Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

АХМЕДОВА

МАДИНА ДЖАЛАЛУТДИНОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ

У БОЛЬНЫХ БРУЦЕЛЛЕЗОМ

И Современные возможности

их медикаментозной коррекции

14.00.10 Ц инфекционные болезни

14.00.05 Ц внутренние болезни

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва

2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Дагестанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные консультанты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор                        Ющук Николай Дмитриевич

доктор медицинских наук,

профессор               Хасаев Ахмед Шейхович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор                        Шабалина Светлана Васильевна

               

доктор медицинских наук,

профессор                        Арутюнов Григорий Павлович

       

доктор медицинских наук,

профессор                        Галимзянов Халил Мингалиевич

               

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Защита диссертации состоится л___________________2009 года в____часов на заседании диссертационного совета Д.208.114.01 в ФГУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Росздрава (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д.3а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Росздрава (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д.3а).

Автореферат разослан "_____"___________________2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор   А.В. Горелов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛ - активность лизоцима

АОА - антиокислительная активность

АОС - антиоксидантная система

БАС - бактерицидная активность сыворотки

ИЛ - интерлейкин

КАФМ - коэффициент активности фагоцитоза в моноцитах

КДИ - конечно-диастолический индекс

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КСО - конечно-систолический объем

КСИ - конечно-систолический индекс

КСР - конечно-систолический размер

КФА - коэффициент функциональной активности моноцитов

КФАК - количество функционально активных клеток

КФМ - количество фагоцитирующих моноцитов

Ж - левый желудочек

МДА - малоновый диальдегид

МО - минутный объем

МФС - мононуклеарно-фагоцитарная система

НРО - неспецифическая резистентность организма

НСТ-тест - тест восстановления нитросинего тетразолия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СИ - сердечный индекс

ССС - сердечно-сосудистая система

сТпI - сердечный тропонин I

ТДК - тиолдисульфидный коэффициент

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ФАЛ - фагоцитарная активность лейкоцитов

ФВ - фракция выброса

ФНО- - фактор некроза опухоли-альфа

ФЧ - фагоцитарное число

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

А - скорость позднего диастолического наполнения

DT - время замедления раннего диастолического наполнения

Е - скорость раннего диастолического наполнения

Ig - иммуноглобулин

IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка

S - степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка

SH - сульфгидрильные группы

SS - дисульфидные группы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бруцеллез остается одной из актуальных проблем территорий России с животноводческой ориентацией сельского хозяйства. Наиболее высокая заболеваемость бруцеллезом в России регистрируется в Республиках Дагестан, Тува и Ставропольском крае, где показатель заболеваемости составляет 8-10 и более на 100 тыс. населения (В.И.Покровский и В.В. Малеев, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007).

Известно, что бруцеллез протекает с поражением всех органов и систем, в том числе иммунной и сердечно-сосудистой, приводит к развитию неблагоприятных исходов, потере трудоспособности и инвалидизации больных, что определяет его высокую социально-экономическую значимость (В.И.Покровский, Г.Г.Онищенко, Б.Л. Черкасский, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007; E.J. Young, 1983).

Имеющиеся в современной литературе сведения о частоте, характере и механизмах поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных бруцеллезом разноречивы и неоднозначны (Е.С. Белозеров, 2000; П.Г. Филиппов, 2001; Ю.П.Финогеев, Ю.В.Лобзин, В.М.Волжанин, А.В. Семена, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007).

Поражение ССС в остром и отдаленном периодах инфекционного процесса может определять тяжесть течения заболевания, а в части случаев быть причиной летального исхода. Исследованиями ряда отечественных и зарубежных авторов механизм поражения ССС при бруцеллезе объясняется влиянием токсико-инфекционных процессов. Повреждающее действия на ССС могут оказывать метаболиты инфекционного процесса: цитокины, гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Воздействие их приводит к нарушению микроциркуляции, внутриклеточному ацидозу, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и к поражению ССС (П.Г.Филиппов, 2001).

Проведенные исследования клеточных и гуморальных звеньев иммунитета при бруцеллезной инфекции выявили выраженные нарушения иммунного статуса у этих больных (Е.С. Белозеров с соавт., 2000; В.И. Покровский с соавт., 2003; Н.Д. Ющук, Н.Н. Островский, 2007). Исследования E.J. Young (1983) установили, что продукты жизнедеятельности Вr. melitensis вызывают антиген-специфическую депрессию фагоцитоза. По данным Е.С. Белозерова (2000) угнетение фагоцитоза может возникнуть вследствие изменения процесса кооперации иммуннокомпетентных клеток, увеличения супрессорной активности Т- и В-лимфоцитов, снижения хелперной активности Т-клеток, гипоксии, нарушений окислительно-восстановительных процессов.

Установлено, что при инфекционных заболеваниях генерализованного типа с внутриклеточным паразитированием возбудителя главная роль принадлежит клеточным факторам иммунитета и, прежде всего, моноцитарно-фагоцитарной системе (В.И. Покровский с соавт., 2003). Известно, что нейтрофилы являются первыми клеточными элементами внутренней среды, мобилизуемыми организмом для борьбы с теми или иными инфекционными агентами (Н.М. Сааева, 2000; Б.С. Нагоев с соавт., 2003).

Согласно современным представлениям, в основе целого ряда заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых, лежат нарушения функционального состояния антиоксидантной системы (АОС), ускорение свободно-радикального окисления (В.В. Соколовский, 1996; Slater T., 1991). По данным литературы, кардиомиоциты богаты свободными жирными кислотами, которые подвергаются перекисному окислению с образованием гидроперекисей и свободных радикалов (Е.И. Чазов с соавт. 1992; А.Н. Окороков, 1997; Ю.В. Медведев с соавт., 2000). При инфекционном поражении ССС активируется оксидантная система, ПОЛ и образуется избыток гидроперекисей, свободных радикалов. Это приводит к повреждению клеточных мембран, снижению активности ферментов, усугублению повреждения миокарда и энергетическому дефициту в митохондриях кардиомиоцитов (Е.И. Чазов с соавт. 1992; В.В. Соколовский, 1996; А.Н. Окороков, 1997).

В то же время в литературе нет достаточных сведений о состоянии АОС крови, Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы, мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета и провоспалительных цитокинов, их взаимосвязи и роли в развитии сердечно-сосудистых нарушений у больных бруцеллезом. В связи с этим, представляется целесообразным комплексное изучение роли антиоксидантной и иммунной систем в развитии поражения ССС для оптимизации лечения больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями.

Цель исследования: определение клинико-патогенетической роли антиоксидантной и иммунной систем в развитии кардиоваскулярных нарушений и оптимизация лечения больных бруцеллезом.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и уточнить наиболее характерные признаки ее поражения у больных бруцеллезом.

2. Определить функциональное состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы у больных бруцеллезом и его роль в поражении сердечно-сосудистой системы.

3. Оценить состояние Т- и В-клеточных звеньев иммунитета и функционально-метаболическую активность мононуклеарно-фагоцитарной системы для определения их роли в поражении сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом.

4. Установить значение провоспалительных цитокинов в поражении сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом.

5. Оценить эффективность ряда метаболических цитопротекторов, препаратов антиоксидантного и иммунотропного действий в лечении больных бруцеллезом с  поражением сердечно-сосудистой системы.

6. Разработать алгоритм и показания для проведения комплексной терапии больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы метаболическими цитопротекторами, препаратами антиоксидантного и иммуннотропного действия.

Работа выполнена в соответствии с комплексным планом НИР ГОУ ВПО Дагестанская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ, тема: Клинико-патогенетические особенности краевой инфекционной патологии. Разработка новых методов диагностики и лечения. Зарегистрирована во ВНТИЦ, № государственной  регистрации 0120.0808739.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале (322 больных бруцеллезом) проведено изучение клинико-функционального состояния ССС у больных с различными клиническими формами бруцеллеза и дана комплексная оценка электрокардиографических (ЭКГ) и эхокардиографических (ЭхоКГ) изменений у этой категории больных.

У больных бруцеллезом отмечено снижение функциональной активности АОС, повышение интенсивности ПОЛ и снижение антиокислительной активности (АОА) крови. Установлено, что тяжесть поражения ССС коррелирует с состоянием АОС. Наиболее тяжелое поражение ССС выявлено у больных с максимально выраженным угнетением АОА крови, значительным повышением интенсивности ПОЛ и существенным снижением тиолдисульфидного коэффициента (ТДК).

Впервые показано, что у больных острым и хроническим бруцеллезом развиваются выраженные нарушения Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, проявляющееся уменьшением содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-клеток, а также увеличением количества CD20-клеток у больных острым и уменьшением их количества у больных хроническим бруцеллезом.  С усилением тяжести течения острого бруцеллеза уменьшается количество CD3-, CD4-, CD8-клеток и увеличивается количество CD20-клеток. Тяжесть поражения ССС коррелирует с угнетением Т- и В-клеточных звеньев иммунитета. Более тяжелое поражение ССС наблюдается у лиц с выраженным дефицитом CD3-, CD4- и CD8-клеток и сопровождается активацией CD20- клеток.

У больных бруцеллезом отмечаются значительные отклонения гуморального иммунитета и неспецифической резистентности организма, проявляющиеся возрастанием фагоцитарной активности лейкоцитов (ФАЛ), фагоцитарного числа (ФЧ), бактерицидной активности сыворотки (БАС) крови, увеличением при остром бруцеллезе титра иммуноглобулинов (Ig) A, G и M в крови, а при хроническом - уменьшением IgA и IgM. Нарушение функционального состояния мононуклеарно-фагоцитарной системы, выявленное с использованием теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста), проявляется увеличением количества функционально активных клеток (КФАК) и уменьшением коэффициента функциональной активности моноцитов (КФАМ), количества фагоцитирующих моноцитов (КФА) и коэффициента активности фагоцитоза в моноцитах (КАФМ). Показатели неспецифической резистентности организма и гуморального иммунитета коррелируют с показателями внутрисердечной гемодинамики.

Установлено, что в развитии воспалительного процесса и его хронизации непосредственное участие принимают провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли- (ФНО-), интерлейкины (ИЛ) 1  и 6, количество которых было увеличено у больных бруцеллезом, в большей степени при острой ее форме. С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза количество цитокинов увеличивалось. Тяжесть поражения ССС коррелирует с количественным содержанием цитокинов. Более тяжелое поражение ССС выявляется у лиц с высоким уровнем провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6).

Впервые установлено, что у больных бруцеллезом угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови, снижение содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-клеток, увеличение CD20-клеток, увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ, а также увеличение ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 крови имеют прямую связь с показателями внутрисердечной гемодинамики и сопровождаются систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка.

Впервые разработаны новые подходы к ранней диагностике сердечно-сосудистых нарушений у больных бруцеллезом и принципы комплексной терапии бруцеллезной миокардиодистрофии с использованием метаболических цитопротекторов, препаратов антиоксидантного и иммунотропного действия.

Практическая значимость. Показано, что у больных бруцеллезом необходимо проводить целенаправленное исследование ССС с целью раннего выявления ее поражения. Для этого рекомендовано к практическому применению у этой категории больных исследование антиоксидантной и иммунной систем с изучением Т- и В-клеточного звеньев иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета, провоспалительных цитокинов и инструментальные исследования: ЭКГ и эхокардиографию с изучением систолической и диастолической функции сердца.

В комплексе с традиционной терапией у больных бруцеллезом с поражением ССС рекомендовано использование препаратов, обладающих антиоксидантным (олифен, тамерит, милдронат), иммунотропным (тамерит) и кардиопротективным (милдронат) действием.

Результаты проведенного исследования позволили дать комплексную оценку клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой, антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом и разработать стандарт объема медицинской помощи больным бруцеллезом, а также  и алгоритм диагностики и рациональной терапии заболеваний сердца у этой категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У 75% больных острой и у 56,8% хронической формой бруцеллеза отмечалось поражение ССС. При этом у 66,2% больных острым и 53,7% хроническим бруцеллезом развивалась миокардиодистрофия, у 6,9% и 1,2% - миокардит, у 1,25% и 0,6% - эндокардит и у 0,6% и 1,2% соответственно - перикардит.

2. У больных бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом, отмечается более выраженное, в сравнении с больными без поражения ССС, снижение АОА крови, повышение интенсивности ПОЛ и снижение функциональной активности АОС.

3. У больных бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом отмечается более выраженная иммунная дисфункция, а именно изменение соотношения субпопуляций лимфоцитов; нарушения НРО и состояния МФС; отклонения в содержании цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6) в крови по сравнению с больными без поражения ССС.

4. Больным острым и хроническим бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом для повышения эффективности лечения рекомендуется назначение на фоне традиционной терапии бруцеллеза кардиопротектора милдронат по 1 г 2 раза в сутки внутривенно в течение одной недели, затем внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение двух недель, иммуномодулятора тамерит по 100 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение двух недель.

ичное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации.

Автором осуществлялось планирование диссертации, разработка первичных учетных документов, набор фактического материала. Разработаны и внедрены в практику стандарт и алгоритм диагностики и лечения кардиоваскулярных нарушений у больных острым и хроническим бруцеллезом. Определены клинические, лабораторные и инструментальные критерии диагностики поражения ССС при бруцеллезной инфекции. Самостоятельно проведены электрокардиографическое и допплер-эхокардиографическое исследования, определена часть биохимических и иммунологических параметров. Доля участия автора в накоплении материала - более 85%, а в обобщении и анализе материала - до 100%. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации, проведена статистическая обработка полученных результатов.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: II Российско-итальянском симпозиуме Инфекции и сердце (Санкт-Петербург, 2001), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001, 2003, 2008 годах); VIII съезде ВНПО ЭМП (Москва, 2002); VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002); VI Российском съезде врачей инфекционистов в (Санкт-Петербург, 2003), Пироговской научной конференции молодых ученых (Москва, 2004); VII Российского съезда инфекционистов (Н.Новгород, 2006); XII Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте (Махачкала, 2007); XIII Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте (Махачкала, 2008);VI Международной германо-российской конференции форума Кох-Мечников (Санкт-Петербург, 2008); Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения (Санкт-Петербург, 2008); заседаниях Научного общества инфекционистов и терапевтов  Республики Дагестан (Махачкала, 2005, 2007 и 2008); на совместном заседании кафедр инфекционных болезней, пропедевтики детских болезней с курсом инфекционных болезней, инфекционных болезней ФПК и ППС с курсом организации Госсанэпиднадзора с основами лабораторного дела, госпитальной терапии №1, факультетской терапии, клинической фармакологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, биохимии, центральной научно-исследовательской лаборатории ДГМА МЗ СР РФ, биохимии Дагестанского государственного университета и врачей Республиканской клинической больницы и Республиканского центра инфекционных болезней (Махачкала, 2009).

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Основные положения диссертации и практические рекомендации внедрены в практическую деятельность Республиканского центра инфекционных болезней (367000, г. Махачкала, ул. Шихсаидова, 43) и Республиканской клинической больницы (367000, г. Махачкала, ул. Ляхова, 47), а также Инфекционной больницы №1 и №2 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии №1, инфекционных болезней и на циклах усовершенствования врачей инфекционистов на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС  ГОУ ВПО Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ (367001, г. Махачкала, пл. Ленина, 1) и на кафедрах и клиниках инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО МГМСУ МЗ и СР РФ (г. Москва, ул. Делегатская, 20/1), о чем имеются акты внедрения.

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 53 научных работ, из которых 3 монографии Кардиоваскулярные нарушения у больных бруцеллезом, Иммунная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями и Антиоксидантная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями и 1 пособие Бруцеллез (утверждено Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию МЗ СР РФ, 2005). В журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для публикации материалов докторской диссертации опубликовано 10 статей: Эпидемиология и инфекционные болезни (2008.- №2 - С.48-51; С.54-55); Вестник СПбГУ (2008.- Серия 11, выпуск 4.- С. 102-108.); Вестник РГМУ (2008. - №5 . -С. 47-48); Вестник РГМУ (2008. - №6. -С.60-65); Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова (2008.- №3.- С. 90-92); Вестник новых медицинских технологий (2008.- № 2.- С. 131-132); Вестник новых медицинских технологий (2008.- № 2.- С. 132-133); Аллергология и иммунология (2008.- т.9, №3.- С. 295); Инфекционные болезни (2008.- т. 6, № 3.- С. 38-43). Получены удостоверения на 7 рационализаторских предложений.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 340 источников, в том числе отечественных - 157 и иностранных - 183. Работа иллюстрирована 53 таблицами и 49 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Всего обследовано 322 больных бруцеллезом в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 35,50,6 года), из них 243 мужчин (средний возраст 34,90,8 года) и 79 женщин (средний возраст 37,11,1 года). Среди обследованных больных 160 имели острое течение бруцеллеза (средний возраст 341 год) и 162  - хроническое течение (средний возраст 36,90,8 года). Контрольную группу составили 30 здоровых лиц (25 мужчин и 5 женщин, средний возраст 28,91,4 года).

Критериями включения больных в исследование являлись: верифицированный диагноз острого или хронического бруцеллеза, добровольное информированное согласие пациента на проведение исследований и лечение, возраст пациента от 18 до 60 лет, хорошая комплаентность (готовность следовать предписаниям врача).

Критерии исключения больных из исследования: невозможность или нежелание дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования, отказ пациентов от участия в исследовании, участие пациента в любом другом исследовании, индивидуальная непереносимость намеченных для терапии препаратов, наличие сопутствующих заболеваний, приводящих к поражению сердечно-сосудистой системы, беременность и кормящие женщины и возраст старше 60 лет.

Критерии выхода из исследования: больной может быть выведен из исследования, если продолжение исследования наносит ему вред, появление побочных действий лекарственных средств, решение его прекратить свое участие в исследовании, несоблюдение им режима приема лекарственных препаратов, появление в процессе исследования критериев исключения.

Диагноз бруцеллеза был выставлен на основании жалоб, анамнеза, эпидемиологических сведений, клинических данных и результатов  серологического исследования крови (реакция агглютинации Райта и Хеддлсона, РПГА с бруцеллезным эритроцитарным диагностикумом) и постановки аллергической внутрикожной пробы Бюрне.

Все исследования проводились после получения письменного добровольного информированного согласия пациентов на проведение исследований. Всем больным проводились общеклинические лабораторные (общие анализы крови, мочи, кала) и инструментальные (ЭКГ, допплер-эхокардиография, рентгенография органов грудной клетки) исследования. Для оценки тяжести течения бруцеллеза и выявления поражения ССС проводились следующие исследования:

1). Определение кардиоспецифических ферментов: аспартатаминотрансферазы (АСТ), МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК МВ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

2). Определение сердечного тропонина I (сТп1) c помощью экспресс тест-кассет (Acon Biotech Co, Ltd).

3.) Изучение функционального состояния АОС с количественным определением сульфгидрильных (SH) групп и дисульфидных (SS) связей в гемолизате прямым и обратным амперометрическим титрованием и ТДК (Соколовский В.В. с соавт., 1996).

4). Определение ПОЛ в плазме крови (Андреева Г.Л. с соавт., 1988).

5). Определение общей АОА плазмы крови (Демчук М.Л. с соавт., 1990).

6). Определение Т-, В-лимфоцитов и их субпопуляций (CD3-, CD4-, CD8-, CD20-клеток) методом поверхностной иммунофлуоресценции (Филатов А.В. с соавт., 1990).

7). Определение сывороточных IgA, M и G по Mancini (1963).

8). Изучение мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета с определением: ФАЛ, ФЧ (И.Я. Серебрийский, М.А. Антонов, 1960), БАС (О.В. Смирновой и М.А. Мартыновой, 1966), активности лизоцима (АЛ) (по В.Г. Дорофейчуку, 1968), исследование показателей функциональной активности мононуклеарных фагоцитов с использованием НСТ-теста (И.В.Волчек с соавт., 2003) с определением КФАК, КФА, КФМ и КАФМ.

9). Определение провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6) с помощью набора реагентов ИФА-БЕСТ для  количественного определения.

10). Ультразвуковое исследование сердца проводили с помощью аппарата "Toshiba  SSHЦ140 A (Япония), оборудованного электронным датчиком с частотой 3,5 МГц, по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографическонго общества (Appleton C.P, Schiller N.V.). Для изучения систолической функции сердца определялись следующие параметры: конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР); конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический объем (КСО) левого желудочка (ЛЖ), ударный объем (УО), минутный объем (МО), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ (S), диастолический размер правого желудочка (ДР ПЖ), конечно-диастолический (КДИ) и конечно-систолический (КСИ) индексы с последующим расчетом ударного индекса (УИ) ЛЖ, сердечного индекса (СИ), а также фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Кроме того, оценивались следующие показатели диастолической функции ЛЖ: скорость раннего наполнения (Е), скорость позднего наполнения (А), отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А), время изоволюмического расслабления (IVRT) ЛЖ, время замедления раннего диастолического наполнения (DT).

На основании рекомендаций В.И. Покровского с соавт. (1996), Н.Д. Ющука с соавт. (1999), Ю.В. Лобзина с соавт. (1999), Е.С. Белозерова с соавт. (2000) нами разработаны критерии оценки тяжести течения острого бруцеллеза.

Критериями егкого течения острого бруцеллеза служили:

• ихорадка до 38С, познабливание, умеренная потливость,
• головная боль, эйфория, бессонница, общая мышечная слабость,
• снижение артериального давления, учащение пульса,
• ускорение скорости оседания эритроцитов, лейкопения, лимфоцитоз.

Среднетяжелое течение острого бруцеллеза характеризуется:

• ихорадкой до 40С, выраженной потливостью, ознобом,
• головной болью, общей слабостью,
• артериальной гипотензией (<100/60 мм рт.ст.), тахикардией (>100 в минуту),
• ускорением скорости оседания эритроцитов, лейкопенией, лимфоцитозом,
• атриовентрикулярной блокадой I степени, отрицательным зубцом Т,
• умеренным повышением уровня АСТ, ЛДГ, КФК МВ и cTnI,
• умеренным снижением функционального состояния ТДЗ АОС,
• угнетением иммунной системы: уменьшением содержания Т- и В-лимфоцитов, изменением параметров МФС (ФАЛ, ФЧ, БАС, КФА, КАФМ, КФАК, КФМ),
• изменением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ6).

Для тяжелого течения острого бруцеллеза характерны:

• температура 40С и более, выраженный озноб и потливость,
• выраженная головная боль, депрессия, делирий, менингизм, менингит серозный,
• артериальное давление ниже 90/50 мм рт.ст., тахикардия,
• гепатоспленомегалия,
• значительное повышение уровня АСТ, ЛДГ, КФК МВ и cTnI,
• снижение функционального состояния ТДЗ АОС и иммунной системы,
• миокардит, эндокардит, перикардит,
• орхит, эпидидимит,
• на ЭКГ атриовентрикулярная блокада I-II степени, смещение сегмента ST, аритмии сердца,
• на ЭхоКГ расширение полостей сердца, вегетации на клапанах, нарушение систолической и диастолической функций левого желудочка,
• выраженное снижение функционального состояния ТДЗ АОС,
• значительное угнетение иммунной системы: уменьшение содержания Т- и В-лимфоцитов, изменения параметров МФС (ФАЛ, ФЧ, БАС, КФА, КАФМ, КФАК, КФМ),
• значимое изменение содержания провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1, ИЛ6.

Среди обследованных больных острым бруцеллезом легкое течение заболевания имели 57 больных (средний возраст 33,51,8 года), среднетяжелое - 57 (34,61,6 года) и тяжелое - 46 (33,91,8 года).

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью статистических пакетов программ Microsoft Excel и Biostat. Определяли: среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (SD), ошибку средней арифметической (m). Достоверность различий между выборочными данными при нормальном распределении определяли при помощи критерия Стьюдента (t). Различия считались значимыми при Р<0,05. При малом числе наблюдений и непараметрическом их распределении для расчета достоверности различий использованы непараметрические критерии Манна-Уитни (при несвязанных выборках) и Вилкоксона (при связанных выборках). Для определения взаимосвязи изучаемых параметров проводили дисперсионный и корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом

Проведенные исследования выявили изменения со стороны ССС у 120 (75%) больных острой и у 92 (56,8%) хронической формой бруцеллеза. При этом у 66,2% больных острым и 53,7% хроническим бруцеллезом выявлена - миокардиодистрофия, у 6,9% больных острым и у 1,2% хроническим бруцеллезом - острый миокардит, у 1,25% больных острым и у 0,6 больных хроническим бруцеллезом - эндокардит, у 0,6% больных острым и у 1,2% больных хроническим бруцеллезом - перикардит.

Рис. 1. Частота кардиальных проявлений у больных бруцеллезом.

Наиболее частыми клиническими проявлениями поражения сердца у больных бруцеллезом были (рис.1): тахикардия (у 46,2% больных острым и 10,5% хроническим бруцеллезом), кардиалгия (у 31,2% и 20,4%), брадикардия (у 5,6% и 14,2%), глухость сердечных тонов (у 49,4% и 45,1%), систолический шум на верхушке сердца (у 15% и 22,8%), артериальная гипотония (у 61,9% и 53,1% соответственно). С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза увеличивалась частота кардиальных его проявлений.

Для оценки функционального состояния сердца у больных различными клиническими формами бруцеллеза использовалась ЭКГ в 12 отведениях (табл. 1). При этом нарушения автоматизма выявлены у 69,7% больных острым и у 35,8%  хроническим бруцеллезом; проводимости - у 10,6% и 29,6%, возбудимости - у 23,1% и 20,4%, нарушениями реполяризации - у 20% и 12,3% соответственно.

Изучение систолической и диастолической функции ЛЖ с помощью ЭхоКГ выявило в сравнении с группой контроля увеличение КДО ЛЖ у больных острым бруцеллезом на 5% (Р<0,001), хроническим - на 2,6% (Р<0,001); КСО ЛЖ - на 27,3% (Р<0,001) и 10,4% (Р<0,001); КСР ЛЖ -  на  15,2% (Р<0,001) и 15,2% (Р<0,001); КДИ ЛЖ - на 8,2% (Р<0,001) и 6,3% (Р<0,001); КСИ ЛЖ - на 27,5% (Р<0,001) и 15,9% (Р<0,001) соответственно (табл. 2).

Таблица 1

Электрокардиографические изменения у больных бруцеллезом

Показатель	Острый бруцеллез (n=160)		Хронический бруцеллез (n=162)
	n	%	n	%
Нарушения автоматизма	113	69,7	58	35,8*
Синусовая брадикардия	9	5,6	21	12,9*
Синусовая тахикардия	74	46,2	18	11,1*
Синусовая аритмия	30	18,7	24	14,8
Нарушения проводимости	17	10,6	48	29,6*
Атриовентрикулярная блокада I ст.	8	5	16	9,9*
Внутрижелудочковая блокада	9	5,6	32	19,7*
Нарушения возбудимости	37	23,1	33	20,4
Наджелудочковая экстрасистолия	22	13,7	16	9,9
Желудочковая экстрасистолия	15	9,4	17	10,5
Нарушения реполяризации	32	20	20	12,3
S-T ниже изолинии (более 2 мм)	8	5	-	-
S-T выше изолинии (более 2 мм)	-	-	1	0,6
Отрицательный зубец Т	9	5,6	1	0,6
Синдром ранней реполяризации желудочков	15	9,4	18	11,1

Примечание:* - P<0,05 по сравнению с острым бруцеллезом.

Таблица 2

Показатели систолической и диастолической функции сердца у больных бруцеллезом (Мm)

Показатели	Контрольная группа (n=30)	Острый бруцеллез (n=160)	Хронический бруцеллез (n=162)
ДР ПЖ (мм)	13,10,3	130,1	130,1
КДО ЛЖ (мл)	105,40,5	110,70,2***	108,10,3***
КСО ЛЖ (мл)	33,70,3	42,90,2***	37,20,3***
КДР ЛЖ (мм)	48,80,3	49,20,1*	49,30,1*
КСР ЛЖ (мм)	29,60,2	34,10,1***	34,10,1***
УО ЛЖ (мл)	70,90,3	69,80,1**	70,40,1
УИ ЛЖ (мл/м)	38,50,8	38,30,3	39,50,3
КДИ ЛЖ (мл/м)	56,90,5	61,60,2***	60,50,2***
КСИ ЛЖ (мл/м)	18,20,2	23,20,2***	21,10,1***
МО (л/мин)	5,20,1	4,90,03	4,60,04***
СИ (л/мин/м)	2,80,1	3,50,1***	2,80,04
ФВ ЛЖ (%)	66,40,4	62,60,2***	63,30,2***
S(%)	37,10,3	30,70,2***	33,20,1***
ОПСС, дин с/см5	1405158	1274231***	1899190***
Е (м/с)	0,550,01	0,430,01***	0,520,01*
А (м/с)	0,340,01	0,380,01*	0,430,01***
Е/А	1,620,05	1,140,01***	1,210,01***
DT	166,30,7	165,90,31	166,10,3
IVRT	68,40,4	68,10,15	68,30,2

Примечание: *P<0,05 по сравнению с контрольной группой; **P<0,01 по сравнению с контрольной группой; ***P<0,001 по сравнению с контрольной группой

В сравнении с контрольной группой у больных острым бруцеллезом отмечалось снижение МО на 5,8% (Р=0,09) и хроническим на 11,5% (Р<0,001); ФВ ЛЖ - на 5,7% (Р<0,001) и 4,7% (Р<0,001); S - на 17,3% (Р<0,001) и 10,5% соответственно. УИ у больных хроническим бруцеллезом увеличивался на 2,6% (Р=0,002). СИ у пациентов острым бруцеллезом в сравнении с группой контроля увеличивался на 25% (Р<0,001). ОПСС было снижено у больных острым бруцеллезом в сравнении с группой контроля на 9,3% (Р<0,001) и увеличивалось у больных хроническим бруцеллезом на 35,2% (Р<0,001).

Таким образом, можно констатировать, что при бруцеллезе имеет место существенное увеличение линейных и объемных параметров ЛЖ, отражающих процессы его ремоделирования и формирование дилатации, которая, по-видимому, является следствием миокардиодистрофии. Однако ЭхоКГ-изменения были более выраженными при остром бруцеллезе. Как следствие, ремоделирование ЛЖ сопровождалось снижением глобальной ФВ и S, что свидетельствовало о снижении его сократимости, т.е. нарушении систолической функции.

При допплерографическом исследовании диастолической функции ЛЖ у больных бруцеллезом в сравнении с группой контроля отмечалось достоверно значимое снижение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) у больных острым бруцеллезом на 21,8% (P<0,001), хроническим на 5,5% (Р=0,041). Скорость позднего диастолического наполнения ЛЖ (А) увеличивалась у больных острым бруцеллезом на 11,8%, хроническим на 26,5%. Индекс соотношения Е/А уменьшался у больных острым бруцеллезом на 29,6% (P<0,001), хроническим на 25,3% (P<0,001).

Таким образом, при бруцеллезе имеет место не только нарушение систолической функции ЛЖ в виде снижения его сократимости, но и выраженное нарушение диастолической функции в виде повышения жесткости миокарда и нарушения его релаксации. При этом нарушение диастолической функции, также как и систолической, были более выраженными при острой форме бруцеллеза. По-видимому, эти функциональные изменения миокарда и являются основой вышеописанных клинических проявлений, отражающих поражение ССС при бруцеллезе. Более выраженные отклонения кардиогемодинамических параметров отмечалось у больных с поражением ССС.

Таблица 3

Кардиогемодинамические показатели у больных острым бруцеллезом в зависимости от тяжести течения заболевания (Мm)

Параметры	Тяжесть течения острого бруцеллеза
	егкая (n=57)	Среднетяжелая (n=57)	Тяжелая (n=46)
КДО ЛЖ (мл)	108,20,2	111,80,1*	113,30,2*
КСО ЛЖ (мл)	40,90,3	42,50,1*	44,50,1*
КДР ЛЖ (мм)	47,70,1	49,70,1*	49,70,1*
КСР ЛЖ (мм)	33,30,1	34,30,1*	35,30,1*
УО ЛЖ (мл)	71,40,2	700,1*	680,1*
УИ ЛЖ (мл/м)	38,32,5	38,12,5	38,62,6
КДИ ЛЖ (мл/м)	61,35,4	61,53,3	62,04,5
КСИ ЛЖ (мл/м)	23,03,4	23,32,3	23,03,4
МО (л/мин)	5,10,04	50,02	4,80,06*
СИ (л/мин/м)	3,220,11	3,480,09	3,800,12
ФВ ЛЖ (%)	62,53,4	62,73,3	62,33,3
S(%)	33,40,1	30,50,1*	28,10,1*
ОПСС, дин с/см5	1382259	1305207	1136229*
Е (м/с)	0,490,01	0,420,01*	0,400,007*
А (м/с)	0,420,008	0,370,01*	0,360,009*
Е/А	1,170,01	1,140,008	1,110,01

Примечание: *- р<0,05 по сравнению с легким течением.

Проведенное исследование убедительно продемонстрировало наличие зависимости между показателями кардиогемодинамики и тяжестью течения острого бруцеллеза (табл. 3). У больных острым бруцеллезом с нарастанием тяжести течения заболевания отмечалось статистически достоверное увеличение показателей систолической функции ЛЖ, таких как КДО, КСО, КДР, КСР, а также статистически значимое снижение УО, МО, S и ОПСС (р<0,001). Показатели диастолической функции левого желудочка Е (р<0,001) и соотношение Е/А (р>0,05) снижались с нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза.

Кардиоспецифические ферменты (АСТ, ЛДГ и КФК МВ) у больных острым и хроническим бруцеллезом без поражения ССС существенно не отличались от группы контроля (р>0,05) (табл.4). В то же время отмечалось достоверное их увеличение в группе больных с кардиоваскулярными нарушениями (р<0,001). Более значимое увеличение всех кардиоспецифических ферментов выявлено в группе больных, у которых был диагностирован острый миокардит (11 больных острым и 2 - хроническим бруцеллезом). При этом АСТ и ЛДГ у этих больных увеличивался более чем в 2 раза, а КФК МВ более чем в 4 раза по сравнению с нормой. У этих же больных в крови определялся сТпI.

Отклонение от нормальных значений было более выраженным у больных острым и хроническим бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (КВН) (табл. 4).

Таблица 4

Кардиоспецифические ферменты (Mm) и тропонин I у больных бруцеллезом с и без кардиоваскулярных нарушений (КВН)

Маркеры	Контрольная группа (n=30)	Острый бруцеллез		Хронический бруцеллез
		с КВН  (n=120)	без КВН (n=40)	с КВН (n=92)	без КВН (n=70)
АСТ, Ед/л	31,41,3	43,82,1*	31,60,6	39,31,8*	31,80,6
ДГ, Ед/л	341,54,5	509,08,2*	344,713,2	496,451,0*	346,85,1
КФК МВ, Ед/л	690,8	173,48,8*	80,71,3	123,39,4*	70,40,7
cTnI, n (%)	-	11 (96,9)	-	2 (1,2)	-

Примечание: * - р<0,001 по сравнению с контролем.

2. Функциональное состояние антиоксидантной системы, антиокислительной активности крови  и перекисного окисления липидов у больных бруцеллезом

Известно, что в патогенезе ряда заболеваний инфекционной природы, в том числе и бруцеллеза, важная роль принадлежит окислительному стрессу, развивающемуся в результате дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами. Большое значение в регуляции внутриклеточного окислительно-восстановительного равновесия имеет тиолдисульфидное звено АОС. Кроме того, известно, что патогенетическим фактором в развитии многих заболеваний, в том числе и инфекционных, является нарушение ПОЛ. Большую роль в ПОЛ играют ионы двухвалентного железа, которые при взаимодействии с молекулярным кислородом продуцируют интермедиаты (супероксидный анионрадикал, синглетный кислород, гидрооксильный радикал и радикал НО2) инициирующие процесс свободно-радикального окисления ненасыщенных жирных кислот (Владимиров Ю.А. с соавт., 1972; Меерсон Ф.З., 1981; Ахмедов Д.Р., 1994; Сафонов А.Д., 1998, 1999). Таким образом, ненасыщенные жирные кислоты подвергаются перекисному окислению в присутствии ионов двухвалентного железа. Об интенсивности ПОЛ судят по накоплению в среде инкубации малонового диальдегида (МДА). По степени торможения накопления МДА в присутствии плазмы крови судят о ее суммарной АОА. Реализации повреждающего действия свободных радикалов и перекисных соединений препятствует сложная многокомпонентная АОС, контролирующая уровень свободно-радикальных продуктов на всех этапах процессов ПОЛ (Е.П. Шувалова с соавт., 1991; Д.Р. Ахмедов, 1994; В.В. Соколовский, 1996; Ю.В. Медведев с соавт., 2000; T. Slater, 1991).

Проведенные исследования выявили у больных острым и хроническим бруцеллезом угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови (увеличение SS-групп и снижение содержания SH- групп и ТДК) (P<0,001 по сравнению с группой контроля). Указанные изменения были более выраженными у больных острым бруцеллезом. Так у пациентов острым бруцеллезом в сравнении с группой контроля ТДК был снижен на 100%, а в группе больных хроническим - на 62,5%. Данные отклонения в функциональном состоянии АОС были более значимыми у больных с кардиоваскулярными нарушениями (табл. 5).

Таблица 5

Показатели антиоксидантной системы  у больных различными клиническими формами бруцеллеза с и без кардиоваскулярных нарушений (Mm)

Показатели	Контро-льная группа (n=30)	Острый бруцеллез			Хронический бруцеллез
		Всего (n=160)	с КВН (n=120)	без КВН (n=40)	Всего (n=162)	с КВН (n=92)	без КВН (n=70)
АОА, %	49,30,2	23,20,1*	230,1*	23,60,1 *#	25,70,1*	25,70,1*	25,70,1 *
МДА, мкмоль/л	1,50,1	7,80,1*	7,90,15*	7,30,1 *#	4,50,1*	4,60,1*	4,40,1*
SH, мкмоль/л	11,70,1	7,20,2*	5,80,2*	11,30,3 *#	9,60,2*	7,30,1*	12,50,2 ***#
SS, мкмоль/л	4,50,1	5,50,1*	5,70,1*	5,10,1 **#	5,80,1*	5,30,1*	6,60,1 *#
ТДК	2,60,1	1,30,05*	10,03*	2,20,04 *#	1,60,03*	1,50,04*	1,90,03 *#

Примечание: * - р<0,001 по сравнению с контролем; ** - р<0,01 по сравнению с контролем; *** - р<0,05 по сравнению с контролем; # - р<0,001 по сравнению с больными, имеющими кардиоваскулярные нарушения (КВН).

Выявленные нарушения АОС вероятно способствуют развитию поражения сердца и кардиогемодинамических нарушений. Возможная роль тиолдисульфидной системы в патогенезе развития кардиогемодинамических нарушений у больных бруцеллезом состоит в следующем: водорастворимые низкомолекулярные тиолы и некоторые тиолсодержащие белки выполняют в клетках, в том числе и в кардиомиоцитах функции антиоксидантов (В.В. Соколовский, 1988, 1993; А.Н. Окороков, 1997). Эти функции обусловлены способностью SH-групп легко окисляться в организме человека с образованием дисульфидной группировки (SS), при восстановительном расщеплении которой вновь освобождаются SH-группы. Эта обратимая тиолдисульфидная система имеет очень большое значение в регуляции внутриклеточного окислительно-восстановительного равновесия, направления и скорости разнообразных физиологических процессов и биохимических реакций.

Сдвиги равновесия между SH и SS-формами приводят к радикальной перестройке режимов жизнедеятельности клетки, в том числе и кардиомиоцитов. Следует предположить, что смещение равновесия тиолдисульфидного звена АОС в сторону уменьшения SH-групп и повышения SS-групп, снижение ТДК и АОА, повышение ПОЛ являются одной из причин кардиогемодинамических нарушений, что косвенным образом подтверждает выявленное нами наличие прямой положительной корреляционной связи между показателями АОС, АОА и ПОЛ с показателями систолической и диастолической функции ЛЖ.

3. Состояние иммунной системы у больных бруцеллезом

Проведенные исследования выявили у больных бруцеллезом выраженные нарушения различных звеньев иммунной системы, а именно: Т- и В-клеточных звеньев, мононуклеарно-фагоцитарного звена, а также цитокинового статуса.

Изучение Т- и В-клеточных звеньев иммунитета у больных бруцеллезом выявили значительное снижение содержания в периферической крови абсолютного количества СД3- (P<0,05), СД4- (P<0,05) и СД8-лимфоцитов (P<0,05) в сравнении с контрольной группой (табл. 6). Более значимое снижение указанных клеток выявлялось у больных с острой формой бруцеллеза. Количество CD20Цлимфоцитов снижалось в группе больных хроническим и увеличивалось у больных острым бруцеллезом (P<0,05). Выявленные изменения количественного содержания СД3- , СД4- СД8- и CD20-клеток были более выраженными у больных с кардиоваскулярными нарушениями (табл. 6).

Таблица 6

Показатели Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций в крови у больных с различными клиническими формами бруцеллеза с и без кардиоваскулярных нарушений (Мm)

имфо-циты	Конт-рольная группа (n-30)	Острый бруцеллез			Хронический бруцеллез
		Всего (n=160)	с КВН (n=120)	без КВН (n=40)	Всего (n=162)	с КВН (n=92)	без КВН (n=70)
CD3, (х106/л)	1451,33 21,4	670,7 22,6*	632,6 26,7*	785,0 36,8*#	565,2 19,5*	505,1 26,2*	643,3 26,8*#
CD4, (х106/л)	1027,6 17,4	591 14,6*	559,4 17,5*	685,8 19,2*#	453,6 16,4*	450,7 24,2*	457,5 21*
CD8, (х106/л)	659 18,2	525,9 14,5*	506,4 17,2*	584,2 23,9*#	431,8 16*	381,3 21,9*	498,2 21*#
CD20, (х106/л)	262,5 8,9	525,3 13,7*	558,3 16,3*	426,1 17*#	190,8 13,8*	181,5 20,3*	203,1 17,6*

Примечание: КВН - кардиоваскулярные нарушения; * - р<0,05 по сравнению с контролем. # - р<0,05 по сравнению с больными, имеющими КВН.

С усилением тяжести течения острого бруцеллеза отмечалось статистически достоверное снижение количественного содержания CD3-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 766,841,5; со среднетяжелым - 649,635,8, Р по сравнению с легким течением - <0,05; с тяжелым - 577,843,3, Р по сравнению с легким течением - <0,01), CD4-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 763,526,2; со среднетяжелым - 564,717,8, Р по сравнению с легким течением - <0,001; с тяжелым - 410,222,8, Р по сравнению с легким течением - <0,001), CD8-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 616,134,5; со среднетяжелым - 521,217, Р по сравнению с легким течением - <0,05; с тяжелым - 419,822,6, Р по сравнению с легким течением - <0,001) и увеличение количественного содержания CD20-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 368,711,3; со среднетяжелым - 547,912,8, Р по сравнению с легким течением - <0,001; с тяжелым - 691,230,3, Р по сравнению с легким течением - <0,001).

Уменьшение количественного содержания CD3-, CD4-, CD8-клеток в периферической крови больных бруцеллезом связано, по-видимому, с их перераспределением из периферической крови в ткани и непосредственном участии этих клеток в тканевом воспалительном процессе. Увеличение же количественного содержания в периферической крови CD20-клеток у больных острым бруцеллезом свидетельствует об активации у этих больных гуморальных механизмов, участвующих в воспалительном процессе.

Известно, что течение и исход инфекционных болезней, в том числе и бруцеллеза, во многом зависит от состояния НРО. Контакт возбудителей инфекционных болезней с организмом человека приводит к запуску механизмов иммунных реакций, формированию в начале НРО, а затем специфического иммунитета. Ведущим механизмом антибактериальной защиты при бруцеллезной инфекции является фагоцитоз, эффективность которого повышается за счет опсонизирующего действия специфических антител и активирующего действия цитокинов. В связи с этим, представляет большой интерес изучение роли в патофизиологии бруцеллезной инфекции механизмов специфической и неспецифической резистентности организма (НРО), которые зависят от баланса прооксидантной и антиоксидантной систем.

Проведенные исследования показали, что у больных острым бруцеллезом отклонения параметров гуморального и НРО от нормы были более выраженными, чем при хроническом бруцеллезе (табл. 7). При этом у пациентов острым бруцеллезом значительно возрастали ФАЛ, ФЧ, БАС и НСТ-тест, а при ХБ - АЛ и НСТ-тест. Острое течение бруцеллезной инфекции характеризовалось повышением титра IgA, G и M в крови, а хроническое - снижение IgA и M. При этом более высокие значения параметров НРО наблюдались при тяжелой форме острого бруцеллеза, что выражалось в значительном повышении ФАЛ, ФЧ, НСТ-теста, АЛ, а также IgA, G и M.

Таблица 7

Показатели неспецифической резистентности организма у больных бруцеллезом с и без кардиоваскулярных нарушений (Mm)

Параметры	Контрольная группа (n=30)	Острый бруцеллез		Хронический бруцеллез
		с КВН n=120	без КВН n=40	с КВН n=92	без КВН n=70
ФАЛ, %	77,52,05	86,62,11	82,11,70	83,51,55	81,31,49
ФЧ	8,150,47	11,10,31* #	9,30,42	9,80,43*	9,00,65
НСТ-тест, %	14,61,62	29,02,6*	25,72,0*	25,62,3*	23,42,4*
АЛ, %	12,51,6	17,21,2	17,81,4	18,31,5*	18,91,7*
БАС, %	60,85,33	81,83,6*	72,73,3	71,23,9	69,34,5
IgA, г/л	1,530,12	1,780,14	1,700,13	1,320,11	1,440,12
IgG, г/л	12,50,74	13,90,77	13,10,62	14,80,89	14,20,83
IgM, г/л	1,210,13	2,240,18*	1,930,12*	1,120,1	1,150,09

Примечание: КВН - кардиоваскулярные нарушения. * - р<0,05 по сравнению с контролем; # - р<0,05 по отношению с больными без КВН.

Система мононуклеарных фагоцитов является центральным звеном НРО и играет важную роль в противоинфекционной защите, в том числе и при бруцеллезе. Проведенные нами исследования выявили у больных острым и хроническим бруцеллезом статистически достоверное, в сравнении с группой контроля увеличение показателя КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ (p<0,05). Выявленные изменения были более выраженными в группах больных острым бруцеллезом. Различия указанных показателей оказались более значимыми в группах больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (табл.8). С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза отмечалось статистически достоверное увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ (табл.9).

Таблица 8

Показатели мононуклеарных фагоцитов в крови у больных с различными клиническими формами бруцеллеза с и без кардиоваскулярных нарушений (Мm)

Показа-тели	Конт-рольная группа (n-30)	Острый бруцеллез			Хронический бруцеллез
		Всего (n=160)	с КВН (n=120)	без КВН (n=40)	Всего (n=162)	с КВН (n=92)	без КВН (n=70)
КФАК (%)	56,40,8	76,40,8*	80,10,7#	65,31,3*#	64,90,7*	65,40,9#	64,31,1*#
КФА	1,40,2	0,80,03*	0,70,03#	10,1*#	10,04*	10,05#	1,10,1#
КФМ (%)	28,61	10,50,3*	9,80,3#	12,80,4*#	17,90,4*	17,30,6#	18,60,6#
КАФМ	1,60,2	0,60,04*	0,50,04#	0,90,1*#	1,10,04*	1,10,1#	1,20,1#

Примечание: КВН - кардиоваскулярные нарушения; * - р<0,05 по сравнению с контролем. # - р<0,05 по сравнению с больными, имеющими КВН.

Таблица 9

Показатели мононуклеарных фагоцитов в зависимости

от тяжести течения острого бруцеллеза (n=160)

Показатели	Контрольная группа n=30	Клинические формы острого бруцеллеза (n=160)
		егкая n=57	Среднетяжелая, n=57	Тяжелая n=46
КФАК (%)	56,40,8	67,30,9*	77,50,7 #*	86,20,5 #*
КФА	1,40,2	1,20,06*	0,70,01 #*	0,50,01 #*
КФМ (%)	28,61	14,40,2*	10,40,3 #*	5,80,2 #*
КАФМ	1,60,2	0,90,1*	0,50,08 #*	0,30,06 #*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контролем. # - р<0,05 по сравнению с легким течением.

Провоспалительные цитокины вырабатываются клетками иммунной системы в ответ на мощный стимул при инфекционных и неинфекционных заболеваниях, в том числе и при бруцеллезе. Цитокины, вырабатывающиеся при бруцеллезной инфекции принимают непосредственное участие в воспалительных и иммунных реакциях. Проведенные нами исследования выявили у больных бруцеллезом статистически значимое увеличение ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 (P<0,001) (табл. 10). При этом более выраженное увеличение цитокинов выявлялось у больных острым бруцеллезом. С усилением тяжести течения острого бруцеллеза отмечалось статистически достоверное увеличение количественного содержания цитокинов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 (табл.11). Кроме того, выявлено, что цитокиновый статус имеет более выраженные отклонения у больных с кардиоваскулярными нарушениями.

Таблица 10

Цитокиновый статус крови у больных с различными клиническими формами бруцеллеза с и без поражения сердечно-сосудистой системы (Мm)

Цитокины (пг/мл)	Конт-рольная группа (n-30)	Острый бруцеллез			Хронический бруцеллез
		Всего (n=160)	с КВН (n=120)	без КВН (n=40)	Всего (n=162)	с КВН (n=92)	без КВН (n=70)
ФНО-	291,4	193,55,8 *	207,514,3 *#	151,32,8 *	114,14,5 *	127,54,8 *#	96,53,5 *
ИЛ-1	69,35,3	287,37,1 *	298,97,7 *#	252,63,6 *	173,63,7 *	1804,3 *#	165,12,4 *
ИЛ-6	341,1	250,87,5 *	2767,5 *#	175,33,2 *	193,37,1 *	212,27,4 *#	168,46,2 *

Примечание: КВН - кардиоваскулярные нарушения. * - Р<0,001 по сравнению с контролем; # - р<0,05 по сравнению с больными без КВН.

Таблица 11

Цитокиновый статус крови у больных с различными клиническими формами острого бруцеллеза, (Мm)

Параметры (пг/мл)	Контрольная группа n=30	Клинические формы острого бруцеллеза (n=160)
		егкая n=57	Среднетяжелая, n=57	Тяжелая n=46
ФНО-	291,4	1274,7	195,86,5	27312,2
IL-1	69,31	215,45,4	272,49,5	394,915,8
IL-6	341,1	177,78,9	259,712,4	330,48,5

Примечание: * р<0,001 по сравнению легким течением; #-р<0,001 по сравнению со среднетяжелым течением.

У больных бруцеллезом выявлена корреляция между показателями АОА крови, АОС, ПОЛ, показателями Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций в крови, показателями мононуклеарно-фагоцитарной системы, цитокинами и ЭхоКГ-показателями. А именно угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови (увеличение SS-групп и снижение содержания SH-групп и ТДК), снижение содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-лимфоцитов и увеличение CD20-лимфоцитов, увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ, а также увеличение ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 крови имеют связь с показателями кардиогемодинамики и сопровождаются увеличением КДО, КСО, КДР ЛЖ (у больных острым бруцеллезом) КСР, КДИ, КСИ ЛЖ, УИ (у больных острым бруцеллезом), СИ (у больных острым бруцеллезом), ОПСС (у больных хроническим бруцеллезом), показателя А и снижением МО (у больных хроническим бруцеллезом), ОПСС (у больных острым бруцеллезом), ФВ ЛЖ, S, показателя Е и соотношения Е/А.

4. Влияние различных методов лечения на клинико-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы, показатели антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом

Выявленные нарушения антиоксидантной и иммунной систем, а также изменения в ССС у больных бруцеллезом определяют целесообразность их медикаментозной коррекции с использованием лекарственных средств, обладающих антиоксидантыми, иммунными и кардиопротективными свойствами, а также корригирующие кардиогемодинамические нарушения.

В этом плане представляет интерес изучение целесообразности использования в лечении больных бруцеллезной миокардиодистрофией антиоксиданта - олифена, иммуномодулятора - тамерита и кардиопротектора - милдроната. С целью изучения влияния этих препаратов на клинические проявления бруцеллеза, сердечно-сосудистую, антиоксидантную и иммунную системы было обследовано 190 больных с кардиоваскулярными нарушениями (миокардиодистрофией, миокардитом, эндокардитом, перикардитом), из них у 105 - острой и 85 - хронической формами бруцеллеза. Методом рандомизации больные были распределены на 4 группы. Пациенты в данных лечебных группах по возрасту и полу были репрезентативными.

Оценку эффективности лечения олифеном проводили у 19 больных острым и 18 - хроническим бруцеллезом. Олифен назначался внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение 2 недель на фоне традиционной терапии бруцеллеза. Оценку эффективности лечения тамеритом проводили у 23 больных острым и 17 - хроническим бруцеллезом. Тамерит назначался на фоне традиционной терапии бруцеллеза по 100 мг 2 раза в  сутки  в  тече-

Таблица 12

Средние сроки исчезновения клинических симптомов (в днях) на фоне различных методов лечения больных острым бруцеллезом (Мm)

Симптомы	Контро- ьная группа (n=20)	Традиционное лечение+ Олифен (n=19)	Традиционное лечение+ Тамерит (n=23)	Традиционное лечение+ Милдронат (n=22)	Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат (n=21)
Слабость	19,70,3	17,20,9*	16,50,6***	15,60,6***	14,80,6***
ихорадка	14,30,3	11,20,5***	10,60,5***	10,90,5***	9,80,6***
Озноб	7,80,5	60,6*	5,30,6**	5,70,4**	4,90,5**
Потливость	19,80,8	16,50,5***	16,20,4***	17,40,6**	15,30,3***
Головная боль	13,10,9	9,10,6**	9,70,6**	8,60,4***	8,10,4***
Артралгии	25,60,6	21,50,6***	22,70,5**	24,30,5	20,80,4***
Увеличение лимфоузлов	32,11,3	24,81,7	24,81,7	271,8	24,21,9
Увеличение печени	26,41,1	21,61	21,61**	25,10,9	20,10,8***
Увеличение селезенки	26,10,9	20,10,8***	20,10,8***	25,20,7	19,40,7***
Артериальная гипотония	17,40,3	160,4*	16,40,4	14,80,6**	13,90,5***
Синусовая тахикардия	12,10,6	9,90,8	100,7*	9,10,6**	8,50,5***
Кардиалгия	18,90,6	17,50,6	17,90,6	15,40,5**	14,40,4***
Глухость тонов	18,90,5	18,20,6	18,70,5	15,20,9**	14,10,3***
Систолический шум	190,6	18,50,5	181	17,30,3	16,70,3

Примечание: *P<0,05 по сравнению с контрольной группой; **P<0,01 по сравнению с контрольной группой; ***P<0,001 по сравнению с контрольной группой

Таблица 13

Средние сроки исчезновения клинических симптомов (в днях) на фоне различных методов лечения больных хроническим бруцеллезом (Мm)

Симптомы	Контро-льная группа (n=16)	Традиционное лечение+ Олифен (n=18)	Традиционное лечение+ Тамерит (n=17)	Традиционное лечение+ Милдронат (n=15)	Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат (n=19)
Слабость	10,10,7	80,6*	7,90,6*	7,70,6*	70,4**
ихорадка	8,30,4	6,10,3**	6,10,4**	5,30,3***	4,80,2***
Озноб	6,20,6	4,20,5	4,20,4	3,40,5	30,4
Потливость	16,10,9	13,60,6*	13,50,7*	13,20,5*	120,7**
Головная боль	8,80,6	6,50,7*	6,40,5*	5,90,5**	5,10,3***
Артралгии	24,60,7	21,50,6**	21,50,6**	20,60,7***	19,60,7***
Увеличение лимфоузлов	31,71,6	251,7**	25,31,9*	29,21,6	25,41,2*
Увеличение печени	23,21,1	180,7***	18,50,8**	21,10,7	17,50,8***
Увеличение селезенки	250,6	20,71,1*	21,20,8*	23,40,6	21,70,5**
Артериальная гипотония	13,40,5	120,6	12,10,6	11,20,5*	10,20,5**
Синусовая тахикардия	70,4	6,40,2	6,50,3	50,6	4,30,3
Кардиалгия	15,80,3	15,20,9	15,60,6	12,10,6**	110,8*
Глухость тонов	15,50,6	14,30,5*	14,10,6**	13,20,5**	12,30,4***
Систолический шум	19,30,7	190,6	18,70,5	16,30,8*	15,30,8*

Примечание: *P<0,05 по сравнению с контрольной группой; **P<0,01 по сравнению с контрольной группой; ***P<0,001 по сравнению с контрольной группой

ние 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель внутримышечно. Оценку эффективности лечения милдронатом проводили у 22 больных острым и 15 - хроническим бруцеллезом. Милдронат назначался на фоне традиционной терапии бруцеллеза по 1 г 2 раза в сутки  внутривенно в течение одной недели, затем по 500мг 3 раза в день внутрь в течение двух недель. Оценку эффективности комбинированной терапии с использованием тамерита и милдроната на фоне традиционной терапии бруцеллеза проводили у 21 больного острым и 19 - хроническим бруцеллезом. Группой контроля явились 20 больных острым и 16 - хроническим бруцеллезом, которым проводилось традиционное лечение бруцеллеза: антибиотики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, антигистаминные препараты.

Как видно из табл. 12 и 13, во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом при сравнении с группой контроля на фоне лечения отмечалось более раннее исчезновение клинических проявлений бруцеллеза. При этом наиболее ранний регресс симптомов интоксикации и системных проявлений бруцеллеза отмечался в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии бруцеллеза тамерит и милдронат.

На фоне лечения во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом отмечалось статистически достоверное исчезновение кардиальных его проявлений: исчезновение болей в сердце, глухости тонов, трансформация тахикардии в нормокардию (достоверное у больных острым бруцеллезом), нормализация артериального давления, исчезновение систолического шума на верхушке сердца (достоверное у больных хроническим бруцеллезом). Однако более значимое и более раннее их исчезновение отмечалось в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии бруцеллеза милдронат и тамерит (табл. 12 и 13).

По данным ЭКГ синусовая тахикардия трансформировалась на фоне лечения в нормокардию во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом. При этом в группе больных острым бруцеллезом, получавших традиционное лечение в комплексе с олифеном, тахикардия перешла в нормокардию на 2,2 (P=0,052), в группе больных, получавших традиционную терапию с тамеритом - на 2,1 (P=0,036), в группе больных, получавших традиционное лечение в комплексе с милдронатом - на 3 (P=0,003) и в группе больных, получавших традиционное лечение в комплексе с милдронатом и тамеритом - на 3,6 дня раньше (P<0,001), чем в контрольной группе. В группах больных хроническим бруцеллезом достоверности в трансформации тахикардии в нормокардию на фоне лечения отмечено не было (рис.2, 3).

Рис. 2. Динамика ЭКГ-показателей на фоне различных ме-тодов лечения боль-ных острым бруцел-лезом. *-Р <0,05 по сравнению с контро-лем; **-Р<0,01 по сравнению с контро-лем; ***Р<0,001 по сравнению с контролем.

Экстрасистолия (наджелудочковая и желудочковая) на фоне лечения исчезла во всех группах больных острым (у 23 больных) и хроническим (у 30 больных) бруцеллезом (рис.2, 3). Однако достоверным их исчезновение было лишь в группах больных хроническим бруцеллезом, получавших на фоне традиционного лечения милдронат, а также милдронат в комплексе с тамеритом. При этом у больных, получавших лечение милдронатом, экстрасистолия исчезла на 3,7 дней (P<0,05), а в группе больных, получавших милдронат с тамеритом - на 6,2 дня раньше, чем в группе контроля. Различия в исчезновении нарушений реполяризации ЛЖ в сравниваемых группах больных острым (всего 20 больных на 5 групп) и хроническим бруцеллезом (всего 18 больных на 5 групп) статистически недостоверны, в связи с малым количеством больных в этих группах.

Проведенные ультразвуковые исследования сердца у пациентов с острым и хроническим бруцеллезом (табл.10 и 11), показали, что в группах больных, получавших на фоне традиционной терапии дополнительно милдронат (при остром бруцеллезе P<0,001; при хроническом - Р=0,004) и милдронат с тамеритом (P<0,001 при остром и хроническом бруцеллезе), КДО ЛЖ снизился достоверно.

На фоне лечение острого бруцеллеза отмечалось достоверное снижение КСО ЛЖ во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом. У больных хроническим бруцеллезом КСО ЛЖ достоверно снижался лишь в группах, получавших дополнительно милдронат (Р=0,013) и милдронат с тамеритом (Р=0,002).

КСР ЛЖ на фоне стандартной терапии в группах острого и хронического бруцеллеза практически не изменялся. Дополнительное назначение олифена привело к достоверному снижению этого показателя как в группе с острым (P=0,03), так и с хроническим бруцеллезом (Р=0,005). Дополнительное назначение милдроната (при остром бруцеллезе P<0,001, при хроническом - Р=0,006) и комбинации милдроната и тамерита (P=0,002 и Р<0,001 соответственно) также сопровождалось статистически значимым снижением КСР ЛЖ.

Рис.3. Динамика ЭКГ-показателей на фоне различных методов лечения хронического бруцеллеза. *-Р <0,05 по сравнению с контролем.

Показатели КДР, УО, УИ ЛЖ, МО и СИ в анализируемых группах больных острым и хроническим бруцеллезом достоверно не изменялись.

КДИ ЛЖ на фоне лечения достоверно снижался во всех группах больных с острым и хроническим бруцеллезом. Исключением была лишь группа больных с хроническим бруцеллезом, которой было проведено традиционное лечение. КСИ ЛЖ в контрольной группе больных острым и хроническим бруцеллезом на фоне лечения практически не менялся. Дополнительное назначение олифена привело к небольшому, но достоверному снижению КСИ ЛЖ в группах больных с острым (P=0,031) и хроническим бруцеллезом (Р=0,002). Однако дополнительное назначение тамерита не привело к достоверным изменениям этого показателя. Вместе с тем при дополнительном лечении больных  острым  и  хроническим  бруцеллезом милдронатом

Таблица 14

Динамика показателей систолической и диастолической функции левого желудочка у больных острым бруцеллезом после лечения (Mm)

Показатели	Контрольная группа n=20		Традиционное лечение+ Олифен n=19		Традиционное лечение+ Тамерит n=23		Традиционное лечение+ Милдронат n=22		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат n=21
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
ДРПЖ, мм	13,1 0,2	12,8 0,2	12,8 0,3	13,1 0,2	12,9 0,2	13 0,2	12,6 0,2	13 0,2	13 0,2	13 0,2
КДО, мл	110,5 0,8	110,1 0,3	111,4 0,4	110,2 0,3*	111 0,3	110,7 0,3	111,5 0,4	107,3 0,5***	111,3 0,5	106,2 1***
КСО, мл	42,8 0,6	41 0,3**	42 0,3	39,6 0,3***	42,5 0,3	41,1 0,3**	42 0,5	37,6 0,8***	42,3 0,5	34,8 0,8***
КДР, мм	48,7 0,4	48,5 0,4	49,9 0,4	49 0,3	49,7 0,4	49,2 0,2	49,7 0,3	48,9 0,3	49,9 0,4	48,7 0,4
КСР, мм	34 0,2	34 0,3	34,4 0,3	33,5 0,2*	34 0,2	33,9 0,2	34,4 0,2	32,4 0,4***	34,2 0,2	31,4 0,6**
УО, мл	70,5 0,3	70,1 0,3	69,4 0,4	69,7 0,4	69,1 0,4	69,7 0,3	70,1 0,4	70,2 0,4	70,1 0,3	70,6 0,3
УИ, мл/м2	38,8 0,9	38,1 0,6	37,91	37,7 0,7	37,7 0,8	38 0,6	38,3 0,6	38,2 0,7	37,9 0,8	38,7 0,9
КДИ, мл/м2	61 0,8	58,5 0,5*	61,9 0,3	58,5 0,6*	61,5 0,3	58,9 0,5*	61,8 0,2	57,7 0,6***	61,2 0,5	57,1 0,6***
КСИ, мл/м2	23,5 0,4	22,5 0,5	23,9 0,4	21,9 0,6*	23,7 0,4	22,4 0,5	23,1 0,5	20,8 0,4**	23,2 0,5	19,9 0,4***
МО, л/мин	4,8 0,1	4,8 0,1	4,9 0,1	5 0,1	5 0,08	4,9 0,06	5 0,07	5 0,08	5 0,05	5,2 0,09
СИ, л/мин/м2	2,8 0,1	2,7 0,1	2,7 0,1	2,7 0,2	2,8 0,1	2,8 0,1	2,8 0,1	2,8 0,1	2,7 0,1	2,8 0,1
ФВ, %	63,5 0,6	63,6 0,6	62 0,6	64,2 0,6**	61,8 0,4	63,7 0,6**	62,6 0,5	65,1 0,6**	62,4 0,5	66,1 0,4***
S, %	30,6 0,7	31,2 0,2	31,2 0,4	32,7 0,3**	31,9 0,4	32,2 0,3	30,9 0,3	34 0,5***	30,3 0,4	35,4 0,3***
Е, м/с	0,42 0,03	0,44 0,02	0,43 0,03	0,46 0,02	0,44 0,03	0,47 0,02	0,44 0,02	0,5 0,02*	0,43 0,02	0,54 0,03**
А, м/с	0,39 0,03	0,35 0,03	0,39 0,03	0,33 0,02	0,39 0,02	0,35 0,01	0,38 0,02	0,37 0,02	0,38 0,02	0,34 0,01
Е/А	1,21 0,1	1,36 0,14	1,17 0,11	1,38 0,08	1,16 0,09	1,34 0,07	1,24 0,08	1,53 0,13	1,2 0,07	1,66 0,1***
DT, мс	165,6 1,1	165,9 0,8	165,5 0,9	165,1 0,9	165,1 0,9	165,9 0,6	166 0,8	166 0,7	166,3 0,8	165,5 0,9
IVRT, мс	68,3 0,4	67,9 0,5	67,5 0,5	68,5 0,5	67,4 0,42	68,5 0,42	67 0,5	68,2 0,4	68,5 0,5	68,2 0,41

Примечание: * - P<0,05 по сравнению с исходными данными; ** - P<0,01 по сравнению с исходными данными; *** - P<0,001 по сравнению с исходными данными.

(Р=0,001 и Р<0,001 соответственно) или его комбинацией с тамеритом (P<0,001 у больных острым и хроническим бруцеллезом) наблюдалось наиболее существенное и статистически значимое снижение КСИ ЛЖ, отражающего состояние сократимости ЛЖ.

ФВ ЛЖ, отражающая состояние глобальной сократимости ЛЖ, в контрольной группе больных острым и хроническим бруцеллезом практически не изменялась. Дополнительное назначение больным с острым бруцеллезом олифена, тамерита, милдроната и тамерита в комбинации с милдронатом сопровождалось достоверным увеличением этого интегрального показателя сократимости миокарда ЛЖ (P=0,007; P=0,003; P=0,005 и P<0,001 соответственно). Однако при хроническом течении бруцеллеза дополнительное лечение олифеном и тамеритом не привело к достоверным изменениям ФВ ЛЖ и лишь назначение милдроната и комбинации тамерита с милдронатом сопровождалось значимым увеличением ФВ ЛЖ (Р=0,014 и Р<0,001 соответственно).

Степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ у больных острым бруцеллезом достоверно увеличивалась при дополнительном назначении олифена (Р=0,003), милдроната (P<0,001) и тамерита в комбинации с милдронатом (P<0,001). При хроническом течении бруцеллеза дополнительное назначение больным олифена, тамерита, милдроната и тамерита в комбинации с милдронатом сопровождалось достоверным увеличением степени укорочения переднезаднего размера ЛЖ (Р=0,002; Р=0,007; Р=0,007 и Р<0,001 соответственно).

Таблица 15

Динамика показателей систолической и диастолической функции левого желудочка у больных хроническим бруцеллезом после лечения (M+m)

Показатели	Контрольная группа n=16		Традиционное лечение+ Олифен n=18		Традиционное лечение+ Тамерит n=17		Традиционное лечение+ Милдронат n=15		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат n=19
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
ДРПЖ, мм	13 0,2	12,9 0,2	12,8 0,2	12,9 0,2	13,1 0,2	12,9 0,2	12,7 0,3	13 0,2	12,9 0,3	12,9 0,2
КДО, мл	108,1 0,7	107,6 0,5	108,4 0,5	107,2 0,5	109,1 0,6	107,5 0,5	109 0,6	105,7 0,8**	109,1 0,6	105,5 0,7***
КСО, мл	37,8 1,4	37,2 0,4	37,9 0,9	35,8 0,5	37,8 1	36 0,5	37,9 1,1	34,1 0,8*	37,6 0,9	33,7 0,4**
КДР, мм	49,4 0,5	49 0,3	49,9 0,5	49 0,3	49,8 0,5	49,4 0,3	49,8 0,3	49,3 0,5	49,6 0,3	48,9 0,4
КСР, мм	33,8 0,3	33,4 0,3	33,7 0,3	32,5 0,2**	34,3 0,3	32,9 0,2**	33,5 0,2	30,3 0,7**	33,6 0,3	29,7 0,7***
УО, мл	70,5 0,3	70,4 0,3	70,2 0,4	70,4 0,3	70,1 0,5	70,3 0,3	70,3 0,5	70,8 0,4	70,5 0,3	70,3 0,3
УИ, мл/м2	39,8 1,1	39,4 0,4	38,8 0,8	38,2 0,6	38,6 0,9	38,2 0,6	39,5 0,9	38,9 1	38,5 0,7	38,2 0,6
КДИ, мл/м2	60,6 0,7	59,9 0,6	60,7 0,5	58,3 0,6**	60,8 0,5	58,6 0,6*	60,4 0,4	56,9 0,7**	60,4 0,4	56,7 0,6***
КСИ, мл/м2	20,8 0,3	20,5 0,4	20,4 0,3	19,1 0,4**	21,2 0,3	20,3 0,5	21,1 0,3	18,7 0,4***	20,6 0,2	18,1 0,4***
МО, л/мин	4,59 0,15	4,71 0,09	4,6 0,15	4,78 0,13	4,71 0,14	4,77 0,08	4,87 0,16	4,8 0,14	4,74 0,14	4,74 0,11
СИ, л/мин/м2	2,81 0,17	2,75 0,19	2,89 0,16	2,83 0,19	2,71 0,11	2,82 0,2	2,93 0,19	2,87 0,22	2,68 0,12	2,74 0,18
ФВ, %	63,6 0,3	64,1 0,7	63,3 0,5	63,8 0,7	63,1 0,5	64 0,8	63,9 0,7	66,3 0,5*	63,1 0,5	66,4 0,2***
S, %	33,1 0,5	33,7 0,4	32,9 0,4	34,7 0,4**	33,1 0,4	34,5 0,3**	33,5 0,4	36,5 0,7**	33,8 0,2	36,9 0,4***
Е, м/с	0,53 0,03	0,525 0,01	0,52 0,02	0,53 0,02	0,52 0,02	0,54 0,02	0,51 0,02	0,54 0,02	0,48 0,02	0,55 0,02 **
А, м/с	0,45 0,04	0,41 0,03	0,43 0,02	0,4 0,03	0,43 0,03	0,39 0,03	0,41 0,03	0,38 0,02	0,42 0,03	0,35 0,02*
Е/А	1,27 0,11	1,36 0,11	1,23 0,07	1,57 0,16	1,24 0,07	1,54 0,15	1,37 0,11	1,54 0,12	1,22 0,07	1,84 0,15***
DT, мс	166,2 0,9	166,8 1	165,8 0,9	166,4 0,9	166,5 0,9	166,5 0,9	166,1 1	166,2 1	165,3 0,9	166,5 0,8
IVRT, мс	68,4 0,5	68,7 0,6	68,6 0,5	67,8 0,5	68,8 0,5	67,6 0,5	68,8 0,6	68,3 0,5	68,8 0,5	68,5 0,5

Примечание: * - P<0,05 по сравнению с исходными данными; ** - P<0,01 по сравнению с исходными данными; *** - P<0,001 по сравнению с исходными данными.

Как видно из представленных таблиц 14 и 15, наиболее существенная положительная динамика показателей систолической функции левого желудочка (КДО, КСО, КСР, КДИ, КСИ, ФВ, S) была отмеченная в группах, получавших дополнительно к традиционной терапии бруцеллеза тамерит и милдронат.

Изучение показателей диастолической функции ЛЖ показало, что на фоне традиционной терапии в группах больных с острым и хроническим бруцеллезом, а также при дополнительном их лечении олифеном и тамеритом достоверных изменений пиковых скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ, а также их соотношения и дополнительных скоростных параметров, отражающих время замедления раннего наполнения и время изоволюмической релаксации ЛЖ, не было выявлено. Это позволило заключить, что традиционная терапия больных бруцеллезом, а также ее сочетание с олифеном и тамеритом на диастолическую функцию миокарда ЛЖ существенного влияния не оказывает. При добавлении к общепринятой терапии милдроната в группе больных с острым бруцеллезом отмечено умеренное, но статистически значимое увеличение пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ (P=0,013), но в целом на диастолическую функцию ЛЖ это не повлияло.

Включение в комплексную терапию тамерита в сочетании с милдронатом в группах больных с острым и хроническим бруцеллезом сопровождалось достоверным увеличением пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ (P=0,002 и Р=0,007 соответственно) и привело к статистически значимому увеличению соотношения пиковых скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ (P<0,001 при остром и хроническом бруцеллезе). Последнее позволяет заключить, что сочетание традиционной терапии бруцеллеза с тамеритом и милдронатом улучшает не только систолическую, но и диастолическую функцию ЛЖ.

На фоне проводимой терапии во всех группах больных отмечалось достоверное увеличение АОА крови, SH-групп тиолдисульфидного звена АОС и ТДК, а также достоверное уменьшение SS-групп тиолдисульфидного звена АОС и МДА (табл.16 и 17).

Таким образом, на фоне проводимой терапии отмечается повышение антиоксидантной и антиокислительной  активности крови и снижение интенсивности ПОЛ. При этом, как видно из табл. 16 и 17 наиболее значимое увеличение АОА крови, SH-групп тиолдисульфидного звена АОС и ТДК, а также уменьшение SS-групп тиолдисульфидного звена АОС и МДА отмечается в группах больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Таблица 16

Динамика показателей антиоксидантной системы крови у больных острым бруцеллезом после лечения (Мm)

Показатели	Контрольная группа n=20		Традиционное лечение+ Олифен n=19		Традиционное лечение+ Тамерит n=23		Традиционное лечение+ Милдронат n=22		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат n=21
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
АОА, %	23,6 0,2	33,8 0,2*	22,5 0,3	40,1 0,9*	22,9 0,2	40,1 0,9*	22,8 0,2	34,2 0,2*	23,7 0,1	44,5 0,2*
МДА, мкмоль/л	7,8 0,2	4,1 0,3*	7,8 0,2	3,3 0,1*	7,7 0,2	3,4 0,1*	7,8 0,2	3,9 0,1*	7,8 0,2	3,1 0,2*
SH, мкмоль/л	5,3 0,2	7,6 0,2*	5,3 0,2	9,4 0,1*	5,4 0,2	9,5 0,1*	5,2 0,2	8,8 0,1*	5,2 0,1	9,9 0,2*
SS, мкмоль/л	5,6 0,2	5,2 0,2	5,6 0,1	4,6 0,2*	5,7 0,1	4,6 0,2*	5,9 0,1	4,6 0,1*	6 0,2	4,3 0,21*
ТДК (SH/SS)	0,95 0,04	1,5 0,07*	0,94 0,04	2,1 0,06*	0,96 0,03	2,1 0,06*	0,88 0,03	1,95 0,05*	0,89 0,03	2,4 0,1*

Примечание: * - Р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

Таблица 17

Динамика показателей антиоксидантной системы крови у больных хроническим бруцеллезом после лечения (Мm)

Показатели	Контрольная группа n=16		Традиционное лечение+ Олифен n=18		Традиционное лечение+ Тамерит n=17		Традиционное лечение+ Милдронат n=15		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат n=19
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
АОА, %	25,7 0,2	34,4 0,2*	26,2 0,2	44,5 0,3*	25,9 0,2	44,7 0,3*	25,5 0,2	39,3 0,7*	26,4 0,2	45,2 0,3*
МДА, мкмоль/л	4,6 0,3	3,5 0,1*	4,5 0,2	2,8 0,2*	4,4 0,2	2,9 0,2*	4,3 0,2	3,1 0,2*	4,6 0,2	2,6 0,1*
SH, мкмоль/л	6,9 0,2	7,7 0,2***	7,2 0,2	9,2 0,2*	7,4 0,2	9,6 0,1*	7,3 0,2	8,5 0,1*	6,9 0,2	9,9 0,1*
SS, мкмоль/л	5,2 0,3	4,90,2	5,2 0,2	4,4 0,2**	5,5 0,2	4,5 0,2**	5,1 0,2	4,3 0,1***	5,0 0,2	4,1 0,2**
ТДК (SH/SS)	1,45 0,1	1,54 0,1	1,42 0,1	2,29 0,13*	1,39 0,1	2,26 0,13*	1,55 0,1	2 0,1*	1,42 0,1	2,48 0,1*

Примечание: * - Р<0,001 по сравнению с исходными значениями; ** - Р<0,01 по сравнению с исходными значениями; *** - Р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Как видно из представленных таблиц 18 и 19, на фоне проводимой терапии во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом отмечался достоверный прирост количества CD3-, CD4- и CD8-клеток в крови. При этом наиболее выраженный прирост их количества отмечался в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

У больных острым бруцеллезом количественное содержание CD20-клеток достоверно уменьшалось на фоне проводимой терапии во всех группах больных. Наиболее выраженное снижение количественного содержания CD20-клеток в крови отмечалось в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Таблица 18

Динамика иммунологических показателей крови у больных острым бруцеллезом после лечения (Мm)

Показатели	Контрольная группа n=20		Традиционное лечение+ Олифен N=19		Традиционное лечение+ Тамерит n=23		Традиционное лечение+ Милдронат n=22		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат n=21
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
CD3, (х106/л)	654,6 46,4	863,4 19,4	674,6 56,7	954,2 24,2	680,9 61,5	1050,5 16	682,8 74,1	974,1 14,7	697,2 77,9	1439 25,3
	Р=0,006		P<0,001		P<0,001		P=0,007		P<0,001
CD4, (х106/л)	617,3 36,6	750,8 12,5	571,9 55,5	763,4 12,4	595,4 34,8	972,6 24,8	593,4 38	902,7 32,2	564,3 46,6	1010,9 18,4
	P=0,016		P=0,025		P<0,001		P<0,001		P=0,001
CD8, (х106/л)	519 47	632,7 27,4	508 34,7	641,2 31,3	500 33,6	650,9 26,1	499,5 39,3	645,9 28,8	479,7 35,5	655,3 32,7
	P=0,023		P=0,02		P<0,001		P<0,001		P<0,001
CD20, (х106/л)	513,3 22,3	400,6 11,8	506,3 33,6	388,2 35	528,4 40,4	351,7 16,9	557,9 46,7	371,1 13	598,8 51,8	307,2 15,5
	P<0,001		P=0,031		P=0,022		P=0,003		P<0,001

Примечание: Р - различия внутри групп.

Таблица 19

Динамика иммунологических показателей крови у больных хроническим бруцеллезом после лечения (Мm)

Показатели	Контрольная группа n=16		Традиционное лечение+ Олифен n=18		Традиционное лечение+ Тамерит n=17		Традиционное лечение+ Милдронат n=15		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат n=19
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
CD3, (х106/л)	516,2 52,8	860,4 20,7	539,3 55,4	855,3 55,9	595,4 66,2	992 17,2	564,5 53,1	977,6 3	507,8 65	1436,5 24,8
	P<0,001		P<0,001		P<0,001		P<0,001		P<0,001
CD4, (х106/л)	463,8 61,1	626,1 23,4	491 56,6	768,5 29,8	496,6 49,1	837,3 33,1	524,1 47,5	793,7 63,3	471,7 57	948,3 36,5
	P=0,016		P<0,001		P<0,001		P=0,006		P=0,001
CD8, (х106/л)	412,6 54,5	495,4 13,7	407,4 43,1	510,4 23,8	432,4 58,5	587,9 21,1	384,7 54,8	578,3 28,3	419,6 39	651,1 27
	P=0,637		P=0,049		P=0,01		P=0,01		P<0,001
CD20, (х106/л)	224,6 58,3	231 23,4	203,5 50,4	231,5 16,8	178 33,9	254 10	196,2 57,8	243,1 23,6	183,9 52,1	261,9 20,6
	P=0,093		P=0,059		P=0,002		P=0,054		P<0,001

Примечание: Р - различия внутри групп.

У больных хроническим бруцеллезом при исходно сниженных показателях CD20-клеток, количественное их содержание достоверно увеличивалось в группах больных, дополнительно получавших тамерит (Р=0,002) и милдронат с тамеритом (P<0,001). При этом наибольший прирост количественного содержания CD20-клеток в крови отмечался в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Кроме того, изучались показатели функциональной активности мононуклеарных фагоцитов крови на фоне лечения бруцеллеза (табл. 20, 21). При этом на фоне лечения острого и хронического бруцеллеза отмечено достоверное уменьшение КФАК во все группах больных (кроме больных хроническим бруцеллезом, получавших дополнительно олифен).

Таблица 20

Динамика показателей мононуклеарно-фагоцитарной системы крови у больных острым бруцеллезом после лечения (M+m)

Показатели	Контрольная группа n=20		Традиционное лечение+ Олифен n=19		Традиционное лечение+ Тамерит n=23		Традиционное лечение+ Милдронат n=22		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат  n=21
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
КФАК (%)	76,7 1,6	65,5 2,3*	83,9 1,5	62,5 2*	79,4 2	58,4 1,8*	74,6 1,3	59,8 2*	81,8 1,8	56,8 1,1*
КФА	0,77 0,1	1,09 0,05**	0,8 0,09	1,26 0,07*	0,73 0,07	1,33 0,06*	0,73 0,09	1,3 0,06*	0,7 0,04	1,41 0,05*
КФМ (%)	10,2 0,9	21,6 0,7*	9,9 0,8	22,3 0,8*	9,8 0,9	25,3 0,9*	10,2 0,8	22,8 0,6*	10,6 0,7	26,2 0,4*
КАФМ	0,55 0,09	1,2 0,09*	0,57 0,11	1,3 0,07*	0,51 0,11	1,48 0,03*	0,54 0,08	1,4 0,06*	0,5 0,07	1,6 0,08*

Примечание: КФАК - количество функционально активных клеток; КФА - коэффициент функциональной активности моноцитов; КФМ - количество фагоцитирующих моноцитов; КАФМ - коэффициент активности фагоцитоза в моноцитах; * - Р<0,001 внутри групп; ** - Р<0,05 внутри групп.

Таблица 21

Динамика показателей мононуклеарно-фагоцитарной системы крови у больных хроническим  бруцеллезом после лечения (M+m)

Показа- тели	Контрольная группа n=16		Традиционное лечение+ Олифен n=18		Традиционное лечение+ Тамерит n=17		Традиционное лечение+ Милдронат n=15		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат n=19
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
КФАК (%)	64,8 2,8	62,9 0,6	63,7 2,4	58,8 2,9	64,3 2	57,3 1,5	63,2 1,4	58,1 1,5	65,2 1,5	55,7 2
	Р=0,406		Р=0,12		Р=0,011		P=0,002		P<0,001
КФА	1,1 0,12	1,22 0,06	1,03 0,11	1,26 0,07	1,02 0,11	1,39 0,07	1,05 0,1	1,29 0,09	1,1 0,13	1,44 0,07
	P=0,398		P=0,09		P=0,009		P=0,11		P=0,026
КФМ (%)	17,1 1,6	21 1,3	18,1 1,4	23,1 0,9	18,5 1,2	26,5 0,9	18,7 1,4	25,4 1,3	18,6 1,1	28,3 1,4
	P=0,07		P=0,01		P<0,001		P=0,004		P<0,001
КАФМ	1,14 0,15	1,3 0,05	1,1 0,14	1,44 0,1	1,06 0,13	1,51 0,05	1,17 0,1	1,44 0,09	1,21 0,12	1,61 0,05
	P=0,311		P=0,06		P=0,003		P=0,075		P=0,003

Примечание: Р - различия внутри групп.

Уменьшение КФАК сопровождалось достоверным увеличением во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом КФА, КФМ и КАФМ.

Как видно из представленных данных, наиболее значимое уменьшение КФАК и увеличение КФА, КФМ и КАФМ отмечалось в группах больных острым и хроническим бруцеллезом, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

У больных острым и хроническим бруцеллезом на фоне различных методов лечения изучена динамика уровня провоспалительных цитокинов (табл. 22, 23). Проведенные исследования показали, что на фоне лечения острого и хронического бруцеллеза отмечалось достоверное уменьшение в крови уровня провоспалительных цитокинов: ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6. При этом, как видно из представленных данных наиболее, значимое уменьшение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6) отмечалось в группах больных, получавших на фоне традиционной терапии тамерит с милдронатом.

Таблица 22

Динамика цитокинов у больных острым бруцеллезом после лечения (M+m)

Показате и	Контрольная группа n=20		Традиционное лечение+ Олифен n=19		Традиционное лечение+ Тамерит n=23		Традиционное лечение+ Милдронат n=22		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат n=21
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
ФНО-, (пг/мл)	197,2 11,6	119,2 8,7	197 21	106,4 8,6	192,7 12,3	61 6,6	190 18,7	89 3,2	199,5 20,6	40,4 2,5
	Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001
ИЛ-1, (пг/мл)	295,4 26,6	162,9 9,7	291,4 24	113,3 4,2	295,2 27,9	89,8 5,5	295 17	102 3,2	283 19,2	79,5 3,3
	Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001
ИЛ-6, (пг/мл)	262,3 17,3	169,8 12,6	244,4 17,8	111,4 6,9	268,6 19,5	68,1 3,9	255,4 19,4	87,8 5,7	277 28,6	40,5 2,4
	Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001

Примечание: * - Р<0,001 внутри групп.

Таблица 23

Динамика цитокинов у больных хроническим бруцеллезом после лечения (M+m)

Показа тели	Контрольная группа n=16		Традиционное лечение+ Олифен n=18		Традиционное лечение+ Тамерит n=17		Традиционное лечение+ Милдронат n=15		Традиционное лечение+ Тамерит+ Милдронат n=19
	До	После	До	После	До	После	До	После	До	После
ФНО-, (пг/мл)	105,9 10,9	80,6 5,4	125,7 12,7	50,5 2,1	124,9 12,6	41,6 3,3	120 23,4	43,8 2,9	115,1 12	30,4 1,7
	Р=0,101		Р<0,001		Р<0,001		Р=0,005		Р<0,001
ИЛ-1, (пг/мл)	157,3 17,1	97,8 9,2	161,6 4,5	82,8 1,9	165,5 7,2	74,9 2,4	175,3 7,6	78,8 4	181,2 10,1	70,2 4
	Р=0,002		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001
ИЛ-6, (пг/мл)	194,6 23,2	70,8 1,2	187,9 26,6	67,9 2,9	198,3 17,7	42,8 1,4	200,3 21,6	56,6 2,6	203,3 20,9	39,6 1,9
	Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001		Р<0,001

Примечание: Р - различия внутри групп.

Таким образом, проведенные исследования показали, что включение антиоксидантов, иммуномодуляторов и кардиопротекторов в традиционную терапию бруцеллеза, протекающего с поражением ССС, является патогенетически обоснованным. При этом использование олифена, кроме антиоксидантного эффекта, продемонстрировало и кардиопротективное действие. Результаты исследования показали значимую клиническую эффективность тамерита. Использование милдроната в лечении больных бруцеллезом, протекающим с поражением ССС, продемонстрировало антиоксидантный, иммуномодулирующий эффекты, вызывающие позитивное кардиогемодинамическое влияние. Наиболее эффективной была комбинированная терапия бруцеллеза тамеритом и милдронатом. При этом отмечено более раннее сокращение сроков клинического выздоровления больных бруцеллезом, исчезновение кардиальных его проявлений, значимое повышение антиоксидантной и антиокислительной активности крови, снижение интенсивности перекисного окисления липидов, нормализация показателей Т- и В-клеточного иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарной системы, уменьшение количества провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 и нормализация показателей кардиогемодинамики.

ВЫВОДЫ

1. Поражения сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом проявляются в виде миокардиодистрофии (у 66,2% и 53,7% больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), миокардита (у 6,9% и 1,2%), эндокардита (у 1,25% и 0,6%), перикардита (у 0,6% и 1,2%). При этом наиболее характерными клиническими проявлениями поражения сердца являются: кардиалгия (у 31,2% и 20,4% больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), глухость сердечных тонов (у 49,4% и 45,1%), систолический шум на верхушке (у 15% и 22,8%), артериальная гипотония (у 61,9% и 53,1%). Электрокардиографические изменения проявляются нарушениями функции автоматизма (у 69,7% и 35,8% больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), проводимости (у 10,6% и 29,6%), возбудимости (у 23,1% и 20,4%), реполяризации левого желудочка (у 20% и 12,3%). Эхокардиографические изменения проявляются нарушениями систолической и диастолической функций левого желудочка (у 75% больных острым и у 56,8% хроническим бруцеллезом соответственно).

2. При бруцеллезе поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается повышением интенсивности перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид 7,80,1 и 4,5 мкмоль/л у больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), угнетением антиокислительной активности крови (23,2%0,1 и 25,70,1%) и снижением активности антиоксидантной системы крови, что связанно со смещением равновесия тиолдисульфидного звена в сторону увеличения SS-групп и снижением содержания SH-групп и тиолдисульфидного коэффициента у больных острым бруцеллезом в 2 раза, хроническим в 1,5 раза.

3. У больных бруцеллезом поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается выраженными нарушениями Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, проявляющееся уменьшением содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-клеток, а также увеличением количества CD20-клеток у больных острым и уменьшением их количества у больных хроническим бруцеллезом, а также увеличением при остром течении бруцеллезной инфекции титра IgA, IgG, IgM в крови, а при хроническом течении - уменьшением IgA и IgM. Указанные изменения протекают с выраженными нарушениями неспецифической резистентности организма, проявляющимся возрастанием фагоцитарной активности лейкоцитов, фагоцитарного числа, бактерицидной активностью сыворотки крови, увеличением количества функционально активных клеток и уменьшением коэффициента функциональной активности моноцитов, количества фагоцитирующих моноцитов и коэффициента активности фагоцитоза в моноцитах.

4. В развитии воспалительного процесса у больных бруцеллезом непосредственное участие принимают ряд противовоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6), уровень которых значительно повышается при бруцеллезе, больше при остром его течении. При этом у больных острым бруцеллезом отмечалось увеличение объемов левого желудочка, а также сердечного индекса на фоне снижения тонуса артериол, пиковой скорости раннего наполнения и соотношения пиковых скоростей раннего и позднего наполнения левого желудочка. У больных хроническим бруцеллезом наблюдалось снижение сердечного выброса на фоне увеличения тонуса сосудов и пиковой скорости позднего наполнения левого желудочка.

5. Повышение эффективности лечения больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы при сочетанном назначении кардиопротектора милдроната и иммунотропного препарата тамерита связано с повышением антиоксидантной и антиокислительной активности крови, снижением интенсивности перекисного окисления липидов, нормализацией показателей Т- и В-клеточного иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарной системы, уменьшением уровня ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6, сопровождающимся сокращением сроков клинического выздоровления больных бруцеллезом, ранним исчезновением кардиальных его проявлений и нормализацией показателей кардиогемодинамики.

6. Для диагностики кардиоваскулярных нарушений у больных бруцеллезом разработан стандарт и алгоритм, включающие клинические (кардиалгия,  тахикардия,  артериальная гипотония), лабораторные (повышение МВ фракции креатинфосфокиназы, сердечного тропонина I) и инструментальные критерии (экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада  I степени, отрицательный зубец Т, увеличение конечно-диастолического объема левого желудочка, уменьшение фракции выброса, нарушение диастолической функции) поражения сердечно-сосудистой системы, а также комплексной терапии, включающей традиционное лечение с использованием иммуномодулирующего препарата тамерита, обладающего антиоксидантным и противовоспалительным действием и кардиопротектора милдроната.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего выявления поражения сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом рекомендуется использовать комплекс клинико-лабораторно-инструментальных исследований с определением тропонина I и активности кардиоспецифических ферментов (МВ фракция креатинфосфокиназы, аспартатаминотрансфераза), проведением электро- и эхокардиографии.

2. У больных бруцеллезом для оценки тяжести течения и поражения сердечно-сосудистой системы целесообразно исследование тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы крови (SS-, SH-группы и тиодисульфидный коэффициент), антиокислительной активности крови и интенсивности перекисного окисления липидов, Т- и В-клеточных звеньев иммунитета (CD3-, CD4-, CD8- и CD20-клеток, IgA, G и M), состояния мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета (ФАЛ, ФЧ, БАС, АЛ, НСТ-тест с определением КФАК, КФАМ, КФМ, КАФМ), провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6).

3. При бруцеллезной инфекции с поражением сердечно-сосудистой системы на фоне традиционной терапии рекомендуется комплексное лечение с включением иммуномодулятора тамерит по 100 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель и кардиопротектора милдронат по 1 г 2 раза в сутки внутривенно в течение одной недели, затем внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение двух недель. Наиболее эффективным является сочетание тамерита с милдронатом на фоне традиционной терапии бруцеллеза.

4. Рекомендуется широкое применение врачами практического звена здравоохранения стандарта и алгоритма диагностики и коррекции кардиоваскулярных нарушений у больных бруцеллезом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ахмедова М.Д. Некоторые механизмы поражения сердца у больных бруцеллезом // Сб. материалов II Российско-Итальянского симпозиума Инфекции и сердце. - СПб, 2001. - С. 5-6.
2. Ахмедова М.Д. Клинико-гемодинамическая характеристика специфических кардиомиопатий у больных бруцеллезом //Сб. материалов II Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2001. - С. 29.
3. Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш. Антиоксидантная терапия кардиогемодинамических нарушений у больных бруцеллезом //Сб. материалов 1 Республиканской научно-практической конференции Изобретения практического здравоохранения. - Махачкала, 2001. - С. 86-87.
4. Ахмедова М.Д., Абусуева А.С., Тагирова З.Г., Даниялбекова З.М., Мусалаева А.Р. Способ лечения бруцеллеза //Сб. материалов 1 Республиканской научно-практической конференции Изобретения практического здравоохранения. - Махачкала, 2001. - С. 41-43.
5. Ахмедова М.Д. Оценка состояния кардиогемодинамики у больных бруцеллезом //Сб. материалов 56-й научной конференции молодых ученых и студентов. - Махачкала, 2001. - С. 185-187.
6. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д., Квон Д.В. Роль средних молекул белка в патогенезе бруцеллеза //Сб. материалов 56-й научной конференции молодых ученых и студентов. - Махачкала, 2001. - С. 250-252.
7. Ахмедов Д.Р., Ахмедова М.Д. Эпидемиологический анализ риска инфицированности бруцеллезом в Республике Дагестан //VIII съезд ВНПОЭМП. - М., 2002.- Т. 2 - С. 93-94.
8. Ахмедова М.Д., Кандаурова С.З., Рохоева Р.М., Мусалаева А.Р. Состояние гемодинамики у больных бруцеллезом //Сб.научных трудов ДГМА (юбилейный выпуск). - Махачкала, 2002. - Т.1. - С. 162-163.
9. Ахмедова М.Д., Мусалаева А.Р. Некоторые аспекты эпидемиологии бруцеллеза в Республике Дагестан //Сб. научных работ, посвященный 65-летию открытия кафедры биологии в Сибирском (Томском) медицинском университете. - Томск, 2002. - С. 149-150.
10. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Кандаурова С.З., Рохоева Р.М. Бруцеллезная инфекция и патология сердца //Сб. научных трудов Научной конференции и VIII cъезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням Проблема инфекции в клинической медицине. - СПб., 2002. - С.27.
11. Гипаева Г.Р., Касумова С.К., Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы у доноров //Сб. материалов Международной научной конференции Биохимия - медицине. -Махачкала, 2002. - С. 129-131.
12. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д. Роль окислительной модификации белков в патогенезе бруцеллеза //Сб. материалов Международной научной конференции Биохимия - медицине. - Махачкала, 2002. - С. 175-177.
13. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д. Оценка содержания среднемолекулярных пептидов в крови у больных бруцеллезом //Сб. материалов Международной научной конференции Биохимия - медицине. - Махачкала, 2002. - С. 178-179
14. Бексолтанова Н.Б., Ахмедова М.Д. Состояние кардиогемодинамики у больных бруцеллезом //Сб. тезисов Пироговской студенческой научной конференции. - М., 2002. - С.6.
15. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Тагирова З.Г., Гитинова М.Д. Микробиологическая диагностика бруцеллезной инфекции //Сб. материалов Разработки и стандартизация микробиологических питательных сред тест-систем. К 50-летию ФГУП НПО Питательные среды МЗ РФ. - Махачкала, 2003. - С. 29-30.
16. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Залимханова Г.З. ЭхоКГ контроль эффективности терапии больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы //Сб. материалов 6-го Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С.19.
17. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Пашаева С.А., Сааева Н.М. Эпидемиологическая ситуация и повышение эффективности эпидемиологического надзора при бруцеллезе // Сб. материалов 6-го Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. -С. 220-221.
18. Ахмедова М.Д., Даниялбекова З.М., Магомедова С.А., Алхлаева А.А., Бексолтанова Н.Б. Эффективность использования олифена для коррекции нарушений неферментного звена АОС у больных бруцеллезом //Материалы Пироговской научной конференции студентов и молодых ученых. - Вестник РГМУ.- 2003. - №2 (28). - С.6.
19. Ахмедова М.Д. Оценка неспецифической резистентности организма в НСТ - тесте в крови и слюне у больных бруцеллёзом /Ахмедова М.Д., Саидова Б.М., Магомедов Р.К.)// Материалы Пироговской научной конференции студентов и молодых ученых. - М. - Вестник РГМУ.- 2004. - №3 (34).- С. 6-7.
20. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Клинико-лабораторная оценка поражения печени у больных бруцеллезом //Материалы Х Республиканской научно-практической конференции Актуальные вопросы гепатологии: новое в диагностике и терапии. - Махачкала.- 2005. - ч. 1. - С. 104-108.
21. Тагирбекова А.Р., Рохоева Р.М., Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Ультразвуковая оценка состояния портально-печеночного кровотока у больных бруцеллёзом //Материалы Х Республиканской научно-практической конференции Актуальные вопросы гепатологии: новое в диагностике и терапии. - Махачкала.- 2005. - ч. 1.- С.108-111.
22. Ахмедова М.Д., Тагирова З.Г., Магомедова А.С., Тагирбекова А.Р. Бруцеллез (пособие). - М., 2005 - 31 с.
23. Ахмедова М.Д., Шанавазова С.А., Алиева Д.З. Клинико-гемодинамическая характеристика поражений миокарда у больных бруцеллёзом //Материалы Республиканской научно-практической конференции Актуальные вопросы кардиологии, новое в диагностике, терапии и реабилитации. - Махачкала, 2006. - С. 257-258.
24. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Абусуева А.С., Даниялбекова З.М. Состояние свободнорадикального окисления жиров и антиоксидантной защиты у больных бруцеллезом //Сб. тезисов VII Российского съезда инфекционистов Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней. - Н.Новгород, 2006. - С. 62-63.
25. Ахмедова М.Д. Роль свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты организма в патогенезе бруцеллёзной инфекции и совершенствование патогенетической терапии //Сб. тезисов VII Российского съезда инфекционистов Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней. - Н.Новгород, 2006. - С. 71-72.
26. Магомедова С.А.,  Кандаурова С.З., Ахмедова М.Д. Результаты суточного мониторирования ЭКГ у больных бруцеллёзом //Сб. тезисов. VII Российский съезд инфекционистов. Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней. - Нижний Новгород, 2006. С. 90-91.
27. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д. Окислительная модификация белков в патогенезе бруцеллёзной инфекции //Сб. тезисов. VII Российский съезд инфекционистов Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней. - Нижний Новгород, 2006 - С. 101.
28. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Адилова М.А., Алхлаева А.Ю. Клинико-инструментальная характеристика больных бруцеллёзом с поражением сердечно-сосудистой системы //Сб. научных трудов юбилейной 12 Российской научно-практической конференции, посвящённой 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Г.П. Руднева Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте, ДГМА. - Махачкала, 2007. - Т.2. - С. 117-124.
29. Сааева Н.М., Ахмедова М.Д., Калияев И.Д., Магомедов Р.К., Алханов Р.К. Оценка функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов у больных бруцеллезом и их клиническое значение //Сб. научных трудов юбилейной 12 Российской научно-практической конференции, посвящённой 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Г.П. Руднева Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте, ДГМА. - Махачкала, 2007. - Т.2. - С. 124-133.
30. Даниялбекова З.М., Ахмедова М.Д., Абусуева А.С.,  Калияев И.Д. Новое в лечение бруцеллёзной инфекции //Сб. научных трудов юбилейной 12 Российской научно-практической конференции, посвящённой 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Г.П. Руднева Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте, ДГМА. - Махачкала, 2007. - Т.2. - С. 144-145.
31. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Вагабова Н.В., Магомедов Р.Г., Лисаева Л.Э. Доплер-эхокардиография в оценке поражений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим бруцеллёзом //Материалы II Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции. - Вестник РГМУ - М., 2007.- №2 (55) - С.290.
32. Ахмедова М.Д. Иммунная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (монография). - М., 2007. - 167 с.
33. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Махмудова А.Н., Тагирбекова А.Р., Гаджимирзаева З.М. Использование милдроната для коррекции нарушений функционального состояния антиоксидантной системы у больных бруцеллезом //Вестник РГМУ. - 2008. - №2 (61). - С. 309.
34. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Чамсутдинова П.Н. Оценка кардио-гемодинамических нарушений у больных бруцеллёзом //Сб. материалов  XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ. - М., 2008. - С.38-39.
35. Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш., Шановазова С.А., Алиева Д.З., Абусуева З.С., Гаджиева З.Д., Чиликина Н.С., Магомедова С.А., Тагирбекова А.Р. Электрокардиографическая оценка функционального состояния сердца у больных хроническим бруцеллезом //Материалы Российского национального конгресса кардиологов Повышение качества и доступности кардиологической помощи.- М, 2008.- С. 36-37.
36. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Гипаева Г.Р., Алханов Р.К. Некоторые аспекты заболеваемости бруцеллезом в Республике Дагестан //Материалы 13 Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте.- Махачкала, 2008.- С. 33-35.
37. Ахмедов Д.Р., Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р. Эпидемиологическая оценка распространения бруцеллезной инфекции в России //Материалы 13 Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте.- Махачкала, 2008.- С. 31-33.
38. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Гипаева Г.Р., Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К., Даниялбекова З.М., Магомедов Р.К., Гитинова М.Д. Клинико-иммунологическая характеристика острой бруцеллезной инфекции //Материалы 13 Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте.- Махачкала, 2008.- С. 42-45.
39. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р., Алханов Р.К., Даниялбекова З.М., Абусуева А.С., Юсупова К.И. Состояние иммунологической реактивности у больных хроническим бруцеллезом //Материалы 13 Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте.- Махачкала, 2008.- С. 46-48.
40. Ющук Н.Д., Васюк Ю.А., Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш., Магомедова С.А. Бруцеллез: оценка электро- и эхокардиографических параметров функционального состояния сердечно-сосудистой системы //Материалы 13 Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте.- Махачкала, 2008.- С. 49-63.
41. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Милдронат в комплексной терапии больных острым бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы //Сб. материалов Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения.- СПб, 2008.- С. 20-21.
42. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А., Хасаев А.Ш. Состояние сердечно-сосудистой, антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом //Инфекционные болезни.- 2008.- т. 6, № 3.- С. 38-43.
43. Ющук Н.Д, Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Васюк Ю.А. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных различными формами бруцеллёза //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008.- №2 - С.48-51.
44. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Полиорганные поражения при бруцеллезной инфекции //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - №2 - С.54-55.
45. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д. Состояние неспецифической резистентности организма больных бруцеллезом //Вестник РГМУ. - 2008. - №5 . -С. 47-48.
46. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д. Функциональное состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы у больных бруцеллезом //Вестник РГМУ. - 2008. - №6. -С.60-65.
47. Ющук Н.Д, Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Т- и В-клеточный иммунитет у больных бруцеллезом //Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова.- 2008.- №3.- С. 90-92.
48. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А. Электрокардиографическая оценка функционального состояния сердца у больных острым бруцеллезом //Вестник новых медицинских технологий.- 2008.- №2.- С. 131-132.
49. Ахмедова М.Д., Васюк, Ю.А. Ющук Н.Д. Ультразвуковая оценка состояния сердца у больных бруцеллезом. //Вестник новых медицинских технологий.- 2008.- № 2.- С. 132-133.
50. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А. Иммунотерапия больных бруцеллезной кардиомиопатией //Аллергология и иммунология.- 2008.- т.9, №3.- С. 295.
51. Васюк Ю.А., Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш. Влияние различных методов лечения на клиническую картину и кардиогемодинамику у больных острым бруцеллезом с кардиомиопатией //Вестник Санкт-Петербургского университета.- 2008.- Серия 11, выпуск 4.- С. 102-108.
52. Ахмедова М.Д. Антиоксидантная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (монография). - М., 2008 - 143 с.
53. Васюк Ю.А., Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш. Кардиоваскулярные нарушения у больных бруцеллезом (монография).- М.: ФГОУ ВУНМ - Росздрава, 2009.- 330 с.

Патенты и рАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ахмедова М.Д., Саидова Б.М., Магомедова Р.К., Алханов Р.К., Гаджиева З.Д. Способ определения неспецифической резистентности организма больных бруцеллезом //Удостоверение на рационализаторское предложение № 04 - 1281, от 8 сентября 2004 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

2. Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К., Магомедов Р.К., Ахмедова М.Д. Метод оценки эффективности терапии больных бруцеллезом //Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1340 от 26 декабря 2005 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

3. Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К, Магомедов Р.К., Ахмедова М.Д. Метод оценки уровня эндогенной интоксикации у больных бруцеллезом. //Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1338 от 26 декабря 2005 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

4. Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Способ лечения больных бруцеллезом. //Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1339 от 26 декабря 2005 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

5. Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К, Магомедов Р.К., Ахмедова М.Д. Способ оценки состояния портально-печеночного кровотока у больных бруцеллезом. - Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1337 от 26 декабря 2005г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

6. Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р. Способ диагностики поражений миокарда у больных острым бруцеллезом. // Удостоверение на рационализаторское предложение № 07-1393 от 12 декабря 2007г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

7. Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Способ коррекции нарушений антиоксидантной системы у больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы. //Удостоверение на рационализаторское предложение № 07-1392 от 12 декабря 2007г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

Сдано в набор  2009 г. Подписано в печать 2009 г.

Формат 60х84 1/16. Бумага офсетная.

Тираж 100. Заказ 67. Печ. л. 2.

     Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине