Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

НОВИЦКИЙ

Андрей Викторович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург- 2011

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО Военно-медицинская академия

имени С.М. Кирова МО РФ

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук профессор Иванов Андрей Михайлович

Доктор медицинских наук профессор Тыренко Вадим Витальевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Москалев Александр Витальевич

доктор медицинских наук профессор Мазуров Вадим Иванович

доктор медицинских наук профессор Трофимов Василий Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится  л28декабря  2011 года в  л___  часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.08 ФГВОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова МО РФ (194044, Санкт- Петербург, ул. Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова МО РФ

Автореферат разослан "___"________ 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Митин Юрий Алексеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Злокачественные лимфомы (ЗЛ) - разнородная по морфологии, клиническому течению, прогнозу и исходам группа лимфоидных неоплазий, встречающихся у людей всех возрастных групп. В течение последних 10 лет наблюдается устойчивое увеличение заболеваемости ЗЛ на 3-4 % в год, что вызывает повышенное внимание специалистов к проблеме совершенствования диагностических подходов и модификации лечебной тактики при данном типе онкогематологических заболеваний (Поддубная И.В., 2005; Абдулкадыров К.М., 2007; Ильин Н.В., 2010; Alexander D., 2007).

До настоящего времени нет достоверных данных о причинах возникновения ЗЛ, а также характере иммунного ответа на формирование малигнизированных клеток. Поэтому остается актуальным вопрос о патогенезе заболевания, его динамике, общих закономерностях и особенностях иммунопатологического процесса при различных морфологических вариантах ЗЛ, что является необходимым условием для разработки новых методов терапии (Avery A., 2009; Bindea G., 2010). При этом до сих пор не установлены наиболее информативные абсолютные и относительные количественные показатели, характеризующие изменения адаптивного и врожденного иммунитета у пациентов с ЗЛ, что не позволяет однозначно определить патогенетическое значение нарушений иммунной системы в развитии заболевания и его эволюции. В этой связи проблема комплексного исследования иммунной системы у больных ЗЛ является чрезвычайно актуальной.

Значительная клинико-морфологическая разнородность вариантов ЗЛ, а также многообразие предлагаемых схем лечения, существенно различающихся по токсичности и иммуносупрессии, делают проблему подбора оптимальной терапии весьма сложной и ответственной. Прерывание, и, в некоторых случаях, полная отмена программной химиотерапии из-за развития осложнений, в том числе вследствие сопутствующего иммунодефицита, ухудшает отдаленные результаты лечения и сокращает продолжительность жизни больных ЗЛ. (Хансон К.П., 2004; Новик А.А., 2009; Султанова Л.Ж., 2009; Ильин Н.В., 2010). В связи с этим, важной проблемой онкогематологии остается разработка надежных и доступных прогностических индексов и моделей, предназначенных для индивидуализации подходов к планированию, проведению лечения и мониторинга состояния больных ЗЛ как в период химиотерапии, так и после ее завершения (Bowels K., 2007; Johnston A., 2008; Cao X., 2009; Federico M., 2009; Chatzitolios A., 2010).

Разработанные зарубежными экспертами и предложенные сегодня для больных ЗЛ модели, позволяющие получить максимальную эффективность при минимальном риске осложнений, в нашей стране не являются в достаточной степени эффективными прогностическими инструментами, вследствие отличий структуры заболеваемости ЗЛ, диагностических подходов и тактики лечения этой категории больных (Кулева С.А., 2009; Даценко, П.В., 2010; Гиршович М.М., 2010). Поэтому,  чрезвычайно важным является поиск новых надежных и доступных прогностических факторов и критериев эффективности лечения больных ЗЛ с целью комплексной оценки как субъективного состояния больного, степени функциональных нарушений в его организме под воздействием заболевания и проводимой противоопухолевой терапии, так и оценки прогноза исхода лимфопролиферативного заболевания.

Таким высокоэффективным инструментом, наряду с рутинными клиническими методами, позволяющими интегрально оценивать состояние больного ЗЛ при планировании противоопухолевой терапии, ее проведении и после ее завершения, является исследование качества жизни (КЖ), а интегральным  методом, характеризующим состояния гомеостаза, является исследование иммунной системы (Новик А.А., 2002; Ambrosino E., 2008; Barrett A.J., 2009; Arden-Close E., 2010).

Однако в отечественной онкогематологии надежные и специфичные прогностические модели на основе показателей качества жизни и параметров иммунологического гомеостаза практически отсутствуют (Мельниченко В.Я., 2003, Ионова Т.И., 2009).

В данной ситуации перспективным научным направлением является создание новых или включение в число уже известных прогностических моделей для больных ЗЛ ряда дополнительных высокочувствительных и высокоспецифичных показателей иммунологического гомеостаза и КЖ.

Использование показателей КЖ и иммунной системы в разработке и создании моделей для анализа клинических рисков и прогноза вероятного исхода заболевания у больных ЗЛ расширит возможности клиницистов в индивидуализации стратегии планируемой противоопухолевой терапии, ее оптимизировании и повышении эффективности лечения.

Цель исследования

На основании исследования клинико-иммунологических особенностей и качества жизни больных злокачественными лимфомами, определить прогностические факторы для стратификации клинических рисков и оптимизации противоопухолевой терапии.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-лабораторные особенности больных злокачественными лимфомами с различными вариантами клинического течения.
2. Выявить характерные нарушения иммунной системы у больных индолентными и агрессивными злокачественными лимфомами.
3. Исследовать качество жизни больных индолентными и агрессивными злокачественными лимфомами до лечения.
4. Проанализировать влияние противоопухолевой терапии на состояние иммунной системы у больных злокачественными лимфомами.
5. Проанализировать влияние противоопухолевой терапии на динамику показателей качества жизни больных злокачественными лимфомами.
6. Выявить прогностические факторы на основе исследованных показателей качества жизни и иммунной системы для стратификации клинических рисков и оптимизации противоопухолевой терапии у больных злокачественными лимфомами.

Научная новизна исследования

Получены данные о структуре иммунодефицитных состояний у больных индолентными и агрессивными ЗЛ. Выявлены особенности нарушения клеточного звена адаптивного иммунитета в варианте Т-клеточного иммунодефицита хелперного типа у больных индолентными ЗЛ и комбинированного Т-клеточного иммунодефицита у больных агрессивными ЗЛ. Выявлено комплексное значение интерферонов и провоспалительных цитокинов как биологических маркеров опухолевого роста. Определено отрицательное прогностическое значение сложных вариантов Т-клеточного иммунодефицита при оценке отдаленных результатов лечения больных ЗЛ.

На основании проведенного анализа качества жизни больных ЗЛ при помощи опросника QLQ-C30 выявлено самостоятельное прогностическое значение шкалы общего здоровья QL и предложен новый принцип стратификации больных на группы клинического риска в соответствии со значениями этой шкалы. Впервые показатель QL и показатели Т-клеточного звена иммунной системы использованы при разработке прогностической модели для планируемой противоопухолевой терапии.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют использовать исследование КЖ и иммунной системы в качестве дополнительных высокоэффективных диагностических методов оценки состояния больного.

На основании результатов исследования КЖ и иммунной системы больных ЗЛ разработаны критерии для выбора необходимой интенсивности, а также для оптимизации и индивидуализации планируемой противоопухолевой терапии.

Показано, что группы больных ЗЛ с неблагоприятным прогнозом по шкале QL и при наличии сложного Т-клеточного иммунодефицита, независимо от типа клинического течения заболевания и программы противоопухолевой терапии, характеризуются худшими результатами лечения, более высокой частотой осложнений и вероятностью рецидива.

Выявленная самостоятельная прогностическая значимость шкалы QL опросника QLQ-C30 позволяет использовать дискретные значения данной шкалы в качестве интегральной оценки психофизического состояния больных ЗЛ, упрощает методику исследования КЖ и обработку полученных результатов

Основные положения, выносимые на защиту 

1. Клинико-иммунологическая неоднородность больных злокачественными лимфомами подтверждается различной степенью ухудшения качества жизни и выраженностью дезорганизации иммунной системы. Иммунная система у больных злокачественными лимфомами характеризуются полиморфизмом вариантов нарушений адаптивного и врожденного  иммунитета. При этом отмечаются как идентичные для больных индолентными и агрессивными злокачественными лимфомами признаки вторичных иммунодефицитных состояний, так и характерные варианты иммунодефицита в каждой отдельной группе.
2. Проведение противоопухолевой химиотерапии (ХТ) у больных индолентными и агрессивными ЗЛ оказывает негативное влияние на состояние иммунной системы. Степень влияния на динамику показателей КЖ и иммуносупрессивного воздействия ХТ зависит от программы химиотерапии и исходного клинико-иммунологического статуса больного.
3. Выраженность и характер изменений показателей иммунной системы  и показателей качества жизни позволяют прогнозировать клиническое течение и исход заболевания больных злокачественными лимфомами.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на ХIV научной конференции молодых ученых и специалистов Военно-медицинской академии им С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 1998), международных конференциях "Диагностика и лечение злокачественных лимфом" (Санкт-Петербург - 1997, 1998), Всероссийской научно-практической конференции УАктуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учрежденииФ (Санкт-Петербург, 2001), на научных конференциях "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (Санкт-Петербург - 1999, 2000, 2003, 2007, 2010), научно-практических конференциях УАктуальные вопросы гематологии и трансфузиологииФ (Cанкт-Петербург Ц2000, 2009, 2010), международных Российско-Голландских конференциях УДиагностика и лечение лимфомФ (Cанкт-Петербург - 2001, 2002, 2003), международных симпозиумах УТрансплантация гемопоэтических стволовых клетокФ (Санкт-Петербург - 2009, 2010), VII Российской конференции с международным участием УЗлокачественные лимфомыФ (Москва, 2010), юбилейной конференции с международным участием УИнновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезнейФ (Санкт-Петербург, 2011), 14-ом международном конгрессе Radiation Research (Киев, 2011).

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 35 научных статьях и тезисах докладов, из них 15 - в источниках, соответствующих перечню ВАК. Получено 2 патента РФ на полезную модель и 1 патент РФ на изобретение.

Реализация результатов работы

Результаты исследования используются в научной и клинической деятельности кафедры и клиники факультетской терапии и научно-исследовательского отдела нанобиотехнологий Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, гематологических отделениях ГВКГ имени Н.Н. Бурденко, в лекционных курсах по гематологии и факультетской терапии для факультетов подготовки врачей, клинических ординаторов и для слушателей факультета повышения квалификации Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, а также в ходе практических занятий по диагностике и лечению заболеваний системы крови.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 497 источников, в том числе 52 отечественных и 445 зарубежных. Текст иллюстрирован 69 таблицами, 47 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

В исследование было включено 286 первичных больных ЗЛ, наблюдавшихся в клинике факультетской терапии Военно-медицинской академии, гематологических отделениях Ленинградской Областной клинической больницы, Железнодорожной больницы г. Санкт-Петербурга, ГВКГ имени Н.Н. Бурденко (г. Москва), НИИ гематологии и трансфузиологии г. Санкт-Петербурга, НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова г. Санкт-Петербурга в период с 1996 по 2009 гг. От всех больных было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Контрольную группу составили 67 практически здоровых лиц. Формулировка патоморфологических диагнозов проводилась в соответствии с классификацией лимфоидных неоплазий ВОЗ 2001 г. (таблица 1). Стадия заболевания определялась по критериям клинической классификации, принятой в Ann-Arbor в 1971 г. и в соответствии с рекомендациями рабочего совещания в Cotswald - 1989 г. [DeVita V.T. et al., 2001; Mauch P. et al., 1999].

Больные, включенные в исследование, проходили обследование согласно алгоритму, разработанному на кафедре факультетской терапии (Новик А.А., 1996, Мельниченко В.Я., 2003) исходно, после 4 курсов ХТ и через 1 месяц после завершения лечения. Обследование больных ЗЛ состояло из исследования качества жизни, последовательного применения финзинкальных, ланбонраторных, инстнруннментальных методов исследований с обязательным проведением компьютерной и позитронно-эмиссионной томографии груднной клетки, брюшной понлоснти, забрюшинного пространства и таза, определением системных опухолевых маркеров, иммунологических показателей, отражающих состояние врожденного и адаптивного иммунитета.

В соответствии с Клинической классификацией лимфом (Hoffman R., Benz E.J., Sanford J. et al.,  2000) общая популяция больных была разделена на 2 группы: 1) больные с  индолентными ЗЛ; 2) больные с агрессивными ЗЛ.

У больных агрессивными ЗЛ основным методом терапии была полихимиотерапия и полихимиотерапия в комбинации с ритуксимабом (схема СНОР, R-CHOP и CHОP-подобные режимы), а при индолентных ЗЛ с одинаковой частотой применялись монохимиотерапия (хлорбутин, флюдарабин) и монотерапия ритуксимабом.

Полихимиотерапия больным индолентными ЗЛ проводилась комбинацией цитостатиков (схема СОР и СVP), а также использовались режимы с добавлением ритуксимаба и флударабина (R-COP, FCR). Высокодозная химиотерапия проводилась больным агрессивными ЗЛ с применением режима кондиционирования BEAM.

Таблица 1

Характеристика морфологических типов заболевания у первичных больных ЗЛ

Морфологический вариант лимфомы	n		%
В-клеточные опухоли
Из предшественников В- клеток
В-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток предшественников	5		1,7
Из периферических (зрелых) клеток
В- клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов		124	43,0
В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз		5	1,3
имфоплазмоцитарная лимфома/макроглоблинемия Вальденстрема		9	3,1
Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны		5	1,7
имфома Беркитта/лейкемия из клеток Беркитта		3	1,2
Селезеночная В-клеточная лимфома маргинальной зоны		2	0,8
Диффузная В-крупноклеточная лимфома		67	23,2
Медиастинальная В-крупноклеточная лимфома		8	3,0
Фолликулярная  лимфома		29	10,1
имфома из клеток мантийной зоны		13	5,2
Т- и NK-  клеточные опухоли
Из предшественников Т- клеток
Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток предшественников		3	0,4
Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) клеток
Ангиоиммунобластная Т-клеточная  лимфома		4	1,2
Анапластическая крупноклеточная лимфома		5	1,3
Периферическая Т-клеточная лимфома		4	0,8
Всего		286	100

В соответствии  с  рекомендациями ВОЗ выделяли следующие критерии эффекта лечения: полная ремиссия (ПР), частичная ремиссия (ЧР), менее, чем частичная ремиссия (МЧЧР), стабилизация заболевания (СЗ), прогрессирование заболевания (ПЗ).

Изучение количественного состава субпопуляций лимфоцитов в периферической крови выполнялось на проточном цитометре Facscan фирмы Beckman Coulter (США) с использованием двойных и тройных комбинаций прямых моноклональных антител (СD4/CD8/CD3, СD3/CD19, CD16+56+/CD3, CD25/HLA-DR/CD3, CD25/HLA-DR) и изотипических контролей, произведенных той же фирмой.

Система интерферона (ИФН) оценивалась биологическим методом (содержание общей фракции ИФН в сыворотке периферической крови; уровень стимулированной продукции ИФН-α лейкоцитами периферической крови в ответ на обработку их вирусными индукторами; уровень митоген-стимулированной продукции ИФН-γ лимфоцитами периферической крови) и с помощью иммуноферментного анализа (ИФА).

Определение в сыворотке крови интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухолей-α (TNF-α), интерферона альфа (IFN-α) проводили методом  иммуноферментного анализа (ИФА). Для этого использовались коммерческие тест-системы Boehringer Mannheim (Австрия),  НПО Протеиновый контур.

Функциональное состояние Т-лимфоцитов определяли по реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с Т-клеточными митогенами: фитогемагглютинином (ФГА) и конканавалином А (Кон А) по методике Бендиксен Дж. и соавт. (1980) в модификации Морозова В.Г. и Хавинсона В.Х. (1980).

Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводили методом, предложенным Гриневичем Ю.А. и Алферовым А.Н. (1981).

Функциональную активность фагоцитов оценивали по тесту с нитросиним тетразолием (НСТ), лизосомально-катионному (ЛКТ) тесту  и фагоцитозу.

Для идентификации хромосомных изменений при ЗЛ использовались как клетки периферической крови, так и клетки костного мозга. Использовался классический метод идентификации цитогенетических аномалий УG-BandingФ.

Компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства проводили на компьютерных томографах Somatom Emotion Duo и Somatom Volume Zoom фирмы Siemens.

Для ПЭТ-исследований использовался радиофармпрепарат 2(18 F)- фтор-2-дезокси-D-глюкоза (18F-ФДГ, ФДГ), период полураспада которого составлял 110 минут; объемная активность 300-700 МБк на 1 мл.

Исследование КЖ больных проводилось при помощи русской версии опросника Европейской организации по изучению и лечению рака EORTC QLQ-C30 (v.2).

Расчеты выполнялись с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Ver. 2007) и STATISTICA 8.0 for Windows с использованием методов общей описательной статистики, корреляционного анализа, многофакторного анализа, оценки достоверности различия показателей между группами с вычислением t-критерия Стьюдента и U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты собственных исследований

Распределение больных индолентными и агрессивными ЗЛ по полу в обеих группах соотнветснтвовало литературным данным: в каждой из групп преобладал мужской пол. В группе больных индолентных ЗЛ преобладали лица пожилого возраста, в то время как в группе больных агрессивными ЗЛ - молодого и среднего. Средняя длительность заболевания до момента постановки диагноза в группе больных индолентных ЗЛ составила 13,1 ± 2,3 месяца, в группе больных агрессивными ЗЛ - 5,9 ± 1,6 месяца.

Генерализованная стадия (III-IV) заболевания выявлена у подавляющего большинства больных как в группе больных с индолентными ЗЛ (84,1%), так и в группе больных с агрессивными ЗЛ (88,2%). Симптомы опухолевой интоксикации (В-симптомы) достоверно чаще выявлялись у больных с агрессивным течением заболевания (52,7 %), чем у больных индолентными ЗЛ (13,2%), p < 0,05.

Отмечено достоверное ухудшение показателей общесоматического статуса ВОЗ до 2-4 баллов у больных  агрессивными ЗЛ (72,2%), в то время как у 86,9% больных индолентными ЗЛ он составил 0-1 балл (p < 0,05).

Оценена частота встречаемости локальных опухолевых образований (лBulky disease) более 5 см. В группе больных индолентными ЗЛ этот признак встречался достоверно реже у 19,3% больных, чем в группе с агрессивным течением заболевания - у 21,1% (p < 0,05). 

Гистологическое исследование трепанобиоптатов выявило, что костный мозг достоверно чаще поражался у больных индолентными ЗЛ (80,4% случаев, р<0,05), при этом преобладал диффузный тип поражения (77,7%), тогда как при агрессивных ЗЛ преобладал очаговый тип поражения костного мозга.

При исследовании частоты поражения экстранодальных органов достоверных различий между обеими группами выявлено не было, хотя чаще вовлечение нелимфоидных органов встречалось в группе больных индолентными ЗЛ.

При оценке распространенности заболевания и выявления пораженных лимфатических областей у больных ЗЛ по данным КТ и ПЭТ-КТ обнаружено, что пораженные лимфатические узлы в большинстве случаев локализовались в брюшной полости и забрюшинном пространстве. При этом совмещённое ПЭТ-КТ исследование выявило большее количество пораженных лимфатических узлов в разных областях при сравнении с результатами  КТ без проведения ПЭТ.

Анализ таблиц сопряжённости результатов оценки локализации поражённых лимфатических узлов при ЗЛ методами КТ и ПЭТ-КТ показал, что ПЭТ-КТ обладает высокой эффективностью в выявлении патологических изменений в поражённых областях: из 427 выявленных при ПЭТ-КТ поражённых областей, данные КТ позволили определить 343, что составило 81% (p<0,005).

Анализ таблиц сопряжённости результатов оценки размеров поражённых лимфатических узлов при ЗЛ методами КТ и ПЭТ-КТ показал, что ПЭТ-КТ более эффективна и в выявлении патологических изменений в лимфатических узлах размерами менее 10 мм: из 82 выявленных при ПЭТ-КТ поражённых областей этих размеров данные КТ позволили определить только 20, что составило 24% (p<0,001).

При исследовании хромосомных аберраций неклональные нарушения обнаружены у 61,4% больных индолентными ЗЛ и у 48,4% пациентов агрессивными ЗЛ, при этом достоверных различий между двумя группами выявлено не было. При этом, клональные нарушения достоверно чаще встречались в группе больных агрессивными ЗЛ (в 62,4% и 48,5% соответственно, р<0,05).

Достоверно чаще у пациентов агрессивными ЗЛ встречались сложные нарушения кариотипа виде обнаружения двух и более опухолевых клонов (у 29,1% и у 6,4% соответственно, р<0,05).

Было установлено, что наиболее характерной аберрацией являлась трисомия по 12 хромосоме, которая составляла 1/3 всех выявленных при индолентных ЗЛ аберраций. Другим наиболее частым повреждением в группе индолентных ЗЛ обнаружены трисомия 3-й хромосомы (11,5% среди всех хромосомных изменений в группе. Делеции выявлялись в 19% случаев, а фрагильные участки - в 15,5%. Вторым частым цитогенетическим повреждением являлось появление маркера с участием 14 хромосомы (14q+), который имеет место в 17% всех изученных индолентных лимфом. В группе агрессивных ЗЛ наиболее часто в клональные изменения вовлекались 1, 2, 3, и 14 хромосомы.

Одним из самостоятельных методов клинической оценки состояния больных являлся скрининг КЖ пациентов различным клиническим течением заболевания. Анализ полученной информации позволил установить значимые различия между пациентами с агрессивными и индолентными ЗЛ до начала лечения, что свидетельствовало о наличии характерных особенностей изменения внутреннего состояния больного в зависимости от нозологической формы. У больных агрессивными лимфомами выявлено достоверно более выраженное нарушение показателей КЖ по 8 шкалам из 15 (рисунок 1).

Наибольшее расхождение имел показатель общего здоровья QL (33,1 и 73,5 соответственно; p<0,01), что свидетельствовало о возможности отражения в шкале общего здоровья QL всего комплекса характеристик самочувствия больного.

При исследовании влияния традиционной химиотерапии и химиотерапии с ритуксимабом на динамику показателей КЖ у больных индолентными и агрессивными ЗЛ выявлено, что применение ритуксимаба у пациентов с индолентными ЗЛ сопровождалось достоверным ухудшением значений показателей КЖ по 9 шкалам из 15 опросника QLQ-C30 по сравнению с группой больных, получавших стандартную химиотерапию. Достоверно отличались показатели по шкалам физического PF (58,8 и 83,4; p<0,05), ролевого RF(54,6 и 93,2; p<0,01), эмоционального EF (62,6 и 94,4; p<0,05), когнитивного CF(95,3 и 74,9; p<0,01) и социального функционирования SF (94,0 и 71,5; p<0,05). Кроме того, при использовании ритуксимаба,  достоверно ниже были значения показателей по шкале QL (33,5 и 68,1; p<0,01), и более выражены показатели слабости  FA (47,1 и 14,4; p<0,01), потери аппетита AP (22,4 и 1,0; p<0,05) и финансовых трудностей FI (68,3 и 23,9; p<0,01).

Рисунок 1. Показатели качества жизни у больных индолентными и агрессивными ЗЛ до лечения (*p<0,05; **p<0,01)

У пациентов с агрессивными ЗЛ, при использовании ритуксимаба, выявлены достоверно более высокие значения показателей ролевого RF (84,8 и 74,0; p<0,05), эмоционального EF (84,0 и 72,6; p<0,05), и социального функционирования SF (84,2 и 67,9; p<0,01), а также отмечено достоверное улучшение по шкале QL (рисунок 2).

Рисунок 2. Влияние ХТ на динамику показателя QL у больных индолентными и агрессивными ЗЛ (опросник QLQ- C30) (**p<0,01, *p<0,05 по сравнению с данными до лечения)

Таким образом, у больных индолентными ЗЛ стандартная  химиотерапия улучшала показатели КЖ, в то время как применение ритуксимаба приводило к их достоверному ухудшению, особенно по шкале QL. Напротив, у больных агрессивными ЗЛ, при применении ритуксимаба, отмечалось достоверное улучшение показателей КЖ по шкалам функционирования и шкале QL.

Исследование состояния иммунной системы у больных ЗЛ позволило выявить достоверное снижение количества лимфоцитов, экспрессирующих пан-Т-клеточный антиген (СD3), и их субпопуляций на фоне снижения функциональной активности Т-клеток. Кроме того, у больных ЗЛ отмечалось достоверное увеличение общего абсолютного и относительного  количества В-лимфоцитов в периферической крови по сравнению с лицами контрольной группы (КГ) (таблица 2).

Таблица 2

Состояние клеточного звена иммунной системы у больных ЗЛ до лечения, М±m

Субпопуляции лимфоцитов	КГ (n=67)	ЗЛ (n=286)
CD3+, %	66,0±1,6	53,8±2,3*
х109/л	1,3±0,1	1,19±0,1*
CD3+CD4+, %	36,9±1,3	31,5±2,6*
х109/л	0,75±0,35	0,62±0,14*
CD3+CD8+, %	26,2±1,1	19,6±1,9*
х109/л	0,57±0,02	0,52±0,16*
CD3+CD4/CD3+СD8	1,44±0,08	1,25±0,01*
CD19+, %	10,3±0,1	24,3±4,5*
х109/л	0,19±0,03	0,29±0,05*
CD20+, %	9,52±0,41	23,71±3,05*
х109/л	0,21±0,04	0,37±0,06
CD25+, %	8,9±0,4	24,2±3,3**
HLA-DR+, %	12,31±0,6	26,5±3,4**
РТМЛ с КонА (%)	75,4±2,1	81,9±7,2*
РТМЛ с ФГА (%)	83,79±2,1	95,3±2,7*

* - достоверные различия (p<0,05) по сравнению с КГ; ** - достоверные различия (p<0,01) по сравнению с КГ.

При исследовании состояния гуморального звена адаптивного иммунитета у больных ЗЛ обнаружено достоверное увеличение количества субпопуляций В-лифоцитов, несущих рецепторы к IgA, M, G по сравнению с КГ, тогда как концентрация иммуноглобулинов всех классов была достоверно снижена (таблица 3).

       

Таблица 3

Факторы гуморального звена адаптивного иммунитета у больных ЗЛ до лечения, М±m

Показатели	КГ (n=67)	ЗЛ (n=286)
B-IgA+, х109/л	0,38± 0,05	0,49± 0,002*
B-IgM+, х109/л	0,13± 0,002	0,72± 0,12*
B-IgG+, х109/л	0,13± 0,001	0,59± 0,1*
IgA, г/л	1,98±0,03	1,8±0,06*
IgМ, г/л	1,26± 0,01	1,17± 0,07*
IgG, г/л	12,05± 0,18	9,85± 0,34*
IgЕ (г/л) (ИФА)	64,2±12,1	74,9±6,4
ЦИК выс. (отн.ед.)	20,5±1,5	20,4±1,9
ЦИК сред. (отн.ед.)	74,6±4,7	74,1±3,9
ЦИК низ. (отн.ед.)	157,2±6,5	153,2±7,4

* - достоверные различия (p<0,05) по сравнению с КГ.

При исследовании факторов врожденного иммунитета наблюдалось достоверно более высокое относительное число естественных киллеров  CD16+56+ у больных ЗЛ по сравнению с КГ (р<0,05) (таблица 4).

Таблица 4

Факторы врожденного иммунитета у больных ЗЛ до лечения, М±m

Показатели	КГ (n=67)	ЗЛ (n=286)
CD16+56+, %	15,9±1,6	21,5±1,9*
х109/л	0,35±0,02	0,41±0,04
ПЗФ, %	29,6±1,4	27,0±3,2
ФП, %	84,3±1,2	90,5±1,6*
ФЧ, у.е.	14,88±0,6	18,4±1,5*
НСТ-тест (базальный), у.е.	0,97±0,002	0,179±0,004*
НСТ-тест (стимулированный), у.е.	0,182±0,001	0,24±0,02*
КТ, у.е.	1,92±0,02	1,48±0,03*
Фракция комплемента C3, г/л	0,91±0,01	0,75±0,02*

* - достоверные различия (p<0,05) по сравнению с КГ.

Исследование функциональной активности нейтрофилов выявило достоверное повышение значений показателей НСТ-теста в  группе больных ЗЛ, что свидетельствовало о сохранности резервных возможностей кислородзависимых бактерицидных систем фагоцитов. Напротив, активность кислороднезависимых антимикробных систем фагоцитов  у первичных больных ЗЛ была достоверно ниже по сравнению с КГ (p<0,05). Также у больных ЗЛ отмечалось достоверное снижение фракции комплемента С3 (p<0,05).

Таким образом, для больных ЗЛ был характерен комбинированный иммунодефицит с недостаточностью врожденного и адаптивного иммунитета.

На основании выявленных количественных нарушений клеточного звена иммунной системы со стороны CD3+CD4+- Т-хелперов, CD3+CD8+-Т-цитотоксических (Т-ЦТЛ) и CD19+-, CD20+- В-лимфоцитов, все первичные больные ЗЛ были распределены на шесть иммунологических групп (рисунок 3).

Как представлено на рисунке, различные варианты иммунодефицитных состояний обнаруживались у 90% больных ЗЛ. Причем у подавляющего числа пациентов с ЗЛ (77%) имелись достоверные признаки различных вариантов нарушений Т-клеточного звена иммунной системы.

Рисунок 3. Распределение больных по иммунологическим группам до лечения (n=286).

Группа I характеризовалась отсутствием выраженных изменений основных субпопуляций лимфоцитов по сравнению с контрольной группой. Было отмечено нормальное или незначительное снижение процентного содержания CD3+CD8+ - Т-ЦТЛ, CD4+CD8+ -незрелых Т-лимфоцитов и повышение CD25+ - активированных лимфоцитов (таблица 5).

В II группу включались больные с признаками Т-клеточного иммунодефицита хелперного типа. В этой группе наблюдалось наиболее глубокое снижение содержания CD3+CD4+-Т-хелперов/индукторов (p<0,05). Отмечалось нормальное или незначительно повышенное содержание CD3+CD8+ - Т-ЦТЛ, а также выраженное снижение иммунорегуляторного индекса (p<0,05). Экспрессии активационного маркера CD25 была достоверно повышена (p<0,05).

В группу III были отнесены больные ЗЛ с признаками Т-клеточного иммунодефицита цитотоксического типа. Содержание CD3+CD4+- Т-хелперов/индукторов было нормальным или незначительно повышенным. Отмечалось выраженное процентное уменьшение CD3+CD8+- Т-ЦТЛ (p<0,05). У данных больных отмечалось наибольшее достоверное значение иммунорегуляторного индекса, преимущественно вследствие снижения процента Т-ЦТЛ.

Больные IV группы с комбинированным иммунодефицитом хелперного и цитотоксического типа характеризовались достоверно более низким значением содержания как CD3+CD4+ - Т-хелперов/индукторов, так и CD3+CD8+ - Т-ЦТЛ.

Таблица 5

Показатели клеточного звена иммунной системы в выделенных иммунологических группах больных ЗЛ до лечения, М±m

Показатели %	I	II	III	IV	V	VI
CD3+	62,0±2,2	52,7±2,8	54,4±2,9	51,3±1,7	64,5±3,1	56,43±3,3
	p1-2; 1-3;1-4<0,001 p2-5;3-5;4-5<0,01 p1-6<0,05
CD3+CD4+	37,3±1,4	26,1±1,9	38,1±2,4	29,3±2,1	36,3±2,3	33,6±2,6
	p1-2;<0,001 p1-4;2-5;3-4<0,01  p1-6;4-5<0,05
CD3+CD8+	27,2±1,4	26,8±1,3	17,7±1,1	18,9±1,2	26,4±1,3	21,1±1,1
	p1-3;1-4<0,001 p2-3;2-4;3-5;4-5<0,01  p1-6;2-5;3-6;5-6<0,05
CD3+CD4+/ CD3+CD8+	1,46±0,09	0,8±0,07	2,61±0,1	1,34±0,09	1,42±0,07	1,39±0,12
	p2-3<0,001  p1-2;1-3;1-4;1-5;1-6;3-4;3-5;3-6<0,01
CD19+	10,58±1,13	12,3±1,4	11,1±1,3	11,03±1,11	6,57±0,69	7,03±1,1
	p1-5;2-5;3-5;4-5<0,001 p1-6;2-6;3-6;4-6;<0,01
CD20+	8,1±0,5	7,6±0,6	8,4±0,8	9,0±1,32	2,57±0,27	4,46±1,02
	p1-5;2-5;3-5;4-5<0,001  p1-6;2-6;3-6;4-6<0,01 p1-6;2-6;3-6;4-6<0,01
HLA-DR+	12,3±0,76	28,4±2,7	23,53±1,5	31,91±3,1	9,40±0,3	8,91±0,8
	p1-2;1-3;1-4;4-5<0,001 p 2-5;2-6;3-4;3-5;3-6;4-6<0,01 p1-5;1-6;2-3<0,05
CD25+	12,1±1,1	16,18±0,91	14,89±1,7	15,3±1,8	12,50±1,9	5,27±0,8
	p1-2;1-4;1-6;3-6;4-6<0,01 p2-5;2-6;3-5;5-6<0,05

Больные ЗЛ, включенные в группу V, имели признаки В-клеточного иммунодефицита. Среди них отмечено выраженное снижение содержания CD19+ и CD20+- В-лимфоцитов и HLA-DR+ - активированных лимфоцитов и NK-клеток (p<0,05). Иммунорегуляторный индекс у больных в группе V находился в пределах нормы.

И, наконец, пациенты, отнесенные к VI группе составляли немногочисленную популяцию пациентов, у которых был выявлен комбинированный Т- и В-клеточный иммунодефицит. Для них было характерно снижение содержания CD3+CD4+-Т-хелперов/индукторов или CD3+CD8+ - Т-ЦТЛ, так и CD19+-, CD20+- В-лимфоцитов, а также и HLA-DR+- активированных лимфоцитов.

Для оценки взаимосвязи психического состояния больных и параметров иммунологического гомеостаза, нами были проанализированы значения показателя QL при различных иммунодефицитных состояниях в общей группе больных ЗЛ. Обнаружено, что наиболее низкие значения показателя QL отмечались в группах больных с признаками иммунодефицитного состояния по цитотоксическому и комбинированному типам (46,7 и 35,1 балла соответственно, p<0,05 при сравнении с группой больных ЗЛ с дисбалансом популяций лимфоцитов) (рисунок 4).

Рисунок 4. Значение показателя QL при различных вариантах иммунодефицитных состояний у больных ЗЛ до лечения

После завершения противоопухолевой терапии выявлено изменение характера распределения больных по иммунологическим группам за счет достоверного увеличения доли пациентов с комбинированным Т-клеточным иммунодефицитом и иммунодефицитом В-клеточного типа (рисунок 5).

Рисунок 5. Распределение больных ЗЛ по группам иммунодефицитных состояний после завершения противоопухолевой терапии

Таким образом, были получены данные, свидетельствовавшие не только об изменениях в процентном содержании основных субпопуляций лимфоцитов, характеризующих состояние клеточного звена иммунной системы, но и о наличии неоднородности  в иммунологической недостаточности популяции больных ЗЛ в целом.

При исследовании цитокинового звена иммунной системы обнаружено, что сывороточная концентрация IFN-α, уровень спонтанной продукции IFN-α и уровень индуцированной продукции IFN-α и IFN-γ были значительно ниже, чем в группе контроля. Концентрация TNF-α в сыворотке крови, а также способность МНПК к спонтанной продукции IL-1β и TNF-α была достоверно выше у больных ЗЛ до начала лечения (таблица 6).

Таблица 6

Уровень цитокинов у больных ЗЛ до лечения, М±m

Показатель	Единицы измерения	КГ (n=43)	Больные ЗЛ (n=188)	р
IFN-α сыв.	пг/мл	43,9±3,9	16,4±2,8	<0,001
IFN-α спонт.	пг/мл	101±18	45,9±6,5	<0,01
IFN-α инд.	МЕ/мл	430,4±23,3	99,3±9,4	< 0,001
IFN-γ инд.	МЕ/мл	210±16	61,7±4,82	< 0,001
IL-1β спонт.	пг/мл	55,1 ± 6,3	91,3±7,2	< 0,01
TNF-α сыв.	пг/мл	47,2±4,6	143±12,1	<0,01
TNF-α спонт.	пг/мл	56,0 ± 11,5	167,8±11,2	< 0,01

Влияние системы интерферона на пролиферацию лимфоидных клеток подтверждалось наличием положительной корреляции между уровнем индуцированной продукции IFN-γ и количеством лимфоцитов периферической крови (r = 0,543; p < 0,05). А показатели индуцированной продукции IFN-α и IFN-γ положительно коррелировали с общим количеством клеток лимфоидного ряда  (r = 0,345; p <0,05 и r = 0,506; p < 0,05 соответственно).

Достоверная положительная корреляция также обнаружена между абсолютным количеством лимфоцитов и концентрацией TNF-α в сыворотке крови у больных ЗЛ (r = 0,513; p < 0,05), а показатели индуцированной продукции IL-1β отрицательно коррелировали с относительным количеством лимфоцитов костного мозга (r = - 0,721; p < 0,05).

Сравнительный анализ состояния иммунной системы у первичных больных индолентными и агрессивными ЗЛ выявил достоверно более низкое содержание абсолютного количества Т-лимфоцитов с маркерами СD3+-, CD3+/CD4+ и относительного CD3+CD8+ у больных  агрессивными ЗЛ по сравнению с группой индолентных ЗЛ (рисунок 6).

Вместе с тем, в группе больных агрессивными ЗЛ, на фоне более глубокого снижения численности популяции Т-лимфоцитов хелперов/индукторов с маркерами CD3+/CD4+-, отмечалось достоверное повышение иммунорегуляторного индекса CD3+CD4/CD3+СD8+.

Рисунок 6. Клеточное звено адаптивного иммунитета у больных индолентными и агрессивными ЗЛ до лечения (*- p< 0,05)

Достоверные различия были выявлены и при сравнении количественных параметров популяции В-лимфоцитов. У больных индолентными ЗЛ выявлены достоверно более высокие значения показателей относительного и абсолютного количества CD19+ и CD20+ В-лимфоцитов (р<0,05) и В-лимфоцитов, несущих на свой поверхности рецепторы иммуноглобулинов B-IgA+, B-IgM+, В-IgG+, а также высоко- и низкомолекулярных ЦИК (р<0,05) (таблица 7).

Таблица 7

Гуморальное звено адаптивного иммунитета у больных индолентными и агрессивными ЗЛ до лечения, М±m

Показатели	Больные индолентными ЗЛ (n=125)	Больные агрессивными ЗЛ (n=161)
B-IgA+, х109/л	0,490± 0,090	0,47± 0,002*
B-IgM+, х109/л	1,070± 0,290	0,52± 0,11*
B-IgG+, х109/л	1,001± 0,200	0,49± 0,1*
ЦИК выс. (отн.ед.)	52,0±12,5	34,6±4,9*
ЦИК сред. (отн.ед.)	84,0±20,0	87,8±18,0
ЦИК низ. (отн.ед.)	163,0±21,5	130,3±8,1*

Показатели врожденного иммунитета в двух группах также заметно различались. У больных индолентными ЗЛ обнаруживалось более низкое содержание естественных киллеров (CD16+56+) и более низкое значение показателей базального ФЧ, НСТ- теста (баз.) и фракции комплемента С3 по сравнению с группой больных агрессивными ЗЛ, что свидетельствовало о более выраженным нарушении фагоцитоза и снижении эффективности кислородонезависимой бактерицидной системы макрофагов у больных индолентными ЗЛ (таблица 8).

Таблица 8

Факторы врожденного иммунитета у больных агрессивными и индолентными ЗЛ до лечения, М±m

Показатели	Больные индолентными ЗЛ (n=161)	Больные агрессивными ЗЛ (n=125)
CD16+56+, %	18,3±3,5	22,4±1,9*
ФЧ, у.е.	14,9±1,4	18,7±1,4*
НСТ-тест (баз.), у.е.	0,11±0,01	0,15±0,02*
Фракция комплемента C3, г/л	0,68±0,02	0,76±0,02*

* - достоверные различия (p<0,05).

С целью оценки функциональной способности иммунокомпетентных клеток к продукции иммунорегуляторных цитокинов у больных индолентными и агрессивными ЗЛ, было проведено сравнительное исследование их концентраций. У больных индолентными ЗЛ концентрация IFN-α в сыворотке крови была достоверно ниже. При этом показатели индуцированной продукции IFN-α и IFN-γ были достоверно выше, чем в группе сравнения (таблица 9).

  Таблица 9

Уровень цитокинов у больных агрессивными и индолентными ЗЛ до лечения, М±m

Показатели	Единицы измерения	Больные индолентными ЗЛ (n=109)	Больные агрессивными ЗЛ (n=79)	р
IFN-α сыв.	пг/мл	13,3±2,5	19,0±1,7*	<0,05
IFN-α инд.	МЕ/мл	109,6±10,3	89,5± 7,4*	<0,05
IFN-γ инд.	МЕ/мл	72,7±8,1	54,3±5,6	<0,05
IL-1β сыв.	пг/мл	70,9 ± 4,8	57,3 ± 7,2	<0,05
TNF-α инд.	пг/мл	170,1 ± 19,2	449,1 ± 45,3	< 0,01

При сравнении показателей продукции IL-1β и TNF-α достоверность различий подтверждена только для показателя индуцированной продукции TNF-α, который был существенно ниже в группе больных с индолентным течением заболевания (р< 0,01).

При исследовании состояния иммунной системы у больных индолентными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, наблюдалось нарастание выраженности Т-клеточного иммунодефицита по комбинированному типу, что проявлялось достоверно более низким относительным и абсолютным количеством CD3+-лимфоцитов (p<0,05), за счет снижения количества как Т-хелперов/индукторов (р<0,05), Т-ЦТЛ (р<0,05), так и иммунорегуляторного индекса индекса CD3+CD4/CD3+СD8. При этом достоверных различий между группами пациентов, получавших разные программы противоопухолевой терапии, в относительном и абсолютном количестве Т-лимфоцитов обнаружено не было (таблица 10).

Таблица 10

Клеточное звено иммунной системы у больных индолентными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±m

Показатели	До лечения (n=161)	После стандартной ХТ (n=107)	После ХТ+ ритуксимаб (n=54)
CD3+, %	53,34±3,9	46,1±3,0*	44,7±4,1*
х109/л	1,21±0,1	0,64±0,09**	0,71±0,11*
CD3+CD4+, %	30,0±3,5	24,3±1,2*	22,1±2,7*
х109/л	0,7±0,12	0,34±0,05*	0,41±0,04*
CD3+CD8+, %	26,5±3,5	10,1±1,3*	11,7±1,4*
х109/л	0,65±0,01	0,49±0,02*	0,51±0,01*
CD3+CD4/CD3+СD8	1,29±0,2	1,23±0,01*	1,25±0,04*
CD19+, %	19,9±3,5	11,1±1,1*	4,3±1,1**
х109/л	0,22±0,04	0,18±0,05*	0,07±0,01 **
CD20+,  %	27,4±3,7	6,3±1,7*	3,2±0,9**
х109/л	0,47±0,06	0,17±0,02	0,11±0,01
CD25+, %	15,9±1,6	13,5±3,2	10,7±2,2*
HLA-DR+, %	29,8±2,5	27,9±5,1	22,6±2,1*
РТМЛ с ФГА,  %	93,4±4,5	99,1±6,2*	103,1±5,9***

*- достоверные различия (p<0,05) по сравнению с данными до ХТ; **- достоверные различия (p<0,01) по сравнению с данными до ХТ; *** - достоверные различия (p<0,05) по сравнению с результатами до ХТ и больными после стандартной ХТ.

Средние значения показателей функциональной активности Т-лимфоцитов по-прежнему, свидетельствовали о неадекватной реакции Т-клеток на КонА и ФГА, особенно в результате применения химиотерапии с ритуксимабом.

Особенно негативное влияние противоопухолевой терапии выявлено в отношении численности В-лимфоцитов: у 96% больных отмечено достоверное снижение численности их популяции. При обследовании больных индолентными ЗЛ после завершения терапии, наблюдалось снижение как абсолютного, так и относительного числа активационных маркеров  СD25+- и HLA-DR+, однако достоверные эти изменения наблюдались только в группе больных, получавших в составе противоопухолевой терапии ритуксимаб (р<0,05).

При исследовании влияния противоопухолевой терапии на состояние гуморального звена иммунной системы, в обеих группах больных ЗЛ были выявлены достоверно более низкие значения концентраций IgM и IgG по сравнению с результатами до лечения, несмотря на отутствие достоверных изменений в количестве В-лимфоцитов, несущих рецепторы иммуноглобулинов, за исключением показателя количества В-лимфоцитов, сущих рецепторы к IgM (B-IgM+) , значение которого было существенно ниже в группе больных после завершения химиотерапии в комбинции с ритуксимабом (p<0,05) (таблица 11).

Таблица 11

Гуморальное звено иммунной системы у больных индолентными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±m

Показатели	До лечения (n=161)	После стандартной ХТ (n=107)	После ХТ+ ритуксимаб (n=54)
B-IgM+, х109/л	1,070±0,029	1,051±0,016	1,01±0,012*
IgM, г/л	1,61±0,12	1,21±0,13*	1,0±0,02***
IgG, г/л	15,1±0,8	11,1±0,8*	10,3±0,4**
ЦИК выс., отн.ед.	34,6±4,9	25,3±4,1*	19,2±3,2*
ЦИК сред., отн.ед.	87,8±18,1	65,8±8,32	44,8±4,1***
ЦИК низ., отн.ед.	130,3±8,1	119,3±12,3	105,3±8,9**

*- достоверные различия (p<0,05) по сравнению с больными до лечения; ** - достоверные различия (p<0,01) по сравнению с больными до лечения; *** - достоверные различия (p<0,05) по сравнению с больными до лечения и после завершения стандартной ХТ.

В обеих группах больных после проведения стандартной химиотерапии и иммунохимиотерапии с ритуксимабом отмечалось снижениие ЦИК всех трех типов. Однако, если в группе больных ЗЛ после стандартной химиотерапии достоверность различий подтверждена только для значения показателя ЦИК с высокой молекулярной массой (р<0,05), то включение в программы химиотерапии ритуксимаба приводило к достоверному снижению концентраций всех трех типов ЦИК.

Таким образом, использование режимов химиотерапии в комбинации с ритуксимабом у больных индолентными ЗЛ приводило не только к закономерной нормализации численности популяции зрелых В-лимфоцитов, но также к развитию глубокого В-клеточного иммунодефицита с достоверным снижением абсолютного и относительного количества CD19+, СD20+- лимфоцитов, что сопровождалось вторичным нарушением продукции иммуноглобулинов классов IgМ и IgG, что возможно, влекло за собой снижение образования ЦИК.

Оценка динамики показателей врожденного иммунитета после завершения терапии в обеих группах больных индолентными ЗЛ выявила закономерное повышение количества естественных киллеров, принадлежащих к популяции CD16+56+-лимфоцитов. При этом, достоверные различия были обнаружены только в группе больных ЗЛ с применением ритуксимаба (р<0,05) (таблица 12).

У больных индолентными ЗЛ после завершения программ стандартной химиотерапии выявлена активизация процесса фагоцитоза, о чем свидетельствовало достоверное повышение ФП (р<0,05). При этом иммунохимиотерапия с ритуксимабом у больных индолентными ЗЛ достоверно не влияла на функциональную активность нейтрофилов при сравнении с аналогичными показателями, полученными до начала лечения.

Таблица 12

Факторы врожденного иммунитета у больных индолентными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±m

Показатели	До лечения (n=161)	После стандартной ХТ (n=107)	После ХТ+ ритуксимаб (n=54)
CD16+56+, %	18,3±3,5	20,2±1,9	27,0±1,9*
х109/л	0,43±0,17	0,41±0,12	0,44±0,17*
ПЗФ, %	31,6±7,4	32,4±2,3	26,7±4,3
ФП, %	87,8±4,1	98,6±4,8*	87,7±8,2
ФЧ, у.ед.	14,9±1,4	16,3±2,7	15,7±1,0
НСТ спонт. , у.ед.	0,11±0,01	0,123±0,01	0,1±0,02
НСТ инд., у.ед.	1,08±0,01	1,075±0,09	1,065±0,08
КТ, у.ед.	1,66±0,08	1,57±0,07	1,61±0,03
Фракция комплемента С3, г/л	0,68±0,02	0,65±0,01	0,62±0,05

* - достоверные различия (p<0,05) по сравнению с данными до ХТ.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что, в отличие от супрессивного воздействия на показатели адаптивного иммунитета, ХТ и иммунохимиотерапия у больных индолентными ЗЛ не существенно не влияла на параметры врожденного иммунитета.

При исследовании динамики показателей цитокинов до и после лечения  выявлено, что с у больных индолентными ЗЛ, стандартная ХТ приводила к достоверному снижению сывороточной концентрации IFN-α, уровня спонтанной продукции IFN-α, а также индуцированной продукции IFN-α и IFN-γ. ХТ в комбинации с ритуксимабом практически не влияла на динамику  показателей системы IFN за исключением индуцированной продукции IFN-γ, которая оказалась достоверно ниже у больных этой группы (p < 0,001) (таблица 13).

Концентрация IL-1β достоверно снижалась после завершения терапии в обеих анализируемых группах, приближаясь по своему значению к показателям КГ. Концентрация TNF-α в сыворотке у больных, получавших программу ХТ+ ритуксимаб была достоверно ниже, чем до лечения и при сравнении с аналогичными показателями группы больных со стандартной ХТ (p< 0,001). В этой же группе выявлено достоверное повышение спонтанной продукции IL-1β (p<0,01) и индуцированной продукции IL-1β (p<0,01) и TNF-α (p<0,001). Напротив, показатели спонтанной и индуцированной продукции TNF-α у больных индолентными ЗЛ в группе стандартной ХТ была достоверно выше, чем до лечения (p< 0,05 и p< 0,01 соответственно).

Таблица 13

Уровень цитокинов у больных индолентными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±m

Показатели	До лечения (n=109)	После стандартной ХТ (n=36)	После ХТ+ритуксимаб (n=25)	р (1-2)	р (1-3)
	1	2	3
IFN-α сыв.	13,3±2,5	5,7±1,2	23,0±8,7	<0,01	-
IFN-α спонт.	42,3±7,5	8,4±1,9	35,0±23,0	<0,001	-
IFN-α инд.	109,6±15,5	78,9±7,0	176,0±45,7	<0,05	-
IFN-γ инд.	72,7±8,1	53,4±5,7	38,7±5,6	<0,05	<0,001
IL-1β сыв.	70,9 ± 4,8	48,3±4,4	51,1±5,9	<0,01	<0,01
IL-1β спонт.	74,3 ± 13,9	88,3 ± 13,2	127,2 ± 11,3	-	<0,01
IL-1β инд.	139,0 ± 17,5	153,0 ± 14,1	283,4 ± 13,8	-	<0,001
TNF-α сыв.	123,5 ± 7,6	176,2 ± 9,0	57,8 ± 7,2	<0,05	<0,001
TNF-α спонт.	107,3 ± 7,1	162,8 ± 18,2	41,9 ± 5,3	<0,05	-
TNF-α инд.	170,1 ± 19,2	293,2 ± 21,3	143,9 ± 16,1	<0,01	<0,001

       

Кроме того, как показал анализ корреляционных плеяд, для больных индолентными ЗЛ был характерен процесс разобщения межклеточных взаимодействий в виде достоверного уменьшение количества как положительных, так и отрицательных корреляционных связей между показателями адаптивного и врожденного иммунитета с 24,3±2,2 у больных индолентными ЗЛ перед началом лечения до 19,6±1,7- после ее завершения (р<0,05).

У больных агрессивными ЗЛ, анализ результатов иммуносупрессивного влияния противоопухолевой терапии выявил существенные изменения субпопуляционного состава и функциональной активности Т-лимфоцитов. Несмотря на то что, у 49% больных агрессивными ЗЛ абсолютное число CD3+-, CD3+CD4+-, CD3+CD8+-лимфоцитов оставалось практически неизменным, у 23% снижалось их относительное содержание, а в 28% случаев наблюдалось снижение как абсолютного, так и относительного числа Т-лимфоцитов.

У больных агрессивными ЗЛ, после завершения противоопухолевой терапии, наблюдалось достоверно более низкое относительное содержание Т-лимфоцитов (p<0,05), за счет снижения количества Т-хелперов с маркерами CD3+CD4+ (р<0,05) и Т-ЦТЛ с маркерами CD3+CD8+ (р<0,05).

Показатели РТМЛ под воздействием КонА, характеризующие функциональное состояние Т-лимфоцитов, в обеих группах больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии не имели достоверных различий при сравнении с показателями до начала лечения. При этом, значение показателя РТМЛ при стимуляции ФГА у больных после завершения стандартной ХТ было достоверно выше при сравнении с данными до начала ХТ и при сравнении с аналогичным показателем в группе больных после ХТ с ритуксимабом (р<0,05) (таблица 14).

Таблица 14

Клеточное звено иммунной системы у больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±m

Показатели	До лечения (n=125)	После стандартной ХТ (n=78)	После ХТ+ ритуксимаб (n=47)
CD3+, %	55,9±2,9	49,1±3,0*	48,7±4,1*
х109/л	0,93±0,13	0,72±0,11*	0,75±0,12*
CD3+CD4+ , %	31,1±2,3	25,1±1,5*	23,1±3,4*
х109/л	0,52±0,04	0,34±0,05*	0,41±0,04*
CD3+CD8+,  %	18,9±1,2	15,9±1,3*	16,8±0,54*
х109/л	0,49±0,1	0,49±0,1	0,49±0,1
CD3+CD4+/CD3+СD8+	1,43±0,1	1,43±0,1	1,43±0,1
CD19+, %	19,3±2,4	14,1±1,1*	11,3±2,1**
х109/л	0,22±0,04	0,18±0,05*	0,12±0,07***
CD20+, %	20,9±2,1	14,9±2,6*	6,6±2,7**
х109/л	0,27±0,03	0,20±0,03*	0,14±0,02*
CD25+,  %	15,7±3,2	12,3±5,2	11,7±3,4*
HLA-DR+, %	36,2±5,7	31,9±6,8	24,4±5,7*
РТМЛ с КонА, %	77,5±5,9	79,5±6,8	78,1±5,5
РТМЛ с ФГА, %	108,1±6,2	122,1±3,2*	106,1±7,3***

*- достоверные различия (p<0,05) по сравнению с больными до лечения; *** -достоверные различия (p<0,05) по сравнению с больными до ХТ и после завершения стандартной ХТ.

Иммуносупрессивное воздействие противоопухолевой терапии проявлялось также в отношении В-клеточного звена адаптивного иммунитета  в обеих группах больных агрессивными ЗЛ. Обнаружено достоверное снижение как относительного, так и абсолютного числа В-лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD19+, СD20+. При этом снижение численности популяций В-лимфоцитов приводило к количественной нормализации состояния В-клеточного звена  в группе стандартной химиотерапии и развитию В-клеточного дефицита при применении ритуксимаба.

Исследование уровня экспрессии активационных маркеров у больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии выявило снижение как абсолютного, так и относительного числа лимфоцитов с маркерами СD25+- и HLA-DR+, однако достоверные изменения наблюдались только в группе больных с применением ритуксимаба (р<0,05).

Оценка динамики изменений со стороны гуморального звена иммунной системы не выявила существенных изменений в количестве В-лимфоцитов, несущих рецепторы иммуноглобулинов. Однако у больных агрессивными ЗЛ, при добавлении в программы ХТ ритуксимаба, отмечены достоверно более низкие значения концентраций IgM, IgG, а также средне- и высокомолекулярных ЦИК (таблица 15).

Таблица 15

Гуморальное звена иммунной системы у больных агрессивными ЗЛ, М±m

Показатели	До лечения (n=125)	После стандартной ХТ (n=78)	После ХТ+ ритуксимаб (n=47)
IgA, г/л	1,99±0,2	2,1±0,1	1,99±0,2
IgM, г/л	1,61±0,12	1,41±0,13	1,01±0,1**
IgG, г/л	15,1±0,8	12,1±0,8	10,2±0,4**
ЦИК выс., отн.ед.	34,6±4,9	31,3±4,4	24,2±21*
ЦИК сред., отн.ед.	87,8±18,1	60,8±8,5	42,1±5,4*
ЦИК низ., отн.ед.	130,3±8,1	134,3±10,7	124,3±11,2

*- достоверные различия (p<0,05) по сравнению с данными до лечения;

** - достоверные различия (p<0,05) по сравнению с данными до лечения и при использовании только ХТ

При исследовании динамики в содержании естественных киллеров, после завершения противоопухолевой терапии выявлено закономерное повышение их относительного числа. Однако, достоверность различий в содержании CD16+56+-лимфоцитов была подтверждена только в группе больных ЗЛ с применением ритуксимаба (таблица 16).

Таблица 16

Факторы врожденного иммунитета у больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±m

Показатели	До лечения (n=125)	После стандартной ХТ (n=78)	После ХТ+ ритуксимаб (n=47)
CD16+56+, %	22,4±1,9	20,2±1,9	24,4±1,9*
х109/л	0,46±0,02	0,47±0,01	0,48±0,01
ПЗФ, %	26,3±3,13	33,4±2,1*	23,7±3,3
ФП , %	91,7±1,6	97,3±1,9*	89,3±2,6
ФЧ, у.ед.	18,7±1,4	21,9±1,6*	19,7±1,9

* - достоверные различия (p<0,05) по сравнению с данными до ХТ.

После завершения стандартной химиотерапии у больных ЗЛ отмечалась активизация процесса фагоцитоза, о чем свидетельствовало достоверное повышение ФП, ФЧ и ПЗФ. При применении ритуксимаба достоверных изменений функциональной активности нейтрофилов не наблюдалось.

Анализ динамика показателей цитокинового звена иммунной системы у больных агрессивными ЗЛ после завершения стандартной цитостатической ХТ выявил достоверное снижение сывороточного IFN-α и резкое нарушение его спонтанной продукции (p<0,05 и p<0,01 соответственно) при сравнении с исходными данными (таблица 17).

Примечательно, что уровень индуцированной продукции IFN-α был значительно выше в группе больных агрессивными ЗЛ после проведения иммунохимиотерапии с ритуксимабом при сравнении с исходными значениями до лечения и больными группы стандартной химиотерапии (p<0,05).

Таблица 17

Уровень цитокинов у больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±m

Показатели	До лечения (n=79)	После стандартной ХТ (n=46)	После ХТ+Ритуксимаб (n=33)	р (1-2)	р (1-3)
	1	2	3
IFN-α сыв.	19,0±6,6	7,8±2,2	9,9±4,1	<0,05	-
IFN-α спонт.	57,0±13,3	9,8±3,4	32,2±11,9	<0,01	-
IFN-α инд.	89,5±11,6	73,1±8,9	133,1±11,5	-	<0,01
IFN-γ инд.	54,3±5,6	72,3±16,8	48,3±6,6	-	-
IL-1β сыв.	48,1±3,5	48,3±4,4	51,1±5,9	-	-
IL-1β спонт.	71,2 ±12,2	88,3 ± 13,2	127,2 ± 11,3	-	<0,01
IL-1β инд.	149,0±8,4	153,0 ± 14,1	283,4 ± 13,8	-	<0,001
TNF-α сыв.	143±12,1	176,2 ± 9,0	57,8 ± 7,2	<0,05	<0,001
TNF-α спонт.	106,3 ± 16,7	162,8 ± 18,2	41,9 ± 5,3	<0,05	<0,001
TNF-α инд.	311,8 ± 27,2	293,2 ± 21,3	143,9 ± 16,1	-	<0,001

Применение ритуксимаба сопровождалось увеличением значений показателей спонтанной и индуцированной продукции IL-1β. Концентрация в сыворотке и уровень спонтанной продукции TNF-α был максимальным среди пациентов, завершивших лечение по программам стандартной ХТ (р<0,05), тогда как ХТ с ритуксимабом привела к значительному снижению величин этих показателей (р<0,001).

Проведение корреляционного анализа между относительным содержанием лимфоцитов, экспрессирующих молекулы активации CD25+, HLA-DR+, CD19+, CD3+, CD4+, CD8+ CD16+56+ и  CD20+ выявило прямые корреляционные связи умеренной силы между относительным числом CD25+- и CD3+CD4+-лимфоцитов (r=0,55, р<0,05), количеством позитивных по маркерам CD25+- и CD19+-клеток (r=0,65, р<0,05), а также CD25+- и CD3+CD8+- позитивных лимфоцитов (r=0,6, р<0,01). Для больных агрессивными ЗЛ был характерен процесс дезорганизации клеточных субпопуляций разного типа и процесс переориентации отдельных типов клеток (в частности, В лимфоцитов и естественных киллеров) на связи с другими клеточными партнерами, не характерными для здорового организма, что сопровождалось достоверным уменьшение количества сильных и слабых корреляционных связей между составными параметрами иммунной системы с 13,2±1,2 до 5,3±0,9 вследствие проведенной противоопухолевой терапии (р<0,05).

       Таким образом, противоопухолевая терапия у больных агрессивными и индолентными ЗЛ приводит к выраженному снижению численности Т- и В-лимфоцитов, нарушению функционального состояния иммунокомпетентных клеток, снижению продукции иммуноглобулинов, уменьшению концентрации ЦИК, умеренной активизации процесса фагоцитоза нейтрофилов. Причем применение ритуксимаба, направленного на элиминацию В-лимфоцитов, экспрессирующих ключевые для осуществления межклеточного взаимодействия рецепторы CD20, приводит к более выраженной дезорганизации иммунного ответа, по сравнению с пациентами, получавшими стандартные химиотерапевтические препараты.

Проведение многофакторного регрессионного анализа с использованием клинических и лабораторных параметров с целью выявления факторов, неблагоприятно сказывающихся на прогнозе больных ЗЛ не выявило достоверных факторов риска на основе клинических, морфологических, биохимических и цитогенетических параметров, за исключением показателя общего здоровья QL и варианта Т-клеточного иммунодефицита.

Проведенный статистический анализ состояния клеточного звена иммунной системы у первичных больных ЗЛ выявил значимость четырех вариантов иммунодефицитных состояний для прогноза выживаемости этой категории больных (дисбаланс популяций, иммунодефицит Т-хелперного, Т-цитотоксического типа и комбинированный Т-клеточный иммунодефицит).

Рисунок 7. Безрецидивная  выживаемость больных ЗЛ (n=97) с различными  вариантами иммунодефицитных состояний

Наиболее неблагоприятный прогноз при оценке безрецидивной выживаемости был характерен для больных ЗЛ с комбинированным Т-клеточного иммунодефицитом в сравнении с группой больных ЗЛ с дисбалансом популяций Т-лимфоцитов. Медианы безрецидивной выживаемости составили 112 и 378 дней соответственно (p<0,001 (рисунок 7)).

Показатели общей выживаемости больных ЗЛ с комбинированным Т-клеточным иммунодефицитом были также значительно хуже, чем при изолированном дисбалансе популяций лимфоцитов: медианы безрецидивной выживаемости составили 241 и 1715 дней соответственно (p<0,002).  При анализе трех- и пятилетней выживаемости обнаружено, что никто из первичных больных ЗЛ с выявленным комбинированным Т-клеточным иммунодефицитом не смог пережить трехлетний срок (рисунок 8). 

Рисунок 8. Общая выживаемость больных ЗЛ (n= 101) в зависимости от варианта иммунодефицитного состояния

Таким образом, было выявлено, что Т-клеточный комбинированный иммунодефицит являлся независимым эффективным фактором прогноза для больных ЗЛ, отрицательно влияющим как на общую, так и безрецидивную выживаемость.

Многофакторный анализ профилей качества жизни выявил самостоятельную прогностическую значимость показателя QL, что позволило осуществить дополнительную стратификацию больных ЗЛ на две группы в зависимости от исходного уровня этого показателя до начала противоопухолевой терапии: при значении показателя QL меньше 50 баллов пациент определялся в группу Б, при значении показателя больше или равно 50 баллам - в группу А.

У больных индолентными ЗЛ, вошедших в группу А, как до, так и после химиотерапии сохранялись значения показателя QL выше 50 баллов, в то время, как среднее значение этого показателя в группе Б не превышало 50 баллов (рисунок 9).

Рисунок 9. Влияние противоопухолевой терапии на динамику показателя QL группы А и группы Б (*p<0,05 по сравнению с группой А до и после лечения)

Идентичная закономерность в значении показателя QL в группах А и Б отмечается и у больных агрессивными ЗЛ.

Таким образом, в обеих группах больных индолентными и агрессивными ЗЛ наблюдалась идентичная динамика показателя QL. В дальнейшем такая стратификация позволила использовать показатель QL для прогноза выживаемости и эффективности проводимой ХТ больных ЗЛ, исходя из критерия 50 баллов.

Анализ эффективности терапии у больных ЗЛ группы А выявил, что в 81,5% случаев достигалась полная или частичная ремиссия заболевания, и только у 18,5% больных проводимая терапия оказалась неэффективной (р<0,01). В группе Б всего в 36,5% случаев терапия была эффективной и у 63,5% больных проводимая терапия оказалась неэффективной (р<0,05). Ремиссия у больных ЗЛ в группе А сохранялась у 27% больных, в то время как у всех больных в группе Б за этот период  произошел рецидив заболевания.

Анализ клинико-лабораторных параметров выявил достоверно более высокую распространенность среди больных группы Б таких широко известных факторов неблагоприятного прогноза, как симптомов опухолевой интоксикации (В-симптомы) (52,7 % и 13,2% соответственно, р<0,05), общесоматического статуса ВОЗ 2-4 баллов (72,2% и 13,1% соответственно, р<0,05), локальных опухолевых образований (лBulky disease) более 5 см (31,3,1% и 19,3% соответственно, р<0,05), вовлечения костного мозга (66,1% и 29,2% соответственно, р<0,05). У больных ЗЛ группы Б обнаружена большая плотность HU (p<0,05) и меньшие значения минимального и максимального SUV в поражённых лимфатических узлах (p<0,05; p<0,01 соответственно) по сравнению с исследуемыми параметрами больных группы А. При анализе хромосомных аберраций в группе Б достоверно чаще обнаруживались клональные изменения (62,4% и 48,5% соответственно, p<0,05) и сложные нарушения кариотипа виде двух и более опухолевых клонов (29,1% и у 6,4% соответственно, p<0,05).

Для выявления самостоятельной прогностической значимости показателя QL проводился корреляционный анализ между группами больных ЗЛ, стратифицированными в зависимости от значения показателя QL и сформированными в соответствии со значениями традиционно используемых факторов неблагоприятного прогноза. Выявлена отрицательная корреляция умеренной силы между значениями показателя QL и общесоматическим статусом ВОЗ (r = -0,52, p<0,001), симптомами опухолевой интоксикации (В-симптомами) (r = -0,54, p<0,001), экстранодальными поражениями (r = -0,52, p<0,001), стадией заболевания (r = -0,49, p<0,001) и международным прогностическим индексом IPI (r = -0,57, p<0,001).

Для оценки прогностического значения стратификации больных ЗЛ на группы благоприятного (группа А) и неблагоприятного прогноза (группа Б) в зависимости от значения показателя QL проводился анализ 5-летней выживаемости в исследованных группах. Анализ общей выживаемости больных групп А и Б выявил достоверные различия: медианы общей выживаемости у больных в группе А составили 6,6 лет,  группе Б - 2,8 года соответственно (p<0,01) (рисунок 10).

Рисунок 10. Общая выживаемость больных ЗЛ (n=174) при прогностической стратификации по показателю QL (кривые Каплан-Мейера)

Аналогично, показатели безрецидивной выживаемости у больных в группе Б были достоверно ниже. Медианы безрецидивной выживаемости у больных в группе А и группе Б составили 329 и 210 дней соответственно (p<0,01) (рисунок 11).

Рисунок 11. Безрецидивная выживаемость у больных ЗЛ (n=81) при прогностической стратификации по показателю QL (кривые Каплан-Мейера).

Исходя из прогноза общей выживаемости была разработана прогностическая модель.  При значении показателя QL более 50 баллов при оценке КЖ больных ЗЛ до лечения -  75 процентов больных преодолевают 5-летний рубеж. При значении QL менее 50 баллов - у 75 процентов больных ЗЛ продолжительность жизни составит менее 5 лет.

QL>50 => 75%>5 лет QL<50 => 75%<5 лет

Таким образом, в нашем исследовании  были выявлена самостоятельная клиническая значимость шкалы общего здоровья QL и варианта иммунодефицита, на основании которых предложен новый принцип стратификации больных на группы клинического риска. Разработанная модель дает основание формировать группы больных ЗЛ с неблагоприятным прогнозом на этапе планирования противоопухолевой терапии, прогнозировать исход и проводить риск-адаптированное лечение больных ЗЛ с индолентным и агрессивным течением заболевания.

 

ВЫВОДЫ

1. Больные индолентными и агрессивными ЗЛ представляют собой гетерогенные группы, характеризующиеся различием клинико-лабораторных, морфологических и цитогенетических показателей. Агрессивное течение заболевания сопровождается более выраженным ухудшением общесоматического статуса больных и увеличением частоты обнаружения неблагоприятных факторов прогноза.
2. Для больных ЗЛ характерна комплексная дисфункция иммунной системы в виде Т-клеточного иммунодефицита хелперного типа у больных индолентными ЗЛ и комбинированного Т-клеточного иммунодефицита, сопровождавшихся нарушением функционального состояния Т-лимфоцитов, у больных агрессивными ЗЛ. Для больных с индолентными ЗЛ характерно увеличение популяции функционально неактивных В- лимфоцитов.
3. Компенсаторной реакцией на недостаточность Т-клеточного звена иммунной системы у больных агрессивными ЗЛ является повышение количества естественных киллеров и активация показателей фагоцитарной способности нейтрофилов.
4. Показатели качества жизни у больных агрессивными ЗЛ ниже, чем у больных индолентными ЗЛ и достоверно отличаются в соответствии со значениями 8 шкал из 15 (физического, когнитивного, социального функционирования, общего здоровья, тошноты/рвоты, боли, потери аппетита,  констипационных сиптомов) опросника QLQ-C30. Наиболее выраженное расхождение отмечается по шкале общего качества жизни QL
5. Противоопухолевая ХТ у больных индолентными ЗЛ приводит к дальнейшему подавлению клеточного звена иммунной системы-  развитию В-клеточного иммунодефицита и нарастанию проявлений Т-клеточного иммунодефицита по комбинированному типу на фоне сохраняющегося нарушения функционального состояния Т-клеток. Особенно негативное влияние в отношении численности В-лимфоцитов отмечено при использовании программ ХТ с ритуксимабом.
6. Противоопухолевая ХТ у больных у больных агрессивными ЗЛ аналогично приводит к нарастанию Т-клеточного дефицита, нормализации состояния В-клеточного звена  в группе стандартной химиотерапии, развитию дефицита  В-клеточного звена при ХТ с ритуксимабом.
7. У больных индолентными ЗЛ применение ХТ в комбинации с ритуксимабом приводит к достоверному ухудшению значений показателей КЖ по 9 шкалам из 15 (физического, ролевого, эмоционального, когнитивного и социального функционирования, общего качества жизни, слабости, потери аппетита и финансовых трудностей) по сравнению с группой больных, получавших стандартную химиотерапию. У больных агрессивными ЗЛ использование ХТ с ритуксимабом достоверно улучшает показатели ролевого, эмоционального и социального функционирования и показатели шкалы общего качества жизни QL.
8. Изменения показателей КЖ под влиянием проведенной терапии у больных ЗЛ зависят от исходного уровня значении шкалы общего качества жизни OL. У больных агрессивными ЗЛ при исходно низком значении показателя QL самооценка своего психического состояния остается неизменно низкой, а при исходно высоком - улучшается под воздействием терапии.
9. Вариант Т-клеточного иммунодефицита и значение интегрального показателя качества жизни QL являются эффективными маркерами прогноза заболевания и дают возможность проведения дополнительной стратификации больных на группы клинического риска. Снижение QL ниже 50 баллов и наличие Т-клеточного иммунодефицита цитотоксического или комбинированного типов являются достоверно значимыми независимыми факторами, отрицательно влияющими на общую и безрецидивную выживаемость больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе лечебной программы для больных ЗЛ проводить оценку состояния иммунной системы и учитывать вариант иммунодефицитного состояния. Результаты проведения иммунологического мониторинга больных ЗЛ на протяжении лечения могут служить критерием эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии.
2. Для интегральной оценки психического состояния больного ЗЛ при применении опросника QLQ-C30 достаточно использовать только данные шкалы общего качества жизни QL.
3. При разработке новых прогностических моделей включать в их состав показатель общего качества жизни QL опросника QLQ-C30 и вариант иммунодефицита.
4. Методика изучения КЖ больных ЗЛ, на основе общего опросника для онкологических больных QLQ C-30, может быть включена в план комплексного обследования пациентов перед началом и после завершения терапии в качестве одного из критериев эффективности проведенного лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Серебряная Н.Б. Интерфероновый статус больных с Т- аи аВ-клеточными анеходжкинскими алимфомами / Н.Б. Серебряная, А.В. Новицкий // Научно-практическая конференция Актуальные авопросы гематологии и трансфузиологии: тр. конф. - СПб., 2000. - С. 143Ц144.
2. Новицкий А.В. Система интерферона при онкологических заболеваниях / А.В. Новицкий // Научно-практическая российско-голландская конференция Диагностика и лечение лимфом: тр. конф. - СПб., ВМедА. - 2001. - С. 137-150.
3. Новик А.А. Аутологичная трансплантация костного мозга в лечении лимфопролиферативных заболеваний / А.А. Новик, В.Я. Мельниченко, С.В. Волошин,  А.В. Новицкий и др. // Научно-практическая российско-голландская конференция Диагностика и лечение лимфом: тр. конф. - СПб., ВМедА. - 2002. - С. 208Ц209.
4. Новик А.А., Клиническое значение некоторых цитокинов при злокачественных неходжкинских лимфомах / А.А. Новик, Н.Б. Серебряная,  С.В. Волошин, А.В. Новицкий и др. // Цитокины и воспаление - 2002. - T.1, № 3. - C. 21Ц26.
5. Новик А.А. Анемии /А.Н. Богданов, В.О. Саржевский, А.В. Новицкий и др. // Руководство для врачей (монография). - СПб.: Нева. - 2003. - 320 с.
6. Сухонос Ю.А. Гигиеническое средство / Ю.А. Сухонос, А.В. Новицкий, А.И. Мозговой // Патент на полезную модель № 50409. - Бюл. № 2 от 20.01.2006.
7. Сухонос Ю.А. Медицинский бинт / Ю.А. Сухонос, А.В. Новицкий, А.И. Мозговой // Патент на полезную модель № 50824. - Бюл. № 3 от 27.01.2006.
8. Сухонос Ю.А. Перевязочное устройство  / Ю.А. Сухонос, А.В. Новицкий, А.И. Мозговой // Патент на изобретение  № 2288743. - Бюл. № 34 от 10.12.2006.
9. Новицкий А.В. Клеточный и гуморальный иммунитет у больных лимфомами / А.В. Новицкий // Актуальные вопросы диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении:  материалы VIII Всерос. науч.- практ. конф.; Вестн. Рос. Воен.Цмед. акад. - 2007. - Т. 17. - Прил. № 1, ч. I. - С. 350.
10. Новицкий А.В. Показатели системы интерферона у больных неходжкинскими лимфомами с метастатическим поражением печени и костного мозга / А.В. Новицкий // Актуальные вопросы диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении:  материалы VIII Всерос. науч.-практ. конф.; Вестн. Рос. Воен.Цмед. акад. - 2007. - Т. 17. - Прил. № 1, ч. I. Ц  С. 351.
11. Живописцева А.М. Клинико-иммунологические особенности индолентных лимфом с поражением костного мозга / А.М. Живописцева, А.В. Новицкий, С.В. Бондарчук //  Вестн. гемат. - 2009. - Т. V, № 2. - С. 18Ц19.
12. Новицкий А.В. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных неходжкинскими лимфомами / А.В. Новицкий, А.М. Живописцева, С.В. Бондарчук //  Вестн. гемат. - 2009. - Т. V, № 2. - С. 28Ц29.
13. Колюбаева С.Н. Диагностическое значение цитогенетического исследования лимфоцитов периферической крови при лимфомах Ходжкина / С.Н. Колюбаева, Л.В. Мякошина, А.В. Новицкий, Н.В. Ильин и др. // Мед. акад. журн. - 2009. Ц  Т. 9, № 3. - С. 47Ц52.
14. Новицкий А.В. Прогностическое значение общего качества жизни у больных злокачественными лимфомами / А.В. Новицкий, Ю.А. Сухонос, С.В. Петленко // Рос. биомед. журн. Медлайн.Ру. - 2009. - Т. 10. - Ст. 12. - С. 168Ц187.
15. Смолянинов А.Б. Основные направления научных исследований в области клеточных технологий и роль банков стволовых клеток в современной медицине России / А.Б. Смолянинов, Е.В. Жаров, А.В. Новицкий, К.Н. Мовчан и др. //АГЦинфо. - 2009. - № 1. - С. 16Ц21.
16. Новицкий А.В. Иммунофенотипические критерии в диагностике хронических ВЦлимфоцитарных лейкозов/неходжкинских лимфом / А.В. Новицкий, И.А. Сухина, В.Ю. Никитин,  А.М. Иванов и др. // Клин.-лаб. консилиум. - 2010. - Т. 33Ц34,  № 2Ц3. - С. 164Ц165.
17. Смолянинов А.Б. HLAЦтипирование образцов пуповинной крови при создании регистра доноров в СанктЦПетербурге / А.Б Смолянинов, Д.А. Иволгин, А.В. Новицкий и др. // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: материалы IV Всерос. симпозиума с междунар. участием. - СПб., 2010. - С. 80Ц81.
18. Никитин В.Ю. Иммунофенотипический анализ в дифференциальной диагностике хронических ВЦлимфоцитарных лейкозов / В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, А.В. Новицкий, А.М. Иванов и др. // Клин. патофизиол. - 2010. - № 1-2. - С. 28Ц45.
19. Шостак М.С. Нарушения гормональной регуляции у мужчин c ИБС и метаболическим синдромом / М.С. Шостак, В.И. Мазуров, А.В. Новицкий // Рос. биомед. журн. Медлайн.Ру. - 2010. - Т. 11, Ст. 18. - С. 217Ц229.
20. Никитин В.Ю. Проточная цитометрия в дифференциальной диагностике зрелых Т - и НКЦклеточных опухолей / В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, А.М. Иванов, А.В. Новицкий // Вестн. Рос. Воен.Цмед. акад. - 2011. - Т. 33, № 1. - С. 248Ц254.
21. Новицкий А.В. Аллогенная трансплантация клеток пуповинной крови у больных с неходжкинскими лимфомами / А.В. Новицкий, М.С. Фоминых // Клет. трансплантология и ткан. инженерия. - 2011. - Т. VI, №1. - С. 31Ц35.
22. Колюбаева С.Н., Характеристика клональных хромосомных повреждений у пациентов с лимфомой Ходжкина / С.Н. Колюбаева, А.В. Новицкий, С.В Бондарчук, Д.А. Горностаев // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, №2. - С. 38Ц39.
23. Колюбаева С.Н. Соотношение между радиационноЦспецифичными цитогенетическими показателями и возникновением гемобластозов у лиц, имевших длительный контакт с радиоактивными источниками облучения /  С.Н. Колюбаева, Л.В. Мякошина, А.В. Новицкий,  Д.А. Горностаев //  Чернобыль - 25 лет спустя: материалы Всерос. науч.-практ. конф. - СПб., 2011. - С. 43Ц44.
24. Колюбаева С.Н. Эволюция опухолевых клонов при некоторых видах гемобластозов / С.Н., Колюбаева, А.М. Иванов, А.В. Новицкий, Н.А. Викторова и др. // Мед. акад. журн. - 2011. Ц  Т. 11, № 1. - С. 65Ц69.
25. Новицкий А.В. Проточная цитометрия в дифференциальной диагностике хронических ВЦклеточных лимфопролиферативных заболеваниях / А.В. Новицкий, В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, В.В. Тыренко, А.М. Иванов // Вестн. СанктЦПетербургской мед. акад. последипломн. образования. - 2011. - Т. 3, № 2. - С. 149Ц165.
26. Чечеткин А.В. Аллоиммунизация антигенами клеток донорской крови у больных после гемокомпонентной терапии / А.В. Чечеткин, Н.В. Минеева, А.В. Новицкий, Т.В. Рыжкова и др. // Вестн. Рос. Воен.Цмед. акад. - 2011. - Т. 34, № 2. - С. 63Ц66.
27. Юркин А.К. Особенности катетерЦассоциированых инфекций у больных злокачественными лимфомами / А.К. Юркин, А.В. Новицкий, В.В. Тыренко, А.В. Шеголев и др. // Рос. биомед. журн. Медлайн.Ру. - 2011. - Т. 12, Ст. 49. - С. 588-597.
28. Колюбаева С.Н. Особенности клональной эволюции при онкогематологических заболеваниях / С.Н., Колюбаева, А.В. Новицкий,  А.М. Иванов, В.В. Тыренко и др. // Вестн. СанктЦПетербургской мед. акад. последипломн. образования. - 2011. - Т. 3, № 2. - С. 67Ц72.
29. Новицкий А.В. Состояние печени при лимфопролиферативных заболеваниях у мужчин / А.В. Новицкий, А.И. Сергеев, Е.В. Квасова // Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней: материалы конф. с междунар. участием. Ц  СПб., 2011. - С. 67.
30. Тыренко В.В. Влияние высокодозной химиотерапии на состояние иммунной системы у больных злокачественными лимфомами / В.В. Тыренко, А.В. Новицкий, С.Г. Бологов и др. // Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней: материалы конф. с междунар. участием. Ц  СПб., 2011. - С.76.
31. Новицкий А.В. Особенности лечения флударабинЦсодержащими программами пожилых пациентов с хроническим лимфолейкозом / А.В. Новицкий, А.М. Живописцева, С.В. Бондарчук и др. // Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней: материалы конф. с междунар. участием. Ц  СПб., 2011. - С.46.
32. Новицкий А.В. Результаты применения совмещённой позитронноЦэмиссионной и компьютерной томографии в стадировании больных злокачественными лимфомами / А.В. Новицкий, В.В. Тыренко, И.В. Бойков, Д.А. Горностаев // Рос. биомед. журн. Медлайн.Ру. - 2011. - Т. 12, Ст. 50. - С. 598Ц609.
33. Novitskiy A.V. Immunological monitoring in patients with lymphoproliferative disorders after autologous hematopoietic stem cell transplantation / A.V. Novitskiy, V.Y. Nikitin, A.M. Ivanov, D.A. Gornostayev // Cellular therapy and transplantation. - 2010. - Vol. 3, № 9. Ц  P. 88.
34. Volkova O.Ya. MolecularЦgenetic SSP HLAЦtyping of samples of cord blood for the public register of cord blood donors / O.Ya. Volkova, A.S. Khrupina, A.B. Smolyaninov, A.V. Novitskiy. Cellular therapy and transplantation. - 2010. - Vol. 3, № 9. Ц  P. 129.
35. Kolyubaeva S.N. Correlation between radiativeЦspecific cytogenetics aberrations and emergence hematologic disorders in persons, having prolonged contact with different source of ionizing radiation / S.N. Kolyubaeva, A.V. Novitskiy, D.A. Gornostayev, O.R. Krasnova et al. // 14 international congress of Radiation research: scient. abstracts. Ц  S-Petersburg, 2011. - P. 53.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ОБЩИЙ ОПРОСНИК ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

EORTC QLQ CЦ30 (V.2)

Шкалы функционирования Физическое функционирование PF (1Ц5) Ролевое функционирование RF (6,7) Эмоциональное функционирование EF (21Ц24) Когнитивное функционирование CF (20,25) Социальное функционирование SF (26,27) Шкала общего здоровья / качества жизни QL (29,30) Шкалы симптоматики Слабость FA (10,12,18) Тошнота или рвота NV (14,15) Боль PA (9,19) Одиночные пункты Одышка DY (8) Нарушение сна SL (11) Потеря аппетита AP (13) Запор CO (16) Понос DI (17) Финансовые трудности FI (28)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ЗЛ - злокачественные лимфомы

ИФА - иммуноферментный анализ

КЖ - качество жизни

КонА - конканавалин А

КТ - компьютерная томография

КТ - лизосомально-катионный тест

МНПК - мононуклеары периферической крови

МЧЧР - менее, чем частичная ремиссия

низ. - низкомолекулярные ЦИК

НСТ - нитросиний тетразолий

ПЗФ - показатель завершенности фагоцитоза

ПК - периферическая кровь

ПР - полная ремиссия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТЦпозитронно-эмиссионная томография

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

спонт. - спонтанный

сред. - среднемолекулярные ЦИК

инд. - индуцированный

сыв. - сывороточный

Т-ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

ФГА - фитогемагглютинин

ФП - фагоцитарный показатель

ФЧ - фагоцитарное число

ХТ - химиотерапия

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЧР - частичная ремиссия

С1-С9 - компоненты комплемента человека

CD - кластеры дифференцировки, поверхностные антигены лейкоцитов

IPI - Международный прогностический индекс

IFN - интерферон

Ig - иммуноглобулин

IL-интерлейкин

NK - естественные киллеры

TNF - фактор некроза опухолей

CHOP -        Cyclophosphamide, Adriamyсin, Oncovin, Prednisolone (цикнлонфоснфамид, оннконвин, адриамицин, предннинзонлон)

R-CHOP -        Rituximab, Cyclophosphamide, Adriamyсin, Oncovin, Prednisolone (ритуксимаб, цикнлонфоснфамид, оннконвин, адриамицин, предннинзонлон)

COP (CVP) -         Cyclophosphamide, Oncovin, Prednisolone (цикнлонфоснфамид, оннконвин, предннинзонлон)

R- COP (R-CVP) -        Rituximab, Cyclophosphamide, Oncovin, Prednisolone (ритуксимаб, цикнлонфоснфамид, оннконвин, предннинзонлон)

FCRЦ  Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб)

BEAMЦ  BCNU, Etoposide, Cytarabine, Melphalan ( BCNU, этопозид, цитарабин, мелфалан)

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине