Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

УДК:615.5 - 085

Кузнецова Елена Михайловна

Повышение эффективности лечения  андрогензависимых дерматопатий у гинекологических больных

14.01.01 - Акушерство и гинекология (медицинские науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова  Министерства здравоохранения России (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Манухин Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

Хашукоева Асият Зульчифовна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета)

Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук,  профессор (ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии) 

Ведущее учреждение:

Государственное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится л____ ___________ 2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473 Москва ул. Делегатская д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова Минздрава России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан _____ ________________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.Н. Пономарева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По данным многочисленных исследований число пациенток с различными гиперандрогенными синдромами  продолжает увеличиваться (Carmina E., et al., 2006; Доброхотова Ю.Э., 2009).  Многие исследователи объясняют это социально-экономическими факторами, которые играют важную роль в нарушении нейроэндокринного контроля функции эндокринных желез и экспрессии генетически обусловленных заболеваний (Сметник В.П., 2003; Монахов С.А., 2005).  Клинические проявления гиперандрогении (ГА) - нарушение менструальной и генеративной функции, дерматопатии (акне, гирсутизм и алопеция), часто вызвают различные психо-эмоциональные растройства у женщин (Yazici К., 2004; Монахов С.А., 2005).

В большинстве случаев симптомы ГА сопутствуют синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН) или обусловлены нарушением периферического метаболизма - идиопатические формы ГА. Висцеральное ожирение и, как следствие, гиперинсулинемия способствует гиперандрогении путем усиления лютеинизирующий гормон (ЛГ) - зависимого синтеза андрогенов в яичниках  и адренокортикотропный гормон (АКТГ) - зависимого в надпочечниках (Moret M, Stettler R, et.al., 2009) и снижения синтеза полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) в печени. В результате повышается содержание свободных биологически активных андрогенов (Landay M, 2009).

В последние годы ряд исследований посвящен изучению роли оксидантного стресса (ОС) в патофизиологии андрогензависимых дерматопатий (Abdel Fattah N.S. et.al., 2009). Выявлено снижение активности антиоксидантного фермента каталазы и повышения содержания малонового диальдегида в крови пациенток с акне и алопецией (Abdel Fattah N.S. et. al., 2010). ОС сопровождается повышенной скоростью образования свободных радикалов и снижением активности антиоксидантной системы, что приводит к увеличению уровня токсичных радикальных соединений и возможной гибели клетки. Не определена роль ОС в патофизиологии дерматопатий. Известно, что при ГА снижены уровни эстрадиола (Azziz R. et.al. 2006; Kovacs G. 2007; Homburg R. 2009), что может уменьшать антиоксидантную активность организма, так как эстрогены обладают антиоксидантными свойствами.

Все вышеперечисленное определяет медико-социальную значимость данной проблемы. Несмотря на наличие достаточного количества антиандрогенных препаратов, на сегодняшний день не разработан алгоритм диагностики и эффективного лечения. Наличие сопутствующих метаболических нарушений и недооценка их роли в патофизиологии ГА, уменьшают эффективность терапии.  Решению именно этих проблем посвящено данное диссертационное исследование.

       Цель настоящего исследования - уучшение результатов лечения и качества жизни у больных с андрогензависимыми дерматопатиями с учетом коррекции показателей оксидантного стресса.

Задачи исследования

1. Провести комплексное клинико-лабораторное, инструментальное обследование с целью выявления источников гиперандрогении.
2. Выявить особенности гормонального и метаболического гомеостаза у выделенных групп пациенток.
3. Изучить показатели оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями.
4. Разработать дифференцированную, патогенетически обоснованную терапию обследованных больных.
5. Оценить эффективность антиандрогенной терапии в сочетании с  антиоксидантами.
6. Провести оценку качества жизни у больных с андрогензависимыми дерматопатиями до и после проведенной терапии.

Научная новизна

На основании комплексного исследования изучены эндокринноЦметаболические особенности у больных с андрогензависимыми дерматопатиями. Разработан алгоритм лечения пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями с включением дроспиренон-содержащего комбинированного орального контрацептива в сочетании с блокаторами андрогеновых рецепторов и метаболической терапией инсулинорезистентности.

Впервые проведено изучение оксидантного статуса у пациенток с дерматопатиями, определена роль оксидантного стресса в развитии дерматопатий и включение антиоксидантов в комплексную терапию. Результатом разработанного комплексного лечения стало улучшение качества жизни пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями.аа

Практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования предложен научно-обоснованный подход к диагностике и  лечению больных с различными формами андрогензависимых дерматопатий. Практикующим врачам рекомендован алгоритм обследования пациенток с клиническими и/или биохимическими проявлениями гиперандрогении. На основании результатов исследования разработан алгоритм лечения больных с андрогензависимыми дерматопатиями. Коррекция выявленных нарушений оксидантного статуса повышает эффективность лечения андрогензависимых дерматопатий. Выявление источников гиперпродукции андрогенов и комплексная коррекция с учетом метаболических нарушений (инсулинорезистентность, оксидантный стресс) повышает эффективность лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-морфологические и эндокринно-метаболические особенности у пациенток с гиперандрогенией; диагностические критерии гиперандрогенных синдромов (НК-ВДКН, СПКЯ, идиопатическая ГА)
2. Разработанный алгоритм обследования пациенток с ГА с целью выявления источника гиперпродукции андрогенов и патогенетического обоснования комплексного лечения дерматопатий
3. Роль оксидантного стресса в патофизиологии дерматопатий
4. Обоснование алгоритма комплексной антиандрогенной терапии в сочетании с антиоксидантами
5. Эффективность комплексной терапии, с целью повышения качества жизни пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями

ичный вклад автора

  Автором проведена работа по клиническому и инструментальному  обследованию пациенток, включая биохимические и генетические исследования, их систематизации по группам. Автор провёл статистическую обработку полученных данных и анализ результатов исследований.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации обсуждались на совместной научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного и стоматологического факультета МГМСУ имени А.И. Евдокимова 03.07.2012.

Материалы диссертации были представлены и доложены на Международном конгрессе с курсом эндоскопии Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний Москва 2011, 2012;  5-ом Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва 2011; Всероссийском научном форуме Мать и Дитя Москва 2011; 33 и 34-ой конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва 2011,2012.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 8 публикациях, 4 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 161 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 22 рисунка. Библиография включает 141 литературный источник, в том числе 49 отечественных и 92 зарубежных авторов.

Основное содержание работы

Материалы и методы исследования. Исследование проведено на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ: кабинет для консультативных приемов больных при ГКБ №68. Биохимические исследования проводили в лаборатории Инвитро; исследования по оценке оксидантного статуса проводили в лаборатории клинической и экспериментальной нейрохимии ФГБУ Научный центр неврологии РАМН, под руководством доктора биологических наук Т.Н. Федоровой. Гормональные исследования при первичном обследовании и в процессе лечения проводили на 4-5 день менструального цикла натощак в 9 часов. Иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе УACS 180Ф (Bayer, Германия) определяли содержание гормонов крови (общий тестостерон (Т), эстрадиол, 17-гидроксипрогестерон (17-ОНР), дигидроэпиандростендион-сульфат (ДГЭА-С), кортизол, ЛГ, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин (ПРЛ), тиреотропный гормон (ТТГ), тироксин (Т4) свободный) исходно и через 6 месяцев. Концентрацию ПССГ, глюкозы, инсулина определяли иммунохемилюминесцентным методом на аппарате Immulite 2000 c использование наборов  Siemens Medical Solutions Diagnostics (Германия).

C целью подтверждения ВДКН, при выявлении базального уровня 17-ОНР выше 7 нмоль/л (2 нг/мл) при двукратном измерении, проводили генетический анализ крови на выявление наиболее частых мутации гена, кодирующего синтез фермента 21-гидроксилазы (CYP21), методом полимеразной цепной реакции.

Для диагностики инсулинорезистентности рассчитывали индекс HOMA (homeostatic model assessment): инсулин сыворотки натощак (мкМЕ/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5 (Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS. et al., 1985). При значениях индекса более 2,5 устанавливается диагноз ИР.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили исходно и через 6 месяцев проведенной терапии на 3-5 день цикла при помощи аппарата Siemens SONOLITE G50  с использованием трансвагинального датчика с частотой 7,5, и 9 Мгц. УЗИ у пациенток с регулярным циклом проводили на 22-24 день цикла для выявления желтого тела (признака произошедшей овуляции).

Оксидантный статус оценивали методом Fe-индуцированной хемилюминисценции (ХЛ) липопротеинов сыворотки крови. Измерение ХЛ каждого исследуемого образца проводили на Люминометре-1251Ф, LKB, Швеция.

Качество жизни пациенток оценивали с помощью двух опросников  исходно, через 6 месяцев после начала терапии: шкала оценки дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) и шкала оценки уровня тревоги и депрессии

Обследовано 140 пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении - акне, гирсутизм, алопеция. Все пациентки были разделены на две группы в зависимости от наличия сопутствующего висцерального ожирения, поскольку жировая ткань играет не только важную роль в биосинтезе половых стероидов, но и инсулинорезистентности (ИР) и, как следствие, гиперинсулинемии:

1 группа - 30 пациенток с избыточной массой тела и ожирением, средний индекс массы тела (ИМТ) 31,42,2, средний возраст 23,52,6 лет;

2 группа - 110 пациенток с нормальной массой тела, средний ИМТ 21,2±1,6, средний возраст 22,52,2 лет.

Группы контроля - 30 практически здоровых женщин (средний возраст 221,1) с нормальной массой тела при ИМТ < 25 (n=15) и с избыточной массой или ожирением при ИМТ  > 25 (n=15).

На первом этапе проводили общеклиническое обследование, а затем лабораторные и инструментальные методы исследования, с целью определения источника гиперпродукции андрогенов.

При объективном исследовании оценивали характер развитие вторичных половых признаков, тип телосложения с вычислением ИМТ (в норме 20-25). Характер распределения жировой ткани определяли по соотношению окружность талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) (по висцеральному типу - более 0,85); признаки инсулинорезистентности - Унигроидный акантозФ, стрии. Степень выраженность гирсутизма оценивали по шкале  Ferriman-Gallwey. При этом вычисляли гирсутное число в баллах, которое в норме составляет от 7 до 12 баллов. Степень тяжести акне оценивали с помощью классификации Американской академии дерматологии 2007 года. Степень тяжести алопеции оценивали по классификации Людвига (1977).

Результаты исследования и их обсуждение

Основной мотивацией обращения пациенток были жалобы на избыточный рост волос на теле, угревую сыпь, выпадение волос на голове. У 64,3% пациенток отмечали сопутствующее  нарушение менструальной функции, а у 21,4% - висцеральное ожирение с пубертатного периода. 68% пациенток проходили лечение у различных специалистов без эффекта.

Инфекционный индекс у пациенток с избыточной массой тела был достоверно выше, чем у пациенток с нормальной массой тела и контрольной группы (р< 0,05). Известно, что нейроинфекции нарушают нейроэндокринный контроль функции различных гипоталамических центров, в частности ответственных за пищевое поведение, секрецию кортиколиберина (Геворкян М.А. 2001, Alvares-Blasko F. 2006).

Семейный анамнез характеризовался отягощенностью по женской линии родства нарушениями репродуктивной функции, дерматопатиями у всех пациенток по сравнению с группой контроля (р<0,05).

Менструальная и генеративная функция: средний возраст менархе достоверно не отличалось от группы контроля (p>0,05). Нарушения менструального цикла  50% обследованных по типу олигоменореи  отмечали с возраста менархе; 14,3% пациенток - по типу  неустойчивого менструального цикла (длительностью 26-34 дня) отмечали после влияния различных факторов. У 35,7% пациенток нарушений менструального цикла выявлено не было. ИМТ в среднем составил 21,2±1,6 и 31,42,2 для пациенток с нормальной массой тела и ожирением, соответственно. При ИМТ  более 25 распределение жировой ткани было по висцеральному типу (ОТ/ОБ более 0,85).

Характер нарушения менструальной функции и время его появления по данным ряда авторов может стать диагностическим критерием генеза ГА. Так нарушения менструальной функции с возраста менархе - клинический критерий СПКЯ (И.Б.Манухин и соавт. 2006, Azziz R., et.al. 2006). Если же возраст появления менструации позже чем в популяции, и вышеописанные жалобы присоединяются на фоне сильного физического и\или эмоционального стресса, в т.ч. беременность, то данный факт свидетельствует в пользу НК-ВДКН (Fanta M. et.al. 2007, Escobar-Morreale H.F. et. al. 2008). Отсутствие нарушений менструальной функции, при наличии клинических проявлений ГА, могут свидетельствовать об идиопатической форме дерматопатий (Atmaca H. 2006).

У пациенток с ожирением достоверно чаще выявляли тяжелые формы дерматопатий (р< 0,05), что согласуется с данными других авторов (Канаузова И.М. 2009, Landay M. et.al 2009).

Акне I степени и скудный гирсутизм, чаще сопутствовали выраженному гирсутизму и алопеции соответственно и выявлялись при тщательном опросе и осмотре. Степень выраженности дерматопатий представлена в таблице №1.

Таблица №1

Степень тяжести дерматологических проявлений

Акне				Гирсутизм			Алопеция
I  сте пень	II сте пень	III сте пень	IV сте пень	Скуд ный	Умерен Ный	Выражен ный	I сте пень	II сте пень	III сте пень
-	n=32	n=28	n=24	-	n=10	n=22	n=6	n=10	n=8

Эхографические признаки ПКЯ наблюдались у  70 (50%) пациенток. У остальных 70 (50%) пациенток выявлен нормальный объем (в среднем 6,3 2,5 см) и структура яичников (наличие желтого тела 191,4 см на 22-24 день цикла) сопостовимые с группой контроля (6,50,9, 180,8).        

Увеличение уровня тестостерона  при анализе показателей гормонального статуса больше указывает на их яичниковый источник только при нормальных концентрациях 17-ОНР, поскольку участие яичников и надпочечников в его синтезе примерно одинаковое - по 30% (R.Azziz, et al., 2004). Повышение концентрации 17-ОНР - как предшественника тестостерона, характерны и для СПКЯ. Поэтому для дифференцировки источника гиперандрогении решено оценивать сочетанные изменения уровня гормонов крови. Уровень ЛГ был повышен у 50% пациенток (n=70), составляя 12,12,5 МЕ/л, что сочеталось с изменениями соотношения ЛГ/ФСГ>2, свидетельствующее в пользу СПКЯ. У остальных пациенток уровень ЛГ был в пределах 7,40,3 МЕ/л (n=70), сравнимый с контрольной группой 6,70,4 МЕ/л  (p<0,01). Анализ гормональных нарушений у обследованных пациенток, позволил выявить у 21,4% (n=30) пациенток (смешанную форму ГА), что соответствует СПКЯ с сопутствующим ожирением, так как уровень 17-ОНР был ниже скрининговых значений  для НК-ВДКН; у 28,6% (n=40) диагностирована яичниковая ГА, что патогмонично для СПКЯ с нормальной массой тела; у 14,3% (n=20) - надпочечниковая ГА - НК-ВДКН (уровень 17-ОНР выше скрининговых значений (более 2 нг/мл), а у 35,7% - идиопатическая (рецепторная, конституциональная) форма ГА, для которой характерно только повышение дигидротестостерона (ДГТ).

Всем пациенткам с уровнем 17-ОНР выше 2 нг/мл при двукратном измерении проводили генетический анализ на наличие наиболее частых мутаций гена CYP21 для подтверждения НК-ВДКН.  У всех обследованных пациенток были  выявлены гетерозиготные мутации, наиболее распространенной из которых была мутация V281L/V281 (85% (n=17)) .

У всех пациенток концентрации эстрадиола на 4-5 день самостоятельного или индуцированного цикла оказалась снижена по сравнению с группой контроля: составляя у 44,4% - 9010,8 пмоль/л - пациентки с СПКЯ и нормальной массой тела,  у 33,3% пациенток с СПКЯ и ожирением - 10018,6 пмоль/л, у 22,2%  пациенток с НК-ВДКН - 110,614,7 пмоль/л, у 35,7% идиопатическая форма ГА - 128,810,2 пмоль/л.  В группе контроля уровень эстрадиола составил 16013,6 пмоль/л (p<0,05).  Снижение концентрации эстрадиола у пациенток с СПКЯ логично объясним. Атретичные фолликулы синтезируют небольшое количество эстрадиола (Kovacs G et. Al., 2007). Снижение содержания в крови эстрадиола у пациенток с НК-ВДКН также согласуется с результатами исследования  Azziz R. et al, 2006.

Рисунок №1

Изменения гормонального гомеостаза

Обращает на себя внимание снижение концентрации эстрадиола у пациенток с идиопатической формой ГА по сравнению с группой контроля. Данный факт не нашел подтверждения у других исследователей и остается поводом для дальнейшего изучения идиопатической формы ГА. Ряд исследователей отмечает, что у пациенток с идиопатической формой дерматопатий могут обнаруживаться при повторном исследовании олигоовуляторные циклы (Azziz R, et.al., 1999).  Полагаем, что, несмотря на наличие овуляции, имеет место нарушение роста и созревания доминантного фолликула и, соответственно, сниженный синтез эстрадиола.

Таким образом, на основании результатов комплексного обследования критериями диагностики  СПКЯ явились: олигоменорея, хроническая ановуляция с возраста менархе; возникновение дерматопатий с менархе; УЗ признаки ПКЯ; ожирение у 42,8% с возраста менархе; повышенные концентрации Т > 2,5 нмоль/л. Критериями диагностики НК-ВДКН явились: поздний возраст менархе 15,61,3 года; нарушения овуляторного менструального цикла с длительностью 28-36 дней и начало клинических проявлений дерматопатий вследствии влияния различных стрессорных факторов; повышение уровня 17-ОНР выше скрининговых значений (2 нг/мл или 7 нмоль/л); выявления мутаций при генетическом анализе CYP 21. Выбор критериев диагностики НК-ВДКН основан и согласуется исследованиями других авторов (Чагай Н.Б. и соавт.,2009, Azziz R, et.al, 2006). Критериями диагностики идиопатических форм ГА явились регулярный менструальный цикл; изолированное повышенные концентрации ДГТ; появление клинических симптомов после стрессов, наличие наследственной отягощенности.

На основании выбранных критериев разработан алгоритм обследования пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями.

Рисунок №2

Алгоритм диагностики источника гиперандрогении у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями

При оценке метаболических нарушений - гиперинсулинемия наблюдалась у 93,3% и у 25% пациенток с СПКЯ с ожирением и нормальной массой тела, соответственно. У пациенток с идиопатической формой ГА и с НК-ВДКН - ИР выявлено не было. Данный факт подтверждает, что основной источник андрогенов при НК-ВДКН - надпочечники, а при идиопатических формах - нарушение периферического метаболизма андрогенов. У ИР пациенток независимо от массы тела достоверно чаще наблюдали выраженные формы дерматопатий (р<0,01).

Таким образом, на основании комплексного обследования выделены три группы пациенток с синдромом гиперандрогении:

I группа - 70 пациенток с СПКЯ, средний возраст 24,31,1 лет, в которую вошли - 40 пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела (IА) и 30 пациенток с СПКЯ и сопутствующим ожирением (IБ)

II группа - 20 с НК- ВДКН, средний возраст 28,61,2 лет.

III группа - 50 пациенток с идиопатической формой ГА, средний возраст 230,9 лет.

Состояние оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями

Оценка состояния оксидантного статуса проводилась по основным параметрам Fe2+-индуцированной хемилюминесценции липопротеинов сыворотки крови. У всех пациенток до лечения отмечалось повышение (р=0,015) скорости (V,  отн.ед.) окисления липопротеинов (2,680,7) относительно контрольной группы (1,80,43). Этот процесс сопровождался  значительным (р=0,001) уменьшением длительности латентного периода ХЛ (, с) (46,212,8), что свидетельствует о снижении эндогенной антиоксидантной системы защиты организма. Уровень липидных гидроперекисей (h,  mB) у пациенток был сопоставим  (90,614,2 mB), с контрольной группой - (81,211,1 mB). Не получено достоверных различий между сравниваемыми  группами по максимальной интенсивности переокисления липопротеинов (Н, mB) (у пациентов составила 1053161 mB, а у здоровых женщин  - 977 102 mB), что свидетельствует об умеренной выраженности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) по сравнению с органической патологией (Багыева Г.Х. , 2009).

Учитывая различный источник ГА у пациенток была проведена оценка  показателей оксидантного статуса в зависимости от синдрома. Достоверных отличий при этом получено не было. Можно сделать заключение, что для возникновения ОС важен не источник гиперпродукции андрогенов, а сам факт наличия ГА. При проведении  корреляционного анализа показателей оксидантного статуса и гормональных изменений  выявлена положительная корреляция между длительностью латентного периода и уровнем эстрадиола,  который был снижен во всех группах. Коэффициент корреляции в группе СПКЯ, НК-ВДКН и идиопатической форме ГА составил: r1=0,88, r2=0,92, r3=0,95, соответственно, при p<0,05. Это свидетельствует о том, что при уменьшении уровня эстрадиола в сыворотке крови снижается уровень эндогенной антиоксидантной защиты. Результаты корреляционного анализа  также показали, что повышение концентрации 17-ОНР, Т и ДГТ сопровождается повышением активности процессов ПОЛ, при сниженном уровне антиоксидантной защиты. Эти процессы усугубляются при наличии сопутствующего висцерального ожирения. Полученные данные свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию андрогензависимых дерматопатий препаратов с антиоксидантным действием.

Результаты комплексного лечения

Учитывая источники гиперпродукции андрогенов и сопутствующие метаболические нарушения при различных синдромах ГА, результаты лечения пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями представлены с учетом  источника гиперпродукции андрогенов, сопутствующими метаболическими нарушениями и степенью тяжести. 

Оценивая результаты лечения дерматологических проявлений гиперандрогении, руководствовались следующими критериями:

• Клиническое излечение - полный регресс воспалительных элементов, и отсутствие свежих высыпаний акне; полный регресс гирсутизма (уменьшение гирсутного числа до 10-12, и отсутствие роста волос; полный восстановление роста и объема волос и отсутствие выпадения волос;
• Значительное улучшение - регресс более 75% высыпаний в сочетании с улучшением текстуры кожи; уменьшение гирсутного числа более 75%; восстановление более  50% объема волос и отсутствие выпадения волос;
• Улучшение - регресс более 50% высыпаний; уменьшение  гирсутного числа на 50%; отсутствие выпадения волос;

Отсутствие положительной динамики в ответ на лечение не наблюдалось ни у одной пациентки.

Всем пациенткам с клиническими и/или биохимическим признаками ГА назначали дроспиренон-содержащий комбинированный оральный контрацептив (ДРП-КОК), содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона с режимом приема 24+4,  и блокатор рецепторов андрогенов Флутамид 250 (125) мг/сут.

Таблица №2

Алгоритм лечения пациенток с дерматопатиями

Длительность терапии		6 месяцев	До 12 месяцев	До 18 месяцев	Поддерживающая терапия
Дерматопатии средней степени тяжести	Клиническое излечение	ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 125 мг	ДРП-КОК
	Улучшение	ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 125 мг	ДРП-КОК
Дерматопатии тяжелой степени	Клиническое излечение	ДРП-КОК Флутамид 250 мг		ДРП-КОК Флутамид 125 мг	ДРП-КОК
	Улучшение	ДРП-КОК Флутамид 250 мг		ДРП-КОК Флутамид 250 мг	ДРП-КОК Флутамид 125 мг

ИР пациенткам с СПКЯ назначали Метформин в дозе 1500 мг/сут, а при сопутствующем ожирении редукционную диету.  Пациенткам с НК-ВДКН  и тяжелыми формами дерматопатий добавляли к основному лечению дексаметазон 0,5 мг (0,25 мг)/сутки до клинического излечения (до 12 мес). Пациенткам с идиопатической ГА при тяжелых формах дерматопатий блокаторы андрогенных рецепторов назначали до 12-18 мес для клинического излечения.

На фоне комплексной терапии через 6 месяцев проведено исследование гормонов крови и УЗИ: у пациенток с СПКЯ  отмечено достоверное снижение уровня ЛГ, общего Т, уменьшение объема яичников. У ИР пациенток индекс HOMA достоверно снизился через 6 месяцев терапии как в подгруппе СПКЯ с нормальной массой тела (1,50,45, p<0,05), так и с ожирением (2,10,8, p<0,01).

У  пациенток с НК-ВДКН  достоверно уменьшился уровень 17-ОНР, общего Т, ДГЭА-С. У пациенток с идиопатической формой ГА выявлено незначительное уменьшение уровня ДГТ на фоне 6 месяцев лечения, при достоверном уменьшении уровня общего тестостерона, что является следствием снижения стероидогенеза на фоне приема КОК (P<0,05) и показано многочисленными исследованиями (van Vloten W.A. et.al. 2002, Harper J.C. 2006). Отсутствие достоверного снижения уровня ДГТ объясняет первостепенную роль фермента 5-редуктазы в периферическом метаболизме и патофизиологии идиопатических форм ГА. 

У всех обследованных пациенток концентрация ПССГ была достоверно выше исходных значений, что, несомненно, обусловлено антиандрогеннными эффектами КОК.

Таким образом, в результате комплексной патогенетически обоснованной терапии пациенток с СПКЯ и дерматопатиями через 12 месяцев клиническое излечение наблюдалось у 87,1% пациенток; значительное улучшение - у 11,4% пациенток, улучшение - у 1,5%. У пациенток с НК-ВДКН через 12 месяцев клиническое излечение наблюдалось у 80% пациенток; значительное улучшение - у 20% пациенток. Клиническое излечение через 12 месяцев терапии наблюдалось у 84% пациенток с идиопатической формой ГА; значительное улучшение  - у 16% пациенток.

Результаты антиоксидантного лечения обследованных пациенток

Для оценки эффективности препаратов с антиоксидантными свойствами на фоне комплексной антиандрогенной терапии, пациентки были произвольно разделены на 3 группы: I - группа (50 пациенток) получала в качестве антиоксидантного препарата гепатопротектор Адеметионин (800 мг/сутки в течение 30 дней); II - группа (50 пациенток) получала в качестве антиоксидантного препарата Карнозин (750 мг/сутки в течение 30 дней); III - группа (40 пациенток) группы сравнения, не принимавшие антиоксиданты.

Оценка оксидантного статуса пациенток проводилась до начала лечения и после проведения антиоксидантной терапии в I и II группах и в III группе через 6 месяцев в комплексе основного антиандрогенного лечения.

Как видно из представленных в таблице №3  данных, после проведенного лечения отмечается снижение скорости окисления липопротеинов (V) до уровня контрольных значений  у пациенток I и II группы. Этот процесс сопровождается увеличением длительности латентного периода ХЛ (), по сравнению с показателями до лечения в I и II группах, что свидетельствует о повышении активности эндогенной антиоксидантной защиты. Причем уровень эндогенной антиоксидантной защиты в группе Карнозина достоверно выше после лечения, чем в группе контроля (P<0,05).

Таблица №3

Параметры оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями

Группа	h, mB	, с	H, mB	V,  отн.ед.
Контроль	81,2+11,1	77,3+9,0	977,2+101,7	1,8+0,43
Адеметионин
до лечения	90,6+14,2	46,2+12,8*	1053+161	2,68+0,7*
после Адеметионина	75,8+10,4**	62,7+15,4**  У	1032+174	1,94+0,5**
Карнозин
До лечения	996	4210*	1023200	2,20,3
После Карнозина	6310	9024** У	830230	1,60,4** У
Группа сравнения
До лечения	667	6511*	1015200	1,80,3
После основного лечения	679	5120Ф	1076340	2,10,6

P1 - * - достоверность отличий от группы контроля

P2 -** - достоверность отличий в группах до и после назначения терапии

P3 Ц У - достоверность отличий основной группы после лечения от контрольной

Факт отсутствия достоверных изменений уровня липидных гидроперекисей (h) и максимальной интенсивности переокисления липопротеинов (H, mB) до и после терапии в I и во II группе пациенток получавших Адеметионин и Карнозин можно объяснить умеренностью выраженности процессов ПОЛ, по сравнению с органической патологией (Багыева Г.Х. 2009).

После проведенного курса основной антиандрогенной терапии в группе сравнения показатель активности эндогенной антиоксидантной защиты () продолжал оставаться достоверно низким по сравнению с группой контроля и значимо не изменялся после лечения. Таким образом, базисная терапия не оказывает существенного влияния на активность процессов ПОЛ и уровень эндогенной антиоксидантной защиты. Выявлена тенденция к ухудшению параметров ПОЛ по основным показателям, что определяет необходимость включения антиоксидантов в комплексную антиандрогенную терапию.

Для определения кратности проведения антиоксидантной терапии было проведено повторное исследование ПОЛ в I и II группе через 6 месяцев. Полученные данные свидетельствуют об укорочении длительности латентного периода через 6 месяцев после приема антиоксидантов как в группе Адеметионина (4710), так и в группе Карнозина (5514) по сравнению с контрольной группой (77,39,0). Этот процесс сопровождается повышением скорости процессов окисления в группе Адеметионина (2,60,6) и Карнозина (2,30,4), соответствующие исходному уровню ПОЛ. Таким образом, происходит  снижение уровня эндогенной антиоксидантной защиты, что требует повторного курса антиоксидантной терапии. Кратность терапии должна составлять не реже 2 раз в год.

Среди пациенток I группы, получавших Адеметионин клинический регресс симптомов дерматопатий наблюдался в 80% (n=45) за 12 месяцев комплексой терапии, во II группе - 90% (n=48), а среди пациенток группы сравнения - 65% (n=26).  Таким образом, эффективность комплексного лечения в I и во II группах достоверно не отличалась (p<0,05). Однако добавление в терапию антиоксидантных препаратов позволяет повысить эффективность терапии на 28% по сравнению с группой сравнения. Суммарная эффективность лечения составила 85% (n=119).

Оценка качества жизни пациенток на фоне комплексного лечения

Кожные проявления синдрома ГА у женщин является постоянным стрессовым фактором, приводящим к психо-эмоциональным реакциям, ограничениям во всех сферах жизнедеятельности, и как следствие существенно снижает качество жизни (КЖ) женщин (Кунгуров Н.В., 2004, Yazici К., 2004).

На фоне комплексной патогенетической терапии была выявлена положительная динамика по показателям шкалы дерматологического индекса качества жизни и шкалы оценки уровня тревоги и депрессии (рисунок №3).

На данном рисунке видно, что, по сравнению с исходными данными уровень ДИКЖ после проведенного комплексного лечения статистически значимо улучшился, что проявилось в уменьшении количества пациенток, у которых кожные проявления ГА оказывали максимальное и умеренное воздействие на КЖ, и соответственно увеличилось количество пациенток,  для которых кожные симптомы ГА стали незначительной проблемой.

Рисунок № 3

Динамика изменения ДИКЖ на фоне лечения

Также после проведенного лечения оценивалась динамика изменения симптомов депрессии и тревоги. Как видно из рисунка №4 количество пациенток, страдающих клинически и субклинически выраженными симптомами депрессии/тревоги, через 12 месяцев проведенной комплексной терапии уменьшилось.

Рисунок №4

Динамика изменения симптомов депрессии/тревоги на фоне лечения

Таким образом, в результате проведенного комплексного лечения андрогензависимых дерматопатий отмечался регресс психо-эмоциональных расстройств, что выражалось в статистически значимом улучшении  показателей  качества  жизни  и  снижении  уровня  тревожно-депрессивных расстройств. Полученные результаты позволяют сделать заключение о достаточно высокой эффективности результатов проведенного исследования.

ВЫВОДЫ

1. На основании результатов комплексного обследования выделены 3 группы пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями с учетом источника гиперандрогении: с синдромом поликистозных яичников 50%  обследованных (I группа); 14,3% пациенток с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (II группа);  с идиопатической (рецепторной) формой гиперандрогении - 35,7% пациенток (III группа).
2. Инсулинорезистентность диагносцирована у 54,3% пациенток с синдромом поликистозных яичников, причем достоверно чаще у пациенток с ожирением - 93,3% и у 25%  пациенток с нормальной массой тела; у пациенток с НК-ВДКН и идиопатической формой гиперандрогении инсулинорезистентности не выявлено.
3. У всех пациенток с гиперандрогенией имеются изменения показателей оксидантного статуса, характеризующиеся снижением активности эндогенной антиоксидантной системы, которая положительно коррелирует с уровнем эстрадиола. Эти изменения более выражены при сопутствующих метаболических нарушениях.
4. Разработана комплексная терапия дерматопатий, направленая на подавление гиперпродукции андрогенов в яичниках и надпочечниках, повышение концентрации ПССГ, блокирование андрогеновых рецепторов, коррекцию инсулинорезистентности (Метформин), повышение эндогенной антиоксидантной защиты (Адеметионин, Карнозин). Длительность комплексной терапии зависит от степени выраженности клинических симптомов.
5. Сочетание основной  терапии андрогензависимых дерматопатий  и препаратов с антиоксидантным действием повышает эффективность лечения на 28%. Суммарная эффективность лечения составила 85%.
6. После проведенного комплексного лечения андрогензависимых дерматопатий отмечается регресс психо-эмоциональных расстройств, что выражается в улучшении  показателей  качества  жизни  и  снижении  уровня  тревожно-депрессивных расстройств.

Практические рекомендации

1. Всем пациенткам с андрогензависимыми дерматопатиями необходимо комплексное обследование, включающее общеклинические, лабораторно-инструментальные методы обследования, для выявления источника гиперпродукции андрогенов и выбора схемы лечения.
2. Пациенткам с идиопатическими формами дерматопатий необходимо исключать инсулинорезистентность.
3. Наиболее информативным в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН)  для практического применения является двукратное определение базального уровня 17-OHP в раннюю фолликулярную фазу (значение 17-OHP >2,0 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН).
4. Терапия глюкокортикоидами обоснована только у пациенток с неклассической формой ВДКН, в случае дерматопатий тяжелой степени.
5. Комплексная терапия андрогензависимых дерматопатий должна быть направлена на:

• Подавление продукции андрогенов в яичниках или надпочечниках;
• Снижение клиренса ПССГ и, таким образом, снижение концентрации свободного биологически активного тестостерона;
• Блокаду периферических рецепторов андрогенов;

6. У пациенток с висцеральным ожирением обязательным этапом является метаболическая терапия, направленная на редукцию массы тела (редукционная диета, физические нагрузки, медикаментозная коррекция инсулинорезистентности);
7. Пациенткам с андрогензависимыми дерматопатиями необходимо проводить коррекцию антиоксидантного статуса не реже 1 раз в 6 месяцев; для повышения эффективности лечения возможно сочетанное применение антиоксидантов прямого (Карнозин) и непрямого действия (Адеметионин).

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Е.М. Кузнецова, И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Т.Н. Федорова, Е.И. Манухина. Особенности лечения пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями. //Сборник научных трудов XXIV Международного конгресса с курсом эндоскопии Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. - М., - 2011.- С. 203-205.
2. Е.И. Манухина, М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, Е.М. Кузнецова, Л.Б. Студеная. Современные принципы патогенетической терапии пациенток с гиперандрогенными синдромами. Обзор литературы. //Проблемы репродукции. - 2011. - № 1. - С. 54-60.
3. И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Е.М. Кузнецова, Е.И. Манухина, Л.Б. Студеная. Результаты лечения гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников. // Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., - 2011. - С. 144-145.
4. Е.М. Кузнецова, И.Б. Манухин, Т. Н. Федорова, М.А. Геворкян, Е.И. Манухина. Состояние гормонального и оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями. //Проблемы репродукции. - 2011. - №5. - С.46-49.
5. И.Б. Манухин, Е.М. Кузнецова, М.А. Геворкян, Е.И. Манухина, М.И. Кузнецов. Оценка качества жизни пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями. //Материалы XII Всероссийского научного форума Мать и дитя. - М., - 2011. - С.337-339.
6. М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, А.Л. Тихомиров, Е.М. Кузнецова. Опыт применения дроспиренон-содержащего гормонального контрацептива. //РМЖ Мать и дитя. - Том 19, - №1. - 2011. - С.22-24.
7. Кузнецова Е.М., Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И. Оценка качества жизни пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями. //Проблемы репродукции. - 2012. - №2. - С.33-37.
8. Манухин И.Б., Федорова Т.Н., Смирнова С.О., Кузнецова Е.М. Гиперандрогения и оксидантный стресс. //Проблемы репродукции. - 2012. - №2. - С.42-45.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине