне зависимости от типа эндоваскулярного лечения. В группе рестеноза пациенты принимали статины существенно реже, чем в группе без рестеноза: 55% и 75%, р<0,05.
Рис. 5. Уровень Лп(а) в зависимости от рестеноза после А - обычной баллонной коронарной ангиопластики, Б - имплантации стентов без покрытия, В - с лекарственным покрытием.
Также по результатам повторной ангиографии были сформированы группы: с прогрессированием и без прогрессирования коронарного атеросклероза в нативных артериях (сегментах, не подвергшихся ангиопластике), их отличал между собой лишь уровень Лп(а): 49±4 (36; 13-62) мг/дл и 21±3 (12; 4-26) мг/дл, соответственно, р<0,0001 (Рис. 6),. Различий по другим факторам риска и медикаментозной терапии между группами не наблюдалось.
Рис. 6. Зависимость прогрессирования коронарного атеросклероза у больных, перенесших ЧКВ, от уровня липопротеида (а).
Из 240 больных, которым была выполнена ТБКА с имплантацией стентов без покрытия, контрольная ангиография проведена у 145 человек: у 71 человека были выявлены признаки рестеноза внутри стента. Достоверным отличием между группами служил лишь уровень Лп(а). В аналогичном исследовании спустя год после имплантации стента рестеноз выявили у 38 из 109 человек (35%). Концентрация Лп(a) в группе рестеноза (30,523,9 мг/дл) была достоверно выше, чем в группе без рестеноза (16,911,1 мг/дл) (p<0,01), тогда как значения других липидов были сопоставимы (Kamitani et al, 2005). В других работах связи уровня Лп(а) с рестенозом после имплантации МС не установлено (Ribichini F et al, 1998; Wehinger A et al, 1999; Zairis M et al, 2002; Gazzaruso C et al, 2003). Нами не выявлено аасоциации уровня Лп(а) с рестенозом у больных, перенесших обычную ТБКА или имплантацию стентов с лекарственным покрытием. Ряд других исследований также не обнаружил связи Лп(а) с рестенозом после ТБКА (Cooke T et al, 1994; Alaigh et al, 1998). Работ, посвященных изучению роли Лп(а) в развитии рестеноза стентов с лекарственным покрытием, нами не найдено.
Работы, посвященные быстрому прогрессированию коронарного атеросклероза, единичные (W.Terres et al, 1995; Hartmann et al, 2006). Наши результаты согласуются с работой японских авторов: у больных после инфаркта миокарда выполняли ТБКА (n=51) или стентирование (n=79) Спустя 9 месяцев прогрессирование атеросклероза было отмечалось у 65,8% лиц с ГиперЛп(а) в сравнении 29,3% больных с Лп(а)<30 мг/дл, р<0,01 (Morita Y et al, 2006).. В нашем исследовании также, как в упомянутых, не выявлено корреляции между ускоренной прогрессией коронарного атеросклероза и другими факторами риска.
При проспективном (57±33 мес) наблюдении за 399 больными, перенесшими ЧКВ, зарегистрировано 352 осложнений у 201 (50%) человека. От общего числа осложнений количество смертельных исходов составило 16, из них 13 кардиальных [5% (4%)], нефатальных инфарктов миокарда - 31 (9%), инсультов - 3 (1%), случаев прогрессирования или возобновления стенокардии - 124 (35%), АКШ - 37 (11%), повторной ангиопластики - 80 (23%), ЧКВ другой артерии - 61 (17%). Всего осложнений, не связанных с рестенозом, отмечено 98 (28%) больных, уровень Лп(а) в этой группе был выше, чем у больных без осложнений: 384 (23; 6-56) мг/дл и 262 12 (5-34), соответственно, р<0,01. У больных с ГиперЛп(а) выявлено большее количество осложнений, чем у больных с Лп(а)<30 мг/дл (63% и 43%, соответственно, р<0,01) и первое осложнение наступало раньше: 25±3 и 34±3 мес соответственно, р=0,02. За 5-летний период наблюдения у 50% больных, перенесших ЧКВ, отмечено одно и более серьезное осложнение, при этом половина событий была обусловлена рестенозирующим процессом Уровень Лп(а) был существенно выше в группе больных с клиническими событиями. Так как механизмы рестеноза различны при разных типах эндоваскулярного вмешательства, мы отдельно анализировали частоту осложнений, не связанных с рестенозом. При построении кривых Каплана-Майера установлено, что у лиц с ГиперЛп(а) после ЧКВ прогноз существенно хуже. р=0,04 (Рис. 7). Относительный риск сердечно-сосудистых осложнений составил 3,61 (95% ДИ 2,56-3,07), р<0,0001. Основную лепту в этот риск вносят события, обусловленные течением процесса в артериях, не подвергнутых ЧКВ [ОР=3,50 (2,35-5,25), р<0,0001], а не те, что связаны с рестенозом [ОР=1,89 (0,76-4,67), р=0,2]. По данным корреляционного анализа следующие показатели также продемонстрировали значимую связь с сердечно-сосудистыми осложнениями после ЧКВ: концентрация ТГ - r=0,151, p=0,003, общего ХС - r=0,119, p=0,018; наличие трехсосудистого поражения - r=0,119, p=0,018; прием статинов r= - 0,110, p=0,031. Другие факторы риска, а также прием различных групп кардиологических препаратов, не ассоциировались с частотой серьезных осложнений.
Рис. 7. Кривые выживаемости после ЧКВ в зависимости от уровня Лп(а).
Уровень липопротеида (а) и АКШ.
Из 1621 больных ИБС, включенных в исследование, 361 человек перенесли операцию АКШ (88% мужчин, средний возраст 559 лет). После операции обследовали 102 больных, у которых в течение первого года возобновился болевой синдром в грудной клетке. При велоэргометрии у 33 человек были выявлены признаки преходящей ишемии миокарда. Всем пациентам выполнили шунтографию с помощью электронно-лучевой томографии, по результатам которой сформированы две подгруппы: I (n=36, 35%) - с проходимыми венозными анастомозами, II (n=66, 65%) - с окклюзией одного или более шунтов (Табл. 3).
Таблица 3. Характеристика больных с проходимыми и пораженными венозными шунтами.
Проходимые шунты n=36 | Окклюзия шунта n=66 | р | |
Возраст, лет | 51±9 | 53±9 | >0,1 |
Срок после КШ, мес. | 5,0±2,9 | 5,8±3,0 | >0,1 |
Курение в настоящем | 10 (26%) | 20 (30%) | >0,1 |
Семейный анамнез ИБС | 21 (54%) | 41 (61%) | >0,1 |
Артериальная гипертония | 16 (41%) | 31 (46%) | >0,1 |
ечение статинами | 15 (42%) | 12 (18%) | 0,017 |
п(а), мг/дл | 24 ± 5 | 42 ± 5 | < 0,01 |
ОХС, ммоль/л | 6,2 ± 1,3 | 6,5 ± 1,6 | >0,1 |
ТГ, ммоль/л | 1,9 ± 1,8 | 1,9 ± 1,2 | >0,1 |
ХС ЛНП, ммоль/л | 4,4±1,2 | 4,6±1,5 | >0,1 |
ХС ЛНПк, ммоль/л | 4,3 ± 1,2 | 4,3 ± 1,5 | >0,1 |
ХС ЛВП, ммоль/л | 1,1 ± 0,5 | 1,0 ± 0,4 | >0,1 |
В подгруппе больных с окклюзированными шунтами уровень Лп(а) был достоверно выше: 24 (12-64) мг/дл и 12 (5-28) мг/дл, р=0,007. Кроме того, больных с поражением шунтов было существенно больше в подгруппе с ГиперЛп(а): 32 из 39 (82%) в сравнении с 34 из 63 (54%), если Лп(а)<30 мг/дл, р=0,005. Нами установлено, что пороговый уровень Лп(а), характеризующий окклюзии венозных шунтов, составил 28 мг/дл (чувствительность 49%, специфичность 81%, положительная предсказующая ценность 82%, отрицательная предсказующая ценность - 46%).
Исследование связи между проходимостью шунтов после операции АКШ и различными показателями липидного спектра крови было ретроспективным. В небольших исследованиях с участием 176 больных (Korpilahti K et al, 1998) и 77 больных (Harris M et al, 2004) уровень Лп(а) был связан с окклюзией венозных шунтов по данным шунтографии. Более крупная работа (610 больных) не выявила подобной ассоциации (Eritsland J et al, 1994. Отличие нашего исследования от перечисленных в том, что мы использовали только тех больных, у которых были клинические показания для шунтографии. С этим связана и высокая частота окклюзии венозных шунтов в течение первого года после АКШ (65%). По данным многофакторного анализа, с учетом всех исследованных нами показателей липидного спектра крови и факторов риска ИБС, повышенный уровень Лп(а) является независимым маркером окклюзий аутовенозных шунтов в течение первых 12 месяцев после операции АКШ.
Максимальный период наблюдения за больными, перенесшими АКШ, составил 180 мес, в среднем 68,7±44,3 мес. Всего у 109 из 263 больных зарегистрировано 142 серьезных события, в том числе: 1) смертельные исходы - 34 (24%), из них связанные с операцией - 11 (8%), сердечно-сосудистые - 20 (14%), несердечные - 3 (2%);. 2) нефатальный ИМ - 14 (10%); 3) ЧКВ - 29 (20 %); 4) ре-КШ - 6 (4 %); 5) стенокардия, требующая госпитализации - 53 (37 %); 6) нефатальный инсульт - 4 (3%); 7) нефатальный рак - 2 (1%). Госпитализация в стационар в плановом порядке без каких-либо осложнений не считалась неблагоприятным событием. У больных с наличием осложнений (n=109) выявлены достоверно более высокие уровень Лп(а) (Рис. 8), частота сахарного диабета (20% и 9%, p<0,01), ниже фракция выброса левого желудочка (54±11% и 58±10%, p<0,01), более редкий прием статинов (55% и 68%, р<0,05).
Рис. 8. Уровень Лп(а) при различных сердечно-сосудистых осложнениях при проспективном наблюдении за больными после коронарного шунтирования.
По данным кривых выживаемости, больные с ГиперЛп(а) имели существенно хуже прогноз после операции КШ (p<0,05) (Рис. 9); относительный риск сердечно-сосудистых осложнений при ГиперЛп(а) составил 2,96 (1,76-4,97), р=0,0006.
Нами выявлена связь уровня Лп(а) с годичной окклюзией шунтов и худшим прогнозом больных в отдаленные сроки после операции, что может косвенно свидетельствовать о роли частицы Лп(а) как в развитии тромбоза и гиперплазии интимы шунтов на ранних послеоперационных сроках, так и в развитии дальнейшего атеросклеротического поражения венозных трансплантатов. К другим факторам снижения проходимости венозных шунтов относят курение (ранние и отдаленные сроки), повышенный уровень фибриногена (ранние сроки), ХС и ТГ (в отдаленные сроки) [Motwani et Topol, 1998].
РРис. 9. Кривые выживаемости больных после АКШ в зависимости от уровня Лп(а).
Cтратегия по профилактике поражения анастомозов должна быть направлена на коррекцию этих ФР. В рандомизированном исследовании Post CABG 1192 больных после оперативного вмешательства получали агрессивное или стандартное лечение ловастатином. В первой группе были ниже частота окклюзий, прогрессирование старых и количество новых сужений венозных шунтов. Несмотря на то, что первичной точкой в исследовании были ангиографические исходы, в этой же группе отмечено достоверное снижение потребности в повторной реваскуляризации миокарда (The PostCABG Trial, 1997). В нашем исследовании продемонстрировано, что другим фактором, ассоциированным с поражением венозных шунтов и ухудшением прогноза, является прекращение приема статинов. Этот факт говорит о том, что больные ИБС, перенесшие операцию АКШ, относятся к категории высокого риска развития кардиальных осложнений, и требуют более активной тактики ведения и коррекции всех факторов риска атеросклероза. Сложность в наблюдении за больными после операции КШ заключается в том, что многие из пациентов не обращаются повторно ввиду достаточно хорошего самочувствия. Кроме того, широкое внедрение в клиническую практику статинов позволило уменьшить частоту клинических осложнений, в том числе и после оперативных вмешательств. Стабильность уровня Лп(а) на фоне терапии статинами позволяет использовать его в качестве возможного предиктора окклюзий венозных шунтов в течение первого года после операции и сердечно-сосудистых осложнений при длительном наблюдении.
Прогностическое значение уровня липопротеида (а) при консервативном ведении больных ИБС
Группу консервативного лечения составили 758 больных, из них у 327 человек была получена информация по течению заболевания. Серьезные осложнения развились у 150 человек. Уровень Лп(а) был существенно выше у больных с осложнениями (Рис. 10). По данным корреляционного анализа по Спирмену следующие показатели продемонстрировали достоверную связь с сердечно-сосудистыми соыбтиями: концентрации Лп(а) - r=0,376, p<0,00001; ХС-ЛНП - r=314, p=0,002, общего ХС - r=0,146, p=0,009; наличие трехсосудистого поражения - r=0,204, p=0,001; курение в настоящее время r=0,109, p=0,05. Другие факторы риска, а также прием различных групп кардиологических препаратов не ассоциировались с исходами. По данным кривых выживаемости, больные с ГиперЛп(а) имели существенно хуже прогноз, p<0,05 (Рис. 11); относительный риск сердечно-сосудистых осложнений при ГиперЛп(а) составил 1,66 (1,15-2,38, р=0,02.
Рис. 10. Уровень Лп(а) и сердечно-сосудистые осложения при проспективном наблюдении за больными группы консервативного ведения (р<0,01 для всех событий в сравнении с группой без осложнений).
Полученные наши данные согласуются с представленными ранее исследованиями the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), когда наблюдали 2763 женщин в постменопаузе с доказанной ИБС (Shlipak, 2000) и 4S с участием 4444 больных ИБС [Berg K et al,1997].
Возможность медикаментозной коррекции уровня липопротеида (а).
Шестьдесят мужчин с ИБС и ГиперЛп(а) в возрасте от 30 до 60 лет были рандомизированы на прием аторвастатина 10-20 мг/сут или его комбинации с эндурацином 2,0 г/сут. Отмечено достоверное снижение уровня Лп(а) на 27% на фоне комбинированной терапии и отсутствие существенной динамики при монотерапии аторвастатином (рис. 12).
Рис. 11. Кривые выживаемости больных группы консервативного ведения в зависимости от уровня Лп(а).
Рис. 12. Динамика уровня Лп(а) на фоне монотерапии аторвастатином и его комбинации с никотиновой кислотой.
В современной медицинской практике разработаны рекомендации по ведению и лечению больных стенокардией, гиперлипидемией, артериальной гипертонией, сахарным диабетом. Применение антиангинальной, антигипертензивной, гиполипидемической терапии улучшает прогноз и качество жизни больных ИБС. По-видимому, за счет этого мы отмечаем отсутствие связи гипертонии и нарушений липидного обмена с развитием сердечно-сосудистых осложнений у наблюдаемых нами больных. В то же время ГиперЛп(а) остается фактором, на который невозможно оказывать постоянное влияние. Наличие достоверной связи между Лп(а) и различными коронарными осложнениями свидетельствует о том, что данный показатель является не просто маркером, а независимым фактором риска атеросклероза. Его уровень необходимо определять всем пациентам с ИБС с целью возможной дальнейшей коррекции и проведения еще более активных профилактических мероприятий у данной категории больных. Нуждаются в наблюдении и родственники этих больных ввиду аутосомно-доминантного типа наследования апо(а). Особое внимание следует уделять больным молодого и среднего возраста. В соответствии с рекомендациями экспертов Национального Института Сердца, Легких и Крови США, измерение концентрации Лп(а) рекомендуется у лиц с повышенным риском развития сердечной патологии, особенно с пограничными значениями ХС-ЛНП или высоким апоВ, скрининг в общей популяции же не рекомендуется (Marcovina S et al, 2003).
Выводы:
1. При ишемической болезни сердца частота высокого (более 30 мг/дл) уровня Лп(а) среди мужчин достигает 39%, у женщин - 48%, тогда как у больных без ИБС она составляет лишь 12-15%. В исследованной когорте больных пороговым уровнем Лп(а) для мужчин следует рассматривать 23 мг/дл, для женщин - 40 мг/дл.
2. Высокий уровень Лп(а) ассоциируется с более ранним развитием ИБС как у мужчин, так и у женщин. Прямая связь концентрации липопротеида (а) с наличием поражения коронарных артерий не зависит от пола, возраста больных и классических факторов риска атеросклероза.
3. У больных хронической ишемической болезнью сердца выявлена положительная корреляция уровня Лп(а) с концентрацией общего холестерина и холестерина ЛНП, которая исчезает после учет содрежания холестреина , входящего в состав частицы Лп(а). Связи между уровнем липопротеида (а) и такими факторами риска как артериальная гипертония, курение, ожирение, сахарный диабет, концентрация С-реактивного белка, фибриногена не установлена.
4. В течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств обнаружена прямая связь между уровнем Лп(а) и прогрессированием коронарного атеросклероза, а также развитием рестеноза внутри стентов без лекарственного покрытия.
5. Выявлена прямая связь между концентрацией Лп(а) и окклюзирующим поражением венозных анастомозов в течение первого года после операции аорто-коронарного шунтирования.
6. При многолетнем проспективном наблюдении отмечено существенное увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (сердечной смерти, инфаркта миокарда, прогрессирования стенокардии и реваскуляризации миокарда) при высоком уровне Лп(а) в группах консервативного, эндоваскулярного и хирургического лечения хронической ишемической болезни сердца.
7. Показано снижение на 27% уровня Лп(а) у мужчин с ишемической болезнью сердца на фоне приема никотиновой кислоты замедленного высвобождения в комбинации с аторвастатином, в то время как монотерапия аторвастатином практически не влияет на концентрацию липопротеида (а).
Практические рекомендации:
1. Уровень Лп(а) необходимо определять всем больным ИБС, а также лицам с отягощенным семейным анамнезом по атеросклерозу.
2. В клинической практике целесообразно использовать термин ГиперЛп(а) (>30 мг/дл).
3. При высоком уровне Лп(а) для расчета ХС-ЛНП использовать модификацию формулы Фридвальда:
ХС-ЛНП = ОХС - ТГ/2,2 - ХС-ЛВП - [0,3 х Лп(а)/38,7] (ммоль/л).
4. В классификации гиперлипидемий учитывать наличие как изолированной ГиперЛп(а), так и сочетание ее с ГЛП I-V типов по классификации ВОЗ/Fredrickson.
5. У больных ИБС с ГиперЛп(а) необходимо активно модифицировать все факторы риска и при отсутствии противопоказаний применять комбинацию статина с никотиновой кислотой.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
|
Список сокращений
АКШ аорто-коронарное шунтирование
Апо(а) апобелок (а)
АпоА1 аполипопротеин А1
ГиперЛп(а) гиперлипопротеидемия (а)
ДИ доверительный интервал
ИБС ишемическая болезнь сердца
п(а) липопротеид (а)
ХС холестерин
ТБКА транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика
ТГ триглицериды
ФК функциональный класс.
ХС-ЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС-ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности
ХС ЛНПк корригированный холестерин липопротеидов низкой плотности
ЧКВ чрескожное коронарное вмешательство
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по биологии