Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ЧЕБЫКИНА АННА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС И ИММУННЫЙ ОТВЕТ К ВИРУСУ ГРИППА У ВАКЦИНИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХОБЛ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства России и Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор  Костинов Михаил Петрович

(ФГБУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН, заведующий лабораторией вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний)

Официальные оппоненты:

Васильева Ольга Сергеевна доктор медицинских наук, ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России, заведующая лабораторией экологозависимых и профессиональных заболеваний

Курбатова Екатерина Алексеевна  доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН, заведующая лабораторией терапевтических вакцин

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза Российской академии медицинских наук

Защита состоится л 26 сентября 2012 г. в 13:00 часов
на заседании диссертационного совета ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России

Автореферат разослан л_____ _______________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук                                 Анаев Эльдар Хусеевич

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

По данным ВОЗ, ежегодно в мире болеют гриппом 5Ц10% взрослых и 20Ц30% детей, количество больных достигает 500 млн. человек (Nichol  Kristin L.,2006). В России каждый год регистрируется 27,3Ц41,2 млн. случаев острых респираторных инфекций (Зайцев А.А., Синопальников А.И., 2008). Известно, что на лечение гриппа и его осложнений в мире расходуется до 87 млрд. $ в год (Paul W., 2010).

Пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания относятся к группе риска по тяжелому течению гриппа, развитию осложнений и смертельных исходов, что делает профилактику гриппа у таких больных одной из актуальных задач.

У 67% обследуемых больных во время обострения бронхиальной астмы (БА) выявлялась персистирующая вирусная и/или бактериальная инфекция (Wood L., 2007). Вирусная инфекция ответственна примерно за 30% случаев обострения ХОБЛ (Wongsurakiat Ph., 2004). Среди вирусов наиболее часто в качестве возбудителей инфекции выступают вирусы гриппа А и В.

Наиболее перспективным методом профилактики инфекций, сочетающим специфичность, эффективность, безопасность и экономичность, является вакцинация (Зверков И. В., 2008). В международных рекомендациях GOLD вакцинация против гриппа вошла в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ. По рекомендации ВОЗ, все пациенты с БА ежегодно должны быть вакцинированы против гриппа. Несмотря на международные рекомендации, охват вакцинацией в России в 2009-2010 гг. составил 24% (Онищенко Г.Г., 2010). Следовательно, необходимы исследования, оценивающие переносимость эффективность и влияние вакцинации против гриппа на течение бронхообструктивного синдрома.

Противоречивы сведения о влиянии вакцинации против гриппа на показатели спирометрии. Известно, что вакцинация против гриппа не влияла на уровень общего IgE в течение 1 месяца наблюдения (Ерофеева М.К., 2010), однако более длительные исследования не проводились. О влиянии вакцинации против гриппа на уровень С-реактивного белка (СРБ), маркеры системного воспаления и факторы прогноза течения ХОБЛ данных нет.

Учитывая целесообразность ежегодной вакцинации, требует детального изучения поствакцинальный иммунный ответ у впервые и ранее привитых, у имеющих исходно протективные титры и серонегативных лиц. Необходимо выделить группу риска низкого ответа на вакцинацию против гриппа. Пандемический вирус гриппа, циркулирующий в сезоне 2009-2010 гг., несмотря на невысокую патогенность, при тяжелом течении гриппа приводил к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и летальным исходам (Conseil M., 2010). Важны данные о влиянии вакцинации против сезонных штаммов вируса гриппа на формирование иммунитета против пандемического штамма.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценить клинико - функциональный статус и иммунный ответ к вирусу гриппа у вакцинированных больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить безопасность вакцины против гриппа у больных бронхиальной  астмой и ХОБЛ и ее влияние на течение основного заболевания.
2. Изучить функциональный статус вакцинированных пациентов с бронхиальной  астмой и ХОБЛ по шкалам одышки и кашля, показателям спирометрии и теста 6-МХ.
3. Исследовать динамику содержания СРБ и цитокинов сыворотки крови (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17) у пациентов с бронхиальной обструкцией и уровня общего IgE у больных бронхиальной астмой при введении вакцины против гриппа.
4. Определить уровень антител к вакцинным и циркулирующим штаммам вируса гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ с учетом их исходного содержания и данных прививочного анамнеза.
5. Выявить критерии риска низкого иммунного ответа на введение вакцины против гриппа у наблюдаемых групп пациентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дана комплексная оценка клинического, функционального и иммунологического статуса больных бронхиальной астмой и ХОБЛ при введении полимер-субъединичной вакцины против гриппа.

Получены новые данные, свидетельствующие о более выраженном синтезе антител к вирусу гриппа у исходно серопозитивных пациентов с бронхиальной обструкцией, что указывает на целесообразность их ежегодной вакцинации.

Впервые у больных ХОБЛ описано положительное влияние вакцинации против гриппа на предикторы прогноза заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. По результатам опроса больных БА и ХОБЛ доказана актуальность проблемы: до 51,2% пациентов не вакцинировались против гриппа, при этом 29,6% больных вакцинация ранее не предлагалась.
2. Результаты исследования подтверждают хорошую переносимость отечественной полимер-субъединичной адъювантной вакцины против гриппа у больных БА и ХОБЛ. Уровень общего IgE у больных БА в течение года после вакцинации достоверно не изменился, что свидетельствует об отсутствии влияния вакцины на активность аллергического воспаления.
3. Установлено, что у вакцинированных пациентов с бронхообструктивным синдромом снижается частота, длительность и тяжесть обострений основного заболевания, о чем свидетельствует уменьшение потребности в медицинской помощи, в системных ГКС и антибактериальных препаратах.
4. Доказан положительный эффект вакцинации на функциональный статус больного, что проявляется в снижении интенсивности одышки, кашля, увеличении толерантности к нагрузке, улучшении показателей спирометрии. Выявлено уменьшение уровня маркеров системного воспаления ИЛ-2, ИЛ-10.
5. Выявлена продукция антител к вакцинным штаммам в защитных значениях как при первичном введении вакцины против гриппа, так и у ранее вакцинированных больных с бронхиальной обструкцией. Хотя в период циркуляции пандемического штамма вируса гриппа, не входящего в состав сезонной вакцины, уровни антител к нему у привитых больных БА и ХОБЛ не достигали условно защитных значений, клинически ни в одном случае гриппа не наблюдали.
6. Выявлены факторы риска низкого ответа на вакцинацию: частые ОРИ, длительный стаж заболевания, частые обострения БОС, требующие госпитализации, системных ГКС и антибиотиков. Таким пациентам целесообразны дополнительные профилактические мероприятия.
7. Показан лучший контроль БА у вакцинированных против гриппа больных.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения Кировского областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения Кировская областная клиническая больница (КОГБУЗ КОКБ) и взрослой поликлиники КОГАУЗ Городская поликлиника № 4 и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе поликлиник и специализированных пульмонологических отделений и центров.

СВЯЗЬ РАБОТЫ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России и ФГБУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН (номер государственной регистрации 01200952042).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Введение отечественной сезонной полимер-субъединичной вакцины против гриппа у больных БА и ХОБЛ безопасно и сопровождается снижением частоты и длительности обострений, госпитализаций, количества амбулаторных визитов и назначения антибактериальной терапии в течение года наблюдения.
2. У больных БА и ХОБЛ в течение года после вакцинации против гриппа отмечено снижение уровня маркеров системного воспаления на фоне положительной динамики течения заболевания и выявлены корреляционные связи умеренной силы между иммунологическими, клиническими и функциональными параметрами.
3. Вакцинация против гриппа больных БА и ХОБЛ сопровождается синтезом антител в защитных значениях. Более выраженный ответ на вакцинацию характерен для исходно серопозитивных больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены и обсуждены на Научной сессии ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА (г. Москва, 2011); Заседании терапевтического общества г. Кирова (г. Киров, 2009); Заседании общества пульмонологов и аллергологов г. Кирова (г. Киров, 2009, 2011, 2012); XVII-м, XVIII-м Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (г.  Москва, 2010; 2011); V, VI Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2010, 2011); Конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН (г. Москва, 2011); II Всероссийской конференции Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача (г. Москва, 2011); XXI Национальном Конгрессе  по болезням органов дыхания (г. Уфа, 2011); заседании Ученого совета ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России (г. Москва, июнь 2012).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 4 статьи  - в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендуемых ВАК МОН РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования;  главы, посвященной результатам собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка литературы, содержащего 149 источников (73 отечественных и 76 зарубежныx). Диссертация изложена на русском языке.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных больных

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 лет.
2. Больные БА и ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести, получающие бронхолитическую и противовоспалительную терапию, находящиеся вне обострения на момент включения в исследование.
3. Наличие подписанного информированного согласия пациента.

Критерии исключения:

1. Острые инфекционные заболевания, в т.ч. туберкулёз.
2. Активная фаза хронического вирусного гепатита.
3. Психические расстройства.
4. Почечная или печёночная недостаточность.
5. Гиперчувствительность к компонентам вакцины.
6. Тяжёлые осложнения на предшествующие вакцинации.
7. Беременность.
8. Пациенты, получающие иммунокоррегирующую терапию, в том числе препараты крови.

Все пациенты наблюдались на базе пульмонологического отделения КОГБУЗ КОКБ г. Кирова и в течение всего срока наблюдения получали ингаляционные ГКС. 6 (16,7%) вакцинированных и 3 (8,8%) невакцинированных больных БА имели стероидозависимость и получали системные ГКС (преднизолон per os в дозе 10-15 мг\сут. ежедневно) не менее 1 года. Всем больным при обострениях по показаниям назначалась курсовая терапия системными ГКС в средних дозах (преднизолон в дозе до 0,5 мг\кг массы тела в течение 7-10 дней). Группа контроля - здоровые лица, не имеющие хронических заболеваний органов дыхания и не получающие иммуносупрессивную терапию.

Таблица 1.

Характеристика больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц, включенных в исследование

ХАРАКТЕРИСТИКА	MeanSD
	I гр. (n=36)	II гр. (n=34)	III гр. (n=20)	IV гр. (n=20)	V гр. (n=26)
	Вакцинированные больные БА	Невакцинированные больные БА	Вакцинированные больные ХОБЛ	Невакцинированные больные ХОБЛ	Здоровые
Мужчины, абс./%	14 /38,9	11/32,4	19 /95	20/100	8/30,7
Женщины, абс./%	22 /61,1	23 /67,6	1/5	-	18/ 69,2
Возраст, лет	51,051,7	53,51,7	58,51,4	57,31,7	39,273,3*
Стаж заболевания, лет	18,42	16,91,85	15,71,83	11,41,3	-
Среднетяжелое течение,  абс./%	29/80,6	27/79,4	13/65	10/50	-
Тяжелое течение, абс./%	7/19,4	7 /20,6	7/35	10 /50	-
Стероидозависимые пациенты, абс./%	6 /16,7	3/8,8	-	-	-
Получающие СГКС при обострениях, абс./%	33/91,7	26/76,5	15/75	12/60	-
Стаж курения, пачка/лет	14,62,8	297,1	31,12,4	34,93,1	28
ОФВ1, абс.	1,70,1	1,60,1	1,10,12*	1,50,1	-
ОФВ1, % должн.	56,73,6	58,93,9	32,33,2*	42,32,8	-
ФЖЕЛ, абс.	2,10,2	1.960,1	1,50,2	2,050,1	-
ФЖЕЛ, % должн.	55,73,5	56,53,4	35,13,3	47,12,9	-
ОФВ1/ФЖЕЛ, %должн.	68,34,5	67,73,1	50,83,5	55,82,2	-
ОФВ1/ФЖЕЛ, %должн.(постбронходил)	83,47	68,52,8	512,6*	57,11,9	-

Сравниваемые между собой группы сопоставимы по возрасту, полу и стажу заболевания

( p>0,05)

*- р<0,05

Для вакцинации использовали препарат Гриппол плюс (№ ЛСР-006981/08-010908) - тривалентная полимер-субъединичная адъювантная вакцина (ПЕТРОВАКС, Россия). Вакцинация проводилась в сезоны 2008 -2009гг,  2009-2010гг (пандемический штамм A/H1N1/Калифорния/04/2009 не входил в состав сезонных противогриппозных вакцин).

Методы исследования:

Клинические методы

А) Оценка переносимости вакцины у больных БА и ХОБЛ: регистрировались все местные и системные (общие) реакции в течение 7 суток после введения вакцины.

Б) Оценка клинического статуса пациентов:

Оценка одышки проводилась по русскоязычным версиям шкал одышки Borg [Borg, 1982] и MRC [Mahler et al., 1985], оценка кашля - по шкале BCSS [Leidy, 2003].

В) Оценка частоты и длительности обострений, госпитализаций, курсов антибиотиков и СГКС, количества дней временной нетрудоспособности и  обращений к врачу в течение года до и через 12 месяцев после вакцинации проводилась по данным медицинской документации. У невакцинированных пациентов оценивались данные показатели в течение 2 лет наблюдения ретроспективно.

Функциональные методы

А) Тест с 6-минутной ходьбой (тест 6-МХ)

Тест 6-МХ, соответствующий субмаксимальной нагрузке, проводился в соответствии со стандартным протоколом [Enright, 2007]. Измеряемые показатели: дистанция (м), одышка по шкале Borg (баллы), пульс (уд./мин)  и сатурация кислорода крови (%) непосредственно перед тестом 6-MХ (т.е. в состоянии покоя) и в конце теста с 6-MХ (т.е. на высоте физической нагрузки).

Б) Спирометрия

У вакцинированных больных исследование проводили с помощью спироанализатора Spiroanalyzer ST-95 исходно и через 12 мес. Основными оцениваемыми параметрами были объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), модифицированный индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ). У невакцинированных пациентов данные показатели оценивали ретроспективно.

Серологические методы

Оценка иммуногенности противогриппозной вакцины:

- Определение титра антител (IgG) к вирусам гриппа методом  РТГА исходно, через 6 и 12 мес. после вакцинации.

- Оценка поствакцинального иммунитета, согласно критериям ВОЗ (процент серопротекций 70,  сероконверсии 40%,  кратность прироста среднего геометрического титра антител 2,5).

Иммунологические методы

А) Количественное определение уровня СРБ методом ИФА у вакцинированных больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц; использовался набор реагентов СРБ - ИФА - Бест (высокочувствительный), Россия.

Б) Определение интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17) методом ИФА у вакцинированных больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц; использовался набор реагентов Вектор Бест, Россия.

В) Количественное определение общего IgE сыворотки крови  методом ИФА  у вакцинированных больных БА и здоровых лиц; использовался набор реагентов IgE общий - ИФА - БЕСТ, Россия.

Методы статистической обработки результатов

Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 for Windows, Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование вакцинного анамнеза у больных БА и ХОБЛ

По данным опроса, только 52,8% больных БА и 50,0% больных ХОБЛ проходили ранее вакцинацию против гриппа. Среди невакцинированных 52,9% больных БА и 60,0% больных ХОБЛ не прививались ранее из-за Отсутствия информации о вакцинации, 41,2% больных БА и 10% больных ХОБЛ вакцинация не предлагалась. Полученные результаты свидетельствуют о недостаточном охвате вакцинацией данной группы и неосведомленности врачей и пациентов о целесообразности вакцинации.

Клиническая оценка безопасности вакцинации против гриппа у больных БА и ХОБЛ

Вакцинация проводилась препаратом Грипполо плюс внутримышечно в левое плечо, согласно инструкции по применению.

У 3 (8,3%) больных БА отмечались болезненность, покраснение и уплотнение в месте инъекции в течение 3 дней после вакцинации, не требующие лечебных мероприятий (легкие местные реакции). Больные ХОБЛ и здоровые лица не имели местных поствакцинальных реакций.

Системные (общие) реакции выявлены у 4 (11,1%) вакцинированных больных БА, среди них у 3 (8,33%) больных БА наблюдались боли в горле, осиплость голоса, кашель, насморк на 2-3 день после вакцинации. Данные катаральные явления характеризуют присоединение респираторной инфекции, т.к. вакцинация проводилась в период сезонного подъема ОРИ. Усиления базисной терапии ни у одного больного не потребовалось. Так же отмечено повышение температуры до 37,8 градусов у 2 (5,6%) больных БА на 2-3 сутки. Больные ХОБЛ отмечали удовлетворительное состояние в поствакцинальном периоде. Здоровые лица перенесли поствакцинальный период без развития системных реакций. Развития каких-либо необычных явлений (аллергических, неврологических и др.) после вакцинации против гриппа у данной категории пациентов не выявлено.

Оценка клинического эффекта вакцинации у больных БА и ХОБЛ

У вакцинированных больных БА в течение года после вакцинации выявлено достоверное снижение частоты обострений бронхообструктивного синдрома (БОС) в 1,9 раза, длительности обострений в 2,2 раза, частоты госпитализаций в 2 раза, длительности госпитализаций в 2,3 раза, потребности в амбулаторной помощи в 1,6 раза. В течение года после вакцинации ни у одного пациента не усилилась степень тяжести основного заболевания. У 3 (8,8%) больных БА, имевших стероидозависимость, уменьшился объем терапии, и пациенты не нуждались в длительном приеме системных ГКС, уменьшилась частота курсов системных ГКС в течение года; p<0,05. Число пациентов, которые при обострениях нуждались в курсовом назначении системных ГКС,  уменьшилось на 16,7%, что свидетельствует об улучшении контроля БА (табл. 2). Частота ОРИ и курсов антибактериальной химиотерапии у больных БА в течение года наблюдения не изменялась, что, вероятно, связано с ролью других вирусов и микроорганизмов в развитии обострений.

Таблица 2.

Анализ обращений за медицинской помощью у вакцинированных (n=34) и невакцинированных больных БА (n=34)

Показатель		1 год наблюдения	2 год наблюдения
Частота обострений БОС, эпизодов/год	I гр.	3,10,2 &&&	1,60,2
	II гр.	1,70,2	1,60,2
Длительность обострений, дней	I гр.	42,73,3 &&&	19,62,5
	II гр.	22,163,21	21,53,6
Частота амбулаторных визитов, случаев/год	I гр.	14,01,1 &&	8,90,9*
	II гр.	9,70,8	11,90,9*
Частота госпитализаций по поводу обострений БОС, эпизодов/год	I гр.	2,50,25 &&&	1,20,2
	II гр.	1,60,2	1,80,4
Длительность  госпитализаций, дней	I гр.	36,43,5 &&&	16,02,7
	IIгр.	20,02,4	18,92,9
Временная нетрудоспособность, дней	I гр.	47,24,5 &&	27,14,5
	IIгр.	23,56,0	29,25,5
Количество курсов антибиотиков в течение года	I гр.	1,40,2	1,30,2
	IIгр.	1,10,3	1,30,4
Количество курсов СГКС в течение года	I гр.	2,10,3 &	1,50,2
	IIгр.	1,50,3	1,30,3
Частота ОРИ в течение года	I гр.	1,20,2	1,10,2
	IIгр.	0,80,2	0,80,2

Примечание:        

В числителе - показатели пациентов I гр. (вакцинированные больные БА), в знаменателе - показатели пациентов II гр. (невакцинированные больные БА).

*- р<0,01, различия между I гр. и II гр.

&  - р<0,05;  && - р<0,01; &&& - р<0,001- различия между исходными показателями и через 12 мес. внутри группы

У невакцинированных больных БА в течение срока наблюдения не выявлено достоверных изменений вышеперечисленных показателей. При сравнении данных показателей между группами, у пациентов с БА при отсутствии вакцинации наблюдалось достоверное увеличение потребности в амбулаторной помощи в течение второго года наблюдения; Р=0,009 (табл.2).

У вакцинированных больных ХОБЛ выявлено достоверное снижение частоты ОРИ в 1,4 раза, частоты обострений - в 2 раза, потребности в стационарной помощи - в 2,5 раза, длительности обострений - в 2,5 раза, длительности госпитализаций по поводу обострений - в 3,0 раза в течение года после вакцинации, в сравнении с предыдущим, что свидетельствует о клиническом эффекте вакцинации (табл.3). Снижение необходимости в назначении антибиотиков в 3,6 раза свидетельствует об уменьшении инфекционно-зависимых обострений ХОБЛ.

Таблица 3.

Анализ обращений за медицинской помощью у вакцинированных (n=17) и невакцинированных больных ХОБЛ (n=20)

Показатель		1 год наблюдения	2 год наблюдения
Частота обострений БОС, эпизодов/год	III гр.	2,90,3 &	1,50,2*
	IV гр.	2,20,3	2,10,2
Длительность обострений, дней	III гр.	45,44,5 &&	17,53,4*
	IV гр.	25,94,2	26,22,0
Частота амбулаторных визитов, случаев/год	III  гр.	11,11,4	8,91,5
	IV гр.	9,61,2	11,21,2
Частота госпитализаций по поводу обострений БОС, эпизодов/год	III  гр.	2,80,3* &&	1,10,3*
	IV гр.	1,950,3	2,10,2
Длительность  госпитализаций, дней	III  гр.	44,84,9* &&	15,13,6*
	IVгр.	23,13,2	24,62,2
Количество курсов антибиотиков в течение года	III  гр.	2,80,6	0,80,2*
	IVгр.	1,40,3	2,10,5
Количество курсов СГКС в течение года	III  гр.	1,30,3	0,80,2
	IVгр.	1,60,3	1,20,2
Частота ОРИ в течение года	III  гр.	1,10,3	0,80,4
	IVгр.	10,3	1,20,3

Примечание:        

В числителе - показатели пациентов III гр. (вакцинированные больные ХОБЛ), в знаменателе - показатели пациентов IV гр. (невакцинированные больные ХОБЛ).

*- р<0,01, различия между IIIгр. и IV гр.

& - р<0,05; && - р<0,01 - различия между исходными показателями и через 12 месяцев внутри группы

У невакцинированных больных ХОБЛ в течение срока наблюдения не выявлено достоверных изменений вышеперечисленных показателей. Через 12 мес. у них в сравнении с вакцинированными против гриппа выявлено статистически достоверное увеличение количества и длительности обострений, частоты и длительности госпитализаций, а так же увеличение потребности в назначении антибактериальных препаратов (табл.3).

Исследование интенсивности одышки, кашля и характера мокроты у больных БА и ХОБЛ

При оценке клинического статуса  больных БА до вакцинации и через 6 и 12 месяцев, используя показатели шкал MRС, BCSS выявлена тенденция к уменьшению одышки, снижению интенсивности кашля и уменьшению количества мокроты (р>0,05), через 6 месяцев уменьшилась гнойность мокроты (р<0,01) (табл.4).

Таблица 4.

Количественная оценка интенсивности кашля и одышки по шкалам MRC, BCSS у больных БА (n=36) и ХОБЛ (n=20) до вакцинации, через 6 и 12 мес.

Показатель	БА			ХОБЛ
	Исходно	через 6 мес.	через 12 мес.	Исходно	через 6 мес.	через 12 мес.
Интенсивность одышки(MRC)	1,500,12	1,560,11	1,530,12	2,350,13	2,050,10*	2,060,10
Интенсивность кашля(BCSS)	1,390,13	1,080,13	1,260,11	1,850,08	1,550,14	1,530,17
Количество мокроты(BCSS)	0,860,11	0,580,11	0,670,12	1,60,13	1,350,15	1,290,17
Гнойность мокроты(BCSS)	0,940,13	0,470,08*	0,710,12	1,40,13	1,20,14	1,180,15

Примечание:

* - р<0,05 - значимость отличий до вакцинации и через 6 месяцев внутри группы

- р<0,05 - значимость отличий до вакцинации и через 12 мес внутри группы.

У больных ХОБЛ после вакцинации против гриппа отмечено достоверное уменьшение интенсивности одышки по шкале MRС через 6 мес. и количества мокроты через 12 мес. по шкале BCSS (табл.4).

Характеристика показателей спирометрии у больных БА и ХОБЛ до и после вакцинации против гриппа

У вакцинированных больных БА и ХОБЛ оценили показатели спирометрии в течение года до вакцинации и через 12 мес, у невакцинированных - в аналогичные сроки наблюдения (табл.5,6). У вакцинированных больных БА через 12 мес. имеется тенденция к увеличению как емкостных, так и скоростных показателей, в сравнении с исходными. При сравнении показателей спирометрии между группами через 12 мес. показатели ЖЕЛ (Р=0,05) и ФЖЕЛ (Р=0,02) были выше в группе вакцинированных (табл.5).

Таблица 5.

Показатели спирометрии у вакцинированных и невакцинированных больных БА

Показатель		Вакцинированные больные БА (I гр.)		Невакцинированные больные БА (II гр.)
		исходно	через 12 мес	исходно	через 12 мес
ЖЕЛ	Абс.	2,550,18	2,840,17&	2,50,13	2,380,15&
	%	63,213,91	70,282,57	70,573,41	67,323,43
ФЖЕЛ	Абс.	2,150,24	2,490,23&	1,950,12	1,830,11&
	%	52,373,91	58,843,67	56,493,42	51,683,04
ОФВ1	Абс.	1,710,17	1,860,16	1,650,1	1,520,09
	%	523,65	56,23,46	58,893,89	543,43
ОФВ1/ФЖЕЛ	%	68,344,49	64,592,75	67,693,13	67,173,88

& - р<0,05 - различия между I гр. и II гр.

У вакцинированных больных с ХОБЛ через 12 мес. после вакцинации выявлено достоверное увеличение ЖЕЛ в сравнении с исходными. Через год после вакцинации выявлены более высокие показатели ОФВ1/ФЖЕЛ, чем у невакцинированных больных ХОБЛ; Р=0,04 (табл.6).

Таблица 6.

Показатели спирометрии у вакцинированных и невакцинированных больных ХОБЛ

Показатель		Вакцинированные больные ХОБЛ (III гр.)		Невакцинированные больные ХОБЛ (IV гр.)
		исходно	через 12 мес	исходно	через 12 мес
ЖЕЛ	Абс.	2,080,14	2,450,15*	2,630,13	2,340,12
	%	50,242,75	60,062,75*	613,14	55,833,13
ФЖЕЛ	Абс.	1,620,18	1,710,13	2,050,12	1,880,16
	%	37,693,61	422,74	47,062,9	41,943,05
ОФВ1	Абс.	1,130,13	1,170,08	1,480,1	1,380,11
	%	33,653,43	35,762,16	42,252,76	40,833,46
ОФВ1/ФЖЕЛ	%	52,73,42	46,463,2&	55,82,18	57,92,66

*- р<0,05 - значимость отличий до вакцинации и через 12 мес. внутри группы

& - р<0,05 - различия между III гр. и IV гр.

Толерантность к физической нагрузке у вакцинированных больных по показателям теста с 6-МХ

Анализ результатов теста 6-МХ через 6 и 12 мес. после вакцинации против гриппа у больных БА и ХОБЛ не выявил усиления одышки по шкале Борга и десатурации по данным пульсоксиметрии в обеих группах. У больных БА имеется тенденция к увеличению пройденной дистанции на 22 м (+5,5%), у больных ХОБЛ - на 13 м (+3,7%) через год после вакцинации (табл.7).

Таблица 7.

Показатели теста 6-МХ у больных БА и ХОБЛ исходно, через 6 и 12 мес. после вакцинации против гриппа

Показатель	БА			ХОБЛ
	исходно	через 6 мес.	через 12 мес.	исходно	через 6 мес.	через 12 мес.
SatО2 после теста, %	97,50,3	96,80,36	97,20,3	95,810,4	95,10,4	94,50,8
Одышка после теста, баллы	2,10,3	2,10,3	1,70,3	4,00,4	4,10,5	3,70,5
Дистанция, м	378,914,6	393,514,3	403,214,5	35114,5	356,512,4	36416,2

Примечание:p>0,05

Динамика содержания СРБ у вакцинированных против гриппа  больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Уровень СРБ у больных с бронхиальной обструкцией достоверно превышает допустимые значения (до 8 мг/мл), в сравнении со здоровыми лицами (табл.8). Статистически значимой динамики показателей СРБ через 6 и 12 мес. в сравнении с исходными ни в одной исследуемой группе не выявлено.

Таблица 8.

Динамика содержания СРБ (мг/мл) у больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц до и после вакцинации против гриппа

Группа	n	Исходно	Через 6 мес.		Через 12 мес.
		Mm	Mm	p	Mm	p
ХОБЛ	16	22,447,33 #&	31,411,95 #&	0,76	17,713,38 #&	0,42
БА	32	10,791,88 #&	9,272,04 #&	0,62	9,61,94 #	0,44
Здоровые	18	4,891,29	4,611,58	0,73	5,792,17	0,78

Примечание:

# - показатель превышает верхнее значение нормы

р>0,05 -значимость отличий относительно исходных показателей.

&Цзначимость отличий между группами больных и группой здоровых лиц, р<0,05.

Динамика уровня цитокинов сыворотки крови у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Уровень ИЛ-2 во всех группах в течение всего срока наблюдения был в пределах нормы (менее 10 пг/мл). Отмечена тенденция к снижению уровня ИЛ-2 через 6 и 12 мес. у больных ХОБЛ (табл.9).

Таблица 9.

Динамика уровня ИЛ-2 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Группа	n	Исходно	Через 6 мес.		Через 12 мес.
		Mm	Mm	p	Mm	p
ХОБЛ	16	5,494,19	1,410,61	0,67	0,60,27	0,08
БА	18	0,580,31	0,350,15	0,78	0,150,1	0,11
Здоровые	13	1,110,47	0,550,33	0,89	0,20,11	0,12

рЦзначимость отличий относительно исходных показателей.

Исходный уровень провоспалительного цитокина ИЛ-6 превышал должные величины (менее 10 пг/мл) только в группе больных ХОБЛ. Через 12 мес. после вакцинации против гриппа во всех группах наблюдали достоверное снижение уровня ИЛ-6 до нормальных значений (табл.10).

Таблица 10.

Динамика уровня ИЛ-6 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц.

Группа	n	Исходно	Через 6 мес.		Через 12 мес.
		Mm	Mm	p	Mm	p
ХОБЛ	18	12,135,69#	5,060,93	0,53	2,160,77	0,004
БА	18	8,33,08	6,612,43	0,17	4,642	0,003
Здоровые	12	6,671,16	5,220,82	0,24	3,750,71	0,018

Примечание:

# - показатель превышает верхнее значение нормы.

рЦзначимость отличий относительно исходных показателей.

Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-17 во всех группах в течение года наблюдения был в пределах нормы (менее 5 пг/мл); (табл.11). Исходный уровень ИЛ-17 у больных с бронхообструктивным синдромом был выше, чем у здоровых; р<0,05.

Таблица 11.

Динамика уровня ИЛ-17 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Группа	n	Исходно	Через 6 мес.		Через 12 мес.
		Mm	Mm	p	Mm	p
ХОБЛ	15	0,480,14 &	0,330,14	0,86	0,460,32	0,51
БА	18	0,980,2 &	1,020,29	0,91	0,420,28	0,06
Здоровые	11	0,040,04	0,120,06	0,62	0,090,07	0,48

Примечание:

рЦзначимость отличий относительно показателей в начале исследования.

&Цзначимость отличий между группами больных и группой здоровых лиц, р<0,05.

Снижение противоспалительного цитокина ИЛ-10 расценивалось как ответная реакция на снижение провоспалительных цитокинов, т.к. регуляция воспалительного ответа осуществляется по принципу отрицательной обратной связи. Уровень ИЛ-10 во всех группах в течение года наблюдения был в пределах нормы (менее 20 пг/мл); (табл.12). Мы наблюдали наиболее выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов в первые 6 мес. после вакцинации, что привело к снижению уровня ИЛ-10 в последующие 6 мес.

Таблица 12.

Динамика уровня ИЛ-10 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Группа	n	Исходно	Через 6 мес.		Через 12 мес.
		Mm	Mm	p	Mm	p
ХОБЛ	18	3,720,73	3,651,0	0,46	0,750,51	0,013
БА	18	2,910,77	3,40,66	0,74	1,480,44	0,084
Здоровые	15	5,150,33	4,460,5	0,25	2,910,73	0,006

Примечание:

рЦзначимость отличий относительно исходных показателей.

Таким образом, исследование динамики уровня цитокинов у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ свидетельствует об уменьшении системного воспалительного процесса в организме.

Определение концентрации общего IgE у больных БА

У вакцинированных больных БА уровень общего IgE был выше должных величин (менее 100МЕ/мл) без статистически значимой динамики в течение года (табл.13).

Таблица 13.

Динамика уровня общегоIgE (МЕ/мл) у больных БА и здоровых лиц до и через 6, 12 мес. после вакцинации против гриппа

Группа	n	Средний уровень общего IgE
		Исходно	Через 6 месяцев		Через 12 месяцев
I гр. (больные БА)	24	122 log26,940,42	145 log27,190,47	0,42	136 log27,090,37	0,46
V гр. (здоровые)	17	34 log25,10,71	20 log24,350,62	0,02*	24 log24,610,67	0, 0,05*

*- р<0,05 Цзначимость отличий внутри группы относительно исходных показателей

Корреляционный анализ клинических, иммунологических и функциональных показателей у больных БА и ХОБЛ

Для оценки взаимовлияния между клиническими, иммунологическими и функциональными параметрами у больных БА и ХОБЛ проведен корреляционный анализ.

В обеих группах выявлены прямые корреляционные зависимости высокой и умеренной силы между клиническими показателями (частотой ОРИ, частотой и длительностью обострений и госпитализаций, потребностью в антибактериальной терапии и системных ГКС).

У больных БА уровень ИЛ-6 имеет прямую корреляционную связь умеренной силы с уровнем СРБ сыворотки крови, что объясняется синтезом СРБ под контролем ИЛ-6. Прямая корреляционная зависимость умеренной силы выявлена между ИЛ-2, ИЛ-6 и количеством курсов системных ГКС. Выявлены обратные корреляционные связи умеренной силы между уровнем ИЛ-17 и ОФВ1, прямые корреляционные связи умеренной силы с длительностью обострений БА на фоне вакцинации. Выявлена обратная связь умеренной силы ОФВ1 с количеством и длительностью обострений, частотой амбулаторных визитов, количеством и длительностью госпитализаций, количеством курсов системных ГКС.

У больных ХОБЛ имеется обратная корреляционная связь умеренной силы цитокина ИЛ-10 с частотой ОРИ. Это объясняется противоспалительной функцией цитокина, при снижении его концентрации, повышается вероятность присоединения инфекций. Выявлена обратная сильная корреляционная связь ИЛ-2 с частотой амбулаторных визитов. Уровень СРБ сыворотки крови имел прямую корреляционную связь умеренной силы с показателем ОФВ1. Наблюдалась прямая сильная корреляционная связь уровня ИЛ-6 с частотой назначения системных ГКС при обострениях ХОБЛ. Выявлена обратная умеренной силы корреляционная связь между дистанцией в тесте 6-МХ и клиническими показателями (частотой амбулаторных визитов и ОРИ).

Оценка предикторов прогноза у вакцинированных против гриппа больных ХОБЛ

Анализ табл.14 показал, что в течение года после вакцинации против гриппа у больных ХОБЛ выявлено статистически достоверное снижение частоты обострений, клинически наблюдалось уменьшение количества мокроты, оценка биомаркеров воспаления у вакцинированных больных выявило снижение провоспалительного цитокина ИЛ-6; отсутствовало ухудшение функциональных показателей (дистанция в тесте 6-МХ, ОФВ1) в течение года наблюдения.

Таблица 14.

Динамика предикторов прогноза течения ХОБЛ на фоне вакцинации пациентов против гриппа

Параметры	До вакцинации	После вакцинации
Частота обострений, эпизодов/год	2,940,34	1,470,2*
Одышка (MRC), баллы	2,350,13	2,060,10
Интенсивность кашля (BCSS), баллы	1,850,08	1,530,17
Количество мокроты(BCSS), баллы	1,60,13	1,290,17*
Гнойность мокроты(BCSS), баллы	1,40,13	1,180,15
ОФВ1,%	33,653,43	35,762,16
Тест 6-МХ, м	35114,53	36416,22
ИЛ-2,пг/мл	5,494,19	0,60,27
ИЛ-6,пг/мл	12,135,69	2,160,77**
СРБ, мг/мл	22,447,33	17,713,38

*- р<0,05- ; ** - р<0,01 - значимые отличия в сравнении с исходными

Оценка данных критериев в совокупности может свидетельствовать о положительном влиянии вакцинации против гриппа на течение заболевания и предикторы прогноза у больных ХОБЛ.

Состояние поствакцинального иммунитета к вирусу гриппа у вакцинированных лиц

Согласно критериям СРМР, вакцина иммуногена, если хотя бы один из изучаемых показателей соответствует установленным нормам. Так у больных с бронхообструктивным синдромом в поствакцинальном периоде ко всем штаммам вируса гриппа синтезируются антитела в защитных значениях (табл.15).

Таблица 15.

Показатели иммуногенности вакцины против гриппа у больных БОС (n=15) в сезоне 2008-2009 гг.

Вакцинные штаммы	Сероконвер сия N40%		Серопротек ция N70%		ФС N2,5		СГТ АТ N40
	6 мес.	12 мес.	6 мес.	12 мес	6 мес	12 мес	исходно	6 мес.	12 мес.
A/H1N1/ Brisbane /59/07	60 16	40 16	58 14	67 14	1,53	1,68	20 (log2 4,320,36)	30,64 (log24,940,38)	33,64 (log2 5,070,28)
A /H3N2/ Uruguay/ 716/2007	70 15	5016	75 13	83,3 11	2,9	2,42	24,75 (log2 4,630,63)	71,91 (log2 6,170,62)	59,93 (log2 5,910,38)
B /Florida/ 4/2006	30 15	10 10	100 0	100 0	1,79	1,28	46,94 (log2 5,550,30)	84,38 (log2  6,40,33)	59,9 (log2 5,910,38)

Отмеченные показатели соответствуют требованиям СРМР

Не выявлено достоверных отличий между показателями иммуногенности у пациентов с БОС и здоровых лиц, однако у последних иммунный ответ на введение вакцины имеет тенденцию быть более выраженным.

Анализ показателей иммуногенности вакцины выявил более высокие CГТ АТ у исходно серопозитивных пациентов (СГТ АТ к штаммам вируса гриппа до вакцинации 1:40) в сравнении с серонегативными.

При сравнении показателей иммуногенности между ранее и впервые вакцинированными  наблюдались достоверно более высокие СГТ к штамму A/H1N1/ через 6 мес. у вакцинированных впервые больных. По остальным штаммам вакцинированные впервые, имеют тенденцию к более выраженному иммунному ответу, чем больные, вакцинированные ранее

Выявлено, что после вакцинации сезонной вакциной титры продуцируемых антител к пандемическому штамму вируса гриппа, не входящему в состав вакцины, были ниже защитных уровней (табл.16).

Таблица 16.

Уровни IgG антител к штамму вируса гриппа A/H1N1/ California 2009, не входившему в состав вакцины в сезоне 2009-2010гг у больных с БОС (n=34)

Сероконверсия N40%		Серопротекция N70%		ФС N2,5		СГТ АТ N40
6 мес.	12 мес.	6 мес.	12 мес	6 мес	12 мес	исходно	6 мес.	12 мес.
21,4 7,9	7,7 5,3	21,4 7,9	12 6,6	2,09	1,14	1:6 (log2 2,640,35)	1:13 (log2 3,710,35)	1:7 (log2 2,840,22)

р>0,05

При сравнении пациентов, у которых через 6 месяцев после введения вакцины антитела ко всем 3 штаммам вируса гриппа обнаруживались в условно защитных титрах (1:40), с группой больных, которые, несмотря на вакцинацию, через 6 месяцев имели титры < 1:40, выявлена группа риска больных БА и ХОБЛ с тенденцией к низкому ответу на вакцинацию. Это пациенты, имеющие длительный стаж БОС, частые ОРИ и обострения БОС, требующих госпитализации, СГКС и антибиотиков.

ВЫВОДЫ

1. Вакцинация против гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ отечественной полимер-субъединичной вакциной безопасна и приводит к снижению частоты и длительности обострений и госпитализаций в 2 раза.
2. В течение года после вакцинации у пациентов с ХОБЛ наблюдали улучшение клинического и функционального статуса, проявляющееся в уменьшении одышки, количества мокроты и увеличении ЖЕЛ.
3. У вакцинированных больных бронхиальной астмой и ХОБЛ при положительной динамике течения заболевания отмечено снижение уровня ИЛ-6, ИЛ-10 и выявлены корреляционные связи между иммунологическими, клиническими и функциональными параметрами.
4. Вакцинация против гриппа пациентов с бронхообструктивным синдромом приводит к синтезу антител в защитных титрах. У исходно серопозитивных больных иммунный ответ к вакцинным штаммам вируса гриппа более интенсивный и продолжительный, чем у серонегативных.
5. Пациенты с бронхиальной астмой и ХОБЛ, имеющие в анамнезе более частые ОРИ, длительный стаж заболевания, частые обострения, требующие госпитализации, и назначения системных ГКС и антибактериальных препаратов составляют группу риска низкого иммунного ответа на введение вакцины против гриппа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Профилактика гриппа и ОРИ у больных БА и ХОБЛ заключается в проведении ежегодной вакцинации против гриппа при отсутствии противопоказаний независимо от степени тяжести заболевания.
2. Вакцинопрофилактика гриппа должна быть включена в план диспансерного ведения больного, в рекомендации при амбулаторном посещении врача-пульмонолога или при выписке из стационара, в стандарты оказания медицинской помощи больному с заболеваниями органов дыхания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Влияние вакцинопрофилактики гриппа на частоту обращений за медицинской помощью у пациентов пульмонологического профиля. // V Международная (XIV Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал. - М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.- Специальный выпуск № 2. - 2010.-  С.97.
2. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Оценка безопасности вакцины Гриппол плюс у пациентов с бронхооструктивным синдромом и здоровых лиц. //  ХVII Российский национальный конгресс Человек и лекарство Тезисы докладов 2010.- С.293.
3. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Оценка клинической эффективности вакцинопрофилактики гриппа у больных пульмонологического профиля. // II Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням Материалы. - 2010.-С.360.
4. Чебыкина А.В. Анализ раннего поствакцинального периода после вакцинации от гриппа препаратом  Гриппол плюс у пациентов пульмонологического профиля. Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010.- № 2/1 (29).-С.277-278.
5. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Оценка иммуногенности вакцины против гриппа у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания. // Сборник трудов конгресса XX национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. ЦМ.: ДизайнПресс, 2010.- С.98.
6. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Переносимость вакцины против гриппа у больных с бронхо-легочной патологией.  // Сборник трудов конгресса XX национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. - М.: ДизайнПресс; 2010.-С.98-99.
7. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Рыжов А.А. Влияние вакцинации против гриппа на синдром бронхиальной обструкции. // ХVIII Российский национальный конгресс Человек и лекарство Тезисы докладов; 2011.- С.149.
8. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Рыжов А.А. Концентрация общего иммуноглобулина Е сыворотки крови у больных с хронической бронхо-легочной патологией, вакцинированных против гриппа.  Сборник тезисов II Всероссийской научной  конференции  Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача (Приложение к научно-практическому журналу Ассоциации педиатров-инфекционистов Детские инфекции)- М.: 2011.- С.37.
9. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Рыжов А.А.  Оценка функции внешнего дыхания у больных с бронхообструктивным синдромом после вакцинации против гриппа.// Сборник тезисов II Всероссийской научной  конференции  Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача (Приложение к научно-практическому журналу Ассоциации педиатров-инфекционистов Детские инфекции) - М.: 2011.- С.36.
10. Чебыкина А.В., Андреева Н. П. Петрова Т.И., Костинов М.П., Рыжов А.А., Протасов А.Д. Новые возможности профилактики гриппа у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания. // Русский Медицинский Журнал.- 2010.- Т.18. № 24.- С.1473-1477.
11. Чебыкина  А.В., Костинов М.П., Магаршак О.О. Оценка безопасности и эффективности вакцинации против гриппа пациентов с бронхообструктивным синдромом. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2010.- № 6.- С.50-53.
12. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Поствакцинальный иммунитет против гриппа  у пациентов с хронической бронхолегочной патологией. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 4.- С.76-80.
13. Чебыкина А.В., Чучалин А.Г., Костинов М.П. Оценка физической работоспособности больных бронхиальной астмой после вакцинации против гриппа. // Сборник трудов конгресса XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. - М.: ДизайнПресс.-2011.- С. 92-93.
14. Чебыкина А.В. Влияние вакцинации против гриппа на дыхательную недостаточность и физическую работоспособность больных ХОБЛ. //Сборник трудов конгресса XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. - М.: ДизайнПресс.- 2011.- С.92.
15. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Чучалин А.Г. Оценка функции внешнего дыхания у больных с бронхообструктивным синдромом через год после вакцинации против гриппа. // Сборник трудов конгресса XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина - М.: ДизайнПресс.- 2011.- С.91.
16. Костинов М.П., Чучалин А.Г., Чебыкина А.В. Поствакцинальный иммунитет к гриппу у впервые и повтороно вакцинированных больных с бронхолегочной патологией.  //  Иммунология. - 2011.- № 6. - С.306-310.
17. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Чучалин А.Г. Влияние вакцинопрофилактики гриппа на течение бронхиальной астмы. // ХIX Российский национальный конгресс Человек и лекарство Тезисы докладов.- 2012.- С.330.

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине