Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

  На правах рукописи

ХАЛФИНА ТАМИЛА НИЛОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ ПОДАГРЕ

14.01.04 Ц  внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Казань - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:  кандидат медицинских наук

  Максудова Аделя Наилевна

Научный консультант:  доктор биологических наук

  Валеева Илдария Хайрулловна

Официальные оппоненты: 

Альберт Сарварович Галявич

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ, заведующий кафедрой факультетской терапии

Александр Михайлович Шутов

доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО Ульяновский государственный университет, заведующий кафедрой терапии и профессиональных болезней медицинского факультета

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт ревматологии Российской академии медицинских наук (г. Москва).

Защита состоится  л31 октября 2012 в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.208.033.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Казанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11)

Автореферат разослан  ЕЕЕЕЕЕ.. 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Е.К. Ларюкова.  

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Подагра - системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных органах и тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами (Насонова В.А. и соавт., 2007; Насонов Е.Л. и соавт., 2008; Ильина А.Е. и соавт., 2009; Барскова В.Г., 2009).

Особенность болезни заключается в том, что, несмотря на возможную длительную ремиссию, однажды начавшееся кристаллообразование (при неконтролируемой гиперурикемии) происходит в организме больного постоянно (Барскова В.Г., 2008).

Клинические проявления подагры не только ограничиваются поражением опорно-двигательного аппарата, для данного заболевания характерно поражение также внутренних органов (Шилов Е.М., 2007;  Мухин Н.А., 2007; Brenner В.M., 2007).

Поражение почек как наиболее частое висцеральное проявление подагры известно давно, но до сих пор нет четкого представления о механизмах, происходящих в почках у пациентов с подагрой. Уратная нефропатия является наиболее сложным в диагностическом плане проявлением поражения почек при подагре, приводящим к формированию хронической болезни почек (Nickeleit V., et al., 1997; Iseki K., et al, 2004; Weiner D.E., et al., 2008).

Для больных подагрой характерно ее сочетание с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно артериальной гипертензией, и метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом 2 типа (Насонова В.А. и соавт., 2007; Аrromdee E., et al., 2002; Choi H. K., 2005; Vazguez-Mellado J., et al., 2007; Choi H. K., et al., 2008). Данные ассоциации могут способствовать более быстрому формированию почечной патологии при подагре, осложнять ее течение и вызывать сложности в ведении пациентов (Кудаева Ф.М., 2007). Помимо этого в ряде работ было показано более тяжелое течение суставного синдрома и выраженность гиперурикемии у пациентов с подагрой, имеющих метаболический синдром, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа (Елисеев М.С., 2006; Барскова В.Г., Насонова В.А., 2006; Насонова В.А., Елисеев М.С., Барскова В.Г., 2007; Польская И.И., 2010).

Одним из важных аспектов изучения патогенеза различных заболеваний является исследование состояния перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты. Высокая активность перекисного окисления липидов - универсальная составляющая патогенеза многих заболеваний (Абакумова Ю. В., Ардаматский Н. А., 2000).

Нарушения процессов свободнорадикального окисления были выявлены при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете 2 типа, инсулинорезистентности, метаболическом синдроме, часто сочетающихся с гиперурикемией, что определяет важность их оценки и у пациентов с подагрой (Попова Т.П., 2005; Kyseleva P., et al., 2002; Patterson R. A., et al., 2003; Meigs J.B., 2007; Krishnan E., 2010).

В основе процесса образования мочевой кислоты лежит ксантиноксидазная реакция, в ходе которой происходит генерация супероксид-аниона - сильнейшего индуктора перекисного окисления липидов (Галунска Б., 2004; Sautin Y.Y., 2007). В то же время мочевая кислота является сильнейшим антиоксидантом (Галунска Б., 2004). Данный двойственный эффект может играть важную роль в патогенезе подагрического артрита и висцеральных проявлений при подагре.

Цель исследования: Оценить взаимосвязь висцеральных проявлений, перекисного окисления липидов  и тяжесть суставного синдрома у больных с подагрой.

Задачи исследования

1. Изучить парциальные функции почек у больных подагрой и выявить признаки ранней доклинической стадии уратной нефропатии.
2. Оценить факторы, влияющие на тяжесть подагрического процесса и уровень гиперурикемии.
3. Оценить особенности суставного синдрома у пациентов с подагрой в зависимости от наличия артериальной гипертензии и хронической болезни почек.
4. Изучить особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов с подагрой и их взаимосвязь с тяжестью болезни, висцеральными проявлениями и сопутствующей патологией.

Научная новизна

1. Впервые выявлены признаки канальцевых дисфункций почек у больных подагрой в доклинической стадии уратной нефропатии.
2. Показана связь тяжести суставного синдрома с артериальной гипертензией и установлена зависимость выраженности урикемии от наличия артериальной гипертензии.
3. Впервые оценено состояние свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы у пациентов с подагрой в зависимости от наличия либо отсутствия поражения почек и влияние уровня гиперурикемии на процессы перекисного окисление липидов и активность антиоксидантной защиты.

Практическая ценность работы

1. Показано, что для выявления ранних признаков поражения почек при подагре необходимо проводить исследование канальцевых функций почек, особенно показателей выделения мочевой кислоты (подсчет экскретируемой фракции, реабсорбции, фильтруемого объема и клиренса мочевой кислоты).
2. Предложен простой, доступный способ оценки доклинической стадии уратной нефропатии, при помощи расчета клиренса мочевой кислоты с пересчетом на площадь поверхности тела; проведена оценка информативности данного метода и предложены его нормы.
3. Показана важность своевременного выявления артериальной гипертензии у пациентов с подагрой для снижения ее влияния на состояние гиперурикемии и суставной синдром.

Положения, выносимые на защиту

1. Нарушения канальцевых функций почек в виде повышения реабсорбции, снижения клиренса мочевой кислоты обнаруживаются у всех пациентов с подагрой, независимо от наличия признаков ХБП, и являются признаками ранней стадии уратной нефропатии.
2. У больных подагрой без хронической болезни почек наличие артериальной гипертензии связано с высоким уровнем гиперурикемии и более тяжелым течением суставного синдрома.
3. При подагре, несмотря на активацию свободнорадикального окисления липидов, отмечается сохранность антиоксидантной защиты организма. По мере увеличения концентрации мочевой кислоты крови происходит снижение ее антиоксидантного эффекта и повышение прооксидантного свойства.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс ревматологического отделения Республиканской клинической больницы МЗ Республики Татарстан. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре госпитальной терапии Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на XVI Всероссийской научно-практической конференции Молодые ученые в медицине (г. Казань, 2011) с присуждением Диплома I степени, на VI Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2011) с присуждением специальной премии жюри, а также на V Поволжской межрегиональной конференции РДО Актуальные проблемы нефологии и заместительной почечной терапии (г. Казань, 2011) и опубликованы в тезисах названных конференций.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 работы опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 100 отечественных и 121 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 32 таблицами. 

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 102 пациента с подагрой (92 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 20 до 75 лет. В исследование включали пациентов с достоверным диагнозом подагра, в соответствии с классификационными критериями Wallace S.L. (1977), рекомендованными AСR в 2001 г. Среди обследованных пациентов 74 не имели признаков хронической болезни почек (ХБП) и 28 имели критерии ХБП 2-3 стадии.

Критериями включения пациентов с подагрой без признаков ХБП являлись: уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 90 мл/мин./1,73.м2, либо более 70 мл/мин./1,73 м2 для пациентов старше 60 лет, что соответствует допустимым возрастным и половым значениям (Арутюнов Г.П., 2009; Chronic kidney disease frequently asked questions, 2001; K/DOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease, 2002; Chronic kidney disease, 2008); отсутствие мочевого синдрома, в том числе протеинурии; нормальные размеры почек, определяемые при помощи ультразвукового метода.

Контрольную группу составили 33 практически здоровых человека в возрасте от 24 до 72 лет, среди них 21 мужчина и 12 женщин.

Длительность болезни на момент обращения колебалась от 2 месяцев до 36 лет, в среднем - 6,5 [3,8; 12,0] лет.

Обследование пациентов включало сбор анамнеза, физикальное исследование, уточнение сопутствующей патологии, изучение функций почек, оценку состояния окислительного стресса и антиоксидантной защиты (АОЗ). По данным анамнеза уточняли длительность подагры, частоту и длительность обострений, подсчитывали количество пораженных суставов в течение всего заболевания.

Начало подагры устанавливалось со времени появления характерного для подагры суставного синдрома, а не с момента постановки диагноза. Частота обострений суставного синдрома оценивалась за последний год. При объективном осмотре пациентов подсчитывалось количество воспаленных суставов и тофусов. Также производился расчет индекса тяжести подагры, разработанный Якуниной И.А.(2006 г.).

В случае регулярного приема пациентом гипоурикемической терапии, в том числе аллопуринола, либо препаратов, влияющих на обмен мочевой кислоты (МК) (диуретиков, малых доз аспирина, лозартана, амлодипина), они отменялись на 3-4 дня, после чего производился забор анализов, что не противоречило интересам пациентов и было необходимо для стандартного обследования.

абораторные методы включали общеклинические, биохимические тесты, в том числе определение МК и креатинина в крови и в суточной моче. СКФ рассчитывалась по формуле Кокрофта-Голта с пересчетом на площадь поверхности тела.

Для исключения протеинурии проводилось исследование на

микроальбуминурию, или подсчет соотношения белок/креатинин.

О состоянии канальцевого аппарата судили по экскреции, клиренсу, экскретируемой фракции, реабсорбции мочевой кислоты, кальция, фосфора, суточной экскреции аминоазота, титруемых кислот, аммиака. Содержание кальция в крови определяли методом Е.П. Вичева и Л.В. Каракашова (Владимиров Л.Ф. и соавт., 1978), в моче - методом Гринблатта и Хормана (Тодоров И., 1961); содержание неорганического фосфора в крови и моче - методом Дозе в модификации М.М. Алимовой (1964), аминоазота в моче - по методу Поп и Стивенсенс (Смирнов Л.Г., 1960), аммиака в моче - методом, рекомендованным Ю.Е. Вельтищевым и соавт. (1979). Оценка стабильности цитомембран проводилась по концентрации свободного этаноламина (ЭА) в крови и в суточной моче (Барсегян Г.В., 1966).

Показатели клиренсов и экскретируемых фракций, реабсорбции, фильтруемый объем веществ вычислялись по формулам (Шюк О., 1961):

Клиренс вещества = (U P) х МД, мл/мин.

ЭФ вещества = (U х Scr)/(P x Uсr) x 100, %

ФО вещества = Ссr x P, ммоль/мин.

Реабсорбция вещества = 100 - ЭФ вещества, %

где: ЭФ - экскретируемая фракция; ФО - фильтруемый объем; P - вещество в плазме, ммоль/л; U - вещество в моче, ммоль/л; Scr Ц  креатинин в крови, ммоль/л; Uсr - креатинин в моче, ммоль/л; Ссr - клиренс креатинина, мл/мин.; МД - минутный диурез (мл/мин.).

Показатели были стандартизованы к площади поверхности тела - 1,73 м2.

Состояние мочевой системы оценивалось по данным ультразвукового исследования (УЗИ) почек, а также радиоизотопной  реносцинтиграфии с использованием радиофармпрепарата Тс99mDMSA (по показаниям).

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) оценивали по уровню гидроперекисей липидов (ГП) и содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови. О состоянии АОЗ судили по активности ферментативных антиоксидантов: супероксиддисмутазы (СОД), содержанию церулоплазмина (ЦП) и общей антиокислительной активности плазмы (ОАА).

Уровень содержания ГП определяли по методу В.Б. Гаврилова и М.И. Мишкорудной (1983), МДА - по методу В.Б. Гаврилова и соавт. (1987). Активность СОД определяли в крови на СФ-103, с использованием реактивов НСТ, ФМС, фосфорной кислоты, НАДН при 540 нм (Дубинина Е.Е., и соавт., 1993). Содержание ЦП в сыворотке крови определяли по методу Э.В. Тен (1981). ОАА сыворотки оценивалась по методу Ю.Г. Азнабаевой и соавт. (2001). Уровень нитрит-иона (NO-2) исследовали по методике П. П. Голикова (2001).

У пациентов фиксировалась сопутствующая патология, такая как артериальная гипертензия и остеоартроз.

Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Приведенные в работе данные представлены в формате M для показателей, имеющих нормальное распределение, Ме [Q1; Q3] для показателей, имеющих ненормальное распределение, и в виде процентов. Использовались методы описательной статистики, t-критерий при сравнении двух несвязанных групп, имеющих гауссовское распределение. Большая часть данных имела ненормальное распределение, в связи с этим применялись непараметрические методы оценки достоверности групповых различий: метод Манна-Уитни для сравнения двух независимых групп, метод Крускелла-Уолиса для сравнения более двух независимых групп. При анализе взаимосвязи между признаками использовался корреляционный критерий Спирмена, при анализе качественных показателей - гамма-критерий. Проводился однофакторный и многофакторный регрессионный анализ. Достоверными считали различия при p<0,05. Определялись чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия (ОП) положительных и отрицательных результатов тестов в диагностике уратной нефропатии.

Клиническая характеристика пациентов с подагрой без ХБП

Длительность заболевания составила 6 [3; 10] лет, она варьировалась от 0,5 до 24 лет. У 62 пациентов стаж болезни составлял менее 10 лет, у 12 - более 10 лет.

На момент включения в исследование 10 пациентов находились в межприступном периоде, 64 - в периоде обострения суставного синдрома.

Наличие тофусной подагры зафиксировано у 25 (36,8%) пациентов, количество тофусов колебалось от 1 до 20, в среднем 3 [2; 10].

Уровень МК крови составлял 504 [418; 576] мкмоль/л, креатинин - 83 [77,3; 90] мкмоль/л, СКФ - 97,9 [87,1; 113,8] мл/мин./1,73 м2.

У 63 пациентов выявлено увеличение массы тела, и только у 11 пациентов индекс массы тела (ИМТ) соответствовал нормальным значениям, в среднем ИМТ составлял 30 [27,7; 32,3] кг/м2, при этом достоверные признаки сопутствующего метаболического синдрома (МС) были выявлены только у 37 (50%) пациентов. Артериальная гипертензия (АГ) присутствовала у 54 (77,1 %) пациентов, у 17 (22,9%) она отсутствовала, у троих пациентов анамнез по АГ не однозначен, в связи, с чем их данные не учитывались. У 12 больных Ц1 степени, у 23 - 2 степени и у 19 - 3 степени АГ. У двоих пациентов степень АГ достоверно неизвестна.

Сопутствующий остеоартроз был выявлен у 43 пациентов, из них 10 (23,3%) Ц  лица моложе 45 лет, 23 человека не имели признаков остеоартроза, у 8 пациентов достоверно установить остеоартроз было невозможно.

Клиническая характеристика пациентов с подагрой с ХБП

2-3 стадией

В данную группу включены 28 пациентов с диагнозом подагра и сопутствующей ХБП, среди них 25 мужчин и 3 женщины, средний возраст составлял 57 10 лет. Длительность заболевания составила 7 [3,5; 17] лет, она варьировалась от 0,67 до 33 лет. 10 пациентов имеют стаж болезни менее 5 лет. На момент включения в исследование 3 пациента находились в межприступном периоде, 25 - в периоде обострения суставного синдрома. Наличие тофусной подагры зафиксировано у 14 (50%) пациентов, количество тофусов колебалось от 1 до 45, в среднем 5,5 [1; 8].

Уровень МК крови составлял 561 [521; 648] мкмоль/л, креатинин - 120,5 [112,5; 146] мкмоль/л, СКФ - 61,4 [54,9; 64,8] мл/мин./1,73 м2.

21 пациент имел увеличение массы тела, у 7 ИМТ соответствовал нормальным значениям, в среднем - 28,4 [25,5; 32,5] кг/м2.

Артериальная гипертензия присутствовала у 21 (77,1 %) пациента, у 7 (22,9%) она отсутствовала. У 6 больных - АГ 1 степени, у 4 - 2 степени и у 11 - 3 степени. Сопутствующий остеоартроз выявлен у 24 пациентов, у 4 признаки остеоартроза не выявлены.

Результаты собственных исследований и их обсуждение. Парциальные функции почек у пациентов с подагрой

В обследованной группе отсутствовали пациенты с признаками ХБП, что подтверждает сохранная фильтрационная функция: CКФ составляла 97,9 [87,1; 113,8] мл/мин./1,73 м2 (в группе контроля - 96,8 [86;115,8]), у пациентов отсутствовал мочевой синдром, в том числе протеинурия. Выявлено наличие гиперурикемии (ГУ) 504 [418; 576] мкмоль/л по сравнению с контролем 297 [243; 359,5] (р<0,05).

Анализ показателей почечной регуляции МК показал увеличение ее ФО, в ответ на состояние ГУ, нормальную суточную экскрецию МК. При этом выявлены признаки нарушения канальцевых функций в виде снижения клиренса МК, ее ЭФ, на фоне значимого повышения реабсорбции, а также увеличение реабсорбции кальция (см. табл. 1).

Таблица 1.

Показатели парциальных функций почек

для всех групп пациентов с подагрой и здоровых лиц.

Показатели	Пациенты n=74	Контроль n=33
МК мочи, ммоль/сут.	4,1 [3; 5,46]**	3,9 [2,8; 4,6]
Клиренс МК, мл/мин./1,73 м2	5  [3,6; 6] ***	8,9 [7,1; 11,2]
ЭФ МК, %	4 [2,6; 6] *	8 [5,6; 12,5]
ФО МК, мкмоль/мин/1,73 м2	41, 4 [31; 48,2]*	25,7 [20,5; 32,6]
Реабсорбция МК	95,9 [94; 97,4] *	92 [87,4; 94,4]
Кальций крови, ммоль/л	2,45 [2,4; 2,5]	2,45 [2,4; 2,5]
Кальций мочи, ммоль/сут.	1,9 [1; 2,9]	2,3 [1,5; 3,4]
Клиренс Са, мл/мин./1,73 м2	0,4 [0,2; 0,8]**	0,6 [0,4; 0,9]
ЭФ кальция, %	0,31 [0,15; 0,56] *	0,6 [0,3; 1]
Реабсорбция кальция, %	99,7 [99,4; 99,8] *	99,4 [99; 99,7]

Признаки нарушения работы дистальных отделов почечных канальцев и кислотообразующей функции почек отсутствовали. Показатели уровня ЭА в крови и моче как признака поражения почечных цитомембран у пациентов с подагрой не имели достоверных различий по сравнению с контролем.

После стандартизации больных и группы контроля по возрасту и полу значимых изменений показателей парциальных функций почек отмечено не было, отсюда можно предположить, что данные нарушения парциальных функций почек практически не связаны с возрастными и половыми различиями.

Таким образом, несмотря на отсутствие явных признаков ХБП, у пациентов выявлены нарушения канальцевых функций почек.

У пациентов с подагрой и ХБП 2-3 стадии также отмечаются снижение ЭФ и увеличение реабсорбции МК. Помимо нарушений канальцевых функций они имеют более низкий уровень ФО МК - 19,2 [13,1; 27,3] мкмоль/мин./1,73 м2 в сравнении с пациентами с подагрой без ХБП 41, 4 [31; 48,2]. За счет сочетания данных факторов происходит более выраженное снижение ее клиренса, уменьшение суточной экскреции и, в результате наблюдается, более высокий уровень ГУ (см. рис. 1, 2).

Рис. 1. Клиренс и суточная экскреция МК при подагре в зависимости от наличия либо отсутствия ХБП: 1 - пациенты без признаков ХБП, 2 - пациенты с ХБП.

Рис. 2. Суточная экскреция МК при подагре в зависимости от наличия либо отсутствия ХБП: 1 - пациенты без признаков ХБП, 2 - пациенты с ХБП.

Общность выявленных нарушений в виде увеличения реабсорбции, снижения клиренса МК как при отсутствии у пациентов признаков ХБП, так и при их наличии свидетельствует о том, что при подагре наблюдаются признаки нарушения работы проксимальных отделов почечных канальцев даже в случае отсутствия признаков ХБП. Выявленные нарушения можно рассматривать в качестве ранних признаков подагрической нефропатии.

Была проведена оценка чувствительности, специфичности, отношения правдоподобия (ОП) положительного и отрицательного результата теста ЭФ и клиренса МК в качестве диагностического теста для выявления уратной нефропатии. Расчет клиренса МК имел более высокие уровни чувствительности и специфичности (см. табл. 2). Выявлено, что клиренс МК менее 7 мл/мин./1,73 м2 имеет достаточно высокий уровень чувствительности и удовлетворительный уровень специфичности, и в этом случае вероятность обнаружения уратного поражения почек у пациентов с подагрой достаточно высока и может считаться ранним признаком наличия уратной нефропатии.

Таблица 2.

Параметры оценки диагностической ценности клиренса МК

в качестве теста выявления уратной нефропатии.

Клиренс МК	Чувствительность	Специфичность	+ОП	ЦОП
9	80	64	2,2	0,3
8	83	66	2,4	0,26
7	89	68	2,8	0,16

В свою очередь, пациенты с уровнем клиренса менее 7 мл/мин./1,73 м2 по сравнению с пациентами с нормальным/высоким клиренсом имеют более высокий уровень ГУ 510 [442; 585,5] vs 401 [265; 502,5] мкмоль/л (р=0,001), при отсутствии различий в ФО МК.

Помимо изменений со стороны обмена МК было выявлено снижение клиренса кальция 0,4 [0,2; 0,6] у пациентов с низким клиренсом МК против 0,6 [0,4; 1] мл/мин./1,73 м2 у пациентов с нормальным и повышенным клиренсом МК, (р<0,05).

Особенности взаимоотношений между артериальной гипертензией и подагрой

В литературе часто дискутируется проблема влияния ГУ на формирование и прогрессирование артериальной гипертензии (Perlstein T.S., 2004; Arnold B., 2011; Половиткина О.В. и соавт., 2011). Тем не менее, некоторые авторы считают, что непосредственно наличие АГ может быть причиной возникновения либо усугубления гиперурикемии (Johnson R.J., 2003; Кудаева Ф.М., 2005; Leyvat F., 1997).

Наши результаты показали, что пациенты с сочетанием подагры и АГ и без признаков ХБП имеют достоверно более высокий уровень гиперурикемии 519 [432; 593,5] мкмоль/л по сравнению с пациентами без наличия АГ - 457 [329; 507,5] соответственно, р=0,007. Степень артериальной гипертензии также оказывает влияние на уровень МК крови. Так, пациенты с АГ 2 и 3 степени имеют более высокие уровни мочевой кислоты крови по сравнению с пациентами с 1 степенью и без АГ (см. рис. 3).

Рис. 3. Влияние степени АГ на уровень урикемии у пациентов

с подагрой без ХБП.

Были получены следующие корреляции между наличием АГ, ее степенью и показателями обмена мочевой кислоты (см. табл. 3).

Таблица 3.

Связь показателей обмена МК с артериальной гипертензией.

Параметры	АГ	Степень АГ
МК крови, мкмоль/л	R=0,4***	R=0,3**
МК мочи, ммоль/сут.	Ц	R=0,2*
ФО МК, ммоль/мин./1,73 м2	R=0,35**	R=0,3**

*- р< 0,05; **- р< 0,01; ***- р< 0,0001

Из представленных в табл. 3 данных следует, что наибольшая корреляция касалась наличия артериальной гипертензии у пациентов с подагрой и уровня МК крови.

Проведенный пошаговый регрессионный анализ выявил следующее уравнение регрессии: МК крови = 319+ 104,8 х наличие АГ

Таким образом, было выявлено, что наличие артериальной гипертензии оказывает влияние на концентрацию МК в крови.

Помимо ассоциации уровня мочевой кислоты крови с наличием АГ, были выявлены положительная корреляция МК крови с ИТ подагры R=0,6, р<0,01 и отрицательная с клиренсом МК R= - 0,4, р<0,05.

Проведенный множественный пошаговый регрессионный анализ показал связь величины МК крови с ее клиренсом, с ИТ как показателем

тяжести течения подагрического процесса и наличием АГ.

Уравнение регрессии: МК крови = 395,9+ 34,1 ИТ - 21,6 Клиренс МК+52,8 АГ

Была проведена оценка особенностей клинического течения суставного синдрома у пациентов с подагрой без признаков ХБП в зависимости от наличия и отсутствия АГ (см. табл. 4).

Таблица 4.

Взаимосвязь клинических показателей с наличием либо отсутствием АГ у пациентов с подагрой.

Параметры	Наличие АГ n=53	Отсутствие АГ n=16	U-тест, р
Возраст, годы	51,5 9,6	48,4 12,1	0,3
Длительность болезни, годы	6 [3; 10]	3 [1, 9]	0,2
Общее количество пораженных суставов	8 [4; 18]	2 [2; 15]	0,01
Количество воспаленных суставов при осмотре	2 [1; 3]	1 [1; 4]	0,8
Частота обострений, за год	4 [2,5; 10]	3 [2; 4]	0,03
Длительность последнего обострения, неделя	1,4 [1; 2]	1 [0,7; 1,5]	0,09
ИТ подагры	3,3 [2,5; 4,5]	2,3[2,1; 3,5]	0,007

Пациенты с сочетанием подагры и АГ не отличаются по длительности заболевания от пациентов без АГ, но у первых отмечается более тяжелое течение суставного синдрома: большее количество вовлеченных в процесс суставов, выше частота обострений суставного синдрома и ИТ подагры. Различий в показателях, отражающих обострение артрита, таких как количество воспаленных суставов и длительность последнего обострения, между данными двумя группами пациентов не выявлено.

В целом, наличие артериальной гипертензии у пациентов с подагрой связано с более тяжелым течением подагрического артрита.

У пациентов оценивалось течение суставного синдрома в зависимости от момента начала артериальной гипертензии. Выявлено, что пациенты с подагрой, имеющие АГ, возникшую после суставного синдрома, имеют более продолжительную длительность подагры, большее количество пораженных суставов, выше ИТ подагры (см. табл. 5).

При парном анализе обнаружено, что для пациентов с артериальной гипертензией, независимо от времени ее возникновения, характерны более высокий ИТ подагры и уровень гиперурикемии по сравнению с пациентами без сопутствующей АГ, р<0,05. Обнаружены большая длительность подагры и выше количество пораженных суставов у пациентов с АГ, возникшей на фоне суставного синдрома, по сравнению с пациентами без АГ и с пациентами с артериальной гипертензией, возникшей до подагры, р<0,05.

В противовес этому, у пациентов с поражением почек были получены обратные результаты взаимозависимости между АГ и тяжестью суставного синдрома. Пациенты с сопутствующей АГ имеют более легкое течение подагры: меньшая длительность болезни, ниже количество вовлеченных суставов и частота обострений за год, р< 0,05.

Таблица 5.

Характеристика клинических показателей у пациентов с подагрой в зависимости от времени появления АГ.

Признак	Отсутствие АГ, n=16	АГ до подагры, n=31	АГ на фоне подагры, n=14	Н-тест, р
Длительность болезни	3 [1; 9]	5 [2,5; 8]	10 [6; 19]	0,005
Общее количество пораженных суставов	2 [2; 15]	8 [4; 13]	14,5 [8; 30]	0,008
Количество воспаленных суставов при осмотре	1 [1; 4]	1,5 [1; 2]	2 [2; 10]	0,2
Частота обострения	3 [2; 4]	5 [3; 10]	5 [2; 12]	0,07
Длительность последнего обострения	1 [0,7; 1,5]	1,4 [1; 2]	2 [1; 2]	0,2
ИТ подагры	2,3 [2,1; 3,4]	3,2 [2,6; 4,3]	4,1 [2,5; 5,7]	0,01
МК крови, мкмоль/л	457 [329;507,5]	508,5 [428; 586,3]	566,5 [452; 600]	0,03

Были выявлены обратные корреляции между наличием АГ, ее степенью  и клиническими показателями подагры, такими как длительность болезни, наличие и количество тофусов, частота обострения за год, р<0,05. Эти данные подтверждают, что пациенты с подагрой, ХБП и сопутствующей артериальной гипертензией имеют более легкое течение подагры.

Наиболее тяжелое течение суставного синдрома в виде большого количества вовлеченных суставов и ИТ подагры наблюдается у пациентов с подагрой с ХБП и без нее и АГ, сформировавшейся на фоне суставного синдрома. Отсюда следует, что наиболее благоприятное течение суставного синдрома у пациентов со сниженной почечной функцией отмечается при наличии артериальной гипертензии, предшествовавшей подагре.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с сохраненной почечной функцией АГ утяжеляет течение подагры, но при снижении клубочковой фильтрации данное влияние нивелируется. Более легкое течение суставного синдрома у пациентов с предшествовавшей подагре АГ и наличием ХБП связано с тем, что в данном случае поражение клубочкового аппарата не было своевременно распознано и в большей степени связано с гипертонической нефропатией, а не с гиперурикемией.

Оценка состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты

В ходе проведенного исследования выявлено, что у пациентов с подагрой без ХБП отмечается повышение концентрации ГП, первичных продуктов СРО липидов 9,4 [7,7; 14,4] отн. ед/мл по сравнению с группой контроля - 7,3 [5,7; 9,1], p=0,0016 (см. рис. 4), в то же время показатели уровня МДА, одного из конечных продуктов ПОЛ достоверно, не отличались от группы контроля - 4,3 [2,2; 5,6] мкмоль/л против 3 [2,5; 3,6], р=0,4 соответственно. Эти данные свидетельствуют об изменениях в процессах ПОЛ, что может быть связано снижением мощности АОЗ организма.

Рис. 4. Распределение уровня ГП у пациентов с подагрой без ХБП:

1 - пациенты с подагрой, 2 - группа контроля.

Помимо увеличения СРО, выявлено повышение активности СОД 0,9[0,7; 1,2] мкмоль/л, (в группе контроля - 0,65 [0,35; 0,82] ) p=0,0018, вероятно, в ответ на активацию ПОЛ, в то же время отмечается снижение ОАА способности плазмы 73,1 [54,2; 80,2] % (в группе контроля - 80,7 [69,7; 83,3]), р=0,02, уровень ЦП не имел достоверных различий (см. рис. 5).

Рис. 5. Показатели активности ферментов АОЗ у пациентов с подагрой без признаков ХБП: а ЦОАА сыворотки, б ЦСОД; 1 - пациенты с подагрой без ХБП, 2 - группа контроля.

Обследование пациентов с подагрой и сниженной почечной функцией также показало повышение концентрации ГП р=0,005, на фоне нормального уровня МДА р=0,17. Схожие результаты были выявлены и в показателях антиоксидантной защиты в виде повышения уровня СОД р=0,04 и снижения ОАА р=0,005, в то же время в данной группе пациентов отмечалось увеличение концентрации ЦП по сравнению с контролем р=0,007.

При сравнительном анализе пациентов с подагрой с наличием и отсутствием ХБП и группы контроля выявлены достоверные различия в уровне ГП как показателя изменения скорости ПОЛ и концентрации ЦП, активности СОД и ОАА в группах (см. табл. 6).

Таблица 6.

Сравнительная характеристика показателей ПОЛ и антиоксидантной системы у пациентов с подагрой и группы контроля.

Показатели	Подагра без ХБП	Подагра с ХБП	Группа контроля	Н-тест, р
ГП отн. ед/1 мл	9,4 [7,7; 14,4]	10 [8,5; 11,7]	7,3  [5,7; 9,1]	0,004
ЦП, мг%	61,4 [58,9; 70]	67,3 [63,2; 74,2]	63,2 [57,5; 67,4]	0,03
МДА, мкмоль/л	4,3 [2,2; 5,6]	3,6 [2,6; 6,2]	3,8 [2,6; 6,2],	0,4
ОАА, %	73,1 [54,2; 80,2]	69,4  [53,8; 77,4]	80,7 [69,7; 83,3]	0,01
СОД, мкмоль/л	0,9 [0,7; 1,2]	0,83 [0,75; 1,2]	0,65 [0,35; 0,82]	0,009
Нитрит-ион	20,9[16,7; 29,2]	24  [12,5; 27,1]	18,8 [ 16,7; 25],	0,8

Достоверных различий в содержании МДА, нитрит-иона не обнаружено.

При проведении парного анализа между группами пациентов различий в показателях свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы не обнаружено.

Отсутствие различий в показателях СРО и изменений активности ферментов антиоксидантной защиты между пациентами с сохранной и сниженной функцией почек свидетельствует о том, что поражение почек у пациентов с подагрой оказывает меньший вклад в процессы ПОЛ у таких больных данные нарушения СРО преимущественно обусловлены течением основного заболевания.

Важным аспектом является влияние состояния гиперурикемии на перекисное окисление липидов у пациентов с подагрой.

Для определения эффекта МК на СРО липидов и АОЗ проводилось исследование продуктов ПОЛ и ОАА плазмы и ферментов антиоксидантной защиты в зависимости от концентрации МК крови. В первую группу пациентов входили 11 человек (мужчины с уровнем мочевой кислоты менее 420 мкмоль/л и женщины с уровнем МК менее 380 мкмоль/л).

В данной группе пациентов уровень мочевой кислоты соответствовал нормальным значениям. Вторую группу составляли 34 пациента с уровнем МК от 420 до 599 мкмоль/л. Третья группа - 13 пациентов с уровнем МК крови более 600 мкмоль/л (см. табл. 7).

У пациентов с нормальным уровнем МК крови, несмотря на обострение артрита, отсутствует повышение продуктов свободнорадикального окисления. Выявлено повышение концентрации СОД, а ОАА плазмы в пределах нормы. Учитывая полученные результаты, можно предположить, что у данной группы пациентов АОЗ сохранна, а МК выступает преимущественно в качестве антиоксиданта.

Таблица 7.

Показатели ПОЛ и антиоксидантной системы в зависимости от уровня мочевой кислоты крови, Me [Q1; Q3].

Показатели	1 группа	2 группа	3 группа	Контроль	H-тест, р
ГП, отн. ед/мл	8,3 [7,7; 10,3]	9,4 [6,7; 13,6]	11,7 [9; 14,8]	7,3  [5,7; 9,1]	0,007
МДА, мкмоль/л	3,4[2,8; 5,8]	3,2 [2,2; 4,9]	3,5 [1,9; 6,3]	3 [2,5; 3,6]	0,5
ЦП, мг%	66,3 [60,6; 70]	62,5 [57,8; 73,6]	66,6 [64,4; 69,9]	63,2 [57,5; 67,4]	0,3
СОД, мкмоль/л	0,84 [0,74; 1,]	1 [0,8; 1,2 ]	0,69[0,63; 0,85]	0,65 [0,4; 0,76]	0,005
ОАА, %	77,8 [71,3; 80,9]	72,6 [50,2; 80,7]	70 [58,1; 77,4]	80,7 [69,7; 83,3]	0,03

По мере увеличения уровня МК крови происходит нарастание продуктов ПОЛ в виде увеличения активности ГП, снижения ОАА плазмы, что может быть связано с включением прооксидантного эффекта МК. При концентрации МК крови более 600 мкмоль/л происходит истощение антиоксидантной защиты: снижается концентрация СОД, увеличивается активность ЦП. При длительном хроническом увеличении концентрации МК в большей степени начинают проявляться прооксидантные свойства и снижается антиоксидантная активность.

Несмотря на то, что по мере роста МК происходит увеличение активности СРО, антиоксидантная защита работает даже при высоких цифрах МК крови, что подтверждает во всех группах пациентов отсутствие повышения содержания МДА как конечного продукта перекисного окисления липидов.

Влияние уровня МК крови на антиоксидантную активность плазмы у пациентов с ХБП менее выражено, чем у пациентов без ХБП. Снижение ОАА происходит только у пациентов с концентрацией МК крови более 600 мкмоль/л. В то же время у пациентов с высоким уровнем МК, по сравнению с пациентами с лумеренным повышением, концентрация ГП ниже.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с подагрой выявлена канальцевая дисфункция в виде увеличения реабсорбции мочевой кислоты и кальция, снижение их клиренса; увеличение гиперурикемии ассоциировано с тяжестью канальцевых дисфункций.
2. Увеличение реабсорбции мочевой кислоты и снижение ее клиренса являются признаками начальной стадии уратной нефропатии.
3. При сочетании подагры и артериальной гипертензии у пациентов без признаков хронической болезни почек наблюдается более тяжелое течение суставного синдрома в виде большего количества пораженных суставов и высокого индекса тяжести подагры.
4. У больных с подагрой, с предшествовавшей артериальной гипертензией наблюдается более легкое течение суставного синдрома по сравнению с пациентами, у которых артериальная гипертензия сформировалась на фоне подагры.
5. У пациентов с подагрой без признаков хронической болезни почек выявлена взаимосвязь уровня мочевой кислоты в крови с клиренсом мочевой кислоты, наличием артериальной гипертензии, индексом тяжести подагры.
6. При подагре происходит повышение активности свободнорадикального окисления липидов: увеличивается уровень гидроперекисей липидов, повышается активность фермента антиоксидазной защиты - супероксиддисмутазы, снижается общая антиокислительная активность плазмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с подагрой с момента постановки диагноза необходимо проводить исследование канальцевых функций и прежде всего оценивать показатели, отражающие почечный метаболизм мочевой кислоты. Для оценки ранней стадии уратной нефропатии у пациентов с подагрой следует проводить расчет клиренса мочевой кислоты с пересчетом на площадь поверхности тела.
2. При обследовании больных подагрой следует проводить раннюю диагностику артериальной гипертензии. Адекватная терапия артериальной гипертензии при подагре необходима для вторичной профилактики прогрессирования суставного синдрома и гиперурикемии.

ОСНОВНЫЕ ОПУБЛИКОВАННЫЕ РАБОТЫ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Максудова А.Н.. Исследование парциальных функций почек у больных подагрой без клинических признаков нефропатий / А.Н. Максудова, Т.Н. Халфина // Нефрология и гемодиализ. Материалы VI конференции РДО, 2009. - Том 11. - №4. - С. 334 - 335.
2. Халфина Т.Н. Особенности парциальных функций почек и показателей нестабильности почечных цитомембран у больных первичной подагрой / Т.Н. Халфина, А.Н. Максудова, И.Г. Салихов // Сборник тезисов V Национального конгресса терапевтов - Москва, 2010. - С. 242.
3. Максудова А.Н. Современные аспекты терапии подагры: опыт применения десенсибилизирующей терапии у пациента с хронической тофусной подагрой / А.Н. Максудова, Т.Н. Халфина, Е.И. Митрофанова // Практическая медицина. Ц 2011. Ц №1. Ц С. 163 Ц 165.
4. Халфина Т.Н. Изучение обмена мочевой кислоты у больных подагрой / Т.Н. Халфина, А.Н. Максудова, С.С. Винокурова // Сборник научных трудов V Поволжской межрегиональной конференции РДО Актуальные вопросы нефрологии и заместительной терапии. - Казань, 2011. - С.112 - 115.
5. Халфина Т.Н. Мочевая кислота как про-/антиоксидант у пациентов с подагрой / Т.Н. Халфина, И.Х. Валеева, И.Г. Салихов // Практическая медицина. Ц 2011. Ц №4. Ц С. 129 Ц 132.
6. Халфина Т.Н. Оценка свободнорадикального окисления у пациентов с подагрой / Т.Н. Халфина // Республиканский конкурс научных работ студентов и спирантов на соискание премии М.И. Лобачевского - Казань, 2011. - С. 108 - 109.
7. Халфина Т.Н. Парциальные функции почек у пациентов с подагрой без почечной недостаточности / Т.Н. Халфина // Сборник тезисов XVI Всероссийской научно-практической конференции Молодые ученые в медицине - Казань, 2011. - С. 103.
8. Максудова А.Н. Особенности течения метаболического синдрома при подагре / А.Н. Максудова, Т.Н. Халфина, Д.М. Хакимова // Нефрология и гемодиализ. Материалы VII конференции РДО, 2011. - Том 13 - №3 - С. 284 - 285.
9. Халфина Т.Н. Особенности влияния артериальной гипертензии на тяжесть течения подагры / Т.Н. Халфина, А.Н. Максудова // Нефрология и гемодиализ. Материалы VII конференции РДО, 2011. - Том 13 - №3 - С. 291 - 292.
10. Халфина Т.Н. Оценка метаболизма мочевой кислоты в почках / Т.Н. Халфина, А.Н. Максудова // Сборник материалов VI Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2011. - С.235.
11. Халфина Т.Н. Функция почек у пациентов с подагрой / Т.Н. Халфина, А.Н. Максудова // Сборник материалов VI Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2011ЦС. 273.
12. Халфина Т.Н.Изучение обмена мочевой кислоты у больных с подагрой и его связь с клиническими проявлениями / Т.Н. Халфина, А.Н. Максудова // Сборник материалов VI Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2011 - С.234.
13. Халфина Т.Н., Состояние перекисного окисления липидов у больных подагрой в зависимости от уровня мочевой  кислоты / Т.Н. Халфина, И.Х. Валеева // Сборник материалов VI Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2011ЦС.234.
14. Халфина Т.Н. Клиническая взаимосвязь артериальной гипертензии и подагры / Т.Н. Халфина, А.Н. Максудова // Клиническая нефрология. Ц 2011. Ц №6. Ц С. 42 Ц 45.
15. Халфина Т.Н. Особенности обмена мочевой кислоты у пациентов с подагрой и артериальной гипертензией / Т.Н. Халфина, А.Н.Максудова, Д.М. Хакимова // II Международная (XVI Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. Сборник материалов. - Москва, 2012 - С.165.
16. Максудова А.Н. Функция почек у пациентов с подагрой без признаков хронической болезни почек / А. Н. Максудова, Т.Н. Халфина // Нефрология и диализ. Ц 2012. Ц Т.14. Ц №1. Ц С. 62 Ц 68.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ Ц артериальная гипертензия

АОЗ Ц антиоксидантная защита

ГП - гидроперекиси

ГУ Ц гиперурикемия

ИТ - индекс тяжести подагры

МДА Ц малоновый диальдегид

МК - мочевая кислота

МС - метаболический синдром

ОАА Ц общая антиокислительная активность плазмы

ОП - отношение правдоподобия

ПОЛ Ц перекисное окисление липидов

СКФ Ц скорость клубочковой фильтрации

СОД Ц супероксиддисмутаза

СРО- свободнорадикальное окисление липидов

ФО МК Ц фильтруемый объем мочевой кислоты

ХБП Ц хроническая болезнь почек

ЦП Ц церулоплазмин

ЭА Ц этаноламин

ЭФ Ц экскретируемая фракция

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине