КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВИРУСНОЙ И БАКТЕРИАЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ 14.01.09 - инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2010

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

На правах рукописи

ПАВЕЛКИНА ВЕРА ФЕДОРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВИРУСНОЙ И БАКТЕРИАЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена в ГОУВПО Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Александр Анатольевич Еровиченков

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Борис Павлович Богомолов

доктор медицинских наук,

профессор

Николай Александрович Малышев

доктор медицинских наук

Татьяна Никифоровна Ермак

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального

образования Российский университет дружбы народов.

Защита состоится л _________ 2010 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан л_ _______2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди инфекционных заболеваний значительный удельный вес занимает грипп, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, сальмонеллез и острые тонзиллиты (Ляшенко Ю.И., 2003; Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 2003; Малеев В.В., 2006; Кожевникова Г.М., 2008).

Грипп и ОРВИ - распространенная патология, на долю которой приходится до 90% всех инфекционных болезней (Покровский В.И., Малеев В.В., 2003; Киселев О.И. и соавт., 2004; ХарченкоаГ.А. и соавт., 2005; EbellаM.N. et al., 2004). Ведущим в патогенезе и клинике гриппа является интоксикационный синдром, выраженность которого определяет степень его тяжести (Малышев Н.А., 2006; ДеевааЭ.Г., 2008; Волчкова Е.В., 2009). Вирус вместе с продуктами распада эпителиальных клеток и образующиеся эндогенные биологически активные вещества оказывают токсическое действие на организм (БоброваМ.В., 2005; Ющук Н.Д. и соавт., 2007; BhatаN. et al., 2005; Osborn J.E., 2008). Вирус вмешивается и в сбалансированную систему цитокинов, которые в значительной степени определяют патогенез гриппа (ЕршоваФ.И., Киселев О.И., 2005).

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - самая распространенная природно-очаговая инфекция в РФ (ОнищенкоаГ.Г., 2000; ФазыловаВ.Х. и соавт., 2008; Платонов А.Е. и соавт., 2009). Территория Республики Мордовия является активным природным очагом ГЛПС (ЧумаковаМ.Э., 2004). Она отличается тяжелым клиническим течением, развитием опасных для жизни осложнений и высокой летальностью (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 2003; ТакаеваР.М. и соавт., 2006; Paakkala A. еt al., 2004; Seitsonen E. et al., 2006; Markotic A. et al., 2007). Ведущее место в патогенезе занимает интоксикационный синдром, развитие которого связано как с феноменом вирусемии, так и с накоплением эндогенных токсинов в организме (МагазоваР.Ш. и соавт., 2006; ИванисаВ.А. и соавт., 2008; Bannister B. et al., 2006; Hayasaka D. et al., 2007).

Проблема острых кишечных инфекций (ОКИ) также остается одной из актуальных в РФ: сохраняется повсеместное распространение и высокий уровень заболеваемости сальмонеллезом (Ющук Н.Д., Бродов Л.Е., 2001; Пак С.Г., 2005). В развитии заболевания ведущими являются интоксикационный и гастроинтестинальный синдромы. Патогенез сальмонеллезной интоксикации связывают, прежде всего, с эндотоксином липополисахаридной природы, который вызывает различные нарушения гомеостаза (Малов В.А., Пак С.Г., 1997; Афанасьева Г.А., Чеснокова Н.П., 2008; Mandell G.L. et al., 2000).

Значимой проблемой в инфектологии является высокая частота и утяжеление клинического течения острых тонзиллитов, вызванных -гемолитическим стрептококком группы А (Брико Н.И. и соавт., 2004; Кравченко И.Э. и соавт., 2009; Factor S.H. et al., 2005; Linder J.A. et al., 2005). Актуальность проблемы определяется и возникновением рецидивов, тонзиллогенных осложнений, развитию которых больше подвержены реконвалесценты, перенесшие повторный тонзиллит (ПТ) (Насонова В.А. и соавт., 1999; Ляшенко Ю.И., 2003; Сarapetis J.R. et al., 2005). В патогенезе ПТ ведущее значение имеет интоксикационный синдром, возникающий в результате действия на организм токсинов эндо- и экзогенного происхождения (Покровский В.И. и соавт., 2006). При этом активируются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукты которых вызывают деструкцию мембран клеток, иммуносупрессию, нарушают цитокиновый баланс (Еровиченков А.А., 2003; Нагоев Б.С., Нагоева М.Х., 2008).

Самые различные по своей природе заболевания вирусной (грипп, ГЛПС) и бактериальной этиологии (сальмонеллез и тонзиллиты) объединяет развитие выраженного интоксикационного синдрома (ИС) как общей реакции организма на инфекционный стресс. ИС является ведущим в патогенезе и клинике инфекционных заболеваний, составной частью которого является эндогенная интоксикация (ЭИ). На современном этапе развития представлений о патогенезе инфекционных заболеваний приоритетным направлением научных исследований является расшифровка патогенетических аспектов ИС, как универсального синдромокомплекса, выраженность которого выступает критерием тяжести процесса и определяет его исход (Малов В.А., Пак С.Г., 1992). ЭИ, как звено общего синдрома интоксикации является одновременно и составным компонентом синдрома системного воспалительного ответа (Малахова М.Я., 2000).

Актуальность проблемы определяется необходимостью своевременной диагностика метаболических нарушений с использованием современных лабораторных данных для оценки выраженности синдрома ЭИ и определения тактики рациональной дезинтоксикационной терапии. Однако остается недостаточно изученной и в литературе имеются единичные сведения о взаимосвязи различных параметров ЭИ, антиоксидантной защиты (АОЗ), иммунного гомеостаза в патогенезе заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, а также оценка эффективности современных методов патогенетической коррекции ЭИ.

В настоящее время показана перспективность применения при интоксикационном синдроме различного генеза препаратов с антиоксидантным эффектом, к которым относятся эмоксипин и мексидол (Воронина Т. А., 2004; Зорькина А.В. и соавт., 2005; ИнчинааВ.И., 2005). В доступной литературе сведений об их применении при ГЛПС, гриппе, сальмонеллезе и тонзиллитах не найдено.

Целью исследования явилось изучение патогенетических особенностей проявления синдрома эндогенной интоксикации на примере заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в динамике инфекционного процесса, а также возможности повышения эффективности его коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности и патогенетические аспекты синдрома эндогенной интоксикации при вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных инфекциях (сальмонеллез, повторные тонзиллиты) в динамике развития инфекционного процесса в зависимости от степени тяжести заболеваний.

2. Изучить роль провоспалительных (IL-1, TNF-, IFN-, IL-6) и противовоспалительных (IL-4 и IL-10) цитокинов в динамике развития синдрома эндогенной интоксикации при изучаемых вирусных и бактериальных инфекционных заболеваниях.

3. Провести сравнительную оценку димики синдрома эндогенной интоксикации при заболеваниях вирусной (ГЛПС, грипп) и бактериальной этиологии (сальмонеллез, повторные тонзиллиты) различной степени тяжести на фоне базисной терапии.

4. Установить взаимосвязь между изученными показателями эндогенной интоксикации, антиоксидантной защитой и цитокиновым балансом у больных ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом, повторными тонзиллитами различной степени тяжести в динамике заболевания.

5. Оценить возможность повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений при ряде заболеваний вирусной и бактериальной этиологии путем дополнительного введения в состав комплексной терапии эмоксипина и мексидола.

Научная новизна. Впервые в сравнительном аспекте проведена комплексная оценка патогенетических особенностей, диагностической значимости и степени выраженности компонентов синдрома эндогенной интоксикации на примере заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, включающем грипп, ГЛПС, сальмонеллез, повторные тонзиллиты в динамике инфекционного процесса в зависимости от тяжести течения. Показано, что общим фактором патогенеза в период разгара не зависимо от степени тяжести изученных заболеваний является накопление молекул средней массы (МСМ254, МСМ280), мелких ЦИК, снижение детоксикационных свойств альбумина, отмечена активация процессов перекисного окисления липидов на фоне угнетения антиоксидантной защиты крови и рост генерации активных форм кислорода нейтрофилами.

Выявлено, что важным патогенетическим фактором в период разгара заболеваний вирусной и бактериальной этиологии является активность воспаления, о чем свидетельствует увеличение титра провоспалительных - IL-1, TNF-, IFN-, IL-6 (кроме гриппа) на фоне роста содержания противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), уровень которых сохраняется высоким до периода ранней реконвалесценции и зависит от степени тяжести инфекционного процесса, более значимый при тяжелых его формах. Особенностью цитокинового профиля в динамике вирусных инфекций является преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа, бактериальных инфекций - Т-хелперов 1-го типа.

Установлено, что сходными патогенетическими составляющими эндотоксикоза при тяжелых формах заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в период разгара является снижение общей концентрации альбуминов, а также активация процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне активации супероксиддисмутазы и угнетения активности каталазы, что может привести к накоплению гидроперекисных продуктов; а в фазу ранней реконвалесценции - сохранение высокой активности процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне истощения антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы), что предполагает использование антиоксидантов в период клинического выздоровления.

Доказано, что отличительными особенностями вирусных инфекций от бактериальных является наиболее значительное уменьшение антиоксидантного потенциала (каталазы плазмы и эритроцитов) к периоду клинического выздоровления, резервной способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и IFN- при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции, что отражается в реакциях цитокинового профиля - нарушением баланса Тh1/Тh2 иммунного ответа.

Выявлено, что отдельные лабораторные критерии синдрома эндогенной интоксикации при изученных заболеваниях, несмотря на клиническое выздоровление, сохраняются до периода ранней реконвалесценции. Это проявляется высоким уровнем среднемолекулярных пептидов, активности перекисного окисления липидов, снижением детоксикационной способности альбумина и антиоксидантной защиты, нарушением неспецифической иммунологической резистентности, баланса Тh1/Тh2 иммунного ответа и ростом мелких ЦИК.

Впервые при изученных вирусных и бактериальных инфекциях во все периоды наблюдения установлена достоверная однонаправленная взаимосвязь между показателями ЭИ, антиоксидантной защиты и уровнем цитокинов, определяемых в сыворотке крови больных. При этом корреляция между уровнями провоспалительных и противовоспалительных цитокинов носила разнонаправленный характер и зависила от тяжести течения заболевания.

Установлено, что использование эмоксипина в комплексной терапии среднетяжелых форм вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных (сальмонеллез, тонзиллиты) инфекций по сравнению с базисным лечением способствует благоприятному клиническому течению и уменьшению степени выраженности эндогенной интоксикации. Это подтверждается снижением содержания в крови среднемолекулярных пептидов, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, IL-1 (при бактериальных инфекциях), повышением уровня IFN- (при вирусных инфекциях), детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

Установлено, что применение мексидола в комплексной терапии гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов способствует благоприятному клиническому течению и повышает эффективность купирования синдрома ЭИ как при среднетяжелой, так и тяжелой форме заболеваний, что подтверждается сокращением длительности периодов болезни, сроков редукции основных клинических симптомов, снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, повышением детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

Практическая значимость. Впервые на основе комплексной оценки динамики объективных показателей синдрома эндогенной интоксикации предложены дополнительные критерии степени тяжести заболеваний вирусной и бактериальной этиологии: рост лейкоцитарного индекса и критериев интоксикации, увеличение уровня среднемолекулярных пептидов, мелких ЦИК, степени активности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, снижение детоксикационных свойств альбумина, рост диеновых конъюгатов, кетонов, малонового диальдегида плазмы и эритроцитов на фоне снижения активности каталазы и активации супероксиддисмутазы. Это позволит улучшить диагностику степени тяжести эндогенной интоксикации и оценить эффективность лечебных мероприятий.

Предложен эффективный способ купирования синдрома ЭИ, основанный на применении в составе комплексной терапии среднетяжелых форм ГЛПС, гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов производных 3-оксипиридина - эмоксипина и мексидола, которые оказывают дезинтоксикационное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действия.

Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию тяжелых форм заболеваний вирусной и бактериальной этиологии мексидола с целью коррекции эндотоксикоза и повышения антиоксидантной защиты организма.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Период разгара вирусных и бактериальных инфекций (гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов) характеризуется развитием синдрома эндогенной интоксикации, который носит многофакторный характер, имеет сходные патофизиологические особенности проявления и различия, сопровождается дисбалансом реакций цитокиновой сети и зависит от степени тяжести инфекционного процесса.

2. На фоне базисной терапии изучаемых инфекций вирусной и бактериальной этиологии в период ранней реконвалесценции наблюдается сохранение проявлений синдрома ЭИ, а также преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа при вирусных инфекциях и Т-хелперов 1-го типа при бактериальных инфекциях, что требует поиска новых подходов к лечению заболеваний.

3. Отличительными особенностями патогенеза вирусных инфекций от бактериальных не зависимо от степени тяжести является более значительное уменьшение антиоксидантного потенциала к периоду клинического выздоровления, резервной способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и интерферона- при тяжелом течении инфекционного процесса, нарушением баланса Тh1/Тh2 иммунного ответа.

4. Динамика показателей эндотоксикоза и иммунологических нарушений, в том числе цитокинового профиля, играют важную роль для оценки степени тяжести заболеваний, прогнозирования их течения и оптимизации лечения пациентов с гриппом, ГЛПС, сальмонеллезом и повторными тонзиллитами.

5. При вирусных и бактериальных инфекциях весь период наблюдения отмечается однонаправленность корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокиновым балансом: при среднетяжелой форме обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ, при тяжелом течении прямая связь между ними; при среднетяжелой форме прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных цитокинов, при тяжелой форме обратная связь между ними и прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов. При этом выявляется разнонаправленность корреляции: при вирусных инфекциях обеих степеней тяжести - обратная связь между про- и противовоспалительными цитокинами, при бактериальных инфекциях средней степени тяжести - прямая связь между ними, при тяжелом течении - обратная связь.

6. Дополнительное применение эмоксипина в составе комплексной патогенетической терапии гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза и повторных тонзиллитов наиболее значительно способствует повышению эффективности коррекции эндотоксикоза и улучшает клиническое течение при среднетяжелой форме заболеваний по сравнению с тяжелой, оказывая дезинтоксикационное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действие.

7. Использование мексидола в комплексной патогенетической терапии гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза и повторных тонзиллитов повышает эффективность лечения, способствуя нивелированию ряда компонентов эндотоксикоза, иммунных показателей, положительной клинической динамике заболеваний как при среднетяжелом, так и тяжелом течении инфекционного процесса.

Внедрение результатов работы. Комплексная терапия с использованием эмоксипина и мексидола внедрена в практику работы отделений №5, №6, №7 ГУЗ Республиканская инфекционная клиническая больница г. Саранска.

Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в учебный и научный процесс кафедры инфекционных болезней, фармакологии, поликлинической терапии и функциональной диагностики медицинского института ГОУВПО МГУ им. Н.П. Огарева.

Диссертационная работа является разделом комплексной темы ГОУВПО МГУ им. Н.П. Огарева Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях (номер государственной регистрации 01200004103).

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и доложены на ежегодных научно-практических конференциях МГУ им. Н.П. Огарева - Огаревские чтения (Саранск, 2001 - 2009), второй международной научно-практической конференции Здоровье и образование в ХХI веке (Москва, 2001), Международной научной конференции Экология и здоровье в ХХI веке (Ульяновск, 2001), VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Озон в биологии и медицине (Н. Новгород, 2005), VII Международной конференции Биоантиоксидант (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики и лечения (Уфа, 2006), VII Российском съезде инфекционистов Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней (Н. Новгород, 2006), XIV Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2007), Тринадцатой, Четырнадцатой, Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 2007Ц2009), Юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции Современная кардиология: наука и практика (Санкт-Петербург, 2007), научно-практических конференциях с международным участием Хвороби печiнки в практицi клiнiциста, Антибактерiальна та антивiрусна терапiя на догоспiтальному та госпiтальному етапах и Антибактеральна, антиврусна, мунотерапя в умовах полклнки та стацонару (Харьков, 2007, 2008, 2010), Международном Евро-Азиатском конгрессе (Витебск, 2008), Российской научно-практической конференции Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения (Санкт-Петербург, 2008), I и II Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010).

Диссертация апробирована на совместном заседании сотрудников кафедр инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней, поликлинической терапии и функциональной диагностики, фармакологии с курсом клинической фармакологии медицинского института ГОУВПО МГУ им. Н.П. Огарева 23 апреля 2010 г, а также совместном заседании кафедры инфекционных болезней МПФ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и лаборатории по изучению токсических и септических состояний при кафедре инфекционных болезней 3 июня 2010 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 60 научных работ, в том числе 10 статей в рекомендуемых ВАК журналах, зарегистрировано 4 рационализаторских предложения, получен патент РФ на изобретение № 2379034 от 20.01.2010, издано 2 методических рекомендаций для врачей.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 390 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы Материалы и методы исследований и 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 379 отечественных и 168 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 127 таблицами и 55 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на клинической базе кафедры инфекционных болезней медицинского института ГОУВПО МГУ им. Н.П. Огарева. Обследованы пациенты с ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом, повторными тонзиллитами, находившиеся на стационарном лечении в ГУЗ РИКБ г. Саранска.

Всего обследовано 516 больных: ГЛПС (90), гриппом (132), сальмонеллезом (144), повторным стрептококковым тонзиллитом (150) средней степени тяжести и тяжелого течения (табл. 1). Пациенты были разделены случайным образом на группы по используемым методам лечения. В каждой нозологии пациенты разделены на две группы: основную и сравнения. Группы сравнения получали базисную терапию, которая зависела от нозологической формы, степени тяжести. Основные группы дополнительно к базисному лечению получали препараты - эмоксипин в суточной дозе 150 мг и мексидол - 200амг/сут. Оба препарата вводили внутривенно капельно в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия, один раз в сутки в течение 5 суток. Мексидол в терапии ГЛПС не использовался, так как согласно инструкции к применению препарата имеется противопоказание - острая почечная недостаточность. Для контроля лабораторных показателей исследовали группу практически здоровых лиц (30 человек). Основные группы, группы сравнения и контрольная - были сопоставимы. Обследования проводили в период разгара заболеваний и ранней реконвалесценции.

Оценка клинического течения, диагностика и лечение ГЛПС осуществлялись в соответствии с рекомендациями (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А.,2003), гриппа - со стандартом медицинской помощи больным (приказ МЗ и социального развития РФ №170 от 28.02.2005 г.). Диагноз ГЛПС подтверждали нарастанием титра антител в РНИФ (1:64 - 1:1024), гриппа - в РНГА (1:20 - 1:320).

Т а б л и ц а 1

Распределение больных по нозологической форме в зависимости

от тяжести течения болезни и проводимого лечения

Нозологическая форма	Проводимая терапия / Исследуемая группа	Средняя степень тяжести	Тяжелое течение
ГЛПС	Базисная / Группа сравнения	35	15
ГЛПС	Базисная+эмоксипин / Основная	32	8
Всего		90
Грипп	Базисная / Группа сравнения	37	10
	Базисная+эмоксипин / Основная №1	30	7
	Базисная+мексидол / Основная №2	35	13
Всего		132
Сальмонеллез	Базисная / Группа сравнения	36	14
	Базисная+эмоксипин / Основная №1	35	13
	Базисная+мексидол / Основная №2	35	11
Всего		144
Повторный тонзиллит	Базисная / Группа сравнения	37	15
	Базисная+эмоксипин / Основная №1	37	12
	Базисная+мексидол / Основная №2	38	11
Всего		150
ИТОГО		516

Определение клинических форм и степени тяжести сальмонеллеза у больных проводилась в соответствии с действующими Методическими рекомендациями МЗ РСФСР (1981 г.) по клинике, диагностике и лечению сальмонеллеза у взрослых и согласно указаниям национального руководства по инфекционным болезням (Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я., 2009). У всех 144 пациентов заболевание протекало в гастроинтестинальной форме, гастроэнтеритическом варианте. Диагноз сальмонеллеза был подтвержден у 130 больных (90,3%) выделением из кала культуры Salm. enteritidis гр. D, у 14 больных (9,7%) - нарастанием в динамике заболевания специфических (к Salm. гр. D) антител в РНГА.

Оценка клинических форм повторного тонзиллита, диагностика и лечение осуществлялись в соответствии с рекомендациями (Ляшенко Ю.И., 1985; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999). Повторный тонзиллит - заболевание, возникающее ежегодно или не позже, чем через два года после ранее перенесённого. Критериями включения в исследование служили частота рецидивов (не менее двух за год) при отсутствии клинико-лабораторных данных, указывающих на хронический тонзиллит. У всех больных диагностирована лакунарная форма тонзиллита и при бактериологическом исследовании мазков со слизистой оболочки миндалин выделен -гемолитический стрептококк группы А.

Из исследования исключались лица с тяжелой сопутствующей патологией (нарушением функции печени, почек, сахарным диабетом и др.) и хроническими воспалительными заболеваниями в фазе обострения.

Пациенты получали полную информацию о проводимой терапии и давали письменное информированное согласие на включение их в исследование. Протокол клинического обследования одобрен Локальным этическим комитетом ГОУВПО МГУ им. Н.П. Огарева (протокол № 22 от 20.12.2007 г.).

Из лабораторных показателей изучали общий анализ крови и мочи (Меньшиков В.В., 1987), анализ мочи по методу Нечипоренко и Зимницкого. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) рассчитывали по формуле Я.Я. Кальф - Калифа (Васильев В.С. и соавт., 1994). Биохимические показатели крови (мочевина, креатинин, трансаминазы, билирубин) определяли общепринятыми способами с использованием реактивов фирмы Агат (Камышников В.С., 2004).

Интенсивность реакций ПОЛ оценивали по накоплению малонового диальдегида плазмы и эритроцитов (МДАпл и МДАэр) (Егоров Д.Ю., Козлов А.В., 1988), диеновых конъюгатов (ДКо) и кетонов (ДКе), по методу Плацера и соавт. (Камышников В.С., 2004). Состояние АОЗ оценивали по активности каталазы плазмы (Кпл) и эритроцитов (Кэр) (Королюк М.А. и соавт., 1988) и супероксиддисмутазы (СОД) (Дубинина Е.Е., 1993). О гидрофильном компоненте токсичности судили по накоплению в крови молекул средней массы (МСМ) (Николайчик В.В. и соавт., 1991). Гидрофобный компонент эндогенной интоксикации оценивали, определяя общую и эффективную концентрацию альбумина (ОКА и ЭКА) флуоресцентным методом на анализаторе АКЛ-01 с помощью набора реактивов Зонд-альбумин. Рассчитывали индекс токсичности (ИТ) по формуле: ИТ = (ОКА/ЭКА) - 1 и связывающую способность альбумина (ССА) по формуле: ССА = ЭКА/ОКА100 (Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е., 1994). На основе отношения показателей МСМ и ЭКА рассчитывали критерии интоксикации (КИ): КИ1 = (МСМ254/ЭКА) 1000, КИ2 = (МСМ280/ЭКА)1000, КИ3 = (МСМ254/ОКА)1000 (Гаврилов В.Б. и соавт., 1998). Сорбционную способность эритроцитов (ССЭ) определяли по А.А. Тогайбаеву и соавт. (1988).

В комплекс методик иммунологического обследования входило определение теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), активности фагоцитоза в отношении частиц латекса, ЦИК в сыворотке крови методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля (полиэтиленгликоль Serva) (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990). Концентрацию цитокинов - IL-1, TNF-, IFN-, IL-6, IL-4, IL-10 (с вычислением иммунорегуляторного индекса - IFN-/IL-4) определяли методом иммуноферментного анализа на аппарате Stat Fax 2100 реагентами ООО Протеиновый контур, г. Санкт-Петербург.

Статистическая обработка цифрового материала проводилась общепринятыми методами вариационной статистики с использованием компьютерной программы Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz, в том числе с расчетом критерия 2-квадрат, точного критерия Фишера, критерия Колмогорова-Смирнова, коэффициента корреляции, критериев Вилкоксона, Манни-Уитни на ПЭВМ с использованием программ Microsoft Word и Microsoft Excel для графического изображения полученных результатов исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика показателей синдрома эндогенной интоксикации при

вирусных инфекциях на фоне базисной терапии

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Характер течения и клинические проявления ЭИ при ГЛПС привлекают внимание многих исследователей (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 2003; Самонина С.В. и соавт., 2007). В клинической картине ГЛПС выявлена четкая цикличность в течение болезни, с зависимостью выраженности почечного, болевого и геморрагического синдромов от степени тяжести заболевания. Длительность основных периодов ГЛПС составила при среднетяжелом течении: лихорадочного - 6,130,74 и 9,780,67 суток, олигурического - 6,100,52 и 7,980,58 суток, полиурического - 6,30,40 и 7,80,50 суток соответственно тяжести (р<0,05).

В олигурическом периоде при обеих степенях тяжести отмечался лейкоцитоз, увеличение ЛИИ, сохраняющиеся в фазу ранней реконвалесценции. В общем анализе мочи в периоде олигурии выявлены микрогематурия, высокая протеинурия (297,4166,83 и 840,33218,95 мг/л; р<0,05), низкая относительная плотность (1006,761,76 и 1003,281,23 соответственно тяжести). В фазу ранней реконвалесценции происходила регрессия основных нарушений, но сохранялась протеинурия (2,141,03 и 9,383,01 мг/л; р<0,05) и гипоизостенурия (1006,780,98 и 1004,421,12 соответственно тяжести). Весь период наблюдений отмечалась гиперазотемия и цитолитический синдром.

Объективным показателем ЭИ является уровень МСМ крови. При среднетяжелой форме МСМ254 и МСМ280 в период олигурии были повышены в 1,8 раза, к периоду ранней реконвалесценции МСМ254 - в 1,3 раза, МСМ280 - в 1,4 раза. При тяжелой форме в период олигурии МСМ254 и МСМ280 повышались более значительно (табл. 2). Повышение МСМ при ГЛПС и отсутствие их нормализации в фазу ранней реконвалесценции отмечала Е.Г. Аршинцева (2006).

Т а б л и ц а 2

Динамика показателей эндотоксикоза при ГЛПС на фоне базисной терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Период

разгара

(nI=35; nII=15)

Период

реконвалесценции

(nI=35; nII=15)

р1

р2

МСМ254, у.е.

0,218 0,01

0,382 0,03*

0,502 0,02

0,288 0,01*

0,466 0,06

<0,001

МСМ280, у.е.

0,255 0,01

0,458 0,02*

0,553 0,02

0,348 0,01*

0,501 0,05

<0,001

ОКА, г/л

45,80 1,02

42,65 1,27

38,60 1,83

40,97 1,31*

36,80 1,06

>0,05

<0,01

<0,001

ЭКА, г/л

45,15 0,96

38,54 1,34*

32,90 2,29

37,00 1,31*

31,20 1,37

<0,001

<0,001<0,001

ИТ

0,01 0,002

0,12 0,02*

0,19 0,03

0,11 0,01*

0,19 0,02

<0,001<0,001

<0,001

КИ1

4,90 0,15

10,48 0,83*

15,9 1,23

8,15 0,36*

15,4 2,25

<0,001

КИ2

5,72 0,15

12,52 0,75*

17,39 1,21

9,81 0,43*

16,68 2,16

<0,001

КИ3

4,83 0,15

9,25 0,69*

13,26 0,76

7,28 0,28*

12,70 1,52

<0,001

ССЭ, %

30,121,43, %

39,622,31

51,802,01

43,481,51

52,602,04

<0,001

Примечание. Здесь и в табл. 3 - 10: Iа - группа больных среднетяжелого течения, IIа - тяжелого течения; р1а - достоверность различий между показателями периода разгара заболеваний и здоровыми; р2а - периода ранней реконвалесценции и здоровыми; *а - критерий достоверности между I и II группами.

Важным патогенетическим аспектом развития ЭИ является функциональное состояние альбумина (Веревщиков В.К. и соавт., 2004). В период олигурии среднетяжелого течения ОКА не отличалась от контроля, при тяжелом - была на 16% ниже. На фоне выздоровления ОКА оставалась сниженной при обеих степенях тяжести. Отмечено снижение ЭКА и увеличение ИТ, более значительное при тяжелой форме. Такая динамика концентрации альбуминов, соответствующая выраженности и длительности ЭИ, установлена при дифтерии, вирусных гепатитах (МельникаГ.В. и соавт., 2005; ХохловааН.И. и соавт., 2007). Баланс между накоплением и элиминацией токсинов в плазме крови оценивали по критериям интоксикации, которые были повышены весь период наблюдения.

Критерием определения тяжести ЭИ может служить сорбционная способность эритроцитов, характеризующая проницаемость мембран (МихайловичаВ.А. и соавт., 1993). ССЭ была увеличена в период олигурии при обеих степенях тяжести, в фазу ранней реконвалесценции она оставалась повышенной - в 1,5 и 1,8 раза соответственно тяжести (табл. 2). Аналогичные результаты при ГЛПС получили Т.К. Макеева и соавт. (1997), Е.Г. Аршинцева (2006).

Одним из ведущих механизмов развития ЭИ является активация процессов ПОЛ (ГоворовааЛ.В., 2002). Нами выявлена активация липопероксидации (повышение содержания в крови первичных и промежуточных продуктов ПОЛ - ДКо, ДКе, МДАпл, МДАэр), которая зависела от степени тяжести болезни и сохранялась на высоком уровне к периоду ранней реконвалесценции (табл. 3). Наши данные согласуются с результатами других исследователей, изучавших процессы ПОЛ при ГЛПС (Аршинцева Е.Г., 2006; Камилов Ф.Х. и соавт., 2006).

Т а б л и ц а 3

Динамика продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты

при ГЛПС на фоне базисной терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Период

разгара

(nI=35; nII=15)

Период реконвалесценции

(nI=35; nII=15)

р 1

р2

МДАпл, мкмоль/л

2,18 0,02

7,38 0,38*

11,07 1,24

5,91 0,24*

10,19 1,36

<0,001

МДАэр, мкмоль/л

16,36 0,54

39,56 1,07*

44,23 1,82

32,82 1,00*

40,88 1,55

<0,001

Кпл., мккат/л

5,1 0,10

2,58 0,13*

1,31 0,16

2,69 0,13*

1,42 0,15

<0,001

Кэр., мккат/л

4,23 0,16

2,47 0,14*

1,34 0,15

2,66 0,13*

1,55 0,16

<0,001

СОД, ед. акт.

0,61 0,03

0,81 0,11*

1,16 0,11

0,41 0,07*

0,23 0,02

>0,05

<0,001

<0,01

<0,001

Параллельно активации процессов ПОЛ отмечалось снижение активности антиоксидантных (АО) ферментов - каталазы и СОД. При среднетяжелом течении Кпл в период олигурии была ниже показателей контроля в 2араза, к периоду ранней реконвалесценции - в 1,9араза. Уровень Кэр весь период наблюдения был снижен в 1,5 раза. Активность СОД в период олигурии не отличалась от показателей контроля, в фазу реконвалесценции снижалась в 1,5араза. При тяжелом течении наблюдалось более глубокое угнетение АОЗ. В своих исследованиях Д.Х. Хунафина и соавт. (2006), наоборот, отмечают повышение уровня каталазы в 1,2а - 1,3 раза в периодах олигоурии и ранней реконвалесценции.

В патогенезе ГЛПС большое значение имеют иммунологические нарушения (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 2003; Санникова А.А., Обухова Е.В., 2007). Активность фагоцитоза (АФ) при среднетяжелом течении ГЛПС не изменялась весь период наблюдения, у пациентов с тяжелой формой к периоду ранней реконвалесценции происходило ее угнетение (р<0,05). Другими авторами отмечено, что в периоде олигурии фагоцитарная активность соответствовала значениям контроля, в фазу ранней реконвалесценции превышала их уровень (Валишин Д.А. и соавт., 2006). Однако, данные Г.А. Малининой и соавт. (1994) свидетельствуют об активации нейтрофилов в период разгара болезни.

Степень активности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов отражает НСТ-тест, который был повышен весь период наблюдений, более значительно при тяжелом течении инфекционного процесса (рис. 1). Аналогичные данные получены в исследованиях Г.А. Малининой и соавт. (1994), Е.Г. Аршинцевой (2006). Длительные повышения показателей спонтанного НСТ-теста свидетельствуют о более тяжелом течении болезни, наличии осложнений.

Р и с. 1. Динамика НСТ-теста при вирусных инфекциях

Примечание. Здесь и к рис.2: *а - достоверность между показателями на фоне базисной терапии и здоровыми, #а - между среднетяжелой и тяжелой формой.

Одним из звеньев патогенеза интоксикационного синдрома являются ЦИК. При ГЛПС выявлено угнетение АФ, что может способствовать нарушению элиминации ЦИК клетками моноцитарно-макрофагальной системы и их накоплению сначала в сосудах, а затем и в органах, особенно в почках (Камилов Ф.Х. и соавт., 2006). Наиболее патогенное действие связано с циркуляцией средних (ЦИКс) и особенно мелких ЦИК (ЦИКм), уровень которых при обеих степенях тяжести был выше значений контроля весь период наблюдения (рис. 2).

Р и с. 2. Динамика мелких ЦИК при вирусных инфекциях

Уровень ЦИКс в период олигурии среднетяжелого течения ГЛПС превышал контрольные величины в 5,4араза (р<0,01), снижаясь в фазу ранней реконвалесценции в 2,5араза (р<0,001). При тяжелой форме содержание ЦИКс в период олигурии превышало показатели группы здоровых лиц в 10араз, к периоду ранней реконвалесценции - в 3,9араза (р<0,001).

Инфекционный процесс характеризуется продукцией и высвобождением различных медиаторов, включающих регуляторные ЦК. При ГЛПС цитокиновый статус характеризовался дисбалансом в виде снижения продукции IFN-. Повышенный в период олигурии IFN- снижался в фазу реконвалесценции при среднетяжелой форме на 33,6%, при тяжелой - до уровня контроля (табл. 4). Снижение титра IFN- происходило на фоне экспрессии других провоспалительных ЦК - IL-1 и TNF-, которые были выше при тяжелой форме. В течение заболевания отмечена разнонаправленная динамика IL-1 (2 =3,94; р<0,05) и TNF- (2 =7,50; р<0,01), зависящая от степени тяжести (понижение при среднетяжелой форме и повышение при тяжелой). Титр IL-10 и IL-4 был высоким весь период клинических проявлений и наблюдался их рост в динамике инфекционного процесса, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th2 типа. Наши данные согласуются с результатами А.Т. Галиевой (2004), Р.Т. Мурзабаевой и соавт. (2007). Динамика IL-6 отличалась от других провоспалительных ЦК. При среднетяжелой форме весь период наблюдения он был повышен, при тяжелой - в динамике он снижался до значений контроля. Однако И.В. Санниковой и соавт. (2007) установлены при Крымской-Конго геморрагической лихорадке высокие уровни IL-6 на всех этапах инфекционного процесса. Иммунорегуляторный индекс (ИРИ), не отличающийся от значений контроля в разгар среднетяжелого течения, снижался до 0,810,10 к периоду клинического выздоровления. При тяжелой форме он был низким весь период наблюдения (0,580,20 и 0,070,05), также свидетельствуя об иммунном ответе Th2 типа.

При изучении корреляции установлено, что при среднетяжелом течении ГЛПС весь период наблюдения выявлена достоверная отрицательная связь между МСМ254 и Кпл (r = -0,52), МСМ254 и Кэр (r =-0,38) (рис. 3). При тяжелой форме АОЗ не могла в достаточной степени компенсировать уровень образования эндотоксинов и наблюдалась прямая корреляция между изучаемыми показателями - МСМ254 и Кпл (r = 0,36), МСМ254 и Кэр (r = 0,43), МДАпл и Кпл (r = 0,38) как в разгар болезни, так и в фазу реконвалесценции, что согласуется с другими авторами (Мирсаева Г.Х., 2000; Камилов Ф.Х. и соавт., 2006).

При среднетяжелой форме весь период наблюдения выявлена прямая корреляция между показателями ЭИ и провоспалительными ЦК - МДАпл и IL-1 (r = 0,40), и обратная связь между уровнем ЭИ и противовоспалительными ЦК. При тяжелом течении корреляция между вышеуказанными показателями была противоположной как в разгар, так и в фазу реконвалесценции - прямая связь между ЦИК и IL-4 (r = 0,36), МСМ280 и IL-10 (r = 0,80), МДАпл и IL-4 (r = 0,75), обратная - между МСМ280 и IL-1 (r = -0,45). Корреляция между про- и противовоспалительными ЦК была однонаправленной (обратной), как при среднетяжелой - IFN- и IL-4 (r = -0,39), TNF- и IL-4 (r = -0,43), IFN- и IL-10 (r = -0,42), TNF- и IL-10 (r = -0,67), так и тяжелой форме - TNF- и IL-4 (r = -0,58), TNF- и IL-10 (r = -0,71), IFN- и IL-4 (r = -0,67), IFN- и IL-10 (r = -0,58).

Таблица 4

Динамика показателей цитокинов при вирусных и бактериальных инфекциях на фоне базисной терапии (М m)

Цитокины

пг/мл

Здоровые

n = 30

ГЛПС

(nI = 35; nII = 15)

Грипп

(nI = 37; nII = 10)

Сальмонеллез

(n I=36; nII =14)

Тонзиллиты

(nI = 37; nII = 15)

Разгар болезни

IL-1

5,00 0,21

253,60 116,20*

673,95 156,2*#

213,63 99,11*

936,75 368,50*

458,69 160,14*

485,15 126,88*

597,02 368,86

1281,99 510,58*

TNF-

3,00 0,30

131,95 53,22*

317,79 84,70*

149,05 73,67*#

963,86 281,40*

169,87 95,78

315,88 97,57*

372,41 186,02*

842,20 373,56*

IFN-

8,00 0,29

179,70 69,00*

158,66 7,68*

246,38 73,12*

134,02 19,38*

149,32 41,61*#

363,76 93,11*

501,29 411,04

980,77 422,77*

IL-6

6,13 0,32

100,22 32,83*

109,42 64,04

0,00 0,00

194,55 42,54*

222,02 84,99*

213,70 60,04*

313,42 142,02*

IL-4

7,60 0,30

84,36 31,31*

202,28 62,74*

282,72 70,78*#

545,44 105,10*

200,57 82,76*

472,88 135,26*

259,99 136,64

379,74 133,70*

IL-10

5,10 0,20

130,40 55,27*

429,81 147,90*

316,65 117,64*

273,80 88,50*

1725,85676,05*

1010,6 341,01*

2863,2 935,99*#

915,77 307,45*

Ранняя реконвалесценция

IL-1

5,00 0,21

90,60 53,40

691,40 137,04*#

408,81 154,10*

775,10 341,40*

186,0 80,8*#

599,19 185,48*

1344,88 459,32*

1418,27 461,47*

TNF-

3,00 0,30

69,67 33,07*

437,91 123,91*#

45,94 21,87*#

651,84 179,46*

121,26 54,37*#

548,14 193,69*

397,90 194,42*

990,68 387,45*

IFN-

8,00 0,29

119,23 67,70

11,43 4,98

205,63 72,61*#

20,80 5,56

139,02 15,3*#

386,55 96,5*

469,72 409,74

1261,08 465,22*

IL-6

6,13 0,32

84,30 28,12*

28,43 20,12

0,00 0,00

140,14 29,41*

293,68 110,25*

204,44 58,26*

371,02 162,83*

IL-4

7,60 0,30

114,23 39,97*

243,09 77,84*

409,53 96,38*#

816,35 164,27*

127,29 58,43*#

532,82 138,32*

229,49 96,81*

659,38 241,77*

IL-10

5,10 0,20

243,73 114,00*

495,95 167,20*

434,55 198,36*

338,50 94,50*

720,39 264,85*

1151,6 375,23*

2972,12 871,35*#

681,49 209,36*

Примечание. Iа - группа больных среднетяжелого течения, IIа - тяжелого течения; *а - достоверность различий (р < 0,05) между показателями периода разгара заболеваний, ранней реконвалесценции и здоровыми; # - критерий достоверности между I и II группами.

Среднетяжелая форма Тяжелая форма

Р и с. 3. Корреляция между параметрами эндогенной интоксикации, антиоксидантной защиты и регуляторными цитокинами в разгар ГЛПС

Примечание: - прямая связь; - обратная связь; - недостоверная связь.

Таким образом, в развитии ИС при ГЛПС важную роль играет разнонаправленный характер реакций между изучаемыми показателями ЭИ и регуляторными ЦК и однонаправленный (обратная корреляция при обеих формах болезни) между про- и противовоспалительными ЦК, который имеет наибольшую выраженность при тяжелой форме, сохраняясь в фазу ранней реконвалесценции

Грипп. Патологическое воздействие вирусов гриппа проявлялось в клинических признаках интоксикационного синдрома, наиболее значимыми из них являются общая слабость, которая сохранялась при среднетяжелом течении 6,31,27, при тяжелом - 10,41,15 суток (р<0,05), головная боль - 3,21,10 и 6,30,80 суток (р<0,05), лихорадка - 4,10,80 и 6,30,70 суток (р<0,05) соответственно тяжести. В гемограмме отмечался лимфоцитоз и моноцитопения, которые сохранялись к периоду ранней реконвалесценции. ЛИИ повышался в разгар болезни при обеих степенях тяжести, однако нормализация его в период клинического выздоровления происходила только при среднетяжелой форме.

Одно из ведущих мест в диагностике степени ЭИ занимает определение МСМ. Весь период наблюдения уровень МСМ254 и МСМ280 был повышен. Тяжелое течение сопровождалось более высокими значениями МСМ (табл. 5). Повышение МСМ при гриппе и отсутствие их нормализации в фазу ранней реконвалесценции отмечали Н.Г. Оразаев (2004), Б.С. Нагоев, А.А. Гаштов (2006).

В развитии синдрома ЭИ немаловажное значение имеет нарушение функциональных свойств альбумина. При среднетяжелом течении гриппа уровень ОКА не отличался от здоровых лиц, при тяжелом - был понижен весь период наблюдений. Отмечено снижение ЭКА с периода разгара гриппа на 14% и 24% соответственно тяжести и отсутствие ее нормализации в фазу ранней реконвалесценции. Выявлено увеличение ИТ, более значительно при тяжелой форме. КИ были высокими весь период наблюдений и не снижались в фазу реконвалесценции. ССЭ повышалась в период разгара в обеих группах в 1,6 раза, в период клинического выздоровления - в 1,3 и 1,5 раза соответственно тяжести.

Т а б л и ц а 5

Динамика показателей эндотоксикоза при гриппе на фоне базисной терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Период

разгара

(nI=37; nII=10)

Период

реконвалесценции

(nI=37; nII=10)

р1

р2

МСМ254, у.е.

0,218 0,01

0,310 0,01*

0,389 0,02

0,275 0,01*

0,336 0,02

<0,001

МСМ280, у.е.

0,255 0,01

0,311 0,01*

0,375 0,01

0,293 0,01*

0,375 0,02

<0,001

ОКА, г/л

45,80 1,02

43,59 1,14*

40,10 0,96

43,12 1,25*

39,40 1,01

>0,05

<0,01

>0,05

<0,001

ЭКА, г/л

45,15 0,96

38,58 1,11*

34,50 0,93

39,56 1,20*

34,40 1,08

<0,001

ИТ

0,01 0,002

0,13 0,01

0,16 0,01

0,09 0,01*

0,15 0,01

<0,001

КИ1

4,90 0,15

8,27 0,33*

11,42 0,83

7,21 0,25*

9,91 0,79

<0,001

КИ2

5,72 0,15

8,31 0,33*

10,99 0,62

7,68 0,29*

10,46 0,70

<0,001

КИ3

4,83 0,15

7,32 0,27*

9,82 0,72

6,59 0,22*

8,59 0,60

<0,001

ССЭ, %

30,121,43

46,711,34

49,441,86

39,901,37

46,001,79

<0,001

Одним из патогенетических звеньев формирования ИС при гриппе является активация ПОЛ (Водейко Л.П., 2000; КамышенцеваМ.В., СтефановаВ.Е., 2002; Оразаев Н.Г., 2006). Нами установлена высокая активность процессов ПОЛ весь период наблюдения, более выраженная при тяжелом течении. Отмечалось повышение содержания в крови ДКо, ДКе, МДАпл, МДАэр. В фазу ранней реконвалесценции МДАпл оставался увеличенным в 3,8 и 4,2 раза, МДАэр - в 4,2 и 2,4 раза соответственно тяжести (табл. 6).

Т а б л и ц а 6

Динамика продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты

при гриппе на фоне базисной терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Период

разгара

(nI=37; nII=10)

Период реконвалесценции

(nI=37; nII=10)

р 1

р2

МДАпл, мкмоль/л

2,18 0,02

4,70 0,21*

7,76 0,69

8,21 0,29

9,11 0,70

<0,001

МДАэр, мкмоль/л

16,36 0,54

30,32 1,87*

35,35 1,07

33,55 1,68*

38,95 1,57

<0,001

Кпл., мккат/л

5,1 0,10

2,07 0,15*

1,38 0,11

1,72 0,12

1,34 0,14

< 0,001

Кэр., мккат/л

4,23 0,16

2,29 0,12*

1,52 0,19

2,15 0,11*

1,43 0,13

< 0,001

СОД, ед. акт.

0,61 0,03

0,65 0,06*

0,94 0,05

0,42 0,05*

0,28 0,04

> 0,05

< 0,001

< 0,01

< 0,001

Чрезмерная активация процессов липопероксидации при гриппе протекала на фоне снижения АОЗ. Установлено, что при среднетяжелом течении активность Кпл в период разгара снижалась в 2,5 раза, в фазу ранней реконвалесценции оставалась низкой (табл. 6). Уровень Кэр в разгар болезни не отличался от здоровых лиц, к периоду клинического выздоровления происходило его снижение в 1,97 раза. Активность СОД в разгар гриппа не отличалась от показателей контроля, к периоду реконвалесценции отмечалось снижение активности фермента в 1,5 раза. При тяжелом течении наблюдались более глубокие нарушения в системе АОЗ. Уровень Кпл и Кэр весь период наблюдения был снижен. Активность СОД в разгар болезни превышала показатель контроля в 1,5 раза, но к периоду клинического выздоровления наблюдалось ее снижение в 2,2 раза. Указанные изменения подтверждаются ранее проведенными исследованиями, описанными в литературе (ИсаковаВ.А. и соавт., 2000; ОразаеваН.Г., 2006).

Эндогенная интоксикация оказывает влияние на иммунную защиту организма. При среднетяжелом течении гриппа АФ не изменялась весь период наблюдения, при тяжелой форме - к периоду ранней реконвалесценции происходило ее угнетение (52,604,10%; р<0,05). Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови при гриппе отмечено Г.И.аКарпухиным (2001). Нами выявлено повышение показателей НСТ-теста. Он был высоким весь период наблюдений и более выражен при тяжелой форме болезни (рис. 1). Аналогичные данные при гриппе получены в исследованиях Л.П. Водейко (2000). Отмечено повышение уровня спонтанного НСТ-теста при бактериальных инфекциях (Шубич М.Г. и соавт., 1999; Еровиченков А.А. и соавт., 2004).

Одним из показателей, характеризущим как иммунопатогенез, так и эндогенную интоксикацию являются ЦИК. При гриппе уровень ЦИКс не отличался от контроля, а ЦИКма - был повышен весь период наблюдения, более значительно при тяжелой форме (рис. 2). Это может свидетельствовать о длительной персистенции вируса (до 120а - 200 дней) (Карпухин Г.И., 2001).

В развитии ИС при гриппе одну из ключевых ролей играют цитокины. (КарпухинаГ.И., 2001). В разгар болезни при обеих степенях тяжести выявлено повышение провоспалительных ЦК - IL-1, TNF- и IFN- (табл. 4). В фазу ранней реконвалесценции наблюдался рост IL-1 при среднетяжелой форме и снижение при тяжелой (2 =10,97; р<0,01). Установлено снижение титра TNF- и IFN- в динамике, но они оставались выше значений контроля. Весь период наблюдения при тяжелой форме TNF- был выше, чем при среднетяжелой. В динамике IFN- наблюдались однонаправленные изменения - его снижение при обеих степенях тяжести (2 =1,67; р>0,05). У тяжелых пациентов IFN- к концу наблюдения был ниже, чем у больных средней степени тяжести. При этом отмечалось повышение противовоспалительных ЦК - IL-4 и IL-10 к периоду ранней реконвалесценции, что свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону Th2 типа. Иные результаты получены Н.Г. Оразаевым (2008) - однонаправленные изменения (повышение IL-6 и IL-1), более выраженные при тяжелой форме, но в фазу ранней реконвалесценции они приходили к норме. В разгар среднетяжелой формы ИРИ не отличался от показателей в контроле, к периоду клинического выздоровления снижался до 0,540,23. При тяжелом течении он был низким весь период наблюдения (0,440,15 и 0,040,03), что также свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th2 типа. Дисбаланс ЦК профиля и интерферонового статуса выявлен при гриппе Э.Г. Деевой (2008), при остром обструктивном ларингите и бронхиолите (Белан Ю.Б. и соавт., 2008), при пневмонии (Меньщикова И.В. и соавт., 2007; Кудряшева И.А. и соавт., 2008). У часто болеющих детей имелись изменения уровня ЦК, выражающиеся в повышении IL-4, IL-8 и снижении IFN- (Намазова Л.С. и соавт., 2007).

Изучая корреляцию между показателями ЭИ, ПОЛ и АОЗ при среднетяжелом течении весь период наблюдения констатирована обратная достоверная связь между МСМ280 и Кпл (r = -0,33 и -0,32), МДАэр и Кэр (r = -0,31) и прямая - между МДАпл и СОД (r = 0,41). При тяжелой форме установлена прямая достоверная связь между МСМ280 и Кпл (r = 0,70 и 0,38), МДАэр и Кэр (r = 0,45) (рис. 4), которая сохранялась в фазу реконвалесценции. Таким образом, в развитии ИС при гриппе важное патогенетическое значение имеет состояние АОЗ.

В разгар гриппа среднетяжелой формы выявлена прямая корреляция между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК - МСМ254 и IL-1 (r = 0,36), МДАпл и TNF- (r = 0,59), ЦИК и TNF- (r = 0,46) и обратная - между МДАпл и IL-10 (r = -0,39). При этом обратная связь констатирована между про- и противовоспалительными ЦК. В разгар тяжелой формы установлена прямая связь между МДАпл и IL-10 (r = 0,53). При этом обратная связь установлена между продуктами ЭИ и титром провоспалительных ЦК - МСМ254 и IL-1 (r = -0,54), МДАпл и TNF- (r = -0,41), между про- и противовоспалительными ЦК.

Среднетяжелая форма Тяжелая форма

Р и с. 4. Корреляция между параметрами эндогенной интоксикации, антиоксидантной защиты и регуляторными цитокинами в разгар гриппа

Примечание: - прямая связь; - обратная связь; - недостоверная связь.

В фазу ранней реконвалесценции среднетяжелой формы сохранялась прямая достоверная связь между МСМ254 и IL-1 (r = 0,31), IL-1 и IL-4 (r = 0,79) и обратная между IFN- и IL-4 (r = -0,34). При тяжелой форме сохранялась обратная связь между TNF- и IL-4 (r = -0,70), TNF- и IL-10 (r = -0,60). Между другими вышеуказанными показателями при обеих степенях тяжести прослеживалась та же тенденция, что и в разгар болезни. Все это свидетельствует о взаимосвязи показателей ЭИ и реакций цитокинового каскада. На фоне повышения уровня ЭИ, развивается дисрегуляция цитокинового баланса, наиболее выраженная при тяжелом течении и сохраняющаяся в фазу реконвалесценции.

Следовательно, сохраняющийся высокий уровень ЭИ к моменту клинического выздоровления вирусных инфекций является неблагоприятным признаком и может свидетельствовать об осложненном течении, вероятном развитии синдрома поствирусной астении, что требует медикаментозной коррекции.

Динамика показателей синдрома эндогенной интоксикации при

бактериальных инфекциях на фоне базисной терапии

Сальмонеллез. Клиническая картина сальмонеллеза у наблюдавших нами пациентов характеризовалась зависимостью выраженности и длительности клинических признаков интоксикационного и гастроинтестинального синдромов от периода и степени тяжести заболевания. Это соответствует современному клиническому течению по данным литературы (Романова Н.Н. и соавт., 2006; Мартынова Н.Н., 2007) и др. Продолжительность клинических проявлений ИС зависела от степени тяжести. Так, общая слабость при среднетяжелом течении сохранялась 5,300,80, при тяжелом - 9,401,00 суток, головная боль - 2,200,70 и 3,300,80 суток, лихорадка - 3,700,80 и 6,500,70 суток, снижение аппетита - 3,100,60 и 6,800,80 суток (р<0,05) соответственно тяжести.

В разгар болезни при обеих степенях тяжести наблюдался лейкоцитоз и повышение ЛИИ, более выраженные при тяжелой форме и сохраняющиеся в фазу ранней реконвалесценции в группе тяжелых больных. Наши данные по изучению ЛИИ согласуются с другими авторами (Маркосьян Н.С., 2003). Иные результаты получены Н.Н. Мартыновой (2007) - в фазу ранней реконвалесценции при обеих степенях тяжести болезни ЛИИ нормализовался. При тяжелой форме выявлен цитолитический синдром и увеличение азотистых шлаков.

Универсальным критерием ЭИ общепризнанно значение МСМ (Гребнева О.Л., Ткачук Е.А., 2005). Весь период наблюдения за больными при обеих степенях тяжести МСМ оставались высокими. К периоду ранней реконвалесценции при среднетяжелой форме МСМ254 и МСМ280 были повышены в 1,2 раза, при тяжелом течении - МСМ254 в 1,6 и МСМ280 в 1,4 раза (табл. 7). Подобная динамика МСМ установлена при сальмонеллезе и других ОКИ (Артюков А.В. и соавт., 2001; Маржохова М.Ю. и соавт., 2008; Башиева М.А. и соавт., 2009).

От способности молекулы альбумина связывать и транспортировать метаболиты зависит выраженность ЭИ (Добрецов Г.Е., 1994). Уровень ОКА в период ранней реконвалесценции среднетяжелой формы был снижен (табл. 7). Тяжелое течение болезни характеризовалось уменьшением ОКА весь период наблюдения в 1,2 раза, что ниже аналогичных показателей при среднетяжелом течении. При изучении ЭКА выявлена аналогичная динамика, она была снижена как в период разгара, так и в раннюю реконвалесценцию, что свидетельствует о дефиците детоксикационных возможностей. При тяжелом течении сальмонеллеза она была достоверно ниже весь период наблюдения по сравнению с группой среднетяжелого течения. Инфекционный процесс при сальмонеллезе сопровождался увеличением ИТ. Другими авторами показана важная роль альбумина в снижении интоксикации при острой дизентерии (Нехаев С.Г. и соавт., 2000). У пациентов с сальмонеллезом все КИ были значительно повышенными и не снижались к периоду ранней реконвалесценции. При среднетяжелой форме и при тяжелом течении КИ1, КИ2 и КИ3 к периоду клинического выздоровления оставались высокими. Установлено увеличение ССЭ весь период наблюдения среднетяжелой формы в 1,3 раза, при тяжелой форме - в 1,6 и 1,7 раза соответственно периоду, что свидетельствует о повышении проницаемости мембран эритроцитов. Данных по изучению КИ и ССЭ при сальмонеллезе в доступной литературе не найдено. Подобная динамика наблюдалась при других инфекционных заболеваниях (Ольхова Н.В., 2003; Аршинцева Е.Г., 2006).

Т а б л и ц а 7
Динамика показателей эндотоксикоза при сальмонеллезе на фоне базисной терапии

Показатели

Здоровые
(n = 30)

Период
разгара
(nI = 36; nII = 14)

Период
реконвалесценции
(nI = 36; nII = 14)

р1

р2

МСМ254, у.е.

0,218 0,01

0,300 0,015*

0,394 0,027

0,270 0,010*

0,348 0,019

< 0,001

МСМ280, у.е.

0,255 0,01

0,300 0,014*

0,378 0,025

0,290 0,010*

0,351 0,015

< 0,01

< 0,001

< 0,01

< 0,001

ОКА, г/л

45,80 1,02

43,10 1,10*

39,00 1,10

43,33 0,71*

38,57 1,01

> 0,05

< 0,001

< 0,05

< 0,001

ЭКА, г/л

45,15 0,96

39,53 0,70*

32,79 0,70

40,11 0,35*

32,36 0,82

< 0,001

ИТ

0,01 0,002

0,09 0,020*

0,19 0,020

0,08 0,014*

0,19 0,019

< 0,001

КИ1

4,90 0,15

7,80 0,42*

12,00 0,80

6,79 0,16*

10,94 0,74

< 0,001

КИ2

5,72 0,15

7,52 0,33*

11,53 0,77

7,18 0,21*

10,94 0,54

< 0,001

< 0,010

КИ3

4,83 0,15

7,22 0,39*

10,13 0,71

6,34 0,18*

9,19 0,63

< 0,001

ССЭ, %

30,121,43

38,111,13

48,641,30

40,201,32

51,431,80

< 0,001

Нами установлена активация процессов липопероксидации, что проявлялось повышением содержания в крови первичных и промежуточных продуктов ПОЛа - ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр весь период наблюдений (табл. 8). При среднетяжелом течении в фазу ранней реконвалесценции ДКо оставался повышенным в 2,0 раза, ДКе - в 2,6 раза, МДАпл - в 3,6 раза и МДАэр в 2 раза, что свидетельствует о сохранении высокой активности процессов ПОЛ. Тяжелое течение болезни характеризовалось более высокими их значениями. Активация пероксидации липидов сохранялась к моменту выписки больных из стационара, что обосновывает необходимость коррекции оксидативных процессов. Активация процессов ПОЛ выявлена при ОКИ ранее проведенными исследованиями, описанными в литературе (Маржохова М.Ю. и соавт., 2008; Пискун Д.В. и соавт., 2008; Хышиктуев Б.С. и соавт., 2008; Таиров И.Н. и соавт., 2009).

О декомпенсации антиоксидантной защиты свидетельствовало угнетение активности Кпл и Кэр, которая была снижена в обеих группах весь период наблюдения. При тяжелом течении инфекционного процесса наблюдались более глубокие нарушения в системе АОЗ организма, показатели Кпл и Кэр были достоверно ниже, чем у пациентов средней степени тяжести. Значения супероксиддисмутазы в разгар сальмонеллеза превышали показатели контроля в 1,6 раза. Однако к периоду клинического выздоровления активность фермента резко снижалась и была ниже показателей здоровых лиц в 1,6 и 1,9 раза (р<0,001) (табл. 8). Аналогичные результаты при ОКИ получены другими авторами - снижение Кпл (Маркосьян Н.С., 2003), церулоплазмина (Камбачокова З.А., 2006), каталазы плазмы и супероксиддисмутазы (Хворостухина А.И. и соавт., 2009). Следовательно, в фазу ранней реконвалесценции сохраняются выраженная активация ПОЛ и дефицит АОЗ, которые зависят от степени тяжести, что требует фармакологической коррекции свободнорадикальных процессов.

Т а б л и ц а 8

Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при

сальмонеллезе на фоне базисной терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Период

разгара

(nI=36; nII=14)

Период реконвалесценции

(nI=36; nII=14)

р 1

р2

МДАпл, мкмоль/л

2,18 0,02

7,56 0,40*

9,84 0,71

7,86 0,40*

10,52 0,80

< 0,001

МДАэр, мкмоль/л

16,36 0,54

37,40 1,20*

44,60 2,06

33,10 1,80*

41,10 1,71

< 0,001

Кпл., мккат/л

5,1 0,10

2,38 0,10*

1,62 0,20

2,94 0,10*

1,90 0,20

< 0,001

Кэр., мккат/л

4,23 0,16

2,42 0,20*

1,68 0,15

2,46 0,11*

1,56 0,16

< 0,001

СОД, ед. акт.

0,61 0,03

0,97 0,04

0,98 0,06

0,39 0,05

0,32 0,05

< 0,001

Продукты ПОЛ способны вызывать иммунологические нарушения, разрушая, например, рецепторный аппарат иммунокомпетентных клеток (ИКК) (Дриневский В.П. и соавт., 2004). При обеих степенях тяжести АФ не изменялась весь период наблюдения и не отличалась от показателей в контроле. Отсутствие активации фагоцитоза свидетельствует о недостаточности антиинфекционной защиты нейтрофильных гранулоцитов (НГ), что отмечено также при сальмонеллезе С.Г. Карповым и соавт. (2000) и Б.Н. Кошеровой и соавт. (2006).

Известно, что липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий стимулирует кислородный метаболизм фагоцитирующих клеток, приводя к инициации свободнорадикального окисления (СРО) (Карпов С.Г. и соавт., 2000; Горобченко А.Н. и соавт., 2001; Иванова М.Р., Маржохова М.Ю, 2006). Исследование функционально-метаболической активности НГ при среднетяжелой форме выявило значительное повышение показателей НСТ-теста в период разгара в 2,7 раза, в период реконвалесценции - в 2,6 раза (р<0,001) (рис. 5). У тяжелых пациентов НСТ-тест был повышен весь период наблюдения и статистически значимо отличался от показателей среднетяжелой формы.

Другими авторами выявлено, что при тяжелой форме сальмонеллеза у детей происходит снижение показателей НСТ-теста (Кошерова Б.Н. и соавт., 2006). Установлено и дозозависимое влияние ЛПС на метаболическую активность нейтрофилов. При легком и среднетяжелом течении ОКИ регистрировалось возрастание окислительного метаболизма нейтрофилов, при тяжелом - его угнетение (Малов В.А., Пак С.Г., 1997; Горобченко А.Н. и соавт., 2001).

Р и с. 5. Динамика НСТ-теста при бактериальных инфекциях

Примечание. Здесь и к рис. 6: *а - достоверность между показателями на фоне базисной терапии и здоровыми, #а - между среднетяжелой и тяжелой формой.

Изучая ЦИК при среднетяжелой форме, выявлено, что в период разгара было увеличено содержание ЦИКс - в 3,5 раза, ЦИКм - в 1,7 раза (р<0,001). В группе тяжелого течения они были значимо выше (рис. 6). В фазу ранней реконвалесценции при средней степени тяжести ЦИКс и ЦИКм оставались повышенными в 1,8 и 1,4 раза, при тяжелой форме - в 3,7 и 1,8 раза. Данные литературы свидетельствуют о повышении уровня ЦИК в острый период сальмонеллеза (Карпов С.Г. и соавт., 2000), пищевой токсикоинфекции (Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю., 2004), что обосновывает назначение дезинтоксикационных и иммунокорригирующих средств. Выявлено повышение среднемолекулярных ЦИК, зависящее от варианта течения ОКИ (Гюлазян Н.М. и соавт., 2007).

Р и с. 6. Динамика мелких ЦИК при бактериальных инфекциях

Установлено, что разгар болезни среднетяжелой и тяжелой форм характеризовался увеличением продукции как провоспалительных (IL-1, IFN-, IL-6), так и противовоспалительных ЦК (IL-4, IL-10) (табл. 4). В фазу ранней реконвалесценции уровень всех изучаемых ЦК при обеих формах превышал значения контроля. Тяжелая форма сопровождалась более значимыми показателями по сравнению со среднетяжелой. В динамике инфекционного процесса наблюдались разнонаправленные изменения регуляторных ЦК. При среднетяжелом течении отмечалось статистически достоверное снижение титра про- и противовоспалительных ЦК, при тяжелом - их рост к периоду клинического выздоровления - IL-1 (2 = 7,96; р<0,01), TNF- (2 = 6,51; р<0,05), IFN- (2 = 10,7; р<0,01), IL-6 (2 = 9,35; р<0,01), IL-4 (2 = 6,52; р<0,05), IL-10 (2 = 4,68; р<0,05).

При среднетяжелой форме ИРИ не отличался от показателей контроля в разгар болезни и повышался в фазу ранней реконвалесценции до 1,770,37, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th1 типа. При тяжелой форме весь период наблюдения он не отличался от показателей здоровых лиц.

Наши результаты согласуются с данными других авторов, которые свидетельствуют об изменении уровня и динамики продукции IL-1, TNF- и IL-10 при сальмонеллезе и шигеллезе в зависимости от этиологии и тяжести течения. Отличительным является то, что при шигеллезе в динамике IL-10 наблюдались противоположные с сальмонеллезом изменения (Еровиченков А.А. и соавт., 2005; Мартынова Н.Н. 2007). Другими авторами показано, что ОКИ различной этиологии характеризуются увеличением продукции ЦК - IL-1, IL-6, TNF-, IL-4, IL-10. Высокие уровни ЦК выявлены при микстинфекции, сальмонеллезе и кишечной инфекции невыясненной этиологии, средние - при шигеллезе, низкие - при иерсиниозе. Наиболее высокие уровни ЦК установлены для IL-10 и IL-1. Необычно часто не зависимо от этиологии в большинстве случаев определялся IL-4 (в сочетании с другими ЦК или изолированно). Продукция ЦК зависела и от варианта течения болезни (Гюлазян Н.М. и соавт., 2007; 2008).

В других работах выявлено повышение МДА и TNF- при сальмонеллезе, пищевой токсикоинфекции и дизентерии, которое зависело от периода болезни, тяжести течения, наличия сопутствующей патологии (Маржохова М.Ю., 2008).

При изучении корреляции между уровнем ЭИ и показателями АОЗ в разгар среднетяжелой формы наблюдалась обратная достоверная связь между МДАпл и Кпл (r = -0,36), МДАэр и Кэр (r = -0,32), МДАпл и СОД (r = -0,35), МДАэр и СОД (r = -0,34) (рис. 7). При тяжелой форме установлена прямая связь между МДАпл и Кпл (r = 0,42), МДАэр и Кэр (r = 0,44), МДАпл и СОД (r = 0,45), МДАэр и СОД (r = 0,37). В период клинического выздоровления в обеих группах прослеживалась та же тенденция, что и в разгар болезни.

Среднетяжелая форма Тяжелая форма

Р и с. 7. Корреляция между параметрами эндогенной интоксикации, антиоксидантной защиты и регуляторными цитокинами в период разгара сальмонеллеза

Примечание: - прямая связь; - обратная связь; - недостоверная связь.

При изучении корреляции в разгар среднетяжелой формы выявлена прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных цитокинов - МСМ280 и IL-1 (r = 0,42), МДАпл и TNF- (r = 0,40), ЦИКм и IL-6 (r = 0,43), обратная связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов - МДАпл и IL-4 (r = -0,45), ЦИКм и IL-4 (r = -0,41). Констатирована прямая связь между про- и противовоспалительными цитокинами (рис. 7).

В разгар сальмонеллеза тяжелой формы установлена прямая достоверная связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных ЦК - МДАпл и IL-4 (r = 0,61), ЦИКм и IL-4 (r = 0,71), обратная достоверная связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК - МСМ280 и IL-1 (r = -0,51), МДАпл и TNF- (r = -0,58), ЦИКм и IL-6 (r = -0,64), между про- и противовоспалительными ЦК (рис. 7). В фазу реконвалесценции в обеих группах вышеуказанные связи сохранялись, что свидетельствует о дисрегуляции ЦК баланса.

Таким образом, в развитии ЭИ при сальмонеллезе играет нарушение регуляции ЦК баланса (разнонаправленный характер реакций между показателями ЭИ и регуляторными ЦК, между про- и противовоспалительными ЦК), наиболее выраженное при тяжелой форме и сохраняющееся в фазу реконвалесценции

Повторные тонзиллиты. Основу клинической картины ПТ составляли интоксикационный и тонзиллярный синдромы. Длительность симптомов интоксикации зависела от степени тяжести ПТ. Общая слабость при среднетяжелой форме продолжалась 4,100,72, при тяжелой - 6,500,83 суток, головная боль - 3,100,71 и 5,400,80 суток, лихорадка - 4,200,71 и 6,400,70 суток, снижение аппетита - 3,900,68 и 6,200,76 суток (р<0,05) соответственно тяжести. Это отражает современное клиническое течение заболевания (Ляшенко Ю.И., 2003; Кравченко И.Э. и соавт., 2009). В гемограмме отмечался лейкоцитоз, более выраженный при тяжелой форме, увеличение ЛИИ весь период наблюдения (р<0,05). У тяжелых больных выявлен цитолитический синдром. Иные результаты получены при первичных ангинах, при которых ЛИИ повышался нормализовался в фазу ранней реконвалесценции (Сергачева Е.В., 2005).

Эндотоксемия различного генеза сопровождается увеличением концентрации МСМ (Нагоева М.Х., 2006). В период разгара среднетяжелой формы МСМ254 были повышены в 1,4 раза и МСМ280 в 1,2 раза (табл. 9). После базисной терапии МСМ254 продолжали превышать показатели контроля, содержание МСМ280 нормализовалось. Тяжелое течение характеризовалось более высокими показателями МСМ плазмы крови по сравнению со среднетяжелой формой. Все это свидетельствует о сохранение ЭИ к периоду клинического выздоровления.

В плазме крови накапливаются и гидрофобные токсины, которые обратимо связываться с альбумином. При среднетяжелом течении ПТ ОКА в динамике не изменялась (табл. 9). Тяжелое течение характеризовалось ее снижением - в разгар болезни на 14,4%, в фазу ранней реконвалесценции - на 16,2%. При обеих степенях тяжести ЭКА сохранялась на низком уровне, что свидетельствует о дефиците детоксикационных возможностей. При этом происходило увеличение ИТ. Все КИ были значительно повышенными и не снижались к периоду ранней реконвалесценции в обеих группах. Данных по изучению КИ при ПТ в доступной литературе не найдено. ССЭ была повышена весь период наблюдения. Аналогичные результаты получены при первичной ангине (Сергачева Е.В., 2005) и другой стрептококковой инфекции - роже (Ольхова Н.В., 2003).

Т а б л и ц а 9
Динамика показателей эндотоксикоза при повторных тонзиллитах
на фоне базисной терапии (М m)

Показатели	Здоровые (n = 30)	Период разгара (nI = 37; nII = 15)		Период реконвалесценции (nI = 37; nII = 15)	р1	р2
МСМ254, у.е.	0,218 0,01	I II	0,307 0,02* 0,398 0,03	0,256 0,011* 0,334 0,025	< 0,001 < 0,001	< 0,01 < 0,001
МСМ280, у.е.	0,255 0,01	I II	0,301 0,014* 0,372 0,022	0,272 0,015* 0,358 0,023	< 0,01 < 0,001	> 0,05 < 0,001
ОКА, г/л	45,80 1,02	I II	43,86 1,03* 39,20 0,50	43,81 1,37* 38,40 0,43	> 0,05 < 0,001	> 0,05 < 0,001
ЭКА, г/л	45,15 0,96	I II	39,92 0,98* 33,13 0,74	39,35 1,07* 32,53 0,78	< 0,001 < 0,001	< 0,001 < 0,001
ИТ	0,01 0,002	I II	0,11 0,022* 0,19 0,024	0,12 0,035 0,18 0,022	< 0,001 < 0,001	< 0,001 < 0,001
КИ1	4,90 0,15	I II	7,78 0,50* 12,17 1,03	6,77 0,39* 10,26 0,79	< 0,001 < 0,001	< 0,001 < 0,001
КИ2	5,72 0,15	I II	7,69 0,42* 11,17 0,51	7,25 0,54* 10,91 0,65	< 0,001 < 0,001	< 0,01 < 0,001
КИ3	4,83 0,15	I II	7,04 0,44* 10,18 0,79	6,07 0,34* 8,74 0,69	< 0,001 < 0,001	< 0,001 < 0,001
ССЭ, %	30,121,43	I II	41,891,57 52,471,78	37,161,14 50,271,83	< 0,001 < 0,001	< 0,001 < 0,001

При ПТ наблюдалась активация процессов ПОЛ, выражающаяся в избыточном накоплении ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр весь период наблюдения при обеих степенях тяжести. Тяжелое течение характеризовалось более высокими их значениями. К периоду клинического выздоровления ДКо превышали показатели контроля в 2,5 раза, ДКе - в 3,3 раза, МДАпл - в 4,0 раза, МДАэр - в 2,5 раза (табл. 10). Активация пероксидации липидов сохранялась к моменту выписки больных из стационара. Такая динамика показателей ПОЛ отмечена при первичных ангинах (Сергачева Е.В., 2005; Нагоев Б.С., Нагоева М.Х., 2008).

Т а б л и ц а 10

Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при

повторных тонзиллитах на фоне базисной терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Период

разгара

(nI=37; nII=15)

Период реконвалесценции

(nI=37; nII=15)

р 1

р2

МДАпл, мкмоль/л

2,18 0,02

6,47 0,59*

8,86 0,50

6,08 0,49*

8,64 0,67

< 0,001

МДАэр, мкмоль/л

16,36 0,54

35,20 2,12*

42,69 2,85

34,33 2,04*

40,64 2,37

< 0,001

Кпл., мккат/л

5,1 0,10

3,61 0,28*

2,64 0,34

2,78 0,25

2,62 0,33

< 0,001

Кэр., мккат/л

4,23 0,16

2,97 0,27*

2,02 0,35

2,77 0,24

2,14 0,34

< 0,001

СОД, ед. акт.

0,61 0,03

0,68 0,07*

0,96 0,11

0,36 0,04*

0,23 0,04

> 0,05

< 0,001

Избыточная активация процессов липопероксидации протекала на фоне снижения АОЗ организма. Активность Кпл была снижена в обеих группах как в начале, так и в конце наблюдения: при среднетяжелом течении в 1,6 и 1,8 раза, при тяжелом - в 1,9 и 2 раза (табл. 10). Аналогичная динамика выявлена в показателях Кэр. Активность СОД в разгар среднетяжелого течения тонзиллитов не отличалась от показателей контроля, но в фазу ранней реконвалесценции отмечалось снижение ее активности в 1,7 раза. При тяжелом течении уровень СОД в разгар болезни превышал показатель контроля в 1,6 раза, но к периоду клинического выздоровления наблюдалось его снижение в 2,7 раза (р<0,001).

При этом выявлены изменения и в иммунной защите организма. Установлено, что АФ при среднетяжелом течении ПТ не изменялась. В разгар тяжелой формы наблюдалось ее повышение на 21% по сравнению с показателями контроля, в фазу ранней реконвалесценции она нормализовалась. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов при стрептококковых инфекциях (ангине и роже) показано в других работах (Ляшенко Ю.И., 2003; Еровиченков А.А. и соавт., 2004; Кравченко И.Э., 2004). О влиянии токсического воздействия на нейтрофилы свидетельствуют изменения НСТ-теста. При среднетяжелой форме выявлено повышение его уровня в период разгара в 2,7 раза, в период реконвалесценции - в 2,5 раза (р<0,001) (рис. 5). У тяжелых пациентов НСТ-тест был повышен весь период наблюдения в 3,1 и 2,9 раза соответственно (р<0,001) и статистически значимо отличался от показателей среднетяжелой формы.

Одним из показателей, который может повышаться при гиперактивации процессов СРО, являются ЦИК. При среднетяжелой форме в разгар ПТ было увеличено содержание ЦИКс - в 4,1; ЦИКм - в 2,2 раза, в фазу ранней реконвалесценции - в 2,2 и 1,9 раза (р<0,01). К периоду клинического выздоровления ЦИКс оставались повышенными в 3,9 и ЦИКм - в 2,4 раза (рис. 6). Повышение ЦИК при стрептококковых инфекциях (ангине и роже) в остром периоде болезни отмечено другими авторами (Ляшенко Ю.И., 2003; Кравченко И.Э., 2004).

Разгар болезни характеризовался увеличением продукции регуляторных ЦК. Исключение составили IL-1, IFN-, IL-4, их концентрация в группе среднетяжелого течения не отличалась от здоровых лиц (табл. 4). В фазу ранней реконвалесценции уровень всех изучаемых ЦК (кроме IFN- при среднетяжелом течении) при обеих формах превышал показатели контроля. При этом среднетяжелая форма ПТ сопровождалась более значимыми показателями IL-10 по сравнению с тяжелой. В динамике инфекционного процесса наблюдались разнонаправленные изменения IFN- и IL-4 в зависимости от тяжести. При среднетяжелой форме отмечалось снижение уровня IFN- (2 = 8,99; р<0,01) и IL-4 (2 = 8,02; р<0,01) в динамике болезни, при тяжелом течении - их нарастание к периоду клинического выздоровления. Рост провоспалительных ЦК (IL-1, TNF-) в фазу ранней реконвалесценции, снижение титра IL-10 при тяжелой форме по сравнению со среднетяжелой, свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону Th1 типа и возможном неблагоприятном течении тяжелых ПТ. ИРИ был повышен как в разгар ПТ (2,600,80 и 3,291,14; р<0,05), так и в раннюю реконвалесценцию (2,480,74 и 2,680,84; р<0,05) при обеих степенях тяжести, что свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону Th1 типа.

Данные литературы свидетельствуют о том, что при бактериальных ангинах отмечалась аналогичная динамика IL-1, TNF-, IL-6, IL-4. Противоположные результаты получены при изучении IL-10, который в разгар болезни снижался и приходил к норме в фазу ранней реконвалесценции (Нагоев Б.С., Нагоева М.Х., 2009). Данных по изучениию динамики IFN- при ПТ не найдено. При неосложненной форме лакунарной ангины у детей в остром периоде отмечался рост титра провоспалительных (TNF-, IL-1) и иммунорегуляторного ЦК (IL-2), зависящих от степени тяжести (Полежаева Н.С. и соавт., 2006).

Изучая корреляцию между уровнем ЭИ и показателями АОЗ при среднетяжелом течении наблюдалась обратная связь между МСМ254 и Кпл (r = -0,35), МСМ254 и Кэр (r = -0,34), МДАэр и Кпл (r = -0,34). При тяжелой форме в разгар болезни установлена прямая связь между МСМ254 и Кпл (r = 0,51), МСМ254 и Кэр (r = 0,61), МДАэр и Кпл (r = 0,38) (рис. 8). В период клинического выздоровления при обеих степенях тяжести прослеживалась та же тенденция, что и в разгар болезни. Таким образом, в развитии интоксикационного синдрома при тонзиллитах важное патогенетическое значение имеет состояние АОЗ.

Среднетяжелая форма Тяжелая форма

Р и с. 8. Корреляция между параметрами эндогенной интоксикации, антиоксидантной защиты и регуляторными цитокинами в период разгара повторных тонзиллитов

Примечание: - прямая связь; - обратная связь; - недостоверная связь.

В разгар ПТ среднетяжелой формы выявлена обратная корреляция между продуктами ЭИ и противовоспалительными ЦК - МДАэр и IL-4 (r = -0,72), прямая связь между продуктами ЭИ и провоспалительными ЦК - МСМ254 и IL-1 (r = 0,46), МДАэр и IL-1 (r = 0,47), между про- и противовоспалительными ЦК, что указывает на взаимное влияние этих показателей в развитии ИС (рис. 8).

В разгар тяжелой формы установлена прямая достоверная связь между МДАэр и IL-4 (r = 0,58). При этом обратная связь констатирована между продуктами ЭИ и провоспалительными ЦК - МСМ254 и IL-1 (r = -0,55), МДАэр и IL-1 (r = -0,57), между про- и противовоспалительными ЦК. В фазу реконвалесценции при обеих степенях тяжести вышеуказанные связи сохранялись.

Таким образом, важную роль развитии синдрома ЭИ играет нарушение регуляции ЦК баланса (разнонаправленный характер реакций между показателями ЭИ и регуляторными ЦК, между про- и противовоспалительными ЦК - прямая корреляция при среднетяжелой форме и обратная - при тяжелой), наиболее выраженное при тяжелой форме и сохраняющееся в фазу реконвалесценции.

Длительное сохранение эндогенной интоксикации при бактериальных инфекциях может способствовать развитию вторичных иммунодефицитных состояний и перенесенное заболевание может быть причиной длительного бактерионосительства, осложненного и рецидивировирующего течения, хронизации патологического процесса, что обосновывает необходимость ее коррекции.

Сравнительная оценка динамики показателей синдрома эндогенной интоксикации при вирусных и бактериальных инфекциях

Нами установлено, что инфекционный процесс при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии сопровождается развитием выраженного синдрома ЭИ, который носит многофакторный характер и имеет общие закономерности его формирования. В то же время выявлены отличительные его особенности, характерные для того или иного заболевания или группы в целом.

Важным показателем ЭИ являются МСМ, определение которых дает информацию о развитии патологического процесса в динамике заболевания и длительности синдрома ЭИ. При всех изучаемых инфекционных заболеваниях в период разгара отмечалось повышение МСМ254 и МСМ280, более значимо при тяжелом течении инфекционного процесса. Однако наибольшую выраженность они имели при ГЛПС, при которой МСМ254 и МСМ280, а в период ранней рекон-валесценции только МСМ280 были значимо выше, чем при других заболеваниях.

В динамике альбуминовых тестов выявлены однотипные изменения при вирусных и бактериальных инфекциях - снижение ОКА (при тяжелой форме), ЭКА и повышение ИТ при обеих степенях тяжести, более значимое при тяжелом течении. Но при средней степени тяжести в период разгара отмечен более низкий уровень ЭКА при гриппе, а в фазу ранней реконвалесценции - при ГЛПС в сравнении с сальмонеллезом (р<0,05). То есть резервная способность альбумина остается более низкой при вирусных инфекциях.

Оценивая баланс между накоплением и элиминацией токсинов в плазме крови по критериям интоксикации, установлено, что в динамике инфекционного процесса весь период наблюдения при всех изучаемых инфекциях выявлены однонаправленные изменения всех трех КИ. Однако все три КИ были выше при ГЛПС весь период наблюдения при обеих степенях тяжести по сравнению с другими изучаемыми инфекциями (р<0,05). Что может служить не только критерием ранней диагностики ЭИ, но и информативным показателем для проведения более интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Обобщающим критерием при оценке ЭИ может служить ССЭ. Она была повышена весь период наблюдения при всех изучаемых заболеваниях, что свидетельствует о влиянии эндогенных токсинов на биологические мембраны клеток не зависимо от этиологии. Степень ее изменения зависела от тяжести инфекционного процесса. Однако разгар гриппа в группе среднетяжелых пациентов ССЭ была выше (р<0,05), чем при бактериальных инфекциях.

Одним из патогенетических звеньев формирования интоксикационного синдрома при вирусных и бактериальных инфекциях является дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе. Нами выявлены однотипные изменения в системе ПОЛ - АОЗ: активация процессов ПОЛ и дефицит АО резерва при всех изучаемых заболеваниях, более выраженные при тяжелой форме. Показатели продуктов ПОЛ в период разгара были практически на одном уровне при ГЛПС и бактериальных инфекциях. Однако при гриппе значения МДАпл и МДАэр были ниже, чем при сальмонеллезе и ПТ (р<0,05). Таким образом, при ГЛПС, сальмонеллезе и ПТ уровень процессов ПОЛ был одинаковым и выше, чем при гриппе. Однако в фазу ранней реконвалесценции интенсивность процессов ПОЛ при гриппе нарастала, при бактериальных инфекциях оставалась прежней.

Особенностью активности АО ферментов в период разгара явилось то, что при вирусных инфекциях при обеих степенях тяжести активность Кпл была одинаковой с сальмонеллезом и ниже, чем при ПТ. СОД при гриппе ниже, чем при сальмонеллезе. В фазу ранней реконвалесценции уровень Кпл и Кэр был ниже при вирусных инфекциях, чем при бактериальных. То есть наиболее значительное уменьшение АО резерва наблюдалось при вирусных инфекциях.

Известно, что имеется связь между нарушениями в системе ПОЛ - АОЗ и иммунитетом. О токсическом воздействии на НГ свидетельствовали изменения НСТ-теста, который был повышен при всех болезнях при обеих степенях тяжести. Он позволяет выявить наличие лреспираторного взрыва, возникающего в нейтрофилах в процессе фагоцитоза и сопровождающегося образованием перекиси водорода и свободных радикалов в них. Все это свидетельствует о взаимосвязи и взаимозависимости иммунных и свободнорадикальных механизмов.

В период разгара всех изучаемых инфекций отсутствовала активация фагоцитоза. При среднетяжелом течении не выявлено статистических различий в показателях АФ между нозологическими формами. Но при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции АФ была значимо ниже при вирусных инфекциях по сравнению с бактериальными (р<0,05). Таким образом, вирусы оказывают более выраженное депрессивное влияние на иммунную систему по сравнению с бактериями.

Выявлено, что ЦИКс и ЦИКм были увеличены при всех изучаемых заболеваниях весь период наблюдения. При ГЛПС ЦИКс в период разгара были значимо выше, а при гриппе значимо ниже по сравнению с бактериальными инфекциями. Иммунопатологические процессы были особенно выражены при ГЛПС и ПТ, не отличаясь между собой. В то время как при ГЛПС ЦИКм были выше, чем при сальмонеллезе, а при гриппе ниже, чем при сальмонеллезе и ПТ (р<0,05) весь период наблюдения. В фазу ранней реконвалесценции по уровню ЦИКс ГЛПС не отличалась, а грипп характеризовался более низкими значениями в сравнении с бактериальными инфекционными заболеваниями.

В развитии и течении вирусных и бактериальных инфекций важная роль принадлежит цитокинам (Москалев А.В., Сбойчаков В.Б., 2006; Железникова Г.Ф., 2006; 2008; Palosaari H. et al. 2003; Silva E.E. et al., 2003).

Проводя сравнительный анализ каждого из ЦК при изучаемых заболеваниях, выявлено, что в динамике IL-1 выявлены однотипные изменения. Он был повышен как в разгар, так и в фазу реконвалесценции при всех изучаемых инфекциях. Достоверно более выраженные изменения наблюдались при тяжелой форме инфекционного процесса, кроме ПТ. В разгар заболеваний уровень ЦК не отличался между собой, в период ранней реконвалесценции IL-1 был ниже при вирусных инфекциях, чем при ПТ. Аналогичная динамика отмечена у другого провоспалительного ЦК - TNF-. Отличительной особенностью явилось то, что в период разгара при гриппе в группе среднетяжелого течения констатированы более высокие титры TNF- по сравнению с сальмонеллезом (р<0,05).

Выявлены изменения интерферонового статуса как в разгар заболевания, так и в период ранней реконвалесценции, характеризующиеся более низкими значениями IFN- при тяжелом течении инфекционного процесса при вирусных инфекциях в отличие от бактериальных (р<0,05). Низкие показатели интерферона свидетельствуют о снижении сопротивляемости организма инфекции, от чего зависят течение и исход заболевания (Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005).

В динамике IL-6 при бактериальных инфекциях наблюдалась та же тенденция, что и при изучении IL-1, т. е. он был повышен как в разгар заболевания, так и в период ранней реконвалесценции. В период разгара ГЛПС титр IL-6 при среднетяжелой форме был повышен, при тяжелой - не отличался от нормы и не имел отличий от бактериальных инфекций, однако в фазу ранней реконвалесценции он был ниже уровня как при ПТ, так и при сальмонеллезе.

Интерлейкин-4 и IL-10 имели аналогичные изменения с провоспалительными цитокинами IL-1 и TNF-, т. е. они были повышены весь период наблюдений при всех изучаемых инфекциях, что является, вероятно, компенсаторной реакцией на повышение провоспалительных цитокинов. Уровни IL-4 и IL-10 при бактериальных инфекциях отличались зависимостью от степени тяжести, при вирусных - отличий выявлено не было. Особенностью IL-10 явилось то, что в разгар вирусных инфекций он был значимо ниже, чем при бактериальных.

При вирусных инфекциях ИРИ в фазу ранней реконвалесценции снижался. При тяжелом течении он был низким весь период наблюдения, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th2 типа. В разгар сальмонеллеза при обеих степенях тяжести ИРИ не отличался от показателей контроля, при ПТ был повышен. В фазу реконвалесценции был высоким и при сальмонеллезе, и при ПТ, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th1 типа.

Изучая корреляцию при среднетяжелой форме вирусных и бактериальных инфекций весь период наблюдения выявлена обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ. При тяжелом течении наблюдалась прямая связь между ними, что согласуется с другими авторами (Водейко Л.П., 2000; Мирсаева Г.Х., 2000; Камилов Ф.Х. и соавт., 2006). При изучении корреляции между показателями ЭИ и ЦК балансом установлена однонаправленность изменений при вирусных и бактериальных инфекциях. Весь период наблюдения при среднетяжелой форме выявлена прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК, при тяжелой форме - прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов. При этом обратная связь констатирована между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК. Отличительной особенностью корреляции при вирусных и бактериальных инфекциях явилось обнаружение обратной связи между про- и противовоспалительными ЦК при обеих степенях тяжести вирусных инфекций. При бактериальных же инфекциях средней степени тяжести констатирована прямая связь между про- и противовоспалительными ЦК, при тяжелом течении - обратная связь между ними.

Таким образом, инфекционный процесс при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии сопровождается развитием выраженного синдрома ЭИ, который носит многофакторный характер и имеет общие закономерности его формирования. ЭИ сопровождается накоплением МСМ, нарушением баланса в системе ПОЛ - АОЗ, в сторону истощения АОЗ и гиперактивации ПОЛ, снижением детоксикационных свойств альбумина. Эндотоксикоз приводит к развитию иммунопатологических процессов, сопровождающихся повышением ЦИК, проявляется угнетением АФ и увеличением НСТ-теста, а также вызывает дисбаланс в системе цитокинов. Динамика показателей ЭИ находится в зависимости от периода и степени тяжести болезни, сохраняется в фазу ранней реконвалесценции, что свидетельствует о незавершенности течения патологического процесса и требует поиска новых подходов к терапии заболевания, в частности, применения лекарственных средств с дезинтоксикационным, антиоксидантым и мембранопротекторным механизмами действия. Эти свойства доказаны у эмоксипина и мексидола (Катунина Н.П., 2002; Смирнов Л.Д., 2003; Воронина Т.А., 2004). В доступной литературе данных по изучению их влияния на динамику синдрома ЭИ при изучаемых инфекционных заболеваниях не найдено.

Динамика показателей синдрома эндогенной интоксикации при вирусных и бактериальных инфекциях на фоне терапии эмоксипином и мексидолом

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Введение эмоксипина в состав комплексной терапии ГЛПС способствовало более благоприятному клиническому течению - при обеих степенях тяжести сокращалась длительность периодов олигурии, полиурии, общей слабости (р<0,05). Препарат оказал влияние и на некоторые показатели гемограммы при среднетяжелом течении болезни, способствуя нормализации ЛИИ (р<0,05).

Дополнительное применение эмоксипина способствовало снижению МСМ. Уровень МСМ254 снижался при обеих степенях тяжести болезни, содержание МСМ280 - только при среднетяжелой форме (табл. 11). Изучение динамики альбуминовых тестов показало, что препарат приводил к повышению ОКА, при среднетяжелом течении - до уровня контроля. Наблюдалось повышение ЭКА, снижение ИТ. При этом КИ имели тенденцию к нормализации. Включение в терапию эмоксипина способствовало стабилизации клеточных мембран, о чем свидетельствовало снижение ССЭ при обеих степенях тяжести.

Комплексная терапия способствовала своевременному купированию интенсивности ПОЛ: уменьшению содержания в крови ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр, однако все показатели оставались выше значений контроля (табл. 12). Эмоксипин повышал АОЗ путем активации АО ферментов - каталазы и СОД. При среднетяжелой форме ГЛПС Кпл и Кэр повышались в 1,4 раза, СОД - в 1,9 раза, при этом активность СОД достигала уровня здоровых лиц. При тяжелом течении болезни эмоксипин повышал активность только Кпл (р<0,01).

Т а б л и ц а 11

Показатели эндотоксикоза при ГЛПС на фоне различных методов терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Группа сравнения

(nI=35; nII=15)

Основная группа

(nI=32; nII=8)

р1

р2

МСМ254

0,218 0,005

0,288 0,010

0,466 0,060

0,233 0,010

0,311 0,020

< 0,001

< 0,05

> 0,05

< 0,001

МСМ280

0,255 0,004

0,348 0,010

0,501 0,050

0,293 0,020

0,417 0,030

< 0,01

> 0,05

< 0,05

< 0,001

ОКА, г/л

45,80 1,02

40,97 1,31

36,80 1,06

44,71 1,09

41,63 1,19

<0,05

<0,01

>0,05

<0,05

ЭКА, г/л

45,15 0,96

37,00 1,31

31,20 1,37

42,06 1,03

37,38 1,44

<0,01

<0,05

<0,001

ИТ

0,01 0,002

0,11 0,01

0,19 0,02

0,06 0,01

0,12 0,02

<0,01

<0,05

<0,001

КИ1

4,90 0,15

8,15 0,36

15,4 2,25

5,58 0,30

8,34 0,69

<0,001<0,05

>0,05

<0,01

КИ2

5,72 0,15

9,81 0,43

16,68 2,16

6,99 0,39

11,25 1,05

<0,001<0,05

<0,01

<0,001

КИ3

4,83 0,15

7,28 0,28

12,70 1,52

5,24 0,28

7,41 0,44

<0,001<0,05

>0,05

<0,001

ССЭ, %

30,12 1,43

43,89 1,51

52,61 2,04

36,16 1,76

44,75 2,51

< 0,001

< 0,05

< 0,01

< 0,001

Примечание. Здесь и в табл. 12: I - группа больных среднетяжелого течения, II - тяжелого течения; р1 - достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения; р2 - достоверность различий между показателями основной группы и здоровыми.

Т а б л и ц а 12

Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при ГЛПС на фоне различных методов терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Группа сравнения

(nI=35; nII=15)

Основная группа

(nI=32; nII=8)

р1

р2

МДАпл, мкмоль/л

2,18 0,02

5,91 0,24

10,19 1,36

3,65 0,44

7,04 1,02

< 0,001

> 0,05

< 0,001

МДАэр, мкмоль/л

16,36 0,54

32,82 1,00

40,88 1,55

28,21 1,26

34,11 1,94

< 0,01

< 0,05

< 0,001

Кпл., мккат/л

5,1 0,10

2,69 0,13

1,42 0,15

3,68 0,18

2,95 0,39

< 0,001

< 0,01

< 0,001

Кэр., мккат/л

4,23 0,16

2,66 0,13

1,55 0,16

3,70 0,16

1,90 0,34

< 0,001

> 0,05

< 0,05

< 0,001

СОД,

ед. акт.

0,61 0,03

0,41 0,07

0,23 0,02

0,77 0,09

0,35 0,07

< 0,01

> 0,05

< 0,05

Антиоксиданты могут оказывать иммунокорригирующий эффект. Выявлено, что при дополнительном применении эмоксипина при ГЛПС уменьшался уровень НСТ-теста, но он оставался выше показателей здоровых лиц (рис. 9). Применение эмоксипина в комплексной терапии привело к снижению уровня ЦИКс при среднетяжелой форме в 1,7 раза, при тяжелой - в 1,8 раза по отношению группы сравнения. Содержание ЦИКм также снижалось при обеих степенях тяжести - в 1,4 и 1,6 раза соответственно (р<0,001).

Терапия с эмоксипином не влияла на динамику IL-1 как при среднетяжелом (2 = 0,05; р>0,05), так и при тяжелом течении ГЛПС (2 = 0,18; р>0,05). Дополнительное применение препарата способствовало повышению IFN- при среднетяжелой форме у 58,8% больных (2 = 7,2; р<0,01). При тяжелом течении он не оказал на его влияния (р>0,05). Эмоксипин снижал IL-4 при среднетяжелом течении у 64,3% пациентов (2 = 4,01; р<0,05) и не влиял на его титр при тяжелой форме (2 = 0,02; р>0,05). Наблюдалось снижение IL-10 при среднетяжелой форме у 84,6% больных (2 = 9,4; р<0,01). При тяжелом течении препарат не изменял титр IL-10 (р>0,05). Эмоксипин способствовал росту ИРИ при среднетяжелой форме до 1,610,28 (р<0,05) и не влиял на него при тяжелой.

ГЛПС Грипп

Р и с. 9. Динамика уровня НСТ-теста и мелких ЦИК при вирусных инфекциях на фоне различных методов терапии

Примечание: * - критерий достоверности (р<0,05) между показателями основных групп и сравнения со здоровыми; # - между показателями основных групп и сравнения.

Таким образом, препарат оказывал положительное влияние на цитокиновый баланс, повышая IFN-, ИРИ и снижая IL-10 и IL-4 при среднетяжелой форме болезни, способствуя тем самым смещению иммунного ответа в сторону Th1 типа. Он приводил к коррекции коэффициентов корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокинового баланса при обеих степенях тяжести: между МДАпл и СОД, МСМ254 и Кпл, МДАпл и Кпл, МСМ280 и IL-10, TNF- и IL-10.

Грипп. Введение эмоксипина в состав комплексной терапии (основная группа №1) способствовало сокращению продолжительности симптомов интоксикации: общей слабости, лихорадки, плохого аппетита и тахикардии (р<0,05). Он оказывал влияние и на некоторые показатели гемограммы (нормализация сегментоядерных нейтрофилов, снижение лимфоцитов) и приводил к нормализации ЛИИ (р<0,05) при тяжелом течении.

Применение эмоксипина способствовало уменьшению выраженности ЭИ, что определялось достоверным снижением уровней МСМ254 и МСМ280 при тяжелом течении гриппа и его нормализацией при среднетяжелой форме (табл. 13). Изучение динамики альбуминовых тестов, показало, что комбинированная терапия с эмоксипином приводила к повышению ОКА у пациентов тяжелого течения до уровня здоровых лиц. Наблюдалось повышение ЭКА при обеих степенях тяжести гриппа. Индекс токсичности в основной группе снижался в 2,3 и 1,5 раза соответственно тяжести. Критерии интоксикации при применении эмоксипина также имели тенденцию к нормализации. Эмоксипин оказывал мембраностабилизирующий эффект, о чем свидетельствовало снижение сорбционной способности эритроцитов при обеих степенях тяжести гриппа (р<0,05).

Т а б л и ц а 13

Показатели эндотоксикоза при гриппе на фоне различных методов терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Группа сравнения

(nI=37; nII=10)

Основная группа 1

(nI=30; nII=7)

Основная группа 2

(nI = 35, nII = 13)

МСМ254

0,218 0,005

0,275 0,005*

0,336 0,020*

0,232 0,006#

0,266 0,017*#

0,226 0,005#

0,270 0,020*#

МСМ280

0,255 0,004

0,293 0,005*

0,375 0,020*

0,254 0,005#

0,297 0,012*#

0,259 0,004#

0,300 0,010*#

ОКА, г/л

45,80 1,02

43,12 1,25

39,40 1,01*

44,11 0,65

43,20 0,89#

44,00 0,50

43,31 0,56#

ЭКА, г/л

45,15 0,96

39,56 1,20*

34,40 1,08*

42,53 0,63*#

39,40 0,84*#

42,17 0,37*#

39,31 0,88*#

ИТ

0,01 0,002

0,09 0,01*

0,15 0,01*

0,04 0,003*#

0,10 0,010*#

0,04 0,01*#

0,10 0,01*#

КИ1

4,90 0,15

7,21 0,25*

9,91 0,79*

5,47 0,17*#

6,78 0,53*#

5,37 0,12*#

6,94 0,52*#

КИ2

5,72 0,15

7,68 0,29*

10,46 0,70*

6,00 0,14#

7,55 0,41*#

6,16 0,11*#

7,66 0,28*#

КИ3

4,83 0,15

6,59 0,22*

8,59 0,60*

5,28 0,16*#

6,18 0,48*#

5,16 0,13#

6,24 0,41*#

ССЭ, %

30,12 1,43

39,90 1,37*

46,00 1,79*

31,16 1,23#

38,80 2,01*#

34,03 1,41#

39,10 1,90*#

Примечание. Здесь и в табл. 14 - 18: I - группа больных среднетяжелого течения, II - тяжелого течения; * - достоверность различий (р<0,05) между показателями группы сравнения, основных групп №1 и №2 со здоровыми; # - достоверность различий между показателями основных групп №1, №2 и группы сравнения.

Комплексная терапия способствовала своевременному купированию интенсивности ПОЛ, снижая уровень первичных и промежуточных продуктов липопероксидации, однако все показатели оставались выше значений контроля (табл. 14). Препарат повышал активность антиоксидантных ферментов - Кпл, Кэр и СОД. При этом уровень СОД при среднетяжелой форме не отличался от здоровых лиц, другие показатели оставались выше значений контроля.

Антиоксиданты можно рассматривать как один из способов иммунокоррекции. При применении эмоксипина уменьшался уровень НСТ-теста, ЦИКм (р<0,05), но оба показателя оставались выше значений здоровых лиц (рис. 9)

Эмоксипин в составе комплексной терапии не влиял на динамику IL-1 как при среднетяжелом (2 = 1,16; р>0,05), так и при тяжелом течении гриппа (2 = 0,84; р>0,05). При среднетяжелой форме эмоксипин способствовал коррекции интерфероногенеза, титр IFN- повышался у 60% больных (2 = 8,64; р<0,01). Однако, при тяжелом течении заболевания он не оказывал влияния на уровень IFN- (р>0,05). Эмоксипин способствовал росту ИРИ до уровня здоровых лиц - 0,910,17, смещая тем самым иммунный ответ в сторону T- хелперов 1 типа. Он приводил к коррекции коэффициентов корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокинового баланса при среднетяжелой форме между МСМ280 и Кпл, IFN- и IL-4, при тяжелой - между МСМ280 и Кпл, МДАэр и Кэр.

Т а б л и ц а 14

Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при

гриппе на фоне различных методов терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Группа сравнения

(nI=37; nII=10)

Основная группа 1

(nI=30; nII=7)

Основная группа 2

(nI = 35, nII = 13)

МДАпл, мкмоль/л

2,18 0,02

8,21 0,29*

9,11 0,70*

3,06 0,16*#

5,53 0,70*#

4,72 0,30*#

7,20 0,40*#

МДАэр, мкмоль/л

16,36 0,54

33,55 1,68*

38,95 1,57*

28,50 1,21*#

33,09 1,66*#

27,00 1,30*#

32,59 1,41*#

Кпл., мккат/л

5,1 0,10

1,72 0,12*

1,34 0,14*

4,29 0,11*#

3,01 0,51*#

3,72 0,10*#

3,10 0,20*#

Кэр., мккат/л

4,23 0,16

2,15 0,11*

1,43 0,13*

3,77 0,13*#

2,32 0,20*#

4,15 0,14#

2,40 0,15*#

СОД, ед. акт.

0,61 0,03

0,42 0,05*

0,28 0,04*

0,62 0,05#

0,46 0,03*#

0,65 0,04#

0,50 0,03*#

Вторым препаратом, примененным нами для коррекции синдрома ЭИ, при гриппе был мексидол (основная группа №2). Его применение уменьшало выраженность таких клинических симптомов интоксикации, как общая слабость, лихорадка, плохой аппетит и тахикардия. Он также влиял на показатели гемограммы, повышая уровень лимфоцитов, моноцитов и нормализуя ЛИИ (р<0,05).

Мексидол оказывал дезинтоксикационный эффект, способствуя нормализации МСМ при среднетяжелой и их снижению при тяжелой форме, которые оставались выше показателей контроля (табл. 13). Комплексная терапия приводила к повышению функциональных свойств альбумина. При тяжелой форме гриппа он способствовал нормализации ОКА. Под его влиянием при обеих степенях тяжести повышалась ЭКА и снижался ИТ. Применение мексидола при среднетяжелой форме болезни приводило к снижению всех КИ, при этом КИ3 нормализовался. При тяжелом течении также наблюдалось уменьшение КИ, но они не достигали значений контроля. Терапия с мексидолом способствовала нормализации ССЭ при среднетяжелой форме ПТ и ее снижению при тяжелой.

Использование мексидола способствовало коррекции нарушений в системе ПОЛ - АОЗ при гриппе. Так, при среднетяжелом течении он снижал уровень ДКо в 1,4 и ДКе в 1,9 раза и вторичного продукта ПОЛ - МДАпл и МДАэр. При обеих степенях тяжести препарат повышал активность Кпл, Кэр и СОД. Более того, Кпл и СОД при среднетяжелой форме нормализовались (табл. 14).

Нами выявлены и иммуномодулирующие свойства у мексидола. Он способствовал нормализации активности фагоцитоза при тяжелой форме гриппа, снижению НСТ-теста в обеих групах, что свидетельствует о стабилизации кислородозависимых процессов в НГ (рис. 9). Препарат снижал содержание ЦИКм при обеих формах болезни. Причем при среднетяжелом течении уровень ЦИКм нормализовался, а при тяжелом - оставался высоким (рис. 9). Мексидол снижал провоспалительный ЦК - IL-1 у 47% больных (2 = 7,43; р<0,05), повышал IFN- у 60% пациентов (2 = 16,94; р<0,01), ИРИ до 1,770,37 (р<0,05) при среднетяжелой форме, способствуя смещению иммунного ответа в сторону Th1 типа и не оказывал действия на TNF-, IL-4 и IL-10. О влиянии мексидола на ЦК спектр при гриппе в доступной литературе не найдено, но известно его использование в лечении постгриппозной астении (Бамдас Б.С. и соавт., 2004).

Препарат способствовал коррекции коэффициентов корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокинового баланса при среднетяжелой форме между МДАэр и Кэр, МСМ254 и IL-1, при тяжелом течении - между МСМ280 и Кпл, МДАпл и СОД, что свидетельствует об эффективности применения мексидола.

Сальмонеллез. Применение эмоксипина (основная группа №1) способствовало более благоприятному клиническому течению, уменьшая выраженность таких симптомов, как общая слабость, плохой аппетит и тахикардия (р<0,05). Препарат влиял на некоторые показатели гемограммы. При среднетяжелой форме он приводил к снижению палочкоядерных нейтрофилов, при тяжелой - нормализации сегментоядерных нейтрофилов, ЛИИ, повышению лимфоцитов.

Эмоксипин способствовал уменьшению выраженности ЭИ, что подтверждалось нормализацией МСМ254 и МСМ280 при среднетяжелом течении болезни. Но он не оказывал влияния на уровень МСМ у тяжелых больных. Вероятно, необходимо усовершенствование схемы применения препарата (табл. 15).

Т а б л и ц а 15

Показатели эндотоксикоза при сальмонеллезе на фоне различных методов терапии

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Группа сравнения

(nI=36; nII=14)

Основная группа 1

(nI = 35, nII = 13)

Основная группа 2

(nI = 35, n II = 11)

МСМ254

0,218 0,005

0,270 0,010*

0,348 0,019*

0,224 0,010#

0,298 0,020*

0,220 0,010#

0,272 0,011*#

МСМ280

0,255 0,004

0,290 0,010*

0,351 0,015*

0,257 0,010#

0,318 0,010*

0,264 0,011#

0,281 0,013#

ОКА, г/л

45,80 1,02

43,33 0,71*

38,57 1,01*

43,74 0,73

41,85 0,56*#

43,60 0,71

42,27 0,60*#

ЭКА, г/л

45,15 0,96

40,11 0,35*

32,36 0,82*

42,03 0,36*#

37,00 0,80*#

42,17 0,33*#

38,82 0,61*#

ИТ

0,01 0,002

0,08 0,014*

0,19 0,019*

0,04 0,010*#

0,13 0,013*#

0,03 0,010*#

0,09 0,01*#

КИ1

4,90 0,15

6,79 0,16*

10,94 0,74*

5,35 0,17*#

8,09 0,54*#

5,22 0,17#

7,00 0,24*#

КИ2

5,72 0,15

7,18 0,21*

10,94 0,54*

6,13 0,27#

8,65 0,36*#

6,26 0,26#

7,24 1,34*#

КИ3

4,83 0,15

6,34 0,18*

9,19 0,63*

5,20 0,20#

7,12 0,42*#

5,08 0,17#

6,43 0,22*#

ССЭ, %

30,12 1,43

40,20 1,32*

51,43 1,80*

35,10 1,13*#

46,23 1,50*#

33,54 1,60#

43,45 1,95*#

При изучении динамики альбуминовых тестов, выявлено, что эмоксипин приводил к повышению детоксикационных свойств альбумина (увеличивал ОКА, ЭКА и снижал ИТ). При среднетяжелой форме он способствовал снижению КИ1 в 1,3 раза, а КИ2 и КИ3 - к нормализации. При тяжелой форме также наблюдалось снижение всех КИ. Препарат оказывал мембранопротекторный эффект, что подтверждалось снижением ССЭ при обеих степенях тяжести.

Эмоксипин способствовал своевременному купированию интенсивности процессов ПОЛ. При обеих степенях тяжести он уменьшал уровень ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр. Однако все показатели при обеих формах оставались выше значений в контроле (табл. 16). Эмоксипин корригировал нарушения в системе АОЗ организма. Препарат повышал Кпл, Кэр и не влиял на СОД. Корригирующее влияние эмоксипина но процессы ПОЛ и АОЗ в своих работах отмечают Ю.М. Амбалов (1999) при дифтерии, Н.В. Ольхова (2003) при роже.

Т а б л и ц а 16

Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при

сальмонеллезе на фоне различных методов терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Группа сравнения

(nI=36; nII=14)

Основная группа 1

(nI = 35, nII = 13)

Основная группа 2

(nI = 35, n II = 11)

МДАпл, мкмоль/л

2,18 0,02

7,86 0,40*

10,52 0,80*

4,03 0,40*#

7,25 0,60*#

3,82 0,20*#

6,63 0,42*#

МДАэр, мкмоль/л

16,36 0,54

33,10 1,80*

41,10 1,71*

26,40 1,25*#

34,40 1,90*#

27,00 1,20*#

33,18 1,90*#

Кпл., мккат/л

5,1 0,10

2,94 0,10*

1,90 0,20*

4,03 0,12*#

3,28 0,30*#

4,11 0,12*#

3,24 0,28*#

Кэр., мккат/л

4,23 0,16

2,46 0,11*

1,56 0,16*

3,40 0,13*#

2,26 0,17*#

3,63 0,12*#

2,88 0,17*#

СОД, ед. акт.

0,61 0,03

0,39 0,05*

0,32 0,05*

0,48 0,03*

0,37 0,03*

0,53 0,04#

0,48 0,04*#

Применение эмоксипина не оказало влияния на активность фагоцитоза и способствовало снижению НСТ-тест в 1,2 раза при обеих степенях тяжести болезни, но нормализации его не происходило (рис. 10). Под действием препарата снижалось содержания ЦИКс и ЦИКм при обеих степенях тяжести болезни.

Препарат оказывал положительное влияние на цитокиновый статус, снижая уровень IL-1 - у 80% больных, TNF- - у 82% пациентов при среднетяжелой форме до показателей группы контроля и ИРИ до 0,550,18 (р<0,05), что говорит о смещении иммунного ответа в сторону T-хелперов 2 типа.

Эмоксипин оказывал положительное влияние на коэффициенты корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокинового баланса при обеих степенях тяжести - между МДАпл и Кпл, МДАпл и СОД, МДАэр и СОД, МСМ280 и IL-1, при среднетяжелом течении - между МДАпл и TNF-, МДАпл и IL-4, снижая показатели оксидативных реакций и повышая антиоксидантный резерв.

Вторым препаратом, примененным нами для коррекции синдрома ЭИ, был мексидол (основная группа №2). Он способствовал уменьшению выраженности таких симптомов интоксикации, как общая слабость, плохой аппетит и тахикардия (p<0,05). При обеих степенях тяжести он приводил к снижению палочкоядерных нейтрофилов, при тяжелом течении - к снижению сегментоядерных нейтрофилов, повышению лимфоцитов, нормализации ЛИИ (p<0,05).

Мексидол оказывал и дезинтоксикационный эффект, способствуя нормализации МСМ в обеих группах и снижению МСМ254 при тяжелом течении (табл. 15). Комплексная терапия приводила к эффективной коррекции альбуминовых показателей. Так, он способствовал нормализации ОКА у среднетяжелых и ее повышению у тяжелых пациентов. Под его влиянием повышалась ЭКА и снижался индекс токсичности при обеих степенях тяжести. Мексидол при среднетяжелой форме болезни приводил к нормализации, а при тяжелом течении к снижению всех КИ. Кроме того, он снижал ССЭ в 1,2 раза в обеих группах.

Сальмонеллез Тонзиллиты

Р и с. 10. Динамика уровня НСТ-теста и мелких ЦИК при бактериальных инфекциях на фоне различных методов терапии

Примечание: * - критерий достоверности между показателями основных групп и

сравнения со здоровыми; # - между показателями основных групп и сравнения.

Применение мексидола способствовало стабилизации свободнорадикальных процессов. Так, при среднетяжелом течении включение его в терапию уменьшало уровень ДКо в 1,4 и ДКе в 1,8 раза, при тяжелой форме - ДКо в 1,3 раза, ДКе - в 1,4 раза. Препарат снижал вторичные продукты ПОЛ - МДАпл и МДАэр в обеих группах, однако все показатели оставались выше значений в контроле. Кроме того, мексидол способствовал повышению АОЗ организма, путем активации АО ферментов - Кпл, Кэр и СОД (табл. 16). Следует отметить, что мексидол, в отличие от эмоксипина повышал активность СОД в обеих группах больных, причем, при среднетяжелой форме она нормализовалась.

Антиоксиданты оказывают и иммуномодулирующий эффект, они входит в группу иммунотропных средств (Михайленко А.А. и соавт., 2004). Мексидол способствовал уменьшению функционально-метаболической активности НГ, что подтверждалось снижением НСТ-теста в 1,2 раза при обеих степенях тяжести болезни. Он способствовал нормализации содержания ЦИКс и ЦИКм при среднетяжелой форме и снижению их уровня при тяжелом течении (рис. 10). Мексидол проявлял и противовоспалительные свойства, оказывая положительное влияние на цитокиновый спектр, снижал уровень провоспалительного ЦК - IL-6, ИРИ до 0,540,21 (р<0,05), и повышал титр противовоспалительных ЦК - IL-4 у 75% больных (2 = 9,47; р<0,01), IL-10 - у 63,6 % больных (2 = 8,3; р<0,01) при среднетяжелой форме, что говорит о смещении иммунного ответа в сторону Th2 типа. О влиянии мексидола на ЦК баланс при сальмонеллезе в доступной литературе не найдено. Однако Н.Н. Маслова (2003) показала, что он позитивно влияет на иммунологическую реактивность организма при эпилепсии, снижая IL-1 и повышая IL-4. Нами впервые при сальмонеллезе изучено влияние мексидола на динамику синдрома ЭИ. Известно его использование при постгриппозной астении (Бамдас Б.С. и соавт., 2004.), вирусных гепатитах (Шошин А.А. и соавт., 2005), роже (Митрофанова М.Ю. и соавт., 2008).

Включение в комплексную терапию мексидола приводило к изменению корреляционных показателей, корригируя дисбаланс в системе СРО и цитокинов (при обеих степенях тяжести между МДАпл и Кпл, МДАпл и СОД, МДАэр и СОД, при среднетяжелой форме - между МДАпл и IL-4, МДАпл и TNF-).

Повторные тонзиллиты. Введение эмоксипина (основная группа №1) в состав комплексной терапии ПТ уменьшало длительность общей слабости, лихорадки, плохого аппетита и тахикардии (р<0,05). Препарат способствовал снижению палочкоядерных нейтрофилов в обеих группах больных, нормализации ЛИИ у среднетяжелых пациентов и его снижению при тяжелой форме (р<0,05).

Эмоксипин способствовал уменьшению выраженности ЭИ, что подтверждалось нормализацией МСМ254 при среднетяжелом течении болезни. Но он не оказывал влияния на уровень МСМ254 у тяжелых больных. Вероятно, необходимо усовершенствование схемы применения препарата. При изучении влияния эмоксипина на функциональные свойства альбумина, выявлено, что он не оказывал эффект на ОКА при тяжелой форме, повышал ЭКА при среднетяжелом течении. Сочетанная терапия уменьшала ИТ. Применение эмоксипина при среднетяжелой форме заболевания приводило к нормализации, при тяжелом течении - к снижению всех трех КИ, что свидетельствует о детоксикационном эффекте препарата. Он оказывал мембранопротекторные свойства, что подтверждалось снижением ССЭ при среднетяжелом течении ПТ (табл. 17).

Т а б л и ц а 17

Показатели эндотоксикоза при тонзиллитах на фоне различных методов терапии

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Группа сравнения

(nI=37; nII=15)

Основная группа 1

(nI=37; nII=12)

Основная группа 2

(nI=38; nII=11)

МСМ254

0,218 0,005

0,256 0,011*

0,334 0,025*

0,226 0,010#

0,286 0,024*

0,222 0,009#

0,262 0,018*#

МСМ280

0,255 0,004

0,272 0,015

0,358 0,023*

0,264 0,020

0,306 0,017*

0,261 0,013

0,284 0,022#

ОКА, г/л

45,80 1,02

43,81 1,37

38,40 0,43*

44,27 1,11

40,83 1,10*

43,79 1,04

42,27 1,39#

ЭКА, г/л

45,15 0,96

39,35 1,07*

32,73 0,71*

42,70 1,10#

36,67 0,81*#

42,45 1,00#

39,55 1,16*#

ИТ

0,01 0,002

0,12 0,035*

0,18 0,022*

0,04 0,003*#

0,11 0,022*#

0,03 0,003*#

0,07 0,012*#

КИ1

4,90 0,15

6,77 0,39*

10,26 0,79*

5,40 0,23#

7,73 0,53*#

5,35 0,25#

6,65 0,43*#

КИ2

5,72 0,15

7,25 0,54*

10,91 0,65*

6,33 0,39

8,37 0,51*#

6,19 0,29

7,19 0,54*#

КИ3

4,83 0,15

6,07 0,34*

8,74 0,69*

5,21 0,23#

6,95 0,46*#

5,19 0,24#

6,24 0,42*#

ССЭ, %

30,12 1,43

37,16 1,14*

50,27 1,83*

33,73 1,15*#

46,58 3,72*

32,53 1,38#

42,91 2,11*#

Применение эмоксипина приводило к стабилизации СРО. При среднетяжелом течении ПТ включение в комплексную терапию эмоксипина снижало уровень ДКо в 1,3; ДКе - в 1,4; МДАпл - в 1,4 и МДАэр - в 1,3 раза, однако все показатели оставались выше значений контроля. При тяжелой форме препарат оказывал влияние лишь на уровень МДАпл, который снизился в 1,3 раза по сравнению с таковым при базисной терапии (табл. 18). Эмоксипин способствовал коррекции нарушений в системе АОЗ организма. При среднетяжелой форме происходило повышение активности Кпл, Кэр и СОД. При тяжелой форме он повышал активность Кпл в 1,4 раза, но уровень Кэр и СОД оставался низким.

Продукты ПОЛ обладают иммунодепрессивным действием. Эмоксипин, обладая антиоксидантными свойствами, способствовал снижению уровня НСТ-теста при обеих степенях тяжести, однако его нормализации не происходило (рис. 10). Препарат снижал ЦИКс в обеих группах в 1,6 раза, ЦИКм в 1,2 раза, однако они не достигали значений группы контроля (р<0,001).

Т а б л и ц а 18

Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при повторных тонзиллитах на фоне различных методов терапии (М m)

Показатели

Здоровые

(n = 30)

Группа сравнения

(nI=37; nII=15)

Основная группа 1

(nI=37; nII=12)

Основная группа 2

(nI = 38, n II = 11)

МДАпл, мкмоль/л

2,18 0,02

6,08 0,49*

8,64 0,67*

4,31 0,40*#

6,64 0,59*#

4,10 0,40*#

6,68 0,60*#

МДАэр, мкмоль/л

16,36 0,54

34,33 2,04*

40,64 2,57*

27,11 2,13*#

35,41 2,16*

26,20 2,01*#

33,25 2,02*#

Кпл., мккат/л

5,1 0,10

2,78 0,25*

2,62 0,33*

3,88 0,17*#

3,76 0,34*#

4,46 0,15*#

3,84 0,39*#

Кэр., мккат/л

4,23 0,16

2,77 0,24*

2,14 0,34*

3,89 0,15#

3,21 0,38*

3,89 0,14#

3,22 0,37*

СОД, ед. акт.

0,61 0,03

0,36 0,05*

0,23 0,04*

0,50 0,04*#

0,35 0,06*

0,51 0,04*#

0,36 0,07*

Эмоксипин в составе комплексной терапии способствовал снижению IL-1 при среднетяжелом течении ПТ у 55% больных (2 = 9,9; р<0,05) и не оказывал влияния при тяжелом (2 = 0,78; р>0,05). Аналогичная динамика отмечалась при исследовании уровня TNF-. Дополнительное применение эмоксипина способствовало его снижению при среднетяжелой форме болезни у 40% пациентов (2 = 3,94; р<0,05) и не оказывало влияния при тяжелой (2 = 1,4; р>0,05).

Эмоксипин способствовал коррекции коэффициентов корреляции между показателями эндотоксикоза, АОЗ и цитокинового баланса (при среднетяжелой форме между МДАпл и Кпл, МДАэр и Кэр, МДАпл и СОД, при тяжелой форме - между МСМ254 и Кпл, МДАэр и СОД, МДАпл и IL-4, МДАпл и IL-10, МСМ254 и IL-1), что свидетельствует о снижении уровня продуктов оксидативных реакций, провоспалительных цитокинов и повышении антиоксидантного резерва.

Дополнительное применение мексидола (основная группа №2) в комплексной терапии ПТ уменьшало длительность клинических симптомов интоксикации: лихорадки, общей слабости, плохого аппетита и тахикардии (р<0,05). Он способствовал снижению палочкоядерных нейтрофилов, ЛИИ при обеих степенях тяжести (р<0,05). Мексидол способствовал уменьшению выраженности ЭИ, что подтверждалось нормализацией МСМ254 при среднетяжелом течении болезни и их снижением у тяжелых больных (табл. 17). Препарат приводил к нормализации ОКА у тяжелых пациентов и ЭКА у среднетяжелых больных, повышению ЭКА (при тяжелой форме на 20,84%) и снижению ИТ в 3,7 и 2,6 раза соответственно тяжести. Мексидол при среднетяжелой форме ПТ приводил к нормализации КИ1 и КИ3, при тяжелой - к снижению КИ1, КИ2 и КИ3 соответственно в 1,6; 1,5 и 1,4 раза относительно группы сравнения. При этом нормализовалась ССЭ у среднетяжелых больных и уменьшалась у тяжелых.

Использование мексидола при среднетяжелом течении ПТ способствовало снижению уровня первичных продуктов ПОЛ - ДКо в 1,4; ДКе - в 1,5 раза, при тяжелой форме - ДКо в 1,3; ДКе - в 1,4 раза. При этом уменьшалась концентрация и вторичных продуктов ПОЛ - МДАпл и МДАэр, однако все показатели оставались выше значений контроля (табл. 18). При среднетяжелом течении заболевания происходило повышение АОЗ - активности Кпл в 1,6; Кэр и СОД - в 1,4 раза, по сравнению с показателями группы сравнения, при этом Кэр нормализовалась. При тяжелой форме ПТ мексидол повышал только активность Кпл.

Данные литературы свидетельствуют о том, что мексидол при других заболеваниях воспалительного характера (перитоните, панкреатите) снижал интенсивность ПОЛ и повышал АОЗ (Виноградова М.А. и соавт., 2005; Власов А.П. и соавт., 2008), оказывал нормализующее влияние на показатели гемостаза при роже (Митрофанова М.Ю. и соавт., 2008). Данных по изучению влияния мексидола на систему ПОЛ - АОЗ при ПТ в доступной литературе не найдено.

Антиоксиданты в детоксикационной терапии можно рассматривать как один из способов иммунокоррекции. Мексидол способствовал стабилизации кислородозависимых процессов в нейтрофилах - НСТ-тест снижался в 1,2 раза при обеих формах ПТ, однако нормализации его не происходило (рис. 10). Мексидол способствовал нормализации ЦИКс - при среднетяжелой и их снижению при тяжелой форме. Препарат в обеих группах уменьшал ЦИКм в 1,5 и 1,3 раза соответственно тяжести, но не приводил их к нормализации, что доказывает его иммуномодулирующий и дезинтоксикационный эффект.

Мексидол в составе комплексной терапии способствовал снижению IL-1 при среднетяжелом течении повторных тонзиллитов у 55% больных (2 = 11,63; р<0,01) и не оказывал влияния при тяжелой форме (2 = 2,84; р>0,05). Аналогичная динамика отмечалась при исследовании уровня TNF-. Дополнительное применение антиоксиданта также способствовало его снижению при среднетяжелом течении болезни у 45% пациентов (2 = 5,57; р<0,05) и не влияло при тяжелом (2 = 0,42; р>0,05). Мексидол снижал ИРИ при среднетяжелой форме заболевания, способствуя смещению иммунного ответа в сторону Th2 типа.

Следует отметить, что при среднетяжелой форме ПТ, сформировалась обратная связь между МДАэр и Кпл, МДАпл и СОД, сохранялась прямая связь между МДАэр и IL-1 (но стала слабой), обратная связь между МДАэр и IL-4. У тяжелых пациентов сформировалась обратная связь между МДАэр и Кпл, МСМ254 и Кэр, констатирована обратная связь между МДАэр и IL-4, что свидетельствует о положительном влиянии мексидола на коэффициенты корреляции и корригирующем влиянии на оксидантно-антиоксидантный и ЦК баланс.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что применение эмоксипина и мексидола в терапии вирусных и бактериальных инфекций является целесообразным и эффективным. Препараты в составе комбинированной терапии положительно влияли на клиническое течение заболеваний, купировали дисбаланс в системе ПОЛ - АОЗ, восстанавливали функциональные свойства альбумина и оказывали иммунокорригирующее действие. Использование препаратов с АО активностью позволяет снизить выраженность негативных эффектов оксидативного стресса, что предполагает успешный исход заболеваний при раннем проведении коррекции выявленных нарушений.

ВЫВОДЫ

Инфекционный процесс в период разгара вирусных и бактериальных инфекций сопровождается развитием синдрома эндотоксикоза, сходными патогенетическими составляющими которого не зависимо от степени тяжести является накопление молекул средней массы (МСМ254, МСМ280), мелких ЦИК, повышение сорбционной способности эритроцитов, снижение функциональных свойств альбумина (эффективной концентрации и связывающей способности альбумина), активация процессов перекисного окисления липидов на фоне угнетения активности каталазы плазмы и эритроцитов, а также усиление генерации активных форм кислорода нейтрофильными гранулоцитами.
Период разгара вирусных и бактериальных инфекций характеризуется статистически достоверным, и более значимым при тяжелых формах, повышением уровней цитокинов (про- и противовоспалительных) в сыворотке крови обследованных больных, что играет важное патогенетическое значение в развитии инфекционного процесса. Особенностью цитокинового профиля в динамике вирусных инфекций является преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа, бактериальных инфекций - Т-хелперов 1-го типа.
Общим фактором патогенеза при тяжелых формах заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в период разгара является снижение общей концентрации альбуминов, а также активация процессов ПОЛ в плазме и эритроцитах на фоне активации супероксиддисмутазы и угнетения активности каталазы, что может привести к накоплению гидроперекисных продуктов; а в фазу ранней реконвалесценции - сохранение высокой активности процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне истощения антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы), что предполагает использование антиоксидантов в период клинического выздоровления.
Установлено, что отличительными особенностями вирусных инфекций от бактериальных являются наиболее статистически достоверное уменьшение антиоксидантного резерва (каталазы плазмы и эритроцитов) к периоду клинического выздоровления независимо от тяжести течения, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и интерферона- при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции.
Особенностью инфекционного процесса при гриппе является установленное подавление клеточного звена в период ранней реконвалесценции при тяжелых формах заболевания. Повышение кислородозависимых процессов в нейтрофильных гранулоцитах, подтверждаемое НСТ-тестом, при одновременном снижении активности фагоцитоза свидетельствует об их гиперактивации, что может быть расценено как предиктор возможного развития респираторного дистресс-синдрома. Особенностью цитокинового профиля у обследованных больных гриппом является снижение интерферона- в динамике заболевания, более значительное при тяжелом течении.
Особенностью инфекционного процесса при ГЛПС является снижение интерферона- в динамике заболевания, накопление молекул средней массы (МСМ254 и МСМ280), ЦИК средних размеров как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции, которые были значимо выше, чем при других изучаемых заболеваниях. Дополнительным отличительным признаком ГЛПС могут быть мелкие ЦИК, повышение которых было более значительным, чем при гриппе и сальмонеллезе, но не отличались от повторных тонзиллитов.
Установлено, что несмотря на клиническое выздоровление, отдельные лабораторные критерии синдрома эндогенной интоксикации при изучаемых вирусных и бактериальных инфекциях не зависимо от степени тяжести сохраняются до периода ранней реконвалесценции. Это проявляется высоким уровнем в крови среднемолекулярных пептидов, активности ПОЛ, снижением детоксикационной способности альбумина и антиоксидантной защиты, нарушением неспецифической иммунологической резистентности, ростом мелких ЦИК, преобладанием иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа при вирусных инфекциях и Т-хелперов 1-го типа при бактериальных инфекциях.
Установлена однонаправленность корреляции во все периоды наблюдения при вирусных и бактериальных инфекциях между показателями ЭИ, АОЗ и ЦК балансом: при среднетяжелой форме обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ, при тяжелом течении прямая связь между ними; при среднетяжелой форме прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК, при тяжелой форме обратная связь между ними и прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов. В то же время выявлена разнонаправленность изменений корреляции при вирусных и бактериальных инфекциях: при вирусных инфекциях обеих степеней тяжести - обратная связь между про- и противовоспалительными цитокинами, при бактериальных инфекциях средней степени тяжести - прямая связь между ними, при тяжелом течении - обратная связь. Все это свидетельствует о важной патогенетической роли АОЗ и дисрегуляции ЦК баланса в развитии интоксикационного синдрома.
При среднетяжелой форме использование эмоксипина в комплексной терапии вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных (сальмонеллез, тонзиллиты) инфекций по сравнению с базисным лечением способствует благоприятному клиническому течению и уменьшению степени выраженности эндогенной интоксикации. Это сопровождается снижением содержания в крови среднемолекулярных пептидов, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, IL-1 (при бактериальных инфекциях), повышением уровня IFN- (при вирусных инфекциях), детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.
Применение мексидола в составе комплексной терапии среднетяжелой и тяжелой форм гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов способствует благоприятному клиническому течению и повышает эффективность купирования синдрома эндогенной интоксикации, что подтверждается сокращением длительности периодов заболеваний, сроков редукции основных клинических симптомов, снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, повышением детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью оценки эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом и повторными тонзиллитами рекомендуется в комплексное исследование включить определение объективных его критериев - молекул средней массы, общей и эффективной концентрации альбумина, сорбционной способности эритроцитов, малонового диальдегида, каталазы плазмы, ЦИК и уровня провоспалительных цитокинов IL-1, TNF-, IFN-, IL-6 и противовоспалительных цитокинов - IL-4, IL-10.
Для повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации при ГЛПС, гриппе, сальмонеллезе, повторных тонзиллитах средней степени тяжести целесообразно включение в комплексную терапию в период разгара заболевания эмоксипина (в суточной дозе 150 мг, в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия внутривенно капельно один раз в сутки, в течение 5 суток) или мексидола (200амг/сут внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия, один раз в сутки).
С целью коррекции эндотоксикоза, повышения антиоксидантной защиты организма больным ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом, повторными тонзиллитами при тяжелом течении в период разгара заболевания рекомендуется применять мексидол (200 мг/сут внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия, один раз в сутки, курс лечения 5 суток).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Павелкина В.Ф., Мамыкина В.М., Мартынова Н.Н., Асеинова Р.З. Молекулы средней массы при острых тонзиллитах // Здоровье и образование в ХХI веке: Материалы второй международной научно-практической конференции. - Москва, 2001. - С. 140.
Мамыкина В.М., Асеинова Р.З., Колесов В.Н., Павелкина В.Ф. Некоторые показатели функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Здоровье и образование в ХХI веке: Материалы второй международной научно-практической конференции. - Москва, 2001. - С. 123.
Асеинова Р.З., Колесов В.Н., Мамыкина В.М., Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П. Изменения некоторых показателей иммунного статуса при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Экология и здоровье в ХХI веке: Тезисы докладов международной научной конференции. - Ульяновск, 2001. - С. 10Ц11.
Павелкина В.Ф. Эндогенная интоксикация при первичных и повторных стрептококковых ангинах // Нижегородский медицинский журнал. Приложение к НМЖ. Озонотерапия. - 2005. - С. 206Ц207.
Павелкина В.Ф., Чирясова М.Г. Эндогенная интоксикация при повторных ангинах // Сепсис. Проблеми дiагностики, терапii та профiлактики: Матерiали науково-практичноi конференцii з мiжнародною участю. - Харкiв, 2006. - С. 177.
Павелкина В.Ф., Чирясова М.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при повторных ангинах и гриппе // XV научные чтения памяти академика Н.Н. Бурденко. Актуальные вопросы современной клинической медицины: Материалы областной научно-практической конференции. - Пенза, 2006. - С. 229Ц230.
Павелкина В.Ф., Чирясова М.Г. Мексидол в комплексном лечении повторных ангин // Успехи современного естествознания. - 2006. - №11. - С. 97Ц98.
Павелкина В.Ф., Чирясова М.Г. Влияние эмоксипина на эндогенную интоксикацию и антиоксидантную защиту при гриппе // Успехи современного естествознания. - 2006. - №11. - С. 97.
Павелкина В.Ф. Перспектива использования эмоксипина при сальмонеллезе // VII Междунар. конф. Биоантиоксидант: Тез. докл. - М.: Изд-во РУДН, 2006. - С. 212Ц214.
Альмяшева Р.З., Мамыкина В.М., Павелкина В.Ф. и др. Клинико-эпидемиологиче-ская характеристика ГЛПС в Республике Мордовия // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Уфа, 2006. - С. 102Ц105.
Павелкина В.Ф., Чирясова М.Г. Влияние эндогенной интоксикации на показатели неспецифического иммунитета при повторных ангинах // Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск для врачей. Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Тез. докл. VII Российского съезда инфекционистов. - Н. Новгород, 2006. - С. 261.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Использование эмоксипина в комплексном лечении гриппа // Вестник Мордовского университета. - 2006. - №2. - С. 138Ц142.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина С.В., Павелкин А.Г. Коррекция цитолитического синдрома и эндотоксикоза при повторных ангинах мексидолом // Хвороби печiнки в практицi клiнiциста: Матерiали науково-практичноi конференцii з мiжнародною участю. - Харкiв, 2007. - С. 230Ц231.
асеева М.Г., Павелкина В.Ф. Динамика некоторых показателей эндогенной интоксикации и антиоксидантной защиты при повторных ангинах и гриппе на фоне применения эмоксипина // Юбилейная Российская научная конференция с международным участием, посвященная 175-летию со дня рождения С.П. Боткина: Материалы конференции. - СПб: Изд-во Человек и здоровье, 2007. - С. 261Ц262.
Сипягина М.К., Зорькина А.В., Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Динамика выраженности эндотоксикоза у больных с повторной ангиной и сальмонеллезом на фоне стационарного лечения // XIV Российский национальный конгресс Человек и лекарство: Сборник материалов конгресса. - М., 2007. - С. 583.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина С.В., Альмяшева Р.З., Амплеева Н.П. Опыт применения эмоксипина при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной природы // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 69.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина С.В. Синдром эндогенной интоксикации и его фармакокоррекция при воздушно-капельных инфекциях вирусной и бактериальной этиологии // Естествознание и гуманизм. Современный мир, природа и человек: Сборник научных трудов. - Томск, 2007. - Т. 4, № 1. - С. 117Ц118.
Павелкина В.Ф., Зорькина А.В. Влияние эндогенной интоксикации на развитие электрической нестабильности миокарда при повторных ангинах // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Приложение: Материалы научно-практической конференции Современная кардиология: наука и практика. - СПб., 2007. - №2 (2). - С. 129Ц130.
Павелкина В.Ф., Сипягина М.К. Интоксикационный синдром при сальмонеллезе // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Приложение №30: Материалы Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2007. - Т. XVII, №5. - С. 165.
Сипягина М.К., Павелкина В.Ф. Эмоксипин в комплексном лечении сальмонеллеза // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Приложение №30: Материалы Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2007. - Т. XVII, №5. - С. 167.
асеева М.Г., Павелкина В.Ф., Альмяшева Р.З., Кузнецов А.В. Оценка состояния интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Iнфекцii в практицi клiнiциста. Антибактерi та антивiрусна терапiя на догоспiтальному та госпiтальному етапах // Матерiали науково-практичноi конференцii з мiжнародною участю. - Харкiв, 2008. - С. 195Ц197.
асеева М.Г., Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П. Результаты изучения эффективности эмоксипина при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Iнфекцii в практицi клiнiциста. Антибактерi та антивiрусна терапiя на догоспiтальному та госпiтальному етапах: Матерiали наук.-практ. конф. з мiжнародною участю. - Харкiв, 2008. - С. 197Ц198.
Павелкина В.Ф., Щипакина С.В., Павелкин А.Г. Совершенствование патогенетической терапии при острых тонзиллитах // Iнфекцii в практицi клiнiциста. Антибактерi та антивiрусна терапiя на догоспiтальному та госпiтальному етапах: Матерiали науково-практичноi конференцii з мiжнародною участю. - Харкiв, 2008. - С. 261Ц262.
Грузинцева Ю.П., Павелкина В.Ф., Павелкин А.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом (по данным МУЗ ГИКБ г. Саранска за 2006-2007 гг.) // XXXVI Огаревские чтения: Материалы науч. конф. в 3 ч., Ч. 2: Естественные науки. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2008. - С. 87Ц88.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Пак С.Г., Еровиченков А.А. Критерии оценки эндогенной интоксикации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и их клиническое значение // Актуальные вопросы инфекционной патологии: Материалы междунар. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008. - С. 106Ц107.
Павелкина В.Ф., Черемисова А.Н., Пак С.Г., Еровиченков А.А. Эффективность использования антиоксидантов в коррекции интоксикационного синдрома при сальмонеллезе // Актуальные вопросы инфекционной патологии: Материалы международного Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008. - С. 107Ц108.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Пак С.Г., Еровиченков А.А. Интоксикационный синдром у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - 2008. - Т. 6, №1. - С. 41Ц46.
Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П., Альмяшева Р.З., Сипягина М.К. Мексидол в комплексном лечении сальмонеллеза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №30: Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2008. - Т. XVIII, №5. - С. 183.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Эндогенная интоксикация и возможности ее коррекции при гриппе // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89, №4. - С. 449Ц452.
Павелкина В.Ф., Щипакина С.В., Пак С.Г., Еровиченков А.А. Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных повторными ангинами // Врач. - 2008. - №11. - С. 64Ц66.
асеева М.Г., Павелкина В.Ф., Пак С.Г. Изменения про- и противовоспалительных цитокинов при гриппе // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. - С. 127.
асеева М.Г., Павелкина В.Ф., Пак С.Г., Еровиченков А.А. Динамика уровня про- и противовоспалительных цитокинов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. - С. 128.
Павелкина В.Ф., Пак С.Г., Еровиченков А.А. Динамика цитокинового профиля у больных сальмонеллезом // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. - С. 177.
Павелкина В.Ф., Щипакина С.В., Еровиченков А.А., Пак С.Г. Особенности цитокинового спектра при повторных ангинах // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Матер. Рос. науч.-практ. конф. - СПб., 2008. - С. 177Ц178.
Павелкина В.Ф., Щипакина С.В. Интоксикационный синдром у больных повторными ангинами и пути его коррекции // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2008. - Т. 82, № 7. - С. 64Ц68.
Павелкина В.Ф. Патогенетическое обоснование и эффективность антиоксидантной терапии при сальмонеллезе // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, № 3. - C. 110Ц113.
Павелкина В.Ф. Клинико-патогенетические аспекты развития интоксикационного синдрома при гриппе и возможности его коррекции // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, № 4. - C. 58Ц62.
Павелкина В.Ф., Пак С.Г., Еровиченков А.А. Клинико-патогенетическое значение активации перекисного окисления липидов у больных сальмонеллезом и пути его коррекции // Инфекционные болезни. - 2008. - Т.6, №4. - С. 32Ц36.
асеева М.Г., Павелкина В.Ф. Применение эмоксипина в комплексной терапии среднетяжелых и тяжелых форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом // XXXVII Огаревские чтения: Материалы научной конференции в 3 ч., Ч. 2: Естественные науки. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2009. - С. 149Ц153.
Павелкина В.Ф., Щипакина С.В. Применение эмоксипина при повторных ангинах // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90, №3. - С. 371Ц374.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Реабилитация больных интоксикационным синдромом при геморрагической лихорадке с почечным синдромом на этапе стационарного лечения // Вестник восстановительной медицины. - 2009. - №2 (30). - С. 82Ц87.
асеева М.Г., Павелкина В.Ф., Еровиченков А.А., Пак С.Г. Оксидативные реакции и спектр цитокинов при гриппе // Инфекционные болезни. - Т. 7, Приложение №1: Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009. - С. 114.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Еровиченков А.А., Пак С.Г. Реакции липопероксидации и спектр цитокинов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - Т. 7, Приложение №1: Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009. - С. 161.
Щипакина С.В., Павелкина В.Ф., Еровиченков А.А., Пак С.Г. Спектр цитокинов и оксидативные реакции при ангинах // Инфекционные болезни. - Т. 7, Приложение №1: Материалы I Ежегодного Всерос. Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009. - С. 240.
Грузинцева Ю.П., Павелкина В.Ф. Динамика некоторых показателей неспецифической иммунной защиты при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Естественно-научные исследования: теория, методы, практика: Межвузовский сборник научных трудов. - Вып. VII. - Саранск: Ковылк. тип., 2009. - С. 183Ц185.
асеева М.Г., Павелкина В.Ф., Зорькина А.В. Оксидативные и иммунные реакции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: Межвузовский сборник научных трудов. - Вып. IX. - Саранск: Ковылк. тип., 2009. - С. 169Ц171.
Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П., Альмяшева Р.З. Цитокиновый спектр и оксидативные реакции при сальмонеллезе // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №34: Материалы Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2009. - Т. XIX, №5. - С. 51.
Павелкина В.Ф., Еровиченков А.А., Пак С.Г. Оптимизация патогенетической терапии при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии // Фарматека. - 2010. - №4 (198). - С. 64Ц71.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Еровиченков А.А., Пак С.Г. Возможность коррекции детоксикационных свойств альбумина при тяжелом течении гриппа // Инфекционные болезни. - Т. 8, Приложение №1: Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2010. - С. 233Ц234.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Пак С.Г., Еровиченков А.А. Детоксикационные свойства альбумина при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - Т. 8, Приложение №1: Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2010. - С. 234.
асеева М.Г., Павелкина В.Ф. Интоксикационный синдром при тяжелом течении гриппа, его клиническое значение и возможности коррекции // нфекц у практиц клнциста. Антибактеральна, антиврусна, мунотерапя мунопрофлактика в умовах полклнки та стацонару: Матерали наук.-практ. конф. з мжнар. участю. - Харкiв, 2010. - С. 188Ц189.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Амплеева Н.П., Альмяшева Р.З., Тремаскина Л.А. Возможность коррекции синдрома эндотоксикоза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // нфекц у практиц клнциста. Антибактеральна, антиврусна, мунотерапя мунопрофлактика в умовах полклнки та стацонару: Матерали науково-практично конференц з мжнародною участю. - Харкiв, 2010. - С. 271Ц273.
Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П. Дифференциальная диагностика заболеваний с тонзиллярным синдромом: Учебно-методическое пособие. - Саранск: Тип. Красный Октябрь, 2008. - 58 с.
Патент на изобретение № 2379034 Российская Федерация. Способ лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г.; заявитель и патентообладатель ГОУВПО Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева. - 2008145342/14; заявл. 17.11.08; опубл. 20.01.10 // Бюл. - 2010. - №2. - 10 с.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина С.В. Способ оценки степени тяжести интоксикационного синдрома при инфекционных заболеваниях. Удостоверение на рацпредложение № 1055 от 20.12.07 г., выдано ГОУВПО л МГУ им. Н.П.Огарева.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Способ коррекции интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Удостоверение на рацпредложение № 1056 от 03.03.08 г., выдано ГОУВПО л МГУ им. Н.П.Огарева.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Способ коррекции синдрома эндогенной интоксикации при гриппе. Удостоверение на рацпредложение № 1074 от 17.10.08 г., выдано ГОУВПО МГУ им. Н.П.Огарева.
Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина С.В. Способ коррекции оксидативных и иммунных реакций при повторных ангинах. Удостоверение на рацпредложение № 1097 от 10.09.09 г., выдано ГОУВПО МГУ им. Н.П. Огарева.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОа - антиоксиданты

АОЗа - антиоксидантная защита

АФ - активность фагоцитоза

ДКе, ДКо - диеновые кетоны и конъюгаты

ИККа - иммунокомпетентные клетки

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИС - интоксикационный синдром

ИТа - индекс токсичности

Кпл, Кэр - каталаза плазмы и эритроцитов

КИа - критерий интоксикации

ИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ПС - липополисахарид

МДАпл, МДАэр - малоновый диальдегид плазмы, эритроцитов

МСМа - молекулы средней массы

НГа - нейтрофильные гранулоциты

ОКАа - общая концентрация альбумина

ОКИ - острые кишечные инфекции

ПТ - повторный тонзиллит

ПОЛа - перекисное окисление липидов

СОДа - супероксиддисмутаза

СРО - свободнорадикальное окисление

ССЭ - сорбционная способность эритроцитов

ЦКа - цитокины

ЭИа - эндогенная интоксикация

ЭКАа - эффективная концентрация альбумина

IFN- - интерферон гамма

IL - интерлейкин

Тh - Т-хелперы

TNF- - фактор некроза опухоли-

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

Blog

ПАВЕЛКИНА ВЕРА ФЕДОРОВНА

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена в ГОУВПО Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Александр Анатольевич Еровиченков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Борис Павлович Богомолов

профессор

Николай Александрович Малышев

доктор медицинских наук

Татьяна Никифоровна Ермак

Ведущая организация:

Автореферат разослан л___ _________2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Елена Васильевна Волчкова

Т а б л и ц а 1

Сальмонеллез

Т а б л и ц а 2

Динамика показателей эндотоксикоза при ГЛПС на фоне базисной терапии (М m)

Здоровые

(n = 30)

Период

разгара

(nI=35; nII=15)

Период

реконвалесценции

(nI=35; nII=15)

0,382 0,03*

0,502 0,02

0,288 0,01*

0,466 0,06

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

0,553 0,02

0,348 0,01*

0,501 0,05

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

42,65 1,27

38,60 1,83

40,97 1,31*

36,80 1,06

>0,05

<0,01

<0,01

<0,001

38,54 1,34*

32,90 2,29

37,00 1,31*

31,20 1,37

<0,001

<0,001

<0,001<0,001

0,12 0,02*

0,19 0,03

0,11 0,01*

Автореферат разослан л_ _______2010 г.