Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КОВАЛЕНКО

Александр Николаевич

КЛИНИКО-ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ БРЮШНОГО ТИФА

14.01.09 - инфекционные болезни

14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург - 2010

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учренждении высшего профессионального образования Военно-медицинская акандемия имени С.М.аКирова Министерства обороны Российской Федерации

Научные консультанты:

Заслуженный  деятель  науки  РФ академик  РАМН

доктор медицинских наук профессор обзин Юрий Владимирович

доктор медицинских наук профессор Цинзерлинг Всеволод Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор  Тимченко Владимир Николаевич

доктор медицинских наук профессор  Сологуб Тамара Васильевна

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук профессор  Ариэль Борис Моисеевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высншего профессионального образования Санкт-Петербургский государственнный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится 20 сентября 2010 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских диссертаций Да215.002.01 при Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Военно-медицинская академия имени С.М.аКирова Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Автореферат  разослан 29 апреля 2010 г.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Брюшной тиф относится к распронстраненным, в ряде случаев тяжело протекающим заболеваниям, приводянщим к значительному экономическому и социальному ущербу во многих странах мира. В развитых странах во второй половине ХХ в. произошло существенное уменьшение заболеваемости в результате целенаправленных санитарно-противоэпидемических и лечебно-профилактических мероприянтий, но болезнь остается серьезной проблемой здравоохранения в развинвающихся странах. Длительность стационарного лечения, поражение мнонгих органов и систем организма, развитие тяжелых осложнений и рецидинвов, а в ряде случаев - и летальных исходов, ставят брюшной тиф в ряд акнтуальных инфекций. По современным оценкам в мире ежегодно регистнрируется 16Ц21 млн новых случаев инфекции и 200Ц600 тыс. летальных исходов, связанных с брюшным тифом [ParryаC.M. et al., 2002; Crump J.A. et al., 2004; PeguesаD.A. et al., 2010].

В Российской Федерации заболеваемость брюшным тифом носит спорадический характер (показатели заболеваемости в первое десятилетие XXIав. около 0,1 на 100 тыс. населения). Подъем заболеваемости в последнние годы произошел в городах с наибольшим числом людей, выезжавших в эндемичные по брюшному тифу регионы (полуостров Индостан, Юго-Восточная Азия и др.), а также мигрантов из Средней Азии и Закавказья, прежде всего в Москве и Санкт-Петербурге. Увеличение числа больных брюшным тифом в этих мегаполисах произошло и среди местного населенния, относящегося к социально неблагополучным группам населения [МанрамовичаА.С.аиасоавт., 2006; Жебрун А.Б. и соавт., 2009]. Периодически отмечаются и групповые вспышки брюшного тифа [МефодьеваВ.В., 2003].

Существует мнение, что во второй половине XX в. произошел патонморфоз брюшного тифа. Облегчение тяжести заболевания обосновывали действием социальных факторов, приведших к повышению неспецифиченской резистентности организма человека, созданию иммунной прослойки в результате вакцинации населения в эндемичных регионах, изменением биологических свойств возбудителя, а также с применением антибактеринальной терапии [Бунин К.В. и соавт., 1976; Белозеров Е.С. и соавт., 1978].

Эти обстоятельства вместе с резким снижением смертности от брюшного тифа привели к мнению о том, что заболевание перестало быть проблемой как в эпидемиологическом, так и в клинико-терапевтическом отношении. Изучение проявлений заболевания в период войны в Афганинстане [Иванов К.С., 1985Ц2004; Волжанин В.М., 1993Ц2004; ЛяншенкоаЮ.И., 1994] и во время эпидемических вспышек в Таджикистане и Киргизии [Рафиев Х.К., 2003; Жолдошев С.Т., 2003] поставило под сомненние представление о более легком течении современного брюшного тифа. Имеются многочисленные сообщения о тяжелом течении болезни в странах Юго-Восточной Азии и полуострова Индостан [Parry C.M. et al., 2002; Bhan M.K. et al., 2005].

Полиорганность поражений, присущая брюшному тифу, проявляется в полной мере при тяжелом течении заболевания, приводя к развитию функциональной недостаточности жизненно важных органов и систем. Вместе с тем данные о непосредственных причинах смерти и осложнениях, выявленных у погибших от инфекции больных, относятся преимущестнвенно к первой половине XX в. и не всегда базируются на детализированнных патологоанатомических исследованиях [Дерман Г.Л. и соавт., 1933; Аничков Н.Н. и соавт., 1935; Вальдман А.А., 1937]. Кроме того, ряд полонжений нуждается в пересмотре с точки зрения современных представлений о критических состояниях. Многие вопросы патогенеза и патоморфогенеза болезни не могут считаться вполне решенными или требуют переосмыснливания с современных методических позиций.

На протяжении десятилетий хлорамфеникол (левомицетин) останвался стандартом антимикробной терапии брюшного тифа. Во второй понловине XXав. широко применялись также ампициллин и ко-тримоксазол, что привело в 1990-х гг. к развитию повсеместной резистентности к ним. Глобальное распространение устойчивых сероваров возбудителя брюшнного тифа (Salmonella enterica серовар Typhi, допустимое сокращение S.аTyphi) стало основным препятствием применения этих лекарств. Понэтому к настоящему времени препаратами выбора этиотропной терапии стали фторхинолоны. Однако в начале XXI в. появились сообщения о снинжении и их терапевтической эффективности [DashtiаA.A. et al., 2008; Mahнmud A.K. et al., 2008]. Следовательно, в настоящее время складывается синтуация, в которой имеется реальная угроза появления брюшного тифа, не поддающегося терапии известными антимикробными препаратами.

В связи с изменяющейся резистентностью S.аTyphi к антибиотикам актуально совершенствование этиотропной терапии. Сравнение эффекнтивности применения препаратов из групп цефалоспоринов и фторхинолоннов до настоящего времени в отечественной литературе не нашло достанточного отражения. Необходима оптимизация подходов к антибактериальнной терапии брюшного тифа в условиях роста лекарственной резистентнонсти возбудителя и недостаточной эффективности антибиотиков.

Таким образом, проблема совершенствования клинической и патоморфологической диагностики брюшного тифа, а также антимикробнной терапии инфекции представляется актуальной для современного научнного и практического учения об инфекционных болезнях и патологической анатомии.

Цель исследования. На основании комплексной клинико-морфологической характеристики современного течения брюшного тифа и результатов антибактериальной терапии разработать стратегию ведения больных с брюшным тифом.

Задачи исследования

1. Сравнить клинические проявления современного брюшного тифа в условиях спорадической заболеваемости и в период эпидемической вспышки.

2. Изучить структуру и характер осложнений, возникающих у больных при спорадической заболеваемости и во время эпидемической вспышки брюшного тифа.

3. У больных с летальным исходом брюшного тифа сопоставить характер осложнений и непосредственных причин смерти в зависимости от проводившейся терапии.

4. По данным анализа патоморфологических проявлений у умерших от брюшного тифа уточнить характер воспалительных клеточных реакций в патогенезе болезни.

5.аНа основании изучения применения антимикробных препаратов разных фармакологических групп обосновать этиотропную терапию брюшного тифа.

Научная новизна исследования

Определена оптимальная стратегия ведения больных брюшным тинфом, направленная на купирование основных клинических проявлений занболевания с учетом клинико-морфологических особенностей современнного течения болезни и анализа эффективности применения антимикробнных препаратов.

Дана характеристика современного течения брюшного тифа при спонрадической заболеваемости и во время эпидемической вспышки. Преобландали среднетяжелое (75,9а% при спорадической заболеваемости и 65,1 % во время эпидемической вспышки) и тяжелое (21,0а% при спорадической заболеваемости) течение с ярким проявлением основных синдромов забонлевания у большинства больных. Выявлены практически все известные оснложнения брюшного тифа, в том числе при спорадической заболеваемости перфорация брюшнотифозных язв (1,9а%) и кишечное кровотечение (6,4а%). Свойственные классическому заболеванию неспецифические гнойно-воспалительные осложнения (абсцессы, флегмоны, остеомиелит и пр.) после введения в терапию антибактериальных средств установлены у небольшого числа больных (3,1%). Изменения периферической крови меннее выражены, чем в доантибиотический период: отсутствует лейкоцитоз в первые дни болезни, в разгар инфекции при сохранении анэозинофилии не выявляется лейкопения менее 3109/л, при среднетяжелом и тяжелом теченнии наблюдается анемия, а у реконвалесцентов выявлен лимфомоноцитоз.

Сравнительное изучение патоморфологических проявлений за полунвековой период позволило установить одновременное наличие нескольких осложнений (пневмония, инфекционно-токсический шок, перфоративный перитонит, кишечное кровотечение и др.) у умерших от брюшного тифа. После начала лечения антибиотиками в структуре осложнений, выявленнных при наступлении летального исхода, уменьшилась частота пневмонии с 74,2 до 51,8 %. Одновременно возросла доля инфекционно-токсического шока с 25,8а% до 51,8а%. Непосредственной причиной смерти пациентов с брюшным тифом явились инфекционно-токсический шок (31,7а%), пневнмония (28,6а%), перфоративный перитонит (26,2а%) и сепсис (8,7а%). Уснтановлено одновременное наличие различных структурных изменений лимфатических образований кишечника (мозговидное набухание, некроз пейеровых бляшек, стадия очищения язв и т.д.) у большинства умерших (95,2а%). Этиотропная терапия способствовала уменьшению доли погибнших от пневмонии.

В клеточном составе инфильтратов пейеровых бляшек, мезентериальных лимфатических узлов и печени преобладали макрофаги (CD68+ клетки), обнаружено подавление В- и Т-зависимого иммунного ответа. Установлена роль повреждения дендритных клеток (CD23+) в развитии патологических изменений.

Применение цефалоспоринов III поколения в ранние сроки болезни привело к более быстрому прекращению лихорадки (в среднем 4 суток), уменьшению частоты развития осложнений, острого бактериовыделения и сократить продолжительность стационарного лечения больных брюшным тифом до 25 суток.

Практическая значимость

Представление о клинико-морфологических проявлениях современнного течения брюшного тифа и анализ эффективности применения антинбактериальных препаратов позволили сформулировать новую стратегию в лечении больных брюшным тифом, направленную на скорейшее прекранщение клинических проявлений заболевания, уменьшение частоты осложннений, рецидивирующего течения и длительности стационарного лечения.

Количественные оценки диагностической значимости клинических и лабораторных признаков современного брюшного тифа, а также его оснложнений позволяют своевременно дифференцировать данную инфекцию в группе заболеваний со сходной клинической картиной.

Установлено одновременное поражение лимфатического аппарата кишечника, относящееся к различным морфологическим стадиям (мознговидного набухания, некроза пейеровых бляшек и др.), что необходимо учитывать в диагностике возможных ранних кишечных осложнений брюшного тифа, проведении комплексной этиотропной и патогенетиченской терапии, а также при патологоанатомическом исследовании.

Определена оптимальная по составу панель иммуногистохимических маркеров, которые должны использоваться при диагностике поражения лимфатического аппарата кишечника и печени у больных брюшным тинфом.

Обосновано применение цефалоспорина III поколения (цефтриакнсона) в ранние сроки болезни для достижения наилучшего терапевтиченского эффекта, заключающегося в уменьшении периода клинических пронявлений болезни и частоты развития осложнений, рецидивирующего теченния, острого бактериовыделения возбудителя и сокращении сроков стационнарного лечения больных брюшным тифом.

ичное участие автора в получении результатов

Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статистическая обработка материала.

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследонвании и лечении больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и патоморфологических исследований, а также монитонринг эффективности и безопасности антимикробной терапии. Автором изучены и подробно проанализированы результаты гистологических и имнмуногистохимических исследований, полученных в настоящем исследованнии. Автором лично проведена разработка всех архивных историй болезни и протоколов патологоанатомических вскрытий, сформулирована база даннных. Полученные результаты статистически обработаны и обобщены.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стратегия в лечении больных брюшным тифом, направленная на скорейшее прекращение клинических проявлений болезни, уменьшение частоты осложнений, рецидивирующего течения, острого бактериовыделенния возбудителя у реконвалесцентов и продолжительности стационарного лечения пациентов.
2. Для современного течения брюшного тифа характерно:

Ц при спорадической заболеваемости преобладание среднетяжелой и тяжелой форм болезни при минимальном количестве легких форм; у знанчительной части больных отмечено осложненное течение инфекции;

Ц во время эпидемической вспышки при раннем активном выявлении в основном наблюдаются среднетяжелые и легкие формы брюшного тифа, тяжелые формы и осложнения сведены к минимуму.

3. Применение антибактериальных препаратов изменило струкнтуру осложнений у умерших и непосредственных причин смерти за счет уменьшения доли пневмонии. Основной причиной летальных исходов в последние годы был инфекционно-токсический шок, на втором месте - перфоративный перитонит. Патоморфологические проявления брюшного тифа у большинства умерших (95,2а%) характеризуются одновременным проявлением нескольких морфологических стадий изменений лимфоиднного аппарата кишечника, а у 36,5а% - всеми известными стадиями струкнтурных изменений лимфоидного аппарата кишечника, при этом стадийнность морфологических изменений прослеживается в отношении каждой отдельной пейеровой бляшки.
4. Этиотропная терапия цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон) обладает преимуществом в сравнении с антимикробным лечением фторхинолонами (ципрофлоксацин) или комбинированной терапией (цефалоспорин III поколения и ципрофлоксацин), что проявляется уменьшением длительности и выраженности клинических проявлений, сокращением числа осложнений и уменьшением трудопотерь.

Реализация и внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебную и практическую ранботу кафедры и клиники инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний), кафедр патологической анатонмии, микробиологии, общей и военной эпидемиологии ФГОУ ВПО Воненно-медицинская академия им. С.М.аКирова МО РФ, кафедры патологии медицинского факультета ФГОУ ВПО Санкт-Петербургский государстнвенный университет. Разработанные критерии клинико-лабораторной динагностики и терапевтические схемы применяются в практической работе инфекционных отделений лечебных учреждений МО РФ и в ГУЗ Клининческая инфекционная больница им С.П. Боткина (Санкт-Петербург).

Исследование выполнено в рамках плановых научно-исследовательнских работ. Материалы исследования легли в основу подготовленных уканзаний по клинике, диагностике, лечению и профилактике брюшного тифа, паратифов А и В в Вооруженных Силах Российской Федерации (2009 г.) и указаний по клинике, диагностике, лечению и профилактике дизентерии и других острых кишечных инфекций в Вооруженных Силах Российской Федерации (2009 г.).

Апробация и публикация материалов исследования

Результаты и материалы исследования доложены и обсуждены на VI Российско-Итальянской научной конференции Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика (г. Санкт-Петербург, 2000 г.), V Всенроссийской научно-практической конференции Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении (г.аСанкт-Петербург, 2001 г.), симпозиуме Инфекции и сердце, (г.аСанкт-Петербург, 2001 г.), IV Международном конгрессе по антимикробной теранпии (г. Москва, 2001 г.), Всероссийской научной конференции, посвященнной 125-летию со дня рождения профессора Н.К.аРозенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской акаденмии Клинические перспективы в инфектологии (г.аСанкт-Петербург, 2001 г.), VII Республиканской научно-практической конфенренции Брюшнной тиф: актуальные вопросы в клинике (г.аМахачкала, 2001 г.), научно-практической конференции Актуальные инфекции XXI века, посвященнной 120-летию инфекционной больницы им. С.П.аБоткина (г. Санкт-Петернбург, 2002 г.), IX Российском научном конгрессе Человек и лекарство (г.аМосква, 2002 г.), научной конференции и VIII съезде Итало-Российнского общества по инфекционным болезням Проблема инфекции в клиннической медицине (г.аСанкт-Петербург, 2002 г.), VI Всероссийской нанучно-практической конференнции Актуальные вопросы клиники, диагнонстики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении (г. Санкт-Пентербург, 2003 г.), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), Российской научно-практиченской конференции Узлонвые вопросы борьбы с инфекцией (г. Санкт-Петербург, 2004аг.), Российнской научно-практической конференции Инфекционные болезни: пронблемы здравоохранения и военной медицины (г. Санкт-Петербург, 2006аг.), II съезде Российского общества патологоанатомов (г. Москва, 2006 г.), заседании общества эпидемиологов, микробиологов и паразитолонгов Санкт-Петербурга (2006аг.), научно-практической конференции Сонвременные аспекты острых кишечных инфекций (г.аТашкент и г. Самарнканд, 2006 г.), VII Российском съезде инфекционистов (г.аНижний Новгонрод, 2006), VIII Всероссийской научно-практической конференции Акнтуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении (г. Санкт-Петербург, 2007аг.), Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.аБоткина (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Международном евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням (г. Витебск, 2008 г.), Международной конференнции Инфекционные заболевания в чрезвычайных ситуациях (г.аКиев, 2008 г.), Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения (Санкт-Петернбург, 2008а г.).

По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опублинкования результатов исследований, выполненных на соискание ученой стенпени доктора медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 353 страницах машинописного текста и сонстоит из введения, семи глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, пять глав результатов собственно исследований), обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекоменданций. Текст сопровожден пятью клиническими примерами, 44 таблицами, 62 рисунками и одним приложением. Библиографический указатель включает 437 источника литературы, в том числе 165 отечественных и 272 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клиническая часть работы основана на результатах обследования и лечения 756 больных брюшным тифом, а также материалах патологоанатомического исследования 126 умерших от этой болезни.

Изученные пациенты были разделены на две группы. Первая группа больных была преимущественно со спорадическим вариантом распространнения и в основном с местным характером инфицирования. Эту группу составили 577ачел., находившихся на лечении в ГУЗ Клиническая инфекционная больница им. С.П.аБоткина. Данная группа представляла практически всех взрослых брюшнотифозных больных в Санкт-Петернбурге (до 1991 г. - Ленинград) в 1975Ц2006агг. Количество госпитализинрованных больных уменьшалось ежегодно в течение 1975Ц2004 гг., однако с конца 2004 г. был отмечен подъем заболеваемости брюшным тифом в Санкт-Петербурге (рис.а1).

Рис. 1. Динамика количества госпитализированных больных брюшным тифом (1975Ц2006 гг.) в Санкт-Петербурге

Возраст больных варьировал от 15 до 73 лет и в среднем составил 29,2а года. Большинство было в возрасте до 30 лет (61,2 %, 353ачел.). Среди пациентов преобладали лица мужского пола (63,6а%, 367ачел.).

Не выезжали из Санкт-Петербурга в период, соответствующий макнсимальному инкубационному для брюшного тифа, 370 чел. (64,1а%). Понступило из эпидемических очагов (с количеством заболевших максимум 6ачел.) 7,8а% больных. У 45,8а% пациентов определены различные факнторы, способствующие инфицированию, в том числе наличие в близком окружении хронического бактериовыделителя S.аTyphi (у 1,6а% заболевнших в 1975Ц1989агг.). Эпидемиологические предпосылки не выявлены у 44,9а% больных.

Госпитализация больных во второй половине 1970-х гг. происходила в среднем на 13,1 день болезни, а в 2000Ц2006 гг. - на 16,2 сут. (p < 0,001). Длительность стационарного лечения составила в среднем 38,7асут. (при неосложненном течении - 33,2 сут., при осложненном - 61,5асут.).

Вторая группа больных (179 чел.) была изучена во время эпидемиченской вспышки в организованном коллективе в 2006 г. Обследование и ленчение больных осуществлялось в инфекционном центре ФГУ л442 ОВКГ ЛенВО МО РФ. Все заболевшие были лицами мужского пола в возрасте 17,8 лет в среднем, находившимися в одинаковых условиях профессионнальной деятельности, быта и питания. Больные поступали в госпиталь в среднем на 5,5 сут. от начала болезни, продолжительность стационарного лечения составила в среднем 42,7 сут.

Основным методом подтверждения диагноза брюшного тифа в обследованных группах больных был бактериологический (табл. 1).

Таблица 1

Подтверждение диагноза брюшного тифа

Подтверждение диагноза	I группа, n = 577		II группа, n = 179
	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Выделением возбудителя	529	91,7	127	70,9
Гемокультура	446	77,3	115	64,2
Копрокультура	199	34,5	23	12,8
Гемокультура+копрокультура	119	20,6	11	6,1
Уринокультура	5	0,9	0	0
Из желчи или тканей	7	1,2	1	0,6
РНГА положительная	390*	67,6	129	72,1
РНГА отрицательная	104**	18,0	50	27,9
Бактериологическими + серологическими методами	572	99,1	172	96,1
Клинико-эпидемиологически	5	0,9	7	3,9

* Cерологическое исследование было выполнено у 494 (85,6а%) больных анализируемой группы.

** У больных с бактериологически подтвержденным диагнозом.

Частота положительных результатов бактериологического и серолонгического подтверждения диагноза соответствует обобщенным литературнным данным [Бунин К.В. и соавт., 1976; Волжанин В.М. и соавт., 1993; Peнgues D.A. et al., 2010].

Чувствительность к антибактериальным препаратам на среде МюлнлераЦХинтон и интерпретацию результатов определяли согласно МУК 4.12.1890-04. В 2002Ц2006 гг. чувствительность к антибиотикам была иснследована с помощью автоматического микробиологического анализатора Vitek 2 compact 30 (компания Biomeri, Франция). Контроль качества опнределения чувствительности проводили с использованием штаммов E.coli ATCC 25922 и E.coli ATCC 35218.

Во время эпидемической вспышки в 2006 г. для определения чувстнвительности к налидиксовой кислоте использовался метод серийных разведений в плотной среде. При проведении молекулярного типирования выделенных от больных культур S.аTyphi с применением мультиплексной полимеразной цепной реакции и анализа VNTR-профиля (Variable-Number Tandem-Repeat Analysis) [Lindstedt B.-A, 2003; Liu Y., 2003] установлено, что культуры были идентичны по совокупности изученных культурально-морфологических, серологических, биохимических, биологических и генетических свойств и были отнесены к одному серовару.

Больные получали этиотропную и патогенетическую терапию, пронводимую в зависимости от тяжести состояния и стадии инфекционного процесса. Антибактериальные средства применяли до 10-го дня нормальнной температуры тела.

Большинство назначенных антибиотиков обладали доказанной эфнфективностью в отношении S.аTyphi и их использование было обосновано действующими ранее рекомендациями [Бунин К.В. и соавт. 1976; Белозенров Е.С. и соавт., 1978; Страчунский Л.С. и соавт., 2000]. Это были хлонрамфеникол (левомицетин), ампициллин, аминогликозиды (гентамицин и канамицин), ко-тримоксазол, фуразолидон, фторхинолоны (ципрофлоксанцин, офлоксацин и пефлоксацин) и цефалоспорины (цефтриаксон, ценфотаксим и др.). Антимикробная терапия считалась эффективной при сунщественном улучшении в состоянии больного (прекращение интоксиканции, нормализация температуры тела, положительная динамика других клиннических проявлений болезни). Если в течение четырех-пяти суток этиотропной терапии не происходило значительного перелома в состоянии больного, то антибиотик считался малоэффективным и заменялся на друнгой. Учитывались также рецидивы болезни и бактериовыделение возбудинтеля при контрольных исследованиях, а также отмена препаратов из-за ненблагоприятных реакций (аллергических, диспепсических), возникших в процессе терапии.

Патологоанатомическое исследование включало экспертный анализ протоколов вскрытия 126 умерших больных брюшным тифом в 1947Ц2006 гг. В четырех наблюдениях (2005Ц2006 гг.) проводилось исследование с использованием дополнительных гистологических и иммуногистохимиченских окрасок. Среди умерших 56,3 % было моложе 30 лет.

Морфологические исследования были проведены сотрудниками пантологоанатомического отделения ГУЗ Клиническая инфекционная больнница им. С.П. Боткина (зав. отделением Д.В. Комарова). Иммуногистохинмическое исследование выполнено сотрудником кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медициннский университет им И.П.аПавлова доцентом д.м.н. В.В.аБайковым (зав. кафедрой профессор д.м.н. М.Г.аРыбакова).

Исследование осуществляли трехшаговым авидин-биотин-перокиндазным методом на срезах с парафиновых блоков толщиной 5 мкм в соотнветствии со стандартным протоколом. Использовали поликлональные кронличьи антитела к CD3, моноклональные мышиные антитела к CD8 (клон С8/144В), CD20 (клон L26), CD68 (клон PG-1M), CD138 (клон MI 15), Ki-67 (клон MIB-1) (все вышеперечисленные - производства Dako, Дания) и моноклональные мышиные антитела к CD10 (клон 56C6) и CD23 (клон 1B12) (Novocastra, Великобритания).

Полученные клинические и лабораторные данные подвергались статической обработке. Использовали методы описательной статистики с определением числовых характеристик переменных - средней арифметической (Х), средней ошибки средней (mx), частости (P) и ее среднеквадратической ошибки (mp). Определяли достоверность различия средних значений по t-критерию Стьюдента в репрезентативных выборках. Для оценки значимости различий частостей использовался 2 (хи-квадрат).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика клинической картины брюшного тифа

в современных условиях

В анализируемых группах больных наиболее частой формой заболевания была среднетяжелая (у 75,9 % в I группе и 61,5 % во II группе). В Iагруппе больных чаще, чем во время эпидемической вспышки, наблюдалась тяжелая форма (21,0 % и 1,1 %), реже - легкая (3,1а% против 37,4 %, pа<а0,001 для всех).

Характер и динамика симптомов брюшного тифа в обеих изученных группах больных были сходными, зависели не от характера распространенния заболевания, - спорадический или эпидемический, - а от степени тянжести болезни. Клиническая картина инфекции характеризовалась проявнлением основных симптомов аболевания при всех формах тяжести (табл.а2).

Рецидив был у 57 (9,9 %) больных I группы и у 10 (5,6 %, p < 0, 05) пациентов II группы.

Таблица 2

Основные симптомы брюшного тифа

Симптомы заболевания	I группа, n = 577		II группа, n = 179
	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Начало болезни: острое постепенное	340	58,9	145	81,0***
	237	41,1	34	19,0***
Максимальная температура тела: до 37,9С 38,0Ц38,9С 39Ц40,5С выше 40,5С
	3	0,5	45	25,1***
	33	5,7	73	40,8***
	519	89,9	47	26,3***
	22	3,8	14	7,8
Слабость	577	100,0	172	96,6*
Головная боль	546	94,6	154	86,0**
Озноб или познабливание	382	66,2	55	30,7***
Нарушение сна	514	89,1	25	14,0***
Снижение аппетита	539	93,4	98	54,7***
Тифозный статус	93	16,1	7	3,9***
Экзантема	417	72,3	18	10,1***
Гиперемия слизистой зева	387	67,1	146	81,6***
Трахеобронхит	316	54,8	89	49,7
Артериальная гипотензия	417	72,3	49	27,4***
Относительная брадикардия	314	54,4	89	49,7
Тахикардия	147	25,5	49	27,4
Тошнота и рвота	354	61,4	16	8,9***
Утолщение и обложенность языка	514	89,1	45	25,1***
Увеличение печени	547	94,8	143	79,9***
Увеличение селезенки	523	90,6	120	67,0***
Боли в животе	188	32,6	27	15,1***
Метеоризм	416	72,1	47	26,3***
Терминальный илеит	262	45,4	53	29,6***
Послабление стула	205	38,7	53	29,6*
Задержка стула	171	32,3	49	27,4

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.

В период разгара болезни при исследовании периферической крови были типичны снижение общего количества лейкоцитов, анэозинофилия, умеренная анемия. Не было выявлено лейкоцитоза, свойственного первым 10 дням заболевания или лицам молодого возраста [Ляшенко Ю.И., 1994; Pegues D.A. et al., 2010].

Частота наблюдаемых осложнений в анализируемых группах сущенственно различалась (табл. 3): осложнения чаще были выявлены у больных I группы в сравнении с наблюдаемыми во время эпидемической вспышки (18,2а% против 5,0а%, p < 0,001). Осложнения у больных I группы наблюндались даже с бльшей частотой, чем по обобщенным данным современнных иностранных авторов [Bhan M.K. et al., 2005; Pegues D.A. et al., 2010].

Таблица 3

Структура осложнений у больных брюшным тифом

Осложнение	I группа, n = 577		II группа, n = 179
	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Пневмония	76	13,2	5	2,8***
Кровотечение кишечное	37	6,4	0	0***
Психоз инфекционный	23	4,0	0	0***
Инфекционно-токсический шок	20	3,5	0	0***
Миокардит	14	2,4	4	2,2
Гнойно-воспалительные осложнения	18	3,1	4	2,2
Перфоративный перитонит	11	1,9	0	0***
Плеврит экссудативный	7	1,2	1	0,6
Шок гиповолемический	4	0,7	0	0*
Неврит периферический	2	0,3	0	0
Абсцесс селезенки	0	0	1	0,6

* p < 0,05; *** p < 0,001.

В I группе пациентов особенностью было одновременное наличие двух и более осложнений у большинства (74,3а%) больных с осложненниями. В основных источниках литературы подобные факты не привондятся, хотя отдельные специалисты и сообщали о выявлении у 1/5 больных нескольких осложнений одновременно [Гончаров В.В. и соавт., 1990]. Во II группе только у 1,1а% больных были выявлены сочетание двух и более оснложнений. Также отмечена бльшая частота пневмонии (13,2а%) у больных I группы в сравнении с данными иностранных исследователей [Dutta T.K. et al., 2001; Huang D.B. et al., 2005]. Пневмония была наиболее частым оснложнением, установленным у больных брюшным тифом (у 13,2а% и 2,8а% больных I и II групп соответственно).

Небольшая частота осложнений у больных II группы в сравнении с данными других авторов [Ляшенко Ю.И., 1994; Махнёв М.В., 2001] может быть объяснена реализацией концепции раннего активного выявления иннфекционных больных и проводимой этиотропной терапией, а также провендением комплекса мероприятий, направленных на профилактику возможнных осложнений [Матковский В.С. и соавт., 1977].

Внутрибрюшные осложнения развились только у больных I группы. Перфорация брюшнотифозных язв была у 1,9 % больных, как и по обобнщенным данным отечественных авторов [Казанцев А.П., 1975; Белозеров Е.С. и соавт., 1978; Войновский Е.А. и соавт., 1995; Волжанин В.М., 2000]. Прободение кишечника чаще наблюдалось на третьей-четвертой неделях заболевания (54,6а%), но было и на второй (27,3 %), и во время рецидива на седьмой-восьмой неделях инфекции (18,2 %). Кишечное кровотечение у большинства больных было на второй (24,3 %), третьей (32,4а%) и четвернтой (21,6а%) неделях. На пятой неделе и позже (21,7 %) кишечное кровонтечение во всех случаях отмечено при рецидиве инфекции.

Во время эпидемической вспышки (2006 г.) наблюдали редкое оснложнение брюшного тифа - нагноение ложных кист селезенки на фоне тянжелого течения заболевания и развития других осложнений (миокардита, пневмонии, экссудативного плеврита и ограниченного перитонита). Пондобное поражение селезенки, клинически трактованное у данного больнного как ее абсцесс, относится к исключительно редким [Войкулеску М., 1964; Lambotte O. et al., 2001] осложнениям брюшного тифа.

При сопоставлении результатов изучения клинических проявлений брюшного тифа с данными первой половины XX в. [Рагоза Н.И. и соавт., 1935; Розенберг Н.К., 1935] и итогами исследований второй половины XX в. [Карюк С.Е., 1970; Белозеров Е.С. и соавт., 1978; Ляшенко Ю.И., 1994] установлено устойчивое уменьшение частоты постепенного начала заболенвания, его тяжелого течения, осложнений (преимущественно за счет гнойно-воспалительных осложнений). В то же время и в конце XX - нанчале XXI вв. течение брюшного тифа в случае отсутствия своевременной антибактериальной терапии мало отличалось от такового в доантибиотиченский период первой половины XX в.

Тяжелое и осложненное течение брюшного тифа закончилось летальнным исходом у 1,7а% больных I группы. Сходные данные о частоте летальнных исходов приводят другие авторы [Мусабаев И.К. и соавт., 1980; Волнжанин В.М. и соавт., 2004], что значительно меньше, чем регистрированлось в первой половине XX в. [Розенберг Н.К., 1935; Вогралик Г.Ф., 1938] и наблюдалось в эндемичных регионах в последнее десятилетие [Bhan M.K. et al., 2005; Pegues D.A. et al., 2010].

Непосредственные причины смерти и осложнения при летальных исходах брюшного тифа

Проанализированы характер и частота осложнений, выявленных по данным аутопсий, а также непосредственные причины смерти у 126 умернших от брюшного тифа. Летальные исходы наступали с первой недели бонлезни (1,6а%) и до десятой (4,0 %) недели включительно. Чаще это пронисходило на третьей (23,0а%) и четвертой (23,8 %) неделях инфекции.

Клинические проявления брюшного тифа у больных с неблагоприятнным исходом болезни отличались разнообразием и большим числом оснложнений - в среднем 2,9 на каждого умершего (табл. 4).

Таблица 4

Осложнения, выявленные у умерших от брюшного тифа (n =126)

Осложнение	Количество осложнений
	абс. ч.	%
Пневмония	87	69,0
Шок инфекционно-токсический	40	31,7
Перитонит перфоративный	36	28,6
Перитонит без перфорации	6	4,8
Кишечное кровотечение	14	11,1
Плеврит экссудативный	13	10,3
Сепсис*	11	8,7
ДВС-синдром	8	6,3
Миокардит	6	4,8
Ценкеровский некроз	3	2,4
Менингоэнцефалит	3	2,4
Тромбоэмболия легочной артерии	2	1,6
Кровоизлияние в надпочечники	2	1,6
Прочиеагнойно-воспалительные осложнения	59	46,8
Истощение	72	57,1

*Сепсис был установлен в результате прижизненного выделения из крови и гнойно-воспалительных очагов грамположительной флоры.

Частота и характер осложнений, установленных по результатам аунтопсий, в целом была близка обобщенным результатам исследований отенчественных специалистов [Аничков Н.Н. и соавт., 1935; Вальдман А.А., 1937; Рудницкая Э.И., 1951].

Первое место (31,7а%) занимали проявления инфекционно-токсиченского шока (лбрюшнотифозная интоксикация по терминологии авторов прежних лет), как и в недавних исследованиях зарубежных авторов [Monнtasser M.F. et al., 1991; Azad A.K., 1997]. Часто была установлена пневмонния (28,6а%). В отличие от полученных в Афганистане в 1980-х гг. данных [Бобин А.Н., 1993Ц2005] значительно реже были выявлены миокардит, генморрагический синдром и менингоэнцефалит и в то же время чаще - пронявления инфекционно-токсического шока.

Редким осложнением был ценкеровский некроз (рабдомиолиз прянмых мышц передней брюшной стенки), выявленный в 2,4а% аутопсий, отнносящихся к середине XX в. После начала этиотропной терапии брюшного тифа ценкеровский некроз не наблюдали.

Большая частота гнойно-воспалительных осложнений, таких как абснцессы, флегмоны, тромбофлебит и других, была выявлена в период до принменения этиотропной терапии. После начала терапии хлорамфениколом, а при тяжелом течении болезни и развитии осложнений - комбинированной антибактериальной терапии, при аутопсии не выявлялись такие осложненния, как перихондриты, остеомиелиты и артриты, характерные для брюшнного тифа прежних лет [Давыдовский И.В., 1956; Движков П.П., 1964].

Проявления геморрагического синдрома, которые с современных понзиций можно трактовать как синдром диссеминированного внутрисосудинстого свертывания (ДВС-синдром), наблюдались при развитии сепсиса на фоне брюшного тифа и встречались в 6,3а%.

По данным аутопсий, с наибольшей частотой были выявлены различнные поражения органов дыхания. Чаще была установлена пневмония (у 69,0а%), наблюдались реже бронхиты (31,0 %) и плеврит (10,3 %). В трех случаях (2,4 %) в доантибиотический период развился абсцесс легкого, в единичных наблюдениях - инфаркт или гангрена легкого.

В результате бактериологического исследования легочной ткани и плеврального выпота этиология пневмоний и плеврита была расценена как смешанная. Возбудитель брюшного тифа из ткани легких был выделен у 10,3а% умерших с пневмонией (7,7 % без пневмонии, pа>а0,05). В этих нанблюдениях S.аTyphi была выделена в ассоциации с другими микроорганизнмами, являвшимися основной причиной воспаления легких (пневмококки, стафилококки и др.). Подобного мнения о вторичном характере пневмонии придерживался Г.С. Кулеша (1931). В то же время брюшнотифозный ханрактер пневмонии, описанный в единственной работе Ю.М.аЛазовского и соавт. (1947), послужил причиной сохраняющегося мнения о брюшнотинфозной этиологии пневмонии у больных брюшным тифом. Утверждая о специфическом характере пневмонии, авторы опирались на два момента: наличие геморрагического компонента в легочной ткани и преобладание мононуклеарных клеток над лейкоцитами в экссудате. С современных понзиций геморрагический компонент экссудата может быть объяснен проявнлениями ДВС-синдрома. Отсутствие клинической характеристики больных и ограниченные возможности 40-х гг. XX в. не позволяют однозначно трактовать представленные результаты. В иностранных обзорах и руковондствах данных о специфической брюшнотифозной пневмонии не привондится [Bhan M.K. et al., 2005; Pegues D.A. et al., 2010].

Выделение S.аTyphi из мокроты или легочной ткани при аутопсии не может служить доказательством специфического характера пневмонии. Бактериемия, являющаяся закономерным проявлением заболевания, объяснняет попадание возбудителя в ткани легких и в альвеолярное содержимое или бронхиальный секрет. У части умерших пневмония была одним из проявлений сепсиса, развившегося на фоне брюшного тифа. В этих наблюндениях обнаружение возбудителя в ткани легких закономерно. Таким обранзом, на основании клинико-морфологических сопоставлений на материале исследования оснований для диагностирования специфической брюшнонтифозной пневмонии не было.

Сравнительное изучение структуры осложнений по данным аутопсии (табл.а5), выявленных в период до применения этиотропной терапии (группааI) и после ее начала (группа II) установило достоверно значимое уменьшение частоты пневмонии (74,2 % против 51,8 %, p < 0,05) и увелинчение частоты инфекционно-токсического шока (25,8а% против 51,8а%, pа<а0,05). В целом не было выявлено достоверных отличий структуры оснложнений у умерших больных в доантибиотический период (1947Ц1955 гг.) в сравнении с таковыми при проведении антимикробной терапии в пенриод 1956Ц2006 гг., (2 = 18,55; p > 0,05).

Изменение структуры осложнений привело к видоизменению непонсредственных причин смерти. Хотя характер и частота причин лентального исхода во многом соответствовали таковым в доантибиотический период [Дерман Г.Л., 1933; Рагоза Н.И. и соавт., 1935] и во время эпидемических вспышек в Афганистане [Бобин А.Н. и соавт., 1993Ц2005], были выявлены некоторые особенности.

Таблица 5

Осложнения по данным аутопсий до и после применения этиотропной терапии

Осложнение	Группа I (1947Ц1955 гг.), n = 97		Группа II (1956Ц2006 гг.), n = 29
	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Пневмония	72	74,2	15	51,8*
Шок инфекционно-токсический	25	25,8	15	51,8*
Перитонит перфоративный	25	25,8	11	37,9
Перитонит без перфорации	4	4,1	2	6,9
Кишечное кровотечение	8	8,2	6	20,7
Плеврит экссудативный	10	10,3	3	10,3
Сепсис	7	7,2	3	10,3
ДВС-синдром	6	6,2	2	6,9
Миокардит	3	3,1	3	10,3
Ценкеровский некроз	3	3,1	0	0
Менингоэнцефалит	2	2,1	1	3,4
Тромбоэмболия легочной артерии	1	1,0	1	3,4
Кровоизлияние в надпочечники	1	1,0	1	3,4
Прочие гнойно-воспалительные осложнения	49	50,5	10	34,5
Истощение	60	61,9	12	41,4

* p < 0,05.

В структуре непосредственных причин смерти (табл. 6) преобладали инфекционно-токсический шок (31,7а%), пневмония (28,6 %) и перитонит (26,2а%). Эти причины в сумме определили 86,5а% летальных исходов. Часто был установлен сепсис (8,7 %), подтвержденный высевом различных микроорганизмов (E.аcoli, Streptococcus spp., S.аaureus и др.) из гнойно-воспалительных очагов. Редкими непосредственными причинами смерти были тромбоэмболия легочной артерии, менингоэнцефалит и кровоизлиянния в надпочечники. Механизмы развития данных патологических процеснсов остаются неизученным. Можно считать, что их пато- и танатогенетиченское значение при наступлении летальных исходов было минимальным.

Таблица 6

Непосредственные причины смерти при брюшном тифе (n = 126)

Непосредственная причина смерти	Количество наблюдений
	абс. ч.	%
Инфекционно-токсический шок	40	31,7
Пневмония	36	28,6
Перитонит перфоративный	33	26,2
Сепсис	11	8,7
Тромбоэмболия легочного ствола	2	1,6
Менингоэнцефалит	2	1,6
Кровоизлияние в надпочечники	1	0,8
Тромбоз сагиттального синуса	1	0,8

Результаты исследования дают основания полагать, что летальные исходы, причинами которых ранее считали тяжелую общую (лбрюшнотинфозную) интоксикацию, обусловлены острой недостаточностью кровонобращения, связанной с инфекционно-токсическим шоком. Последний оснтается ведущей непосредственной причиной смерти, как и в исследованиях доантибиотического периода [Криницкий Ш.И., 1928; Дерман Г.Л. и сонавт., 1933] и в эндемичных регионах в недавнее время [MontasserаM.F., 1991]. В то же время в материалах прошлых лет некоторые специалисты указывали в качестве основной причины летальных исходов перфоративнный перитонит [БилибинаА.Ф. и соавт., 1949], пневмонию [Рагоза Н.И. и соавт., 1935]. По данным выполненного исследования, в отличие от мнения А.Н.аБобина и соавт. (1993Ц2005), нет основания считать миокардит среди ведущих непосредственных причин смерти  при брюшном тифе.

Прободение брюшнотифозных язв кишечника остается среди ведунщих причин летальных исходов, как и по мнению А.Н.аБобина (2005) и Aziz M. et al. (2005). По данным выполненного исследования, у части умерших перфорация развивалась необычно рано - на первой и второй ненделе брюшного тифа. Вместе с тем перфорация язв на ранних сроках бонлезни не может быть объяснена в рамках представлений о строгой и однонмоментной стадийности изменений во всех лимфоидных образованиях киншечника.

Менингоэнцефалит был установлен в двух наблюдениях (1,6а%), относящихся ко времени, когда еще не применялась этиотропная терапия.

При наступлении летальных исходов на четвертой неделе болезни и позже имело место выраженное истощение. На фоне истощения осложненния, в том числе и сепсис, протекали без выраженной клинической карнтины. Вследствие возникшей полиорганной недостаточности проводимые лечебные мероприятия оказались неэффективными.

Сравнительное изучение структуры летальных исходов выявило достоверное различие (2 = 10,8; p < 0,05) непосредственных причин смерти за период 1947Ц1955 гг. от таковых после введения в практику этиотропной терапии (табл. 7).

Таблица 7

Сравнительная структура непосредственных причин смерти при брюшном тифе в доантибиотический период и в период от начала применения антибиотиков

Непосредственные причины смерти	Период наблюдения 1947Ц1955 гг., n = 97		Период наблюдения 1956Ц2006 гг., n = 29
	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Инфекционно-токсический шок	27	27,8	13	44,9
Пневмония	34	35,1	2	6,9*
Перитонит перфоративный	24	24,7	9	31,0
Сепсис	8	8,3	3	10,3
Другие	4	4,1	2	6,9
Всего:	97	100,0	29	100,0

* p < 0,001.

Отличие обусловлено уменьшением доли пневмонии с 35,1 до 6,9а% (tа=а4,87; pа<а0,001). Это произошло, вероятно, из-за применения антинбиотиков широкого спектра (пенициллина, цефалоспоринов и др.) при разнвитии пневмонии у больных брюшным тифом. Косвенно данный факт поднтверждает мнение о вторичном характере подобной пневмонии. Не было установлено достоверных различий (p > 0,05) в частоте непосредственных причин смерти в сравниваемых группах инфекционно-токсического шока, перфоративного перитонита, сепсиса и осложнений, включенных в поднгруппу другие (менингоэнцефалит, тромбоэмболия легочной артерии и кровоизлияние в надпочечники, тромбоз сагиттального синуса и кровонизлияние в стволовую часть головного мозга).

Патоморфологические проявления брюшного тифа

Патоморфологическое исследование слизистой оболочки и лимфатинческого аппарата кишечника при наступлении летальных исходов брюшнного тифа выявило наличие всех известных из литературы структурных изменений. При этом только у 4,8а% умерших установленные в кишечнике изменения можно было отнести к одной классической стадии. Это было в одном случае (0,8а%) из 126 аутопсий - присутствие мозговидного набунхания пейеровых бляшек (вторая неделя болезни по данным истории бонлезни). В пяти (4,0а%) наблюдениях, относящихся к поздним срокам забонлевания (не ранее восьмой недели), была обнаружена только характерная пигментация на месте язв. В большинстве случаев (95,2а%) изменения лимнфоидного аппарата и слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок можно было отнести одновременно к двум или трем стадиям. У 36,5а% умерших одномоментно присутствовали все стадии изменения лимфатиченского аппарата кишечника.

Выявленные изменения лимфатического аппарата кишечника у больншинства умерших не были строго связаны со сроками брюшного тифа. Так, некроз пейеровых бляшек выявлялся со второй по шестую недели занболевания (максимум у 93,3 % на четвертой неделе). Чистые язвы были установлены при наступлении летальных исходов с первой по десятую ненделю болезни. Стадия пигментации на месте предшествующих язв кишечнника была выявлена не ранее третьей недели инфекции.

Наряду с типичными для брюшного тифа поражениями подвздошной кишки в 71,4а% наблюдений отмечены морфологические изменения толнстой кишки. Они включали гипертрофию и изъязвления солитарных лимнфатических фолликулов, вплоть до некроза с перфорацией, отек, гиперенмию и очаговые кровоизлияния слизистой оболочки. В целом выраженнность патоморфологических проявлений в толстой кишке уменьшалась по направлению от слепой к прямой кишке. Тотальное поражение слизистой оболочки и солитарных фолликулов толстой кишки на всем ее протяжении (по типу лилеотифлита) было у 7,9 % умерших.

Во всех наблюдениях были выявлены изменения в селезенке и пенчени. Селезенка была гипертрофирована, при микроскопическом исследонвании характер поражения имел вид либо очагового некроза, окруженного крупными макрофагами, либо наблюдались диффузные скопления брюшннотифозных клеток. Морфологические изменения печени заключались в ее гипертрофии у большинства умерших. При микроскопическом исслендовании выявлялись брюшнотифозные гранулемы и мелкоочаговые некнрозы.

При гистологическом исследовании поражение головного мозга занключалось в периваскулярном и перицеллюлярном отеке, ишемических и тяжелых изменениях нервных клеток, умеренных проявлениях васкунлита. Картина менингоэнцефалита не была выявлена ни в одном случае.

При морфологическом исследовании почек было выявлено венозное полнокровие, дистрофические изменения эпителия извитых канальцев. Признаки специфического для брюшного тифа поражения не определянлись.

Для уточнения локализации S.аTyphi была предпринята попытка выявления микроорганизма в ткани с помощью окраски азуром-эозином по Романовскому. В срезах подвздошной кишки из брыжеечных лимфатиченских узлов и печени вне и внутриклеточно определялись только немногончисленные мелкие образования, напоминающие фрагменты бактерий.

Иммуногистохимическое исследование

В четырех наблюдениях (2005Ц2006агг.) проведено иммуногистонхимическое исследование кишечника, брыжеечных лимфатических узлов и печени умерших от брюшного тифа.

При иммуногистохимическом исследовании подвздошной кишки ткань групповых лимфоидных фолликулов была отчетливо разделена на сегменты, в каждом из которых имеется собственно В-фолликул и небольншой толщины паракортикальная зона. В-фолликулы представлены преимунщественно мантийными клетками, клетки светлого центра располагаются в виде маленьких разобщенных кластеров. Между описанными сегментами в виде довольно широких лент лежат крупные клетки макрофагального типа. Местами некроз отдельных клеток и небольших групп их. Клетки макронфагального типа имели следующий фенотип: CD68+, S100Ц. Ki-67 - единничные положительные. Среди Т-лимфоцитов отмечалось преобладание CD4 над CD8, единичные CD57. В популяции В-лимфоцитов CD138 устанновлены единичные положительные клетки.

При исследовании лимфатических узлов брюшной полости в них определялись обширные скопления макрофагов в паракортексе и по ходу промежуточных синусов, некроз отдельных клеток и их групп. Картина пондавления В- и Т-зависимого иммунного ответа (мелкие фолликулы без центров размножения, единичные крупные клетки в паракортексе, низкая пролиферативная активность в В- и Т-зонах, CD23 положительные клетки - единичные). Установленный иммунофенотип макрофагов и иммуноархинтектоника ткани соответствовали таковой в кишке.

В печени отмечалась гиперплазия купферовских клеток. Избыток лимфоцитов в синусоидах. В портальных трактах и местами вне связи с ними - преимущественно округлые скопления крупных макрофагов (лграннулемы) с дистрофическими изменениями и некрозами разной протяженнности. Иммунофенотип макрофагов соответствовал описанному в кишечннике.

Таким образом, установлено, что в брюшнотифозных гранулемах резко преобладают макрофаги. Количество В-лимфоцитов значительно снижено. Отсутствуют клеточные популяции, характерные для реакций гиперчувствительности немедленного типа. Выявлена убыль дендритных клеток с фенотипом CD23, что, возможно, имеет значение в морфогенезе развивающихся изменений.

Этиотропная терапия больных брюшным тифом

Был проведен ретроспективный анализ применения антибиотиков, использовавшихся для лечения брюшнотифозных больных в ГУЗ Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина. Всего 707 больным было назначено 1824 антимикробных препарата, относящихся к различным фармакологическим группам (рис.а2).

Рис. 2. Структура антимикробных препаратов, применявшихся у больных брюшным тифом в 1975Ц2006 гг. (цифрами показано количество курсов лечения).

Динамика применения основных антибиотиков представлена на рис.а3. Основными препаратами, использовавшимися до недавнего вренмени, были хлорамфеникол и аминогликозиды. С середины 1990-х гг. нанчали применяться фторхинолоны и цефалоспорины III поколения. За ананлизируемый период произошло увеличение среднего числа препаратов, нанзначенных одному больному (в среднем с 1,8Ц1,9 в 1976Ц1977агг. до 4,8Ц4,4 в 2004Ц2007агг.). Увеличение среднего количества антибиотиков на однного больного сопровождалось увеличением средней продолжительности этиотропной терапии с 16,7Ц16,6асут. в середине 1970-х до 24,2Ц24,4 сут. в 2005Ц2007 гг.

Рис. 3. Динамика применения антибактериальных препаратов основных фармакологических групп для терапии брюшного тифа в 1975Ц2007 гг.

Современная этиотропная терапия брюшного тифа была изучена у 117 больных, однородных по возрасту, полу, условиям труда, быта и питанния. Основную группу составили 40 чел., леченных цефтриаксоном (роценфин) по 4 г в сутки внутримышечно при среднетяжелом и тяжелом теченнии болезни (табл.а8). В контрольную группу №а1 вошли 37 чел., получавнших ципрофлоксацин (ципробай) по 0,5 г два раза в сутки внутрь при средннетяжелом течении инфекции. В контрольную группу №а2 были включены 40 больных, у которых терапия проводилась сочетанным применением цинпрофлоксацина - по 0,5 г два раза в сутки внутрь с цефотаксимом по 2 г в сутки внутримышечно. Оценка эффективности этиотропной терапии пронводилось на основании динамического наблюдения за клиническими пронявлениями болезни. Результаты этих исследований представлены в табл.а8 в виде среднестатистических показателей продолжительности симптомов брюшного тифа, а также частоты осложнений и рецидивов.

Преимущество было доказано достоверным уменьшением длительнности основных клинических проявлений болезни в результате испольнзования цефтриаксона в сравнении с терапией у больных контрольных групп №а1 и 2. При лечении цефтриаксоном, в сравнении с терапией цинпрофлоксацином или комбинацией цефотаксима с ципрофлоксацином, реже были зарегистрированы осложнения и рецидивы брюшного тифа, а также достоверно меньше была продолжительность стационарного леченния больных. Все больные выздоровели.

Таблица 8

Антибактериальная терапия больных брюшным тифом во время эпидемической вспышки

Симптомы*	Средняя продолжительность в днях,
	Основная группа (n = 40)	Контрольная группа № 1 (n = 37)	Контрольная группа № 2 (n = 40)
ихорадка	3,9 1,0	8,2 0,8**	7,6 1,2***
Общая слабость	6,5 1,3	12,6 1,3**	12,5 1,3***
Головная боль	4,2 0,8	7,8 1,1**	7,7 1,1***
Нарушение аппетита	4,0 1,0	5,2 1,0**	5,1 0,9***
Нарушение сна	3,0 0,7	4,6 0,9**	4,2 0,6***
Заторможенность	1,9 0,1	3,9 0,6**	3,6 0,6***
Относительная брадикардия	2,9 0,9	5,8 0,9**	5,5 0,8***
Артериальная гипотензия	4,9 1,0	6,9 0,8**	6,6 1,1***
Глухость сердечных тонов	4,1 0,8	5,9 1,3**	5,6 1,1***
Утолщение и обложенность языка	5,9 0,9	7,0 1,1**	6,8 1,2***
Терминальный илеит	5,3 0,8	6,5 1,2**	6,1 1,1***
Гепатомегалия	7,3 1,1	9,5 1,4**	9,2 1,5***
Спленомегалия	6,4 0,8	8,2 1,1**	7,8 0,9***
Длительность стационарного лечения	25,5 1,4	30,2 2,7**	30,4 2,0***
Осложнения, %	0	13,5 5,6**	5,0 3,4
Рецидив, %	2,5 2,5	10,8 4,9	5,0 3,4

* Продолжительность симптомов после начала терапии; ** p1-2 < 0,05; *** p1-3 < 0,05.

Диспансерное наблюдение за всеми переболевшими в течение устанновленного периода, осуществленное на основании регламентирующих документов [Профилактика брюшного тифа и паратифов. Санитарно-эпиндемиологические правила СП 3.1.1.2137-06, 2006; Брюшной тиф, паратифы А и В: указания по диагностике, лечению и профилактике в Вооруженных Силах Российской Федерации, 1999], бактериовыделения возбудителя брюшного тифа не выявило.

Анализ применения основных антибиотиков за период 1975Ц2007 гг. представлен в табл.а9. Препараты были применены в виде монотерапии (хлорамфеникол, ампициллин, канамицин, фуразолидон, фторхинолоны - ципрофлоксацин и офлоксацин, цефазолин и цефтриаксон) или в форме сочетания некоторых препаратов. Выбор представленных комбинаций антибактериальных препаратов был определен исходя из их широкого принменения ранее (ампициллин + гентамицин) или в последние годы (ципрофнлоксацин + цефалоспориновый препарат, в частности цефотаксим).

Хлорамфеникол, наиболее широко использованный антибиотик в тенрапии брюшного тифа, был назначен 338 больным. У 76,6 % больных леченние закончилось выздоровлением. Хлорамфеникол приводил к нормализанции температуры тела в среднем на 6,6 сут. лечения. Возможной причиной того, что антибиотик оказался клинически неэффективным у 15,1а% больнных, у 14,5а% развился рецидив и у 17,5а% - выявлено бактериовыделение S.аTyphi при контрольном исследовании, была резистентность возбудителя к хлорамфениколу (у 19,8а% культур).

Клинически неэффективной у значительной части больных оказалась терапия ампициллином, канамицином, цефазолином: эти антибиотики были заменены в ходе лечения у 34,3, 76,7 и 88,9а% пациентов соответстнвенно. Отсутствие рецидива болезни, острого бактериовыделения и ненблагоприятных реакций при использовании цефазолина объясняется больншой частотой замены этого антибиотика из-за отсутствия клинического эффекта (88,9а%). Сочетанное применение ампициллина с гентамицином закончилось отменой из-за отсутствия клинического эффекта у 37,9а%, ренцидивом у 13,8а% и бактериовыделением возбудителя при контрольном обследовании у 10,3а% больных.

Фторхинолоны (ципрофлоксацин у 75 больных и офлоксацин - у 18) показали большую клиническую эффективность в сравнении с хлорамфенниколом. Это касалось в первую очередь сроков нормализации темперантуры тела (в среднем на 4,2 сут. в сравнении с 6,6 сут. при лечении хлорамнфениколом, pа<а0,001), частоты рецидива (10,7 % против 14,5 %, pа>а0,05), острого бактериовыделения возбудителя (6,5а% против 17,5а%, pа<а0,05) и неблагоприятных реакций (2,1 % против 8,3а%, p < 0,05). Замена фторхиннолонов в ходе лечения из-за отсутствия клинического эффекта, наблюдаенмая чаще, чем при лечении хлорамфениколом (23,7 % против 15,1а%, p > 0,05) была отмечена в 2004Ц2006 гг. при лечении больных от которых были выделены культуры S.аTyphi, обладавшие высоким уровнем резинстентности к налидиксовой кислоте (54,8а%).

Таблица 9

Применение антимикробных препаратов для терапии брюшного тифа

Препарат	Количество пациентов, абс. ч.	Полирезистентные серовары (в скобках - к налидиксовой кислоте)*, %	Средний день прекращения лихорадки, сут. ()	Отмена из-за отсутствия эффекта, %	Рецидив, %	Острое бактенрио-выделенние, %	Неблаго-приятные реакции, %
Хлорамфеникол	338	19,8 (0)	6,6	15,1	14,5	17,5	8,3
Ампициллин**	35	40 (0)	6,7	34,3	17,5	22,5	14,3
Канамицин	30	0	6,4	76,7	10	10	6,7
Гентамицин + ампициллин	29	24,1 (0)	6,9	37,9	13,8	10,3	6,9
Фуразолидон**	27	18,5 (0)	6,5	14,8	14,8	22,2	11,1
Фторхинолоны	93	41,9 (54,8)	4,2	23,7	10,7	6,5	2,1
Цефазолин	27	18,5 (0)	6,0	88,9	0	0	0
Цефтриаксон	40	0 (40)	3,9	2,5	2,5	0	0
Цефотаксим + ципрофлоксацин	40	0 (40)	7,6	7,5	5,0	5	0

* Полирезистентными сероварами S.аTyphi считались устойчивые одновременно к хлорамфениколу, ампициллину и ко-тримоксазолу. К налидиксовой кислоте тестировались микроорганизмы, выделенные в 2004Ц2007 гг.

** Ампициллин и фуразолидон применялись только при легком течении болезни.

Оптимальная клиническая эффективность для лечения больных брюшным тифом, вызванного возбудителем, устойчивым к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам) была установлена для цефалоспоринa III поколения цефтриаксона. Применение цефтриаксона приводило к нормализации температуры тела у больных в среднем на 3,9 сут., частота отмены препарата из-за клинической неэффективности состанвила 2,5а%, так же как и рецидива болезни. Бактериовыделения возбудинтеля при контрольном бактериологическом обследовании реконвалесценнтов и неблагоприятных реакций на препарат не отмечено.

Применение другого цефалоспоринового препарата III поколения - цефотаксима в сочетании с ципрофлоксацином - показало худшие резульнтаты, чем использование цефтриаксона. Это выразилось в большей продолнжительности нормализации температуры тела у больных (7,6 сут. против 3,9асут. при лечении цефтриаксоном, p < 0,001), бльшей частоте отмены комбинации этих антибиотиков (7,5а% против 2,5 %, p > 0,05), частоте ренцидивов (5,0а% в сравнении с 2,5 %, p > 0,05) и бактериовыделения возбундителя (5,0а% против 0а%, p > 0,05). Возможной причиной меньшего клинического эффекта комбинации цефотаксима с ципрофлоксацином в сравнении с применением цефтриаксона была резистентность возбудителя к налидиксовой кислоте (определяющей устойчивость к фторхинолонам) [Aarestrup F.M. et al., 2003; Crump J.A. et al., 2003]. В свою очередь, цефонтаксим был применен в меньшей дозе (2 г/сут) в сравнении с цефтриаксонном (4 г/сут), что также могло иметь значение.

Сочетанное применение антибиотиков редко оказывалось успешнее монотерапии. Так, у 45,9а% больных, леченных с применением хлорамнфеникола, препарат применялся одновременно с другими антибиотиками (аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны). Продолжительность курсов комбинированной терапии в среднем была 23,7асут. против 16,6 сут. (p < 0,05) при лечении только хлорамфениколом. При этом частота отнмены комбинированной терапии была больше, чем при монотерапии (23,6а% и 15,1а%, p < 0,05). Это было обусловлено изначально более тяженлым течением болезни у больных, получавших комбинированное лечение.

По результатам проведенного исследования наилучшие результаты для лечения больных брюшным тифом, вызванным возбудителем со сниженной чувствительностью к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам), является цефтриаксон.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления брюшного тифа сохранили все основнные признаки, свойственные классической инфекции. При спорадиченской заболеваемости у большинства больных развивались среднетяжелая (75,9 %) и тяжелая (21,0а%) формы болезни, легкое течение было только у 3,1 % больных. Уменьшение ежегодного количества заболевших привело к более поздним выявлению и госпитализации: во второй половине 1970-х гг. госпитализация происходила в среднем на 13,0 день болезни, а в 2000Ц2006 гг. - на 16,2 сут. (p < 0,001). Болезнь характеризовалась продолжинтельным стационарным лечением (38,7асут. в среднем, а при тяжелом теченнии и при развитии осложнений - 61,5 сут.) и развитием летальных исхондов у 1,7а% больных.
2. Во время эпидемической вспышки в организованном коллекнтиве раннее активное выявление больных (поступали в инфекционный станционар в среднем на 5,5 сут. от начала болезни) и этиотропная терапия эфнфективными в отношении конкретного серовара возбудителя антимикробнными препаратами обусловили более легкое течение заболевания. Чаще наблюдалась легкая форма (у 37,4а%). Основной клинической формой была среднетяжелая (61,5а%), тяжелая форма брюшного тифа была устанновлена у немногих (1,1а%) больных.
3. У больных брюшным тифом при спорадическом характере занбонлеваемости в структуре осложнений чаще других наблюдались пневмонния (13,2а%), инфекционно-токсический шок (3,5а%) и миокардит (2,4а%). Внутрибрюшные осложнения - перфорация брюшнотифозных язв (1,9а%) и кишечное кровотечение (6,4 %) - развились у больных при их поздней госпитализации. Другие гнойно-воспалительные осложнения регистриронвались нечасто: 3,1 % при спорадической заболеваемости и 2,2 % во время эпидемической вспышки. При массовом заболевании в организованном колнлективе количество осложнений было минимальным: пневмонии у 2,8 % и миокардит у 2,4 %, а кишечных осложнений брюшного тифа не было.
4. Путем клинико-морфологических сопоставлений уточнена структура осложнений при наступлении летальных исходов брюшного тифа (в среднем 2,9 осложнения на каждого умершего). Наиболее частыми осложнениями были пневмония (69,0а%), инфекционно-токсический шок (31,7а%), перфоративный перитонит (28,6а%), кишечное кровотечение (11,1а%), плеврит (10,3а%) и сепсис (8,7а%). Применение антимикробных препаратов изменнило структуру осложнений: произошло уменьшение часнтоты пневмонии (с 74,2а% в период без этиотропной терапии до 51,8а% понсле начала применения антибиотиков, pа<а0,05) и увеличение частоты иннфекционно-токсического шока (с 25,8 до 51,8а%, pа<а0,05). В целом струкнтура осложнений, выявленная при наступлении летальных исходов без этиотропной терапии, достоверно не отличалась от структуры осложнений при проведении лечения различными антибиотиками (2а=а18,55; p > 0,05).
5. Ведущими непосредственными причинами смерти были иннфекционно-токсический шок (31,7а%), пневмония (28,6а%) и перфоративнный перитонит (26,2а%). Достаточно часто был установлен сепсис (8,7а%). Редкими причинами смерти были тромбоэмболия легочной артерии, меннингоэнцефалит или кровоизлияние в надпочечники. Летальные исходы чаще наступали на третьей (23,0а%) и четвертой (23,8а%) неделях болезни. Терапия антимикробными препаратами оказала влияние на изменение структуры непосредственных причин смерти: достоверно уменьшилась доля погибших от пневмонии (с 35,1а% в период без лечения антибиотинками до 6,9а% после начала этиотропной терапии, pа<а0,001). При этом доли умерших от инфекционно-токсического шока (27,8а% и 44,8а%), пернфоративного перитонита (24,7а% и 31,0а%), сепсиса (8,3а% и 10,3а% соотнветственно) и некоторых других причин достоверно не изменились (pа>а0,05 во всех случаях).
6. Характер структурных изменений в лимфоидном аппарате киншечника умерших от брюшного тифа больных соответствует классическим описаниям, но стадийные морфологические изменения закономерно пронслеживаются только в отношении каждой пейеровой бляшки. На протяженнии терминального участка подвздошной кишки выявлены изменения лимнфатического аппарата, находящиеся одновременно на разных стадиях морнфогенеза (ва95,2а% аутопсий). При этом в 36,5а% наблюдений одномонментно присутствовали все морфологические стадии поражения лимфатинческого аппарата кишечника. Выявленные изменения не были строго свянзаны со сроками заболевания. Так, некроз пейеровых бляшек установлен со второй по шестую недели брюшного тифа, а стадия чистых язв - с первой по десятую неделю. Некротические изменения лимфоидного аппанрата кишечника привели к развитию прободения язв, отмеченных преимунщественно на третьей-пятой неделях болезни (63,9а% перфораций). Пробондение брюшнотифозных язв было как на второй неделе заболевания, так и в более поздние сроки болезни (на шестой неделе и позже - 30,5а% перфонраций).
7. Клеточная основа гранулем лимфатического аппарата кишечнника (лимфоидных фолликулов и мезентериальных лимфатических узлов), а также других органов (печени, селезенки) представлена преимущестнвенно клетками CD68+ (макрофагами), количество лимфоцитов (CD3+, CD8+, CD20+, CD57+) существенно снижено. Количество дендритных кленток (CD23+) небольшое, большая их часть разрушена. Установлена карнтина подавления В- и Т-зависимого иммунного ответа (мелкие фолликулы без центров размножения, единичные крупные клетки в паракортексе, низнкая пролиферативная активность в В- и Т-зонах, CD23+ положительные клетки - единичные).
8. Антимикробная терапии больных брюшным тифом, вызваннным возбудителем со сниженной чувствительностью к налидиксовой кинслоте (следовательно, к фторхинолонам), цефалоспорином III поколения (цефтриаксон) привела к быстрому прекращению лихорадки (в среднем 3,9асут.), уменьшению частоты осложнений, рецидивирующего течения забонлевания, острого бактериовыделения возбудителя у реконвалесцентов и значительно сократила продолжительность стационарного лечения больнных брюшным тифом (до 25,5 сут. в среднем).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дифференциальную диагностику брюшного тифа в современнных условиях необходимо проводить с учетом поздней госпитализации и применения антимикробных препаратов на догоспитальном этапе. При оценке клинической картины заболевания следует учитывать высокую часнтоту острого начала, преимущественно среднетяжелое течение с ярким проявлением всех присущих инфекции симптомов, сохранение свойственнных брюшному тифу гематологических сдвигов.
2. При планировании лечебно-диагностических мероприятий развитие основных осложнений следует ожидать в следующие сроки: инфекционно-токсический шок - на второй-третьей неделях, перфорация брюшнотифозных язв и кишечное язвенное кровотечение - со второй по четвертую недели, миокардит - с конца второй недели, пневмония - начиная с конца первой недели брюшного тифа.
3. При проведении этиотропной терапии необходимо учитывать меняющуюся чувствительность S.аTyphi к антимикробным препаратам. Этиотропную терапию следует проводить антимикробными препаратами из группы цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон 4 г/сут) или, только при сохранении чувствительности микроорганизма, фторхинолонами (резистентность к фторхинолонам должна определяться по устойчивости к налидиксовой кислоте).
4. В патологоанатомической практике при оценке возможных сроков болезни в первую очередь следует опираться на клинические даннные. При использовании для определения длительности брюшного тифа поражения лимфатических образований кишечника необходимо учитывать и изменения других органов и систем (легкие, миокард, печень и др.). При танатологическом анализе необходимо учитывать характер распределения непосредственных причин смерти в зависимости от давности брюшного тифа. В начале заболевания (первые две недели) причиной летального иснхода обычно является инфекционно-токсический шок, на третьей-четвернтой неделях - перфоративный перитонит. В более поздние сроки больные чаще погибают от развития сепсиса, пневмонии и менингоэнцефалита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коваленко,аА.Н. Применение препаратов фторхинолонового ряда для терапии брюшного тифа у детей / А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учренждении. - СПб., 2001. - С. 71.
2. Коваленко,аА.Н. Сочетанные инфекции у больных брюшным тифом / А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции Актуальные вопросы диагностики и лечения в многонпрофильном лечебном учреждении. - СПб., 2001. - С. 71Ц72.
3. обзин, Ю.В. Факторы риска и их значимость в развитии критических состояний у больных брюшным тифом / Ю.В. Лобзин, А.Н.аКоваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении. - СПб., 2001. - С. 86Ц87.
4. Коваленко,аА.Н. Применение препаратов фторхинолонового ряда для терапии брюшного тифа / А.Н. Коваленко // Материалы VII Реснпубликанской научно-практической конференции Брюшной тиф: актуальные вопросы в клинике. - Махачкала, 2001. - С. 140Ц142.
5. Коваленко,аА.Н. Поражение миокарда при брюшном тифе / А.Н. Конваленко // Материалы Всероссийской научной конференции, посвянщенной 125-летию со дня рождения профессора Н.К.аРозенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней ВМедА Клинические перспективы в инфектологии. - СПб, 2001. - С. 97Ц98.
6. Коваленко,аА.Н. Брюшной тиф в Санкт-Петербурге за период 1990Ц2001 гг. / А.Н. Коваленко, В.В. Русальчук, М.И. Рахманов и соавт. // Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П.аБоткина Актуальные инфекции XXI века. - СПб, 2002. - С. 62Ц64.
7. Шестакова, Т.И. Этиологическая структура сальмонеллезной инфекнции в больнице им. С.П.аБоткина / Т.И. Шестакова, А.Н. Коваленко, Л.ЮаПетрова, И.И. Волков // Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П.аБоткина Актуальные инфекции XXI века. - СПб, 2002. - С. 105Ц106.
8. Коваленко,аА.Н. Терапия поражения сердца у инфекционных больнных препаратом неотон / А.Н. Коваленко, А.М. Алексеев, А.В. Шунпинский // Материалы IX Российского научного конгресса Человек и лекарство. - М., 2002. - С. 212Ц213.
9. Ахмедов, Д.Р. Антибиотикорезистентность S. typhi и Sh. Flexneri / Д.Р. Ахмедов, З.Г.Тагирова, А.Н. Коваленко и соавт. // Проблема инфекнции в клинической медицине. Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - СПб., 2002. - С. 26Ц27.
10. Коваленко,аА.Н. Брюшной тиф в Санкт-Петербурге за период 1987Ц2002 гг. / А.Н. Коваленко, О.В. Савчук, К.В. Фисун // Проблема иннфекции в клинической медицине. Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - СПб., 2002. - С. 160Ц161.
11. Рахманов, М.И. Применение препарата Ронколейкин при брюшнном тифе / М.И. Рахманов, А.Н. Коваленко // Проблема инфекции в клинической медицине. Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - СПб., 2002. - С. 285Ц286.
12. Шестакова, Т.И. Этиологическая структура сальмонелл в инфекцинонном стационаре // Т.И. Шестакова, Л.Ю. Петрова, А.Н. Коваленко // Проблема инфекции в клинической медицине. Научная конфенренция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - СПб., 2002. - С. 418.
13. обзин,аЮ.В. Сочетанная инфекция брюшного тифа и вирусных гепатитов А и Е / Ю.В. Лобзин, А.Н. Коваленко // Воен-мед. журн. Ц 2002. Ц Т. 324, № 2. Ц С. 52Ц53.
14. Коваленко,аА.Н. Эффективность различных фторхинолонов в теранпии брюшного тифа: результаты 8-летнего мониторинга / А.Н.аКоваленко, М.А. Абдуллаева, М.И. Рахманов // VI Всероссийнская научно-практическая конференция Актуальные вопросы клинники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учрежденнии. - СПб., 2003. - С.а219.
15. Коваленко,аА.Н. Эффективность применения Ронколейкина в теранпии тяжелых форм сальмонеллеза / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов // VI Всероссийская научно-практическая конференция Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебнном учреждении. - СПб., 2003. - С. 214.
16. Волжанин,аВ.М. Брюшной тиф (Typhus abdominalis), паратифы А и В (Paratyphi A et B) / В.М. Волжанин, А.Н. Коваленко // Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина. 3-е изд., доп. и перераб. - СПб., 2003. - С. 21Ц38.
17. Коваленко,аА.Н Применение Ронколейкина в терапии брюшного тифа / А.Н.аКоваленко, М.И. Рахманов // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 174Ц175.
18. Коваленко,аА.Н Антибактериальная терапия брюшного тифа: анализ 8-летнего опыта / А.Н.аКоваленко, М.А. Абдуллаева, М.И. Рахманов // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 175.
19. Цинзерлинг,аВ.А. Непосредственные причины смерти при брюшном тифе и паратифах А и В / В.А. Цинзерлинг, А.Н.аКоваленко, Б.Б. Фурсов // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекционинстов. - СПб., 2003. - С. 423.
20. Коваленко,аА.Н Кишечные осложнения у умерших при брюшном тифе / А.Н.аКоваленко, В.А. Цинзерлинг, В.Е. Карев // Российская научно-практ. конф. Узловые вопросы борьбы с инфекцией. - СПб., 2004 - С. 268.
21. Коваленко,аА.Н Непосредственные причины смерти при брюшном тифе / А.Н.аКоваленко, В.А. Цинзерлинг, В.Е. Карев // Российская научно-практ. конф. Узловые вопросы борьбы с инфекцией. - СПб., 2004 - С. 268Ц269.
22. Волжанин,аВ.М. Брюшной тиф, паратифы А и В и другие сальмонелнлезы / В.М. Волжанин, А.Н. Коваленко // Избранные вопросы терапии инфекционных больных. Руководство для врачей. Под ред. Ю.В.аЛобзина. - СПб., 2005. - С. 335Ц358.
23. обзин,аЮ.В. Брюшной тиф: современное состояние проблемы / Ю.В.аЛобзин, В.М. Волжанин, А.Н. Коваленко // Клин. микробиолонгия и антимикроб. химиотерапия. - 2005. - Т.7, № 1. - С. 47Ц67.
24. Коваленко,аА.Н Брюшной тиф у ВИЧ-инфицированных / А.Н.аКоваленко, Ю.И. Буланьков, М.Д. Сорокина и соавт. // Российская научно-практ. конф. Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины. - СПб., 2006. - С.151.
25. Коваленко,аА.Н Брюшной тиф в Санкт-Петербурге в 2005 г. / А.Н.аКоваленко, М.Д. Сорокина, С.С. Першин, В.В. Ващенков // Роснсийская научно-практ. конф. Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины. - СПб., 2006. - С.152.
26. Коваленко,аА.Н Патоморфология брюшного тифа / А.Н.аКоваленко, В.А. Цинзерлинг, В.В. Байков // Российская научно-практ. конф. Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной мендицины. - СПб., 2006. - С.152Ц153.
27. обзин,аЮ.В. Узловые вопросы патогенеза брюшного тифа / Ю.В.аЛобзин, В.А. Цинзерлинг, А.Н. Коваленко // Эпидемионогия и инфекц. болезни. Ц 2006. Ц № 1. Ц С. 55Ц59.
28. Цинзерлинг,аВ.А. Анализ летальных исходов брюшного тифа / В.А.аЦинзерлинг, А.Н.аКоваленко, В.В.аБайков // Труды II Съезда Российского общества патологоанатомов. - М., 2006. - С. 418Ц419.
29. Коваленко,аА.Н. Патоморфология брюшного тифа / А.Н.аКоваленко, А.В. Цинзерлинг, В.В. Байков // Материалы VII Российского съезда инфекционистов. - Нижний Новгород, 2006. - С. 88.
30. Коваленко,аА.Н. Брюшной тиф у больных ВИЧ-инфекцией / А.Н.аКоваленко, Ю.И. Буланьков // Материалы VII Российского съезда инфекционистов. - Нижний Новгород, 2006. - С. 252.
31. Цинзерлинг,аВ.А. Анализ летальных исходов брюшного тифа / В.А.аЦинзерлинг, А.Н. Коваленко, В.В. Байков // Арх. патологии. Ц 2007. Ц №а1 Ц С. 36Ц40.
32. Коваленко,аА.Н. Осложнения и исходы брюшного тифа / А.Н.аКоваленко, В.А.аЦинзерлинг, В.В. Байков // Современные пронблемы патологии. Сборник научных трудов подаред. член-корр. РАМН Н.М.аАничкова. - СПб, 2007. - С. 165Ц173.
33. Коваленко,аА.Н. Современный брюшной тиф / А.Н.аКоваленко, В.А. Кондратёнок, М.К. Шишкин // VIII Всероссийская науч.-практ. коннференция Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении. - СПб, 2007. - С.55.
34. Коваленко,аА.Н. Особенности современного брюшного тифа / А.Н.аКоваленко // Медлайн Экспресс. - 2007 - № 6 (194). - С. 15Ц18.
35. Колкутин,аВ.В. Клинико-морфологическая трактовка разрыва полостного образования селезёнки как редкого осложнения брюшного тифа / В.В.аКолкутин, Г.Е.аТруфанов, А.Н.аКоваленко, А.В.аКовалев // Воен.-мед. журн. Ц 2007. Т. 328, № 11. Ц С. 20Ц24.
36. Коваленко,аА.Н. Лечение брюшного тифа / А.Н.аКоваленко, М.И.аРахманов, В.М. Волжанин // Сиб. мед. журн. (Иркутск) - 2008. - № 7. - С. 125Ц128.
37. Коваленко,аА.Н. Патогенез брюшного тифа: взгляд с современных позиций // А.Н. Коваленко, Ю.В. Лобзин, В.А. Цинзерлинг // Вестн. Санкт-Петербургского университета (серия 11: Медицина). Ц 2008. Ц Вып. 3. Ц С.а86Ц94.
38. Яковлев, А.А. Клинические проявления брюшного тифа в Санкт-Петербурге / А.А. Яковлев, А.Н. Коваленко, И.П. Федуняк и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. Ц 2009. Ц № 1. Ц С. 37Ц41.
39. обзин, Ю.В. Эпидемиологическая характеристика, диагностика и профилактика брюшного тифа в организованных коллективах / Ю.В. Лобзин, П.И.аМельниченко, П.И.аОгарков и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. Ц 2009. Ц № 1. Ц С. 41Ц45.
40. Волжанин, В.М. Брюшной тиф у военнослужащих / В.М.аВолжанин, Ю.В.аЛобзин, А.Н.аКоваленко, М.И.аРахманов // Эпидемиология и инфекц. болезни. Ц 2009. Ц № 1. Ц С. 45Ц49.
41. Кондратёнок, В.А. Опыт оказания медицинской помощи в инфекционном центре многопрофильного госпиталя во время вспышки брюшного тифа / В.А. Кондратёнок, В.В. Лютов, А.Н. Коваленко и соавт. // Воен.-мед. журн. Ц 2009. Т. 330, № 4. Ц С. 67Ц68.
42. Коваленко,аА.Н. Подклассы специфических IgG при брюшном тифе / А.Н. Коваленко, А.М. Иванов, М.Е. Мешкова и соавт. // Российский иммунологический журнал. - 2008. - № 2Ц3, Т. 2 (11). - С. 248.
43. Коваленко,аА.Н. Брюшной тиф: опыт последнего десятилетия / А.Н.аКоваленко, Иванов А.М., Одинаев Н.С. и др. // Журнал инфекнтологии. - 2009. - Т.1., № 2Ц3. - С. 69Ц72.
44. Коваленко,аА.Н. Абсцесс селезёнки при брюшном тифе: клинико-морфологическая трактовка осложнения / А.Н. Коваленко, В.В. Колкутин, А.В. Ковалев и др. // Журнал инфектологии. - 2009. - Т.1., № 4. - С.а49Ц54.

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине