Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Акопова Карина Витальевна

АЗЕРОИНДУЦИРОВАННАЯ ТЕРМОТЕРАПИЯ

БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ

14.01.10 - кожные и венерические болезни

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор  Молочков Антон Владимирович

Доктор медицинских наук Романко Юрий Сергеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор,

профессор кафедры кожных и

венерических болезней лечебного факультета

имени В.А.Рахманова

Первого МГМУ им.И.М.Сеченова Халдин Алексей Анатольевич

Доктор медицинских наук, профессор,

зав.отделом радиационной эпидемиологии

ФГБУ Федеральный медицинский

биофизический центр им. А.И.Бурназяна

ФМБА РФ  Бирюков Александр Петрович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО лМосковский Государственный медико-стоматоогический университет им. А.Е.Евдокимова

Защита диссертации состоится л______________________ 2012 г.  в 13 часов на заседании диссертационного Совета Д.208.040.10

Первого МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 119991

Москва, ул.  Трубецкая 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 117997, Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан л__________________________2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Базальноклеточный рак кожи (БКРК) - злокачественное новообразование кожи из базальных кератиноцитов, характеризующееся местным инфильтрирующим ростом и чрезвычайно редким метастазированием (Снарская Е.С., 2003). Это самая частая злокачественная опухоль кожи, доля которой среди злокачественных эпителиальных опухолей кожи составляет 45,0-96,8%, а уровень заболеваемости ежегодно увеличивается на 2,6-5,0% (Сергеев Ю.В., 1999; Снарская Е.С., Молочков В.А., 2007; Кацамбас А.Д., 2008; Lichter M.D. 2000).

В лечении БКРК используют хирургические (эксцизия, электрокоагуляция (Salasche S.J. 1984), криодеструкция, лазерная деструкция) (Chakrabarty A., 2004; Ratner D. 2004),  и нехирургические  (лучевая терапия (Молочков В.А., Молочков А.В., 2011), иммунотерапия, химиотерапия (de Jong-Tieben L.M., 2000; Kwan W., 2004), фотодинамическая терапия (Braathen L.R., 2007)) методы. Причем выбор  метода и его эффективность зависят от характера опухоли (первичная, рецидивная), ее клинико-морфологической характеристики, количества очагов, их локализации, размеров опухоли, глубины инвазии, возраста, пола пациента, наличия сопутствующих заболеваний, характера применявшегося ранее лечения, а также анамнеза при наличии рецидивов (Снарская Е.С., 2003).

Что касается наиболее часто встречающихся поверхностной T1N0M0 и микронодулярной форм БКРК,  на долю которых приходится около 90% случаев этой опухоли (Braathen L.R., 2007), то при них обычно используют: криодеструкцию (Bernardeau K., 2000), модификаторы биологического ответа (интерферон-,  интерлейкин-2,  5% крем имиквимод (Сергеев Ю.В., 1999; Молочков В.А. и др., 2012), а также ФДТ с локальным фотосенсибилизатором (Сухова Т.Е., Романко Ю.С., Матвеева О.В., 2008; Braathen L.R., 2007). Однако они не предотвращают развития рецидива этой опухоли; при этом модификаторы биологического ответа характеризуются высокой стоимостью и рядом побочных эффектов, в первую очередь гриппоподобным синдромом, а применение ФДТ  с фотосенсибилизаторами производными гематопорфирина, фталоцианинов, хлорина Е6 (Фотолон, Фотодитазин), а также аминолевулиновой кислоты (Странадко Е.Ф. 2002; Молочков В.А. и др., 2012; Cappugi P., 2001; Dijkstra A.T., 2001; Hewett J., 2001; Clark C., 2003) - болью и косметическими недостатками (стойкой гипер- и депигментацией на месте удаленной опухоли) (Странадко Е.Ф. 2002; Снарская Е.С., Молочков В.А., 2007; Dougherty T.J. 2002; Xu S., 2002; Gupta A.K., 2003). Таким образом, проблема лечения этих разновидностей БКРК остается нерешенной и требует дальнейшего совершенствования.

       Ввиду этого наше внимание привлек ряд сообщений об эффективности при БКРК не требующего анестезии метода лазероиндуцированной термотерапии (ЛИТТ), отличающегося  низкой частотой рецидивов, в том числе при труднодоступных как для лучевой терапии, так и для ФДТ (ушная раковина, угол глаза и др.) локализациях БКРК. Однако эти сообщения немногочисленны и основаны на ограниченном количестве пациентов.  Причем, в них ЛИТТ  проводилась  посредством твердотельного лазера на иттрий-алюминиевом граните  с непрерывной генерацией волн, а также на основе неодимового лазера и пульсирующего углекислотного лазера (Венков А.А. 2001; El-Tonsy M.H., 2004; Iyer S., 2004).  В 1999г  ЛИТТ БКРК был впервые проведен на основе полупроводникового ИК-лазера ЛАМИ (с длиной волны 1064 нм и установленной выходной мощностью 4,0-4,2 Вт), снабженного гибким световодом для доставки излучения на пораженную область с возможностью нагрева до 42-430С в строго заданном объёме и конфигурации опухоли без повреждения здоровых тканей  (Патенты РФ №№ 2122452, 2134603). Подобная селективность действия ЛИТТ, как было установлено в эксперименте, связана с перегревом опухолевой ткани, по сравнению со здоровой за счет сосудистого стаза и микротромбообразования,  тогда как в здоровой ткани по мере повышения температуры повышались как скорость кровотока, так и  теплоотдача. Как было отмечено A.Szasz  и соавт. (2002), нарушение кровотока в солидных опухолях и хроническая гипоксия значительно повышают термочувствительность опухолевых клеток и уже при температуре 42,50С происходят необратимые повреждения клеток опухоли, вследствие чего запускаются прямой (некроз) и непрямой (апоптоз) пути опухолевой деструкции.

Приведенные данные свидетельствуют об актуальности изучения клинической и косметической эффективности  ЛИТТ при наиболее частых формах БКРК, таких как  поверхностная T1N0M0 и микронодулярная.

Целью настоящей работы явилась экспериментально-клиническая разработка нового эффективного метода лазероиндуцированной термотерапии поверхностной T1N0M0 и микронодулярной  форм базально-клеточного рака кожи.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить влияние ЛИТТ на саркому М-1 беспородных крыс в эксперименте.
2. Изучить клиническую эффективность  однократной процедуры ЛИТТ при лечении поверхностной T1N0M0 и микронодулярной формах БКРК.
3. Изучить клиническую эффективность однократной процедуры ФДТ с использованием местного фотосенсибилизатора Фотолон при поверхностной T1N0M0 и микронодулярной формах БКРК.
4. Провести сравнительную оценку косметической эффективности  двух  сравниваемых методов: ЛИТТ и ФДТ с использованием аппарата УЗИ с частотой 75 МГц при поверхностной T1N0M0 и микронодулярной формах БКРК.
5. Изучить экономическую эффективность ЛИТТ в сравнительном аспекте с ФДТ  с использованием местного фотосенсибилизатора Фотолон  при поверхностной T1N0M0 и микронодулярной формах БКРК.

Научная новизна исследования

Предложен новый в дерматологии и радиологии метод лечения - лазероиндуцированная термотерапия злокачественных новообразований кожи, позволяющий улучшить результаты лечения больных поверхностным (T1N0M0) и микронодулярным базально-клеточным раком кожи и повысить качество жизни пациентов.

Разработана схема проведения ЛИТТ при поверхностной T1N0M0 и микронодулярной формах базально-клеточного рака кожи различных локализаций.

Проведена сравнительная оценка результатов лечения поверхностного T1N0M0 и микронодулярного базально-клеточного рака кожи методами лазероиндуцированной термотерапии и фотодинамической терапии.

Установлена высокая клиническая и косметическая эффективность лазероиндуцированной термотерапии при поверхностной T1N0M0 и микронодулярной формах базально-клеточного рака кожи различных локализаций.

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования разработан и внедрен в практику метод лазероиндуцированной термотерапии поверхностного T1N0M0 и микронодулярного базально-клеточного рака кожи.

Показана более  высокая эффективность лазероиндуцированной термотерапии поверхностного T1N0M0 и микронодулярного базально-клеточного рака кожи, по сравнению с фотодинамической терапией, с существенно меньшей частотой побочных реакций, укорочением сроков эпителизации очагов поражения и улучшением косметических результатов.

Положения, выносимые на защиту

азероиндуцированная термотерпия базально-клеточного рака кожи эффективна при  поверхностной T1N0M0 и микронодулярной формах данной нозологии.

Метод позволяет повысить эффективность лечения - уменьшить частоту рецидивов и улучшить косметические результаты при отсутствии побочных эффектов от фотосенсибилизатора, необходимого при фотодинамической терапии.

Метод ЛИТТ является экономически более эффективным по сравнению с ФДТ.

азероиндуцированная термотерапия может проводиться как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации доложены на:

-  заседании Московского областного общества дерматовенерологов (Москва, 2011г.);

-  научно-практической конференции дерматовенерологов ЦФ округа РФ (Москва, 2011);

-  научно-практической конференции Лазерные, плазменные, квантовые технологии в современной эстетической медицине (Москва, 2011);

- на заседании Московского общества дерматовенерологов и косметологов имени А.И.Поспелова (Москва, 2011);

- на научно-практической конференции Первого МГМУ им. И.М.Сеченова ГМУ УНМ - М - УД ПРФ Современная диагностика и терапия дерматозов (Москва 2011);

- совместном заседании отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (Москва, 2012). 

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ  им. М.Ф. Владимирского от 18 февраля 2012 г.

ичный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором лично проведено составление программы исследования, клиническое обследование и ведение всех 73 больных, экспериментальное исследование, проведение всех сеансов лазероиндуцированной термотерапии и фотодинамической терапии, наблюдение за пациентами после лечения. Автором лично проведены аналитическая и статистическая обработка, интерпретация полученных данных, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение в практику. Разработанный метод лазероиндуцированной термотерапии  поверхностной T1N0M0 и микронодулярной форм базально-клеточного рака кожи внедрен в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, полученные результаты внедрены в работу кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации материалов исследования. Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах: статьях и тезисах  докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 30 таблицами, 35 рисунками. Библиографический указатель включает 36 отечественных и 72 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Настоящая работа выполнена на основании анализа результатов  экспериментального изучения эффективности ЛИТТ, а также клинического обследования и лечения 73 больных БКРК Т1N0M0 методом ЛИТТ и методом ФДТ с внутриочаговым применением ФС хлоринового ряда Фотолон. Все больные БКРК находились  на лечении и диспансерном наблюдении в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и в Московском областном клиническом кожно-венерологическом диспансере (МОККВД). Экспериментальная часть работы проводилась также в отделе лазерной и фотодинамической терапии ФГБУ МРН - Минздравсоцразвития РФ (г.Обнинск).

Возраст больных БКРК на момент начала лечения составлял от 36 до 81 года (в среднем 63,611,1 года). Среди них было 29 мужчин (средний возраст 62,2111,75 года) и 44 женщины (средний возраст 65,0011,22 лет). В целом, лечению были подвергнуты 73 опухоли - в 47 случаях  поверхностные T1N0M0 и в 26 - микронодулярные формы.

Всем больным проводилось клинико-лабораторное обследование, включавшее исследование периферической крови, плазмы крови (печеночные пробы, коагулограмма), мочи, ЭКГ. По показаниям пациенты были консультированы терапевтом, гинекологом, урологом, эндокринологом, кардиологом и другими специалистами. Перед лечением у всех пациентов исследовали общее состояние, температуру тела, частоту сердечных сокращений, частоту дыхательных движений,  артериальное давление.

У всех пациентов диагноз БКРК устанавливался на основании анамнестических данных, клинической картины патологического процесса, результатов цитологического/гистологического исследований, выполнявшихся в клинической лаборатории и отделении патоморфологии  ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского или ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена.

В зависимости от метода лечения больные БКРК были разделены на две группы. В I (основную) группу были включены 42 больных (17 мужчин и 25 женщин) в возрасте от 36 до 81 года (средний возраст 55,310,9 года) с 42 солитарными очагами БКРК, получивших ЛИТТ. Во II (контрольную) группу был включен  31 пациент (12 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 36 до 81 года (средний возраст 66,212,1 года) с 31 солитарным очагом БКРК, получивших ФДТ с внутриочаговым применением ФС Фотолон.

Критерии отбора больных для ЛИТТ включали: цитологически/гистологически подтвержденный диагноз БКРК, поверхностную T1N0M0 /микронодулярную клинические формы БКРК. Пожилой и старческий возраст пациентов, в том числе неудобная локализация опухолей (околоушная, периорбитальная области, нос и др.) не являлись ограничением для проведения ЛИТТ.

Критерии отбора больных для ФДТ: наличие у больных солитарных очагов поверхностного Т1N0M0 и микронодулярного БКРК;  опухоли в том числе неудобных локализаций (околоушная, периорбитальная области, нос и др.); отказ пациентов от лучевого и хирургического лечения; пожилой и старческий возраст больных. Противопоказаниями для ФДТ с внутриочаговым введением ФС являлись: повышенная фоточувствительность, общее тяжелое состояние больного, обусловленное недостаточностью сердечно-сосудистой системы, нарушения мозгового кровообращения, тяжелые психические расстройства,  патология системы свёртываемости крови,  тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Таблица 1

Xарактеристика больных БКРК  I и II групп

Клиническая характеристика больных	Группы больных
	I группа ЛИТТ (n=42)	II группа ФДТ (n=31)
Возраст (годы)	36-81 (55,310,9)	36-81 (66,212,1)
Пол  (муж/ жен)	17 / 40,5% 25 / 59,5%	12 / 38,7% 19 / 61,3%
Клинические формы
- поверхностные очаги T1N0M0 чел./ %	27 / 64,3%	20 / 64,5%
- микронодулярные очаги чел./ %	15 / 35,7%	11 / 35,5%
Длительность заболевания (лет)	1 мес - 20 лет (2,73,6)	1 мес - 17 лет (3,13,7)

Как видно из таб.1, обе сравниваемые группы (с учетом критериев включения и исключения) достоверно не различались по основным клиническим характеристикам и были сходны по локализации, гистологическим типам опухоли, сопутствующим заболеваниям. У большинства больных (75,4%) очаги БКРК локализовались на открытых участках кожи и лишь у  (24,6%) - на туловище. В целом в обеих группах при гистологическом исследовании были выявлены следующие типы БКРК: солидный (45,2%), аденоидный (12,3%), солидно-аденоидный (11,0%), поверхностный мультицентрический (26,0%),  морфеа (5,5%). Распределение БКРК по гистологическому типу в обеих группах представлено в таб. 2.

Таблица 2

Гистологические типы БКРК у больных I и II групп

Гистологический тип опухоли	I группа ЛИТТ (n=42)	II группа ФДТ (n=31)
Солидный	17 (40,5%)	16 (51,6%)
Аденоидный	5 (11,90%)	4 (12,9%)
Солидно-аденоидный	6 (14,3%)	2 (6,5%)
Поверхностный мультицентрический	11 (26,2%)	8 (25,8%)
Тип морфеа	3 (7,1%)	1 (3,2%)
Всего:	42 (100,0%)	31 (100,0%)

Таблица 3

Сопутствующие заболевания у пациентов I и II групп

Группы болезней	I группа ЛИТТ (n=42)	II группа ФДТ (n=31)
Болезни органов дыхания	25 (59,5%)	17 (54,8%)
Болезни сердечно Цсосудистой системы	33 (78,6%)	26 (83,9%)
Болезни желудочно-кишечного тракта	27 (64,3%)	18 (58,1%)
Эндокринные болезни	9 (21,4%)	8 (25,8%)
Болезни почек	5 (11,9%)	4 (12,9%)

При проведении ЛИТТ в качестве источника лазерного излучения применяли полупроводниковый лазерный аппарат ЛАМИ с длиной волны 1064 нм, мощностью излучения на конце световода 2,5 Вт, регистрационный номер 29/10020203/5212-03 (20.05.2003г.), код ОКП 944420, класс IIA. Для подведения света использовались гибкие кварцевые моноволоконные световоды  диаметром 0,06 см; при необходимости использовался линзовый рассеиватель. С целью измерения мощности лазерного излучения на выходе световода применяли дозировщик мощности ДИ-6А.  Оценка температурного поля и достигаемой при воздействии лазерного излучения температуры проводилась до начала исследования с помощью ИК-камеры CEDIP. Для моделирования теплофизических свойств кожных покровов использовался фантом - полиакриламидный гель.

Предварительно производилась внутрикожная инфильтративная анестезия области новообразования 0,3-0,5 мл 2% р-ра лидокаина. Спустя 5 минут торцевой конец световода подводился к поверхности опухоли на 0,2-0,5 см, без непосредственного соприкосновения с поверхностью кожи. Воздействие осуществлялось длительно, от 10 до 30 мин, в зависимости от размера очага. Процедура ЛИТТ проводилась однократно. По окончании ЛИТТ в течение 10-14 дней на очаг наносился гель Эгаллохит 3-4 раз в сутки.

Пациентам II группы проводилась ФДТ с использованием ЛАМИ - полупроводникового лазерного аппарата с длиной волны 662 нм, с мощностью излучения на конце световода 1,3 Вт. Для подведения света использовались гибкие кварцевые моноволоконные световоды с линзовым рассеивателем.

В качестве внутриочагового ФС был использован Фотолон - комплекс хлорина Е6 и его производных с поливинилпирролидоном, с пиком поглощения 666 нм.

После обработки поверхности опухоли 70% этиловым спиртом пациенту вводили раствор фотосенсибилизатора непосредственно в опухоль. Интервал между введением ФС и облучением составлял 15 минут. Препарат вводили однократно с одной-трех  инъекций в зависимости от размера и клинической формы опухоли. Перед сеансом лазерного облучения проводилось обезболивание за счет внутриочагового введения 1,0-1,5 мл 2% раствора лидокаина.

Световая энергия подводилась перпендикулярно поверхности опухоли, с захватом 0,5-1,0 см окружающей здоровой кожи. Плотность мощности лазерного излучения составляла 0,31-0,47 Вт/см2, плотность энергии лазерного излучения 300 Дж/ см2.

Продолжительность облучения определяли по формуле:

Т = Е/Рs, где Рs - плотность мощности излучения (Вт/см2), Е - заданная величина плотности энергии (доза лазерного облучения).

Рs = Pв/S, где Pв - мощность лазерного излучения на выходе световода (Вт), S - площадь светового пятна (см2). С целью облегчения расчетов использовали таблицу плотности мощности (Ps) в зависимости от выходной мощности на конце световода (Рв) и размеров светового пятна.

С целью измерения мощности лазерного излучения применялся дозировщик мощности ДИ-6А.

С целью  точности определения  размера опухолей и глубины их распространения  in vivo а также объективной оценки микроструктуры кожи  после  лечения каждого больного осуществлялась визуализация структуры эпидермиса, дермы и подкожной жировой клетчатки в очаге поражения и на его месте его локализации после лечения. Для этого использовался ультразвуковой сканер Skinscanner DUB TPR (Германия). Глубина сканирования составляла 1 см при частоте 22 МГц и 0,4 см при частоте 75 МГц, разрешающая способность составляла 72 и 21 МГм соответственно. Исследовалось эхографическое изображение кожи, полученное при сканировании в В-режиме с визуализацией всех слоев (эпидермиса, дермы и подкожной жировой клетчатки),  измерением толщины каждого слоя, определением характеристики их границ, в том числе уровеня эхогенности. Сканограммы патологически измененных участков кожи сравнивались со сканограммами контрлатеральных или расположенных рядом участков кожи (Безуглый А.П., 2011).

Оценка ближайших результатов ЛИТТ и ФДТ с внутриочаговым введением ФС Фотолон проводилась через 3 месяца по следующим критериям:

- Полный регресс - отсутствие видимого и пальпируемого очага с подтверждением в сомнительных случаях отсутствия атипичных клеток при цитологическом или гистологическом исследовании;

- Частичный регресс - уменьшение максимального размера опухолевого узла более чем на 50% или видимое отсутствие новообразования, но при обнаружении атипичных клеток в цитологическом или биопсийном материале;

- Отсутствие эффекта - уменьшение размеров опухоли менее чем на 50%, состояние без изменений и увеличение размеров очага поражения;

При оценке косметического эффекта учитывалось наличие или отсутствие рубца, атрофии, уплотнения кожи, гипер-  или гипопигментации, а также результаты УЗИ кожи с частотой 75 МГц.

Для оценки удовлетворенности пациента результатами лечения использовалась 7-бальная шкала Ликерта, включающая следующие категории: весьма удовлетворен, удовлетворен, частично удовлетворен, ни то ни другое, частично неудовлетворен, не удовлетворен, чрезвычайно неудовлетворен.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Экспериментальная часть настоящей работы была выполнена на 30 половозрелых самцах белых беспородных крыс с перевитой под кожу правого бедра саркомой М-1. Животные-опухоленосители были распределены на 2 группы по 15 особей в каждой: 1 группа - контрольная, где крысы не подвергались какому-либо воздействию, 2 группа - основная, где крысы получали ЛИТТ. ЛИТТ проводили при достижении объемов новообразований 0,2 - 0,4 см3. Параметры светового воздействия были следующие: X (длина волны) - 1060 нм; мощность излучения (Р) - 2,5 Вт. Доставка излучения в опухоль проводилась с помощью моноволоконного кварцевого световода с диаметром волокна 0,06 см. В 1 группе животных материал для исследования брали на 12, 16, 24 и 33 сутки роста опухолей; во 2 группе - через 3 ч, 1 сут, 4 сут, 12 сут и 21 сут после проведения сеанса ЛИТТ. Результаты проведенного экспериментального исследования показали выраженную эффективность ЛИТТ против имплантированной крысам саркомы М-1, обусловленную сочетанным разрушением микроциркуляторного русла и развитием некроза. Полученные данные стали теоретической основой для разработки протокола ЛИТТ в клинической практике.

ИТТ осуществлялась 42 больным с солитарными очагами БКРК;  в том числе в 27 поверхностных T1N0M0 очагах и в 15 микронодулярных очагах.

Непосредственные и ближайшие результаты ЛИТТ изучали во время сеанса, по окончании лазерного воздействия, через 1-5 часов и затем ежедневно в течение 1-2 недель после процедуры, в последующем на 30-е сутки, а также через 2-3 месяца. О происходящей в облучаемой опухоли фототермической реакции  свидетельствовал ряд объективных признаков:  в области воздействия луча лазера наблюдалось побледнение вследствие сосудистого спазма. Вначале лазером воздействовали на визуальную границу опухоль-здоровая ткань до образования белого кольца стаза вокруг опухолевого очага. Затем лазерному воздействию подвергалась область опухоли внутри кольца до ее полного побледнения. Реакция окружающих здоровых тканей, напротив, представляла собой гиперемию и отек. Сразу после ЛИТТ отмечалось уплощение новообразования при микронодулярной форме и сглаживание рельефа при поверхностной T1N0M0 форме.

Субъективные признаки фототермической реакции характеризовались ощущением умеренной боли, жжения и/или покалывания, они отмечались у 26 (61,9%) пациентов, имели незначительную интенсивность и не требовали дополнительного обезболивания.

ечение переносилось пациентами удовлетворительно, не вызывая изменений общего состояния, гемодинамических сдвигов (контроль АД, ЭКГ), нарушения общих и биохимических показателей крови и мочи, обострения сопутствующих заболеваний.

После процедуры ЛИТТ имели место отек (1,251,06 дней), гиперемия тканей (1,521,18 дней), болезненные ощущения (1,161,05 дней), экссудация (1,371,13 дней).

Корка  на поверхности очага поражения формировалась в сроки от 1 до 3 дней (в среднем за 2,150,72 дней) и отторгалась  на  7-30 дни (в среднем за 17,074,39 дней) после лечения. Полная эпителизация очага завершалась на 13 - 30 дней (в среднем за 24,535,44 дней) и на месте бывшей опухоли оставались в 14 (28,5%) случаях бледно-розовые округлые рубцы, а в 28 (71,5%) - участки атрофии, которые спустя 3-6 месяцев утрачивали розоватую окраску, приобретая цвет окружающей кожи, а рубцы становились мягкими,  не спаянными  с подлежащей тканью (без исхода в гипер- и депигментацию).

Из таб. 4 видно, что частичный регресс наблюдался в 1 (2,4%) очаге, эффективность метода при БКРК 97,6%. В 1 случае неполного регресса поверхностного T1N0M0 БКРК, опухоль была излечена препаратом Мардил.

Таблица 4

Ближайшие (через 3 мес после лечения) результаты ЛИТТ

в зависимости от клинической формы БКРК

Клиническая форма БКРК	Регресс
	Полный	Частичный
Поверхностная (T1N0M0)	26 (96,3%)	1 (3,7%)
Микронодулярная	15 (100,0%)	-
Всего	41 (97,6%)	1 (2,4%)

Через 3-24 месяца безрецидивное течение после ЛИТТ составило 100,0%.

В соответствие со шкалой Ликерта, лечением были весьма удовлетворены 39 (92,9%) пациентов, удовлетворены - 3 (7,1%).

ФДТ с внутриочаговым применением ФС Фотолон проводилась 31 больному с солитарными очагами БКРК, в том числе в 20 поверхностных T1N0M0 и в 11 микронодулярных случаях.

Реакцию на ФДТ изучали непосредственно во время сеанса, по окончании лазерного воздействия, через 1-5 часов и затем ежедневно в течение 1-2 недель после процедуры, в последующем на 30-е сутки, а также через 2-3 месяца. При проведении ФДТ наблюдались признаки протекающей в опухоли фотохимической реакции, которые субъективно характеризовались  болью, жжением, парестезиями, сохранявшимися  на протяжении 4,31,2 дней и в 33% случаев требовавшими назначения анальгетиков. Выраженность этих ощущений зависела от плотности световой энергии, дозы фотосенсибилизатора, размера опухоли, глубины ее инвазии. При локализации опухоли в области головы наблюдался отек лица, иногда с переходом на шею, который через 2 - 4 (3,20,5) дня самостоятельно разрешался.  Для профилактики вторичной инфекции после сеанса ФДТ очаги деструкции обрабатывались 5,0% раствором перманганата калия (3-5 раз в день). Через 4-6 суток (в среднем через 5 суток) на месте опухоли формировался некротический струп, который самостоятельно отторгался на 20 - 30 (23,52,1) сутки, оставляя на месте новообразования бледно-розовые мягкие, не спаянные с окружающей кожей рубцы в 14 (45%)  случаях и рубцовую атрофию в 17 (55%) случаях. Причем в  9 (29%) случаях с гиперпигментацией, в 22 (71%) с депигментацией.

ечение переносилось пациентами удовлетворительно, не вызывая изменений общего состояния, гемодинамических сдвигов (контроль АД, ЭКГ), нарушения общих и биохимических показателей крови и мочи, обострения сопутствующих заболеваний. Имевшие место минимальный отек и гиперемия окружающих опухоль мягких тканей, проходили в течение 1-3 суток (1,30,6 и 2,20,6 соответственно) после ФДТ.

Частичного регресса не наблюдалось, эффективность метода при БКРК 100,0% (таб. 5).

Таблица 5

Ближайшие (спустя 3 мес после лечения) результаты ФДТ

в зависимости от клинической формы БКРК

Клиническая форма БКРК	Регресс
	Полный
Поверхностная (T1N0M0)	20 (100,0%)
Микронодулярная	11 (100,0%)
Всего	31 (100,0%)

Через 3-24 месяца безрецидивное течение после ФДТ с локальным применением ФС Фотолон составило 100,0%.

В соответствие со шкалой Ликерта, лечением были весьма удовлетворены 12 (38,7%), удовлетворены - 12 (38,7%),  частично удовлетворены - 7 (22,6%) пациентов.

Сравнительные результаты удовлетворенности пациентов обеих групп лечением представлены в таб. 6. Весьма удовлетворенных лечением пациентов достоверно больше в группе пациентов, пролеченных ЛИТТ (p<0,0001).

Таблица 6

Удовлетворенность лечением пациентов I и II групп по шкале Ликерта

Категории по шкале Ликерта	I группа ЛИТТ (n=42)	II группа ФДТ (n=31)
весьма удовлетворен	39 (92,9%)	12 (38,7%)
удовлетворен	3 (7,1%)	12 (38,7%)
частично удовлетворен	-	7 (22,6%)

Данные о сравнительной эффективности лечения при поверхностном T1N0M0 и микронодулярном БКРК с использованием ЛИТТ и ФДТ с внутриочаговым введением раствора ФС Фотолон представлены в таб. 7.

Таблица 7

Сравнительная эффективность ЛИТТ и ФДТ при различных клинических формах БКРК

Клиническая форма БКРК	I группа ЛИТТ (n=42)		II группа ФДТ (n=31)
	Полный регресс	Частичный регресс	Полный регресс
Поверхностная T1N0M0	26 (96,3%)	1 (3,7%)	20 (100,0%)
Микронодулярная	15 (100,0%)	-	11 (100,0%)
Всего	41 (97,6%)	1 (2,4%)	31 (100,0%)

Из таб. 7 видно, что эффективность ЛИТТ через 3 месяца после лечения составила 97,6%, что сравнимо с эффективностью ФДТ (100%) за те же сроки наблюдения (p=0,39).

Как видно из рис.1, за период наблюдения (3-24 месяца) безрецидивное течение  при ЛИТТ и ФДТ имело место в 100% случаев.

Рис. 1. Сравнение частоты безрецидивного течения после ЛИТТ и ФДТ

По результатам УЗИ с частотой 75 МГц наружный контур кожи после ЛИТТ оставался достаточно ровным, возвышения над окружающими тканями не наблюдалось (37 (88,1%) пациентов) или было незначительным (5 (11,9%) пациентов). Эпидермис  в сравнении с расположенными рядом участками кожи утолщен не был. Среднее значение толщины эпидермиса после ЛИТТ составило 0,0110,002 см. Эхогенность дермы не изменена или незначительно усилена в сравнении с окружающими тканями.

На эхограммах, полученных с помощью датчика с частотой 75 МГц, после ФДТ с внутриочаговым введением ФС Фотолон у 17 (54,8%) пациентов наблюдалась деформация наружного контура кожи с участками возвышения над окружающими тканями; у 14 (45,2%) пациентов наружный контур кожи сохранялся ровным. Эпидермис  был незначительно утолщен в сравнении с расположенными рядом участкми кожи. Среднее значение толщины эпидермиса после ФДТ составило 0,0150,005 см. Дерма в зоне рубца была гиперэхогенна по сравнению с окружающей визуально не измененной тканью.

Таким образом при исследовании микроструктуры кожи с помощью УЗ сканирования с использованием датчика с частотой 75 МГц была установлена большая косметическая приемлемость метода ЛИТТ в сравнении с методом ФДТ с локальным применением ФС Фотолон: контур кожи менее деформирован (p=0,001), рубец имеет меньшую ультразвуковую плотность и более приближен по своим характеристикам к структуре нормальной кожи, толщина эпидермиса после ЛИТТ достоверно меньше, чем после ФДТ (p=0,042).

Расчет затрат при обеих методиках показал, что ЛИТТ является экономически более эффективным методом лечения БКРК, чем ФДТ с внутриочаговым введением препарата Фотолон, позволяя экономить в среднем 921,15 руб. на каждом случае лечения. Экономическая выгода складывается из стоимости самого препарата для внутриочагового введения, (5500,00 руб за 1 флакон) и расходов на введение (за счет использования большего количества лидокаина и инсулиновых шприцов в случае ФДТ).

Выводы

1. При лазерном облучении в эксперименте на крысах с имплантированной соединительнотканной опухолью - саркомой М1 - с использованием длины волны 1064 нм и мощности излучения 2,5 Вт доказан выраженный термотерапевтический эффект.
2. Разработан метод однократной ЛИТТ больных поверхностным T1N0M0 и микронодулярным базально-клеточным раком кожи. При этом полный регресс достигнут у 97,6% пациентов, частичный регресс - у 2,4% пациентов. Двухлетнее безрецидивное течение посттерапевтического периода составило 100%.
3. Однократная процедура ФДТ с использованием местного фотосенсибилизатора Фотолон подтвердила свою эффективность при лечении поверхностного T1N0M0 и микронодулярного БКРК. При этом полный регресс достигнут у 100% пациентов. Двухлетнее безрецидивное течение посттерапевтического периода составило 100%.
4. Методы ЛИТТ и ФДТ с использованием местного фотосенсибилизатора Фотолон сопоставимы по эффективности, однако ЛИТТ существенно лучше переносится пациентами, а также является косметически более приемлемым методом, не требующим дальнейшей косметической коррекции.
5. Разработанный метод ЛИТТ в сравнении с ФДТ с использованием местного фотосенсибилизатора Фотолон  является экономически более выгодным и позволяет экономить в среднем 921,15 руб. при лечении одного пациента.

Практические рекомендации

1. После удаления очагов БКРК метод ЛИТТ обеспечивает лучший, не требующий дальнейшей косметической коррекции, косметический эффект, чем ФДТ с внутриочаговым введением фотосенсибилизатора Фотолон.
2. Для объективной оценки микроструктуры кожи после ЛИТТ целесообразно проведение УЗИ кожи с частотой 75 МГц на месте бывшего очага.
3. Метод ЛИТТ может применяться не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях.

Список научных  работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Молочков В.А., Молочков А.В., Романко Ю.С., Акопова К.В., Третьякова Е.И., Сухова Т.Е. Лазероиндуцированнная термотерапия (ЛИТТ) - новый метод лечения базалиомы // Сборник статей научно-практической конференции дерматологов ЦФО РФ Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии. 2011. - С.68-72.
2. Молочков В.А., Молочков А.В., Романко Ю.С., Сухова Т.Е., Третьякова Е.И., Акопова К.В. Новый метод лечения базально-клеточного рака кожи - лазероиндуцированная термотерапия // Сборник материалов научно-практической конференции Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и ГМУ УМ - УД ПРФ Современная диагностика и терапия дерматозов. - 2011. - С.63-72.
3. Молочков В.А., Романко Ю.С., Молочков А.В., Акопова К.В., Третьякова Е.И., Сухова Т.Е., Нефедова М.А. Сравнение результатов лечения базально-клеточного рака кожи методами фотодинамической терапии и лазероиндуцированной термотерапии // Сборник материалов Международной научной конференции Новые задачи современной медицины. - 2011. - С.58-61.
4. Молочков В.А., Романко Ю.С., Молочков А.В., Акопова К.В., Третьякова Е.И., Сухова Т.Е., Нефедова М.А. К лазероиндуцированной термотерапии базалиомы // Материалы IV международной научно-практической конференции Теория и практика современной науки. - 2011. - С.655-657.
5. Молочков В.А., Молочков А.В., Романко Ю.С., Белый Ю.А., Акопова К.В., Третьякова Е.И., Сухова Т.Е., Попучиев В.В. Лазероиндуцированная термотерапия базалиомы // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2012. - № 2 - С.6 - 10.
6. Романко Ю.С., Молочков В.А., Сухова Т.Е., Попучиев В.В., Молочков А.В., Третьякова Е.И., Коренев С.В., Белый Ю.А., Акопова К.В. Действие лазероиндуцированной термотерапии на кинетику роста и морфологию саркомы М-1 //  Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2012. - №3 - С.57-60.

Список использованных сокращений

БКРК	базально-клеточный рак кожи
ИК	инфракрасный
ИТТ	азероиндуцированная термотерапия
УЗИ	ультразвуковое исследование
ФДТ	фотодинамическая терапия
ФС	фотосенсибилизатор

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине