Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Табагуа Тенгиз Тенгизович

Клинико-морфологические особенности инвазивного долькового рака молочной железы

Специальность:

14.01.12 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени акад. аИ.П.аПавловааМинистерства здравоохранения Российской Федерации и в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н.аПетрова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:  д.м.н. Семиглазов Владислав Владимирович

Официальные оппоненты:

Урманчеева Адилия Феттеховна

Доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ НИИ онкологи им. Н.Н.Петрова Минздрава России, ведущий научный сотрудник отделения онкогинекологии

Винокуров Владимир Леонидович 

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ РНЦРХТ Минздрава России, руководитель отделения радиохирургической гинекологии

Ведущее научное учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится л 11   декабря 2012 года в_14_часов  на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке  НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава России, по адресу, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д.68

Автореферат разослан л 10   ноября  2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.  Бахидзе Елена Вилльевна

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) по показателям заболеваемости, как в России, так и странах Западной Европы и США по-прежнему занимает ведущее место среди злокачественных новообразований у женщин (В.М.Мерабишвили, 2012). По оценкам экспертов ВОЗ  в мире ежегодно выявляется более 1 млн. 300 тыс. новых случаев РМЖ. Из-за недостаточного внедрения в Российской Федерации программ скрининга до сих пор сохраняется тенденция к росту смертности от РМЖ. Наибольшие проблемы связаны с ранней диагностикой неинвазивных и инвазивных форм долькового рака (ИДР).

Дольковая карцинома, являясь второй по частоте, составляет 5-15% от всех форм рака молочной железы. В последние годы во многих странах мира отмечается тенденция к повышению заболеваемости инвазивным дольковым раком молочной железы. По результатам швейцарского популяционного исследования, включающего более 6000 больных РМЖ, ежегодный прирост заболеваемости протоковым РМЖ в среднем составляет 1.2%, в то время как для долькового РМЖ этот показатель равен 14.4%. Прирост заболеваемости дольковым РМЖ отмечен во всех возрастных группах, особенно среди женщин 50-59 лет, причем увеличилось число как локализованных, так и местно-распространенных форм. Помимо повсеместного внедрения маммографического скрининга, ряд авторов отчасти связывают рост частоты выявления ИДР со все более широким применением эстроген-прогестин гормоно-замещающей терапии (Coates R., 2002; Li C., 2003).

К сожалению, в основных крупных исследованиях либо не акцентируется внимание на гистотипе, либо анализу подвергаются только больные с инвазивным протоковым раком (ИПР). В результате во многих странах, в том числе и в Российской Федерации практически остается нерешенной проблема диагностики и лечения ранних форм долькового РМЖ. У большинства больных неинвазивные и минимальные формы долькового РМЖ являются случайной находкой. Отсутствие четкой клинической и рентгенологической симптоматики приводит как к более позднему выявлению ИДР по сравнению с ИПР, так и более высокой частоте местных рецидивов при органо-сохранном лечении. Сложности интерпретации данных инструментальных исследований зачастую препятствуют определению истинных размеров опухоли и выбору оптимального объема оперативного вмешательства при ИДР. По-прежнему сохраняются противоречия в отношении прогностической значимости ряда факторов риска местного рецидива, что затрудняет выработку четких показаний и противопоказаний к органосохраняющим операциям.

Представляется важным изучение биологических особенностей долькового рака, их влияние на прогноз и эффективность лечения.

Кроме того актуальной является разработка четкого алгоритма диагностических мероприятий, направленных на  раннюю диагностику и точную оценку степени местного распространения долькового рака молочной железы.

Цель: улучшить качество ранней диагностики и определить пути улучшения результатов лечения инвазивной дольковой карциномы молочной железы.

Задачи:

1. Оценить эффективность различных методов лучевой диагностики при дольковой форме РМЖ (маммография, УЗИ). Сопоставить полученные при инструментальном исследовании характеристики опухоли с данными патоморфологического исследования.
2. Определить место соноэластографии в диагностике инвазивного долькового рака.
3. Сравнить клинические и патоморфологические характеристики дольковой и протоковой форм РМЖ.
4. Изучить результаты различных вариантов хирургического вмешательства при дольковом РМЖ. Сравнить полученные данные с результатами хирургического лечения протокового РМЖ.
5. Определить эффективность системного лечения при дольковом РМЖ.
6. Изучить отдаленные результаты лечения долькового РМЖ в зависимости от морфологических и биологических характеристик ИДР.

Научная новизна исследования

1. Впервые в Российской Федерации изучены особенности клинического течения инвазивного долькового рака, установлены причины его позднего выявления,  разработан алгоритм ранней лучевой диагностики заболевания. 
2. Впервые установлена эффективность эластографии в дифференциальной диагностике инвазивного долькового рака и воспалительных процессов различной этиологии.
3. На основе изученных клинико-морфологических и молекулярно-биологических особенностей обоснованы виды лечения, улучшающие выживаемость больных инвазивным дольковым раком.

Практическая значимость

1. Предложен алгоритм обследования больных с инвазивным дольковым раком, основанный на особенностях клинического течения и клинико-морфологических характеристиках изучаемой патологии, который позволяет адекватно оценить степень местного распространения опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов. Тем самым облегчается планирование лечения, в том числе выбор вида и объема хирургического вмешательства.
2. Включение в алгоритм диагностики РМЖ соноэластографии позволяет дифференцировать дольковый рак и воспалительные процессы молочной железы.

Положения, выносимые на защиту

1. Инвазивный дольковы рак при небольших размерах первичной опухоли не имеет четких клинических и рентгенологических признаков, что затрудняет его своевременную диагностику.  Нередко отсутствуют клинические признаки поражения регионарных лимфатических узлов.
2. Соноэластография является новым, дополняющим маммографию и УЗИ, методом диагностики  рака молочной железы. Воспалительный процесс иногда может иметь схожую с дольковой карциномой  ультразвуковую картину и наоборот дольковый рак может напоминать воспаление. Соноэластография позволяет четко дифференцировать эти два патологические процесса.
3. Инвазивный дольковый рак чаще, чем инвазивный протоковый рак имеет прогностически благоприятные морфологические и молекулярно-биологические факторы: ИДР чаще ЭР/ПР-позитивный, HER2-негативный, чаще имеет низкую и промежуточную степень злокачественности (G1-2) и низкую пролиферативную активность. Кроме того при ИДР чаще встречается мультифокальный и билатеральный процесс.
4. Отмечена тенденция к улучшению показателей общей выживаемости в группе больных с ИДР, подвергавшихся неоадъювантному системному лечению. Показатели общей выживаемости достоверно выше при проведении гормонотерапии в группе больных с ИДР.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертации представлены  на IX Международной ежегодной конференции Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы, Санкт-Петербург, 19 июня 2012 года, на совместной конференции кафедры онкологии СПбГМУ им акад.И.П.Павлова, отдела опухолей репродуктивной системы и отделения общей онкологии и урологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, на Глобальном онкологическом форуме, посвященном 100-летию Н.Н.Блохина, Москва, 6 мая 2012 года, на Российско-Германском медицинском Форуме Женское здоровье, Санкт-Петербург, 18 апреля 2012 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, включает 32 таблиц и 23 рисунка. Список литературы состоит из 107 источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Научное исследование проводилось на базе отделения опухолей молочной железы ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России. В период с 2000 по 2010 год в исследование была включена 201 больная с инвазивным дольковым (ИДР)  раком молочной железы (РМЖ). Из 5314 больных прошедших лечение за указанный период в стенах института доля пациентов с ИДР составила 4%, что соответствует мировым эпидемиологическим данным.

В основу работы были положены как проспективные, так и ретроспективные данные. Источником последних явились амбулаторные карты, истории болезни, протоколы операций, а также вся информация, собранная в клинических отчетах. В исследование в основном включены больные с I-III стадией ИДР. При этом больные со II-III стадиями заболевания составили 75%.  Возраст больных на момент постановки диагноза варьировал в пределах от 31 года до 82 лет (средний возраст 54 г.).

Диссертация включает две основные части. В первой части изучены особенности клиники, диагностики и течения ИДР. Во второй - отдаленные результаты лечения ИДР. На всех этапах исследования проводилось изучение клинических характеристик и отдаленных результатов лечения долькового рака в сравнении с наиболее частой и хорошо изученной протоковой (ИПР) формой РМЖ. В контрольную группу вошло 200 больных с ИПР. Включенные в работу больные с ИДР и ИПР были равномерно распределены по возрасту, менопаузальному статусу и стадии заболевания в соответствии с принципами стратификации (табл. 1, 2).

Таблица 1.Общая характеристика больных

Параметр	ИДР			ИПР
	N		%	N	%
Число больных	201			200
Средний возраст	54+4			55+5
Менопаузальный статус
Репродуктив.	16	7.9		18	9
Пременопауза	64	31.9		72	36
Менопауза < 5 лет	15	7.5		12	6
Менопауза > 5 лет	106	52.7		98	49

Таблица 2. Распределение больных по стадиям заболевания

Стадия заболевания	ИДР		ИПР		р
	N	%	N	%
I	49	24.3	45	22.5	0.66
IIa	70	34.8	67	33.5	0.78
IIb	38	19	48	24	0.14
IIIa	33	16.4	27	13.5	0.41
IIIb	11	5.5	13	6.5	0.6
всего	201	100	200	100

Для определения частоты встречаемости признаков (средний размер опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов, стадия, возраст, варианты лечения и т.д.) в группы сравнения включены  больные с ИПР, вошедшие в базу данных за 10 лет (5113 чел.).

учевые методы диагностики. В качестве методов первичной диагностики в основном были использованы маммография и ультразвуковое (УЗИ) исследование (в т.ч. эластография).

В ходе исследования сопоставлялись рентгенологические и ультразвуковые симптомы протокового  и долькового рака.

Ультразвуковое исследование. Эхография выполнялась у большинства больных, а особенно при необходимости визуализации участков железы, не получивших отображения на маммограммах, а также с целью уточнения характера выявленного при маммографии очага.

В последнее время при рентгеннегативных случаях и при неоднозначной ультразвуковой картине мы используем соноэластографию (эластографию). Данный метод уже внедряется в практическую работу многих  учреждений в России, однако не является достаточно изученным. Эластографическая картина дольковой формы РМЖ ранее не изучалась. В процессе эластографии на исследуемую ткань накладывают дополнительное воздействие - давление. Вследствие неодинаковой эластичности, неоднородные элементы ткани сокращаются по-разному или вообще не поддаются компрессии. Это позволяет точнее определить тип выявленного новообразования. При эластографии интересующий нас очаг с одной стороны оценивается качественно по цветовой шкале, а с другой стороны количественно - по коэффициенту жесткости. Пороговый коэффициент жесткости в нашем исследовании равнялся 4. Опухоли, превышающие данный коэффициент, расценивались как подозрительные на злокачественные. Все патологические образования, выявленные при эластографии были классифицированы по эластотипам, которые соответствовали определенным патологическим изменениям в молочной железе.  Данный раздел работы выполнен совместно с врачом отделения лучевой диагностики НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова Е.А.Бусько.

Маммографическое исследование. При анализе маммограмм оценивались: 1. Характеристики опухоли - размеры, плотность, контуры, наличие микрокальцинации, связь с окружающими тканями; 2. Состояние кожных покровов, подкожной клетчатки, ткани железы; 3. Характеристики региональных лимфатических узлов. Производилось сопоставление рентгенологических характеристик ИДР и ИПР.

Патоморфологическое исследование

1.Макроскопическое исследование препарата: производилась оценка характера роста и размера опухоли и препарата. 2.Микроскопическое исследование первичной опухоли, краев резекции и регионарных лимфатических узлов.

Подтипы рака молочной железы, соответствующие молекулярным подтипам, были определены на основании данных  иммунно-гистохимического исследования. Основываясь на уровне эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, экспрессии HER2/neu и маркере клеточной пролиферации Ki 67, выделено пять подтипов РМЖ: люминальный А, люминальный В (HER2+ и  HER2-), HER2-позитивный и базально-подобный (трижды негативный). Для отличия люминального А подтипа от люминального В HER2-негативного помимо индекса Ki-67, использована степени гистологической злокачественности.

Гормонально-рецепторный статус опухоли и оценка уровня экспрессия HER2/neu были  определены иммуногистохимическим методом.

Исследование Ki67 (показатель пролиферативной активности) проводилось в 30 случаях долькового  и 15 - протокового рака. При окрашивании менее 14% опухолевых клеток пролиферативная активность считалась низкой, при экспрессии Ki67 более чем в 14% клеток опухоли пролиферативная активность считалась высокой.

Этот раздел работы выполнен совместно с врачом отделения патоморфологии НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова к.м.н. Е.А.Туркевич.

Характеристики методов лечения. В работе оценивалась эффективность локальных  и системных методов лечения ИДР. Объем хирургического вмешательства включал в себя два основных типа операции: органосохраняющие операции и мастэктомии. Лучевая терапия проводилась при ИПР только в послеоперационном периоде, химио и гормонотерапия проводились в неоадъювантном и адъювантном режимах.

Методы статистической обработки. Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере на основе специально созданной базы данных. В качестве программного обеспечения использованы пакеты прикладных программ Statistica for Windows 6.1 и табличный процессор Excel.

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики количественных признаков включали оценку среднего арифметического (M), среднего квадратического отклонения (σ), ошибки среднего значения (m) для признаков, имеющих нормальное распределение, медианы и интеквартильного размаха - в остальных случаях. В зависимости от вида распределений изучаемых выборочных совокупностей для оценки значимости их различий использовали критерий Стьюдента или Манна - Уитни.

Статистический анализ качественных показателей проводился на основе данных, сгруппированных в аналитические таблицы сопряженности, с применением критерия согласия Пирсона 2 и точного метода Фишера. Для оценки тесноты взаимосвязи изучаемых номинативных показателей с типом опухоли вычислялся скорректированный коэффициент взаимной сопряженности Ск, основанный на статистике χ2 Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимался равным 0,05.

Результаты исследования

Клинико-инструментальная и патоморфологическая характеристика инвазивного долькового рака

Клиническая диагностика. Практически все включенные в исследование больные поступили в институт с пальпируемыми формами РМЖ. Причем среди больных, поступивших в институт за последние 10 лет, пациенты с опухолями более 50 мм в диаметре встречались значительно чаще в группе долькового (табл. 3), чем протокового рака (21.4% и 3.5% соответственно, р<0.001).  Такая существенная разница обусловлена отсутствием четких пальпаторных признаков на ранних стадиях развития долькового рака.

Таблица 3.Размеры первичных опухолей при ИДР и ИПР

Размеры опухоли	ИДР		ИПР		χ2	р
	N	%	N	%
> 50 мм	43	21,4	151	3,5	172,22	<0,001
< 50 мм	158	78,6	4648	96,5
Всего	201	100,0	4799	100,0

Данный факт подтвержден при анализе зависимости первичных симптомов (клинических и лучевых) опухоли от стадии заболевания. Оказалось, что при I стадии заболевания четкие пальпаторные признаки при дольковом раке отмечены только у 38.8% больных, в то время как при протоковом раке опухоль пальпировалась  в 84.4% (табл. 4, 5). При II стадии в большинстве случаев диагноз в обеих группах был основан на пальпаторных данных, однако  более четкая клиническая картина  превалировала при протоковом раке. Данные результаты подтверждают недостаточную эффективность одного клинического обследования и указывают на необходимость выполнения во время диспансеризации маммографии и ультразвукового исследования.

Таблица 4. Метод первичной диагностики ИДР в зависимости от стадии заболевания

Стадии заболевания ИДР	Первоначальный диагноз основан на данных клинического осмотра (пальпация)		Первоначальный диагноз основан на данных МГ и УЗИ		р
	N	%	N	%
I (n=49)	19	38,8	30	61,2	0,032
IIa (n=70)	59	84,3	11	15,7	< 0,001
IIb (n=38)	30	79	8	21	< 0,001
IIIa (n=33)	30	90,9	3	9,1	< 0,001
IIIb (n=11)	11	100,0	0	0,0	< 0,001
Всего (n=201)	149	74,1	52	25,9	< 0,001

Таблица  5.Метод первичной диагностики ИПР в зависимости от стадии заболевания

Стадии заболевания ИПР	Первоначальный диагноз основан на данных клинического осмотра (пальпация)		Первоначальный диагноз основан на данных МГ и УЗИ		р
	N	%	N	%
I (n=45)	38	84,4	7	15,6	< 0,001
IIa(n=67)	59	88,1	8	11,9	< 0,001
IIb (n=48)	43	89,6	5	10,4	< 0,001
IIIa (n=27)	24	88,9	3	11,1	< 0,001
IIIb (n=13)	13	100,0	0	0,0	< 0,001
Всего (n=200)	177	88,5	23	11,5	< 0,001

При анализе всей базы данных, включающей 5314 больных, выявлено достоверное преобладания дольковой формы рака первично диагностированной во II-III стадиях заболевания. Большинство этих больных находились под регулярным диспансерным наблюдением по поводу фиброаденоматоза и до последнего осмотра клинические признаки рака не выявлялись (табл. 6).

Таблица 6. Стадии заболевания на момент первичного обнаружения опухоли

Стадия	TNM	ИДР		ИПР		χ2	р
		N	%	N	%
I	T1N0M0	49	24,4	1277	25,0	0,04	0,85
IIa	T1N1M0	22	10,9	176	3,4	30,35	< 0,001
	T2N0M0	49	24,4	1529	29,9	2,83	0,093
IIb	T2N1M0	34	16,9	957	18,7	0,41	0,52
	T3N0M0	2	1,0	166	3,2	2,57*	0,11
IIIa	T1N2M0	7	3,5	30	0,6	23,46	< 0,001
	T2N2M0	18	9,0	183	3,6	15,36	< 0,001
	T3N1M0	2	1,0	205	4,0	3,92*	0,048
	T3N2M0	6	3,0	100	2,0	1,05	0,31
IIIb	T4N0M0	1	0,5	55	1,1	0,62	0,43
	T4N1M0	1	0,5	159	3,1	3,69*	0,052

Билатеральные опухоли достоверно чаще выявлены при ИДР, чем при ИПР (8.9% и 3.5% соответственно). Наибольшая разница отмечена при синхронных билатеральных опухолях (табл. 7).

Таблица 7.Частота билатеральных форм РМЖ в зависимости от гистотипа

Рак молочной железы	ИДР (201)		ИПР (200)		χ2	р
	N	%	N	%
Билатеральный	18	8,9*	7	3,5*	12,06	0,0072
Синхронный	7	3,5	1	0,5
Метахронный	11	5,5	6	3,0
Другие формы	165	82,1**	186	93,0**

Примечание. Различия сравниваемых групп значимы при: * ра<а0,05; **аара<а0,01.

При инвазивном протоковом раке морфологическая структура опухоли в противоположной молочной железе во всех случаях полностью совпадала с первичной опухолью. При инвазивном дольковом раке выявлена несколько иная картина. В 28% случаев морфологическая структура опухоли во второй молочной железе не совпадала с первичной опухолью. Был выявлен либо протоковый рак, либо сочетание долькового и протокового рака.

Мультицентричный рост, подразумевающий наличие очагов в различных квадрантах (клинически) и в разных сегментах (морфологически), встречался при всех гистотипах РМЖ. Однако  данный  признак заметно чаще выявлялся при ИДР, чем при ИПР (7.9% и 2.0% соответственно, p<0.05, табл. 8).

Таблица 8. Мультицентричность при ИДР и ИПР

Параметр	ИДР (201)		ИПР (200)		χ2	р
	N	%	N	%
Мультицентричный рост	16	7,9	4	2,0	7,52	0,0061

учевая диагностика. Маммография. При анализе маммограмм определены рентгенологические  признаки, наиболее характерные для той или иной формы РМЖ.

При оценке рентгенограмм в первую очередь отмечается меньшая интенсивность плотности тени при ИДР по сравнению с ИПР. При явлениях диффузного фиброаденоматоза и интенсивности тени равной паренхиме установить правильный диагноз или выявить патологическое образование по маммограммам было достаточно сложно. Нередко отсутствовали четкие признаки инфильтративного роста. Звездчатая форма встречалась при ИДР по сравнению с ИПР крайне редко (2.7% и 43.6% соответственно).  При дольковом раке преобладали опухоли овоидной формы с ровными, но нечеткими контурами. В то время как при протоковом раке преимущественно встречались опухоли с неровными и нечеткими контурами.

Микрокальцинация при ИДР встречалась несколько реже, чем при ИПР (58.2% и 67.8% соответственно). Характер микрокальцинации также отличался. При ИПР наиболее часто выявлялись локальные или диффузные скопления точечных мелких микрокальцинатов различной плотности, формы и размеров. При ИДР преобладали более крупные, иногда одиночные микрокалицинаты с неровными контурами. Схожие микрокальцинаты могли встречаться и при доброкачественном процессе.

Как видно из представленных в таблице 9 данных при I стадии заболевания частота выявления микрокальцинатов при ИДР была достоверно меньше, чем при ИПР (9.4% и 17.8% соответственно).

Таблица 9.Частота выявления микрокальцинатов при ИДР и ИПР в зависимости от стадии заболевания

Стадия заболевания	ИДР (109)		ИПР(131)		p
	N	%	N	%
I	10	9.4	23	17.8	0.04
IIa	17	15.5	26	19.8	0.2
IIb	19	17.4	31	23.6	0.1
IIIa	28	25.6	22	16.7	0.06
IIIb	35	32.1	29	22.1	0.05

Количество ложно отрицательных ответов при ИДР составило 6.4%, в то время как при ИПР - лишь 2.1% (р=0.016). При оценке рентгенограмм данных больных либо отсутствовали лучевые признаки рака, либо  выявлены признаки наиболее характерные для доброкачественных процессов.

       Лучевая диагностика. Ультрасонография и соноэластографии в диагностике долькового рака молочной железы. Чувствительность УЗИ по различным данным варьирует от 68% до 98%. УЗИ более точно, чем маммография определяет размеры опухоли, а также визуализирует мультицентричные очаги. Однако специфических ультразвуковых признаков долькового рака не существует.

В нашей работе выполнен сравнительный анализ данных ультразвукового и эластографического исследований при дольковом и протоковом формах РМЖ, а также неопухолевых процессах молочной железы.

УЗИ дополнялось соноэластографией (СЭГ) с оценкой качественных признаков (определение жесткости образования по системе предложенной Itoh, которая включает в себя  эластотипы, определяемые с помощью цветового картирования), и оценкой количественных показателей (определение коэффициента жесткости - StR, пороговое значение которого = 4,3). Все выявленные при УЗИ образования мы делили по типу строения на инфильтративный и солидный. К инфильтративному типу относили образования с нечетким, неровным контуром, с инфильтрацией окружающих тканей и преимущественно однородной структурой. Солидный тип, как правило, имел более четкий контур, инфильтрация окружающих тканей была менее выражена, структура неоднородна.

В группу были включены 152 женщины в возрасте от 22 до 82 лет (средний возраст: 52,0 а13,6алет). Во всех случаях ультразвуковая картина не позволяла исключить РМЖ. Доброкачественные образования были верифицированы у 50а(32%) пациенток: среди них выявлены 32 (64%) фиброаденомы, 10 (20%) участков локализованного фиброаденоматоза и 8 (16%) случаев воспалительных изменений. Злокачественные образования обнаружены у 102 пациенток (68%): из них дольковая карцинома была верифицирована у 24 (23%), протоковая у 78 (77%) женщин.

В нашем исследовании дольковая карцинома чаще всего имела вид инфильтрата (20 [84%] случаев) с нечеткими, неровными контурами с широкой зоной гиперэхогенной нежной инфильтрацией и чаще с прерывистой акустической тенью (рис.1-б).

В виде гипоэхогенного солидного образования, с местами четким, неровным контуром и с узкой зоной инфильтрации без акустической тени встречалась только в 4 (16%) случаях (рис. 1-а)

Рис.1 Дольковая карцинома (а-солидный и б-инфильтративный тип строения)

Протоковая карцинома имела солидную структуру в 48 (62%) случаях, а в виде инфильтрата определялась в 30 (38%) случаях. Солидная структура протоковой карциномы имела схожие с дольковой  характеристики. При инфильтративном типе строения контур протоковой карциномы чаще был более грубый, спикулообразный (рис. 2).

Рис. 2 Протоковая карцинома (а-инфильтративный и б- солидный тип строения).

При соноэластографии и протоковые и дольковые карциномы картировались синим цветом, имели 4-5 эластотип. Коэффициент жесткости (StR) превышал пороговое значение 4,3.

Фиброаденомы имели четкий, ровный контур, преимущественно однородную структуру, определялись латеральные тени. При СЭГ фиброаденомы имели мозаичный тип картирования, определялся 2 - 3 эластотип, показатели коэффициента жесткости не превышали пороговое значение 4,3.

При локализованном фиброаденоматозе у 8 (80%) определялся гипоэхогенный инфильтрат, преимущественно однородной структуры с нечеткими, местами спикулообразными контурами, неправильной формы. Схожую УЗ-картину в нашем исследовании имели протоковые карциномы инфильтративного типа (рис.3). У остальных  2 (20%) женщин выявлялось солидное, гипоэхогенное образование с нечеткими контурами. У половины определялась прерывистая акустическая  тень.

При СЭГ участки локализованного фиброаденоматоза картировались желто-зеленым цветом, определялся 2, реже 3 эластотип, максимальные показатели StR =3,92.

Рис. 3 Инфильтративный тип строения, определяемой при СЭГ патологии

(а- локализованный фиброаденоматоз при СЭГ определяется  0 эластотип StR = 1,34; б- протоковая карцинома при СЭГ определяется 5 эластотип StR = 15,17).

Воспалительные изменения молочной железы мы также разделили на  инфильтративный 6 (75%) и солидный тип строения 2 (25%). При инфильтративном типе выявлялся гипоэхогенный инфильтрат с нечеткими, неровными контурами с широкой зоной гиперэхогенной, нежной инфильтрации, которая была схожа с эхографическими проявлениями дольковой карциномы (рис. 5). При солидном типе  также определялась схожая эхографическая картина с дольковой карциномой: выявлялось солидное образование с нечеткими контурами и с узкой зоной инфильтрации (рис. 4). А вот СЭГ картина воспалительных изменений отличалась от выявляемой при дольковой карциноме: определялся 0 - 3 эластотип, StR  = 1,09 - 4,25, что соответствовало доброкачественному процессу.

 

Рис 4. Солидный тип строения, определяемой при СЭГ патологии

(а Цвоспалительные изменения при СЭГ определяется 3 эластотип StR=4,25

б - дольковый рак при СЭГ определяется 5 эластотип StR =9,24).

Рис 5. Инфильтративный тип строения (а - воспалительные изменения при СЭГ определяется 0 эластотип StR = 1,09;б - дольковый рак при СЭГ определяется 5 эластотип StR=19,10).

Таким образом, по ультразвуковой и соноэластографической картине проводить дифференциальную диагностику между дольковой и протоковой карциномой не целесообразно, так как они имею практически идентичные параметры. Но в силу особенности гистологического строения, а именно отсутствия выраженной фиброзной реакции, дольковые карциномы могут иметь схожую эхографическую картину с воспалительными изменениями молочной железы. Инфильтративный тип строения протоковой карциномы имеет схожие эхографические характеристики с локализованным фиброаденоматозом, также возможно за счет особенностей гистологического строения. И только СЭГ позволяет дифференцировать  за счет различных показателей жесткости воспалительные и  доброкачественные изменения от  злокачественных опухолей молочной железы.

Патоморфологическая характеристика инвазивного долькового рака. При макроскопической и микроскопической оценке операционных препаратов нами отмечен преимущественно диффузный рост долькового рака без нарушения (особенно на ранних стадиях) анатомической структуры молочной железы. ИДР пальпировался в основном  в виде узлов без четких границ. При инвазивном протоковом раке нами отмечена несколько иная макроскопическая картина: опухолевый узел  плотнее, границы инфильтрации окружающих тканей прослеживались более четко, чем при ИДР. При микроскопическом анализе опухолевые клетки долькового рака (классическая форма) были расположены в виде цепочек и линий, а также разрозненно в хорошо развитой фиброзной строме, что придавало опухоли скиррозный вид. Кроме того были выявлены характерные для  инвазивного долькового рака признаки: концентрическое расположение опухолевых клеток вокруг протоков и образование структур, напоминающих мишени. Такой тип роста объясняет отсутствие пальпаторных симптомов, а также рентгенологических признаков ИДР на ранних стадиях развития опухоли. В результате, макро и микроскопические особенности роста ИДР в сочетании с сопутствующим фиброаденоматозом затрудняли как раннюю клиническую, так и лучевую диагностику долькового рака.

При исследовании окружающих первичную опухоль тканей в обеих группах регистрировались неинвазивные формы рака молочной железы. При ИПР преобладал обширный (EIC) внутрипротоковый компонент (92%).  При инвазивном дольковом раке он встречался в 10 раз реже (9.4%). Значительная доля  непальпируемых опухолей с наличием EIC  (77% при ИПР) сопровождались микрокальцинацией, что позволяло своевременно поставить правильный диагноз. При непальпируемых формах ИДР этот признак встречался реже, что и приводило к запоздалой диагностике.

При исследовании регионарных лимфатических узлов метастазы выявлены в 49.8% при ИДР и 44.5% при ИПР. При этом у данной группы пациенток, несмотря на тщательное инструментальное и клиническое исследование, на предоперационном этапе не зарегистрировано поражения регионарных лимфатических узлов в 37.3% случаев при ИДР и только в 23.9% случаев при ИПР (p<0.05). Таким образом, при ИДР достоверно чаще, чем при ИПР метастатическое поражение протекает бессимптомно, что необходимо учитывать в процессе обследования и при выборе объема подмышечной лимфаденэктомии.

Рецепторы эстрогенов и прогестерона. Выявлено достоверное преобладание ЭР+ и/или ПР+ при ИДР, по сравнению с ИПР (84.8% и 76,5% соответственно, p<0.05, табл. 10).

Таблица 10. Гормонально-рецепторный статус ИДР и ИПР.

Параметр	ИДР (191)		ИПР (187)		χ2	р
	N	%	N	%
ЭР+ и/или ПР +	162	84,8	143	76,5	4,22	0,040
ЭР-/ПР Ц	29	15,2	44	23,5

Степень гистологической злокачественности. У больных с дольковым раком преимущественно выявлены опухоли с GI-II (61.1%), в то время как у больных с протоковым раком преобладали опухоли II-III степеней злокачественности (87.07%) (табл. 11).

Таблица 11. Распределение опухолей по степеням гистологической злокачественности в зависимости от гистологического типа РМЖ

Степень злокачественности	ИДР (149)		ИПР (163)		χ2	р
	N	%	N	%
G1	22	14,8	20	12,02	0,42	0,52
G2	69	46,3	55	33,07	5,13	0,023
G3	58	38,9	88	54,0	7,09	0,0077

Экспрессия маркера пролиферации Ki-67. В настоящее время данный маркер используется для определения прогноза заболевания, а также установления молекулярного подтипа РМЖ. Высокий уровень пролиферации выявлен лишь у 23.4% больных дольковым РМЖ и у 40% больных  ИПР (р=0.015) (табл. 12).

Таблица 12.Уровень экспрессии Ki67 при ИДР и ИПР

Ki 67	ИДР (30)		ИПР (15)		χ2	р
	N	%	N	%
<14%	23	76.6	9	60	5,87	0,015
>14%	7	23.4	6	40

HER2/neu  статус. Обнаружена достоверная зависимость данного показателя от гистотипа опухоли. Уровень экспрессии HER2/neu (3+) при ИПР выявлен в 2 раза чаще, чем при ИДР (13.0% и 5.2% соответственно, р=0.012, табл. 13).

Таблица 13. Уровни экспрессии HER2 при ИДР и ИПР

Статус Her2neu	ИДР (173)		ИПР (177)		χ2	р
	N	%	N	%
HER2+	9	5,2	23	13,0	6,39	0,012
HER2-	164	94,8	154	87,0

Биологические подтипы. С помощью иммуно-гистохимического определения уровней экспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER2 выделены биологические подтипы РМЖ (табл. 14).

Таблица 14. Биологические подтипы в рамках ИДР и ИПР.

Молекулярные подтипы	ИДР (154)		ИПР (178)		χ2	р
	N	%	N	%
юминальный А	56	36,5	34	19,2	12,45	0,0004
юминальный В	82	53,2	116	65,1	4,88	0,027
Трижды-негативный	7	4,5	18	10,1	3,67	0,055
HER2-позитивный	9	5,8	10	5,6	0,0078	0,93

При ИДР отмечено практически двукратное преобладание Люминального А подтипа по сравнению с ИПР (36.5% и 19.2% соответственно, р= 0.0004). Трижды-негативный подтип наоборот в два раза чаще встречался при ИПР, чем при ИДР (10.1% и 4.5% соответственно, р= 0.055). Люминальный В подтип также чаще отмечен при ИПР по сравнению с ИДР (65.1% и 53.2% соответственно, р=0.027).

При анализе морфологических характеристик изучаемых форм РМЖ выявлено преобладание прогностически благоприятных признаков при дольковом РМЖ по сравнению с ИПР. В основном эти опухоли отличались высокой частотой экспрессии ЭР и ПР, низкой - экспрессии HER2/neu, преимущественно низкой или промежуточной степенями злокачественности, а также низкой пролиферативной активностью.

Отдаленные результаты лечения инвазивного долькового рака

Все больные подвергались хирургическому  вмешательству. При опухолях, отнесенных к категории T2-4N1-3M0 проведено неоадъювантное системное лечение.

Показатели 5-летней общей выживаемости вне зависимости от методов лечения и гистотипа были схожими при ИДР и ИПР (92.1% и 89% соответственно, р=0.19). При 10-летнем наблюдении отмечено улучшение показателей выживаемости при ИДР (86.6% и 78.5% соответственно, р=0.03).

Хирургическое лечение. В нашей работе в большинстве случаев больным выполнялась мастэктомия (ИДР-75.5% и ИПР 78%).  Разница в количество органосохраняющих операций при ИДР и ИПР оказалась недостоверной (p= 0.42).

Частота сохранных операций и мастэктомий (75.5% при ИДР  и 76.9% при ИПР) при анализе всей базы данных  в процентном соотношении оказалась схожей со сравниваемыми группами.

При анализе эффективности хирургического лечения не выявлено влияния объема операции на показатели общей выживаемости при ИДР. Десятилетняя выживаемость при мастэктомии и органосохраняющем лечении составила 85.5% и 90% соответственно (р=0.37).

Как сказано выше преобладающим методом хирургического лечения в обеих исследуемых группах явилась мастэктомия. Не отмечено существенных отличий в показателях общей выживаемости  в зависимости от морфологической структуры опухоли (85.5% при ИДР и 80% при ИПР). Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости (местный рецидив) при выполнении мастэктомии оказались на высоком уровне и также практически не отличались в обеих исследуемых группах (99.5% при ИДР и 99.6% при ИПР).

Органосохраняющие операции в основном выполнялись при I  стадии заболевания. Число местных рецидивов при 10-летнем наблюдении после органосохраняющих операций было сравнительно небольшим в обеих группах (10% при ИДР и 4.6% при ИПР).  Отмечена лишь тенденция к уменьшению показателей безрецидивной выживаемости при ИДР.

Столь малое число рецидивов в группе больных с ИПР было обусловлено достаточной для радикального вмешательства шириной краев резекции, которая в нашем исследовании в среднем составляла 2.5-3 см. В ходе операции после удаления препарата визуально определялось расстояние от края опухоли до края резекции. При ширине резекции менее 2-х см производилось дополнительное иссечение тканей молочной железы в проекции наиболее узкого участка резекции. При непальпируемых опухолях на предоперационном этапе устанавливался металлический проводник в центр опухолевого узла или очага микрокальцинации, что облегчало определение локализации опухоли и позволяло  выполнить резекцию широко. Кроме того, все больные подвергались лучевой терапии, что позволило свести к минимуму количество местных рецидивов за 10 летний период наблюдения.

Выявленная нами тенденция к увеличению числа местных рецидивов при ИДР обусловлена, скорее всего, неточной макроскопической оценкой ширины краев резекции. В результате в 2-х из 5 случаев рецидивов при патоморфологическом исследовании операционного препарата зарегистрированы положительные края резекции.

Системное неоадъювантное и адъювантное лечение. Неоадъювантное лечение проводилось при опухолях Т2N2, T3N0-2, T4N0-1M0. Основной контингент включал больных с крупными по отношению к размерам молочной железы опухолями с поражением регионарных лимфатических узлов.  Полного  патоморфологического регресса (pCR) в изучаемых группах не зарегистрировано. Частичный регресс чаще отмечен при ИДР по сравнению с ИПР (75.8% и 52.5% соответственно).  Однако эти отличия имели лишь тенденцию к достоверности  [p=0.05].

Кроме того, отмечена лишь тенденция к увеличению показателей 10-летней общей выживаемости при проведении неоадъювантного химиотерапевтического лечения в группе больных с ИДР (73.8%) по сравнению с ИПР (56.2%) (р=0.08).

Все больные подвергались адъювантной системной терапии.  Не выявлено существенных отличий в эффективности химиотерапии или комбинаций различных схем химиотерапии с последующей гормонотерапий при ИДР (82.1%)  и ИПР (76.6%, р=0.39).

Однако выявлены отличия в отношении эффективности гормонотерапии в данных группах.  Общая выживаемость при ИДР оказалась выше, чем при ИПР при проведении адъювантной гормонотерапии (р=0.018) (табл. 15).

.

Таблица 15. Общая 10-летняя выживаемость больных получавших адъювантную гормонотерапию

Гистотип	10-летняя выживаемость		р
	N	%	0.018
ИДР (44)	41	93.2
ИПР (43)	33	74.4

Таким образом, нами выявлено, что показатели общей выживаемости при проведении адъювантной гормонотерапии достоверно выше в группе больных с ИДР по сравнению с больными протоковым РМЖ. При проведении неоадъювантной химиотерапии (антрациклины, таксаны) отмечена тенденция к улучшению показателей выживаемости при ИДР.  Однако при сравнении отдаленных результатов лечения ИДР и ИПР вне зависимости от методов лечения и факторов прогноза достоверных отличий в показателях 5-летней общей выживаемости не выявляется. В первую очередь это связано с более поздней диагностикой ИДР по сравнению с ИПР, что может нивелировать влияние благоприятных прогностических факторов. На основании полученных нами данных можно предполагать, что более ранняя диагностика ИДР позволит, учитываю благоприятный биологический профиль этой опухоли, значительно улучшить отдаленные результаты лечения эти больных.

Выводы

1. Основная причина поздней диагностики инвазивного долькового рака  связана с отсутствием четких клинических и рентгенологических признаков на ранних стадиях заболевания. У 61.2% пациенток при I  стадии опухоли не пальпируются и часто не визуализируется на маммограммах (6.4%). В 37.7% случаев отсутствуют ультразвуковые и рентгено-маммографические признаки метастазирования в пораженных (pN+) регионарных лимфатических узлах.
2. При инвазивном дольковом раке чаще, чем при протоковом наблюдается мультифокальный и мультицентрический рост (7.9% при ИДР против 2% при ИПР) и билатеральное поражение молочных желез(8.9% при ИДР против 3.5% при ИПР).
3. Соноэластография в отличие от стандартного ультразвукового исследования  и маммографии позволяет дифференцировать инвазивный дольковый рак от воспалительных процессов молочной железы разного генеза.
4. Дольковый рак чаще, чем протоковый характеризуется наличием благоприятных морфологических и молекулярно-биологических характеристик: ЭР/ПР+ (84.8% при ИДР и 76.5% при ИПР, р=0.04), HER2-(94.8% при ИДР и 87% при ИПР, р=0.012), G I-II (61.11% при ИДР и 45.09% при ИПР, р<0.05), Ki67<14% (76.6% при ИДР и 60% при ИПР, р=0.015).
5. Показатели 5-летней общей выживаемости при дольковом и протоковом РМЖ, несмотря на более позднюю диагностику долькового рака практически идентичны (92.1% при ИДР и 89.9% при ИПР, р=0.19).
6. Из-за  отсутствия четкой макроскопической картины краев первичной опухоли при выполнении органосохраняющих операций у больных с дольковым РМЖ наблюдается относительно более частое возникновение местных рецидивов по сравнению с пациентами с протоковым РМЖ (10% против 4.6%). Это обуславливает чуть более низкие показатели 10-летней безрецидивной выживаемости при ИДР по сравнению с ИПР (90% против 95.4% соответственно, р=0.078).
7. Показатели 10-летней общей выживаемости при проведении адъювантной гормонотерапии (тамоксифен, ингибиторы ароматазы) достоверно выше у больных с  дольковым раком по сравнению с пациентами с протоковым раком (93.2% и 74.4% соответственно, р=0.018).
8. Отмечается тенденция к более высоким показателям общей выживаемости  больных дольковым РМЖ после неоадъювантной химиотерапии по сравнению с больными протоковым РМЖ (73.8% против 56.2% соответственно, р=0.08).

Практические рекомендации

При диспансеризации женщин необходимо выполнять не только маммографию, но и ультразвуковое исследование, которое позволит выявить рентген-негативные злокачественные опухоли молочной железы.

При морфологически доказанном (после биопсии) дольковом раке дальнейшая диагностическая тактика должна быть направлена на поиск дополнительных очагов как в пораженной, так и в противоположной молочной железе. Принимая во внимание высокую вероятность наличия оккультных метастазов (микрометастазов) в регионарных лимфатических узлах, необходимо применять дополнительные методики для их выявления, а также учитывать этот факт при планировании объема подмышечной лимфодиссекции.

При выявлении в молочной железе патологии, напоминающей воспалительные процессы, рекомендуется выполнение эластографии, которая позволит уточнить генез образования и дифференцировать дольковый рак от воспаления.

Список опубликованных работ.

1. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок А.А., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев Р.М., Васильев А.г., Щедрин Д.Е., Ерманченкова А.М., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов А.А., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерапии гормонрецептор-положительного рака молочной железы // Вопросы онкологии.- 2011.- №5- vol.- 57.- С. 567-577.
2. Семиглазов В.В., Табагуа Т.Т., Мацко Д.Е. Выявление и лечение долькового рака молочной железы. // Вопросы онкологии.- 2011.- №6- С. 699-701.
3. Бусько Е.А., Табагуа Т.Т.,  Мищенко А.В., Семиглазов В.В.  Место соноэластографии в диагностике долькового рака молочной железы// IX международная ежегодная конференция Проблемы диагностики и лечения молочной железы. Материалы конференции. - 2012. - С.9-15.
4. Семиглазов В.В., Табагуа Т.Т., Мацко Д.Е.Инвазивный дольковый рак молочной железы// VIII международная ежегодная конференция Проблемы диагностики и лечения молочной железы. Материалы конференции. - 2011. - С.17-21.
5. Жильцова Е.К., Бараш Н.Ю., Иванова О.А., Табагуа Т.Т., Семиглазов В.В, Мацко Д.Е. Редкие типы рака молочной железы // VIII международная ежегодная конференция Проблемы диагностики и лечения молочной железы. Материалы конференции. - 2011. - С.150-163.

Благодарность.

Выражаю искреннюю благодарность научному руководителю - доктору медицинских наук В.В. Семиглазову.

Выражаю благодарность за помощь в работе врачу отделения лучевой диагностики ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Е.А.Бусько, врачу отделения патоморфологии ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова к.м.н. Е.А.Туркевич, а также сотрудникам ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава России и сотрудникам кафедры онкологии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине