Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
БЕЛОУСОВА
Ирена Эдуардовна
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНЫХ ЛИМФОМ КОЖИ, ПСЕВДОЛИМФОМ КОЖИ И ПАРАПСОРИАЗОВ
14.01.10 Ц кожные и венерические болезни
14.03.02 Ц патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург Ц 2009
Работа выполнена в ФГОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ.
Научные консультанты:
доктор медицинских наук профессор Самцов Алексей Викторович
доктор медицинских наук Криволапов Юрий Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Данилов Сергей Иванович
доктор медицинских наук профессор Королькова Татьяна Николаевна
Заслуженный врач РФ,
доктор медицинских наук профессор Ариэль Борис Моисеевич
Ведущая организация - ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Защита состоится 15 февраля 2010 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при ФГОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ
Автореферат разослан л___________2009 года
Ученый секретарь совета
доктор медицинских наук профессор
Пономаренко Геннадий Николаевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Первичные лимфомы кожи представляют собой своеобразный подтип экстранодальных лимфом; они часто отличаются от соответствующих им нодальных гистологических аналогов не только по характеру течения и прогнозу, но и наличием (или отсутствием) специфических хромосомных аномалий. Более детальное изучение механизмов, лежащих в основе рециркуляции лимфоцитов и их органоспецифичности, позволило объяснить эти различия и показало, что лимфомы, идентичные морфологически, но отличающиеся по месту возникновения, являются клональными пролифератами различных, органозависимых субпопуляций лимфоцитов [Cerroni L., 1999, Cerroni L., 2004, Willemze R., 2000].
В странах c достоверной регистрацией злокачественных опухолей отмечается рост заболеваемости лимфомами кожи. С 70-х годов ХХ века в Соединенных Штатах Америки и в Европе ежегодный прирост заболеваемости лимфомами кожи составляет 3-4% [Burg G. et al., 1984; Zackheim H. S. et al., 2000; Burg G. et al., 2005; Willemze R. et al., 2005].
Установление правильного диагноза и определение локализации и биологической сущности неопластического процесса у пациентов с лимфомами кожи является ключевым моментом, так как в большинстве случаев первичные лимфомы кожи и их системные аналоги имеют сходные гистологические, иммунологические и генетические признаки, но при этом характеризуются различным течением и поэтому требуют разных подходов в лечении [Willemze R. et al., 1999, Willemze R. et al., 2005].
Проблемы в формулировании диагноза создает наличие нескольких классификаций, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки применительно к лимфомам кожи. Наиболее широко используемыми до недавнего времени были следующие классификации: пересмотренная Европейско-американская классификация лимфом (Revised European-American Lymphoma>
имфоидная ткань имеет сложный гистогенез, выраженную морфологическую гетерогенность и отличается высокой функциональной динамичностью. Лимфомы кожи не только несут на себе лотпечаток этих особенностей, но и отличаются многообразием вариантов, близостью гистологического строения некоторых вариантов лимфом, морфологическим сходством нормальных и опухолевых клеток и сходством гистологических проявлений некоторых реактивных процессов в коже (псевдолимфом, парапсориазов) и лимфом кожи [Cerroni L. et al., 2003, Kempf W. et al., 1999, Okamura J.M. et al., 1997].
В отечественной литературе дано фрагментарное описание некоторых клинико-морфологических вариантов лимфопролиферативных заболеваний кожи, основанное на отдельных наблюдениях или небольших сериях. Отсутствуют данные о некоторых недавно выделенных нозологических формах [Лезвинская Е.М., 1997; Родионов А. Н. и соавт., 1997; Трофимова И. Б., 1997; Ястребов В. В. и соавт., 2000].
Остаются мало исследованными вопросы дифференциальной диагностики лимфом кожи и парапсориазов. До настоящего времени неясно, является ли мелкобляшечный парапсориаз воспалительным дерматозом, который имеет потенциал развития в грибовидный микоз или представляет собой форму грибовидного микоза. Дифференциальная диагностика между крупнобляшечным парапсориазом и пятнистой стадией грибовидного микоза представляет объективные трудности, а по мнению некоторых авторов, отличить эти два заболевания по клиническим, гистологическим и иммуногистохимическим признакам практически невозможно. Также отсутствуют критерии, позволяющие прогнозировать трансформацию крупнобляшечного парапсориаза в лимфому кожи [Ackerman A.B., 1996, Burg G., 2005].
Гистологический анализ опухолей лимфоидной ткани и выбор панели иммунологических маркеров для верификации диагноза в отечественной монографической литературе оказываются разобщенными [Пробатова Н.А., 2004, Тупицын Н.Н., 2004], а в периодическойаЧачасто опираются на индивидуальные подходы авторов [Вавилов А.М. и соавт. 1998, Казаков Д.В. и соавт., 2002, Кокосадзе Н.В. и соавт., 2003].
Малочисленны и неоднозначны данные о частоте встречаемости при первичных лимфомах кожи хромосомных транслокаций t(11;18)(q21;q21), IgH/bcl-2 и IgH/MALT1, характерных для нодальной фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками. Остается неясным диагностическое значение этих генетических аномалий при обследовании пациентов с лимфомами кожи [Palmedo G. et al., 2007, Wood G.S., 2006].
Таким образом, проблема дифференциальной диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи представляется актуальной для современной научной и практической дерматологии и патологической анатомии.
Целью исследования является комплексная клинико-морфологическая характеристика первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов со сходной клинической картиной и/или гистологическим строением для разработки их дифференциальной диагностики на основе оценки диагностической информативности клинических, морфологических и молекулярно-биологических признаков.
Задачи исследования:
1. На основе катамнестических данных изучить особенности гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков псевдолимфом кожи.
2. Оценить чувствительность и специфичность гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков, используемых для выявления злокачественных лимфом в дифференциальной диагностике В-клеточных лимфопролиферативных процессов кожи с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата.
3. Оценить чувствительность и специфичность клинико-морфологических и молекулярно-биологических признаков, использованных в дифференциальной диагностике при исследовании первичных крупноклеточных Т- и В-клеточных лимфом кожи.
4. Изучить спектр лимфопролиферативных заболеваний области кожи ареолы и соска молочной железы и кожи мошонки на основе исследования их клинических, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков.
5. Дать оценку диагностической значимости хромосомных аномалий t(11;18)(q21;q21), IgH/bcl-2 и IgH/MALT1 при первичных лимфомах кожи.
6. Оценить специфичность гистологических и иммуногистохимических признаков, использованных в дифференциальной диагностике начальной стадии грибовидного микоза и парапсориазов, и определить частоту развития лимфомы кожи у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом и наличием моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора.
7. Определить частоту встречаемости и изучить особенности трихофолликулярной гиперплазии при злокачественных лимфомах кожи и псевдолимфомах.
Научная новизна исследования
На основе изучения клинико-морфологических и молекулярно-биологических признаков и многолетних катамнестических наблюдений установлено, что спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи у пациентов в когортном исследовании (357 больных) является неоднородным и включает злокачественные лимфомы кожи, доброкачественные псевдолимфомы кожи и клональные псевдолимфомы с неопределенным злокачественным потенциалом. Представлен детальный анализ клинических, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов. Методами анализа информативности диагностических признаков впервые установлены оптимальные по объему и структуре алгоритмы дифференциальной диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи, имеющих сходство клинической картины и/или гистологического строения.
Показано, что гиперплазия волосяных фолликулов является неспецифическим гистологическим признаком, который может встречаться при любых лимфопролиферативных заболеваниях кожи, что доказывает необоснованность выделения отдельной нозологической формы псевдолимфомы кожи псевдолимфоматоидный фолликулит.
Установлено, что хромосомные аномалии t(11;18)(q21;q21), IgH/bcl-2 и IgH/MALT1, характерные для нодальной фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками, имеют низкую диагностическую информативность при первичных лимфомах кожи.
Показано, что лимфопролиферативные заболевания области кожи соска и ареолы молочной (грудной) железы и кожи мошонки представляют собой псевдолимфомы с доброкачественным течением, несмотря на наличие тканевой атипии и моноклональной реарранжировки гена TCR и/или IgH. Дана подробная клинико-морфологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика этой группы заболеваний.
Установлено, что у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом наличие моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора в клетках лимфоидного инфильтрата является фактором риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.
Практическая значимость
Количественные оценки диагностической значимости клинических, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков отдельных форм лимфопролиферативных заболеваний кожи позволяют дифференцировать их в группах лимфопролиферативных заболеваний кожи сходной клинической картины и/или гистологического строения.
Высокая специфичность таких гистологических признаков, как крупные размеры эпидермальных лимфоцитов, наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами и лимфоцитов с диаметром ядра, приближающимся к размеру ядра базального кератиноцита для грибовидного микоза дает возможность разграничить ранние стадии грибовидного микоза и парапсориазы при дифференциальной диагностике.
Определена оптимальная по составу панель иммуногистохимических маркеров, которые должны использоваться при диагностике первичных В-клеточных лимфопролиферативных процессов.
Обосновано применение молекулярно-биологического метода исследования для выделения группы риска развития грибовидного микоза у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом и моноклональной реарранжировкой гена T-клеточного рецептора.
Для каждой группы лимфопролиферативных заболеваний кожи со сходным гистологическим строением и/или клинической картиной определено оптимальное сочетание клинических симптомов, иммуногистохимических маркеров и молекулярно-биологических исследований, позволяющих провести дифференциальную диагностику нозологических форм.
ичное участие автора в получении результатов
Настоящее диссертационное исследование лично проводилось автором в его полном объеме с формированием базы данных и осуществлением статистической обработки клинико-морфологического материала и последующим обобщением полученных результатов.
Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, а также в организации и проведении лабораторного и инструментального исследований. Автором проведены гистологические и иммуногистохимические исследования биопсийного материала всех пациентов, включенных в исследование. Автором лично изучены и подробно проанализированы результаты молекулярно-биологических исследований, полученные в настоящем исследовании.
Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статистическая обработка материала, созданы алгоритмы диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи является неоднородным и включает доброкачественные псевдолимфомы (27%), первичные злокачественные лимфомы кожи (53%), парапсориазы (12%) и клональные псевдолимфомы с неясным злокачественным потенциалом (8%.).
2. Диагностическая чувствительность и специфичность гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков кожных В-клеточных лимфопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата варьируют от 82% до 100%.
3. Наибольшую диагностическую значимость в дифференциальной диагностике Т-клеточных крупноклеточных лимфом кожи имеют клинические и гистологические признаки, чувствительность, специфичность и прогностическая значимость которых составляет 82% - 96%; в дифференциальной диагностике В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи - гистологические и иммуногистохимические признаки, чувствительность, специфичность и прогностическая значимость которых составляет 81% - 100%; клинические признаки являются низкочувствительными и низкоспецифичными.
4. В дифференциальной диагностике пятнистой стадии грибовидного микоза и парапсориазов высокоспецифичными признаками являются более крупные размеры эпидермальных лимфоцитов и наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами. Моноклональная реарранжировка гена Т-клеточного рецептора у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом является фактором риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.
Реализация и внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в учебную и практическую работу кафедры и клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М.аКирова МО РФ, лаборатории патологической анатомии с прозектурой ФГУ Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.аПетрова Росмедтехнологий, лаборатории отдела патологии Медицинского факультетского госпиталя при Пражском университете (г.аПльзень, Чешская республика), отделения иммуногистохимических исследований ГУЗ Ленинградское областное патологоанатомическое бюро, кафедры и клиники дерматовенерологии ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования.
Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании вопросов патологии опухолей лимфоидной ткани на кафедре дерматовенерологии ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования и кафедре кожных и венерических болезней ГOУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М.аКирова МО РФ.
Апробация и публикация материалов исследования
Результаты и материалы исследования были доложены и обсуждены на на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005 г.), на XXVII Симпозиуме Интернационального общества по дерматопатологии (г. Малага, 2006 г.), на III Российской конференции с международным участием Злокачественные лимфомы (Москва, 2006аг.), на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2007 г.), на IV Российской конференции с международным участием Злокачественные лимфомы (Москва, 2007 г.), на III Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Казань, 2009 г.), на XXVIIIаСимпозиуме Интернационального общества по дерматопатологии (г.Париж, 2007 г.), на Международном конгрессе по дерматологии (г. Прага, 2009г.), на Интернациональной конференции по дерматовенерологии (г. Рига, 2008 г.), на XXIX Симпозиуме Интернационального общества по дерматопатологии (г. Грац, 2008 г.), на Всероссийской научной конференции Современные проблемы общей и частной патологической анатомии, посвященной 150-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М.аКирова (Санкт-Петербург, 2009 г.), на 38-м заседании подсекции дерматогистопатологов научного медицинского Общества дерматологов и венерологов им. В.М.аТарновского (Санкт-Петербург, 2004 г.), на 132-м заседании научного медицинского Общества дерматологов и венерологов им. Тарновского (Санкт-Петербург, 2005 г.), на заседании Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2005 г.), на сборах главных дерматовенерологов МО РФ (Москва, 2006 г.), на городской конференции Актуальные вопросы дерматовенерологии (Санкт-Петербург, 2006 г.).
По теме диссертации опубликовано 32 научных работы, в том числе 16 статей в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав (включающих обзор литературы, характеристику методов исследования, результаты собственных наблюдений и их обсуждение), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 57 рисунками. Библиографический указатель включает 435алитературных источников, из которых 33 отечественных и 432 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. В исследование были включены 357 пациентов, из них - 190 пациентов с лимфомами кожи, 123 больных - с псевдолимфомами кожи и 44 пациента с парапсориазами. Исследование выполнено в клинике и гистологической лаборатории кафедры кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, в лаборатории патологической анатомии с прозектурой федерального государственного учреждения Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий, в лаборатории отдела патологии Медицинского Факультетского госпиталя при Пражском Университете (г. Пльзень, Чешская республика), в отделении иммуногистохимических исследований ГУЗ Ленинградское областное патолого-анатомическое бюро на основе диагностического анализа биопсийного материала, собственных наблюдений, амбулаторных карт, историй болезни и сопроводительных документов пациентов, проходивших обследование и лечение в период с 1990 года по май 2008 года на кафедре кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, в федеральном государственном учреждении Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий, на кафедре дерматовенерологии Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования, в Медицинском Факультетском госпитале при Пражском Университете (г. Пльзень, Чешская республика).
Обследование больных включало физикальный осмотр врачом-дерматологом, врачом-гематологом или онкологом (по показаниям), клиническое и биохимическое имсследования периферической крови и дополнительные методы исследования (УЗИ, КТ- или МРТ-томография).
Для Т-клеточных лимфом определялся линдекс тяжести опухоли (TBI - Tumor Burden Index) по следующей формуле: 1 + (2 0 [если площадь пятен <30% площади кожного покрова] или 1 [если площадь пятен >30% площади кожного покрова]) + (2 0 [бляшек нет] или 1 [бляшек одна и более]) + (1,3 0 [узлов нет] или 1 [узлов один и более]).
Объектами морфологического исследования были пораженные участки кожи, иссеченные с диагностической целью (биопсии). Препараты окрашивали общепринятыми способами. Для иммуногистохимического исследования использовали панель, состоящую из 35 антител. При молекулярно-биологическом исследовании после выделения ДНК проводились анализ реарранжировки генов Т-клеточного рецептора и генов тяжелых цепей иммуноглобулина, обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi, обнаружение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типа методом ПЦР, обнаружение транслокаций t(14,18) и t(11,18) методом флюоресцентной in situ гибридизации.
Соотношение между результатом исследования диагностических признаков и верным диагнозом характеризовали с помощью чувствительности (SE), специфичности (SP), прогностической ценности результата (PV+/-) и отношения правдоподобия (LR+/-) результата теста.
Для оценки достоверности различий исследуемых показателей между группами вычисляли t-критерий Стъюдента и критерий Фишера. Различие считали достоверным при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Распределение больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи по нозологическим формам, полу и возрасту представлено в таблице 1.
Пациенты с первичными кожными В-клеточными лимфомами были преимущественно пожилого возраста, в этой группе преобладали мужчины. Возрастные отличия обнаружились в группе больных с лимфомой маргинальной зоны, где преобладали больные среднего возраста (40 - 50 лет). Пациенты с первичной кожной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой были практически всех возрастных групп (от 3 до 10 десятилетия жизни), но преобладали пожилые (7Ц8 десятилетие). В представленной выборке женщин было на 13% больше, чем мужчин (М : Ж соотношение 1:1,13).
В группе больных с первичными Т-клеточными лимфомами кожи также преобладали мужчины пожилого возраста. Обнаруженные возрастные отличия между различными нозологическими формами касались возраста начала заболевания: если при грибовидном микозе возраст заболевших был не менее 45 лет, то cреди пациентов с лимфоматоидным папулезом и первичной кожной CD30+ анапластической лимфомой встречались пациенты 2 десятилетия жизни.
Среди пациентов с псевдолимфомами количество мужчин и женщин было примерно одинаковым, в отличие от больных с лимфомами преобладали лица более молодого возраста - 3 и 4 десятилетия жизни. В литературы отсутствует эпидемиологический анализ псевдолимфом кожи. Возможно, это связано с тем, что термин псевдолимфома не является нозологическим и объединяет различные клинико-морфологические формы, отличающиеся по этиологии, патогенезу и течению заболевания. В проведенном исследовании существенных различий по полу и возрасту между псевдолимфомами неясной этиологии и лимфоцитомами, ассоциированными с инфицированием B.burgdorferi, не получено.
Пациенты с парапсориазами были представлены преимущественно лицами 3, 4 и 5 десятилетия жизни, подавляющее большинство больных были мужчины (39 из 44).
Таблица 1
Распределение пациентов по возрасту и полу для выявленных вариантов лимфопролиферативных заболеваний кожи.
Морфологический вариант | Кол-во | Пределы возраста (лет) | Средний возраст и стандартное отклонение (лет) | муж./ жен. |
- первичная кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, тип нижних конечностей | 64 | 20-94 | 69,216,3 | 30 / 34 |
- первичная кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами | 5 | 56-82 | 67,05,6 | 4 / 1 |
- первичная кожная интраваскулярная В-клеточная крупноклеточная лимфома | 3 | 54-78 | 72,02,7 | 2 / 1 |
- первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра | 29 | 45-77 | 63,33,4 | 15 / 14 |
- первичная кожная лимфома маргинальной зоны | 16 | 36-76 | 58,38,7 | 10 / 6 |
- В-клеточная лимфоцитарная лимфома | 2 | 58-65 | 61,54,9 | 2 / 0 |
- грибовидный микоз, пятнистая стадия | 23 | 45-69 | 57,35,1 | 13 / 10 |
- первичная кожная CD30+ анапластическая крупноклеточная лимфома | 26 | 18-80 | 56,59,7 | 22 / 4 |
- лимфоматоидный папулез | 11 | 10-63 | 45,511,0 | 6 / 5 |
- периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная | 4 | 66-77 | 71,75,1 | 2 / 2 |
- трансформация грибовидного микоза в Т-клеточную крупноклеточную лимфому | 7 | 38-74 | 64,26,1 | 7 / 0 |
- псевдолимфомы неясной этиологии | 97 | 6-82 | 45,214,9 | 47 / 50 |
- лимфоцитомы, ассоциированные с инфицированием B. burgdorferi | 18 | 10-64 | 52,26,8 | 7 / 11 |
- другие доброкачественные лимфоидные инфильтраты области кожи соска и ареолы молочной железы (хр. маститы, абсцессы, изъязвление после инфицирования вирусом простого герпеса) | 8 | 40-82 | 52,012,8 | 1 / 7 |
- крупнобляшечный парапсориаз | 16 | 20-82 | 52,56,8 | 15 / 1 |
- мелкобляшечный парапсориаз | 28 | 29-75 | 56,77,8 | 24 / 4 |
Были выделены следующие группы лимфопролиферативных заболеваний кожи сходного гистологического строения и/или со сходными клиническими признаками:
1. Группа лимфопролиферативных заболеваний кожи с гистологической картиной, соответствовавшей псевдолимфоматоидному трихофолликулиту и сопровождавшиеся трихофолликулярной гиперплазией.
2. Группа В-клеточных лимфом кожи и псевдолимфом с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата.
3. Группа кожных лимфопролиферативных процессов области соска и/или ареолы молочной железы и кожи мошонки.
4. Группа парапсориазов и грибовидного микоза (пятнистая стадия).
5. Группа Т-клеточных и В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи.
До настоящего времени обнаружение в инфильтрате гиперпластически измененных волосяных фолликулов, окруженных плотным лимфоидным инфильтратом, расценивалось как вариант псевдолимфомы, названный псевдолимфоматоидным трихофолликулитом и включенный как отдельная нозологическая форма в основные руководства по дерматопатологии. В выборке из 357 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями кожи у 53 больных наблюдалась трихофолликулярная гиперплазия с наличием плотного лимфоидного инфильтрата, занимающего всю толщу дермы. Среди них 42 наблюдения соответствовали псевдолимфомам и 11 - включали различные нозологические формы лимфом кожи. Среди псевдолимфом кожи, соответствующих изначально сформулированному гистологическому описанию псевдолимфоматоидного фолликулита, были случаи с моноклональной реарранжировкой генов TCR и/или IgH. На основе этих новых данных можно считать, что существует спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи, варьирующий между доброкачественными псевдолимфомами с одной стороны, злокачественными лимфомами кожи с другой стороны и клональными псевдолимфомами, занимающими промежуточное положение между ними. Гиперплазию волосяных фолликулов можно расценивать как неспецифический симптом, который может возникать или не возникать в высыпаниях при кожных лимфомах и псевдолимфомах. Это подтверждается отсутствием или наличием симптомов псевдолимфоматоидного трихофолликулита в биопсиях, взятых у одного и того же пациента с разных кожных высыпаний и в разных стадиях болезни. Наиболее правдоподобным объяснением данного процесса может послужить то, что лимфоидные клетки инфильтрата продуцируют определенные цитокины, которые косвенно стимулируют пролиферацию волосяных фолликулов. Это предположение подтверждает тот факт, что во многих случаях наблюдалась также гиперплазия протоков и/или секреторных отделов эккриновых/апокриновых желез и, реже, эпидермиса.
Гистологическим признаком, часто встречающимся у данной серии пациентов, было наличие гранулематозной реакции. В большинстве случаев она была представлена эпителиоидными гистиоцитами, рассредоточенными в инфильтрате или формирующими мелкие скопления, и только в нескольких случаях наблюдались крупные гранулемы с примесью гигантских клеток типа клеток инородных тел. Формирование гранулем может быть признаком многих первичных лимфом кожи, включая грибовидный микоз/синдром Сезари, CD30+ анапластическую крупноклеточную лимфому кожи, лимфоматоидный папулез, панникулитоподобную Т-клеточную лимфому подкожной клетчатки, первичные кожные В-клеточные лимфомы, но наиболее характерно для гранулематозного грибовидного микоза и синдрома гранулематозной вялой кожи. У четырех пациентов из исследованной группы псевдолимфом, сопровождающихся симптомом псевдолимфоматоидного трихофолликулита, были выявлены скопления CD30-позитивных клеток, и три из этих четырех случаев были клональными. Эти признаки могут потребовать проведения дифференциальной диагностики не только с классической лимфомой Ходжкина, которая редко поражает кожу, но и с группой CD30+ лимфопролиферативных заболеваний кожи. В такой ситуации может помочь анализ клинической картины данных нозологических форм: множественные папулы при лимфоматоидном папулезе и единичные или множественные узлы при анапластической крупноклеточной лимфоме. Учитывая, что количество CD30+ клеток было немногочисленным при псевдолимфоматоидном трихофолликулите, они могут расцениваться как лактивированные Т-лимфоциты по аналогии с теми, которые обнаруживаются при различных воспалительных дерматозах, включая контагиозный моллюск, болезнь МухаЦГаберманна и т.ад.
В исследуемой группе пациентов были выявлены гистологические симптомы, традиционно считающиеся маркерами злокачественного лимфопролиферативного процессааЧарасположение клеток цепочкой между коллагеновыми волокнами, инфильтрация мышечных волокон и высокий индекс пролиферативной активности. Первые два признака могут встречаться при псевдолимфомах и могут объясняться анатомическими особенностями места локализации кожного очага, например, при псевдолимфомах области соска и ареолы молочной железы и кожи мошонки, где мышечные волокна располагаются высоко в дерме. Можно предположить, что инфильтрация мышц в данной серии наблюдений объясняется анатомическим расположением мимической мускулатуры на лице, так как все очаги, демонстрирующие эту черту, локализовались на лице.
Гранулемы, содержащие нейтрофильные гранулоциты и плазматические клетки, являются признаком инфекционного процесса. У трех пациентов в нашем исследовании был выявлен ВПГ1, ни у одного из них клиническая картина не проявлялась везикулами. В другом случае были выявлены многоядерные клетки фолликулярного эпителия, характерные для герпетической инфекции, однако анализ на ВПГ1 и ВПГ2 у этого пациента был отрицательный. По данным литературы, герпетическая инфекция может индуцировать кожную лимфоидную гиперплазию, даже с выявлением моноклональности. При исследовании биопсий кожи приводимых наблюдений на наличие Borrelia burgdorferi в кожном инфильтрате был получен только один положительный результат, хотя большинство пациентов проживает в регионах, эндемичных для боррелиоза и ассоциированных с ним кожных заболеваний (Санкт-Петербург и Ленинградская область, Чешская республика).
Выявление клональных перестроек генов TCR и IgH в псевдолимфомах не влияет на прогноз заболевания и может рассматриваться в контексте проблемы клональных дерматозов. Часть случаев, демонстрирующих гистологические симптомы, характерные для лимфомы маргинальной зоны, была исследована на наличие транслокации t(11;18)(q21;q21) с отрицательными результатами, даже в случаях с моноклональной реарранжировкой гена IgH. Недавние исследования показали, что некоторые кожные лимфомы могут иметь IgH/bcl-2 и IgH/MALT1 транслокации, ни в одном из исследованных случаев в представленной работе они не выявлялись.
Обнаружение гиперплазии волосяных фолликулов и других аднексальных структур не только при патологическом процессе, в настоящее время трактующемся как псевдолимфоматоидный трихофолликулит, но и при злокачественных лимфомах, показало неспецифичность данного гистологического признака, диагностическое значение которого было переоценено, вызвав появление отдельной нозологической формы.
Среди В-клеточных лимфопролиферативных процессов кожи наибольшую трудность при диагностике и классификации с определением нозологической принадлежности представляют кожные В-клеточные образования с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата: первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра, кожная лимфоцитома (В-клеточная псевдолимфома) и некоторые случаи первичной кожной лимфомы маргинальной зоны с наличием реактивных центров размножения в дермальном инфильтрате.
До недавнего времени дифференциальный диагноз между кожными лимфомами и псевдолимфомами в основном базировался на архитектурных и морфологических отличиях лимфоцитарного инфильтрата. Мономорфный плотный инфильтрат с усилением плотности в нижних слоях дермы (лbottom-heavy) считался признаком злокачественности, а смешанно-клеточный инфильтрат с доминированием малых лимфоцитов и более выраженный в верхних отделах дермы (лtop-heavy) свидетельствовал в пользу псевдолимфомы. Признаками доброкачественности процесса также считались правильная форма фолликулярных структур, наличие хорошо выраженной зоны мантии вокруг центров размножения, поляризация лимфоидных фолликулов.
Настоящее исследование показало, что морфологические критерии, использовавшиеся в прошлом, являются ненадежными для дифференциальной диагностики лимфоцитомы кожи от лимфомы из клеток фолликулярного центра, так как инфильтрат, усиливающийся по плотности в нижних слоях дермы и нередко проникающий в подкожную жировую клетчатку, может обнаруживаться и при псевдолимфомах кожи. Такие атипичные морфологические признаки, как отсутствие или редукция зоны мантии, мономорфизм фолликулов с потерей поляризации на светлую и темную зоны, тенденция лимфоидных фолликулов к слиянию часто наблюдались при лимфоцитоме кожи и лимфоме из клеток фолликулярного центра. Наличие зоны мантии обнаруживалось всего в 20% случаев лимфоцитом кожи. Мономорфизм фолликулов сапотерей поляризации был характерен как для лимфомы из клеток фолликулярного центра (94% случаев), так и для лимфоцитомы (85% случаев). Реакция с Ki-67 антителом выявила в нескольких препаратах уровень поляризации, не определявшийся морфологически. Учитывая эти данные, поляризация фолликулов определялась в 9 из 20 случаев (45%) кожной лимфоцитомы, и только ва3аиз 17 случаев (17,6%) лимфомы из клеток фолликулярного центра. Размеры и форма лимфоидных фолликулов были аналогичны у данных двух групп пациентов, тогда как наличие макрофагов с обломками ядер наблюдалось в 80% случаев лимфоцитом (в отличие от 17,6% случаев в группе лимфом фолликулярного центра) (р<0,005). Оценка диагностических характеристик этого гистологического признака как дифференциального критерия выявила высокие чувствительность (0,823), специфичность (0,8) и прогностическую ценность положительного результата (0,778) (табл.а5.5). Невысокая специфичность таких признаков, как отсутствие и/или редуцирование зоны мантии, слияние и отсутствие поляризации лимфоидных фолликулов не позволяет использовать их для дифференциальной диагностики лимфом кожи из клеток фолликулярного центра и псевдолимфом.
Следующий дифференциально-диагностический критерий заключался вадоминировании разных морфологических типов клеток в центрах размножения: центробласты и иммунобласты доминировали при лимфоцитоме, тогда как крупные центроциты Ч при лимфоме из клеток фолликулярного центра. Ваотличие от данных двух групп, лимфоидные фолликулы лимфом маргинальной зоны демонстрировали все морфологические критерии доброкачественности: были небольших размеров и правильной формы и характеризовались наличием хорошо выраженной зоны мантии, макрофагов с обломками ядер и поляризацией.
При иммуногистохимическом исследовании центры размножения лимфоидных фолликулов в большинстве случаев демонстрировали одинаковый фенотип в исследуемых трех группах пациентов: CD10+bcl-6+ Ч в 100% случаев лимфоцитомы и лимфомы маргинальной зоны и в 82,4% случаев лимфомы фолликулярного центра (остальные 17,6% имели фенотип CD10+bcl6Ц). Иммуногистохимический признак, обнаруживший в проведенном исследовании очень высокую диагностическую информативность, был выявлен при анализе скоплений CD10 и/или bcl-6 позитивных клеток в межфолликулярных областях у трех групп пациентов.
Такие скопления были обнаружены вне фолликулов ва14 случаях лимфомы фолликулярного центра (82,4%), только ва5аслучаях лимфоцитомы (25%) и отсутствовали в группе лимфом маргинальной зоны. Похожие результаты были получены при исследовании лимфатических узлов, где скопления CD10+bcl-6+ клеток в межфолликулярных зонах были выявлены в большинстве препаратов нодальных фолликулярных лимфом [140]. Экспрессия CD10 и/или bcl-6 позитивных клеток в межфолликулярных областях с высокой чувствительностью (0,823) и специфичностью (0,856) означала диагноз лимфомы кожи из клеток фолликулярного центра (табл.а2).
Реакция с антителом Ki-67 выявила сниженную пролиферативную активность клеток опухолевых фолликулов в 15 биопсиях лимфом фолликулярного центра (88,2%), только в 2 (10%) (р<0,001) Ч в группе лимфоцитом, лимфоидные фолликулы в группе лимфом маргинальной зоны демонстрировали высокий уровень пролиферативной активности клеток реактивных центров размножения. Оценка диагностических характеристик данного признака (SEа0,882, SP 0,9, PV+ 0,882) позволяет использовать его в качестве дифференциального критерия между псевдолимфомами и лимфомами кожи с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата (табл.а2).
В лимфатических узлах экспрессия bcl-2 протеина опухолевыми фолликулами является одним из наиболее важных диагностических критериев фолликулярной лимфомы. Анализ литературы показал, что кожные лимфомы фолликулярного центра редко демонстрируют экспрессию bcl-2 протеина. В настоящем исследовании bcl-2 протеин экспрессировался различными соотношениями фолликулярных клеток только ва4 случаях (23,5%) лимфом фолликулярного центра при отсутствии транслокации t(14;18) у всех пациентов. В группах лимфом маргинальной зоны и лимфоцитом bcl-2 был негативен во всех центрах размножения.
Таблица 2
Диагностические характеристики гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков первичной кожной лимфомы из клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата в дифференциальной диагностике с кожной лимфоцитомой
Признак | SE | SP | PV+ | PVЦ | LR+ |
Отсутствие/редуцирование зоны мантии | 0,941 | 0,2 | 0,5 | 0,2 | 1,176 |
Отсутствие макрофагов, | 0,823 | 0,8 | 0,778 | 0,158 | 4,118 |
Слияние фолликулов | 0,353 | 0,6 | 0,428 | 0,478 | 0,882 |
Отсутствие поляризации | 0,823 | 0,15 | 0,452 | 0,5 | 0,969 |
Межфолликулярные скопления CD10+ и/или bcl-6+ клеток | 0,823 | 0,856 | 0,834 | 0,166 | 3,294 |
Сниженная пролиферативная | 0,882 | 0,9 | 0,882 | 0,1 | 8,823 |
Моноклональная реарранжировка гена IgH | 0,858 | 0,9 | 0,833 | 0,28 | 5,882 |
Сокращения: SE Ч чувствительность; SP Ч специфичность; PV+ Ч вероятность диагноза первичной кожной лимфомы из клеток фолликулярного центра с фолликулярнным типом роста дермального инфильтрата при наличии признака; PV - Ч вероятность диагноза первичной кожной лимфомы из клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата при отсутствии признака; LR+ Ч указывает, во сколько раз вероятность наличия признака выше при первичной кожной лимфоме из клеток фолликулярного центра сафолликулярным типом роста дермального инфильнтрата, чем его обнаружение при кожной лимфоцитоме.
Молекулярный анализ реарранжировки IgH гена методом ПЦР выявил моноклональность инфильтрата в большинстве случаев лимфом фолликулярного центра, в половине случаев лимфом маргинальной зоны и только в 10% случаев лимфоцитом.
Таблица 3
Сравнительный анализ гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков, выявленных при лимфоцитомах кожи, кожных лимфомах фолликулярного центра и кожных лимфомах маргинальной зоны
Нозологическая форма Признак | имфоцитома кожи n/N (%) | имфома n/N (%) | имфома n/N (%) |
Отсутствие/редуцирование зоны мантии | 16/20 (80%) | 16/17 (94%) | 0/16 (0%) |
Отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер | 4/20 (20%) | 14/17 (82,4%) | 0/16 (0%) |
Слияние фолликулов | 8/20 (40%) | 6/17 (35,3%) | 0/16 (0%) |
Отсутствие поляризации фолликулов (морфологически) | 17/20 (85%) | 16/17 (94%) | 0/16 (0%) |
Отсутствие поляризации фолликулов (Ki-67) | 11/20 (55%) | 14/17 (82,4%) | 0/16 (0%) |
Межфолликулярные скопления CD10+ и/или bcl-2+ клеток | 5/20 (25%) | 14/17 (82,4%) | 0/16 (0%) |
Bcl-2+ фолликулярные клетки | 0/20 (0%) | 4/17 (23,5%) | 0/16 (0%) |
Сниженная пролиферативная активность (Ki-56) | 2/20 (10%) | 15/17 (88,2%) | 0/16 (0%) |
Моноклональность | 2/20 (10%) | 10/17 (58,8%) | 8/16 (50%) |
N Ч количество обследованных случаев, n Ч количество случаев, имеющих данный признак.
Сравнительный анализ гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков, выявленных при лимфоцитомах кожи, кожных лимфомах фолликулярного центра и кожных лимфомах маргинальной зоны, отражен в таблице 3. При сравнении наличия или отсутствия основных гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков при лимфоме фолликулярного центра и лимфоцитоме было выявлено, что лимфоцитома демонстрирует по крайней мере по 3 атипичных признака ва13 случаях, тогда как в оставшихся препаратах наблюдались по 2 признака иаменьше (табл. 2, табл. 3). В отличие от нее, при лимфоме фолликулярного центра обнаруживалось по 4 и более атипичных признака во всех случаях (табл. 3). Случаи лимфомы маргинальной зоны с реактивными лимфоидными фолликулами отличаются от лимфомы фолликулярного центра по морфологическим критериям и отсутствием межфолликулярных скоплений CD10+bcl-6+ клеток. Необходимо отметить, что при лимфомах маргинальной зоны опухолевые клетки нередко колонизируют реактивные фолликулы, что может быть причиной диагностических ошибок.
Настоящее исследование показало, что при дифференциальной диагностике кожных В-клеточных пролифераций с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер в цитоплазме (SE 0,823, SP 0,8, PV+ 0,778), низкая пролиферативная активность фолликулярных центров (SE 0,882, SP 0,9, PV+ 0,882), экспрессия bcl-2 протеина фолликулярными клетками, межфолликулярные скопления CD10 и/или bcl-6 позитивных клеток (SE 0,823, SP 0,856, PV+ 0,834) и наличие реарранжировки IgH гена (SE 0,858, SP 0,9, PV+ 0,833) являются основными признаками злокачественности В-клеточного процесса. Подозрение о злокачественности также должны вызывать те случаи, которые демонстрируют по 4 и более атипичных признака, перечисленных в табл. 3.
Таким образом, в большинстве случаев дифференциальная диагностика В-клеточных новообразований с фолликулярных типом роста дермального инфильтрата должна базироваться на совокупном анализе клинических, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков, среди которых наибольшее диагностическое значение, по результатам проведенного исследования, имеют: отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер в цитоплазме (SE 0,823, SP 0,8, PV+ 0,778), низкая пролиферативная активность фолликулярных центров (SE 0,882, SP 0,9, PV+ 0,882), экспрессия bcl2 протеина фолликулярными клетками, межфолликулярные скопления CD10 и/или bcl-6 позитивных клеток (SE 0,823, SP 0,856, PV+ 0,834) и наличие реарранжировки IgH гена (SE 0,858, SP 0,9, PV+ 0,833).
Область соска и ареолы молочной (грудной) железы, так же как и кожа мошонки, являются одним из наиболее частых мест локализации кожной лимфоидной гиперплазии, тогда как истинные Т- и В-клеточные лимфомы встречаются в этой зоне крайне редко. В исследованной группе кожных лимфоидных гиперплазий области кожи соска и/или ареолы молочной (грудной) железы и кожи мошонки (62 пациента) были выявлены следующие гистологические признаки, нередко наблюдающиеся при злокачественных лимфопролиферативных процессах: отсутствие поляризации центров размножения, отсутствие или редукция зоны мантии, смазывание клеток лимфоидного инфильтрата, фолликулярная колонизация моноцитоидными В-клетками, выраженное доминирование В-клеток в инфильтрате, расположение лимфоидных клеток цепочкой между коллагеновыми волокнами, слияние лимфоидных фолликулов, инфильтрация гладкомышечных пучков, инфильтрация нервных волокон, фрагментация гладкомышечных волокон, участки некрозов мышечной и фиброзной тканей, области, напоминающие диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, выраженное ангиоцентрическое расположение инфильтрата и наличие лимфоэпителиальных повреждений (табл. 4, 5).
Ассоциация с инфицированием B.burgdorferi была обнаружена методом ПЦР и/или серологическими реакциями у 17 из 39 пациентов (43,6%) с известными лабораторными данными. Доля инфицированных больных теоретически может быть выше, так как оба метода могут давать ложно-отрицательные результаты. В исследованной группе больных не было обнаружено патоморфологических отличий в зависимости от инфицирования B.burgdorferi.
Таблица 4
Частота обнаружения гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических характеристик кожной лимфоидной гиперплазии области кожи соска и/или ареолы молочной железы, которые могут вызывать диагностические трудности
Характеристика | n/N | % |
Отсутствие поляризации центров размножения | 19/36 | 52,7 |
Отсутствие или редукция зоны мантии | 33/36 | 91,6 |
Растягивание клеток лимфоидного инфильтрата | 42/44 | 95 |
Фолликулярная колонизация моноцитоидными В-клетками | 4/36 | 11 |
Выраженное доминирование В-клеток в инфильтрате (соотношение В:Т > 3:1) | 30/44 | 68 |
Расположение лимфоидных клеток цепочкой между коллагеновыми волокнами | 43/44 | 98 |
Слияние лимфоидных фолликулов | 24/36 | 66,6 |
Инфильтрация гладкомышечных пучков | 41/44 | 93 |
Фрагментация гладкомышечных волокон | 13/44 | 29 |
Участки некрозов мышечной и фиброзной тканей | 3/44 | 7 |
Области, напоминающие диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому | 5/36 | 14 |
Выраженное ангиоцентрическое расположение инфильтрата | 30/44 | 68 |
имфоэпителиальные структуры | 3/30 | 10 |
Моноклональная реарранжировка IgH гена методом ПЦР | 5/29 | 17 |
Моноклональная реарранжировка TCR гена методом ПЦР | 2/29 | 6,9 |
Местный рецидив | 1/35 | 2,8 |
n - количество случаев, в которых обнаружен данный признак; N - количество проанализированных случаев
Важно отметить, что признаки тканевой атипии лимфоидных гиперплазий кожи соска и ареолы и кожи мошонки привели к изначальному неправильному диагнозу злокачественной лимфомы у 14 из 53 пациентов (26,4%), и, как следствие - к неоправданному назначению лучевой и/или химиотерапии. Более того, несмотря на типичные локализации, псевдолимфомы кожи соска и ареолы и кожи мошонки вызывали затруднения при предварительном клиническом диагнозе (наиболее частый диагноз при локализации процесса на ареоле - болезнь Педжета, на мошонке - атерома и фиброма).
Таблица 5
Частота обнаружения гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических характеристик кожной лимфоидной гиперплазии области кожи мошонки, которые могут вызывать диагностические трудности
Характеристика | n/N | % |
Отсутствие поляризации центров размножения | 9/9 | 100 |
Отсутствие или редукция зоны мантии | 9/9 | 100 |
Смазывание клеток лимфоидного инфильтрата | 8/9 | 89 |
Выраженное доминирование В-клеток в инфильтрате (соотношение В:Т > 3:1) | 7/9 | 78 |
Расположение лимфоидных клеток цепочкой между коллагеновыми волокнами | 7/9 | 78 |
Слияние лимфоидных фолликулов | 6/9 | 67 |
Значительные скопления плазматических клеток по периферии инфильтрата | 6/9 | 67 |
Инфильтрация гладкомышечных пучков | 5/9 | 55 |
Инфильтрация нервных волокон | 4/9 | 44 |
Области, напоминающие диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому | 4/9 | 44 |
Выраженное ангиоцентрическое расположение инфильтрата | 3/9 | 33 |
Моноклональная реарранжировка IgH гена методом ПЦР | 3/6 | 33 |
Местный рецидив | 2/9 | 22 |
n - количество случаев, в которых обнаружен данный признак; N - количество проанализированных случаев
Наличие в инфильтрате моноцитоидных и плазмоцитоидных клеток является важным гистологическим признаком при лимфоме маргинальной зоны, тогда как при кожной лимфоидной гиперплазии кожи соска и/или ареолы они образовывали мелкие скопления только в 10 из 36 биопсий (27,7%) и отсутствовали в препаратах кожи мошонки. Далее, в отличие от исследованной группы лимфоидных гиперплазий, фолликулярные структуры при лимфоме маргинальной зоны демонстрируют типичные черты реактивных лимфоидных фолликулов - наличие зоны мантии, поляризации и макрофагов, содержащих остатки ядер, отсутствие тенденции к слиянию фолликулов. Такой гистологический признак как значительные скопления плазматических клеток по периферии инфильтрата характерен как для лимфомы маргинальной зоны, так и для лимфоидных гиперплазий кожи мошонки (67% случаев), что может вызвать диагностические трудности.
Одним из источников диагностических ошибок может служить количественное преобладание В-клеток в инфильтрате (7 из 9 случаев при локализации процесса на коже мошонки, 30 из 44 случаев - на коже ареолы и соска молочной железы), считавшееся ранее признаком злокачественности лимфопролиферативного процесса. Доброкачественное течение заболевания в исследованной группе пациентов и отсутствие у большинства из них рецидивов показало, что соотношение В-лимфоцитов к Т-лимфоцитам > 3:1 не является индикатором злокачественности.
Моноклональные реарранжировки гена IgH (8 пациентов, 13%) и гена TCR (2 пациента, 3%) не влияли на течение заболевания: только у 1 из 10 пациентов с наличием реарранжировки возник местный рецидив, при последующем наблюдении у всех больных наблюдалась полная ремиссия с катамнезом от 60 до 216 месяцев (медиана 89 месяцев).
Несмотря на наличие признаков тканевой атипии, большинство лимфоидных инфильтратов кожи области ареолы и соска молочной железы и кожи мошонки представляют собой псевдолимфомы, нередко ассоциированные с B.burgdorferi. Большинство из них не распознаются клинически и диагностируются как злокачественные лимфомы гистологически. Диагностические проблемы также могут усугублять малые размеры диагностических биопсий, возникновение местных рецидивов и трудности интерпретации результатов молекулярно-биологического исследования. Для практических целей локализация лимфопролиферативного процесса в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки должна расцениваться в большинстве случаев как признак доброкачественности процесса.
Среди Т-клеточных лимфопролиферативных процессов кожи наибольшую трудность вызывает дифференциальная диагностика между начальными стадиями грибовидного микоза и хроническими воспалительными дерматозами, относящимися к группе парапсориазов. Это обусловлено неспецифичностью клинической картины, гистологических признаков и отсутствием единой точки зрения о нозологической принадлежности парапсориазов.
Дифференциальный диагноз между ранними стадиями грибовидного микоза и воспалительными дерматозами базируется на следующих гистологических симптомах: наличие в эпидермисе единичных лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком, повышенное количество единичных лимфоцитов в эпидермисе при отсутствии спонгиоза (лдиспропорциональный эпидермотропизм), наличие лимфоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса, наличие чешуйко-корок в роговом слое, размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем дермальных, фиброз и/или отек сосочковой части дермы, наличие в инфильтрате атипичных лимфоидных клеток с церебриформными ядрами. Оценке частоты встречаемости этих гистологических признаков были посвящены 3 исследования:
1) Исследование Стенфордского Университета (Sranford University Study).
2) Исследование Европейской Организации Изучения и Лечения Рака (EORTC Study).
3) Исследование Интернационального Общества по Лимфомам Кожи (International Society of Cutaneous Lymphoma Study).
Результаты этих исследований суммированы в сравнении с результатами настоящего исследования в табл. 6.
Гистологическими признаками, обнаружившими высокую диагностическую информативность при установлении диагноза грибовидного микоза, являются более крупные размеры эпидермальных лимфоцитов, наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами и/или с диаметром ядра, приближающимся по размеру к ядру базального кератиноцита. Оценка диагностических характеристик этих гистологических признаков выявила высокую специфичность (0,886; 0,932 и 0,932 соответственно) при умеренной чувствительности (0,652; 0,652 и 0,696 соответственно) и высокую прогностическую ценность положительного результата (PV+ 0,75; 0,833 и 0,842 соответственно) (табл. 7).
Некоторые признаки, часто встречающиеся при ранних стадиях грибовидного микоза, являются ненадежными и нередко встречаются при парапсориазах. Такие симптомы, как наличие в эпидермисе лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком, наличие лимфоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса, наличие чешуйко-корок в роговом слое, фиброз и отек сосочковой части дермы встречались в настоящем исследовании примерно с одинаковой частотой при пятнистой стадии грибовидного микоза и мелко- и крупнобляшечным парапсориазе. Оценка их диагностических характеристик как дифференциальных критериев показала невысокие чуствительность, специфичность и прогностическую ценность положительного результата.
При иммуногистохимическом исследовании в группе пациентов с пятнистой стадией грибовидного микоза не были выявлены изменения иммунофенотипа, позволившие провести дифференциальный диагноз с мелко- и крупнобляшечным парапсориазом. Все лимфоидные клетки экспрессировали CD2, CD3, CD5, CD7 и CD45RO антигены. Соотношение клеток, экспрессировавших CD4 и CD8, варьировало от 4:1 до 5:1. Все лэпидермальные лимфоциты во всех случаях были CD4-позитивные и CD8-негативные. В-клеточная популяция была представлена небольшим количеством лимфоидных клеток в основном по периферии инфильтрата. Аберрантных фенотипов обнаружено не было. Таким образом, использование иммуногистохимического исследования для дифференциальной диагностики между ранними стадиями грибовидного микоза и воспалительным дерматозом является неинформативным.
Таблица 6
Частота встречаемости гистологических признаков, используемых для дифференциальной диагностики ранних стадий грибовидного микоза и воспалительных дерматозов по данным различных исследований
Гистологические признаки | Настоящее исследование | Исследование Стенфордского Университета | Исследование Европейской Организации Изучения и Лечения Рака | Исследование Интернационального Общества по Лимфомам Кожи | ||||
ГМ | ВД | ГМ | ВД | ГМ | ВД | ГМ | ВД | |
Эпидермальные лимфоциты крупнее дермальных | 65% | 11% | 20% | 0% | 17% | 3% | - | - |
Микроабсцессы Потрие | 0% | 0% | 37% | 2% | 17% | 7% | 4% | 0% |
Диспропорциональный эпидермотропизм | 23% | 13% | 58% | 28% | 37% | 6% | - | - |
имфоциты в базальном слое эпидермиса | 17% | 11% | 67% | 23% | 17% | 3% | 46% | 0% |
Педжетоидное распространение лимфоцитов в эпидермисе | - | - | - | - | 0% | 0% | 33% | 0% |
имфоциты с диаметром ядра 7-9 м | 70% | 7% | - | - | - | - | 100% | 8% |
имфоциты с изрезанным контуром ядра | 65% | 7% | 67% | 32% | 53% | 12% | - | - |
имфоциты, окруженные светлым перинуклеарным ободком | 61% | 79% | 59% | 13% | 13% | 0% | - | - |
Фиброз сосочковой части дермы | 45% | 32% | 61% | 49% | 67% | 63% | 33% | 100% |
Чешуйко-корки в роговом слое | 61% | 52% | - | - | - | - | - | - |
Сокращения: ГМ - грибовидный микоз, ВД - воспалительные дерматозы.
Таблица 7
Диагностические характеристики гистологических и молекулярно-биологических признаков пятнистой стадии грибовидного микоза в дифференциальной диагностике с парапсориазами
Признак | SE | SP | PV+ | PV- | LR+ |
Эпидермальные лимфоциты крупнее дермальных | 0,652 | 0,886 | 0,75 | 0,170 | 5,739 |
Микроабсцессы Потрие | 0 | 1 | - | 0,343 | - |
Диспропорциональный эпидермотропизм | 0,261 | 0,864 | 0,5 | 0,309 | 1,913 |
имфоциты в базальном слое эпидермиса | 0,174 | 0,886 | 0,444 | 0,327 | 1,530 |
имфоциты с диаметром ядра 7-9 м | 0,696 | 0,932 | 0,842 | 0,146 | 10,203 |
имфоциты с неправильным контуром ядра | 0,652 | 0,932 | 0,833 | 0,163 | 9,565 |
имфоциты, окруженные светлым перинуклеарным ободком | 0,609 | 0,204 | 0,286 | 0,5 | 0,765 |
Фиброз и/или отек сосочковой части дермы | 0,435 | 0,682 | 0,417 | 0,302 | 1,366 |
Моноклональная реарранжировка гена Т-клеточного рецептора | 0,435 | 0,886 | 0,666 | 0,25 | 3,826 |
SE Ч чувствительность; SP Ч специфичность; PV+ Ч вероятность диагноза пятнистой стадии грибовидного микоза при наличии признака; PV - Ч вероятность диагноза пятнистой стадии грибовидного микоза при отсутствии признака; LR+ Ч указывает, во сколько раз вероятность наличия признака выше при пятнистой стадии грибовидного микоза, чем его обнаружение при парапсориазах.
При молекулярно-биологическом исследовании ни у одного из пациентов с мелкобляшечным парапсориазом (n=28) не было выявлено реарранжировки гена Т-клеточного рецептора. Моноклональная реарранжировка гена Т-клеточного рецептора была обнаружена у 5 из 16 больных (31%) крупнобляшечным парапсориазом, у 3 из них (18,7%) наблюдалось развитие грибовидного микоза соответственно через 5, 7 и 9 лет после начала заболевания. Данные результаты подтверждают наличие категории пациентов с моноклональной популяцией Т-лимфоцитов, имеющих значительный риск развития грибовидного микоза. Моноклональная популяция Т-лимфоцитов обнаруживалась у 10 из 23 пациентов (43%) с пятнистой стадией грибовидного микоза. Специфичность этого признака для грибовидного микоза довольно высока и составляет 0,886.
Остается открытым вопрос о взаимосвязи мелкобляшечного парапсориаза и грибовидного микоза. В настоящее исследование вошел случай развития лимфомы кожи у пациента с мелкобляшечным парапсориазом, который резко контрастировал с предыдущим опытом наблюдения таких пациентов и существующей концепцией данного заболевания. Описанный случай (глава 7, раздел 7.4) и данные литературы показывают, что у пациентов с клинической картиной и гистологическими признаками, характерными для мелкобляшечного парапсориаза/лпальцевидного дерматоза в редких случаях может развиться грибовидный микоз. Трансформация может произойти в первые несколько лет течения заболевания или через несколько десятилетий. Критериев, позволяющих прогнозировать варианты течения мелкобляшечного парапсориаза, в настоящем исследовании не выявлено.
Многолетний опыт работы клиники кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии (исследования И. М. Разнатовского, А. Н. Родионова), собственные наблюдения и данные последних исследований зарубежных авторов позволяют в порядке дискуссии высказать мнение, что больным с мелкобляшечным парапсориазом необходимо выполнять первичную диагностическую биопсию кожи для дифференциальной диагностики с грибовидным микозом, который в начальных стадиях может проявляться похожими элементами. Такие пациенты должны постоянно находиться под наблюдением дерматолога, учитывая, что имеются единичные наблюдения трансформации мелкобляшечного парапсориаза в грибовидный микоз.
Исследование группы больных с крупнобляшечным парапсориазом подтвердило представления об опухолевом потенциале этого воспалительного дерматоза. Среди 16 пациентов с крупнобляшечным парапсориазом развитие грибовидного микоза наблюдалось у 3 больных (18,7%) соответственно через 5, 7 и 9 лет после начала заболевания. Молекулярно-биологическое исследование выявило реарранжировку гена Т-клеточного рецептора у этих пациентов. Данный молекулярно-биологический признак с высокой специфичностью (SP 0,886) является фактором риска развития грибовидного микоза у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом.
Диффузная пролиферация крупных лимфоидных клеток - частый вариант гистологического строения первичных лимфом кожи. Количество крупных клеток в инфильтрате, архитектоника их расположения (единичные разбросанные клетки, их скопления или диффузные поля), морфологические варианты (анапластические клетки, клетки с крупными гиперхромными ядрами, крупные расщепленные клетки, центробласты, иммунобласты), состав инфильтрата (примесь опухолевых клеток среднего и малого размера, примесь реактивных клеток) могут варьировать как в пределах одной нозологической формы, так и при различных кожных лимфомах, что затрудняет их гистологическую дифференциальную диагностику.
Среди Т- и В- клеточных первичных лимфопролиферативных процессов в коже крупноклеточной морфологией характеризуются следующие заболевания: крупноклеточная лимфома, возникшая в результате трансформации грибовидного микоза, первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи, лимфоматоидный папулез, первично-кожная лимфома из клеток фолликулярного центра с диффузной моделью роста инфильтрата с доминированием в нем крупных клеток с расщепленными ядрами, первично-кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, тип нижних конечностей, первично-кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, другая (включает редкие морфологические подтипы: анапластический, плазмабластный, богатый Т-клетками/гистиоцитами, и случаи первичной кожной внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы).
Диагноз крупноклеточной лимфомы кожи, возникшей в результате трансформации грибовидного микоза, требует изучения данных анамнеза и предыдущих биопсий с характерной для грибовидного микоза гистологической картиной. При отсутствии четких гистологических и иммуногистохимических критериев между лимфоматоидным папулезом, тип С, и воспалительным подтипом анапластической крупноклеточной лимфомы на первое место при установлении диагноза выступают данные клинической картины и течения заболевания. Во всех случаях лимфоматоидного папулеза (n=11) наблюдалось рецидивирующее течение, не зависимое от проводимой терапии, с высыпанием у 82% пациентов множественных узелковых элементов не более 2 см в диаметре, в отличие от анапластической лимфомы, характеризующейся появлением на коже солитарных узлов более 2 см в диаметре у 96% больных. Спонтанная ремиссия достоверно чаще наблюдалась при лимфоматоидном папулезе (в 100% случаев), чем при анапластической лимфоме (в 5%) (р<0,0001). Анализ диагностических характеристик клинических признаков показал, что наличие у пациентов солитарных узлов более 2 см в диаметре и отсутствие спонтанных рецидивов - признаки, которые с высокой чувствительностью и высокой специфичностью соответствуют диагнозу анапластической лимфомы. При исследовании гистологических признаков диффузный инфильтрат, состоящий преимущественно из крупных неопластических клеток, характеризовался высокой специфичностью (0,818) и встречался в 60% при анапластических лимфомах - значительно чаще (р<0,01), чем при лимфоматоидном папулезе (18%). Наличие моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора характеризовалось невысокой чуствительностью (0,65) и специфичностью (0,75), но при наличии моноклонального инфильтрата вероятность диагноза анапластической лимфомы возрастает в 2,6 раз (табл. 8).
Алгоритм дифференциальной диагностики крупноклеточных Т-клеточных лимфом кожи может выглядеть следующим образом:
1. Исключение крупноклеточной трансформации грибовидного микоза (анамнез, история болезни, клиническая картина). Дифференциальный диагноз с гранулематозным грибовидным микозом и ассоциацией грибовидного микоза и анапластической крупноклеточной лимфомы/лимфоматоидного папулеза.
2. Исключение вторичного поражения кожи при системной анапластической крупноклеточной лимфоме (стадирование, ALK)
3. Дифференциальный диагноз между заболеваниями группы CD30+ лимфопролифераций (комплексный анализ клинической и гистологической картины заболевания).
Таблица 8
Диагностические характеристики клинических, гистологических и молекулярно-биологических признаков первичной кожной CD30+ анапластической лимфомы в дифференциальной диагностике с лимфоматоидным папулезом
Признак | SE | SP | PV+ | PV- | LR+ |
Солитарные узлы | 0,913 | 0,818 | 0,913 | 0,181 | 5,021 |
Размеры высыпаний более 2 см в диаметре | 0,956 | 0,818 | 0,917 | 0,1 | 5,261 |
Отсутствие спонтанной ремиссии | 0,956 | 0,909 | 0,956 | 0,09 | 10,521 |
Диффузный инфильтрат, состоящий преимущественно из полей крупных неопластических клеток | 0,608 | 0,818 | 0,875 | 0,5 | 3,348 |
Наличие в инфильтрате эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов | 0,261 | 0,454 | 0,5 | 0,773 | 0,478 |
Моноклональная реарранжировка гена Т-клеточного рецептора* | 0,65 | 0,75 | 0,812 | 0,437 | 2,6 |
SE Ч чувствительность; SP Ч специфичность; PV+ Ч вероятность диагноза анапластической лимфомы при наличии признака; PV - Ч вероятность диагноза анапластической лимфомы при отсутствии признака; LR+ Ч указывает, во сколько раз вероятность наличия признака выше при анапластической лимфоме, чем его обнаружение при лимфоматоидном папулезе.
* Анализ клональности был проведен в 11 случаях лимфоматоидного папулеза и 20 случаях анапластической крупноклеточной лимфомы
В отличие от крупноклеточных Т-клеточных лимфом кожи, где клиническая картина при установлении диагноза нередко выступает на первое место, дифференциальная диагностика первичных кожных В-клеточных крупноклеточных лимфом базируется на результатах гистологического и иммуногистохимического исследований и практически невозможна только на базе клинических данных. Настоящее исследование показало, что как локализация, так и вид морфологических элементов могут совпадать при первичной кожной диффузной крупноклеточной лимфоме, тип нижних конечностей (узлы - 95% случаев, высыпания на коже нижних конечностей - 47% наблюдений) и при первичной кожной лимфоме из клеток фолликулярного центра с диффузным типом роста инфильтрата (узлы - 83% случаев, высыпания на коже нижних конечностей - 16% наблюдений). Оценка диагностических характеристик клинического признака локализация высыпаний на нижних конечностях выявила невысокие чувствительность (0,476) и специфичность (0,769).
Результаты настоящего исследования показали, что в большинстве случаев диффузная крупноклеточная лимфома и лимфома из клеток фолликулярного центра демонстрируют различные варианты сочетания экспрессии bcl-2, bcl-6 и CD10. Для первой более характерен фенотип bcl-2+bcl-6+CD10- (53 из 71), для второй - bcl-2-bcl-6+CD10- (9 из 12). Иммуногистохимическим признаком, обнаружившим в проведенном исследовании высокую диагностическую информативность, оказалась экспрессия опухолевыми клетками bcl-2, которая была выявлена в 95% диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом - достоверно чаще, чем при лимфомах из клеток фолликулярного центра (25%) (р<0,001). Экспрессия bcl-2 при диффузной крупноклеточной лимфоме была выявлена примерно с одинаковой частотой в случае локализации высыпаний на нижних конечностях и на коже других анатомических областей.
Комбинация экспрессии опухолевыми клетками bcl-2 и MUM1 при умеренной чувствительности (0,555) и патогномоничной специфичности (1,0) означала диагноз первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей (табл. 9).
В классификации ВОЗ опухолей кожи (2006 г.) первичная кожная диффузная крупноклеточная лимфома, тип нижних конечностей определяется как неопластическая пролиферация крупных трансформированных В-клеток без значительной примеси центроцитов, а первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра - как пролиферация центроцитов с примесью центробластов. Диагностическую трудность представляют опухоли с пограничной гистологической картиной, при которой в диффузном инфильтрате обнаруживаются крупные центроциты, центробласты и иммунобласты примерно в равном соотношении. В настоящем исследовании такая гистологическая картина наблюдалась в 2 (2,5% от всех наблюдений) случаях. При комплексном анализе данных клинической картины и иммунофенотипа (локализация высыпаний на туловище у одного пациента, на голове - у другого, с фенотипом bcl-2-bcl-6+CD10-MUM1- в обоих наблюдениях) они были расценены как лимфомы из клеток фолликулярного центра. За время наблюдения в течение 24 месяцев у первого больного сохранялась полная ремиссия после проведения лучевой терапии, у второго - в течение 34 месяцев ремиссии чередовались с локальными рецидивами без внекожного распространения процесса.
Таблица 9
Диагностические характеристики клинических и иммуногистохимических признаков первичной кожной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы в дифференциальной диагностике с лимфомой из клеток фолликулярного центра с диффузным типом роста строения инфильтрата
Признак | SE | SP | PV+ | PV- | LR+ |
окализация высыпаний на коже нижних конечностей | 0,476 | 0,769 | 0,909 | 0,767 | 2,063 |
Bcl2+ | 0,952 | 0,913 | 0,952 | 0,25 | 3,809 |
Bcl6+ | 0,873 | 0,167 | 0,846 | 0,8 | 1,048 |
CD10- | 0,841 | 0,083 | 0,828 | 0,909 | 0,918 |
MUM1+ | 0,555 | 0,833 | 0,946 | 0,737 | 3,333 |
Bcl2+/MUM1+ | 0,555 | 1 | 1 | 0,7 |
SE Ч чувствительность; SP Ч специфичность; PV+ Ч вероятность диагноза первичной кожной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, при наличии признака; PV - Ч вероятность диагноза первичной кожной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, при отсутствии признака; LR+ Ч указывает, во сколько раз вероятность наличия признака выше при первичной кожной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, чем его обнаружение при лимфоме из клеток фолликулярного центра с диффузным типом роста строения инфильтрата.
Определенную трудность в установлении диагноза вызвали случаи с перекрестными клинико-патологическими признаками. Так, у 2 больных с преобладанием центроцитов в опухолевом инфильтрате высыпания локализовались изолированно на нижних конечностях и имели фенотип bcl2+MUM1- и bcl2-MUM-1+, соответственно. Им был установлен диагноз лимфомы из клеток фолликулярного центра, что впоследствии подтвердилось благоприятным течением заболевания (катамнез 70 и 73 месяца). У 2 пациентов с преимущественно круглоклеточной морфологией опухолевых клеток в инфильтрате высыпания локализовались не на нижних конечностях и имели фенотип bcl2ЦMUM1Ц. Оба случая были расценены как диффузная крупноклеточная лимфома, тип нижних конечностей. Один из больных умер через 15 месяцев после установления диагноза от причин, связанных с лимфомой, второй был потерян для наблюдения.
Таким образом, на основании данных литературы, изучения клинической картины, гистологического строения В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи и анализа информативности фенотипических признаков опухолевых клеток можно прийти к заключению о том, что в целях их дифференциальной диагностики диагностическая панель иммунологических маркеров должна включать СD3, CD20, bcl2 протеин и MUM1. Наличие случаев с перекрестными клинико-патологическими признаками осложняет диагностику первичных В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи.
ВЫВОДЫ
1. Обнаруженные на основе катамнестических данных лимфопролиферативные заболевания кожи с доброкачественным течением и гистологическими, иммуногистохимическими признаками и молекулярно-биологическими признаками, характерными для лимфом, позволяют выделить группу клональных псевдолимфом, занимающую промежуточное положение между злокачественными лимфомами кожи и доброкачественными псевдолимфомами.
2. При дифференциальной диагностике кожных В-клеточных лимфопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер в цитоплазме (SE 82%, SP 80%), низкая пролиферативная активность фолликулярных центров (SE 88%, SP 90%), экспрессия bcl-2 протеина фолликулярными клетками (SE 98%, SP 100%), межфолликулярные скопления CD10 и/или bcl-6 позитивных клеток (SE 82%, SP 86%) и наличие реарранжировки IgH гена (SE 86%, SP 90%) являются основными признаками злокачественности В-клеточного процесса.
3. В группе Т-клеточных крупноклеточных лимфом кожи анализ диагностических характеристик клинических признаков показал, что наличие у пациентов солитарных узлов (SE 91%; SP 82%) более 2 см в диаметре (SE 96%; SPа82%) и отсутствие спонтанных рецидивов (SE 96%; SP 91%) Ч признаки, которые с высокой чувствительностью и высокой специфичностью соответствуют диагнозу анапластической лимфомы. Гистологический метод исследования позволяет идентифицировать анапластическую лимфому с вероятностью равной 0,87, если она обнаруживает диффузный инфильтрат, состоящий преимущественно из крупных неопластических клеток. При наличии моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора вероятность диагноза анапластической лимфомы возрастает в 2,6 раза.
4. В группе В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи локализация и тип морфологических элементов являются низкочувствительными (47%) и низкоспецифичными (76%) признаками, что не позволяет использовать их в дифференциальной диагностике. Диагностические характеристики экспрессии опухолевыми клетками bcl-2 и MUM1 у больных с В-клеточными крупноклеточными лимфомами патогномоничны для первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, что обосновывает их включение наряду с маркерами линейной принадлежности в состав дифференциально-диагностической панели.
5. Спектр лимфопролиферативных заболеваний области кожи ареолы и соска молочной (грудной) железы и кожи мошонки ограничен псевдолимфомами, вероятность диагноза которых превышает 99%. Локализация лимфопролиферативного процесса в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки должна расцениваться в подавляющем большинстве случаев как признак доброкачественности процесса, несмотря на наличие тканевой атипии и моноклональной реарранжировки гена TCR и/или IgH.
6. Характерные для нодальной фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками, хромосомные аномалии t(11;18)(q21;q21), IgH/bcl-2 и IgH/MALT1 имеют низкую диагностическую значимость, что не позволяет использовать их для диагностики первичных лимфом кожи.
7. Высокая специфичность таких гистологических признаков, как крупные размеры эпидермальных лимфоцитов (89%), наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами (93%) и лимфоцитов с диаметром ядра, приближающимся к размеру ядра базального кератиноцита (93%) для грибовидного микоза дает возможность разграничить ранние стадии грибовидного микоза и парапсориазы при дифференциальной диагностике. Отсутствие на ранних стадиях грибовидного микоза изменений фенотипа лимфоидных клеток не позволяет использовать для дифференциальной диагностики иммуногистохимическое исследование.
Ретроспективный анализ и катамнестические наблюдения показали, что у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом и наличием моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора в клетках лимфоидного инфильтрата в 60% случаев происходит развитие грибовидного микоза, что позволяет расценивать данный признак как фактор риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.
8. Частота выявления гиперплазии волосяных фолликулов составляет 12% у больных с псевдолимфомами кожи и 3% - у больных с лимфомами кожи, что не позволяет рассматривать данный гистологический признак как специфичный для нозологической формы псевдолимфомы псевдолимфоматоидный трихофолликулит.
9. Гиперплазия волосяных фолликулов часто сопровождается гиперплазией эккриновых/апокриновых желез, это позволяет характеризовать изменения придатков кожи при лимфопролиферативных процессах термином псевдолимфоматоидный аднексит.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Локализацию лимфоидного инфильтрата в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки следует расценивать как высоковероятностный индикатор доброкачественности процесса.
2. У пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями кожи такие гистологические признаки, как трихофолликулярная гиперплазия и/или гиперплазия других придатков кожи в зоне лимфоидной инфильтрации кожи, не должны использоваться как диагностически значимые симптомомы при установлении опухолевой (или неопухолевой) природы лимфоидного инфильтрата.
3. При дифференциальной диагностике В-клеточных лимфопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста инфильтрата необходимо включать в иммуногистохимическую панель антитела к CD21, CD10, bcl-2, bcl-6 с оценкой экспрессии CD10 и/или bcl-6 в клетках межфолликулярных областей.
4. При дифференциальной диагностике начальных стадий грибовидного микоза и парапсориаза следует преимущественно опираться на данные клинической картины, гистологического и молекулярно-биологического исследования Т-клеточной клональности, поскольку изменения иммунофенотипа являются неспецифичными.
5. Пациенты с крупнобляшечным парапсориазом, особенно при обнаружении у них моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора, должны постоянно находиться под наблюдением у врача-дерматолога из-за риска развития у них грибовидного микоза.
6. Больным с мелкобляшечным парапсориазом необходимо выполнять первичную диагностическую биопсию кожи для дифференциальной диагностики с грибовидным микозом, который в начальных стадиях может проявляться похожими элементами. Такие пациенты также должны находиться под наблюдением у врача-дерматолога, учитывая, что имеются единичные наблюдения трансформации мелкобляшечного парапсориаза в грибовидный микоз.
7. В целях дифференциальной диагностики первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы кожи, тип нижних конечностей, первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы кожи, неуточненной и первичной кожной лимфомы из клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста инфильтрата диагностическая панель иммунологических маркеров должна включать антитела к СD5, CD20, bcl2 протеину и MUM1.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Белоусова, И. Э. Оценка значимости гистологических, иммуногистохими-ческих и клинических данных в диагностике лимфопролиферативных заболеваний кожи методом межэкспертного согласия / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, А. В. Самцов, В. Кемпф // Архив патологии. Ц 2004. Ц Т. 66, № 2. Ц С. 11-16.
- Самцов, А. В. Паранеопластическая пузырчатка, индуцированная сарко-мой из фолликулярных дендритических клеток, возникшей на фоне опухоли Кастлемана / А. В. Самцов, И. Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. Ц 2004. Ц № 1. Ц С. 37-39.
- Белоусова, И. Э. Спектр CD30+ лимфопролиферативных заболеваний кожи / И. Э. Белоусова, А. В. Самцов, Д. В. Казаков, В. Кемпф // Материалы Всероссийской научно-практической конференции Актуальные вопросы дерматовенерологии. - Иркутск, 2004. - С. 47.
- Самцов, А. В. Клинические, гистологические и иммуногистохимические особенности лимфом кожи на современном этапе / А. В. Самцов, И. Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. Ц 2006. Ц № 1. Ц С. 3-5.
- Belousova, I. E., Kazakov D. V. Scarring leukemia cutis / I. E. Belousova, D. V. Kazakov // Cutaneous Lymphomas. Unusual cases 2 / G. Burg, W. Kempf (eds). - Steinkopff Verlag Darmstsdt, 2006. - P. 68-69.
- Belousova, I. E. Granulomatous slack skin with clonal TCR-gamma gene rearrangements in lymph node / I. E. Belousova, S. M. Nikonova, R. Sima, D. V. Kazakov // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. SummaryТs book. - Malaga, 2006. - P.66.
- Самцов, А. В. Особенности диагностики и лечения первичных лимфом кожи / А. В. Самцов, И. Э. Белоусова // Качество жизни. Медицина. Болезни кожи. - 2006. - № 6 (17). - С. 67-73.
- Белоусова, И. Э., Криволапов Ю. А. Первичные лимфомы кожи: диагностика и лечение / И. Э. Белоусова, Ю. А. Криволапов // Современная онкология. - 2006. - Т. 8, №4. -
- Белоусова, И. Э. Особенности кожной лимфоидной гиперплазии области ареолы и соска молочной железы / И. Э. Белоусова, Л. Будова, Д. В. Казаков // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 1(17), приложение (часть I). - С. 342.
- Белоусова, И. Э. Первичные кожные лимфопролиферативные заболевания с двойной реарранжировкой гена Т-клеточного рецептора и гена тяжелых цепей иммуноглобулина / И. Э. Белоусова, Л. Будова, Д. В. Казаков, М. Михал // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 1(17), приложение (часть I). - С. 342-343.
- Белоусова, И. Э. Клинико-патологический спектр грибовидного микоза / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, В. Кемпф // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - №1 (17), приложение (часть I). - С. 343.
- Belousova, I. E. Granulomatous slack skin with clonal TCR-gamma gene rearrangements in lymph node / I. E. Belousova, S. M. Nikonova, R. Sima, D. V. Kazakov // Brit J Dermatol. Ц 2007. Ц № 157. Ц P. 405-407.
- Белоусова, И.Э. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ-EORTC классификации. Т-клеточные лимфомы кожи / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, Ю. А. Криволапов // Архив патологии. Ц 2007. Ц № 5. Ц С.11-17.
- Белоусова, И.Э. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ-EORTC классификации. В-клеточные лимфомы кожи / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, Ю. А. Криволапов // Архив патологии. Ц 2007. Ц № 6. Ц C. 48-50.
- Белоусова, И. Э. Одновременное выявление T- и B-клеточной клональности при пойлодермической форме грибовидного микоза / И. Э. Белоусова // Гематология и трансфузиология. Ц 2007. Ц № 5. Ц С. 45-46.
- Самцов, А. В. К вопросу об отношении бляшечного парапсориаза к грибовидному микозу. Вносят ли ясность новые данные? / А. В. Самцов, И. Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. Ц 2007. Ц № 6. Ц С. 14-18.
- Белоусова, И. Э. Дифференциальная диагностика В-клеточных лимфом кожи и псевдолимфом с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата / И. Э. Белоусова, Ю. А. Криволапов // Материалы IV Российской конференции с международным участием Злокачественные лимфомы. - М., 2007. - С.46-47.
- Belousova, I. E. Small plaque parapsoriasis (digitate dermatosis) with evolution into plaque-stage mycosis fungoides: report of a case and comparative retrospective study of 27 cases of УnonprogressiveФ small plaque parapsoriasis / I. E. Belousova, T. Vanecek, A. V. Samtsov, M. Michal, D. V. Kazakov // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. SummaryТs book. - Paris, 2007. - P.78.
- Белоусова, И. Э. Мелкоклеточный вариант CD30+ анапластической крупноклеточной лимфомы кожи / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, Б. Сосна, М. Шульц, М. Михал // Архив патологии. Ц 2008. Ц № 1. Ц С. 40-42.
- Белоусова, И. Э. Синдром гранулематозной вялой кожи: клинические, иммуногистохимические и молекулярно-биологические особенности редкого варианта грибовидного микоза / И. Э. Белоусова, С. М. Никонова, В. А. Пирятинская, С. В. Ключарева, Д. В. Казаков, Р. Сима // Вестник дерматологии и венерологии. Ц 2008. Ц №2. Ц С. 68-71.
- Belousova, I. E. Small plaque parapsoriasis (digitate dermatosis) with evolution into plaque-stage mycosis fungoides: report of a case and comparative retrospective study of 27 cases of УnonprogressiveФ small plaque parapsoriasis / I. E. Belousova, T. Vanecek, A. V. Samtsov, M. Michal, D. V. Kazakov // J Am Acad Dermatol. Ц 2008. Ц Vol. 59, № 3. Ц P. 474-482.
- Samtsov, A. V. Rapidly progressive epidermotropic CD8+ cutaneous T-cell lymphoma with anaplastic cell morphology / A. V. Samtsov, I. E. Belousova // LADV, BADV and CEEDVA Conference of Dermatovenerology, Abstract Book. - Riga, 2008. - P. 46.
- Белоусова, И. Э. Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клеточная лимфома / И. Э. Белоусова, А. В. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. Ц 2008. Ц № 5. Ц С. 66-69.
- Kazakov, D. V. Hyperplasia of hair follicles and other adnexal structures in cutaneous lymphoproliferative disorders: a study of 53 cases, including so-called pseudolymphomatous folliculitis and overt lymphomas / D. V. Kazakov, I. E Belousova, D. Kacerovska, R. Sima, T. Vanecek, M. Vazmitel, K. Pizinger, M. Michal // Am J Surg Pathol. Ц 2008. Ц Vol. 32, № 10. Ц P. 1468-1478.
- Belousova, I. E. Atypical histopathological features in cutaneous lymphoid hyperplasia of the scrotum / I. E. Belousova, J. Nemcova, D. Kacerovska, M. Michal, D. V. Kazakov // Am J Dermatopathol. Ц 2008. Ц Vol. 30, № 4. Ц P. 407-408.
- Belousova, I. E. Epidermotropic CD8+ cutaneous T-cell lymphoma with anaplastic cells / I. E. Belousova, J. Nemcova, D. V. Kazakov // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Abstracts. / Am J Dermatopathol. - 2008. - Vol. 30, № 5. - P. 516.
- Belousova, I. E. Atypical histopathological features in cutaneous lymphoid hyperplasia of the scrotum. / I. E. Belousova, J. Nemcova, D. Kacerovska, M. Michal, D. V. Kazakov // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Abstracts. / Am J Dermatopathol. - 2008. - Vol. 30, № 5. - P. 516.
- Belousova, I. E. Papular T-cell lymphoma composed of small and medium sized cerebriform lymphocytes in a patient with a history of erythroderma: a new case of papular mycosis fungoides? / I. E. Belousova, D. V. Kazakov, J. Nemcova // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Abstracts. / Am J Dermatopathol. - 2008. - Vol. 30, № 5. - P. 516-517.
- Белоусова, И. Э. К вопросу о трансформации мелкобляшечного парапсориаза в грибовидный микоз / И. Э. Белоусова, А. В. Самцов, Д. В. Казаков // Х Всероссийский съезд дерматовенерологов. Тезисы научных работ. - М., 2008. - С. 15.
- Белоусова, И.Э. Дифференциальная диагностика первичных В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи. / И. Э. Белоусова // Всероссийская научная конференция Современные проблемы общей и частной патологической анатомии, посвященная 150-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Тезисы научных работ. - СПб., 2009. - С. 32-34.
- Белоусова, И. Э. Трансформация грибовидного микоза в крупноклеточную лимфому: клинико-морфологический и иммуногистохимический анализ / И. Э. Белоусова, С. М Никонова, Е. Н Николаева, В. А Пирятинская, А. В Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. Ц 2009. Ц № 2. Ц С. 60-64.
- Belousova, I. E. Unusual clinical presentation of primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type with multiple nodules and wide-spread garland-like lesions / I. E. Belousova, V. Tomas, S.V. Skreg, A. N Rodionov, A. V Samtsov, D. V Kazakov // Am J Dermatopathol. Ц 2009. Ц Vol. 31, № 4. Ц P. 370-374.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине