Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Мухетдинова Гузель Ахметовна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ  ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ И СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.04 Ц внутренние болезни

14.01.09 Ц инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва Ц 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор	Фазлыева Раиса Мугатасимовна
доктор медицинских наук, профессор	Хунафина Дина Халимовна

Официальные оппоненты:        

Пименов Леонид Тимофеевич	доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО ИГМА Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи
Беляева Наталия Михайловна	доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава  России, кафедра инфекционных болезней, заведующая
Алексеев Владимир Григорьевич	доктор медицинских наук, профессор, ГКБ им. С.П.Боткина Департамента здравоохранения г.Москвы, заместитель главного врача по медицинской части - терапии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита состоится л31 января 2013г. в л10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1, РМАПО

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19/38

Автореферат разослан л____ декабря 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Кицак Василий Яковлевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) широко распространена в Евразии, а в Российской Федерации (РФ) занимает первое место среди природноочаговых инфекций [Онищенко Г.Г., Ткаченко Е.А., 2006; Lee H.W., 2003].  По сообщению Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей  и благополучия человека в России  в 2011 году отмечался рост заболеваемости ГЛПС на 33,3% по сравнению с 2010г.

Территория  Республики Башкортостан (РБ) на протяжении многих десятилетий отличается высокой эпидемической активностью ГЛПС и является самым крупным очагом в РФ. Преимущественное поражение лиц молодого и среднего возраста, сопровождающееся длительным периодом снижения трудоспособности, значительная частота тяжелых форм течения болезни, случаи летальных исходов, отсутствие специфических средств лечения и профилактики обусловливает высокую социальную и медицинскую значимость проблемы ГЛПС [Фазлыева Р.М. и соавт., 1995; Магазов Р.Ш., 2006].

Заболеваемость ГЛПС в РБ, как и на европейской территории России, обусловлена вирусом Пуумала. Однако, к концу 90-х годов XX века стала очевидной и роль вируса Добрава как возбудителя ГЛПС в европейской части России, где наряду со спорадической заболеваемостью  были зарегистрированы крупные вспышки, обусловленные этим вирусом [Ткаченко, 2006 Е.А.; Дзагурова Т.К.и соавт., 2009; Klempa B. et al., 2008]. Этиологически различные формы ГЛПС, вызываемые вирусами Пуумала и Добрава, имеют некоторые отличия клинических проявлений [Морозов В.Г. и соавт., 2006; Schutt M. et al., 2004; Hukic M. et al., 2005]. В связи с наблюдаемым в последние годы изменением клинического течения ГЛПС в Поволжье [Малинин О.В. и соавт., 2006; Мустафина В.Х., 2010] представляется актуальным проведение параллелей между особенностями клинической картины и серологическим исследованием по выявлению данных хантавирусных серотипов в РБ.

В патогенезе  ГЛПС ведущее значение имеет поражение эндотелия  сосудов и  повышение сосудистой проницаемости, что ведет к поражению многих органов и систем. В первую очередь, это касается патологии органов дыхания. Вместе с тем, описание органов дыхания у больных ГЛПС на европейской территории носит единичный характер и трактуется авторами  по-разному [Сарксян Д.С. и соавт., 2007; Launay D. et al., 2003]; вопросы о характере поражения легких, нозологической интерпретации выявленных изменений у больных  т.н. левропейским вариантом  ГЛПС остаются нерешенными.

Важной проблемой является  определение характера и причины патологии сердца при ГЛПС. В частности, большинством исследователей было отмечено преимущественное поражение правых отделов  сердца [Ибрагимова Л.А., 2003; Puljiz I. et al., 2005], однако изучение взаимосвязи этих изменений с вовлечением легких в патологический процесс не проводилось. 

Проведение различных манипуляций, транспортировка больного нередкая причина неблагоприятных исходов при ГЛПС. Строгий постельный режим в начальном, олигурическом и полиурическом периодах заболевания [Валишин Д.А., Венгеров Ю.Я., 2009; Морозов В.Г. с соавт., 2010]  ограничивает применение инструментальных методов диагностики, в связи с чем особую актуальность приобретает использование современных методов оценки поражения органов и систем  с применением сывороточных биомаркеров. Вышеизложенное свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований в совершенствовании методов  диагностики ГЛПС, разработке дополнительных критериев тяжести течения, нарушений дыхательной и сердечно-сосудистой систем, возможности прогнозирования осложнений с целью их своевременной коррекции.

Цель исследования: определить клинико-патогенетические особенности поражения легких и сердца у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом  для совершенствования ранней диагностики, прогнозирования развития и исходов заболевания. 

Задачи исследования:

1. Проанализировать заболеваемость ГЛПС в Республике Башкортостан за  период 2004-2011 гг. и оценить своевременность диагностики ГЛПС по данным многопрофильных  (неинфекционных) стационаров.
2. Определить зависимость клинического течения ГЛПС от  серотипа возбудителя.
3. Изучить клинико-функциональное состояние органов дыхания у больных ГЛПС в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.
4. Исследовать состояние сердечно-сосудистой системы у больных ГЛПС в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.
5. Оценить диагностическую и прогностическую значимость современных биомаркеров  патологии легких, сердца и  эндотелия у больных ГЛПС.
6. Изучить патоморфологические изменения сердца и  легких при ГЛПС.
7. Обосновать патогенетические механизмы поражения легких и сердца при ГЛПС.

Научная новизна:

Впервые на основе комплекса клинических и серологических исследований получены доказательства о наличии респираторного синдрома при ГЛПС, вызванной вирусом серотипа Пуумала,  разработаны критерии его диагностики.

На основании клинических, инструментальных, лабораторных и патоморфологических исследований проведена комплексная оценка кардиореспираторной системы у больных ГЛПС; определена взаимосвязь выявленных нарушений со степенью тяжести  и периодами заболевания.

Получены неизвестные ранее данные о диагностическом значении альвеомуцина как маркера поражения легких при ГЛПС, дополнительного прогностического критерия развития дыхательной недостаточности.

Исследование содержания NT-proBNP у больных ГЛПС с учетом формы и периода заболевания, во взаимосвязи с состоянием гемодинамики, функции почек, легких и сердца позволило выявить участие  NT-proBNP  в патогенетических механизмах формирования выявленных нарушений.

Выявлено  патогенетическое значение sP-селектина  и диагностическая ценность его определения для оценки функционального состояния эндотелия и тромбоцитов при  ГЛПС. Показана диагностическая и прогностическая значимость СРБ как маркера воспаления у пациентов с ГЛПС.

На основе  полученных данных разработана схема патогенеза поражения легких и сердца при ГЛПС.

Научно-практическая значимость работы:

Полученные клинические и лабораторно-инструментальные данные подтверждают важное значение поражения эндотелия в формировании патологии кардиореспираторной системы  у больных ГЛПС.

Разработаны критерии диагностики респираторного синдрома при ГЛПС, обусловленной серотипом Пуумала, что позволит правильно трактовать  выявляемые изменения со стороны органов дыхания у больных ГЛПС.

Вовлечение легких в патологический процесс при ГЛПС обосновывает необходимость более глубокого обследования респираторной системы у данных пациентов: предложено использование пульсоксиметрии у больных ГЛПС при поступлении и в динамике для своевременной диагностики дыхательной недостаточности; показана необходимость определения альвеомуцина при ГЛПС для ранней диагностики поражения легких и оценки риска развития дыхательной недостаточности.

Рекомендовано количественное определение СРБ для оценки активности воспалительного процесса при ГЛПС и своевременной диагностики незавершенности патологических процессов для проведения адекватных мероприятий в периоде реконвалесценции.

Разработаны рекомендации по оптимизации ранней диагностики ГЛПС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Поражение легких при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС, вызванной вирусом серотипа Пуумала, обусловлено ведущим патогенетическим механизмом - повышением сосудистой проницаемости.

2. Повышение содержания сывороточного альвеомуцина отражает вовлечение легких и риск развития дыхательной недостаточности  у больных ГЛПС.

3. Изменения со стороны сердца у больных ГЛПС определяются развитием легочной гипертензии, электролитными нарушениями, реже развитием миокардита.

4. Повышение NT-proBNP при ГЛПС  в начальном и олигурическом периодах обусловлено нарушением обмена натрия и функции почек и способствует развитию гипотензии; сохранение повышенного уровня NT-proBNP в полиурическом  периоде Ц  прогностический маркер  диастолической дисфункции.

5. Содержание sP-селектина при ГЛПС зависит от формы и периода заболевания, степени тромбоцитопении;  данный показатель является маркером активации эндотелия  и тромбоцитов у больных  ГЛПС. 

ичное участие соискателя в получении результатов, изложенных в диссертации: разработка идеи, постановка задач, выбор методов исследования, клиническое обследование пациентов с ГЛПС, клиническая апробация способов диагностики, статистическая обработка  полученных данных, их анализ и интерпретация, написание диссертации и подготовка основных публикаций по выполненной работе выполнены лично автором.

Апробация работы: Основные результаты исследования доложены на заседании проблемной комиссии по  внутренним болезням с участием кафедр факультетской терапии и инфекционных болезней ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (27.06.2012); на Всероссийской научно-практической конференции Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики (Уфа, 2006); на I съезде терапевтов Республики Башкортостан (Уфа, 2008); на  IV и  VI Национальных Конгрессах терапевтов (Москва, 2009, 2011);  на VII  съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2010); на I,  III и IV Ежегодных Всероссийских Конгрессах  по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2011, 2012); на XXI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011); на VII и VIII Международных Конференциях по ГЛПС, ХПС и хантавирусам (Буэнос-Айрес, 2007; Афины, 2010).

       Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования используются в работе врачей-терапевтов и инфекционистов  Республики Башкортостан, МУ ГКБ №5 г.Уфы, ГБУЗ РБ Инфекционной клинической больницы №4; в учебном процессе на кафедрах факультетской терапии и  инфекционных болезней ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России. Основные положения, практические рекомендации включены в два информационно-методических письма   Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: современные клинические аспекты (Уфа, 2006) и Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: оптимизация диагностики и лечения (Уфа, 2009); методические рекомендации, утвержденные Министерством здравоохранения РБ Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: современные клинические аспекты, оптимизация диагностики (Уфа, 2011).

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России Проблемы основных заболеваний в экологически неблагополучных условиях Башкортостана.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе  18  в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы:  Диссертация изложена на 230  страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована  28 таблицами и 28 рисунками. Библиографический указатель включает  315 источников, из которых 173  отечественных и  142  зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование состоит из 2 этапов (рис.1):

1) анализ заболеваемости и ретроспективная оценка ранней диагностики ГЛПС в РБ. Для анализа заболеваемости ГЛПС в Республике Башкортостан в целом и  в г.Уфе использованы официальные отчетные данные  Территориального управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека  по Республике Башкортостан (Управление Роспотребнадзора по РБ) за 2004-2011 гг. Для оценки ранней диагностики ГЛПС было проведено ретроспективное исследование, которое  включало в себя анализ 280 медицинских карт больных ГЛПС, находившихся на стационарном лечении в 2004-2010 гг. в терапевтических отделениях многопрофильных стационаров г.Уфы .

Рис. 1. Дизайн исследования.

2) проспективное клинико-функциональное обследование  220 пациентов с диагнозом ГЛПС, находившихся на стационарном лечении в МУГКБ №5 г.Уфы с 2004 по 2010 гг.

Условия включения в основную группу: подтвержденный серологическими исследованиями диагноз ГЛПС; возраст пациентов от 18 до 65 лет; информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Условия исключения: наличие в анамнезе и по данным анализа медицинской документации ранее перенесенной ГЛПС, хронических заболеваний органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, почек и мочевыводящих путей.

Под нашим наблюдением находилось 220 больных ГЛПС.  Преобладали мужчины  - 180 (81,8%) пациентов, женщин было  40 (18,2%) пациентов, что еще раз подчеркивает гендерные различия при ГЛПС.

       Диагноз ставился на основании клинической картины, эпидемиологического анамнеза, данных лабораторных исследований и верифицировался методом НМФА в парных сыворотках (критерием диагностики явилось 4-х кратное возрастание титра антител).

В зависимости от клинического течения заболевания были выделены три формы: легкая, среднетяжелая и тяжелая. Оценка степени тяжести ГЛПС проводилась по совокупности клинико-лабораторных данных, включавших  выраженность гемодинамических нарушений, геморрагического и почечного синдромов, азотемии, наличие осложнений (инфекционно-токсический шок, кровоизлияния в жизненно-важные органы, разрыв почки и др.) [Сиротин Б.З., 1994; Фазлыева Р.М., Хунафина Д.Х., Камилов Ф.Х., 1995; Валишин Д.А., Венгеров Ю.Я., 2009].

В соответствии с формой заболевания все пациенты были разделены на группы (таблица 1). 

Таблица 1 - Характеристика групп (по возрасту и полу)

	ГЛПС легкая форма 1 группа (n=52)	ГЛПС среднетяжелая форма 2 группа (n=112)	ГЛПС тяжелая форма 3 группа (n=56)	Контрольная группа (n=30)
Возраст, годы	31,2710,20	35,0214,38	36,8614,36	31,9610,8	F=2,079 р=0,104
Мужчин абс.(%) женщин абс.(%)	39 (75%) 13 (25%)	94 (83,9%) 18 (16,1%)	47 (83,9%) 9 (16,1%)	22 (73,3%) 8 (26,7%)	2=3,266 р=0,477

Анализ клинической симптоматики в обследованных группах выявил, что у довольно большого числа пациентов, особенно при среднетяжелой форме заболевания, при поступлении  имелись клинико-рентгенологические признаки поражения легких. В связи с тем, что поражение легких не относится к типичным проявлениям ГЛПС, для изучения клинических особенностей течения заболевания у этих  пациентов 2 группу разделили на  две подгруппы (таблица 2). Во 2а подгруппу включено 60 больных со среднетяжелой формой ГЛПС без клинико-рентгенологических признаков патологии легких при поступлении. Во 2б подгруппу включено 52 пациента со среднетяжелой формой ГЛПС, имевших при поступлении клинико-рентгенологические признаки острой патологии легких.

Таблица 2 - Характеристика подгрупп пациентов со среднетяжелой формой ГЛПС

	2а подгруппа (n=60)	2б подгруппа (n=52)
Возраст, годы	35,4714,92	34,5013,87	р=0,724
Мужчин абс.(%) женщин абс.(%)	49 (81,7%) 11 (18,3%)	45 (86,5%) 7 (13,5%)	2=0,196 р=0,658

Статистический анализ показал, что группы  и подгруппы пациентов сопоставимы между собой по гендерным и возрастным характеристикам (p>0,05).

Для определения периода болезни использовали классификацию Б.З.Сиротина (1994), выделяя начальный или доолигурический период (1-4 дни болезни), олигурический (с 5-го по 10-12 день болезни), полиурический (с 10 по 21 день болезни) и период восстановленного диуреза (с 22-го дня болезни).

Всем больным было проведено обследование в соответствии с медико-экономическими стандартами, которое включало общеклинические методы, лабораторные методы - общий анализ крови на автоматическом анализаторе Cobas Micros, общий анализ мочи, пробы Нечипоренко, Зимницкого; биохимические исследования - определение в сыворотке крови следующих показателей - общего белка, билирубина, креатинина, мочевины, глюкозы, электролитов (калий, натрий), электрокардиографию (ЭКГ), рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях, УЗИ почек; серологические методы - выявление специфических антител в парных сыворотках с помощью непрямого метода иммунофлуоресценции (НМФА). 

В качестве метода оценки дыхательной функции использовалось определение сатурации кислорода (SpO2) c  помощью пальцевой пульсоксиметрии. Определение насыщения  артериальной крови кислородом (сатурация кислорода, SpO2) в нашем исследовании проводилось на многофункциональном мониторе PM-8000.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось путем анализа показателей спирометрии, проведенного на аппарате Spirosift 3000 (Fukuda Denshi, Япония). Спирометрию проводили при поступлении в стационар и в период восстановления диуреза. Оценивались следующие показатели: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), отношение ОФВ1/ЖЕЛ (индекс Тиффно), пиковую объемную скорость выдоха (ПОС), среднюю объемную скорость выдоха на уровне 25-75% от ФЖЕЛ (СОС25-75)  максимальную вентиляцию легких (МВЛ), выраженные в % к должным величинам.

Трансторакальное эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) выполнялось на аппарате Acuson Aspen (Siemens).  Систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) оценивали по фракции выброса (ФВ). Для оценки диастолической функции ЛЖ определяли максимальные скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения ЛЖ и их соотношение (Е/А).  Размеры правого предсердия (ПП) и правого желудочка в диастолу (ПЖд) измеряли в апикальной четырехкамерной позиции. Расчет систолического давления в легочной артерии (СДЛА) проводили путем оценки трикуспидальной регургитации при помощи модифицированного уравнения Бернулли [Мартынюк Т.В. и соавт., 2008]. Легочную гипертензию (ЛГ) констатировали у пациентов с СДЛА 30 мм рт.ст.

Для более углубленного серологического обследования Ц  дифференциации антител по принадлежности к отдельным хантавирусам - сыворотки обследуемых  больных типировали с  применением моновалентных культуральных антигенов вирусов Пуумала и Добрава. Для решения вопроса о возможной циркуляции вируса Добрава на территории Республики Башкортостан дополнительно исследовались 30 образцов крови больных ГЛПС, находившихся на стационарном лечении в инфекционном отделении Благовещенской ЦРБ в 2008 году (г.Благовещенск - эпицентр ГЛПС в Республике Башкортостан), и 20 образцов крови больных ГЛПС, находившихся на стационарном лечении в Нефтекамской ЦРБ (в 2008 году в г.Нефтекамске отмечен значительный рост заболеваемости ГЛПС). Данный раздел исследования проводился в ФГУП Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН в Центре Минздрава России по борьбе с ГЛПС  (руководитель Центра - профессор Е.А. Ткаченко; зав. лабораторией геморрагических лихорадок - Т.К. Дзагурова), г.Москва. Автор выражает искреннюю признательность профессору Е.А.Ткаченко и Т.К.Дзагуровой за помощь  при проведении исследования.

Определение альвеомуцина (АМ), или муцин-антигена 3EG5, в сыворотке крови проводилось методом двухсайтового (сэндвич) иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реагентов фирмы Хема-Медика (Россия). Иммуноанализ откалиброван в условных единицах.

Данный раздел работы был выполнен совместно с аспирантом  кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО БГМУ Росздрава (2006-2010гг.) В.Х. Мустафиной.

Количественное определение С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови проводилось методом ИФА с использованием набора реагентов фирмы Хема-Медика (Россия). Показатели содержания СРБ выражали в мг/л.

Количественное определение концентрации кардиоспецифического тропонина I в сыворотке крови проводилось методом твердофазного ИФА с использованием набора реагентов Тропонин I - ИФА - БЕСТ  (ЗАО Вектор-Бест, Россия) в соответствии с инструкцией фирмы-производителя.

       Концентрацию NT-proBNP в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием иммуноферментного набора фирмы Biomedica (Австрия). Количественное содержание NT-proBNP в сыворотке крови выражали в фмоль/мл.

       Количественное содержание sP-селектина в сыворотке крови проводили методом ИФА с использованием иммуноферментного набора фирмы Bender MedSystems (Австрия) в соответствии с инструкцией и выражали в  нг/мл.

       Все исследования с применением метода ИФА проведены в исследовательском центре Лаборатория (руководитель - профессор А.Р. Мавзютов, г.Уфа).

Статистический анализ включал: методы параметрической  (t-критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ, корреляционный анализ по Пирсону (r))  и непараметрической (критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона, корреляционный анализ по Спирмену ()) статистики. При нормальном распределении данных в качестве меры центральной тенденции использовали среднее арифметическое (М), а  меры рассеяния - среднее квадратическое (стандартное) отклонение (). При распределении признака, отличающимся от нормального,  в качестве меры центральной тенденции использовали медиану (Ме), а меры рассеяния  - первый и третий квартили (Q1; Q3). При сравнении качественных признаков в независимых группах использовали критерий 2 и точный  критерий Фишера (двусторонний тест). Межгрупповые различия считали статистически значимыми при вероятности справедливости нулевой гипотезы р<0,05, статистически высокозначимыми при р<0,01. Вычисления и анализ выполнялся с использованием программы STATISTICA StatSoft 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе анализа заболеваемости ГЛПС в Республике  Башкортостан (РБ) за 2004-2011 годы (рис.2)  необходимо  отметить, что динамика заболеваемости характеризуется цикличностью; пик заболеваемости за указанный период наблюдался в 2009 году (80,4 на 100 тыс. населения) - самый высокий показатель в Российской Федерации (РФ).

Рис. 2. - Динамика заболеваемости  ГЛПС в Республике Башкортостан и Российской Федерации в 2004-2011 годах (на 100 тысяч населения)

Заболеваемость в целом по  Российской Федерации (РФ) за 2004-2010гг. имеет аналогичную динамику, но в 2011 г. отмечается рост заболеваемости ГЛПС в стране  на 33%. Вместе с тем, при сравнении  средних показателей заболеваемости ГЛПС за указанный период  в Республике Башкортостан (53,9 на 100 тыс. населения) и Российской Федерации (5,1 на 100 тыс. населения)  наблюдается превышение заболеваемости в Республике Башкортостан в 10,5 раза, что обусловливает высокую медико-социальную значимость ГЛПС в республике.

Учитывая тяжесть заболевания, развитие жизнеугрожающих  осложнений, важным является своевременность диагностики ГЛПС. С целью оценки ранней диагностики ГЛПС в терапевтической службе  Республики Башкортостан было проведено ретроспективное исследование, включавшее анализ 280 медицинских карт больных ГЛПС за 2004-2010 гг., находившихся на лечении в терапевтических отделениях многопрофильных больниц г.Уфы. Большинство заболевших (67,9%) госпитализированы в стационары на 3-5 сутки от начала заболевания,  75 (26,8%) пациентов - на 6-10 сутки и 15 (5,3%) пациентов -  более, чем через 10 суток.

Первичный клинический диагноз совпал с заключительным клиническим в 74,3% случаев. Если ранее наибольшие затруднения в дифференциальной диагностике были связаны с острым пиелонефритом, ОРВИ [Фазлыева Р.М. и соавт., 1995], то в настоящее время, как  показало наше исследование, наибольшие трудности в дифференциальной диагностике на догоспитальном этапе были с внебольничной пневмонией. Первоначально данный диагноз был выставлен 16,1% больных ГЛПС. Во многом это обусловлено устоявшимся мнением, что поражение легких нетипично для начального периода ГЛПС.

В связи с этим являлось важным исследовать клинико-функциональное состояние органов дыхания и  изучить  причины поражения легких при данном заболевании. 

Нами обследованы группы больных ГЛПС как с учетом формы (степени тяжести) заболевания, так и с выделением подгруппы больных среднетяжелой формы ГЛПС с клинико-рентгенологическими признаками поражения легких.  Исходя из цели исследования об оптимизации ранней диагностики ГЛПС, учитывались преимущественно  симптомы начального периода (первые 3-суток  при поступлении в стационар). При  изучении клинической характеристики групп были получены следующие результаты (таблица 3): выраженность основных клинических синдромов (лихорадка, почечный, геморрагический) и лабораторных показателей (тромбоцитопения, протеинурия, креатининемия) при ГЛПС зависит от степени тяжести и периода заболевания, и не зависит от наличия поражения легких. У больных ГЛПС среднетяжелой формы с поражением легких в 2 раза реже встречались такие симптомы, как боли в животе, тошнота, рвота. Различия в частоте абдоминального синдрома между двумя подгруппами оказались статистически высокозначимы (p<0,01), что, вероятно, обусловлено преобладанием  воздушно-пылевого или алиментарного пути заражения в соответствующих подгруппах.  Можно предположить, что воздушно-пылевой путь заражения, который является основным при ГЛПС, во многом определяет поражение легких при данном заболевании.

Основные клинические симптомы поражения легких у больных ГЛПС характеризовались  сухим кашлем и одышкой. Частота их развития зависела от формы заболевания: у пациентов со среднетяжелой формой преобладал кашель (2=4,10; р=0,043), а при тяжелой форме заболевания чаще наблюдалась одышка (2=4,72; р=0,030). У 2-х пациентов с тяжелой формой ГЛПС на фоне ДВС-синдрома наблюдалось кровохарканье.

При аускультации легких у пациентов со среднетяжелой формой ГЛПС чаще констатированы жесткое дыхание (24,1%) и сухие хрипы (15,2%), а при тяжелой форме ГЛПС - ослабление везикулярного дыхания (48,2%) и крепитация (41,1%). У 5 (8,9%) пациентов с тяжелой формой ГЛПС наблюдалась клиника отека легких. Данные клинического обследования свидетельствовали о поражении органов дыхания при ГЛПС уже в доолигурическом периоде: при среднетяжелой форме по типу интерстициальной пневмонии, при тяжелой форме  -  начальной стадии ОРДС.

Таблица 3  - Частота основных клинических симптомов в группе больных среднетяжелой формой ГЛПС

Симптомы	ГЛПС без поражения легких 2а  (n=60)		ГЛПС с поражением легких 2б  (n=52)
	Абс.	%	Абс.	%		2	р
ихорадка	60	100	52	100
Головная боль	58	96,7	48	92.3		0,361	0,548
Боли в пояснице	58	96,7	41	78,8		6,973	0,008
Боли в животе	29	48,3	11	21,2		7,818	0,005
Тошнота	32	53,3	11	21,2		10,87	0,000
Рвота	25	41,7	9	17.3		6,709	0,010
Нарушение зрения	20	33,3	18	34,6		0,003	0,954
Инъекция сосудов склер	34	56,7	36	69,2		1,378	0,240
Кровоизлияния - в склеры - в местах инъекций	7 9	11,7 15,0	6 8	11,5 15,4		0,075 0,043	0,784 0,836
Кровотечения: - носовое - желудочно-кишечное	5 -	8,3 -	5 -	9,6 -		0,009	0,924
Макрогематурия	11	18,3	9	17,3		0,011	0,916
Микрогематурия	52	86,7	45	86,5		0,067	0,796

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки выявило три основных синдрома (табл.4): усиление легочного рисунка; инфильтрацию легочной ткани и скопление жидкости в плевральной полости.

Усиление легочного рисунка за счет сосудистого компонента наблюдалось у 30% больных легкой и среднетяжелой формой ГЛПС даже при отсутствии клинических проявлений. У пациентов среднетяжелой формой ГЛПС с клиническими признаками поражения легких на фоне усиления легочного рисунка отмечалась инфильтрация легочной ткани, одно- или двусторонняя примерно в равной степени. Следует особо подчеркнуть быструю положительную динамику рентгенологических изменений при  легкой и среднетяжелой  формах ГЛПС.

Таблица 4 -  Рентгенологические признаки поражения легких у больных ГЛПС 

Симптомы	егкая форма 1  (n=52)		Среднетяжелая форма 2 (n=112)		Тяжелая форма 3  (n=56)		Всего (n=220)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Усиление легочного рисунка	15	28,8	71	63,4	38	67,8	124	56,4
		2 = 15,63; р<0,001		2 = 0,160; р=0,689			2 = 21,27; р<0,001
Инфильтрация легочной ткани, в т.ч. - односторонняя - двусторонняя	-	-	52	46,4	28	50,0	80	36,3
	2 = 0,075; р=0,785
	-	-	27 25	24,1 22,3	12 16	21,4 28,6	39 41	17,7 18,6
Выпот в плевральную полость	-	-	5	4,5	15	26,8	20	9,1
2 = 15,67; р<0,001

При тяжелой форме ГЛПС наряду с вышеуказанными синдромами у 26,8%  пациентов констатирован выпот в плевральную полость; наблюдалась длительно сохраняющаяся клиническая симптоматика на фоне затяжной динамики рентгенологических изменений.

Мы считаем, что, выявленная нами зависимость выраженности и длительности рентгенологических изменений в легких от степени тяжести заболевания является отражением степени нарушений сосудистой проницаемости у больных ГЛПС. Об этом свидетельствуют анализ данных содержания натрия в крови:  гипонатриемия развивается при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС уже в начальном периоде и сохраняется при тяжелой форме ГЛПС в полиурическом периоде; гипонатриемия у пациентов среднетяжелой формой ГЛПС  с поражением легких выражена в большей степени, чем у пациентов той же группы, но без поражения легких (р=0,043).  Перемещение ионов натрия из сосудистого русла в интерстициальное пространство вкупе с нарушением транспорта ионов через клеточную мембрану в результате снижения активности Na+, K+- транспортных аденозинтрифосфатаз ведет к гидратации клеток и тканей, нарушению функции органов [Ибрагимова Л.А., 2003; Сарксян Д.С., 2007].

При оценке насыщения артериальной крови кислородом  методом пульсоксиметрии  (SрO2) и частоты дыхания (ЧД) у больных ГЛПС в зависимости от формы  и периода заболевания полученные результаты демонстрировали развитие артериальной гипоксемии в начальном и олигурическом периодах при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания, что сопровождалось учащением ЧД. В конце полиурического периода изучаемые показатели во всех группах сопоставимы с контрольной. Безусловно, ЧД и SрO2  - взаимозависимые показатели, на что указывают выявленные обратные корреляции средней силы: в начальном периоде во 2а подгруппе (=-0,57; р=0,002), в начальном (=-0,68; р<0,001), олигурическом (=-0,54; р=0,005) и полиурическом (=-0,42; р=0,035) периодах 2б подгруппы, а также во всех периодах у пациентов 3 группы (=-0,57; р=0,006; =-0,61, р<0,001; =-0,53, р=0,004, соответственно).

Вместе с тем насыщение крови кислородом  в определенной степени зависят от состояния гемодинамики. Проведенный нами корреляционный анализ между уровнем систолического АД  и сатурацией кислорода  выявил прямую связь средней силы (=0,651; p=0,001) между указанными параметрами в начальном периоде при тяжелой форме ГЛПС, для которого характерна артериальная гипотензия.

По результатам спирометрии у 56  пациентов c легкой и среднетяжелой формами ГЛПС в начальном периоде  зарегистрированы легкие и умеренные нарушения ФВД у  80,4 % обследованных, однако, они неоднотипны. У больных с поражением легких в сравнении с другими группами чаще наблюдались нарушения ФВД по рестриктивному типу. Показатели, характеризующие экспираторные потоки (ОФВ1, ПОС, СОС25-75) были умеренно снижены во всех группах обследованных. В полиурическом периоде перед выпиской из стационара у единичных больных со среднетяжелой формой ГЛПС сохранялись легкие нарушения ФВД по рестриктивному и смешанному типу.  Необходимо подчеркнуть, что на корректную интерпретацию результатов спирометрии, особенно при форсированном дыхании, свое влияние оказывает правильное выполнение процедуры, которое зависит от прилагаемого усилия и желания пациента [Чучалин А.Г., 2007]. На наш взгляд, проведение спирометрии у всех пациентов с ГЛПС нецелесообразно в связи с определенными ограничениями к проведению процедуры при тяжелом состоянии пациентов и  неспецифичности изменений.

В связи с имеющимися на сегодняшний день фактами широкого распространения на европейской территории Российской Федерации хантавируса серотипа Добрава/Белград [Ткаченко Е.А., 2006; Дзагурова Т.К. и соавт., 2009; Klempa B. et al.,2008] было проведено углубленное серологическое исследование образцов сывороток больных ГЛПС из Республики Башкортостан в  ФГУП Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН. Данное исследование на предмет выявления возможного заражения больных ГЛПС различными хантавирусами выявило наличие специфическх антител только к серотипу Пуумала. Достоверных различий между показателями СГТ специфических антител у больных ГЛПС  с учетом формы заболевания не выявлено. Таким образом, можно констатировать, что поражение легких при ГЛПС наблюдается  не только при дальневосточных серотипах Хантаан, Сеул, но и при серотипе Пуумала. 

Изучение содержания альвеомуцина у больных ГЛПС выявило наличие статистически значимой динамики в зависимости от тяжести и периода заболевания. Кроме того, данный показатель был существенно выше в группе больных ГЛПС с поражением легких, различия статистически значимы как в сравнении с контрольной группой, так и с группой больных ГЛПС среднетяжелой формой без поражения легких (рис.3).

Рис.3.  Содержание альвеомуцина  в группах в начальном периоде.

Были изучены корреляции между показателями альвеомуцина  и насыщением  артериальной крови кислородом (SрO2) в начальном периоде заболевания внутри каждой из групп. Полученные нами результаты демонстрируют обратную зависимость средней силы при среднетяжелой (=  -0,61; p=0,001)  и тяжелой (=-0,55; p=0,02) формах заболевания и сильную связь при поражении легких (=-0,85;p<0,001) уже в начальном периоде,  что обосновывает, на наш взгляд, прогностическую значимость данного показателя в отношении развития дыхательной недостаточности у больных ГЛПС.

Также проведен анализ взаимозависимости между уровнем сывороточного альвеомуцина и протеинурией  в олигурическом периоде, т.к. именно в этом периоде протеинурия достигает максимальных значений. Выявленная статистически значимая прямая связь средней силы при тяжелой форме заболевания (r=0,57; p=0,026), вероятно, объясняется тем, что оба этих параметра в определенной степени отражают проницаемость сосудистого русла (легких и почек, соответственно), которая значительно  нарушается при тяжелой форме ГЛПС.

При помощи статистических методов нами определен уровень АМ, равный 45,0 Ед/мл, указывающий на поражение легких у пациентов с ГЛПС. Чувствительность теста составила 68%, специфичность 82%. Полученные данные, а также доступность определения альвеомуцина, обосновывают возможность его широкого использования в диагностике поражения легких при ГЛПС.

По совокупности клинико-рентгенологических данных (острое начало, двусторонние легочные инфильтраты, артериальная гипоксемия; отсутствие клинических признаков левопредсердной гипертензии) мы диагностировали ОРДС начальной стадии у 8,9% больных тяжелой формой ГЛПС. Полученные нами результаты меньше, чем данные В.А. Иванис (2004) - 54,5% и W.Kang et al. (2010) - 47,4%. Вероятно,  это объясняется более тяжелым течением ГЛПС  на Дальнем Востоке и в Китае, где циркулируют иные серотипы хантавируса и летальность несколько выше, чем при Пуумала-инфекции.

Проведен анализ 19 летальных  случаев  ГЛПС по г.Уфе за 2004-2010гг.: трое больных (15,8%), поступивших в начальном периоде заболевания, умерли в реанимационных отделениях от ИТШ на 5-6 дни болезни.  У восьми человек (42,1%) летальный исход развился на 7-10 дни болезни. Основной причиной смерти был ДВС-синдром с кровоизлиянием в жизненно важные органы: гипофиз и надпочечники (6 человек), профузное  желудочно-кишечное кровотечение (2 человека). Неблагоприятному исходу во многом способствовало сочетание ДВС-синдрома с другими жизнеугрожающими осложнениями  - ОПН и ИТШ. Причиной смерти у 2-х больных признана полиорганная недостаточность  с преобладанием острой дыхательной недостаточности (развитие ОРДС). У четырех больных (21%) летальный исход наступил на 10-й день болезни на фоне сочетания ОПН и ДВС-синдрома. Выявленные морфологические изменения в легких у умерших от ГЛПС, такие как интерстициальный и альвеолярный отек (57,9%),  дистелектазы паренхимы легких (31,6%), гиалиновые мембраны (31,6%),  характерны для ОРДС.

На наш взгляд, ОПЛ/ОРДС при ГЛПС является следствием непрямого (вторичного) повреждения легких в результате поражения эндотелия сосудов, системной воспалительной реакции организма, ДВС-синдрома. На это указывают полученные нами результаты о значительном повышении СРБ и уровня sP-селектина у больных ГЛПС, а также данные других исследователей, свидетельствующих об активации цитокинов и оксида азота  при ГЛПС  [Мурзабаева Р.Т., 2003; Галиева А.Т., 2004; Иванис В.А., 2004; M.Sadeghi et al., 2011].

Еще раз подчеркнем, что выявленные изменения респираторной системы у больных ГЛПС, обусловлены не этиологическими факторами (появлением нового серотипа), а характерными для данного заболевания  эпидемиологическими (в 80% случаев - воздушно-пылевой путь заражения)  и патогенетическими (повышение сосудистой проницаемости, ДВС-синдром) механизмами. Поражение легких у больных ГЛПС, на наш взгляд,  не следует рассматривать в качестве сопутствующей патологии, или латипичной формы болезни, в отрыве от общих клинико-лабораторных нарушений, присущих этому заболеванию. Наоборот, исходя из вышеизложенного, поражение легких является характерным и типичным,  эпидемиологически и патогенетически обусловленным синдромом при ГЛПС.

По литературным данным, поражение легких у больных ГЛПС наблюдается при всех серотипах, однако с различной частотой. Более того, обращает внимание и тот факт, что нет единой терминологии для обозначения патологии легких при ГЛПС различными исследователями.  Патогенетически единые клинико-рентгенологические изменения трактуются как респираторный синдром [Иванис В.А., 2003], легочно-ренальный синдром [Launay D. et al., 2003], лотек легких начального периода, нефрогенный отек легких, атипичная пневмония [Сарксян Д.С., 2007], хантавирусный пульмональный синдром при Пуумала-инфекции [Rasmuson J. et al.  2010].

В связи с этим, основываясь на результатах собственных исследований и литературных данных,  мы предлагаем обозначить поражение легких при левропейском варианте ГЛПС, обусловленной вирусом Пуумала, аналогично дальневосточному варианту болезни,  как респираторный синдром и выделить его критерии. Признаки группы А: 1) кашель; 2) одышка. Признаки группы Б: 1) рентгенологические признаки поражения легких (усиление легочного рисунка и/или инфильтрация легочной ткани и/или жидкость в плевральной полости); 2) SрO2 < 94%  при АДсист>90 мм рт.ст.; 3) содержание АМ 45 Ед/мл.

При сочетании двух признаков из группы А и одного  из группы Б, или одного из группы А и двух из группы Б при подтвержденном серологическом  диагнозе ГЛПС следует признать у пациента наличие респираторного синдрома.

В хронологическом аспекте изучения ГЛПС поражение сердца, преимущественно правых его отделов,  была описано в литературе раньше, чем патология легких.  В нашем исследовании мы обратили внимание на взаимосвязь  изменений сердца и легких. Так, акцент II тона над легочной артерией, свидетельствующий о легочной гипертензии, определялся у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания только в начальном и олигурическом периодах;  у всех этих пациентов имелись изменения на рентгенограммах ОГК. ЭКГ-признаки перегрузки правых отделов сердца достоверно чаще отмечены у больных, на рентгенограммах ОГК  которых регистрировались изменения легочной ткани (2=9,09;р=0,002) и, очевидно,  являются следствием легочной гипертензией. Следует подчеркнуть, что неполная блокада правой ножки пучка Гиса (НБПНПГ) наблюдалась при  среднетяжелой (р=0,54) и тяжелой (р=0,47) формах ГЛПС несколько чаще, чем при легкой форме  и в контрольной группе, однако различия статистически незначимы. Более того,  данные изменения ЭКГ не имели четко выраженной динамики по периодам, и статистически значимой зависимости от поражения легких. Очевидно, что у части пациентов с ГЛПС НБПНПГ обусловлена физиологическими изменениями,  регистрируемыми у лиц молодого возраста, для которых НБПНПГ можно рассматривать как вариант нормы.

Нарушения сердечной деятельности при ГЛПС обусловлены влиянием многих факторов: электролитных нарушений, состояния гемодинамики, функции почек. В олигурическом периоде особое внимание следует уделить синусовой брадикардии и нарушениям проводимости. Синусовая брадикардия преобладала  преимущественно при среднетяжелой (48,2%; р<0,001) и тяжелой (69,6%; р<0,001) формах ГЛПС. У 16,1% пациентов среднетяжелой и 26,7% пациентов тяжелой формами ГЛПС регистрировалась АВ-блокада 1 степени. У  17,9% пациентов с тяжелой формой ГЛПС на фоне гипокалиемии наблюдались соответствующие изменения ЭКГ: депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т, появление зубца U; у одного пациента с тяжелой формой ГЛПС  (калий сыворотки - 2,9 ммоль/л) регистрировалась синоатриальная блокада 2 степени.  У 12,5% пациентов при тяжелой форме ГЛПС зарегистрировано удлинение интервала QT. Контроль данного параметра у больных ГЛПС особенно важен, т.к., удлинение интервала QT  может привести к развитию  опасной желудочковой тахикардии типа пируэт (torsades de pointes). Довольно часто при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС наблюдались изменения конечной части желудочкового комплекса: депрессия сегмента ST, снижение амплитуды или формирование отрицательного/двухфазного зубца Т. Мы  считаем, что одним из факторов  нарушений реполяризации у больных ГЛПС является гипокалиемия, так как  данные ЭКГ-изменения чаще регистрировались у пациентов с уровнем калия менее 3,5 ммоль/л (р=0,038). Только у 4-х пациентов (7,1%) при тяжелой форме ГЛПС отмечены ЭКГ-признаки гиперкалиемии. У одного пациента (0,9%) со среднетяжелой  и 2-х пациентов (3,6%)  с тяжелой формами ГЛПС в олигурическом периоде при нормальном содержании сывороточного калия наблюдались  псевдоинфарктные изменения: глубокие отрицательные зубцы Т. 

При ЭхоКГ исследовании у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС  нами зарегистрированы преходящие нарушения систолической функции левого желудочка в 8,8% случаев, диастолическая дисфункция ЛЖ I типа, которая у 23,5 % пациентов, преимущественно с тяжелой формой ГЛПС, сохранялась и к концу полиурического периода. Анализ правых отделов сердца демонстрирует увеличение  ПП у 33,3% пациентов 2б подгруппы среднетяжелой формой ГЛПС и у  40% пациентов с тяжелой формой ГЛПС. У всех пациентов с изменениями правых отделов сердца имелись клинико-рентгенологические признаки поражения легких. Легочная гипертензия констатирована нами у 37,5% больных среднетяжелой и 60% тяжелой формами ГЛПС в олигурическом периоде, преимущественно у больных с поражением легких. В полиурическом периоде легочная гипертензия не регистрировалась, но у пациентов с тяжелой формой уровень СДЛА 25[20;29] мм рт.ст. был несколько выше, чем в контроле (р=0,034). В единичных случаях в олигурическом периоде при тяжелой форме ГЛПС обнаружена жидкость в полости перикарда; однако эти изменения кратковременны и восстанавливаются в полиурический период. Наши  данные согласуются с результатами работ по исследованию ЭхоКГ у пациентов с ГЛПС [Пименов Л.Т. с соавт., 2002; Ибрагимова Л.А., 2003; Makela S. et al., 2009].

Применение известных лабораторных тестов (АСТ, АЛТ, ЛДГ, КФК) для диагностики поражения миокарда у пациентов с ГЛПС весьма ограничено,  так как их экскреция зависит от функции почек,  а повышение уровня чаще связано поражением печени при ГЛПС [Сиротин Б.З., 2005]. В связи с этим в нашей работе мы исследовали содержание кардиоспецифического  тропонина I, содержание которого в сыворотке крови не зависит от вышеуказанных факторов.  У  24 пациентов со среднетяжелой (12 пациентов) и тяжелой (12 пациентов) формами ГЛПС, имевших на ЭКГ в динамике депрессию сегмента ST и/или отрицательные зубцы Т был исследован уровень сывороточного тропонина I по периодам заболевания. Показатели кардиоспецифического тропонина I (таблица 5), в начальном периоде у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС были сопоставимы. В олигурическом периоде наблюдается повышение уровня тропонина более, чем в 2 раза в сравнении с контрольной группой (р<0,05) и с исходными значениями. Несмотря на столь существенное повышение, медианы в обеих группах расположены в пределах нормальных значений.

Таблица 5  - Показатели сывороточного тропонина I (нг/мл) у больных ГЛПС

Группа	Me	min	max	Q1	Q3
	Начальный период
ГЛПС среднетяжелая форма (n=12)	0,035	0,01	0,13	0,025	0,06
ГЛПС  тяжелая форма (n=12)	0,035	0,01	0,16	0,017	0,045
Контрольная (n=10)	0,045	0,01	0,13	0,02	0,09
	Олигурический период
ГЛПС среднетяжелая форма (n=12)	0,09 рк=0.027	0,04	0,20	0,075	0,14
ГЛПС  тяжелая форма (n=12)	0,095 рк=0.025	0,04	0,35	0,055	0,14
	Полиурический период
ГЛПС среднетяжелая форма (n=12)	0,04	0,014	0,13	0,03	0,06
ГЛПС  тяжелая форма (n=12)	0,04	0,014	0,32	0,03	0,06

Следует обратить внимание на максимальные значения тропонина I в обеих группах. У одного пациента со среднетяжелой  и одного пациента с тяжелой формой ГЛПС отмечалось содержание тропонина I 0,2 нг/мл и 0,35 нг/мл, соответственно, что, по рекомендации фирмы-производителя, свидетельствует о некрозе миокарда. Данные изменения наблюдались на фоне регистрируемых на ЭКГ выраженных нарушений реполяризации в виде отрицательных зубцов Т  в двух и более грудных отведениях. Более того, у обоих пациентов в олигурический период сохранялась склонность к тахикардии, что нехарактерно для ГЛПС. Отсутствие  типичного ангинозного синдрома, зон нарушения локальной сократимости по данным ЭхоКГ, положительная динамика  ЭКГ  на фоне общей динамики заболевания позволили считать, что изменения уровня тропонина I обусловлены развитием миокардита.

Используя диагностические  критерии неревматического миокардита Американской ассоциации кардиологов,  мы констатировали миокардит у 12,5%  пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС. Эти показатели согласуются с результатами исследования I. Puljiz et al. (2005). 

Анализ патоморфологической картины сердца у погибших от ГЛПС, с учетом литературных данных [Евсеев А.Н., 2010], показывает, что при ГЛПС возможен некроз кардиомиоцитов, но мелкие очаги зон некроза свидетельствуют о неишемической природе поражений. Чаще при гистологическом исследовании определяется полнокровие и стаз в сосудах микроциркуляторного русла; отек интерстиция (78,9%),  выраженная зернистая дистрофия кардиомиоцитов (89,4%).

Строгий постельный режим в начальном, олигурическом и полиурическом периодах заболевания ограничивает применение инструментальных методов диагностики, в связи с чем особую актуальность приобретает использование современных методов оценки поражения органов и систем  с применением сывороточных биомаркеров.

При изучении содержания NT-proBNP у больных ГЛПС (табл.6) нами обнаружено существенное повышение данного параметра при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания: медианы в обеих группах уже в начальном периоде  в 10 раз превышают контрольное значение и в 6 раз показатель в группе легкой формой заболевания. В олигурическом периоде  регистрируется еще больший рост концентрации пропептида в обеих группах.

При изучении зависимости между NT-proBNP и содержанием натрия в сыворотке крови обнаружены обратные корреляции: сила связи в начальном периоде при среднетяжелой (=0,633; р=0,015) и,  особенно, тяжелой (=0,746; р=0,003) формах заболевания наглядно демонстрирует, что снижение натрия в крови (и, повышение концентрации ионов натрия в клетке и межклеточном пространстве)  стимулирует секрецию пропептида.

Таблица 6 - Показатели концентрации NT-proBNP в сыворотке крови больных ГЛПС в фмоль/мл 

Группа	Me	min	max	Q1	Q3
	Начальный период
ГЛПС легкая форма (n=28)	10,45	0,00	77,10	5,40	19,65
ГЛПС среднетяжелая форма (n=30)	68,30 рк<0,001 р1<0,001	27,50	253,2	45,80	110,3
ГЛПС  тяжелая форма (n=30)	65,50 рк<0,001 р1<0,001	29,40	202,3	44,70	105,2
Контрольная (n=20)	6,35	0,60	19,80	2,45	11,2
	Олигурический период
ГЛПС легкая форма (n=28)	12,60 рк=0,004	1,10	201,3	7,90	21,60
ГЛПС среднетяжелая форма (n=30)	105,9 рк<0,001 р1<0,001	32,90	419,6	64,80	149,2
ГЛПС  тяжелая форма (n=30)	114,6 рк<0,001 р1<0,001	39,1	532,1	67,40	208,7
	Полиурический период
ГЛПС легкая форма (n=28)	12,10 рк=0,007	0,90	97,10	7,65	20,45
ГЛПС среднетяжелая форма (n=30)	57,60 рк<0,001 р1<0,001	18,60	297,7	44,90	110,3
ГЛПС  тяжелая форма (n=30)	71,55 рк<0,001 р1<0,001	27,50	395,5	45,80	118,9

Примечание. Различия статистически значимы:  рк - по сравнению с контрольной группой; р1- в сравнении с группой больных легкой формой ГЛПС.

Наблюдаемое некоторое ослабление связи в олигурическом периоде  при среднетяжелой (=0,582; р=0,069) и тяжелой (=0,540; р=0,038) формах заболевания вкупе с  выявленной нами зависимостью  содержания NT-proBNP от уровня креатинина (=0,637; р=0,001 и =0,722; р=0,002, соответственно) свидетельствует, что в олигурическом периоде дальнейшее повышение концентрации NT-proBNP, обусловлено нарушением функции почек.

Выявлена отрицательная связь средней силы  между NT-proBNP и систолическим артериальным давлением (АДс) у больных среднетяжелой формой ГЛПС в начальном (=-0,632; р=0,001) и олигурическом (=-0,499; р=0,005) периодах, а также у больных тяжелой формой в начальном периоде ( =-0,459; р=0,011).  На основании полученных данных, учитывая физиологическое предназначение натрийуретических пептидов в регуляции  АД,  мы не исключаем патогенетической роли повышенного уровня NT-proBNP в развитии гипотензии при ГЛПС.

      В результате снижения натрийуретическими пептидами порога активации вагусной афферентации, под их влиянием уменьшается частота сердечных сокращений [Кузнецова А.В. и соавт., 2009],  однако, мы не выявили статистически значимой зависимости между повышенным уровнем NT-proBNP и развитием брадикардии у больных ГЛПС.        

При изучении зависимости концентрации NT-proBNP от систолического давления в легочной артерии (СДЛА) у пациентов среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС  обнаружена прямая связь между показателями средней силы в олигурическом периоде (=0,502; р=0,002). Полученные данные позволяют рассматривать влияние легочной гипертензии на концентрацию NT-proBNP в олигурическом периоде, но, очевидно в меньшей степени, чем нарушение функции почек.

Обратные корреляции  обнаружены при изучении зависимости между NT-proBNP и  показателем диастолической функции миокарда (Е/А) как в олигурическом (=-0,489; р=0,003), так и в полиурическом (=-0,429; р=0,011)  периодах.  Статистически значимая корреляция между показателями  в полиурическом периоде с учетом данных исследователей о длительном сохранении диастолической дисфункции миокарда у реконвалесцентов ГЛПС [Дударев  М.В., 2005],  на наш взгляд, представляет интерес как в диагностическом, так и прогностическом плане.  Мы предполагаем, что динамическое исследование данного показателя, учитывая его значение в доклинической диагностике сердечной дисфункции, позволит контролировать состояние сердечно-сосудистой системы у переболевших ГЛПС.

Как известно, поражение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла является ключевой точкой приложения хантавирусной инфекции, а тромбоциты - клеткой-мишенью при ГЛПС. Нами исследован новый способ изучения функциональной активности тромбоцитов и эндотелия при ГЛПС путем определения sP-селектина - одного из семейства молекул межклеточной адгезии. Следует отметить, что  по результатам нашего исследования (табл.7), sP-селектин - один из немногих  параметров, содержание  которого даже при легкой форме заболевания в начальном периоде выше контрольного значения (p<0,001). При среднетяжелой и тяжелой формах заболевания данный показатель в 4-8 раз превышает медиану контрольной группы (p<0,001).  Различия статистически значимы не только с контрольной группой, но и между группами пациентов в зависимости от тяжести заболевания (p<0,001).  В олигурическом периоде отмечена разнонаправленная динамика показателя в зависимости от формы заболевания: при легкой и среднетяжелой наблюдается снижение, показателя, в то время как при тяжелой форме отмечен дальнейший рост. К концу полиурического периода  медиана показателя при среднетяжелой форме сопоставима с контрольным значением, а при тяжелой форме - выше  показателя контрольной группы (p=0,046).

Выявленное нами повышение уровня sP-селектина, основным источником которого являются тромбоциты, и в меньшей степени эндотелиоциты,  свидетельствует о нарушениях в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на уровне микроциркуляторного русла. В свою очередь,  это играет пусковую роль в развитии ДВС-синдрома, являющегося обязательным компонентом при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС и  способствующего развитию ОРДС.

Таблица 7 - Показатели концентрации sP-селектина в сыворотке крови больных ГЛПС в нг/мл  с учетом формы и периода заболевания

Группа	n	Me	min	max	Q1	Q3
		Начальный период
егкая форма ГЛПС (1)	30	355,3 рк<0,001	122,1	579,6	318,4	480,9
Среднетяжелая форма ГЛПС (2)	30	690,1 рк<0,001 р1<0,001	544,0	947,1	606,2	824,8
Тяжелая форма ГЛПС (3)	30	851,3 рк<0,001 р1<0,001 р2<0,001	554,4	1532,6	726,9	1069,4
Контрольная	20	188,2	110,8	245,1	153,2	224,7
		Олигурический период
егкая форма ГЛПС (1)	30	318,4 рк=0,002	146,5	425,6	278,6	415,1
Среднетяжелая форма ГЛПС (2)	30	568,4 рк<0,001 р1<0,001	386,4	788,7	502,6	661,5
Тяжелая форма ГЛПС (3)	30	947,1 рк<0,001 р1<0,001 р2<0,001	488,6	1121.0	874,8	1087,5
		Полиурический период
егкая форма ГЛПС (1)	30	156,3	118,6	260,4	146,8	186,0
Среднетяжелая форма ГЛПС (2)	30	199,3	160,0	266,1	176,7	233,0
Тяжелая форма ГЛПС (3)	30	212,0 рк=0,046	190,0	386,2	200,2	280,5

Примечание. Различия статистически значимы (тест Манна-Уитни):  рк - по сравнению с контрольной группой; р1- в сравнении с группой больных легкой формой ГЛПС; р2- в сравнении с группой больных среднетяжелой  формой ГЛПС

Проведенный корреляционный анализ  между содержанием sP-селектина  в сыворотке крови и уровнем тромбоцитов с учетом формы и периода заболевания выявил обратную зависимость различной силы:  при  легкой форме - в начальном периоде  (=-0,543; р=0,036); при среднетяжелой форме сила связи  в динамике изменялась от сильной  в начальном периоде (=-0,880; р<0,001)  до средней  в олигурическом (=-0,635; р=0,004) и полиурическом  (=-0,564; р=0,015) периодах; при тяжелой форме заболевания сильная обратная связь между вышеуказанными параметрами наблюдалась как в начальном (=-0,960; р<0,001), так и в олигурическом  (=-0,878; р<0,001) периодах; в полиурическом периоде сила связи была средней (=-0,671; р=0,006).

Полученные нами результаты демонстрируют, что активность sP-селектина  и степень тромбоцитопении  тесно взаимосвязаны  между собой и, вероятно, в определенной степени  характеризуют тяжесть заболевания: 1) чем тяжелее заболевание, тем выше активность sP-селектина и ниже уровень тромбоцитов; 2) чем тяжелее заболевание, тем длительнее  сохраняется активность sP-селектина и тромбоцитопения.

Наши данные свидетельствуют о неинформативности СОЭ, как показателя воспаления,  в начальном и олигурическом периодах ГЛПС, так как на его  значение существенное влияние оказывает  гемоконцентрация.  Подобного мнения придерживаются и ряд других исследователей [Сидельников Ю.Н., Мартыненко А.Ю., 2000; Морозов В.Г., 2002]. В связи с этим проведено исследование СРБ у пациентов с ГЛПС, являющегося интегральным неспецифичным тестом воспаления (рис.4).

Результаты исследования показывают, что уровень СРБ у больных ГЛПС отражает активность воспалительного процесса объективнее, чем СОЭ.

Рис.4.  Динамика содержания СРБ (мг/л) в сыворотке больных ГЛПС.

Проведенный анализ между СРБ и функцией почек при ГЛПС обнаружил наличие прямой  связи средней силы в группах пациентов среднетяжелой и тяжелой форм заболевания как с уровнем креатинина в олигурическом периоде (r=0,657; p=0,005 и r=0,603; p=0,008, соответственно),  так и с уровнем протеинурии в полиурическом периоде (=0,474; р=0,031и =0,447; р=0,036, соответственно). Выявленные изменения в полиурическом периоде, по нашему мнению,  указывают на участие воспалительных механизмов в формировании хронической патологии почек у реконвалесцентов ГЛПС, описываемой как отечественными, так и зарубежными исследователями [Дударев М.В., Пименов Л.Т., 2008; Miettinen M.H. et al., 2006].

Корреляционный анализ  содержания СРБ с маркерами поражения легких и сердца выявил статистически значимые взаимосвязи:

1) между содержанием СРБ и альвеомуцином при среднетяжелой форме в начальном (r=0,564; p=0,015)  и олигурическом  (r=0,601; p=0,008) периодах; при тяжелой форме в начальном (r=0,522; p=0,038)  и олигурическом (r=0,588; p=0,016) периодах; степень корреляций между данными параметрами свидетельствуют  о влиянии воспаления на повышение альвеомуцина при ГЛПС.

2) Высокий коэффициент корреляции  между СРБ и  концентрацией тропонина I в олигурическом периоде при среднетяжелой (=0,641; р=0,034) и тяжелой (=0,663; р=0,026) формах ГЛПС подтверждает высказанное нами ранее предположение о воспалительном генезе повышения тропонина I  при ГЛПС.

В результате проведенных исследований  нами выявлено, что к концу полиурического периода  повышенный уровень СРБ (более 10 мг/л) сохраняется  у 30% пациентов при среднетяжелой  и у 68% при тяжелой формах заболевания, что свидетельствует о незавершенности патологических процессов при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС к моменту выписки из стационара.  Вероятно, вялотекущее хроническое воспаление участвует в развитии послевирусной астении, сердечно-сосудистого и почечного синдромов у реконвалесцентов ГЛПС, которые описаны отечественными исследователями [Жарский С.Л., 2001; Дударев М.В., 2005].

       Таким образом, уровень СРБ у больных ГЛПС отражает активность воспалительного процесса, определение его у пациентов с ГЛПС в динамике способствует прогнозированию характера течения и исхода заболевания. Немаловажным фактором является доступность метода, что дает возможность рекомендовать его к широкому использованию при ГЛПС.

В заключение, основываясь на собственных результатах и литературных данных,  мы приводим схему взаимодействия выявленных нами изменений  и их участие в патогенезе заболевания (рис.5): внедрение вируса приводит к поражению эндотелия сосудов микроциркуляторного русла, в первую очередь, почек и легких,  как органов с наиболее развитой сосудистой системой. Повреждение эндотелия сосудов ведет к нарушению альвеолярно-капиллярной мембраны, повышению проницаемости сосудов с выходом внутрисосудистой жидкости сначала в интерстиций, а затем и в просвет альвеол, что способствует развитию  гипоксемической  (паренхиматозной) дыхательной недостаточности. Клиническими признаками являются острое начало, одышка, крепитация, рентгенологические признаки диффузной альвеолярной инфильтрации.  При тяжелой форме заболевания, наряду с вышеуказанными механизмами, развитие ОРДС обусловлено нарушением гемодинамики и ДВС-синдромом и является проявлением полиорганной недостаточности,  нередко приводящей к летальному исходу. Поражение  легких и развитие легочной гипертензии ведет к перегрузке правых отделов сердца с появлением соответствующих изменений на ЭКГ и ЭхоКГ. Поражение сердца при ГЛПС обусловлено и другими причинами:  электролитными нарушениями,  развитием миокардита, которые, в большинстве случаев, имеют преходящий характер. У части пациентов, особенно при тяжелой форме заболевания, дисфункция миокарда сохраняется на длительный срок и требует врачебного контроля в периоде реконвалесценции.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость ГЛПС в Республике Башкортостан за период 2004-2011гг. характеризуется цикличностью с наибольшим показателем в 2009 г. (80,4 на 100 тыс.населения). Высокая заболеваемость ГЛПС, превышающая в 10,5 раза средние показатели по Российской Федерации, определяет Республику Башкортостан как эндемичный регион по ГЛПС.
2. Поражение легких при ГЛПС, вызванной вирусом серотипа Пуумала, патогенетически обусловлено повышением проницаемости легочных капилляров, что ведет к развитию интерстициальной пневмонии при среднетяжелой форме и острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелой форме ГЛПС, усугубляющего течение заболевания.
3. Вовлечение легких при ГЛПС ассоциировано с повышенным содержанием альвеомуцина в крови (р=0,002),  уровень которого  коррелирует с показателем сатурации кислорода (=-0,85; p<0,001), что позволяет рассматривать содержание  сывороточного альвеомуцина 45 Ед/мл в качестве одного из критериев респираторного синдрома при ГЛПС.
4. Клинико-функциональные изменения сердца наиболее выражены в олигурическом периоде при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС и обусловлены: перегрузкой правых отделов сердца у 32,6% пациентов, гипокалиемией - у 17,9%, гиперкалиемией  - у 7,1%, развитием миокардита у 12,5% пациентов. Степень выраженности  легочной гипертензии зависит от  тяжести заболевания и поражения легких.
5. Установлено, что повышение NT-proBNP при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС обусловлено в начальном периоде гипонатриемией, в олигурическом периоде, преимущественно, нарушением функции почек. Корреляция между концентрацией NT-proBNP и систолическим артериальным давлением (=-0,632; р=0,001)  свидетельствует о патофизиологической роли повышенного уровня NT-proBNP в развитии гипотензии в начальном периоде ГЛПС. В полиурическом периоде повышенный уровень NT-proBNP является маркером диастолической дисфункции миокарда (=-0,429; р=0,011).
6. Содержание sP-селектина в сыворотке крови зависит от тяжести заболевания и коррелирует с уровнем тромбоцитов: при легкой форме  концентрация sP-селектина и коэффициент корреляции  в начальном периоде  составили Ц  353,3 [318,4; 480,9] нг/мл и =-0,543; р=0,036, соответственно; среднетяжелой - 690,1 [606,2; 824,8] нг/мл и =-0,880; р<0,001; тяжелой  - 851,3 [726,9; 1069,4] нг/мл и =-0,960; р<0,001. Изменения показателей в динамике заболевания  характеризует функциональную  активность тромбоцитов и эндотелия при ГЛПС.
7.   Уровень СРБ  в начальном и олигурическом периодах у больных ГЛПС отражает активность воспалительного процесса и позволяет прогнозировать течение заболевания. Повышенный уровень СРБ к концу полиурического периода у 30% пациентов среднетяжелой и у 68% тяжелой форм ГЛПС свидетельствует о незавершенности патологических процессов и обосновывает необходимость диспансерного наблюдения в периоде реконвалесценции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В регионах с высокой заболеваемостью ГЛПС в эпидемический сезон целесообразно проводить серологическую диагностику ГЛПС  у больных с внебольничной пневмонией.

2. Для ранней диагностики поражения легких и дыхательной недостаточности больным ГЛПС рекомендовано определение  сывороточного альвеомуцина  и SpО2  методом пульсоксиметрии  при поступлении и в динамике .

3. При выявлении изменений на ЭКГ  необходимо проводить оценку электролитных нарушений для своевременной коррекции. В полиурическом периоде при сохранении патологии со стороны сердечно-сосудистой системы целесообразно исследовать содержание NT-proBNP.

4. У всех  больных ГЛПС  необходимо исследовать количественное содержание С-реактивного белка для оценки активности воспаления и прогнозирования течения заболевания как при поступлении, так и при выписке из стационара.  Реконвалесценты с высоким содержанием СРБ должны находиться под активным диспансерным наблюдением.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х. [и др.] Особенности диагностики в начальном периоде ГЛПС // Актуальные вопросы инфекционной патологии: сборник научных трудов, посвященный 70-летию кафедры инфекционных болезней. - Уфа. 2006. - С.30-32.
2. Мухетдинова Г.А.,  Мустафина В.Х., Фазлыева Р.М. Частота поражения легких при ГЛПС // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Уфа, 2006. - С.126-127.
3. Мухетдинова Г.А, Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х. [и др.] Диагностические трудности в начальном периоде ГЛПС  // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Уфа, 2006. - С.127-128.
4. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х., Вахитова З.Х. Трудности диагностики  ГЛПС в начальном периоде // Материалы 5-й юбилейной Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан Медицинская наука - 2006. - Уфа, 2006. - С.100.
5. Фазлыева Р.М., Мирсаева Г.Х., Мухетдинова Г.А. Интерстициальное поражение почек при геморрагической лихорадке с почечным синдромом //Медицинский вестник Башкортостана. Ц 2007. Ц  Т.2, №5. - С.46-50.
6. Мухетдинова Г.А., Борис Г.Д. Сравнительное изучение концентрации ангиотензина и альдостерона у пациентов с ГЛПС в острый период и период реконвалесценции //Материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ Медицинская наука - 2007. - Уфа, 2007. - С.19-21.
7. Мухетдинова Г.А., Саяхов И.Ф. Сравнительный анализ результатов общего и биохимического исследования крови у пациентов с ГЛПС и внебольничной пневмонией // Материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ Медицинская наука - 2007. - Уфа, 2007. - С.194-195.
8. Fazlyeva R., Mukhetdinova G., Mirsaeva G., Mustafina V. Hemorrhagic fever with renal syndrome. Modern clinical aspects. // VII International Conference on HFRS, HPS and Hantavirus, June, 2007. - P.145.
9. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Загидуллин  Ш.З. [и др.] Поражение легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Аллергология и иммунология. Ц 2008. - Т.9, №1. - С.62.
10. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х. Клинико-диагностические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемичном регионе // Казанский медицинский журнал. Ц 2008. Ц  Т.LXXXIX, №5. - С.630-633.
11. Фазлыева Р.М.,  Мухетдинова Г.А., Борис Г.Д. Уровень концентрации ангиотензина и альдостерона у лиц, перенесших ГЛПС, в острый период и период реконвалесценции // Вопросы теоретической и практической медицины: Материалы 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Уфа, 2008. - С.54-56.
12. Мустафина В.Х., Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М. Анализ ранней диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом в терапевтической практике  // Актуальные вопросы внутренних болезней: сборник материалов I съезда терапевтов Республики Башкортостан. - Уфа, 2008. - С.195-197.
13. Фазлыева Р.М., Мирсаева Г.Х., Мухетдинова Г.А. Значение тубулоинтерстициального компонента в формировании ренальной патологии при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в Республике Башкортостан. // Актуальные вопросы внутренних болезней: сборник материалов I съезда терапевтов Республики Башкортостан. - Уфа, 2008. - С.152-154.
14. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х. Поражение легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом, вызванной вирусом Пуумала в эндемичном регионе  // Инфекционные болезни. - 2009. - Т.7, прил.1. - С.252.
15. Фазлыева Р.М., Мирсаева Г.Х., Мухетдинова Г.А., Авзалетдинова А.Р. Острый тубулоинтерстициальный нефрит с острой почечной недостаточностью при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Нефрология. -  2009. - Т.13, №3. - С.100.
16. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Хунафина Д.Х., Мустафина В.Х. Современное течение геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Республике Башкортостан // Материалы IV Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2009. - С.178.
17. Борис Г.Д., Фазлыева Р.М., Мухетдинова Г.А. Изучение микроальбуминурии и концентрации ангиотензина и альдостерона у лиц, перенесших ГЛПС // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Ц  2010. - Т.8, №6. - С.83-85.
18. Mukhetdinova G., Fazlyeva R.M., Boris G., Mustafina V. Pulmonary involvement in patients with HFRS caused by  Puumala virus infection // VIII International Conference on HFRS, HPS and Hantavirus, June, 2010. - P.145
19. Фазлыева Р.М., Мухетдинова Г.А., Борис Г.Д. Риск формирования хронической болезни почек у реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом  // VII съезд научного общества нефрологов России. - Москва, 2010. - С.124-126.
20. Фазлыева Р.М., Мухетдинова Г.А., Борис Г.Д., Авзалетдинова А.Р. Организация лечебно-профилактической помощи реконвалесцентам ГЛПС // VII съезд научного общества нефрологов России. - Москва, 2010. - С.126-127.
21. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х. Особенности клинико-функционального состояния легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // VII съезд научного общества нефрологов России. - Москва, 2010. - С.127-128.
22. Фазлыева Р.М., Мухетдинова Г.А. Патология легких при геморрагической  лихорадке с почечным синдромом // Казанский медицинский журнал. Ц 2011. - Т.XCII. - №2. - С. 237-240.
23. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х. Клинико-функциональное состояние легких у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Казанский медицинский журнал. Ц 2011. - Т.XCII. - №1. - С.29-33.
24. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х., Дзагурова Т.К. Клинико-эпидемиологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемичном регионе // Эпидемиология и инфекционные болезни. Ц 2011. - №1. - С.41-44.
25. Артамонова И.В., Мухетдинова Г.А.,  Фазлыева Р.М. Морфологические предпосылки формирования эндокринной патологии у реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом  // Инфекционные болезни. - 2011. - Т.9, прил.1. - С.23.
26. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Борис Г.Д., Артамонова И.В. Диагностическая значимость определения С-реактивного белка при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - 2011. - Т.9, прил.1. - С.256.
27. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х., Хунафина Д.Х., Галиева А.Т. Использование биомаркеров для диагностики поражения легких у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом  // Инфекционные болезни. - 2011. - Т.9, прил.1. - С.257.
28. Мухетдинова Г.А., Насибуллина Г.М., Орлова Д.И. Изучение содержания NT-proBNP у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Вопросы теоретической и практической медицины. Материалы 76-й республиканской научной конференции студентов и молодых ученых. - Уфа, 2011. - Т.2. - С.53-55.
29. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х. Определение альвеомуцина для диагностики поражения легких у больных ГЛПС // Сборник трудов  XXI Национального конгресса по болезням органов дыхания; под ред. акад. А.Г.Чучалина - М.: ДизайнПресс, 2011. - С.160.
30. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Казихинуров А.А. Использование современных биомаркеров в оценке дисфункции кардиореспираторной системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом  // Современные проблемы науки и образования. Ц 2011. - №5; URL: www.science-education.ru/99-4823
31. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Борис Г.Д., Исламова Л.Ю. Определение мозгового натрийуретического пропептида для оценки сердечной дисфункции у больных ГЛПС  // Материалы VI Национального конгресса терапевтов. - Москва  - 2011. - С.151.
32. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Хунафина Д.Х. Оптимизация диагностики дисфункции кардиореспираторной системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом //Уральский медицинский журнал. - 2011. - №14. - С.156-159.
33. Артамонова И.В., Мухетдинова Г.А.,  Фазлыева Р.М., Нелюбин Е.В. Нарушения углеводного обмена у реконвалесцентов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Медицинский Вестник Башкортостана Ц 2011. - №6. - С.22-25.
34. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Загидуллин Ш.З., Хунафина Д.Х. Поражение легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом - случайность или закономерность?  // Современные проблемы науки и образования. Ц 2012. - №1; URL: www.science-education.ru/101-5398
35. Мухетдинова Г.А., Казихинуров А.А., Борис Г.Д., Артамонова И.В. Оценка роли С-реактивного белка при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Современные проблемы науки и образования. Ц 2012. - №2; URL: www.science-education.ru/102-5749
36. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Мустафина В.Х. [и др.] Клинико-морфологические параллели поражения легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом  // Клиническая медицина. Ц 2012. - №5. - С.17-20.
37. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М.,  Мустафина В.Х. Диагностическое значение альвеомуцина у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Клиническая лабораторная диагностика. Ц 2012. - №3. - С.37-39.
38. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Исламова Л.Ю. [и др.] Диагностическое значение определения мозгового натрийуретического пропептида у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Клиническая лабораторная диагностика. Ц 2012. - №6. - С. 25-27.
39. Фазлыева Р.М., Мухетдинова Г.А., Мавзютова Г.А. [и др.]  Иммунодиагностика альвеомуцина при поражении легких различного генеза // Аллергология и иммунология. Ц 2012. - Т.13,№1. - С.27.
40. Фазлыева Р.М., Мухетдинова Г.А.,  Фазлыев М.М. Кардиопульмональный синдром при хантавирусной инфекции // Военно-медицинский журнал. Ц 2012. - №6. - С.47-51.
41. Фазлыева Р.М., Мухетдинова Г.А., Мустафина В.Х., Хунафина Д.Х. Оптимизация диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемичном регионе.// Практическая медицина. Ц 2012. - №1(56). - С.29-32.
42. Фазлыев М.М., Мухетдинова Г.А. Клинико-функциональное состояние кардиореспираторной системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.// Медицинский вестник МВД. Ц 2012. - №5. - С.14-17.
43. Артамонова И.В.,  Мухетдинова Г.А., Борис Г.Д. Микроальбуминурия - ранний признак формирования почечной патологии у реконвалесцентов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. // Инфекционные болезни. - 2012. - Т.10, прил.1. - С.27-28.
44. Мухетдинова Г.А., Фазлыева Р.М., Хунафина Д.Х., Кудашева Н.А. Изучение содержания Р-селектина у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - 2012. - Т.10, прил.1. - С.265-266.

Список сокращений

АДс - артериальное давление систолическое

АМ - альвеомуцин

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

Г  - легочная гипертензия

Ж - левый желудочек

НУП - натрийуретические пептиды

ОПЛ - острое повреждение легких

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПЖ  - правый желудочек

ПП  - правое предсердие

ПОС - пиковая объемная скорость выдоха

СГТ - средняя геометрическая титра (антител)

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СОС25-75 - средняя объемная скорость выдоха на уровне 25-75% от ФЖЕЛ

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ФВ  - фракция выброса

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХПС - хантавирусный пульмональный синдром

ЧД - частота дыхания

ЧСС - число сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

NT-pro-BNP - N-концевой мозговой натрийуретический пропептид

sP-селектин - растворимая форма Р-селектина

SpO2 - сатурация кислорода

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине