Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
ПЕТРОВА АЛЛА ГЕРМАНОВНА
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ - ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ
14.00.09 - педиатрия 14.00.36 - аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Красноярск - 2008
Работа выполнена в ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Смирнова Светлана Витальевна доктор медицинских наук, профессор Киклевич Вадим Трофимович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Куртасова Людмила Михайловна доктор медицинских наук, профессор Савченко Андрей Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Филиппов Евгений Семенович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Защита состоится л_________ 2008 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 при ГОУ ВПО Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Автореферат разослан л____ ______ 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Штарик С.Ю.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека, в финале которой развивается смертельный синдром приобретенного иммунодефицита, является одним из опасных заболеваний человека. К концу 90-х годов прошлого столетия СПИД вошел в число пяти ведущих причин смертности в мире.
Во всех странах идет нарастание числа больных ВИЧ-инфекцией. По прогнозам специалистов данная проблема долгое время останется актуальной для нашего общества, и значимость ее будет возрастать в ближайшие годы (Смольская Т.Т., 2000; Покровский В.В., 2001; Онищенко Г.Г., 2006).
Эпидемия ВИЧ в Российской Федерации продолжает нарастать. По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом на 01.01.2008 г. кумулятивное число лиц, состоящих на учете, живущих с ВИЧ/СПИД, составило 417 715 человек (Покровский В.В. и др., 2008).
Вовлечение в эпидемический процесс женщин детородного возраста приводит к неуклонному росту числа детей, рожденных ими. На диспансерном наблюдении до установления диагноза ВИЧ-инфекции находится 20 556 детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на конец 2006 г. составляла 10,6 % (по данным формы государственной статистической отчетности № 61). Диагноз ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании ВИЧ установлен 2 636 детям (Шарапова О.В. и др., 2007).
Известно, что ВИЧ-инфекция у детей с перинатальным инфицированием протекает более стремительно и тяжело, чем у детей, заразившихся парентерально (Учайкин В.Ф. и др., 1990; Змушко Е.И. и др., 1997; Рахманова А.Г. и др.;
Белозеров Е.С. и др. 2003; Auger I. et al., 1996; Pizzo R.A. et al., 1997).
Иммунодефицитное состояние при перинатальном инфицировании ВИЧ повышает восприимчивость организма ребенка к инфекциям - дети чаще переносят ОРЗ, у них возникают тяжелые бактериальные, вирусные, грибковые инфекции, с тенденцией к рецидивированию и генерализации, которые сокращают продолжительность жизни (Змушко Е.И. и др., 1997; Рахманова А.Г. и др., 2000; Белозеров Е.С. и др., 2004; Zaihner S., Read J., 2006).
ечение ВИЧ-инфекции у детей является очень сложной задачей (Рахманова А.Г., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., 2003; Афонина Л.Ю., 2006), несмотря на имеющуюся тенденцию к повышению эффективности. Даже при своей вирусологической эффективности антиретровирусная терапия не всегда останавливает прогрессирование иммунодефицита (Sedlasek H.H. et al., 1995; Nilsen K., 2002; Zaihner S., Read J., 2006). Среди специалистов в мире имеются сторонники как раннего, так и отсроченного начала антиретровирусной терапии у детей. В результате энергичных поисков и внедрения новых эффективных средств терапии срок выживания ВИЧ-инфицированных детей возрастает, но все еще значительно ограничен (McKinney R.E., 2000; Nilsen K., 2002).
Поскольку ключевым звеном в патогенезе, клинике и прогрессировании ВИЧ-инфекции является неуклонно углубляющееся нарушение функции иммунной системы, изучение параметров иммунитета в динамике течения заболевания имеет важное значение, так как определяет тактику лечения и прогноз развития патологии (Долгих В.Т., 1998; Хаитов Р.М. и др., 2000; Ройт А. и др., 2000, Сизякина Л.П., и др., 2005; Щербина А.Ю. и др., 2006).
В настоящее время крайне мало данных о влиянии перинатальной ВИЧинфекции на физическое и нервно-психическое развитие детей (Chantry C.J. et al., 2003), окончательно не решены вопросы вакцинопрофилактики в данной группе больных (Мешкова Р.Я., 2002; Таточенко В.К., 2002; Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2006; Снегова Н.В., 2006).
Отмечено, что существуют различия в течении ВИЧ-инфекции и структуре вторичной патологии в зависимости от пути заражения, возраста инфицирования и региона проживания человека. В связи с этим актуально установление закономерностей эпидемиологии, клинической картины перинатальной ВИЧ-инфекции и оценки ее влияния на рост и развитие детей в Восточной Сибири.
Таким образом, тяжесть течения перинатальной ВИЧ-инфекции, высокие темпы прогрессирования при естественном течении болезни, трудности в лечении и реабилитации этих пациентов обусловливают необходимость поиска оптимальной антиретровирусной терапии, лечения вторичных заболеваний и иммунореабилитации, направленной на профилактику прогрессирования болезни, в связи с чем и определены цель и задачи исследования.
Цель исследования Установить клинические и иммунологические закономерности течения перинатальной ВИЧ-инфекции, ее влияние на физическое и нервно-психическое развитие детей для усовершенствования диагностики, лечения и реабилитации пациентов.
Задачи исследования 1. Провести анализ заболеваемости, возрастного распределения, структуры стадий и исходов перинатальной ВИЧ-инфекции у детей Иркутской области за 8 лет (1999Ц2007 гг.).
2. Установить закономерности течения перинатального периода у детей с реализовавшейся вертикальной передачей ВИЧ.
3. Выявить распространенность, структуру, особенности течения оппортунистических и неоппортунистических заболеваний, установить темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании путем проведения клинических, иммунологических и вирусологических сопоставлений.
4. Провести оценку физического и нервно-психического развития детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, предложить методы объективизации нарушений психических функций.
5. Установить закономерности изменений клеточного, гуморального звеньев иммунитета в динамике течения ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании.
6. Выявить особенности неспецифических факторов иммунной защиты и поствакцинального иммунитета у детей при перинатальном инфицировании ВИЧ.
7. Усовершенствовать программу диагностических и лечебных мероприятий при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей.
Научная новизна Впервые в Восточной Сибири выявлены эпидемиологические, клинические и иммунологические закономерности течения ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании, определены темпы прогрессирования заболевания при естественном течении и на фоне антиретровирусной терапии.
Органопатология при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей рассмотрена с позиции синдромов иммунной недостаточности. Впервые выявлено, что основными ранними клиническими маркерами иммунной недостаточности при перинатальном инфицировании ВИЧ являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов.
Установлена распространенность, структура и возрастная динамика манифестации основных бактериальных, грибковых, вирусных инфекций, и их зависимость от степени иммуносупрессии у детей. Выявлено, что наиболее тяжелые изменения в клеточном звене иммунитета отмечаются при заболевании туберкулезом, пневмоцистозом, генерализованной формой цитомегаловирусной инфекции и висцеральным кандидозом.
Проведено изучение изменений иммунологических показателей в динамике заболевания и в зависимости от клинических стадий болезни. На основании результатов исследования клеточного, гуморального иммунитета и концентраций некоторых цитокинов у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ, впервые выявлена приоритетная направленность иммунного ответа - Th-2 тип.
Установлено, что ВИЧ-инфицированные дети, при отсутствии у них тяжелой иммуносупрессии, способны к выработке специфических антител в ответ на вакцины, но напряженность специфического иммунитета у них снижена.
Доказано значительное влияние перинатальной ВИЧ-инфекции на физическое развитие детей и впервые обосновано использование динамической оценки физического развития в качестве дополнительного критерия тяжести заболевания и эффективности терапии.
Выявлена высокая распространенность поражений нервной системы и нарушений нервно-психического развития у детей, перинатально инфицированных ВИЧ.
С учетом обнаруженных в ходе исследования клинических и иммунологических особенностей течения перинатальной ВИЧ-инфекции, усовершенствован комплекс диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий, направленный на оптимизацию антиретровирусной терапии, иммунореабилитацию, профилактику респираторных и оппортунистических инфекций, коррекцию нарушений физического и нервно-психического развития детей.
Практическая значимость работы Результаты исследования, выводы и положения работы являются основой для оптимизации и индивидуализации лечения детей с ВИЧ-инфекцией при перинатальном инфицировании и выступают в качестве дополнительных критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза.
Полученные результаты позволили установить информативные клинические маркеры ранней иммунной недостаточности при ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным контактом, которые необходимо учитывать при установлении диагноза, наряду с эпидемиологическим анамнезом и иммунологическим исследованием.
Выявленные клинико-иммунологические особенности и темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании в динамике течения заболевания могут ориентировать в назначении своевременной патогенетически обоснованной терапии и мероприятий по профилактике вторичных заболеваний.
Установленная взаимосвязь тяжести течения перинатальной ВИЧ-инфекции и степени нарушений физического развития детей определяет возможность использования данного клинического признака в качестве дополнительного критерия эффективности терапии и прогноза.
Выявленные закономерности нарушений нервно-психического развития детей, инфицированных ВИЧ перинатально, их объективизация с помощью нейрофизиологического обследования и нейропсихофизиологического тестирования позволяет проводить дифференцированную коррекцию и оценивать эффективность медико-педагогической реабилитации.
Разработаны методические рекомендации: Маркеры иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, Профилактика гриппа и ОРВИ у детей, инфицированных ВИЧ перинатально, Иммунокоррекция с применением индукторов эндогенного интерферона у детей, перинатально инфицированных ВИЧ, Клиническое значение определения IL-4, IL-1, IL-8, IFN- в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, Нейропсихофизиологическое тестирование у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Издана монография (руководство для врачей) ВИЧ-инфекция в детском возрасте.
Внедрение в практику Результаты исследований, сформулированные в методических рекомендациях, внедрены в практику здравоохранения Иркутской области и г. Красноярска (детских поликлиник, ИОИКБ и ИМГДКБ, медико-социального центра Аистенок для детей с ВИЧ-инфекцией, Домов ребенка № 2 и № 3, ОР - для детей и подростков с ограниченными возможностями, интернатов г.г. Черемхово и Шелехова, Иркутского и Красноярского Центров по профилактике и борьбе со СПИД, клиники ГУ НИИ МПС СО РАМН): программа профилактики гриппа и ОРВИ с применением гриппозной инактивированной вакцины и Циклоферона у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2003); методика определения IL-1, IL-4, IL-8 и IFN- у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2005); иммунокоррекция у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией с использованием индуктора эндогенного интерферона Циклоферона (2004);
клинико-иммунологические маркеры ранней иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями (2006); программа нейропсихофизиологичекого тестирования у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (2006). Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах детских инфекционных болезней ИГМУ, педиатрии ИГИУВа и клинической иммунологии КрасГМА.
Положения, выносимые на защиту 1. Перинатальная ВИЧ-инфекция характеризуется высокими темпами прогрессирования и широким спектром ВИЧ-ассоциированных заболеваний, имеющих возрастные особенности манифестации и зависимость от иммунологических нарушений.
2. Перинатальная ВИЧ-инфекция приводит к отставанию физического и нервно-психического развития детей, данные нарушения усугубляются социальными факторами и патологией перинатального периода. Динамика физического развития служит дополнительным объективным критерием эффективности терапии.
3. Признаки поражения иммунной системы у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ включают клинические (инфекционный и лимфопролиферативный синдромы) и лабораторные - проявления комбинированного иммунодефицитного состояния, наличие иммунной девиации в пользу Thответа, снижение иммунологической эффективности вакцинации.
4. Раннее назначение и вирусологическая эффективность антиретровирусной терапии, рациональная иммунокоррекция способствуют клинической ремиссии, профилактике прогрессирования иммунодефицита, снижению частоты респираторных и оппортунистических заболеваний, улучшению физического развития детей, перинатально инфицированных ВИЧ.
Апробация работы Основные положения диссертации и полученные результаты были обсуждены на региональных, Всесоюзных и международных конференциях:
Всероссийской конференции с международным участием Дни иммунологии в Красноярском крае. Метаболические основы иммунокоррекции (Красноярск, 2004); Всероссийском конгрессе Человек и здоровье (Иркутск, 2004); IV международной конференции Клинические исследования лекарственных средств (Москва, 2004); Конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2004, 2005, 2006, 2007); 3-й международной научнопрактической конференции, посвященной 15-летию образования Иркутского областного центра СПИД Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции, (Иркутск, 2004); Совместной научно-практической конференции врачей-инфекционистов и фтизиатров Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза (Иркутск, 2004); Научно-практической конференции Женщина, ребенок и ВИЧ (Иркутск, 2005); X Cъезде педиатров России (Москва, 2005); Всероссийской научно-практической конференции Дни иммунологии в Сибири (Красноярск, 2005, 2006; Омск, 2007; Томск, 2008); СибирскоАмериканской научно-практической конференции Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка (Иркутск, 2006); Конгрессе педиатров России Актуальные проблемы педиатрии (Москва, 2006); Областной конференции педиатров и акушеров-гинекологов Актуальные вопросы материнства и детства (Иркутск 2006); Международной российско-французской конференции ВИЧ-инфекция и ассоциированные заболевания (Иркутск, 2007); Всероссийском форуме с международным участием Дни иммунологии в Санкт-Петербурге имени академика В.И. Иоффе (2007);
итоговых научно-практических конференциях ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири (2004, 2005, 2006, 2007); Областных итоговых конференциях педиатров, неонатологов, акушеров-гинекологов (Иркутск, 2005, 2007, 2008); Региональной научно-практической конференции инфекционистов Иркутской области и УБАО Актуальные вопросы инфекционной патологии (Иркутск, 2007); Областной конференции гематологов (Иркутск, 2007); Областных педиатрических конференциях Актуальные вопросы педиатрии (Иркутск, 2006, 2007, 2008); Областной конференции Проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза у детей (Иркутск, 2008); Международной российско-американской конференции Терапия и профилактика ВИЧ-инфекции (Иркутск, 2008).
Публикации По теме диссертации опубликовано 58 печатных работ в отечественной и зарубежной литературе, из них 15 - в рекомендуемых ВАК журналах (12 статей); издана 1 монография и 5 методических рекомендаций.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 380страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Результаты исследований проиллюстрированы с помощью 89 таблиц и 79 рисунков. Список литературы включает 392 источника, из них 144 - на русском и 248 - на иностранных языках.
ичный вклад автора Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования Работа выполнена в отделе структурной физиологии и патологии ГУ НИИ медицинских проблем Севера, кафедре детских инфекционных болезней ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Набор материала проводился на базе ОГУЗ Иркутская областная инфекционная клинической больница, ОГУЗ Иркутский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями, ОГУ СО Областной реабилитационный центр для детей и подростков с ограниченными возможностями (г. Иркутск).
Объектом исследования были ВИЧ-инфицированные дети с вертикальным путем передачи. Исследование включало 3 этапа: 1 - ретроспективный анализ эпидемиологической ситуации по перинатальной ВИЧ-инфекции в Иркутской области; 2 - проспективное исследование течения перинатальной ВИЧ-инфекции на протяжении всей жизни детей методом сплошной выборки; 3 - сравнительное исследование физического, нервно-психического развития, иммунного статуса, уровня поствакцинальных антител, нейрофизиологических данных и результатов нейропсихофизиологического тестирования у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и здоровых детей из групп контроля, унифицированных по возрасту и полу.
Наряду с этим проводился динамический анализ физического развития, клинических проявлений ВИЧ-инфекции, иммунологических параметров на фоне проведения АРВТ, иммунокоррекции и комплекса реабилитации.
Обследовано 589 детей в возрасте от 1 месяца до 9 лет: 194 ребенка с перинатальной ВИЧ-инфекцией, составивших основную группу, и 395 практически здоровых детей, вошедших в контрольные группы на различных этапах исследования.
Эпидемиологические методы исследования: многолетняя динамика заболеваемости ВИЧ-инфекцией, структуры путей передачи, возрастного, полового состава пациентов, эффективности профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку изучена на основании медицинской документации и отчетных форм за период 1999Ц2007 гг.
Общеклинические методы исследования: анамнез жизни и заболевания, объективный осмотр, общие анализы крови и мочи, биохимические анализы крови; серологические, молекулярно-генетические, инструментальные и микробиологические методы. Клиническая стадия ВИЧ-инфекции устанавливалась по классификации В.И. Покровского и соавт. (2001), иммунологическая категория - по классификации CDC (1994).
Оценка физического развития проводилась в соответствии с унифицированной методикой (Ставицкая А.Б., Арон Д.И., 1959; Чичко М.В., 1984; Воронцов И.М., 1986), соматотипирование - по методике Р. Н. Дорохова и И.И. Бахрах (1981) в модификации И.М. Воронцова (1986). Сравнение основных антропометрических показателей проводилось со стандартами физического развития для детей Российской Федерации.
Оценка нервно-психического развития. Проводилась количественная оценка нервно-психического развития с использованием шкал Г.В. Пантюхиной, К.Л. Печоры, Э.Л. Фрухт (1983) и О.В. Баженовой (1986).
Неврологические, нейрофизиологические методы исследования: оценка неврологического статуса, электроэнцефалография (ЭЭГ), эхоэнцефалоскопия (Эхо-ЭС), ультразвуковая доплерография (УЗДГ) краниальных и экстракраниальных сосудов. Изучение мозговой организации проводилось с помощью оригинального комплекса компьютерных программ нейропсихофизиологического тестирования Spike-Children v. 2.5 (Стародубцев А.В., Лаврик С.Ю., Потапов В.В.; св-во № 2002611838).
Иммунологические методы исследования. Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивался методом лазерной проточной цитофлюориметрии. Определение концентрации IL-1b, IL-4, IL-8 и IFN-g в сыворотке крови проводилось методом ИФА с использованием диагностических тест-систем ООО Протеиновый контур, Санкт-Петербург.
Концентрация сывороточных иммуноглобулинов А, М, G определялась методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини, общего IgE - методом иммунохроматографии. Концентрация ЦИК в сыворотке крови исследовалась методом, основанным на селективной преципитации комплексов антиген - антитело в 3,5% растворе полиэтиленгликоля. Фагоцитарная активность лейкоцитов определялась по способности захватывать частицы латекса, фагоцитарную активность оценивали на основании фагоцитарного индекса. Для выявления антител к дифтерийному и столбнячному анатоксину использовалась реакция пассивной гемагглютинации, для обнаружения антител к вирусам кори и эпидемического паротита - иммуноферментный анализ.
Специфические методы диагностики ВИЧ: серологические - ИФА и иммуноблот на ВИЧ и молекулярно-генетические - ПЦР ДНК ВИЧ-1 и ПЦР РНК ВИЧ-1 (порог чувствительности метода 400 копий/мл).
Статистические методы. Математическая обработка полученных результатов проводилась на PC с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 2007 и STATISTICA 6.0. При анализе качественных признаков проводилась оценка относительной частоты признака (распространенность) Р и определение средней ошибки доли m. При Р = 100 или 0 для вычисления выборочной ошибки доли m применялась методика Л.С. Каминского.
При проверке нулевой гипотезы о равенстве долей, применялся критерий z.
Для анализа количественных показателей проводилось вычисление медианы Me и интерквартильного размаха (Q25ЦQ75). При сравнении признаков 2-х независимых выборок использовался U-критерий Манна-Уитни, 3-х независимых групп - метод Краскела-Уоллиса (при р <0,05, проводилось парное сравнение групп с помощью теста Манна-Уитни). Для сравнения признаков 2-х зависимых групп применялся критерий Вилкоксона, 3-х и более зависимых групп - ранговый дисперсионный анализ по Фридмену с вычислением коэффициента конкордации Кендалла (при р < 0,05 проводилось парное сравнение групп с помощью критерия Вилкоксона). Для анализа связи двух признаков использовался метод ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез о существовании различий показателей между группами p принят равным 0,05 (Сепетлиев Д., 1968; Леонов В.П., 1997; Гланц С., 1998; Власов В.В., 2001; Реброва О.Ю., 2003).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Эпидемиологическая оценка свидетельствует о том, что Иркутская область занимает лидирующее место в России и Сибирском регионе по уровню распространенности ВИЧ-инфекции на душу населения. На 01.01.2008 г. кумулятивное число ВИЧ-инфицированных по области составило 23 843, в том числе 345 детей до 14 лет (по данным Областного центра профилактики СПИД и других инфекционных заболеваний). Отмечено, что среднеобластной показатель распространенности на 100 тыс. населения за период с 2003 г. по 2007 г.
увеличился с 612,7 до 996,3, и превысил республиканский уровень в 3,6 раза (270,1) и в 3,3 раза - показатель по Сибирскому региону (296,8). Показатель пораженности ВИЧ-инфекцией населения Иркутской области составил 0,95 % при среднероссийском 0,2 %, что, согласно критериям ВОЗ, характеризует стадию эпидемии в Иркутской области как генерализованную.
Установлено, что с каждым годом растет число женщин, вовлеченных в эпидемический процесс, которое происходит преимущественно за счет наиболее активных в репродуктивном отношение возрастов от 18Ц19 лет до 25 - 29 лет (76,6 %). Показатель пораженности ВИЧ-инфекцией беременных женщин увеличился с 0,3 % в 1999 г. до 1,9 % в 2007 г.
Увеличение числа женщин в структуре ВИЧ-инфекции ведет к росту числа детей с перинатальным контактом по ВИЧ (угрозой вертикального заражения).
Показатель рождаемости детей от женщин, больных ВИЧ-инфекцией, увеличился с 0,3 % в 1999 г. до 1,9 % в 2007 г. В 1999 г. в Иркутской области родилось детей от ВИЧ-инфицированных матерей, 2002 г. - 315, 2003Ц2006 гг. - более 4ежегодно, в 2007 г. - 621 ребенок (рис. 1). Кумулятивно за период 1999Ц2007 гг. в Иркутской области родился 2 881 ребенок от ВИЧ-позитивных женщин.
Профилактика вертикального пути заражения ВИЧ начала проводиться в Иркутской области с 2000 г. В последующие годы доля ВИЧ-инфицированных беременных женщин и их детей, охваченных программой профилактики, ежегодно возрастает. Так, в 2007 г. профилактика вертикального пути передачи ВИЧ от матери ребенку (ППМР) проведена в 611/621 случаях, что составило 98,4 %, во время беременности - 367 (60,1 %), во время родов - 535 (87,6 %), новорожденному - 610 (99,8 %) (рис. 2). Частота перинатальной ВИЧ-трансмиссии в 1999 г. составляла 51,7 %, в 2000 г. регистрируется ее снижение до 19,7 %, а у детей, рожденных в 2002Ц2005 гг. - до 10,2Ц7,6 % (рис. 1).
700 60 % 651,644500 4443318,1210,14,7 7 8,7,14,14 24 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20Число детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей Число детей с установленным диагнозом Доля перинатальной передачи ВИЧ (%) Рис. 1. Динамика рождения детей от ВИЧ-инфицированных женщин и доля перинатальной передачи ВИЧ в Иркутской области (1999Ц2007 гг.).
Абс. число 98,% 700 166680 145430 443343344 294 32121290 0 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20Родилось детей Проведена профилактика % охвата профилактикой Рис. 2. Динамика проведения профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку (1999Ц2007 гг.) 98875655448,411,385,354,5 370,343,4322,3182,21186,3 139,8 195,22,86,3 15,3 15,11,10,21,Абсолютное число Заболеваемость на 100 000 детей (0-18 лет) Кумулятивная заболеваемость на 100 000 детей (0-18 лет) Рис. 3. Динамика заболеваемости ВИЧ-инфекцией детей и подростков Иркутской области (1999Ц2007 гг.).
22112111145 47,35,5 40,26,16,6,3,11,1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20Кумулятивное число Кумулятивная заболеваемость на 100 000 детей (0-14 лет) Рис. 4. Динамика кумулятивной заболеваемости детей перинатальной ВИЧ-инфекцией в Иркутской области (1999Ц2007 гг.).
Установлены изменения заболеваемости детей и подростков ВИЧ-инфекцией за период 1999Ц2007 гг. Наибольшее число ВИЧ-инфицированных детей было зарегистрировано в период с 1999Ц2001 гг., преимущественно за счет подростков 15Ц17 лет, активно потребляющих наркотики внутривенно (рис. 3). Кумулятивно число детей в структуре ВИЧ-инфицированных на 01.01.2007 г. составило - 2 493 чел. (10,5 % от общего числа), в том числе 345 детей до 14 лет.
Отмечено постепенное уменьшение доли впервые выявленных случаев у детей в структуре ВИЧ-инфицированных, происходящее за счет снижения наркотического пути передачи, но, вместе с тем, увеличивается доля детей, у которых реализовался вертикальный механизм инфицирования (с 0,6 % в 2001 г. до 50,0 % в 2007 г.). Кумулятивно за период 1999Ц2007 гг. диагноз ВИЧ-инфекция был установлен у 205 детей из перинатального контакта, что составило 7,1 % от общего числа детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. При этом кумулятивная заболеваемость детей перинатальной ВИЧ-инфекцией с 1999 по 2007 гг. возросла от 3,3 до 47,8 на 100 000 детей до 14 лет (рис. 4).
Анализ течения беременности, родов, материнских факторов, предшествующих беременности, выявил, что 96,2 % матерей детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в анамнезе являлись потребителями инъекционных наркотиков, при настоящей беременности подтвердили их употребление 58,1 % женщин. Большинство (83,1 %) беременных курили, более трети (35 %) злоупотребляли алкоголем или страдали хронической алкогольной болезнью. Возраст большинства (95 %) женщин ко времени родов был от 19 до 29 лет, только матерей (3,1 %) старше 30 лет, в 3 случаях (1,9 %) - подростки 15Ц17 лет. Более половины из них (77,5 %) до наступления настоящей беременности не работали. Указание на аборты в анамнезе отмечено у 27 (16,9 %) женщин. Принадлежность большинства матерей (96,2 %) к социально дезадаптированной группе в 41,2 % случаев привела к отсутствию антенатального наблюдения.
У детей с реализовавшейся вертикальной трансмиссией ВИЧ обнаружена высокая частота встречаемости важнейших медицинских факторов риска:
отсутствие химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку (46,8 %) и наличие грудного вскармливания (11,9 %). Наряду с ними выявлена высокая распространенность заболеваний беременной (79,3 %), ЗППП (25,6 %), факторов, связанных с течением ВИЧ-инфекции (лпоздние стадии (33,7 %), ранняя ВИЧ-инфекция (2,5 %), оппортунистические инфекции (33,7 %), анемия (47,5 %)), низкий охват антиретровирусной терапией беременных. Таким образом, существенные резервы снижения доли вертикальной передачи ВИЧ выявлены на этапе антенатального наблюдения.
Дополнительным фактором риска является патология анте- и интранатального периода. В антенатальномом периоде отмечены угроза прерывания беременности (23,1 %), гестоз (19,4 %), острые заболевания беременной (28,7 %), анемия (49,4 %), курение (83,1 %), хроническая внутриутробная гипоксия плода (67,5 %), задержка внутриутробного развития (10,6 %); в интранатальном периоде - длительный безводный период (6,9 %), преждевременные роды (16,9 %), асфиксия (18,5 %), внутричерепной геморрагический синдром (8,7 %), инвазивные акушерские вмешательства (наложение акушерских щипцов) (0,6 %), эпизиотомия (46,2 %), роды вне медицинского учреждения (1,2 %).
Для неонатального периода данной группы детей характерны высокая частота встречаемости нарушений процессов постнатальной адаптации (57,5 %) и гипоксически-ишемического поражения ЦНС (85,6 %), а также снижение массо-ростовых показателей (27,5 %).
Нами проведен анализ течения, клинических и иммунологических стадий болезни и ее исходов за весь период наблюдения 194 детей с перинатальной ВИЧинфекцией от момента установления диагноза.
Основное число детей (90,6 %), состоящих к началу 2008 г. на диспансерном учете с диагнозом перинатальной ВИЧ-инфекции - до 7 лет, возраст варьирует от 2 месяцев до 9 лет. Дети, оставшиеся без попечения родителей, составляют среди них 36,5 % (n = 62).
Средний возраст установления диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции у детей в 1999Ц2007 гг. - 2 года 3 месяца (14 % - до 1 года, 39 % - в 1 год, 24 % - 2 года, 12 % - 3 года) (рис. 5). В последние годы он смещается в младшие возрастные группы за счет внедрения методов ПЦР-диагностики. В момент постановки диагноза ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений устанавливалась у 11,3 % детей (n = 22), в ней присутствовала только стадия острой инфекции с вторичными заболеваниями (2В). Латентная стадия (3) определялась у 26,3 % (n = 51) обследованных. Стадию 4 имело большинство пациентов - 59,3 % (n = 116) детей, в том числе стадию 4А - 52,1 % (n = 101), 4Б - 5,7 % (n = 11), 4В - 1,5 % (n = 3), 5 (СПИД) - 2,6 % (n =5) (рис. 6).
Распределение клинических стадий ВИЧ-инфекции в зависимости от возраста постановки диагноза характеризуется преобладанием стадии 4А при установлении диагноза у детей от 1 года и старше (от 66,7Ц100 %). Латентная стадия 3 встречается от 1 года до 5 лет, при этом доля ее в этих возрастных группах варьирует от 8,7 до 16,3 %. Обращает внимание отсутствие ВИЧ-инфекции в стадии 3 (латентная стадия) при установлении диагноза у детей старше 5 лет. Только в возрасте до года регистрируется стадия острой ВИЧ-инфекции с вторичными заболеваниями, также только в этой возрастной группе уже при установлении диагноза ВИЧ-инфекции регистрируется терминальная фаза 5, характеризующая крайнюю тяжесть и быстрое прогрессирование заболевания у некоторых грудных детей (18,5 % - 5 случаев из 27 детей до 1 года; 2,6 % от всех детей). Стадии вторичных заболеваний 4Б, 4В встречается при установлении диагноза ВИЧ-инфекции в возрасте 1Ц3 года, их доли относительно других стадий составили 6,5 - 10,6 % и 2,6 - 4,3 % соответственно.
3,6%1,0%1,0% 13,9% 5,2% 11,9% 24,2% 39,2% До 1 года 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет 6 лет 7 лет Рис. 5. Возрастное распределение детей при постановке диагноза перинатальной ВИЧинфекции (n = 194).
2,6% 1,5% 6,2% 11,3% 26,3% 52,1% 2В 3 4А 4Б 4В Рис. 6. Структура перинатальной ВИЧ-инфекции у детей на момент установления диагноза по клиническим стадиям (n = 194).
В динамике наблюдения, в сравнении с распределением стадий у этих пациентов в момент постановки диагноза отмечаются статистически значимые различия, характеризующиеся уменьшением доли стадии 3 с 26,3 до 4,6 % (p < 0,001), увеличением доли стадии 4А - с 52,1 до 75,8 % и стадии 5 - с 2,6 до 8,2 % (p <0,03). Различия в структуре стадий 2В, 4Б, 4В произошли, но не являются достоверными. Клинические стадии болезни претерпели изменение у детей (26,8 %). В результате динамического анализа было выделено 15 основных профилей изменений клинических стадий болезни (табл. 1).
Наименьшей эволюции со времени постановки диагноза была подвержена стадия 4А, оставшаяся стабильной у 50 % детей (n = 97), медиана возраста ее постановки у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией 2,1 года, интерквартильный размах 1,5Ц2,9 года. Всем детям в стадии 4А назначается антиретровирусная терапия (АРВТ), поэтому длительное отсутствие прогрессирования симптомов заболевания свидетельствует не только об особенностях течения ВИЧинфекции при перинатальном инфицировании, но и о своевременности назначения специфической терапии в этот период.
Таблица Основные профили изменений клинических стадий ВИЧ-инфекции (возраст установления, годы) Время от Медиана установления Количество Нижний Верхний № Профили изменений возраста до перехода детей квартиль квартиль постановки в следующую стадию 1 Стадия 2В (без изменений) 11 0,4 0,3 0,6 - 2 Стадия 2В 4А 10 0,6 0,5 0,9 0,3 Стадия 2В 4А 4Б СПИД 1 0,6 - - 3,4 Стадия 3 (стабильная) 9 2,6 2,0 3,6 - 5 Стадия 3 4А 40 2,1 1,8 3,0 2,3 (1,5Ц3) 6 Стадия 3 СПИД 2 4,8 4,8 4,9 1,75 (0,8Ц2,7) 7 Стадия 4А (стабильная) 97 2,1 1,50 2,90 - 8 Стадия 4А СПИД 4 3,7 2,3 4,5 1,8 (0,7Ц2,4) Стадия 4А (в результате 9 40 4,6 3,6 5,2 - прогрессирования от стадии 3) 10 Стадия 4Б (стабильная) 10 1,8 1,3 2,1 - 11 Стадия 4Б СПИД 2 3,3 2,7 3,9 2 (1Ц3) 12 Стадия 4В стабильная 1 1,4 - - - 13 Стадия 4В СПИД 2 2,4 1,7 3,0 0,15Ц0,14 Ранний СПИД 5 0,4 0,3 0,5 - 15 Поздний СПИД 11 3,7 3,4 5,6 - Наиболее часто изменениям в ходе течения инфекционного процесса подвергается первоначально устанавливаемая (в возрасте около 2 лет) латентная стадия, переходя в стадию локализованных вторичных заболеваний 4А в среднем в 4,5 года. Большинство детей, у которых при установлении диагноза регистрируется стадия 3, имеют ухудшение в течение болезни - 78,4 % из них через 2,3 года переходят в стадию 4А, 3,9 % - в стадию СПИДа.
До стадии 5 - СПИДа ВИЧ-инфекция прогрессировала у 11 (5,7 %) больных, у которых первоначально устанавливались более легкие стадии болезни, из них умерло. СПИД при перинатальной ВИЧ-инфекции был условно разделен на ранний, развивающийся до 6Ц9 месяцев жизни детей (2,6 % случаев) и относительно поздний вариант, развивающийся в 3,5Ц5,5 лет жизни (5,7 % больных). Медиана выживаемости больных при раннем СПИДе составляет 0,4 года, при позднем СПИДе - 3,7 года, в сумме при обоих вариантах - 1,7 года. СПИД-индикаторная патология, развившаяся у больных, была представлена генерализованными формами туберкулеза, кандидоза, цитомегаловирусной инфекции; генерализованной лимфомой, острым лейкозом, мультифокальной лейкоэнцефалопатией, истощающим синдромом, пневмоцистной пневмонией. На 1.02.2008 г. из 194 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией живы 177 (82,2%), 17 (8,8 %) детей умерло, в том числе в стадии СПИДа - 14 человек (7,2 %). Причины летальных исходов суммированы в таблице 2.
Исходя из динамики стадий у наблюдаемых детей, и с учетом темпов прогрессирования, которые ранее определены у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией И.А. Поповой и соавт. (1997), нами были выделены основные варианты клинического течения перинатальной ВИЧ-инфекции:
1. Быстропрогрессирующее, для которого характерно развитие СПИДа (стадии С2Ц3 по классификации СDC, 1994) до 3,5 лет жизни - 6,4 1,9 % (11 из 173 детей). Здесь следует выделить ранний СПИД, развивающийся в первые месяцы жизни детей - 2,9 1,3 % (5 детей из 173).
2. Типичное течение со средними темпами прогрессирования к стадии локализованных вторичных заболеваний 4А в 1,5Ц4,5 года жизни (А1ЦВ2 по CDC), в дальнейшем без клинического ухудшения на протяжении 3,5Ц6,5 лет - 79,2 3,1 % детей (137 из 173).
3. Медленно прогрессирующее течение, без клинических симптомов и иммунодефицита (на стадии 3 без терапии 5,5Ц7,5 лет или N1 по CDC) - 4,1 1,5 % детей (n = 8).
Несколько случаев заболевания (n = 21, 10,8 %) преждевременно отнести к какому-либо варианту течения из-за малого времени наблюдения за детьми раннего возраста (менее 1 года).
Типичное течение со средними темпами прогрессирования, если учитывать не только межквартильный размах возраста детей, но и минимальные и максимальные его значения, занимает период от 1,5 до 10 лет. Эта группа пациентов наиболее многочисленна и гетерогенна, в том числе по степени иммунодефицита. Длительно не прогрессирующих вариантов при естественном течении болезни нами не отмечено.
Анализ распространенности клинических форм оппортунистических и неоппортунистических заболеваний у группы детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией при проспективном наблюдении выявил, что среди суперинфекций ведущую роль играют грибковые (61,3 %), герпесвирусные инфекции (простого герпеса (25,3 %) и цитомегаловирусная (12,9 %), варицелла-зостер-вирусная (13,3 %)), бактериальные инфекции респираторной системы, ЛОР-органов (100 %), желудочно-кишечного тракта (36,5 %), в меньшей степени - туберкулез (7,7 %) и пневмоцистоз (2,6 %) (рис. 7).
Таблица Причины летальных исходов детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (n = 17) Абс.
Причина смерти количество В стадии СПИДа Генерализованный туберкулез Генерализованная В-лимфома (типа Беркитта) Генерализованный туберкулез в сочетании с генерализованной лимфомой (типа Беркитта) Пневмоцистная пневмония Генерализованная цитомегаловирусная инфекция Генерализованный кандидоз, синдром истощения Мультифокальная лейкоэнцефалопатия в сочетании с генерализованным кандидозом Острый лейкоз Абсцедирующая стафилококковая пневмония в сочетании с лимфомой головного мозга, синдром истощения До стадии СПИДа (стадии 2В, 4А) Гнойный менингоэнцефалит (стадия 2В) Тяжелый гастроэнтероколит (стадия 2В) Тяжелое органическое поражение головного мозга (интранатальное, ВЧГС), микроцефалия (стадия 4А) Всего Среди широкого перечня соматических заболеваний и синдромов основное место занимают болезни системы крови (100 %) - анемия (80,4 %), тромбоцитопения (11,3 %), лимфопролиферативный синдром (94,3 %); поражения кожи и слизистых оболочек (82,1 %), нервной системы (73,2 %), вторичные поражения сердечно-сосудистой (20,0 %), мочевыделительной системы (23,1 %) и органов пищеварения (50,4 %). Отмечается относительно меньшая распространенность онкопатологии (2,0 %). У детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией встречаются неходжкинские лимфомы - это редкая (1,5 %) и относительно поздняя патология. Высока частота отставания в физическом (57,7 %) и нейропсихическом (88,7 %) развитии детей.
1Бактериальные инфекции 61,Кандидоз 25,Простой герпес 13,Варицелла-зостер-вирусная инфекция 12,Цитомегаловирусная инфекция 7,Туберкулез 5,Вирусные гепатиты В,С 2,Эпштейна-Барр-вирусная инфекция 2,Пневмоцистоз % 0 20 40 60 80 1Рис. 7. Частота встречаемости вторичных инфекций у детей, перинатально инфицированных ВИЧ (n = 194).
Вместе с тем, целый ряд патологий, в том числе и СПИД-индикаторных, встречающихся у взрослых больных с ВИЧ-инфекцией, не регистрируются у детей - церебральный токсоплазмоз, криптококкоз, саркома Капоши. Также у детей не встречаются инфекционные эндокардиты, сепсис.
Прослеживается возрастная динамика манифестации основных бактериальных, грибковых, вирусных суперинфекций. Основное значение в структуре оппортунистических инфекций в грудном возрасте приобретают грибковые заболевания, вызванные грибом рода Candida (манифестация в 0,3Ц2,0 года), протекающие на фоне рецидивирующих бактериальных инфекций (пневмонии, бронхиты, поражения ЛОР-органов) (0,35Ц1,9 года), на втором году жизни к ним присоединяются заболевания герпесвирусной этиологии. Среди герпесвирусных инфекций относительно рано у детей манифестирует цитомегаловирусная инфекция (1Ц2,2 года), несколько позднее - инфекция простого герпеса (2,1Ц3,5 года), ветряная оспа (1,5Ц2,4 года), затем Эпштейна-Барр - вирусная инфекция (2,3Ц4,5 года); туберкулез манифестирует в 0,7Ц2,0 года; наиболее ранней инфекцией является пневмоцистоз (0,3Ц0,5 года). Заболевания инфекционной природы составляют основную долю СПИД-индикаторной патологии (78,5 2,9 %) и вносят наибольший вклад в летальность данной группы пациентов (88,2 5,4 %).
Отставание физического развития, поражение центральной нервной системы, гепатолиенальный синдром, генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующие бактериальные инфекции ЛОР-органов встречаются практически у всех детей (94Ц100 %) при установлении диагноза перинатальной ВИЧинфекции независимо от клинической стадии болезни, поэтому их можно считать ранними клиническими маркерами перинатальной ВИЧ-инфекции.
Частыми проявлениями ВИЧ-инфекции также является анемия 90,5 3,7 % и повторные пневмонии 71,4 5,7 %.
Было отмечено, что бактериальные, герпесвирусные инфекции и кандидоз могут манифестировать независимо от степени иммуносупрессии, устанавливаемой у детей по классификации СDC (1994) на основе абсолютного и относительного количества CD4+-лимфоцитов. Однако доля детей, имеющих иммунодефицит, при отдельных нозологиях различна, и зависит от степени его тяжести (рис. 8). В частности, при генерализованной форме ЦМВИ, висцеральном кандидозе, рецидивирующем герпесе и повторной ветряной оспе, доля пациентов с выраженной иммуносупрессией достоверно выше, чем при локализованных и первичных формах данных инфекций и составляет 67Ц100 %.
Вся группа пациентов 31 39 1Генерализованная форма ЦМВИ ЦМВ-сиалоаденит 24 33 28 44 Первичная ветряная оспа Повторная ветряная оспа 33 Простой герпес слизистых 26 39 Простой герпес кожи 5 50 Кандидоз кожи 27 33 Кандидоз слизистых оболочек 28 37 Висцеральный кандидоз 1Пневмоцистоз 25 0% 20% 40% 60% 80% 100% Нет иммуносупрессии Умеренная иммуносупрессия Выраженная иммуносупрессия Рис. 8. Структура иммуносупрессии при суперинфекциях у детей (n = 194).
Наиболее тяжелые изменения в клеточном звене иммунитета выявлены при заболевании туберкулезом и пневмоцистозом. Уровень CD4+-лимфоцитов, угрожающий развитием суперинфекции туберкулеза у детей до 7 лет, составляет 0,66 109/л, относительное содержание - 16 %, и соответствует нижней границе умеренной иммуносупрессии (табл. 3). Течение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей в большинстве случаев характеризуется повышенной тяжестью, прогредиентным течением, склонностью к хронизации и генерализации процесса (73,311,4%).
Было отмечено, что пневмоцистная пневмония - редкая (2,1 %) и самая ранняя оппортунистическая инфекция (0,3Ц0,5 года), которая чаще протекает на фоне иммунодефицита у детей первых 6 мес. жизни на фоне чрезвычайно высокого содержания ВИЧ в крови (Ме - 7,15 log10 копий/мм3). Медиана абсолютного содержания CD4+-лимфоцитов при пневмоцистозе у детей до года соответствует выраженной иммуносупрессии (0,58 109/л).
Таблица Показатели CD4+-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса у ВИЧ-инфицированных детей при манифестации туберкулеза ВИЧ-инфекция + ВИЧ-инфекция Здоровые туберкулез (n = 32) (n = 30) (n = 15) Показатели р Ме Ме Ме (Q 25ЦQ 75) (Q 25ЦQ 75) (Q 25ЦQ 75) 16,10 26,40 38,60 р1,2 < 0,0CD4+ (%) (12,2Ц22,2) (22,90Ц34,40) 33,77Ц42,80 р2,3 < 0,00,66 1,37 1,49 р1,2 < 0,CD4+ (109/л) (0,49Ц1,04) (0,95Ц2,33) 1,07Ц1,89 р2,3 < 0,0,60 1,23 2,03 р1,2 < 0,CD4+/CD8+ (0,25Ц1,18) (0,96Ц1,48) (1,34Ц2,70) р2,3 < 0,24,0 24,0 24,0 р1,2 > 0,Возраст (мес.) (12,0Ц34,0) (12,0Ц34,5) (12,0Ц34,1) р2,3 > 0,Примечание: р Цдостоверность различий по критерию Манна-Уитни.
При сравнительном анализе физического развития (ФР) получены данные, демонстрирующие значительные отклонения основных антропометрических показателей ВИЧ-инфицированных детей (n = 110) от возрастной нормы и от контрольной группы здоровых сверстников. Большинство (76,4 %) ВИЧинфицированных детей, воспитывающихся в учреждениях круглосуточного пребывания (группа 1, n = 55) и более трети (32,7 %) ВИЧ-инфицированных детей, воспитывающихся в семьях (группа 2, n = 55), отличаются от своих здоровых сверстников (группа 3, n = 55) низким и очень низким ростом. Частота встречаемости низкорослости в обеих группах ВИЧ-инфицированных детей достоверно выше, чем у здоровых сверстников (p < 0,001), при этом лотказные дети достоверно чаще, чем домашние, имеют очень низкий рост (p < 0,001), доходящий до степени карликовости у 12,7 и 5,4 % детей соответственно.
Корреляционный анализ нарушений роста с основными показателями течения ВИЧ-инфекции, проведенный у 110 пациентов, выявил обратную зависимость клинической стадии с сигмальным отклонением и центильным коридором роста, свидетельствующую о том, что у детей с тяжелыми стадиями ВИЧинфекции отмечается достоверно более значительное снижение роста. Более сильная и статистически значимая отрицательная корреляция обнаружена между клинической стадией и сигмой роста (r = Ц0,40, p = 0,001), несколько более слабая - между клинической стадией и центильным коридором роста (r = Ц0,29, p = 0,002). Также наблюдается обратная зависимость сигмального отклонения роста с тяжестью иммуннологической категории ВИЧ-инфекции (r = Ц0,21, p = 0,03). Исходя из полученных данных, можно отметить, что среди других показателей ФР у детей рост наиболее тесно связан с основными параметрами течения перинатальной ВИЧ-инфекции (клинической стадией, иммунной категорией, вирусной нагрузкой), поэтому его отклонение может служить дополнительным объективным критерием тяжести заболевания.
Сравнительная оценка массы тела детей выявила аналогичные с ростом нарушения: около половины из них (47,3 %) имели очень низкую массу; низкую - 16,4 % больных. В группе 1 было достоверно больше детей с низкой оценкой массы тела, чем в группе 2 (p =0,016) и группе 3 (p < 0,001). Снижение массы тела детей подтверждается высокой распространенностью гипотрофии в обеих группах детей с ВИЧ-инфекцией (74,5 и 54,5 % соответственно). Доля детей, имеющих гипотрофию, достоверно выше в группе 1, чем в группе 2, у них отмечаются более тяжелые ее степени. Процент дефицита массы тела в сравниваемых группах ВИЧ-инфицированных также статистически значимо различается и составляет 16,5, 4,0 и 0 % соответственно. Анализ взаимосвязи массы тела и течения ВИЧ-инфекции обнаружил отрицательные корреляции клинической стадией ВИЧ-инфекции с сигмальным отклонением массы тела (r =Ц0,36, p < 0,001), клинической стадией и центильным коридором массы тела (r = Ц0,29, p < 0,002) и положительную корреляцию - с процентом дефицита массы тела (r = 0,31, p < 0,004).
Показатели окружности грудной клетки ВИЧ-инфицированных детей характеризуются менее выраженным отставанием от здоровых детей, чем рост и масса тела. Так, количество детей, имеющих средние значения ОГр, во всех группах примерно одинаковое и составляет около 40,0 %. Только среди детей группы 1 и 2 встречаются пациенты с низкими величинами данного показателя, в то время как среди здоровых таких детей нет. Очень низкая окружность грудной клетки встречается достоверно чаще у ВИЧ-инфицированных детей обеих групп в сравнении со здоровыми сверстниками. Показатели окружности головы в группах 1 и 2 между собой статистически значимо не различаются.
При оценке соматотипа установлено, что большинство ВИЧ-инфицированных детей (74,5 %) детей группы 1 и 38,2 % детей группы 2 имеют микросоматотип, 25,5 и 43,6 % соответственно - мезосоматотип. Среди больных в группе 1 частота встречаемости микросоматотипа достоверно выше (p <0,001), а мезосоматотипа - достоверно ниже (p < 0,01), чем в группе 2.
В целом, отставание физического развития регистрируется у 74,5 % отказных детей и 38,2 % ВИЧ-инфицированных, воспитывающихся в семьях. ВИЧинфицированные дети, оставшиеся без попечения родителей, в 40 % случаев имеют низкий и в 34,5 % - ниже среднего уровни физического развития и достоверно отстают от ВИЧ-инфицированных домашних и здоровых детей из семей (p < 0,001). Среднее физическое развитие имеет только четверть лотказных пациентов (25,5 %). ВИЧ-инфицированные дети из семей также достоверно отстают в ФР в сравнении со здоровыми сверстниками (p < 0,001), но степень его задержки меньше, чем у отказных детей (p <0,001) (рис. 9).
Установлена отрицательная корреляция между тяжестью клинической стадии болезни и уровнем физического развития (r = Ц0,27, p = 0,004). С возрастом, оценка ФР детей увеличивается (r = 0,23, p = 0,016). Различные варианты негармоничного физического развития установлены у 68,2 % детей из группы 1 и у 52,7 % детей группы 2.
% 100,18,25,47,80,43,34,60,40,52,40,38,20,0,1группы детей Низкое Ниже среднего Среднее Выше среднего Рис. 9. Оценка физического развития детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и практически здоровых. Примечание: 1 - ВИЧ-инфицированные дети, оставшиеся без попечения родителей (n = 55), 2 - ВИЧ-инфицированные дети, воспитывающиеся в семьях (n = 55), 3 - здоровые дети, воспитывающиеся в семьях (n = 55).
Дисгармоничное физическое развитие за счет снижения массы тела по отношении к росту отмечается у 74,5 % пациентов группы 1 и 54,5 % пациентов группы 2, непропорционально высокая окружность груди отмечена у 30,1 % детей в группе 1 и у 19,9 % детей группы 2, напротив, отставание окружности груди от роста зарегистрировано у 2,2 и 12,7 % детей соответственно.
В сравнении с группой здоровых сверстников перинатально ВИЧ-инфицированные дети обеих групп имели достоверно более низкие показатели основных параметров ФР - роста, массы тела, окружности груди и головы (p <0,001).
Уровень биологического развития ВИЧ-инфицированных детей группы 1 отстает от паспортного возраста в среднем на 2,4 года, группы 2 - на 1,5 года.
Таким образом, установлено, что лотказные ВИЧ-инфицированные дети имеют достоверно более выраженные отклонения ФР, чем домашние (p < 0,001), в свою очередь ВИЧ-инфицированные дети, воспитывающиеся в семьях, достоверно отстают от здоровых сверстников (p < 0,001). Выявленная закономерность свидетельствует о том, что наряду с ВИЧ-инфекцией существенный отягощающий вклад в нарушение физического развития данной категории детей вносит социальный фактор (депривация).
При проведении сравнительной количественной оценки нервно-психического развития (НПР) выявлено, что у большинства ВИЧ-инфицированных детей (88,7 %) наблюдается отставание НПР в сравнении с возрастной нормой и группой здоровых детей (p < 0,001). Различный уровень отставания отмечался у всех ВИЧ-инфицированных лотказных детей (100 %) и 81 % ВИЧ-инфицированных детей, воспитывающихся в семьях. Здоровые сверстники (n = 125) демонстрировали преимущественно нормальные (52,0 %) и опережающие на 1Ц2 эпикризных срока (39,2 %) темпы НПР и только 8,8 % имели незначительное отставание на 1 эпикризный срок.
У большинства детей c ВИЧ-инфекцией (94,6 %) в анамнезе регистрируется перинатальное поражение ЦНС, в 7,1 % случаев ставился диагноз детского церебрального паралича, у 3,7 % детей диагностированы врожденные пороки развития головного мозга.
Проведение комплексного клинико-нейрофизиологического обследования 35 детей, инфицированных ВИЧ перинатально, выявило наличие резидуальной неврологической симптоматики различной степени выраженности в виде недостаточности черепно-мозговой иннервации, нарушений мышечного тонуса, повышения сухожильных и периостальных рефлексов, анизорефлексии, дискоординаторных и других нарушений у всех детей. Последствия перинатального поражения ЦНС сочетались с наличием малых аномалий развития у 82,9 % обследованных, из них наиболее часто встречались аномалии строения зубочелюстной системы, ушных раковин и глазниц. Все дети основной группы имели выраженную задержку психоречевого развития.
При сравнительном анализе нарушений в неврологическом статусе детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией без ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии (ВИЧЦАЭП) (группа 1Ц20 детей) и детей с ВИЧЦАЭП (группа 2Ц15 детей) выявлено преобладание церебрастенического, ликвородинамического синдромов и синдрома вегетативной дистонии у детей с ВИЧЦАЭП (р <0,05).
По результатам ЭЭГ у детей с ВИЧЦАЭП отмечалось повышение медленноволновой части спектра ( и -индексы оценивались суммарно, 87,3 16,5 и 60,8 13,7 % соответственно, p < 0,05). Достоверно (p < 0,05) в группе детей с ВИЧЦАЭП преобладали признаки эпилептиформной активности. При Эхо-ЭС у большинства детей обеих групп отмечались косвенные признаки гидроцефалии, проявлявшиеся увеличением количества и интенсивности латеральных эхосигналов. В группе детей с ВИЧЦАЭП достоверно чаще наблюдалось усиление эхо-пульсации (48,6 17,6 % и 27,7 10,8 % соответственно, p < 0,05).
По данным ТКДГ у всех детей 2-й группы и у 75 % 1-й группы регистрировалось снижение уровня мозгового кровотока. У детей с ВИЧЦАЭП кровоток в каротидном бассейне был достоверно (p < 0,05) ниже (снижение на 55 - 60 % от нормы), еще более выраженное снижение кровотока регистрировалось в русле передней мозговой артерии (снижение на 65Ц70 % от нормы).
Нейропсихофизиологическое тестирование у всех детей основной группы в возрасте 4Ц7 лет выявило достоверное (p < 0,01) снижение возможности выполнения большинства заданий в сравнении с группой контроля, включавшей здоровых сверстников, и снижение результативности на 65Ц75 % от возрастных нормативов. В речевой сфере регистрировалось выраженное недоразвитие как экспрессивной, так и импрессивной составляющих речи. В целом у детей основной группы наиболее низкие показатели в нейропсихологическом блоке были отмечены в конструктивных и графомоторных методиках, в психофизиологическом блоке - в вербальной слуховой памяти, теппинг-тесте и простой сенсомоторной реакции. В этих тестах регистрировалось снижение результативности в среднем на 65Ц75 % от возрастных нормативов. Сравнение результатов тестирования в группах детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией выявило, что дети с ВИЧАЭП достоверно (p < 0,05) хуже справлялись с графомоторными, конструктивными и сукцессивными методиками. Показатели вербальной слуховой памяти (тест Лурия) и средняя скорость реакции по данным простой сенсомоторной реакции были ниже у детей второй группы (p < 0,05). По результатам выполнения речевых тестов отмечено, что дети с ВИЧЦАЭП хуже справлялись с заданиями на звукопроизношение и грамматическую сторону речи (p < 0,05). Таким образом, применение нейропсихофизиологического тестирования позволило объективизировать нарушения нервно-психических функций ВИЧ-инфицированных детей и проводить дифференцированную нейропротективную терапию и медико-педагогическую реабилитацию.
При исследовании клинических признаков иммунной недостаточности на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции клинические проявления иммунодефицитного состояния обнаруживаются у всех детей. На первое место по выраженности проявлений выходят инфекционный и лимфопролиферативный синдромы, отмечаемые в 100 % случаев.
Мишенями для инфекционных повреждений являются органы и системы, выполняющие функцию барьера для инфекций, а также участвующие в процессах иммуногенеза. При этом по классификации CDC (1994), на основе относительного и абсолютного количества СD4+-клеток, к первой иммунологической категории в период установления диагноза ВИЧ-инфекции были отнесены 53,4 %, ко второй - 37,3 %, к третьей - 9,3 % детей.
При исследовании иммунного статуса ВИЧ-инфицированных детей в период установления диагноза присутствуют признаки комбинированного повреждения иммунной системы (табл. 4). При гематологическом исследовании у ВИЧ-инфицированных детей в сравнении со здоровыми сверстниками увеличено количество лейкоцитов (p < 0,05), а также абсолютное и относительное количество лимфоцитов (p <0,001).
Состояние клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией характеризуется снижением количества СD4+-лимфоцитов (p < 0,001), инверсией иммунорегуляторного индекса (p < 0,05), увеличением относительного числа CD16+клеток (p < 0,05), вместе с тем, снижено относительное количество CD19+-лимфоцитов (p < 0,001) и клеток (р <0,05) с рецептором CD95+.
Таблица Показатели иммунного статуса ВИЧ-инфицированных детей в период установления диагноза и практически здоровых детей На момент Контрольная установления группа № диагноза Показатели р (n = 30) (n = 36) Ме (Q25ЦQ75) Ме (Q25ЦQ75) 9,5 7,Лейкоциты (109/л) < 0,(6,7Ц12,0) (6,58Ц7,63) 57,0 44,Лимфоциты (%) < 0,(49,0Ц67,0) (38,0Ц53,0) 5,27 3,Лимфоциты (109/л) < 0,(3,18Ц6,60) (2,79Ц3,75) 26,15 38,CD4+ (%) < 0,0(20,55Ц32,7) 33,77Ц42,10,1 6,CD16+ (%) < 0,(6,4Ц12,7) 5,00Ц8,9,55 16,CD19+ (%) < 0,0(8,2Ц12,6) 10,50Ц21,0,07 0,СD95+ (109/л) < 0,(0,05Ц0,14) (0,12Ц2,39) 1,19 2,CD4+/CD8+ < 0,(0,95Ц1,42) (1,34Ц2,70) Фагоцитарная 1,18 1,< 0,активность (109/л) (0,78Ц1,75) (1,42Ц2,22) 4,04 3,ФИ < 0,(3,43Ц5,15) (1,86Ц3,97) 1,14 0,IgA (г/л) < 0,0(0,63Ц2,05) (0,48Ц1,18) 2,59 1,IgM (г/л) < 0,0(1,38Ц5,00) (0,88Ц1,66) 22,17 9,IgG (г/л) < 0,0(19,97Ц27,32) (7,82Ц11,74) 90,0 48,ЦИК < 0,0(69,0Ц113,0) (24,5Ц58,7) 18 Возраст (мес.) > 0,(15Ц20) (16Ц20) Примечание: р - достоверность различий по критерию Манна-Уитни.
абораторными подтверждениями нарушений в гуморальном звене иммунного ответа при ВИЧ-инфекции являются значительное увеличение концентрации IgА, IgМ, IgG в сыворотке крови, увеличение концентрации ЦИК в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми, что является косвенным признаком поликлональной активации В-лимфоцитов.
Увеличение концентрации ЦИК в сыворотке крови детей с ВИЧ-инфекцией сопровождается количественными и функциональными дефектами в системе фагоцитирующих лейкоцитов, которые проявляются снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (р < 0,05) и компенсируются увеличением фагоцитарного индекса (р <0,05).
Полученные данные демонстрируют, что на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции у всех детей отмечается наличие клинических проявлений иммунодефицитного состояния и лабораторных признаков комбинированного повреждения иммунной системы. Клинические проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов сохранялись у 100 % детей весь период наблюдения.
В динамике течения заболевания на фоне АРВТ у 46,3 % детей наблюдалось изменение клинической стадии ВИЧ-инфекции, у большинства из них (у 91,6 % пациентов) прогрессирование клинической картины ВИЧ-инфекции происходило в течение первых двух лет от момента установления диагноза. В целом, было установлено, что у детей с перинатальной ВИЧинфекцией с возрастом нарастает количество, частота, распространенность клинических проявлений ВИЧ-инфекции и случаев оппортунистических инфекций, что косвенно указывает на прогрессирующее развитие иммунной недостаточности.
В динамике течения заболевания от момента установления диагноза и начала терапии, достоверные изменения клеточных показателей иммунитета отмечались на второй год наблюдения, характеризовались снижением общего количества лейкоцитов, относительного и абсолютного числа лимфоцитов крови, и снижением абсолютного количества CD3+-лимфоцитов (табл. 5).
С третьего года наблюдения от момента установления диагноза ВИЧинфекции изменения иммунологических показателей стали нарастать. Отмечалось снижение абсолютного и относительного количества лимфоцитов (р < 0,05), относительного количества CD3+- (р < 0,01), CD16+- (р < 0,001), CD19+клеток (р < 0,01). В динамике течения ВИЧ-инфекции на 4 и 5 год наблюдения имеющиеся изменения показателей клеточного иммунитета сохранялись, и наблюдалась тенденция к дальнейшему снижению. Помимо относительных показателей произошло снижение абсолютного количества CD19+- (р <0,05), СD95+-клеток (р < 0,01). Достоверное снижение количества CD4+ отмечалось с четвертого года наблюдения, и началось с изменения абсолютных показателей. На пятом году выявлено достоверное увеличение абсолютного и относительного количества CD8+-лимфоцитов. Соотношение CD4+/CD8+-лимфоцитов существенно снизилось на 5 год наблюдения. В целом, динамика показателей клеточного иммунитета характеризовалась нарастанием количественного дефицита.
Таблица Показатели клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией в динамике наблюдения (n = 36), Ме (Q25ЦQ75) При Год наблюдения установлеПоказатели р нии первый второй третий четвертый пятый диагноза р1,2 < 0,01;
р0,2 < 0,01;
ейкоциты 9,5 9,04 7,35 7,5 7,4 6,р0,3 < 0,05;
(109/л) (6,7Ц12,0) (7,15Ц11,0) (6,15Ц9,15) (5,8Ц8,76) (5,6Ц8,3) (6,30Ц8,05) р0,4 < 0,05;
р0,5 < 0,Лимфоциты 57,0 58,5 53,0 49,0 52,0 53,0 р1,2 < 0,01;
(%) (49,0Ц67,0) (53,0Ц69,0) (47,5Ц61,0) (42,0Ц60,0) (42,0Ц59,0) (43,0Ц59,0) р0,3 < 0,р1,2 < 0,01;
имфоциты 5,27 5,15 4,31 3,63 3,49 3,56 р0,3 < 0,01;
(109/л) (3,18Ц6,60) (3,79Ц6,32) (3,29Ц5,18) (2,82Ц4,38) (2,58Ц4,48) (2,97Ц4,10) р0,4 < 0,01;
р0,5 < 0,р0,3 < 0,01;
55,3 60,1 61,9 64,8 65,1 68,CD3+ (%) р0,4 < 0,05;
(44,2Ц62,3) (48,4Ц69,6) (52,1Ц71,2) (56,6Ц72,8) (52,8Ц72,9) (56,8Ц73,4) р0,5 < 0,2,58 2,87 2,49 2,28 2,12 2,31 р1,2 < 0,05;
CD3+ (109/л) (1,91Ц3,82) (2,11Ц4,10) (1,77Ц3,36) (1,45Ц3,10) (1,42Ц2,78) (1,52Ц2,90) р0,4 < 0,26,15 26,4 27,9 29,7 25,9 22,30 р3,4 < 0,05;
CD4+ (%) (20,55Ц32,7) (21,3Ц34,2) (23,3Ц33,6) (21,0Ц35,4) (18,2Ц33,6) (14,1Ц30,2) р3,5 < 0,р3,4 < 0,05;
1,07 1,35 1,19 1,09 0,86 0,CD4+ (109/л) р0,4 < 0,01;
(0,78Ц1,69) (0,93Ц1,92) (0,85Ц1,71) (0,62Ц1,53) (0,55Ц1,13) (0,46Ц1,09) р0,5 < 0,22,9 22,3 23,6 24,4 25,15 29,8 р0,5 < 0,01;
CD8+ (%) (16,5Ц27,3) (15,4Ц27,6) (19,4Ц28,8) (18,0Ц29,7) (19,4Ц29,8) (20,8Ц40,1) р4,5 < 0,0,96 1,16 0,94 0,88 0,86 1,01 р0,5 < 0,01;
CD8+ (109/л) (0,60Ц1,61) (0,71Ц1,62) (0,68Ц1,28) (0,53Ц1,30) (0,53Ц1,24) (0,66Ц1,46) р4,5 < 0,р0,2 < 0,05;
10,1 8,6 9,0 6,25 8,0 6,95 р0,3 < 0,01;
CD16+ (%) (6,4Ц12,7) (5,2Ц13,4) (5,8Ц12,5) (4,95Ц12,6) (4,4Ц11,7) (4,75Ц12,10) р0,4 < 0,05;
р0,5 < 0,р2,3 < 0,001;
CD16+ 0,45 0,45 0,34 0,23 0,26 0,24 р0,3 < 0,001;
(109/л) (0,27Ц0,67) (0,25Ц0,68) (0,24Ц0,53) (0,16Ц0,36) (0,14Ц0,39) (0,16Ц0,44) р0,4 < 0,001;
р0,5 < 0,9,55 10,25 11,4 8,8 9,0 7,25 р2,3 < 0,05;
CD19+ (%) (8,2Ц12,6) (7,5Ц12,4) (8,4Ц14,1) (6,6Ц13,0) (6,1Ц12,5) (6,2Ц11,6) р0,5 < 0,р2,3 < 0,001;
CD19+ 0,46 0,48 0,42 0,27 0,28 0,27 р0,3 < 0,01;
(109/л) (0,27Ц0,75) (0,29Ц0,74) (0,29Ц0,63) (0,21Ц0,49) (0,18Ц0,47) (0,23Ц0,39) р0,4 < 0,01;
р0,5 < 0,1,7 1,5 1,95 1,75 1,4 1,СD95+ (%) р0,5 < 0,(1,0Ц3,7) (0,8Ц2,9) (0,9Ц3,4) (0,65Ц3,30) (0,6Ц2,7) (0,4Ц1,8) СD95+ 0,07 0,09 0,09 0,06 0,04 0,04 р0,4 < 0,01;
(109/л) (0,05Ц0,14) (0,04Ц0,19) (0,03Ц0,15) (0,03Ц0,12) (0,02Ц0,09) (0,01Ц0,07) р0,5 < 0,01,19 1,25 1,28 1,16 1,05 0,74 р0,5 < 0,001;
CD4+/CD8+ (0,95Ц1,42) (1,04Ц1,68) (1,01Ц1,63) (0,93Ц1,45) (0,74Ц1,37) (0,47Ц1,19) р4,5 < 0,Примечание: р - достоверность различий по критерию Манна-Уитни.
Изменения показателей гуморального иммунитета характеризовались снижением в течение всего периода наблюдения IgG (< 0,05), ЦИК (< 0,001) и концентрации IgМ (< 0,001) (табл. 6).
Таблица Показатели гуморального иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией в динамике наблюдения (Ме; Q 25ЦQ 75) На момент 1-й год 5-й год Показатели установления наблюдения наблюдения р диагноза (n = 36) (n = 103) (n = 35) 2,59 1,75 1,35 р0,1 < 0,IgM (г/л) (1,38Ц5,00) (0,94Ц3,62) (1,01Ц2,11) р0,5 < 0,022,17 18,58 15,82 р0,1 < 0,IgG (г/л) (19,97Ц27,32) (13,83Ц23,04) (12,80Ц19,40) р0,5 < 0,090,0 60,0 34,0 р0,1 < 0,0ЦИК (оп.ед.) (69,0Ц113,0) (34,0Ц91,0) (27,0Ц65,5) р0,5 < 0,0Примечание: р - достоверность различий по критерию Манна-Уитни.
В сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей выявлено увеличение концентрации IL-4 (р <0,05) и снижение INF- (р <0,05) (рис. 10).
Анализ полученных результатов позволяет предположить снижение противовирусной защиты и наличие функциональной недостаточности клеточного звена иммунитета у детей с перинатальным ВИЧ-инфицированием, обусловленных преобладанием Th2 ответа в результате прогрессирования ВИЧинфекции.
пг/мл 47,31,30 23,19,8 19,7,IL-8* IL-1*IL-4* ВИЧ - инфицированные Практически здоровые Рис. 10. Содержание IL-1, IL-4, IL-8 в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧинфекцией и практически здоровых. Примечание: * - р - достоверность различий по критерию МаннаЦУитни.
Проведено изучение иммунологической эффективности вакцинации у ВИЧ-инфицированных детей в сравнении с ВИЧ-негативными сверстниками.
Серологическое исследование на наличие специфических антител к вакцинным антигенам дифтерии, столбняка, кори и эпидемического паротита проводилось после курса завершенной первичной вакцинации. Исходные титры антител в сравниваемых группах детей были равны нулю или определялись на уровне чувствительности метода.
Сероконверсия антитоксических противодифтерийных антител регистрировалась в 100 % случаев в обеих группах пациентов. Число детей, синтезировавших защитный уровень антител, в контрольной группе, включавшей практически здоровых детей, было высоким - 98,0 %, и достоверно (p <0,001) ниже в основной группе, состоявшей из ВИЧ-инфицированных детей - 68,2 %. Уровень антитоксических антител в основной группе был преимущественно минимальным защитным (50 %) и низким (18,2 %), - напротив, в группе контроля преобладали средние (39,2 %) и высокие (35,3 %) защитные титры противодифтерийных антител. В основной группе среднее геометрическое титров (СГТ) антител к дифтерии составило 1 : 25,4 (log СГТ = 4,67), что достоверно ниже, чем в контрольной - 1 : 481,1 (log 2 СГТ = 8,91, p < 0,001).
Сероконверсия, сопровождающаяся защитным уровнем антитоксических антител к столбняку, зарегистрирована у всех детей (100 %), независимо от их ВИЧ-статуса. В группе контроля преобладали дети, имеющие высокий (51 %) и средний защитный уровень (35,3 %) противостолбнячных антител. Большинство детей основной группы имели низкий (72,2 %) и минимальный (18,2 %) защитный уровень антител к столбняку. СГТ (антител) к столбняку у детей с ВИЧ-инфекцией - 1 : 54,8 (log 2 СГТ = 5,78), что достоверно ниже, чем у здоровых сверстников (СГТ - 1 : 733; log 2 СГТ =9,52, p < 0,001) (рис. 11).
Дифтерия* Столбняк* Корь* ВИЧ-инфицированные Контроль Рис. 11. Титры поствакцинальных антител у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и практически здоровых.. Примечание: * - р - достоверность различий по критерию МаннаЦУитни.
log 2 CГТ В контрольной группе уровень сероконверсии к коревой вакцине отмечен у 98,0 % детей, в основной - у 68,2 %. Специфические протективные антитела к кори достоверно чаще зарегистрированы у здоровых детей (96,1 %, n = 49) по сравнению с ВИЧ-инфицированными детьми - 68,2 % (n = 15) (p <0,02).
Подавляющее большинство детей контрольной группы (92,2 %) имели средние титры антител, в основной группе с равной частотой встречались средние (36,4 %) и низкие (31,8 %) титры. СГТ противокоревых антител в группе здоровых детей составил 1 : 18,9, в то время как у ВИЧ-инфицированных детей - 1 : 14,5 (p <0,02). Через 6Ц9 мес. после вакцинации не имели защитного уровня антител к кори 31,8 % детей основной группы.
При сопоставлении полученных данных с показателями иммунного статуса выявлено достоверное увеличение концентрации иммуноглобулинов G (p <0,01) и ЦИК (p <0,01) у ВИЧ-инфицированных детей, которое сопровождалось снижением количества В-лимфоцитов (p < 0,01) и выработки специфических поствакцинальных антител.
Для определения терапевтической тактики, обеспечивающей оптимальную иммунологическую эффективность, проведено исследование динамики иммунологических категорий (по классификации СDC, 1994) у детей как при естественном течении перинатальной ВИЧ-инфекции, так и на фоне проводимой антиретровирусной терапии (АРВТ).
У наблюдаемых пациентов в динамике течения заболевания установились следующие иммунные категории: ИК1 (иммуносупрессия отсутствует) - 31,4 % (n = 61), умеренная иммуносупрессия (ИК2) - 38,1 % (n = 74), ИК3 (выраженная иммуносупрессия) - 30,4 % (n = 59) детей. Таким образом, у большей части пациентов 68,6 % (n = 133) в динамике ВИЧ-инфекции регистрировалось снижение CD4+-лимфоцитов.
В исследуемой группе 153 детям проводилась АРВТ (78,9 %). Большинство (92 %) детей получали ВААРТ, включающую 2 НИОТ и ИП, реже (8 %) - альтернативные комбинации препаратов, в том числе 2НИОТ + ННИОТ (5 %) или НИОТ + ННИОТ + ИП (3 %). В результате лечения за счет восстановления популяции CD4+-лимфоцитов, доля пациентов в группе, имеющих тяжелый иммунодефицит, достоверно уменьшилась (p < 0,01), а детей без иммунодефицита - достоверно возросла (p <0,001) (табл. 7).
Существенное улучшение показателей клеточного иммунитета, характеризующееся переходом в более легкую иммунологическую категорию, на фоне терапии отмечено у 30,1 % детей с иммунодефицитом (40 из 133). Напротив, наблюдения самостоятельного восстановления иммунитета без лечения отсутствовали.
Таблица Сравнительная характеристика иммуносупрессии в группе детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (n = 194) (P m %) Иммунологическая категория (ИК) Исходно На фоне АРВТ р Иммуносупрессия отсутствует (ИК1) 31,4 3,3 47,9 3,6 < 0,0Умеренная иммуносупрессия (ИК2) 38,1 3,5 34,0 3,4 > 0,Выраженная иммуносупрессия (ИК3) 30,4 3,3 18,0 2,6 < 0,Примечание: р - достоверность различий по критерию Z.
Установлено, что в группе детей с иммунодефицитом, имеющих значительное восстановление иммунитета при исходно низких показателях CD4+-лимфоцитов (n = 40), терапия назначалась в возрасте 3 лет (Ме - 3,0 года, интерквартильный размах 3,0Ц3,5 года), а масштабное восстановление происходило через год (Ме - 3,0 года, интерквартильный размах 3,0Ц3,5 года). Вирусная нагрузка (ВН) в момент назначения терапии была высокой (Ме 4,34 log10, квартили - 3,53 - 5,08 log10), но достоверно (p < 0,001) снижалась, в том числе до неопределяемого методикой уровня у 75 % детей (n = 30). Однако, несмотря на иммунологическую и вирусологическую эффективность лечения в группе детей, у которых назначение терапии происходило на фоне исходно низких СD4+-Т-лимфоцитов, ухудшение клинической стадии произошло в 40 % случаев (n = 16).
Наряду с этим, нами проанализированы наблюдения, при которых установившиеся иммунологические категории ВИЧ-инфекции сохранялись неизменными на протяжении всего периода наблюдения/лечения.
Более половины (48,4 %) пациентов в группе существенного иммунологического улучшения не имели (n = 94), из них 16 % (n = 31) - дети с тяжелой иммуносупрессий и 32,5 % (n = 63) - умеренно выраженной. При назначении терапии в 53,6 % (n = 82) случаев удалось только сдерживать дальнейшее прогрессирование иммунодефицита.
Наиболее благоприятный вариант, когда иммунологическая категория оставалась в пределах первой, регистрируется у 30,9 % детей (n = 60) (табл. 8).
Среди них при естественном течении болезни (в отсутствии АРВТ) иммуносупрессия не прогрессировала только у 9,8 % (n = 19) больных (медиана возраста 3,75, интерквартильный размах 2,5Ц5,4 года).
Среди пациентов выделяется небольшая группа детей, более старшего возраста, чем остальные (p < 0,01), у которых прогрессирования иммунодефицита не отмечается в течение 5Ц8 лет (4,1 %, 8 из 194 человек) в отсутствии терапии. Медиана возраста детей - 7,3 года, квартили 5,4Ц8,0 лет. Клиническая картина болезни в этих случаях также отличается малосимптомным течением (длительно сохраняется латентная стадия 3).
Иммуносупрессия не прогрессировала у 41 ребенка, получающего специфическое лечение, оставаясь в пределах первой иммуннологической категории, что составило 21,1 2,9 % детей всей группы и 26,8 3,6 % детей, получающих АРВТ. Медиана возраста этих пациентов 3,4 (квартили 2,3Ц4,9 года). Медиана возраста при назначении стартовой схемы терапии - 1,8 года (интерквартильный размах 1,3Ц2,9 года). Вирусная нагрузка при назначении стартовой схемы АРВТ была высокой - на уровне 401 000 (квартили 39 800Ц4 570 000 копий/мм3). Напротив, в ходе лечения медиана ВН достоверно (p <0,001) уменьшалась до 67,5 копий/мм3 (квартили 0Ц1560) (табл. 4). Таким образом, у данной группы пациентов к моменту назначения АРВТ иммуносупрессия не успела развиться и не прогрессировала в дальнейшем. Клинически у всех детей установилась ремиссия заболевания.
Таблица Распределение пациентов со стабильной иммунологической категорией 1 (n = 60) Варианты естественного N Me Q25 Qтечения/терапия Возраст пациентов (годы) Естественное течение 19 3.75 2.50 5.Медленно прогрессирующее 6 7.33 5.40 8.На терапии 41 3.40 2.30 4.Начало АРВТ 41 1.80 1.30 2.Вирусная нагрузка, копий/мм3 (log 10) 85475 25000 1400Естественное течение (4,93 log 10) (4,40 log 10) (5,15 log 10) 79450 43200 1187Медленно прогрессирующее (4,90 log 10) (4,63 log 10) (5,25 log 10) 401000 39800 45700ВН до терапии (5,60 log 10) (4,60 log 10) (6,66 log 10) 67.5 15ВН на терапии 41 0 (0 log 10) (1,82 log 10) (3,19 log 10) Корреляционный анализ взаимосвязи иммунологической категории с возрастом, полом пациента, клинической стадией ВИЧ-инфекции и вирусной нагрузкой выявил, что между степенью иммуносупрессии и возрастом пациента существует прямая умеренная достоверная зависимость (r =0,36, p = 0,001), уровень ВН имеет обратную зависимость от возраста (r = Ц0,27, p =0,011). Положительная корреляции между тяжестью иммунологической категории и возрастом имеется при естественном течении ВИЧ-инфекции (n = 42) (r = 0,52, p = 0,001). Было отмечено, что степень иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных детей с возрастом усиливается, при этом его прогрессирование выше в условиях активной репликации вируса.
Таким образом, установлено, что наилучшая клинико-иммунологическая эффективность была достигнута при проведении высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), включающей 2НИОТ и ИП, назначенной в возрасте до 1 года 9 мес., еще до наступления количественного дефицита CD4+лимфоцитов (иммунологическая категория 1) при условии эффективного подавления репликации ВИЧ.
При назначении ВААРТ детям с развившимся в процессе заболевания иммунодефицитом (иммунологические категории 2 и 3 по классификации СDC) существенное восстановление содержания СD4+-лимфоцитов оказалось возможным только в 30 % случаев при назначении лечения до 3Ц3,5 лет, в условиях достижения эффективной супрессии ВИЧ, однако на фоне иммунологического улучшения доля клинической эффективности была достигнута лишь в 60 % наблюдений.
Анализ иммунологических категорий в динамике дополнительно подтверждает, что наблюдения медленно-прогрессирующего варианта течения перинатальной ВИЧ-инфекции у детей, характеризующиеся длительным сохранением иммунной функции при отсутствии терапии, очень редки и включают не более 4,1 1,5 % пациентов. Исходя из имевшихся показаний, большинство детей (95,9 1,4 %) нуждались в назначении АРВТ до 3Ц3,5 лет жизни.
Проведена динамическая оценка физического развития в группе детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в течение 5 лет (2003Ц2007 гг.) на фоне проводимого комплексного лечения и реабилитации. Возраст детей на начало наблюдения 2Ц4 года. Все дети получали антиретровирусную терапию, в том числе и высокоактивную, лечение и профилактику респираторных и оппортунистических инфекций, витаминотерапию, массаж, ЛФК, неврологическую реабилитацию. Лечебная диета составлялась из расчета 115Ц125 % суточной возрастной потребности в калориях, назначаемой на протяжении всего периода наблюдения, прибавка калорийности осуществлялась преимущественно за счет углеводов и белков.
Исходный уровень основных показателей ФР в группе был очень низким и характеризовался отклонением роста (Ц2,4), массы - (Ц1,8) и окружности грудной клетки - (Ц0,44). Многолетнее динамические наблюдение свидетельствует о том, что на фоне лечения улучшаются показатели массы тела и роста.
Достоверную тенденцию к нормализации массы тела демонстрирует увеличение сигмального отклонения массы тела по группе (2003 г. - (Ц1,83); 2004 г. - (Ц1,07); 2005 г. - (Ц0,95); 2006 г. - (Ц0,72) - 2007 г. (Ц0,92) (p = 0,007). Отставание в росте также имеет тенденцию к уменьшению (по годам наблюдения: - 2,40 - (Ц1,81) - (Ц1,98) - (Ц1,54).
Программа профилактики гриппа и ОРЗ у ВИЧ-инфицированных детей, проводимая нами ежегодно в осеннее-зимний период, начиная с 2003 г., состояла из специфических и неспецифических мероприятий. Специфическая профилактика гриппа включала введение инактивированной гриппозной вакцины Ваксигрип. Через 24Ц48 часов после нее пациентам назначался индуктор эндогенного интерферона Циклоферон в дозе 10 мг/кг по схеме: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни, далее 1 раз в 5 дней на протяжении 2,5 месяцев. Наряду с этим, дети получали витаминно-микроэлементные комплексы с содержанием витаминов С, А, Е, В, сироп шиповника и эубиотики сроком на 4 недели.
пг/мл пг/м 183,23,2л 19,19,17,150,113,11,1IL-8* IL-1* IL-4* INF-* до начала профилактики в динамике наблюдения Рис. 12. Содержание INF-, IL-4, IL-8, IL-1 в сыворотке крови до начала и в динамике проведения комплекса профилактических мероприятий (Me).
Примечание: * - р < 0,05 - достоверность различий по критерию Вилкоксона.
Исследование сывороточных концентраций IL-4, IL-1, IL-8 и INF - позволило выявить достоверное увеличение концентрации INFЦ, и снижение концентрации IL-4, IL-1, IL-8 в сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей через месяцев после начала программы профилактики (рис. 12). Увеличение концентрации INF- при одновременном снижении IL-4 говорит в пользу активации Тh1-типа и индукции клеточного ответа, что является благоприятным фактором для течения ВИЧ-инфекции. Принимая во внимание литературные данные, говорящие о корреляции остроты инфекционных процессов с уровнем IL-1 и IL-8 в сыворотке крови, снижение содержания этих провоспалительных цитокинов можно расценивать как положительный прогностический признак.
Клинически это подтверждается значительным уменьшением проявлений инфекционного синдрома иммунной недостаточности: снижением частоты вирусных и бактериальных заболеваний органов дыхания и осложнений после них, рецидивов оппортунистических инфекций, и в целом - снижением в 2,7 раза индекса частоты острых заболеваний у детей.
ВЫВОДЫ 1. Эпидемиологическая ситуация в Иркутской области характеризуется переходом эпидемии ВИЧ-инфекции в генерализованную стадию (показатель пораженности 0,95), широким вовлечением женщин репродуктивного возраста в эпидемический процесс, что в 1999Ц2008 гг. привело к неуклонному увеличению количества родов у ВИЧ-инфицированных женщин и росту кумулятивной заболеваемости детей в результате вертикальной трансмиссии ВИЧ (с 3,3 до 47,8 на 100 0детей до 14 лет), несмотря на возрастающую полноту охвата (до 99,8 %) и эффективность профилактики перинатального заражения ВИЧ, позволившей снизить частоту передачи ВИЧ от матери ребенку с 53,6 до 4,5 %.
2. У детей с реализовавшейся перинатальной ВИЧ-трансмиссией обнаружена высокая частота встречаемости медицинских факторов риска: отсутствие химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку (46,8 %), наличие грудного вскармливания (11,9 %), отсутствие антенатального наблюдения (41,2 %), ранняя ВИЧ-инфекция у матери (2,5 %) или тяжелые стадии болезни (33,7 %). В антенатальном периоде онтогенеза, в качестве дополнительных факторов отмечены гестоз (19,4 %), острые заболевания беременной (28,7 %), анемия (49,4 %), хроническая внутриутробная гипоксия плода (67,5 %), задержка внутриутробного развития (10,6 %); в интранатальном - асфиксия (18,5 %), внутричерепной геморрагический синдром (8,7 %), инвазивные акушерские вмешательства (0,7 %), эпизиотомия (46,2 %). Исходя из этого, имеются существенные резервы для улучшения результатов профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
3. В структуре ВИЧ-ассоциированных заболеваний у детей ведущее место занимает инфекционная патология: кандидоз (61,3 %), герпесвирусные инфекции (79,4 %), бактериальные инфекции (100 %) и туберкулез (7,7 %); среди органных поражений отмечена высокая частота встречаемости заболеваний крови (100 %), органов дыхания (77,4 %), желудочно-кишечного тракта (50,4 %), мочевыделительной (23,1 %) и сердечно-сосудистой систем (20,0 %); отмечается относительно меньшая распространенность онкопатологии (2,0 %). Заболевания инфекционной природы составляют основную долю СПИД-индикаторной патологии (78,5 %) и, наряду с онкологическими лимфопролиферативными заболеваниями (17,6 %), вносят значительный вклад в летальность пациентов (88,2 %) - генерализованные формы цитомегаловирусной инфекции (23,5 %), туберкулеза (17,6 %), тяжелые бактериальные инфекции (17,6 %), пневмоцистная пневмония (11,8 %).
4. Выявлена возрастная динамика манифестации оппортунистических заболеваний и зависимость от степени иммунодефицита у детей, перинатально инфицированных ВИЧ: наиболее ранней суперинфекцией является пневмоцистоз (0,3Ц0,5 года), в возрасте до двух лет отмечается первый эпизод кандидоза (0,3Ц2,0 года) и бактериальной инфекции (0,35Ц1,9 года); среди герпесвирусных заболеваний относительно рано присоединяется цитомегаловирусная инфекция (1Ц2,2 года), позднее - инфекция простого герпеса (2,1Ц3,5 года), Эпштейна-Барр - вирусная инфекция (2,3Ц4,5 года); туберкулез регистрируется в 0,7Ц2,0 года. Наиболее выраженный дефицит CD4+-лимфоцитов у детей отмечен при пневмоцистозе, туберкулезе, генерализованной форме цитомегаловирусной инфекции и кандидоза.
5. Все дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией составляют группу риска по развитию у них туберкулеза, вследствие частого (90 %) эпидемиологического окружения высокой опасности, низкого охвата вакцинацией БЦЖ детей из перинатального контакта с ВИЧ-инфекцией и развитию иммунодефицита (93,3 %). Уровень CD4+-лимфоцитов, угрожающий развитием суперинфекции туберкулеза у детей до 7 лет, соответствует нижней границе умеренной иммуносупрессии (по классификации CDC) (0,66 109/л, 16 %). Течение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей в большинстве случаев (73,3 %) характеризуется повышенной тяжестью, прогредиентным течением, склонностью к хронизации и генерализации процесса.
6. Установлено, что перинатальная ВИЧ-инфекция характеризуется ранним проявлением клинических симптомов (у 87,6 % детей грудного возраста), преобладанием стадии 4 при установлении диагноза от 1 года до 3 лет (60,8 - 71,4 %), разнообразным спектром оппортунистических и неоппортунистических заболеваний, полиорганным вовлечением в процесс и быстрым прогрессированием иммунодефицита при естественном течении болезни (1,5Ц4,5 года), что определяет необходимость раннего установления диагноза (до 6Ц12 мес.) и широкого назначения специфической антиретровирусной терапии, в которой нуждаются около 96 % детей в возрасте до 3Ц3,5 лет.
7. Перинатальная ВИЧ-инфекция оказывает значительное влияние на физическое развитие детей, приводя к его достоверному (p <0,001) отставанию от здоровых сверстников и дисгармоничности пациентов (64,3 %). Социальный фактор (депривация) усугубляет данные нарушения - отставание регистрируется у 74,5 % ВИЧ-инфицированных отказных детей и 38,2 %, воспитывающихся в семьях. Динамика основных показателей физического развития, в особенности, роста, достоверно связана (r = Ц0,40, p < 0,001) с течением заболевания, отражает его тяжесть и служит дополнительным объективным критерием эффективности терапии.
8. Поражения центральной нервной системы формируются вследствие ВИЧ-инфекции, отягощаются патологией перинатального периода в 94 % случаев, и, наряду с социальными причинами, приводят к нарушениям нервнопсихического развития, которое отмечено у 100 % детей, оставшихся без попечения родителей и 81 % детей, воспитывающихся в семьях. Клинико-нейрофизиологическое, нейропсихофизиологическое обследование пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией выявило высокую частоту встречаемости синдромов двигательных нарушений (85 %), детской дисфазии (100 %), церебрастенического (60 %), дискоординаторных расстройств (60 %), вегетативной дистонии (30 %), задержку процесса формирования электрокорковой ритмики (86,5 %), снижение уровня мозгового кровотока на 55Ц60 % от нормы и замедление темпов развития высших психических функций на 65Ц75 % от возрастных нормативов.
9. Выявлены признаки поражения иммунной системы у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ: клинические - проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов, и лабораторные - комбинированного иммунодефицита. У детей с 1 иммунологической категорией ВИЧ-инфекции (по классификации CDC) установлено наличие клинических и лабораторных проявлений иммунной недостаточности. Отмечена иммунная девиация в пользу Th2 ответа: повышение в сыворотке крови концентрации IL-4, общего IgE и снижение INF-. От момента постановки диагноза перинатальной ВИЧинфекции, у детей в динамике течения заболевания выявлено сохранение и прогрессирование клинических и лабораторных проявлений иммунной недостаточности: увеличение распространенности хронической патологии, оппортунистических заболеваний, постепенное снижение показателей клеточного иммунитета и концентраций сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК.
10. Дети, инфицированные ВИЧ перинатально, при отсутствии у них выраженной иммуносупрессии (иммунологические категории 1, 2) способны к выработке специфических антител в ответ на введение вакцинных антигенов дифтерии и столбняка (100 %), кори и эпидемического паротита (68,2 %), однако иммунологическая эффективность вакцинации в сравнении с ВИЧ-негативными детьми снижена - отличается выработкой достоверно более низкого уровня специфических поствакцинальных антител после завершенной первичной вакцинации, и поэтому нуждается в мониторировании.
11. Усовершенствована комплексная программа медицинского наблюдения детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, которая включает раннюю диагностику, своевременное (при иммунологической категории 1 по классификации CDC) и широкое назначение антиретровирусной терапии при условии достижения вирусологической эффективности, рациональную иммунокоррекцию и вакцинацию, дифференцированную нейрореабилитацию, профилактику острых респираторных и оппортунистических заболеваний (туберкулеза, герпесвирусных, грибковых инфекций, пневмоцистоза и др.).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для раннего установления диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции в период наблюдения, наряду с эпидемиологическим анамнезом, серологической и ПЦР-диагностикой, следует учитывать наличие клинических маркеров ВИЧ-инфекции: отставание физического и нервно-психического развития, гепатолиенальный синдром, генерализованную лимфаденопатию, рецидивирующие заболевания ЛОР-органов, в особенности, при их сочетании с хроническим диарейным синдромом, анемией, повторными пневмониями, рецидивирующими бронхитами, грибковыми поражениями.
2. При определении тактики лечения детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией необходимо учитывать, что случаи медленно прогрессирующего варианта течения заболевания очень редки (4,1 1,5 %), поэтому большинство детей нуждается в назначении антиретровирусной терапии. Наилучшие результаты сохранения иммунной функции и выживаемости детей обеспечивает назначение ВААРТ детям в возрасте до 1 года 9 месяцев - до наступления количественно дефицита CD4+-лимфоцитов (иммунная категория 1 по классификации CDC) при условии обеспечения эффективного подавления репликации ВИЧ.
3. Мониторинг физического развития следует проводить одновременно с оценкой клинических, иммунологических и вирусологических показателей течения ВИЧ-инфекции на протяжении всей жизни ребенка, и учитывать в качестве объективного клинического критерия тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии.
4. Для объективизации нарушений развития высших психических функций, назначения дифференцированной нейропротективной терапии и оценки эффективности неврологической и педагогической реабилитации ВИЧ-инфицированных детей необходимо использование нейрофизиологических методов обследования и нейропсихофизиологического тестирования, проводимых в динамике не реже двух раз в год.
5. В качестве дополнительного исследования в период наблюдения и терапии детей с перинатальной ВИЧ-инфекции предлагается определение в сыворотке крови концентрации IL-4 и INF-, как показателей, определяющих приоритетную направленность иммунного ответа и ориентирующих в плане прогноза заболевания.
6. С целью профилактики острых респираторных инфекций и оппортунистических заболеваний у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, рекомендуется включать в комплекс лечебных мероприятий индуктор эндогенного интерферона Циклоферон и специфическую профилактику гриппа с использованием гриппозной инактивированной вакцины.
7. Вакцинацией БЦЖ/БЦЖ-М в родильном доме должны быть охвачены все дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, при отсутствии общих противопоказаний. С учетом высокого риска заболевания туберкулезом и сниженной чувствительности к туберкулину, химиопрофилактику у детей, перинатально инфицированных ВИЧ, следует проводить не только при получении положительных, но также и сомнительных реакций на туберкулин, трактуя их в пользу инфицирования туберкулезом.
8. Более низкие титры поствакцинальных антител у детей с ВИЧ-инфекцией, в особенности, прививаемых на фоне иммуносупрессии, обусловливают необходимость проведения индивидуального мониторинга поствакцинального иммунитета в ответ на вакцины Национального календаря прививок с целью определения потребности в бустерной иммунизации.
9. Для усовершенствования системы оказания помощи ВИЧ-инфицированным детям необходимо создание специализированных медико-социальных отделений (дневных стационаров) для планового обследования и лечения пациентов на условиях временного пребывания и организация медико-педагогической реабилитации в системе действующих реабилитационных центров для детей и подростков.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Петрова А. Г. Клиника ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-позитивными матерями / А. Г. Петрова, Е. К. Березовская, В. Т. Киклевич и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей : матер. II конгр. педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 149.
2. Петрова А. Г. Анализ вертикального пути передачи ВИЧ от матери ребенку в Иркутской области за 1999Ц2001 гг. / А. Г. Петрова, Е. К. Березовская, В. Т. Киклевич и др. // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции : матер. 3 междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 15-летию образования Иркут. областного центра СПИД. - Иркутск, 2004. - С. 118Ц121.
3. Петрова А. Г. ВИЧ-инфекция у детей при перинатальном инфицировании / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева // Узловые вопросы борьбы с инфекцией : рос. науч.-практ. конф. - СПб., 2004. - С. 34.
4. Петрова А. Г. Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева и др. // Цитокины, воспаление, иммунитет : Объединенный иммунологический форум, III Съезд иммунологов России, VI Нац. конгр. РААКИ, III всерос. конф. : тез. докл. - Екатеринбург, 2004. - С. 193.
5. Петрова А. Г. Некоторые показатели физического развития ВИЧ-инфицированных детей / А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, Р. Д. Варнакова и др. // Человек и здоровье : матер. всерос. конгр. - Иркутск, 2004. - С. 194Ц195.
6. Петрова А. Г. Применение индукторов интерферона у ВИЧ-инфицированных детей / А Г. Петрова, В. Т. Киклевич., Р. Д. Варнакова и др. // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: рос. науч.-практ. конф. - СПб., 2004. - С. 52.
7. Петрова А. Г. Профилактика вертикального пути передачи ВИЧ от матери ребенку в Иркутской области / А. Г. Петрова, Е. К. Березовская, Е. А. Сячина и др. // Человек и здоровье : матер. всерос. конгр. - Иркутск, 2004. - С. 156Ц157.
8. Петрова А. Г. Профилактика гриппа и ОРВИ у ВИЧ-инфицированных детей / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева и др. // Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза : матер. науч.-практ. конф. врачей-инфекционистов и фтизиатров. - Иркутск, 2004. - С. 75Ц76.
9. Петрова А. Г. Профилактика гриппа и ОРВИ у ВИЧ-инфицированных детей с применением вакцины и индуктора интерферона / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева и др. // Клинические исследования лекарственных средств: матер. IV междунар. конф. - М., 2004. - С. 178Ц180.
10. Петрова А. Г. Профилактика вирусных инфекций у детей с ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева и др. // Метаболические основы иммунореактивности : матер. всерос. науч.Цпракт. конф. с междунар. участием (Дни иммунологии в Красноярском крае). - Красноярск, 2004. - С. 49Ц50.
11. Петрова А. Г. Результаты проведения программы профилактики гриппа и ОРВИ у ВИЧ-инфицированных детей / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева и др. // Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция : матер. всерос. науч.-практ. конф. - М., 2004. - С. 67.
12. Петрова А. Г. Течение ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева и др. // Метаболические механизмы иммунореактивности: матер. всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Дни иммунологии в Красноярском крае). - Красноярск, 2004. - С. 50Ц51.
13. Петрова А. Г. Физическое развитие детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, Р. Д. Варнакова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей : матер. III конгр. педиатров-инфекционистов России. - М., 2004. - С. 186.
14. Петрова А. Г. Центр Аистенок - функциональное подразделение больницы / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова // Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза : матер. совместной науч.-практ. конф. врачей-инфекционистов и фтизиатров. - Иркутск, 2004. - С. 72Ц75.
15. Petrova A. ChildrenТs HIV-infection current as perinatal infection / A. Petrova, R. Varnakova, E. Moskalyova et al. // The Eleventh International Symposium of the JapanЦRussia Medical Exchange. - Niigata, 2004. - Р. 195.
16. Киклевич В. Т. Особенности иммунологических показателей у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / В. Т. Киклевич, Е. В. Москалева, А. Г. Петрова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: матер.
IV конгр. педиатров-инфекционистов России. - М., 2005. - С. 86.
17. Москалева Е. В. Содержание IL-4, IL-8, IL-1 и IFN- в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / Е. В. Москалева, С. В. Смирнова, А. Г. Петрова // Дни иммунологии в Сибири : матер. всерос. науч.-практ. конф., посвящ., 15летнему юбилею Краснояр. Краевого Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями. - Красноярск, 2005. - С. 67Ц68.
18. Петрова А. Г. Анализ клинического течения ВИЧ-инфекции у детей сирот при перинатальном инфицировании / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, А. Ю. Поджидаева и др. // Женщина, ребенок и ВИЧ: матер. науч.-практ. конф. - Иркутск, 2005. - С. 104Ц105.
19. Петрова А. Г. Некоторые иммунологические показатели у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, Л. П. Малых и др. // Сиб. мед. журн. - 2005. - № 7 (прил. 1). - С. 65Ц66.
20. Петрова А. Г. Основные параметры физического развития ВИЧ-инфицированных детей, оставшихся без попечения родителей / А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, В. Т. Киклевич и др. // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири: матер. науч.-практ. конф. - Красноярск, 2005 - С. 34Ц35.
21. Петрова А. Г. Применение флюкостата в лечении и профилактике кандидоза у ВИЧ-инфицированных детей / А. Г. Петрова, Е. К. Березовская, В. Т. Киклевич и др. // Женщина, ребенок и ВИЧ : матер. науч.-практ. конф. - Иркутск, 2005.
- С. 102Ц103.
22. Петрова А. Г. Физическое развитие детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, Р. Д. Варнакова и др. // Вопр. соврем.
педиатрии. - 2005. - № 4 (прил. 1). - С. 408.
23. Petrova A. Analysis of clinical development of HIV-infection in orphan children infected perinatally / A. Petrova, R. Varnakova, A. Podghidaeva et al. // The XII Symposium of the RussiaЦJapan Medical Exchange. - Krasnoyarsk, 2005.
- P. 313Ц315.
24. Москалева Е. В. ВИЧ-инфекция у детей с позиции клинической иммунологии / Е. В. Москалева, А. Г. Петрова, С. В. Смирнова // Сиб. мед. журн.
- 2006. - № 9. - С. 105Ц108.
25. Москалева Е. В. Динамика показателей иммунного статуса на фоне коррекции антиретровирусной терапии у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / Е. В. Москалева, А. Г. Петрова, С. В. Смирнова // Дни иммунологии в Сибири : матер. всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 30-летнему юбилею ГУ НИИ мед. проблем Севера СО РАМН и 25-летнему юбилею ГУ НИИ клинич.
иммунологии СО РАМН. - Красноярск, 2006. - С. 140Ц141.
26. Москалева Е. В. Изменение показателей интерлейкинового статуса у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией на фоне иммунокоррекции / Е. В. Москалева, А. Г. Петрова, С. В. Смирнова и др. // Вопр. соврем. педиатрии. - 2006. - № 1. - С. 392Ц393.
27. Петрова А. Г. Иммунологические изменения при инфекционном синдроме у ВИЧ-инфицированных детей / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, С. В. Смирнова и др. // Современные технологии в иммунологии: матер. рос.
науч.-практ. конф. - Курск, 2006. - С. 42.
28. Петрова А. Г. Исследование напряженности поствакцинального иммунитета у детей с болезнью, вызванной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, Е. В. Москалева // Детские инфекции. - 2006. - С. 125.
29. Петрова А. Г. Клинические проявления инфекционного синдрома иммунной недостаточности у детей с ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, В. Т. Киклевич и др. // Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка : матер. Сиб.-Амер. науч.-практ. конф. - Иркутск, 2006. - С. 126Ц127.
30. Петрова А. Г. Организация лечения и реабилитации ВИЧ-инфицированных детей, оставшихся без попечения родителей / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева и др. // Здоровье детей Сибири : матер. 2-го съезда педиатров Иркут. обл. - Иркутск, 2006. - С. 145Ц147.
31. Петрова А. Г. Организация лечения и реабилитация ВИЧ-инфицированных детей-сирот / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, В. Т. Киклевич и др. // Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей : матер.
всерос. конф. НИИДИ. - СПб, 2006. - С. 126.
32. Петрова А. Г. Организация помощи перинатально ВИЧ-инфицированным детям, оставшимся без попечения родителей / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, С. В. Смирнова и др. // Дни иммунологии в Сибири: матер. всерос.
науч.-практ. конф., посвящ. 30-летнему юбилею ГУ НИИ мед. проблем Севера СО РАМН и 25-летнему юбилею ГУ НИИ клинич. иммунологии СО РАМН. - Красноярск, 2006. - С. 143Ц145.
33. Петрова А. Г. Основные параметры физического развития перинатально ВИЧ-инфицированных детей-сирот / А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, В. Т. Киклевич и др. // Детские инфекции. - 2006. - № 1. - С. 70Ц73.
34. Петрова А. Г. Применение нейрофизиологического тестирования в диагностике дизонтогенеза высших психических функций и реабилитации детей с болезнью, вызванной ВИЧ / А. Г. Петрова, С. Ю. Лаврик, В. Т. Киклевич и др. // Детские инфекции. - 2006. - С. 125Ц126.
35. Петрова А. Г. Результаты исследования напряженности иммунитета против управляемых инфекций у перинатально ВИЧ-инфицированных детей / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, Е. В. Москалева // Здоровье детей Сибири : матер. 2-го съезда педиатров Иркут. обл. - Иркутск, 2006. - С. 142Ц145.
36. Петрова А. Г. Структура и течение герпесвирусных инфекций у перинатально ВИЧ-инфицированных детей / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, Т. Д. Михеева и др. // Вопр. соврем. педиатрии. - 2006. - № 1. - С. 460Ц461.
37. Петрова А. Г. Физическое развитие детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в динамике наблюдения / А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, В. Т. Киклевич // Сиб. мед. журн. - 2006. - № 9 - С. 81Ц84.
38. Петрова А. Г. Физическое развитие перинатально ВИЧ-инфицированных детей, оставшихся без попечения родителей / А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, В. Т. Киклевич и др. // Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка : матер. Сиб.-Амер. науч.-практ. конф. - Иркутск, 2006. - С. 124Ц126.
39. Киклевич В. Т. Динамика иммунологических параметров у детей, перинатально инфицированных ВИЧ / В. Т. Киклевич, А. Г. Петрова, Е. В. Москалева // Детские инфекции. - 2007. - С. 83.
40. Евсеева М. Г. Физическое развитие перинатально ВИЧ-инфицированных детей - важный дополнительный критерий эффективности лечения / М. Г. Евсеева, А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии : сб. матер. регион. конф. - Иркутск, 2007. - С. 101Ц104.
41. Лаврик С. Ю. Нейрофизиологическое тестирование в диагностике дизонтогенеза высших психических функций перинатально ВИЧ-инфицированных детей / С. Ю. Лаврик, А. Г. Петрова, С. В. Домитрак и др. // Актуальные вопросы клинической неврологии : матер. межрегион. науч.-практ. конф. - Иркутск, 2007. - С. 78Ц80.
42. Москалева Е. В. Основные показатели иммунитета при ВИЧ-инфекции у детей, перинатально инфицированных, в стадии вторичных заболеваний / Е. В. Москалева, А. Г. Петрова, С. В. Смирнова // Рос. аллергологический журн.
- 2007. - № 3 (прил. 1). - С. 323.
43. Петрова А. Г. ВИЧ-инфекция в детском возрасте / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, С. В. Смирнова. - Иркутск : Папирус, 2007. - 460 с.
44. Петрова А. Г. Клинический пример ранней диагностики и лечения ВИЧ-инфекции у ребенка / А. Г. Петрова, Л. М. Маруева, Д. П. Назина и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии : сб. матер. регион. конф. - Иркутск, 2007. - С. 98Ц100.
45. Петрова А. Г. Напряженность поствакцинального иммунитета у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, М. Г. Евсеева и др. // Мед. иммунология. - 2007. - № 2Ц3. - С. 238Ц239.
46. Петрова А. Г. Патология органов мочевыделительной системы у детей, инфицированных ВИЧ перинатально / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, А. З. Муфахарова и др. // Детские инфекции. - 2007. - С. 124.
47. Петрова А. Г. Пневмоцистная пневмония у детей с ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, Н. Г. Пустогородская и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии : сб. матер. регион. конф. - Иркутск, 2007. - С. 96Ц97.
48. Петрова А. Г. Поражение органов мочевыделительной системы у детей, инфицированных ВИЧ перинатально / А. Г. Петрова, С. В. Смирнова, А. З. Муфахарова и др. // Омский научный вестник. - 2007. - № 3 (прил. 2). - С. 115Ц116.
49. Петрова А. Г. Физическое развитие перинатально ВИЧ-инфицированных детей в динамике лечения // А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, Е. В. Москалева и др. // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири :
матер. итог. науч.-практ. конф. ГУ НИИ мед. проблем Севера. - Красноярск, 2007. - С. 112Ц113.
50. Петрова А. Г. Формирование противоинфекционной резистентности у ВИЧ-инфицированных детей в ответ на вакцины, входящие в Национальный календарь прививок / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, С. В. Смирнова и др. // Актуальные проблемы медицины: матер. межрегион. науч.-практ. конф. - Абакан, 2007. - С. 34Ц36.
51. Лаврик С. Ю. Клинические, нейрофизиологические и нейропсихофизиологические аспекты поражений центральной нервной системы при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей / С. Ю. Лаврик, А. Г. Петрова, С. В. Домитрак и др. // Дальневост. мед. журн. - 2008. - № 2. - С. 82Ц84.
52. Петрова А. Г. Клинический опыт диагностики и лечения токсоплазменного энцефалита у больного со СПИДом / А. Г. Петрова, А. Г. Селезнева, И. В. Котова и др. // Сиб. мед. журн. - 2008. - № 1. - С. 91Ц93.
53. Петрова А. Г. Особенности клинических проявлений и нарушений иммунного статуса у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ на момент установления диагноза / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, С. В. Смирнова и др. // Дальневост. мед. журн. - 2008. - № 2. - С. 80Ц82.
54. Петрова А. Г. Особенности перинатального периода у детей с реализованной ВИЧ-трансмиссией / А. Г. Петрова, С. В. Смирнова, Е. В. Москалева и др. // Сиб. мед. журн. - 2008. - № 3 - С. 15Ц18.
55. Петрова А. Г. Пневмоцистная пневмония у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, М. Г. Евсеева и др. // Дальневост. журн. инфекционной патологии. - 2008. - № 12. - С. 102Ц105.
56. Петрова А. Г. Противоинфекционная резистентность в ответ на вакцинацию от дифтерии, столбняка, кори и эпидемического паротита у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, С. В. Смирнова, Е. В. Москалева и др. // Рос. аллергологический журн. - 2008. - № 1 (прил. 1). - С. 223Ц224.
57. Петрова А. Г. Характеристика иммунных нарушений у детей, инфицированных ВИЧ перинатально / А. Г. Петрова, С. В. Смирнова, Е. В. Москалева // Рос. иммунологический журн. - 2008, Т. 2 (11). - № 2Ц3. - С. 270.
58. Шугаева С. Н. Опыт диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / С Н. Шугаева, А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич // Дальневост. мед. журн. - 2008. - № 1. - С. 117Ц118.
Список сокращений АРВТ - антиретровирусная терапия ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр ИБ - иммуноблоттинг ИОИКБ - Иркутская областная инфекционная клиническая больница ИДС - иммунодефицитное состояние ИК - иммунологическая категория ИП - ингибитор протеазы ИФА - иммуноферментный анализ НПР - нервно-психическое развитие НИОТ - нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ННИОТ - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ООН - Организация Объединенных Наций ОРЗ - острое респираторное заболевание ППМР - профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку ПЦР - полимеразная цепная реакция СГТ - среднее геометрическое титров СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита ТКДГ - транскраниальная допплерография Тh - Т-хелперы УЗИ - ультразвуковое исследование ФИ - фагоцитарный индекс ФР - физическое развитие ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦНС - центральная нервная система ЭКГ - электрокардиография Эхо-ЭГ - Эхо-энцефалография ЭЭГ - электроэнцефалография CD - claster of differentiation CDC - centre of desiases control CMV - cytomegalovirus Ig E, A, M, G - иммуноглобулины E, A, M, G IL - интерлейкин INF - - интерферон - Подписано в печать 01.07.2008. Бумага офсетная. Формат 60х841/16.
Гарнитура Таймс. Усл. печ. л. 2,Тираж 100 экз. Заказ № 202 08.
РИО Н - РВХ ВСН - СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29Ц03Ц37. E mail: arleon@rol.ru)
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине