КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.04 - внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА 2011

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

На правах рукописи

МАКСИМОВ Максим Леонидович

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

К РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ

У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14.03.06 Ц фармакология, клиническая фармакология

14.01.04 Ц внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА 2011

Работа выполнена в Учреждении РАМН

Научный центр биомедицинских технологий РАМН и в ГОУ ВПО

Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научные консультанты:
Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор	Владимир Григорьевич Кукес
Доктор медицинских наук, профессор	Алексей Константинович Стародубцев

Официальные оппоненты:
Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор	Татьяна Анатольевна Гуськова
Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор	Николай Романович Палеев
Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор	Анатолий Иванович Мартынов

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится л__________________ 2011 г. на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (117998, Москва, Нахимовский проспект 49)

Автореферат разослан л_______________________ 2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 208.040.13

д.м.н. Архипов Владимир Владимирович: ___________________________

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти в Европе и приводят к 4,3 миллиона смертей ежегодно. Артериальная гипертония (АГ) относится к числу наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний и может осложняться инфарктом миокарда и острым нарушением мозгового кровообращения, что объясняет высокую смертность, связанную с АГ. [WHO, 2009; ESH-ESC Guidelines committee, 2007, 2009; Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А., 1999; Гусев Е.И., Мартынов А.И., 2001; Chalmers J., Chapman N., 2001]. Распространенность АГ в России по данным эпидемиологических исследований чрезвычайно высока - у 40,8% взрослого населения уровень артериального давления превышает 140/90 мм рт.ст. Только 69,5% больных получают антигипертензивное лечение, при этом лишь у 23,2% пациентов удается достигать целевых значений АД. [Шальнова С.А., 2006; Диагностика и лечение АГ, Российские рекомендации, 2008, 2010]

В патогенезе АГ ведущая роль отводится изменению активности основных прессорных систем организма Ч симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). В литературе последних лет все более утверждается точка зрения о важной роли системной артериальной гипертензии в механизме развития и прогрессирования гломерулосклероза. Взаимосвязь между системной АГ и внутриклубочковой гипертонией при поражениях почек не вызывает сомнений и объясняется тем, что при длительно существующей АГ за счет истощения компенсаторных механизмов, регулирующих тонус приносящей и уносящей артериол, происходит передача повышенного гидростатического давления на капилляры клубочка. Следствием возрастающего внутриклубочкового давления является дальнейшее ускорение прогрессирования нефропатии. [Карпов Ю.А., 2009; Остроумова О.Д., 2009; Мухин Н.А., Палеев Н.Р., Фомин В.В., 2005; Kobori Н., Nangaku М., 2007; Navar L.G., Inscho E.W., 1996; Paul M., Mehr A.P., Kreutz R., 2006]

Хроническая болезнь почек (ХБП) включает в себя группу нозологий, таких как первичный и вторичный гломерулонефрит, врожденные нефропатии, хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит, а также бессимптомные и малосимптомные поражения почек. Развитие и прогрессирование ХБП характеризуется ренальным континуумом, а прогноз пациента определяется сердечно-сосудистыми факторами риска. Среди этиологических факторов, приводящих к тяжелому поражению почек с быстрым развитием терминальной стадии почечной недостаточности, лидирующие позиции занимают сахарный диабет и артериальная гипертония, причем часто имеет место сочетание двух этих заболеваний. [Смирнов А.В., Добронравов А.В., 2005; Гендлин Г.Е., Борисовская С.В., 2007; Мухин Н.А., Фомин В.В., 2005; Ким И.Г., Томилина Н.А., 1999]

Традиционное использование ИАПФ и БРА в качестве средств для регуляции РААС позволило получить значительные результаты. Но при этом следует отметить, что снижения активности РААС и достаточного гипотензивного эффекта удается достигнуть далеко не у каждого больного, особенно при наличии ХБП. Данное обстоятельство повышает интерес к использованию прямого ингибитора ренина (ПИР) алискирена в сочетании с ИАПФ и БРА. Сведений о влиянии такой комбинации на органы-мишени и риск прогрессирования АГ и ХБП пока недостаточно. Кроме того, большинство клинических исследований, подтверждающих нефро- и кардиопротективные свойства БРА и ПИР было проведено у пациентов с сахарным диабетом. Все это делает актуальным более глубокое изучение влияния фармакотерапии на активность РААС у больных с АГ и ХБП. [Timmermans P.B., Wong P.C., 1993; Кобалава Ж.Д., Гудков К.М., 2002; Моисеев С.В., Мартынов А.И. 2009; Weir M.R., 2002; Burnier M., Maillard M., 2001; Uresin Y., Taylor A.A., 2007] Также существенным направлением для новых исследований является оценка нефро- и кардиопротективных свойств препаратов, модулирующих активность РААС в различных комбинациях.

Цель: На основании многопланового изучения фармакотерапевтического модулирования активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы разработать, обосновать и апробировать в ходе клинических исследований подходы к оптимизации лечения больных с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек.

Задачи:

Определить основные причины недостаточности эффективности применения препаратов, воздействующих на РААС у больных с АГ и ХБП. Наметить и обосновать пути оптимизации фармакотерапии у данной категории больных.
Изучить результаты фармакотерапевтического модулирования активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек, в том числе у реципиентов почечного трансплантата. Выбрать оптимальные подходы к фармакологической коррекции артериальной гипертонии у больных с различной степенью нефропатии.
Сравнить лекарственные средства, влияющие на активность РААС, по степени их гипотензивной и органопротективной эффективности.
Сопоставить клинико-фармакологическую эффективность модулирования активности РААС на разных этапах биохимического каскада: ингибирование ренина, ингибирование АПФ, блокада рецепторов 1 типа ангиотензина II. Определить оптимальный для клинической практики вариант модулирования активности РААС.
Оценить эффективность разнодозовых комбинаций гипотензивных препаратов, по сравнению с монотерапией у больных с АГ и ХБП.
Предложить оптимальные комбинации препаратов для модулирования активности РААС при лечении пациентов с АГ и ХБП, направленном на предотвращение поражения органов-мишеней.
Оценить сравнительную эффективность гипотензивной терапии валсартаном, эналаприлом и их комбинациями в особых клинических ситуациях: у пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата.
Оценить у больных АГ и ХБП клиническое значение мониторинга параметров активности РААС (активность ренина плазмы и уровень альдостерона в плазме крови), уровня МАУ и показателей ЭхоКГ в качестве маркеров эффективности фармакотерапии.
Проанализировать взаимосвязь лабораторных маркеров активности РААС с исходным уровнем и динамикой АД на фоне гипотензивной терапии.

Научная новизна

Впервые на репрезентативной выборке больных с сочетанием АГ и ХБП, включая реципиентов почечного трансплантата (РПТ), проанализирована эффективность основных классов препаратов, влияющих на активность РААС, в различных комбинациях и при разном режиме дозирования.

Впервые в РФ проведено сравнительное исследование нового препарата, снижающего активность РААС, прямого ингибитора ренина алискирена и показаны преимущества его использования в сравнении с монотерапией уже известных препаратов из данного класса - ингибитора АПФ эналаприла и блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана у больных с АГ и ХБП.

Впервые в РФ проведено комплексное сравнение органопротективных и антигипертензивных свойств эналаприла, валсартана и алискирена, что позволяет сформулировать и обосновать рекомендации по выбору медикаментозного лечения у пациентов с АГ и ХБП.

Впервые у больных с сочетанием АГ и ХБП было изучено влияние гипотензивной терапии на ИММЛЖ и другие эхокардиографические показатели миокарда, динамику уровня экскреции альбумина, активность ренина плазмы и уровень альдостерона плазмы крови.

В исследовании была выполнена сравнительная оценка диагностической ценности различных лабораторных методов для мониторинга эффективности фармакотерапии, направленной на модулирование активности РААС.

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов нами был разработан, обоснован и апробирован в ходе клинических исследований алгоритм оптимизации фармакотерапевтического модулирования активности РААС у пациентов с АГ и ХБП, в том числе реципиентов почечного трансплантата (РПТ).

Проведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности применения эналаприла, валсартана, алискирена и их комбинаций в разных дозах у больных с АГ и ХБП. Обоснован выбор комбинированной терапии препаратами с различным механизмом воздействия на РААС, позволяющее получать более выраженный органопротективный эффект, что является особенно желательным при вариантах АГ с повышенной плазменной активностью ренина и позволяет оптимизировать антигипертензивную терапию у пациентов данной категории.

Мониторинг уровня МАУ в посттрансплантационном (2-3 года после аллотрансплантации трупной почки (АТТП) периоде позволяет выявить первые признаки прогрессирования ХОТ. Назначение ИАПФ и БРА приводит к снижению уровня МАУ, замедлению проявления протеинурии и продлевает время жизни трансплантата. Полученные сведения позволяют усовершенствовать лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек, в том числе РПТ, путем фармакотерапевтического модулирования активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Конкретное личное участие автора

Автор лично планировал дизайн, процедуры проведения настоящего исследования и разработал протокол клинического исследования. Включение больных и их ведение в ходе исследования проводилось совместно с соискателями кафедры Драловой О.В. и Дербенцевой Е.А. Рутинные лабораторные исследования и СМАД проводились на базе ГКБ №23 имени МЕДСАНТРУД, исследования МАУ, АРП и концентрации альдостерона проводились в Лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, руководитель д.м.н., проф. Л.И. Винницкий.

Автором была проведена статистическая обработка, анализ полученных результатов, формулирование выводов по результатам исследования. Публикации по результатам исследования написаны совместно с соавторами.

Положения, выносимые на защиту.

Разнонаправленное воздействие на основные компоненты РААС при комбинированном назначении ИАПФ, БРА и ПИР обеспечивает у больных АГ и ХБП лучшее гипотензивное действие и более выраженный органопротективный эффект по сравнению с монотерапией.
Алискирен в сочетании с БРА и ИАПФ обладает выраженным дополнительным дозозависимым гипотензивным, нефро- и кардиопротективным эффектами.
Комбинированное назначение валсартана и алискирена позволяет достичь целевых значений АД у большего числа больных и определяет более выраженный органопротективный эффект по сравнению с терапией эналаприлом в сочетании с алискиреном у пациентов с АГ и ХБП.
Максимально выраженный органопротективный эффект, определяемый по биохимическим маркерам, лабораторными и инструментальными методами, достигается при одновременном фармакотерапевтическом воздействии на различные звенья биохимического каскада РААС.
Уменьшение уровня лабораторных показателей компонентов РААС коррелирует со степенью органопротекции при фармакотерапевтическом модулировании активности РААС.
Скрининг появления и усиления МАУ у реципиентов почечного трансплантата с АГ позволяет выявить на ранней стадии прогрессирование ХОТ, позволяет оптимизировать фармакотерапию, учитывая органопротективные свойства препаратов.

Внедрение результатов в практику

Результаты внедрены в практику работы терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №23 им. Медсантруд, а также практическую деятельность нефрологических отделений ГКБ №52. Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке учебников для студентов медицинских вузов Клиническая фармакология и фармакотерапия и Клиническая фармакология, учебно-методического пособия Клинико-фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при артериальной гипертонии.

Данные, полученные в настоящем исследовании послужили началом для исследования показателей активности РААС у больных с АГ в составе НИР Эффективный и безопасный выбор комбинаций лекарственных средств для лечения гипертонии ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России и филиала Клиническая фармакология Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, филиала Клиническая фармакология Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН, Института клинической фармакологии ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России и ГКБ № 23 имени Медсантруд г. Москвы (протокол №1 от л14 января 2011г.). Полученные результаты включены в отчет по НИР Разработка новых подходов для оценки взаимодействия лекарственных средств при лечении артериальной гипертонии ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России и филиала Клиническая фармакология Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН.

Результаты работы представлены и доложены на Российской неделе здравоохранения - 16-й международной специализированной выставке Аптека (Москва, 7-10 декабря 2009г.), XVI-XVIII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, апрель 2009-2011 гг.), межрегиональной научно-практической конференции с международным участием Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых (г. Астрахань, 2010 г.), на 7-й международной научно-практической конференции Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины (г. Астрахань, 2010 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов Кардиология: реалии и перспективы (Москва, 5-7 октября 2010 г.), XI Международном конгрессе Здоровье и образование в XXI веке. УНаучные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизниФ (Москва, 8-12 декабря 2010 г.), итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием Татьянин день (Москва, 24-26 января 2010, 2011 гг.)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 18 в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Связь задач исследования с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением НИР Разработка новых подходов для оценки взаимодействия лекарственных средств при лечении артериальной гипертонии филиала Клиническая фармакология Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН на базе ГКБ №23 им. Медсантруд г. Москвы и в рамках одного из основных направлений научной работы кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России Изучение фармакокинетики, фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности лекарственных средств у больных с артериальной гипертензией.

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на 314 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками, содержит 39 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 93 отечественных и 164 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проспективное открытое рандомизированное исследование выполнено на базе филиала Клиническая фармакология Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (зав.кафедрой, академик РАМН, д.м.н., проф. В.Г. Кукес) в терапевтических отделениях городской клинической больницы №23 им. Медсантруд (главный врач - д.м.н. В.И. Хрупкин).

Проведение данного исследования одобрено локальным этическим комитетом городской клинической больницы №23 им. Медсантруд г. Москвы (протокол № 9 от 10.11.2009).

Часть клинического исследования проводилась на базе негосударственного учреждения здравоохранения Медико-санитарная часть Газпрома г. Астрахани, которое является клинической базой Астраханской Государственной Медицинской Академии. Проведение данной части клинического исследования одобрено этическим комитетом ГОУ ВПО Астраханская Государственная Медицинская Академия Минздравсоцразвития России (протокол № 4 от 16.12.2009 г.).

Работа основана на анализе данных, полученных при амбулаторном обследовании и лечении, а также анализе историй болезни 673 больных в возрасте от 40 до 75 лет с АГ и ХБП, соответствующих критериям включения.

Результаты работы описаны в 4 частях, включающих больных различных по тяжести течения АГ и ХБП. Каждая из частей включает несколько групп пациентов, различающихся по виду выбранной фармакотерапии.

Для пациентов в частях 1,2,4 настоящего исследования основными критериями включения в исследование являлись:

мужчины и женщины 45-75 лет
артериальная гипертензия (систолическое АД>139 мм рт. ст. и диастолическое АД>89 мм рт. ст.), длительность не менее 4 лет;
хроническая болезнь почек: СКФ не менее 60 мл/мин/1,73м2, МАУ;
отсутствие в проводимой ранее терапии ИАПФ, БРА, алискирена.

Диагноз ХБП устанавливался согласно Национальным клиническим рекомендациям: СКФ (скорость клубочковой фильтрации) не менее 60 мл/мин/1,73м2 более 3 месяцев, либо наличие повреждения почек более 3 месяцев (повышение концентрации креатинина, калия сыворотки, эритроцитурии, лейкоцитурии, микроальбуминурии, изменения ЧЛС: кисты почек, камни).

Критериями исключения для 1,2 и 4 части исследования являлись злокачественная артериальная гипертензия (АД>200/115 мм рт. ст.), почечная недостаточность, если СКФ менее 60 мл/мин, гиперкалиемия (значение калия в сыворотке выше 5,7 ммоль/л), тяжелая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по NYHA).

Исключались больные с абсолютными и относительными противопоказаниями к применению исследуемых препаратов (непереносимость, аллергические реакции, двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки).

Другими критериями исключения являлись: выраженное нарушение функции печени; нестабильная стенокардия, аритмии с расстройствами гемодинамики, острый инфаркт миокарда в последние 2 месяца; острое нарушение мозгового кровообращения; декомпенсированный сахарный диабет, декомпенсированный гипертиреоз, некомпенсированный гипотиреоз, феохромоцитома; выраженная анемия; наличие у больного характеристик, которые могут повлиять на выполнение требований протокола исследований (деменция, злоупотребление лекарственными препаратами, алкоголем и пр.)

Основными критериями включения больных в исследование в части 3 являлись:

Мужчины и женщины 40-70 лет
артериальная гипертензия (систолическое АД>139 мм рт. ст. и диастолическое АД80 мм рт. ст.);
хроническая болезнь почек: пациенты с терминальной ХПН, находящиеся на программном гемодиализе, страдающие АГ или реципиенты почечного трансплантата через 2-3 года после АТТП при наличии АГ и МАУ;
отсутствие в проводимой ранее терапии ИАПФ, БРА.

Назначение данным больным алискирена невозможно в связи с наличием в их терапии циклоспорина А, назначаемого по жизненным показаниям. (неблагоприятное взаимодействие с циклоспорином отмечено в инструкции к препарату алискирен)

Критериями исключения для пациентов в части 3 также являлись абсолютные и относительные противопоказания к применению исследуемых препаратов, злокачественная артериальная гипертензия (АД>200/115 мм рт. ст.), тяжелая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по NYHA). Другими критериями исключения являлись: выраженное нарушение функции печени; нестабильная стенокардия, аритмии с расстройствами гемодинамики, острый инфаркт миокарда в последние 2 месяца; острое нарушение мозгового кровообращения; декомпенсированный сахарный диабет, декомпенсированный гипертиреоз, некомпенсированный гипотиреоз, феохромоцитома; выраженная анемия; наличие у больного характеристик, которые могут повлиять на выполнение требований протокола исследований (деменция, злоупотребление лекарственными препаратами, алкоголем и пр.)

После получения информированного согласия пациентов проводили сбор анамнеза, осмотр, лофисное измерение АД, ЭКГ, определение МАУ (с помощью тест-полосок). При соответствии показателей больного критериям включения проводилось ЭхоКГ, количественное определение МАУ в утренней порции мочи, расчет соотношения альбумин/креатинин (Ал/Кр) в разовой порции мочи, после чего больные рандомизировались в группы лечения.

Исследуемые препараты: валсартан (Валсафорс, ОАО Синтез, г.Курган, Россия по заказу компании Farmaplant Fabrikation chemister Produkte GmbH, Германия), валсартан (Диован, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария), алискирен (Расилез, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария), эналаприл (Энап, KRKA, Словения), в части 2 и 4 в дополнение к исследуемому препарату все больные получали индапамид 1,5 мг ретардированная форма (Арифон ретард, Лаборатории Сервье, Франция).

Включенным в исследование больным проводилась выдача препарата, беседа о соблюдении режима приема и дозирования препарата, а также о возможных нежелательных реакциях, при возникновении которых следовало немедленно связаться с врачом.

Повторный сокращенный физикальный осмотр с оценкой уровня АД на основе офисного измерения, осуществлялся через 1, 2, 4, 8 и 12 недель, через 12 недель дополнительно повторяли лабораторные исследования, креатинин крови с расчетом СКФ. На завершающем этапе через 16 недель выбранной терапии проводился полный клинический осмотр, лабораторные методы исследования, измерение лофисного АД, СМАД, ЭхоКГ, исследование функции эндотелия, количественное определение МАУ в утренней порции мочи, расчет соотношения Ал/Кр в разовой порции мочи, оценивалось качество жизни пациентов с помощью визуально-аналоговой шкалы Термометр здоровья.

Эффективность антигипертензивной терапии оценивалась путем лофисных измерений АД через 1, 2, 4, 8 и 12 недель. При недостижении целевых значений АД при офисном измерении через 2 недели антигипертензивная терапия усиливалась либо увеличением доз, либо путем присоединения второго препарата. Максимально допустимой дозой алискирена считалась доза 300 мг в сутки в 1-2 приема, валсартана - 320 мг в сутки в два приема, эналаприла 40 мг в два приема. Препараты рекомендовалось принимать в одно и то же время суток (в 9.00 часов утра + 1 час и в 21.00 + 1 час) внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды до еды. Период выбранной терапии составил во всех группах лечения 16 недель.

При исследовании фармакодинамических эффектов разнодозовых комбинаций алискирена и валсартана в начале исследования больным АГ I ЦII ст и МАУ (часть 1)

были назначены следующие препараты в монотерапии:

Группа 1.1 - 19 человек получали валсартан в дозе 80 мг, к концу исследования дозу повысили до 160 мг у всех пациентов; Группа 1.2 - алискирен в дозе 150 мг изначально получали 22 пациента, к концу исследования всем пациентам увеличили дозу препарата до 300 мг; Группа 1.3 - 25 пациентов изначально получали 10 мг эналаприла, затем были переведены на 20 мг эналаприла к концу исследования.

Группы пациентов, получающих комбинированную гипотензивную терапию: Группа 1.4 группа - алискирен 300 мг и валсартан 80 мг исходно получали 23 пациента, при чем до конца исследования 11 пациентов оставались на прежней дозе, а 12 пациентам потребовалось повысить дозу валсартана до 160 мг, т.е. они получали комбинацию препаратов алискирен 300 мг и валсартан 160 мг - группа 1.5, также в данную группу 1.5 были отнесены ещё 9 пациентов, которым исходно назначались валсартан 160 мг и алискирен 150 мг с последующим повышением дозы алискирена.

Группа 1.6 пациентов, получающих весь период лечения комбинацию валсартан 160 мг и алискирен 150 мг (22 человека), состояла из группы исходно получающих данную терапию (10 человек) и больных (12 человек), которым на начальном этапе была назначена комбинация валсартан 80 мг и алискирен 150 мг, но доза валсартана была увеличена до 160 мг.

В группу 1.7 были включены пациенты с абдоминально-висцеральным ожирением II-III степени (9 человек) с ИМТ более 35 кг/м2. На начальном этапе терапии была назначена комбинация препаратов валсартан 160 мг и алискирен 300 мг, но в связи с недостаточностью гипотензивного эффекта доза валсартана была удвоена до максимальной рекомендованной. Таким образом в группе 1.7 в течение 16 недель пациенты получали комбинацию валсартан 320 мг и алискирен 300 мг.

Нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена в приложении 1.

При исследовании фармакодинамических эффектов разнодозовых комбинаций алискирена, валсартана и эналаприла в начале исследования больным АГ IIЦIII ст и ХБП (часть 2) были назначены следующие комбинации препаратов:

2.1 группа - комбинацию эналаприл 20 мг и индапамид 1,5 мг изначально получали 45 пациентов с АГ II-III степени и ХБП. Далее 14 пациентов оставались на прежней комбинации - 2.1.1 группа, 16 пациентам дополнительно был назначен алискирен в дозе 150 мг (2.1.2 группа), а 15 пациентам был добавлен алискирен в дозе 300 мг (2.1.3 группа) и пациенты продолжали исследование.

2.2 группа - 41 пациент изначально принимал валсартан 160 мг в комбинации с индапамидом 1,5 мг. Далее 10 пациентов продолжали исследование на прежней дозе, в прежней комбинации - 2.2.1 группа, а 15 пациентам потребовалось добавить алискирен в дозе 150 мг (2.2.2 группа), 16 пациентам добавили алискирен 300 мг (2.2.3 группа).

38 пациентов 2.3 группы принимали комбинацию алискирен 300 мг и индапамид 1,5 мг и продолжали исследование не меняя дозы и комбинации препаратов.

В части 3 настоящего исследования нами было амбулаторно и ретроспективно исследовано 289 пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата в составе 2 объединенных групп. (нумерация представлена в приложении 1)

Объединенная группа 3.1 - пациенты с терминальной ХПН, находящиеся на программном гемодиализе, страдающие АГ. Длительность диализа составила не менее 5 мес, длительность терапии составила 16 недель. В 3.1 группу был включен 141 пациент. 45 пациентов принимали эналаприл 20 мг - 3.1.1-группа, 42 пациента принимали валсартан 160 мг - 3.1.2-группа, 29 больных принимали комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 80 мг - 3.1.3-группа, а 25 пациентов - комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 160 мг - 3.1.4 - группа.

В объединенную группу 3.2 вошли пациенты - реципиенты почечного трансплантата (через 2-3 года после аллотрансплантации трупной почки (АТТП)) при наличии АГ и МАУ. Длительность терапии также составила 16 недель. Во 3.2 группу было включено 148 пациентов. 46 пациентов принимали эналаприл 20 мг - 3.2.1-группа, 41 пациент принимал валсартан 160 мг - 3.2.2 - группа, 34 больных принимали комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 80 мг - 3.2.3 -группа, а 27 пациентов - комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 160 мг - 3.2.4 - группа.

Назначение алискирена группам 3.1 и 3.2 пациентов было невозможно т.к. по данным других исследований при применении с таким высокоактивным P-гликопротеин-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение Cmax и AUC алискирена (75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином, применяемым у пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата [ТКФС препарата алискирен, Matthew R., Tschpe D., Prescott M., 2008]. А также, при одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта [ТКФС препарата алискирен, Matthew R., Tschpe D., Prescott M., 2008].

В часть 4 настоящего исследования был включен 131 пациент с АГ II-III степени и ХБП, согласно критериям включения. Данные пациенты были разделены на 4 группы: 39 человек принимали валсартан в дозе 160 мг (группа 4.1), 31 человек принимали валсартан в удвоенной дозе - 320 мг (группа 4.2), 33 пациента принимало эналаприл в дозе 20 мг (группа 4.3) и 28 человек принимали эналаприл в удвоенное дозе 40 мг (группа 4.4). Все пациенты части 4 на протяжении всего исследования оставались на прежних дозах препаратов в комбинации с индапамидом 1,5 мг. Нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена в приложении 1.

Методы исследования

Протокол клинического исследования включал следующие клинические и лабораторно-инструментальные методы обследования пациентов:

- Сбор анамнеза; физикальный осмотр, включая измерение роста, веса, вычисление ИМТ в кг/м2 по формуле ИМТ = вес (кг)/рост (м)2;

- Измерение лофисного АД производили по методу Короткова;

- Биохимическое исследование крови (креатинин, глюкоза, холестерин);

- ЭКГ покоя регистрировали на 12-ти канальном электрокардиографе;

- Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на системе MEDILOG PRIMA-OSCAR 2 (Англия); определяли суточное максимальное САД и ДАД; среднее САД иаДАД вадневные ианочные часы; вариабельность АД ватечение суток; в анализ включались данные среднесуточного САД и ДАД;

- Эхокардиографическое исследование сердца проводилось в В- и М-режимах по стандартной методике. Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R. Devereux, N. Reichek ГМЛЖ определяли при ИММЛЖ 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин;

- Скрининг пациентов на наличие МАУ для включения в исследование проводился с помощью тест-полосок для иммунологического, полуколичественного определения микроальбуминурии Микраль-тесто, Рош Диагностика ГмбХ, Германия. Сравнение окраски индикаторной зоны полоски с цветовой шкалой позволяет оценить содержание альбумина в моче с интервалами более 20, 50 и более 100 мг/л.

- Определение уровня МАУ в утренней порции мочи проводилось на биохимическом анализаторе NycoCard reader II (Норвегия) методом твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа. Границы измерения для данного метода составляют 5-200 мг/л альбумина. Данный тест стандартизирован Европейской референс-лабораторией (ERL).

- Для вычисления соотношения Ал/Кр использовалась разовая порция мочи, полученная в середине первой половины дня (10.00-12.00 ч.), так как она в наибольшей степени коррелирует с суточной альбуминурией. Альбумин определяли в мг/л, креатинин - в моль/л в этой же порции по общепринятому методу, основанному на реакции Яффе. Отношение Ал/Кр выражается в мг альбумина на ммоль креатинина в одной и той же порции мочи.

- Для оценки влияния антигипертензивной терапии изучаемыми препаратами на качество жизни больных использовали визуально-аналоговую шкалу Термометр здоровья;

- Забор крови для определения активности ренина плазмы (АРП, в норме 0,5-1,9 нг/мл/час) и плазменной концентрации альдостерона (ПКА, в норме 10,0-105,0 пг/мл) производился у пациентов после двухчасового отдыха в положении лежа. Концентрацию альдостерона плазмы и АРП определяли методом радиоимунного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы "Immunotek" (Чехия).

Рутинные лабораторные исследования и СМАД проводились на базе ГКБ № 52 и ГКБ №23 имени МЕДСАНТРУД, исследования МАУ, АРП и концентрации альдостерона проводились в Лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, руководитель д.м.н., проф. Л.И. Винницкий.

Статистический анализ

Для описания демографических и клинических параметров исследуемой популяции применялись стандартные методы описательной статистики, выбор которых определялся типом описываемых параметров. При описании количественных параметров, распределенных по нормальному закону, были использованы следующие величины: объем выборки, среднее значение для выборки, стандартное отклонение, стандартная ошибка, максимальное значение, минимальное значение. Решение о применении методов параметрической статистики принималось после проведения анализа нормального распределения. При описании количественных параметров, имеющих непараметрических характер применялись следующие величины: объем выборки, медиана и среднее значение выборки, максимальное значение, минимальное значение. Для описания качественных параметров или количественных параметров, принимающих ограниченное число значений, были использованы: объем выборки, и долевое распределение каждого из возможных значений параметра.

Нулевая гипотеза в настоящем исследовании была сформулирована следующим образом: определенные протоколом виды гипотензивной терапии не отличаются друг от друга по своему гипотензивному и органопротективному эффекту. Для оценки различия между не связанными группами применен двусторонний t-тест для несвязных выборок. Для оценки множественных различий использовался вариант дисперсионного анализа ANOVA. Определение различий производилось с использованием итоговых таблиц средних, таблиц апостериорных сравнений средних с критерием наименьшей значимости разности. Для определения структуры взаимосвязей между переменными использовались методы факторного анализа. Проведен множественный регрессионный анализ. Методом главных компонент произведена редукция факторов с использованием критериев Кайзера и Кеттеля. Все используемые тесты были двусторонними, статистически достоверным считался результат, если р-уровень не превышал 0,05. Мощность используемых тестов в каждой из исследуемых групп составила более 0,9.

Сравнительный анализ дополнительных показателей эффективности (количественные переменные) проводился путем сравнения средних величин, отражающих клинически важные параметры больных, в лечебной и контрольной группах. Сравнение средних значений каждого параметра в двух группах проводилось с применением U-критерия Mann-Whitney (непараметрическая статистика) или t-критерия Стьюдента (при нормальном распределении).

Для всех применяемых статистических критериев уровень значимости устанавливался равным 5%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-фармакологический анализ фармакодинамических эффектов валсартана, алискирена и их комбинаций у больных с АГ I-II степени и МАУ.

В часть 1 настоящего исследования было включено 136 больных АГ I-II степени и МАУ от 47 до 74 лет (средний возраст составил 61,5 7,0 лет), 62 (45,6%) мужчин и 74 (54,4%) женщины, с АГ I степени - 29 (21,3%) и АГ II степени - 107 (78,7%) человек. Включенные в исследование пациенты ранее не получали постоянную антигипертензивную терапию, либо она была малоэффективной и отменялась не менее, чем за 2 недели до включения в исследование. С момента начала терапии пациенты находились на стационарном лечении, затем лечились амбулаторно.

За период наблюдения из группы монотерапии алискиреном 300 мг выбыл 1 пациент (прервалась связь), из группы алискирен 300 мг +валсартан 80 мг выбыл 1 человек (отказался от лечения по причинам немедицинского характера), из группы алискирен 150 мг+валсартан 160 мг выбыло 2 пациента (1 отказался от лечения, 1 госпитализирован в хирургическое отделение с некардиологическим заболеванием). Из контрольной группы больных, получавших эналаприл 20 мг выбыли 3 пациента (2 женщины и 1 мужчина) по причине развития сухого кашля.

Таким образом, исследование продолжили и завершили 129 больных, средний возраст 62,36,8 лет, из них мужчин - 53 (41%), женщин - 76 (59%), больных с АГ I степени - 28 (22 %) человек, с АГII степени - 101 (78%) человек. Длительность АГ от 3,8 до 10 лет (среднее значение 7,01,4 лет). ИМТ у больных групп 1.1 - 1.6 составил 30,54,8 кг/м2 (в группе 1.7 ИМТ 38,23,7 кг/м2). Содержание общего холестерина в сыворотке крови было 5,40,6 моль/л, ТГ - 2,30,1 моль/л. Уровень глюкозы в среднем был равен 5,81,1 моль/л (от 3,5 до 7,8). Значения креатинина крови не превышали нормальных показателей (среднее значение 93,412,5 мкмоль/л). МАУ в утренней порции мочи общей группы больных - 50,616,9мг/л (от 21 до 82 мг/л), соотношение Ал/Кр - 6,12,3 мг/моль (от 1,6 до 11,3 мг/ммоль). Исходное значение ИММЛЖ в общей группе пациентов составило - 131,412,0г/м2 (от 111 до 155 г/м2). Средние значения АД по данным СМАД составили САД 162,111,6 мм рт. ст. и ДАД 99,58,7 мм рт. ст. Исследуемые группы не различались по полу, возрасту, развитию сопутствующих патологий. Результаты общего анализа крови, мочи у всех пациентов не имели клинически значимых отклонений.

Сквозная нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена выше и в приложении 1.

По данным СМАД, через 16 недель лечения, в среднем, во всех исследуемых группах выявлено достоверное снинжение показателей среднесуточных значений САД и ДАД.

Таблица 1. Динамика показателей САД и ДАД мм рт.ст. у больных с АГ I-II степени и МАУ.

	САД, мм.рт.ст.		ДАД мм.рт.ст.
	Исходное значение	Через 16 недель	Исходное значение	Через 16 недель
1.1 группа (n=19)	161,49,7	146,59,9*	98,47,9	89,510,3*
1.2 группа (n=22)	164,512	147,815*	99,39,1	88,111,6*
1.3 группа (n=25)	167,211,4	153,414,8*	100,28,5	91,612*
1.4 группа (n=11)	155,09,9	133,612,9*	96,29,2	77,610,8*
1.5 группа (n=21)	158,210,6	133,111,7*	101,19,4	83,411,4*
1.6 группа (n=22)	152,413,6	132,615,6*	98,48,8	81,915,8*
1.7 группа (n=9)	166,37,7	136,713,7*	105,710,2	85,412,5*

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,05). Нумерация групп представлена в приложении 1.

Целевым АД по данным СМАД считали при показателях АД 140/90 мм рт. ст. Применение блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана позволило достичь целевых значений АД в 36,8% случаев по показателю САД, в 47,4% по показателю ДАД при монотерапии. Применение ПИР алискирена в монотерапии у данной категории пациентов позволяло достичь целевых значений АД в 28% по САД и 44% по ДАД. Комбинации исследуемых препаратов позволяли увеличить долю пациентов, достигших целевых уровней АД до 40%-83,3% по САД и до 55,6%-88,9% по ДАД. Гипотензивное действие комбинации возрастало с увеличением дозы препаратов.

При сравнении разнодозовых комбинаций при применении у пациентов с АГ I ЦII ст. и МАУ было отмечено, что применение комбинации алискирен 300 мг и валсартан 320 мг (группа 1.7) вызывало максимальное снижение большинства исследуемых показателей (САД, уровень МАУ, ИММЛЖ, ПКА). Так, САД уменьшалось на 18%, что было подтверждено при проведении факторного дисперсионного анализа, который показал, что более выражено САД снижалось в группе 1.7 и данная группа достоверно отличалась от всех остальных групп по показателю САД. По показателю ДАД наиболее значимое снижение вызывала комбинация данных препаратов, но с меньшей дозой валсартана - 160 мг (группа 1.5, на 20,1%), однако данный показатель был сопоставим с таковым значением при приеме комбинации алискирен 300 мг и валсартан 320 мг (группа 1.7, на 19,3%).

Рассматривая результаты иммунометрического определения микроальбуминурии получены, достоверные данные нефропротективного действия исследуемых препаратов и их комбинаций.

Рисунок 1. Динамика (%) уровня МАУ у больных с АГ I-II степени и МАУ.

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,05). Здесь и далее в графиках - А, В, Э - обозначения исследуемых препаратов алискирен, валсартан, эналаприл с указанием дозы (мг)

Использование комбинации препаратов алискирен 300мг+ валсартан 320 мг (группа 1.7) так же максимально снижало уровень МАУ у исследуемой категории пациентов на 41%. Проведение факторного дисперсионного анализа показало, что группа 1.7 достоверно отличалась от групп 1.1, 1.2, 1.3, 1.6 по показателю МАУ.

При анализе основных параметров ЭхоКГ и их динамики при назначении исследуемых препаратов и их комбинаций отмечено достоверное уменьшение ИММЛЖ и ФВ, параметры КДО и УО имели тенденцию к уменьшению, но изменялись не достоверно.

Таблица 2. Динамика параметров Эхо-КГ у больных с АГ I-II степени и МАУ.

группы	ИММЛЖ		КДО		ФВ		УО
группы	Исходное значение	16 недель терапии	Исходное значение	16 недель терапии	Исх знач	16 нед терапии	Исходное значение	16 нед терапии
1.1	129,412,3	120,112,3*	13437,7	125,235,5	57,13,7	61,63,9*	77,616,6	78,716,9
1.2	130,67,9	1198,3*	139,533,9	133,832,6	52,92,8	56,83,2*	77,414,7	78,515
1.3	130,813,1	121,512,2*	136,543	128,140,4	51,14,2	55,44,3*	78,211,2	79,511,4
1.4	129,910,8	116,59,3*	143,531,1	129,628	52,53,2	57,43,7*	7910,5	8010,6
1.5	139,214,9	123,714,1*	136,434,2	122,530,7	572,7	62,83*	76,513	78,513,3
1.6	126,611,8	114,211,6*	140,928,8	131,227,3	564,0	61,64,5*	77,511,8	7912
1.7	13411,4	114,410,2*	140,126,3	122,723,4	574,5	65,44,1*	75,613,3	77,713,7

Рисунок 2. Динамика (%) ИММЛЖ у больных с АГ I-II степени и МАУ.

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,05).

Наибольшее снижение ИММЛЖ в группах монотерапии при 16 недельном применении у пациентов с АГ I ЦII ст. и МАУ вызывало применение алискирена в дозе 300 мг (1.2 группа) (на 8,9%), а наименьшее снижение - применение эналаприла 20 мг (1.3 группа) (на 7,1%). При использовании комбинаций препаратов максимальное снижение данного показателя вызывала комбинация алискирен 300 мг и валсартан 320 мг (1.7 группа) (на 14,6%), а минимальное снижение - применение эналаприла 20 мг (группа 1.3) на 7,1% и комбинация валсартан 160 мг и алискирен 150 мг (1.6 группа) (на 9,8%).

При изучении динамики объемов ЛЖ по данным ЭхоКГ нами выявлено, что показатели КДО и УО имели тенденцию к уменьшению во всех исследуемых группах через 16 недель лечения, однако изменения носили не достоверный характер.

При изучении влияния исследуемых комбинаций препаратов на уровень АРП у пациентов с АГ I ЦII ст. и МАУ были получены различные по степени выраженности и направленности результаты.

Рисунок 3. Динамика АРП нг/мл/час у больных с АГ I-II степени и МАУ.

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,05).

Исходя из полученных данных, отмечено, что уменьшение уровня АРП у пациентов с АГ I ЦII ст. и МАУ вызывает применение алискирена в режиме монотерапии (1.2. группа) (на 71%) и его комбинации - алискирен 300 мг + валсартан 80 мг (1.4 группа) (на 33%). Повышение уровня АРП вызывает отдельный прием валсартана (1.1 группа) (на 139%) и эналаприла (1.3 группа) (на 92%), а так же прием комбинации валсартан 160 мг + алискирен 150 мг (1.6 группа) (на 32%).

Увеличение секреции альдостерона является ответом на активацию РААС и повышение уровня ангиотензина II. При изучении влияния исследуемых комбинаций на уровень альдостерона плазмы было выявлено, что все режимы терапии приводили к достоверному снижению данного показателя у пациентов с АГ I ЦII ст. и МАУ. Исходные значения альдостерона в исследуемой группе составили 78-123 пг/мл, при норме - 10,0-105,0 пг/мл.

Рисунок 4. Динамика (%) концентрации альдостерона плазмы у больных с АГ I-II степени и МАУ.

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,05).

Как видно из представленных данных, наибольшее снижение альдостерона у пациентов с АГ I ЦII ст. и МАУ при 16 недельном применении монотерапии вызывало прием валсартана 160 мг (1.2 группа) (на 21%), наименьшее снижение вызывало применение эналаприла 20 мг (1.3 группа) (на 16%). Применение комбинации алискирен 300 мг + валсартан 320 мг (группа 1.7) вызывало максимальное снижение альдостерона (на 34%) у исследуемой категории пациентов, а минимальное его снижение (на 22%) вызывало применение комбинации алискирен 300 мг + валсартан 80 мг (группа 1.4).

Алискирен и валсартан при монотерапии и при комбинациях в различных дозах оказывают достоверный дозозависимый нефропротективный и кардиопротективный эффекты у больных с артериальной гипертонией I-II степени и МАУ, более выраженные в группах комбинированной терапии. При комбинированной терапии алискиреном и валсартаном выявлена положительная корреляция между степенью снижения САД и МАУ в утренней порции мочи, а также САД и соотношением Ал/Кр, между уменьшением МАУ и положительной динамикой изучаемых эхокардиографических показателей: ИММЛЖ, ФВ. Методами дисперсионного анализа установлено, что имеются статистически достоверные различия между изучаемыми группами.

Сравнительный анализ фармакодинамических свойств разнодозовых комбинаций эналаприла, валсартана и алискирена у больных АГ II-III ст. и ХБП

В часть 2 настоящего исследования были включены 124 больных АГ II-III ст. и ХБП, соответствующих критериям включения. Нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена выше и в приложении 1. Пациенты находились на стационарном лечении с момента начала терапии. Затем наблюдались амбулаторно. Проведено сравнение больных в группах. Представленные группы больных были достоверно однородны по основным клиническим показателям.

Таблица 3. Динамика показателей САД и ДАД мм рт.ст. у больных АГ II-III степени и ХБП.

группы	САД, мм рт.ст.		ДАД мм рт.ст.
группы	Исходное значение	Через 4 мес	Исходное значение	Через 4 мес
2.1.1 группа (n=14)	170,3 9,4	147,08,9*	108,28,0	98,06,1*
2.1.2 группа (n=16)	166,47,8	142,310,2*	108,47,5	95,36,8*
2.1.3 группа (n=15)	179,49,0	149,99,1*	109,38,5	92,55,7*
2.2.1 группа (n=10)	172,29,05	145,712,5*	110,28,3	97,36,4*
2.2.2 группа (n=15)	166,96,7	136,18,5*	108,47,8	92,26,0*
2.2.3 группа (n=16)	177,311,6	142,211,8*	109,18,2	89,57,5*
2.3 группа (n=38)	171,3 13,2	151,712,3*	108,26,3	94,07,2*

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,0001). Нумерация групп представлена в приложении 1.

Применение блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана у больных АГ II-III ст. и ХБП позволило достичь целевых значений АД в 30% случаев по показателю САД, в 20% по показателю ДАД. Применение ингибитора АПФ эналаприла позволило достичь целевых значений АД в 28,6% случаев по показателю САД, в 14% по показателю ДАД. Применение ПИР алискирена позволило достичь целевых значений АД в 21,1% случаев по показателю САД, в 36,8% по показателю ДАД. Добавление к изучаемым препаратам ПИР алискирена у данной категории пациентов позволяло увеличить число пациентов, достигших целевых значений АД до 43,75%-73,3% по САД и до 46,7%-56,25% по ДАД при добавлении к валсартану, и до 20%-56,52% по САД и до 37,5%-40% по ДАД при добавлении к эналаприлу.

Наибольшее снижение САД (на 15,5%), вызывало применение валсартана 160 мг и индапамида 1,5 мг (2.2.1 группа), наименьшее снижение (на 10,8%) - применение алискирена 300 мг и индапамида 1,5 мг (2.3 группа). Максимальное снижение САД (на 18,8%) вызывало применение комбинации валсартан 160мг и индапамид 1,5мг и алискирен 300мг (2.2.3 группа), при этом показатель был сопоставим с комбинацией препаратов валсартан 160мг и индапамид 1,5мг и алискирен 150 мг (2.2.2 группа) (на 18,5%). По показателю ДАД более выраженное его снижение (на 13,2%) было отмечено при приеме алискирена 300мг и индапамида 1,5мг (2.3 группа), менее выраженное снижение (на 9,3%) при приеме эналаприла 20 мг и индапамида 1,5мг (2.1.1 группа). При приеме комбинаций с алискиреном, наиболее значимое снижение (на 18%) вызывала комбинация валсартан 160мг и индапамид 1,5мг и алискирен 300мг (2.2.3 группа), менее значимое снижение (на 12,1%) вызывала комбинация эналаприл 20 мг и алискирен 150мг (2.1.2 группа).

Рассматривая результаты иммунометрического определения микроальбуминурии получены достоверные данные нефропротективного действия исследуемых комбинаций препаратов по показателю МАУ.

Рисунок 5. Динамика (%) уровня МАУ у больных АГ II-III степени и ХБП.

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,005). Здесь и далее в графиках - А, В, Э, И - обозначения исследуемых препаратов алискирен, валсартан, эналаприл, индапамид с указанием дозы (мг)

Наиболее выраженное снижение МАУ у больных с АГ II ЦIII ст. и ХБП вызывал прием валсартана 160 мг и индапамида 1,5 мг (2.2.1 группа) (на 27%), минимально выраженное снижение (на 24%) вызывал прием эналаприла 1,5 мг и индапамида 1,5 мг (2.1.1 группа). Максимальное уменьшение МАУ (на 49%) было отмечено для комбинации препаратов валсартан 320 мг и индапамид 1,5 мг и алискирен 300мг (2.2.3 группа), а минимальное (на 33%) - для эналаприла 1,5 мг и индапамида 1,5 мг и алискирена 150мг (2.1.2 группа).

При анализе основных параметров ЭхоКГ и их динамики при назначении исследуемых препаратов и их комбинаций отмечено достоверное уменьшение ИММЛЖ и ФВ. При изучении динамики объемов ЛЖ нами выявлено, что показатели КДО и УО имели тенденцию к уменьшению во всех исследуемых группах через 16 недель лечения, однако изменения носили недостоверный характер.

Таблица 4. Динамика параметров Эхо-КГ у больных АГ II-III степени и ХБП.

группы	ИММЛЖ		КДО		ФВ		УО
группы	Исходное значение	16 недель терапии	Исходное значение	16 недель терапии	Исходное значение	16 недель терапии	Исходное значение	16 недель терапии
2.1.1	123,06,8	110,35,6*	136,947,5	125,443,8	57,03,6	61,53,8*	76,516,2	77,716,4
2.1.2	130,58,6	116,07,4*	139,145,4	126,341,5	54,02,1	59,12,5*	78,011,1	79,411,4
2.1.3	128,08,1	115,37,2*	132,543,3	122,840,4	51,02,5	55,92,4*	82,011,9	83,712,1
2.2.1	133,513,3	118,811,8*	140,545,3	127,341,1	56,04,7	60,74,2*	77,513,6	79,113,9
2.2.2	126,012,1	113,611,0*	125,542,0	116,138,9	51,24,2	56,45,4*	78,011,2	79,811,4
2.2.3	129,014,0	110,212,0*	136,040,1	119,035	57,43,3	62,92,9*	77,217,1	79,117,5
2.3	132,09,3	122,58,9*	135,040,4	126,037,8	53,02,1	57,12,5*	77,710,8	78,911,1

При приеме валсартана 160 мг и индапамида 1,5 мг (2.2.1 группа) было отмечено более значимое снижение ИММЛЖ (на 11%), а при приеме алискирена 300 мг и индапамида 1,5 мг (2.3 группа) данный показатель снижался минимально (на 7,2%). Применение комбинаций препаратов с алискиреном вызывало наибольшее снижение ИММЛЖ, так комбинация препаратов валсартан 160 мг и индапамид 1,5 мг и алискирен 300 мг (2.2.3 группа) при 16 недельном применении у пациентов с АГ II ЦIII ст. и ХБП максимально (на 14,6) снижало ИММЛЖ, а комбинация валсартан 160 мг и индапамид 1,5 мг и алискирен 150 мг (2.2.2 группа) вызывала минимальное его снижение (на 9,8%).

Рисунок 6. Динамика (%) ИММЛЖ у больных АГ II-III степени и ХБП.

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,005). А, В, Э, И - обозначения исследуемых препаратов алискирен, валсартан, эналаприл, индапамид с указанием дозы (мг)

Наибольшее увеличение ФВ (на 4,7%) было отмечено при приеме валсартана 160 мг и индапамида 1,5 мг (2.2.1 группа), а менее выраженное (на 4,1%) при приеме алискирена 300 мг и индапамида 1,5 мг (2.3 группа). Прием комбинаций препаратов с алискиреном 300 мг вызывал максимальное увеличение ФВ при комбинировании с валсартаном 160 мг и индапамидом 1,5 мг (2.2.3 группа) (на 5,5%), минимальное увеличение (на 4,9%) при комбинации с эналаприлом 20 мг и индапамидом 1,5 мг (2.1.3 группа) при 16 недельном применении у пациентов с АГ II ЦIII ст. и ХБП.

Повышенный уровень АРП ассоциирован не только с понвышенным риском развития иннфаркта миокарда [Alderman и соавт., 1991], риском смерти у пациентов с ХСН [Latini и соавт., 2002] но и с поражением органов-мишеней, включая нарушение функции почек [Kehoe и соавт., 1986].

Рисунок 7. Динамика АРП нг/мл/час у больных АГ II-III ст. и ХБП.

У пациентов с АГ II ЦIII ст. и ХБП количество АРП максимально повышали комбинации препаратов эналаприл 20 мг и индапамид 1,5 мг (2.1.1 группа) (на 109,5%) и валсартан 160 мг и индапамид 1,5 мг (2.2.1 группа) (на 122,9%), минимальное повышение вызывали данные комбинации с добавлением алискирена 150 мг (группы 2.1.3 и 2.2.3). Максимальное достоверное снижение уровня АРП вызывала единственная комбинация препаратов алискирен 300мг и индапамид 1,5мг (2.3 группа) (на 56,4%).

Альдостерон играет непосредственную роль в развитии и прогрессировании ХБП [Calhoun D.A. 2006]. При изучении влияния исследуемых комбинаций на уровень альдостерона было выявлено, что все режимы терапии приводили к достоверному снижению данного показателя у пациентов с АГ II ЦIII ст. и ХБП. Более выраженное снижение альдостерона было отмечено при применении валсартана 160 мг и индапамида 1,5 мг (2.2.1 группа) (на 17%), минимально выраженное при применении эналаприла 20 мг и индапамида 1,5 мг (2.1.1 группа) (на 14%). При рассмотрении трехкомпонентной комбинированной терапии максимальное снижение альдостерона у пациентов с АГ II ЦIII ст. и ХБП вызывала комбинация препаратов валсартан 160 мг, индапамид 1,5 мг и алискирен 300 мг (2.2.3 группа) (на 23%), минимальное снижение - эналаприл 20 мг, индапамид 1,5 мг и алискирен 150 мг (2.1.2 группа) (на 18%) при 16 недельном их применении.

Таким образом, при сравнении разнодозовых комбинаций при применении у пациентов с АГ II ЦIII ст. и ХБП было отмечено, что применение комбинации валсартан 160мг и индапамид 1,5мг и алискирен 300мг (2.2.3 группа) вызывало максимальное улучшение большинства исследуемых показателей. САД уменьшалось на 18,8%, при этом показатель был сопоставим с комбинацией препаратов, содержащей алискирен 150 мг (2.2.2 группа, на 18,5),ДАД на 18%, которое уменьшалось в среднем на 3,1% больше, чем при в группе принимающих алискирен 150 мг (группа 2.2.2), выражено снижался уровень МАУ на 49%, уменьшался ИММЛЖ (на 14,6%), который достоверно лучше снижался при приеме комбинации с алискиреном 300 мг - на 4,8% и на 4,7% - при приеме комбинации с валсартаном.

Минимальное изменение исследуемых показателей вызывало применение комбинации эналаприла 20 мг и индапамида 1,5мг (2.1.1 группа) у пациентов с АГ II ЦIII ст. и ХБП. Так, при приеме данной комбинации было отмечено минимально выраженное снижение ДАД (на 9,3%), МАУ (на 24%), альдостерона (на 14%). Однако, АРП данная группа повышала на 109,5%. Выявлена прямая связь между уровнем МАУ и АРП и уровнем альдостерона. Изменение уровня АРП при применении комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном не коррелирует с изменениями САД и ДАД, что, по-видимому, связано с различными точками приложениями гипотензивных механизмов ИАПФ, БРА и ПИР.

Клинико-фармакологические возможности фармакотерапевтического модулирования активности РААС у пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата

Для изучения клинико-фармакологических возможностей фармакотерапев-тического модулирования активности РААС у пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата (РПТ) нами было амбулаторно и ретроспективно исследовано 289 пациентов в составе 2 объединенных групп (группы 3.1.1-3.1.4 - пациенты с терминальной ХПН, находящиеся на программном гемодиализе, страдающие АГ; группы 3.2.1-3.2.4 - реципиенты почечного трансплантата (через 2-3 года после АТТП) при наличии АГ и МАУ). Нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена выше и в приложении 1. Проведено сравнение клинических и анамнестических сведений у больных в группах. Представленные группы больных были достоверно однородны по основным клиническим показателям.

По результатам проведенного исследования применение препаратов валсартана и эналаприла при монотерапии и в комбинации в течение 16 недель терапии вызывали достоверные гипотензивный, нефропротективный, кардиопротективный эффекты, достоверно увеличивали уровень АРП, снижали уровень альдостерона у пациентов с терминальной ХПН и РПТ.

Так использование блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана позволило достичь целевых (АД 130/80 мм рт. ст.) значений АД в 9,52% случаев по показателю САД, в 38,1% по показателю ДАД при монотерапии у пациентов находящихся на программном гемодиализе, и в 17,1% случаев по показателю САД, в 31,7% по показателю ДАД при монотерапии у РПТ. Применение эналаприла позволяло достичь целевых значений АД в 11,1% по САД и 2,2% по ДАД при монотерапии у пациентов ХБП находящихся на программном гемодиализе, а так же в 6,5% случаев по показателю САД, в 39,1% по показателю ДАД при монотерапии у РПТ. Комбинации исследуемых препаратов позволяли увеличить долю пациентов, достигших целевых уровней АД до 20,7%-28% по САД и до 20,7% по ДАД при монотерапии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, и до 25,9%-35,3% случаев по показателю САД, до 44,1%-51,9% по показателю ДАД при монотерапии у РПТ. Гипотензивное действие комбинации возрастало с увеличением дозы валсартана.

Таблица 5. Динамика показателей САД и ДАД мм рт.ст. у пациентов с терминальной ХПН и РПТ.

группы	САД, мм.рт.ст.		ДАД мм.рт.ст.
группы	Исходное значение	Через 16 недель	Исходное значение	Через 16 недель
3.1.1. группа (n=45)	161,310,8	151,69,4*	101,85,2	94,65,5*
3.1.2. группа (n=42)	163,311,8	150,610,4*	94,56,0	86,97,3*
3.1.3. группа (n=29)	168,515,9	154,216,6**	98,87,3	90,97,7*
3.1.4. группа (n=25)	158,511,8	140,611,3*	102,74,2	933,7*
3.2.1. группа (n=46)	168,613,8	157,512,8*	95,26,4	88,78,1*
3.2.2. группа (n=41)	162,613,6	149,712,8*	977,0	907,8*
3.2.3. группа (n=34)	157,211,3	14211,6*	95,87,1	868,4*
3.2.4. группа (n=27)	162,712,9	145,911,9*	94,67,3	8410,7*

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,0001), ** - (p<0,001). Нумерация групп представлена в приложении 1.

По результатам данного исследования валсартан и эналаприл оказывали достоверный гипотензивный эффект (р<0,001) при монотерапии и в разнодозовых комбинациях. В обеих исследуемых группах минимальное снижение САД и ДАД вызывало применение эналаприла 20 мг (3.1.1 и 3.2.1 группы) (на 7% и 7% в 3.1.1 группе и на 6,6% и 7% в 3.2.1 группе, соответственно для САД и ДАД). Максимальное снижение САД и ДАД вызывали комбинации препаратов эналаприла 20 мг и валсартана 160 мг (3.1.4 и 3.2.4 группы) (на 11,3% и 9,4% в 3.1.4 группе и на 10,3% и 11,5% в 3.2.4 группе, соответственно для САД и ДАД). Следует отметить, что снижение САД и ДАД у описанных групп пациентов не такие показательные, как у пациентов в части 1 и 2 нашего исследования, что очевидно связано с достаточно сильно выраженным кальцинозом сосудов у пациентов с терминальной ХПН, находящихся на программном гемодиализе, и РПТ.

Рассматривая результаты иммунометрического определения МАУ получены достоверные данные нефропротективного действия валсартана и эналаприла, а также их комбинации (р<0,0001) у исследуемых реципиентов почечного трансплантата.

Рисунок 8. Динамика (%) уровня МАУ у реципиентов почечного трансплантата.

Примечание: во всех группах различия статистически значимы по сравнению с данными до лечения (p<0,0001). Здесь и далее в графиках - В, Э - обозначения исследуемых препаратов валсартан, эналаприл с указанием дозы (мг)

Получены достоверные данные нефропротективного действия валсартана и эналаприла, а также их комбинации (р<0,0001) у реципиентов почечного трансплантата (через 2-3 года после АТТП) при наличии АГ и МАУ. Максимальному снижению МАУ способствовала комбинация препаратов эналаприл 20 мг и валсартан 160 мг (3.2.4 группа) (на 27%), минимальному (на 19%) снижению способствовал прием эналаприла 20 мг (3.2.1 группа). Следует отметить, что динамика МАУ в данных группах менее выраженная, чем у пациентов в 1 и 2 частях нашего исследования, что по-видимому связано с прямым нефротоксическим действием циклоспорина (Сандиммун), получаемым всеми пациентами после АТТП.

При анализе результатов ЭхоКГ были отмечены более высокие исходные показатели ИММЛЖ (гипертрофия миокарда), что по-видимому является следствием высокого колебания объема циркулирующей крови в условиях отсутствия водовыделительной функции у пациентов на гемодиализе. Гипертрофия миокарда сохраняется и у пациентов после АТТП.

Рисунок 9. Динамика (%) ИММЛЖ у пациентов с терминальной ХПН и РПТ.

пациенты с терминальной ХПН реципиенты почечного трансплантата

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,05). В, Э - обозначения исследуемых препаратов валсартан, эналаприл с указанием дозы (мг)

У пациентов с ХБП находящихся на программном гемодиализе валсартан в дозе 160 мг (3.1.2 группа) вызывал достоверное снижение ИММЛЖ (на 4,7%). У пациентов - реципиентов почечного трансплантата при наличии АГ и МАУ минимальное уменьшение ИММЛЖ (на 5,1%) вызывало применение эналаприла 20 мг (3.2.1 группа) и валсартана 160 мг (3.2.2 - группа) и максимальное уменьшение (на 7,3%) вызывали комбинации препаратов 3.2.4 группы (эналаприл 20 мг и валсартан 160 мг).

При изучении влияния валсартана и эналаприла в монотерапии и при разнодозовых комбинациях на уровень АРП у пациентов с терминальной ХПН и РПТ в течение 16 недель было выявлено достоверное увеличение данного показателя во всех исследуемых группах.

Рисунок 10. Динамика АРП нг/мл у пациентов с терминальной ХПН и РПТ.

пациенты с терминальной ХПН реципиенты почечного трансплантата

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,0001). В, Э - обозначения исследуемых препаратов валсартан, эналаприл с указанием дозы (мг)

Применение валсартана и эналаприла при монотерапии и в разнодозовых комбинациях достоверно увеличивало уровень АРП у больных с терминальной ХПН и РПТ в течение 16 недель. В 1 группе пациентов минимальное повышение АРП вызывало применение эналаприла 20 мг (3.1.1 группа) (на 69%), максимальное повышение (на 107%) - применение валсартана 160 мг (3.1.2 группа). Во 2 группе минимальное повышение АРП вызывало применение эналаприла 20 мг и валсартана 80 мг (3.2.3 группа) (на 68%), максимальное повышение (на 112%) - применение комбинации препаратов эналаприл 20 мг и валсартана 160 мг (3.2.4 группы).

При изучении влияния исследуемых комбинаций на уровень плазменной концентрации альдостерона (ПКА) было выявлено, что все режимы терапии приводили к достоверному снижению данного показателя.

Рисунок 11. Динамика (%) уровня альдостерона у пациентов с терминальной ХПН и РПТ.

пациенты с терминальной ХПН реципиенты почечного трансплантата

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,05).

Режимы терапии приводили к достоверному снижению альдостерона у пациентов с терминальной ХПН и РПТ. Минимальное снижение альдостерона отмечено при приеме эналаприла 20 мг (3.1.1 и 3.2.1 группы, на 11% и на 12% соответственно). Максимальное снижение данного показателя отмечено при применении валсартана 160 мг как у пациентов 1, так и у пациентов 2 группы (3.1.2 и 3.2.2 группы, на 17% и на 21% соответственно).

При проведении факторного анализа было выявлено, что показатели САД, ИММЛЖ, МАУ зависят только от проводимой терапии.

Гипотензивная и нефропротективная эффективность валсартана и эналаприла в средней терапевтической и максимальной суточной дозах у пациентов с АГ II-III степени и ХБП

Для изучения эффектов средних терапевтических и высоких доз валсартана у больных с АГ II-III степени и ХБП в исследование было включено 124 пациента, согласно критериям включения. Нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена выше и в приложении 1. Пациенты находились на стационарном лечении с момента начала терапии, далее наблюдались амбулаторно. Проведено сравнение клинических и анамнестических сведений у больных в группах. Представленные группы больных были достоверно однородны по основным клиническим показателям.

По данным СМАД во всех исследуемых группах было отмечено достоверное снижение САД и ДАД через 16 недель терапии у пациентов с АГ II-III степени и ХБП.

Таблица 6. Динамика показателей САД и ДАД мм рт.ст. при приеме валсартана и эналаприла в средней терапевтической и максимальной суточной дозах.

группы	САД, мм рт.ст.		ДАД мм рт.ст.
группы	Исходное значение	Через 4 мес	Исходное значение	Через 4 мес
4.1 группа	162,96,5	149,38,2*	98,56,8	89,96,7*
4.2 группа	161,96,1	145,79,0*	102,19,2	92,18,5*
4.3 группа	164,36,0	155,28,0*	99,24,6	92,55,1*
4.4 группа	166,36,4	150,97,2*	110,16,7	91,15,8*

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,001). Нумерация групп представлена в приложении 1.

При сравнении разнодозовых режимов терапии применение блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана в комбинации с индапамидом 1,5 мг позволило достичь целевых значений АД в 7,7% и в 28,2% случаев по показателю САД для дозы 160 мг и 320 мг соответственно. По показателю ДАД - в 28,2% и в 21,4%. Применение ингибитора АПФ эналаприла в комбинации с индапамидом позволило достичь целевых значений АД в 3,03% и в 4,2% случаев по показателю САД для дозы 20 мг и 40 мг соответственно. По показателю ДАД - в 9,1% и в 16,7%.

По результатам количественного определения МАУ в утренней порции мочи сравнивалась нефропротективная эффективность разных доз валсартана и эналаприла в комбинации с индапамидом 1,5 мг.

Рисунок 12. Динамика (%) МАУ при приеме валсартана и эналаприла в средней терапевтической и максимальной суточной дозах (в сочетании с индапамидом)

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,05). Здесь и далее в графиках - В, Э - обозначения исследуемых препаратов валсартан, эналаприл с указанием дозы (мг)

Исходно статистически значимых различий между группами по экскреции альбумина отмечено не было. Выявлено достоверное, дозозависимое снижение уровня МАУ во всех группах, однако увеличение нефропротективного эффекта при повышении дозы до максимальной было более выраженным в группе валсартана (4.2 группа) (на 41,2%) в комбинации с индапамидом 1,5 мг. Минимальное снижение МАУ (на 24,7%) отмечено в группе пациентов, принимающих эналаприл 20 мг (4.3 группа) в комбинации с индапамидом 1,5 мг.

При оценке динамики показателей ЭхоКГ у больных АГ наиболее показательны изменения ИММЛЖ. Исходно статистически значимых различий между группами по данным ЭхоКГ не было.

Рисунок 13. Динамика (%) ИММЛЖ при приеме валсартана и эналаприла в средней терапевтической и максимальной суточной дозах (с индапамидом 1,5 мг)

В результате 16-ти недельной терапии пациентов с АГ II-III степени и ХБП валсартаном и эналаприлом в разных дозах в сочетании с индапамидом было отмечено достоверное уменьшение ИММЛЖ во всех исследуемых группах, однако увеличение кардиопротективного эффекта при повышении дозы до максимальной было более выраженным в группе валсартан 320 мг (4.2 группа) (на 14,9%). Минимальное снижение ИММЛЖ (на 8,1%) отмечено в группе пациентов, принимающих эналаприл 20 мг (4.3 группа) в комбинации с индапамидом.

Таким образом, при сравнении разнодозовых режимов терапии при применении у пациентов с ХБП с АГ II-III степени максимально выраженное действие оказывал прием валсартана в максимальной дозе - 320 мг (4.2 группа) в комбинации с индапамидом 1,5 мг. Так, его применение вызывало снижение САД на 10,1% и ДАД на 9,7%; МАУ на 41,2%, ИММЛЖ на 14,9%. При проведении корреляционного анализа исследовались показатели, которые были получены при приеме валсаратан 320 мг (4.2. группа) в комбинации с индапамидом и было выявлено, что имеется взаимосвязь между показателем САД и показателями МАУ и ИММЛЖ. Взаимосвязь САД с МАУ сильная и прямая, что говорит о том, что при снижении САД снижается и МАУ, взаимосвязь САД с ИММЛЖ является умеренной, но также прямой, что говорит о том, что при снижении САД снижается и ИММЛЖ. При проведении регрессионного анализа было получено, что при увеличении САД на единицу, МАУ будет увеличиваться на 0,704727, а ИММЛЖ на 0,451546.

Минимально выраженное действие оказывал прием эналаприла в дозе - 20 мг (4.3 группа) в комбинации с индапамидом 1,5 мг. Отмечено минимальное снижение САД на 7,4% и ДАД на 6,8%; МАУ на 24,7%, ИММЛЖ на 8,1%.

ВЫВОДЫ:

При монотерапии ИАПФ эналаприлом и БРА валсартаном у больных с АГ и ХБП наряду с гипотензивным эффектом отмечается дополнительная активация РААС, которая проявляется ростом уровня АРП.
Наиболее полный фармакологический контроль активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных АГ и ХБП, достигается при применении блокатора АТ1-рецептов ангиотензина II валсартана в комбинации с прямым ингибитором ренина алискиреном, а у реципиентов почечного трансплантата - при терапии валсартаном в комбинации с ингибитором АПФ эналаприлом.
Динамика лабораторных показателей (активность ренина плазмы и уровень альдостерона в плазме крови) отражает степень фармакотерапевтического модулирования активности РААС и тесно взаимосвязана с органопротективным эффектом проводимой терапии.
Контроль активности ренина плазмы и уровня альдостерона в плазме крови являются высокочувствительными методами мониторинга активности РААС и наряду с уровнем МАУ и показателями ЭхоКГ являются маркерами органопротективной эффективности фармакотерапии.
Мониторирование уровня активности ренина плазмы у пациентов с АГ и ХБП позволяет обосновать режим антигипертензивной терапии: у больных с исходным уровнем АРП выше 1,9 нг/мл/ч целесообразно назначение ПИР - алискирена, при более низких значениях АРП показано использовать ИАПФ эналаприл или БРА валсартан.
Применение блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана в монотерапии у пациентов с АГ и ХБП позволяет достигать целевых значений АД в 36,8% случаев по показателю САД, в 47,4% по показателю ДАД. Применение ПИР алискирена в монотерапии у данной категории пациентов позволяет достигать целевых значений АД в 28% по САД и 44% по ДАД, а также обеспечивает максимальный уровень снижения АРП (на 71 %).
Добавление алискирена к монотерапии ИАПФ или БРА позволяет увеличить число пациентов, достигших целевых значений АД до 73,3% по САД и до 56,25% по ДАД при добавлении к валсартану, и до 56,52% по САД и до 40% по ДАД при добавлении к эналаприлу.
У больных АГ с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата применение валсартана и эналаприла оказывает достоверный гипотензивный, кардио- и нефропротективный (у РПТ) эффекты при монотерапии и в разнодозовых комбинациях. Максимальное снижение САД и ДАД достигается при комбинации этих препаратов.
Применение валсартана и эналаприла при монотерапии и в разнодозовых комбинациях у больных АГ с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата приводит к достоверному увеличению уровня АРП и достоверному снижению уровня альдостерона.
Оптимальный уровень фармакотерапевтического модулирования РААС у пациентов с АГ и ХБП достигается при комбинации валсартана и алискирена в максимальных суточных дозировках, что приводит к достоверному снижению АД и наиболее выраженной органопротекции.
Выявленная дозозависимость нефропротективного, кардиопротективного и антигипертензивного эффектов валсартана, а также отмеченный высокий профиль безопасности препарата в средней и максимальной терапевтических дозах, превосходящих таковые эффекты эналаприла в эквивалентных дозах, позволяет рекомендовать высокие дозы валсартана больным АГ и ХБП с высокой степенью риска сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней.
Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязь между показателем САД и показателями МАУ и ИММЛЖ: взаимосвязь САД с МАУ сильная и прямая, а взаимосвязь САД с ИММЛЖ умеренная и прямая, следовательно, при снижении САД снижается как МАУ так и ИММЛЖ. При проведении регрессионного анализа было получено, что при увеличении САД на единицу, МАУ будет увеличиваться на 0,7, а ИММЛЖ на 0,45.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

У больных АГ и ХБП с высоким риском поражения органов-мишеней показана комбинированная терапия ПИР алискиреном и БРА валсартаном. При назначении трехкомпонентной комбинации антигипертензивных препаратов наиболее эффективным является сочетание валсартана 160 мг, индапамида 1,5 мг и алискирена 300 мг. Исключением являются пациенты, получающие Циклоспорин А, ввиду нежелательного взаимодействия с алискиреном.
Больным с артериальной гипертонией при АРП выше 1,9 нг/мл/ч и/или уровне альдостерона в плазме крови выше 105,0 пг/мл рекомендовано регулярно проводить мониторинг данных лабораторных маркеров активности РААС для предотвращения развития и прогрессирования поражения органов-мишеней.
У больных АГ и ХБП с повышенной АРП и/или с высоким уровнем альдостерона плазмы крови необходимо переходить на комбинированную терапию с применением прямого ингибитора ренина алискирена. Было доказано, что эффективность и безопасность комбинированной терапии значительно превосходит таковые показатели при монотерапии.
У реципиентов почечного трансплантата при выборе методов гипотензивной терапии целесообразно проводить контроль АРП и уровня альдостерона плазмы крови с целью патогенетического воздействия на биохимический каскад нефропатии трансплантата.
Контроль АД и снижение протеинурии после АТТП рекомендуется осуществлять блокатором рецепторов ангиотензина II валсартаном, так как данный препарат обладает наиболее выраженными органопротективными свойствами.
У больных с нефропатией трансплантата БРА валсартан следует рассматривать как средство первого выбора, так как для этого класса лекарственных препаратов характерны высокая эффективность, хорошая переносимость, органопротективные свойства, простота использования и отсутствие значимых взаимодействий садругими лекарственными средствами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Стародубцев А.К., Максимов М.Л. и др. (всего 21 автор) Клиническая фармакология. - Учебник для студентов медицинских вузов - М.: ГЭОТАР-МЕД, (2004) - 944 с.
Кукес В.Г., Стародубцев А.К., Ших Е.В., Архипов В.В., Максимов М.Л. и др. (всего 12 авторов) Клинико-фармакологические аспекты взаимодействия лекарственных средств - Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов - Издательский дом Русский врач, Москва (2007) - 175 с.
Кукес В.Г., Сычев Д.А., Стародубцев А.К., Раменская Г.В., Максимов М.Л. и др. (всего 35 авторов) Клиническая фармакология. - Учебник для студентов медицинских вузов - М.: ГЭОТАР-Медиа, (2008) - 1056 с.
Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И., Максимов М.Л. и др. (всего - 70 авторов) Клиническая фармакология: национальное руководство - Серия Национальные руководства - М.: ГЭОТАР-Медиа, (2009) - 976 с.
Максимов М.Л. Возможности блокаторов рецепторов ангиотензина II в торможении прогрессирования нефропатии почечного трансплантата. // Клиническая нефрология.-2009.- №4-С.59-62
Дербенцева Е.А., Дралова О.В., Белякова Г.А., Максимов М.Л. Современные подходы к фармакотерапии артериальной гипертонии при метаболическом синдроме. // Клиническая фармакология и терапия. -2009-№6.-С.147-148
Максимов М.Л., Дралова О.В., Дербенцева Е.А. Применение блокатора рецепторов к ангиотензину II валсартана у пациентов с нефропатией трансплантата и артериальной гипертензией // Клиническая фармакология и терапия. Материалы научно-практической конференции с международным участием Достижения клинической фармакологии в России - Москва, 2009-№6. С.162-165
Максимов М.Л., Дралова О.В., Мочкин И.А., Стародубцев А.К. Динамика активности РААС у пациентов с нефропатией трансплантата и артериальной гипертензией при применении блокатора рецепторов к ангиотензину II валсартана. // Материалы научно-практической конференции с международным участием Достижения клинической фармакологии в России -Москва, 2009-№6. С.168-169.
Дербенцева Е.А, Максимов М.Л, Стародубцев А.К, Эсаулова Т.А, Дубина Д.Ш. Эффективность прямого ингибитора ренина алискирена, блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана и их комбинации у больных артериальной гипертензией с эндотелиальной дисфункцией и микроальбуминурией. // Биомедицина. - 2010. №3. С.66-67.
Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дралова О.В., Эсаулова Т.А., Дубина Д.Ш. Антигипертензивная эффективность и нефропротективные свойства дженерика валсафорса у больных артериальной гипертензией. Биомедицина. - 2010. - №4. - С.79-82.
Дралова О.В., Максимов М.Л. Возможности применения блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией. // Биомедицина. 2010 - №. 3.- С.71-74.
Максимов М.Л., Дралова О.В., Ермолаева А.С. Нефропротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II. Опыт применения препарата валсафорс в клинической практике. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.- 2010. -№2.- С. 49-53.
Максимов М.Л., Дралова О.В. Гипотензивная и нефропротективная эффективность препарата валсафорс в лечении пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек. // Биомедицина. - 2010.- №4. - С.103-106.
Максимов М.Л., Дралова О.В. Клинический случай применения прямого ингибитора ренина в комбинированной терапии больного с артериальной гипертензией и ожирением. // Биомедицина.- 2010.- №3.- С.91-94.
Максимов М.Л., Дралова О.В., Стародубцев А.К. Антогонисты АТ1-рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в регуляции гемодинамики и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Фокус на органопротективные эффекты. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010.-№9(2).- С.115-124.
Максимов М.Л., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Опыт применения прямого ингибитора ренина алискирена у больного с ожирением и артериальной гипертонией. // Кардиология. -2010. -Т.50. С.91-96
Максимов М.Л., Дербенцева ЕА, Дралова О.В. , Стародубцев А.К. Остроумова О.Д. Применение блокатора АТ1Црецепторов ангиотензина II валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность.- 2010.- том 11, №5.-С.-301-305.
Остроумова О.Д., Максимов М.Л. Место ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертонии у различных групп пациентов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010, №9(7) С.90-96.
Максимов М.Л. Возможности лабораторной диагностики в оценке активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы //Терапевтический архив, 2010.-N 6.- С.77-81.
Максимов М.Л., Дралова О.В. Блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан в лечении пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек. Гипотензивная и нефропротективная эффективность. // Вестник Российского университета дружбы народов - 2010, №3, С. 204-206.
Дралова О.В., Максимов М.Л., Ермолаева А.С. Клиническое применение прямого ингибитора ренина алискирена в комбинированной терапии пациентов с артериальной гипертонией II-III степени и метаболическим синдромом. // Вестник Российского университета дружбы народов - 2010, №4, С. 206-209.
Максимов М.Л., Дралова О.В. Клиническая эффективность средних и высоких терапевтических доз валсартана в лечении пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек. // Вестник Российского университета дружбы народов - 2010, №4, С. 320-322.
Стародубцев А.К., Максимов М.Л, Дралова О.В., Ермолаева А.С. Клиническая эффективность блокатора АТ1-рецептоов ангиотензина II валсартана в фармакотерапии пациентов с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью. // Вестник Российского университета дружбы народов - 2010, №4, С. 323-325.
Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дралова О.В., Эсаулова Т.А., Дубина Д.Ш., Стародубцев А.К. Блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан и селективный ингибитор ренина алискирен в лечении больных с артериальной гипертонией. // Астраханский медицинский журнал - 2010, №3, С. 80-84
Максимов М.Л. Фармакологическое модулирование активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией и хронической трансплантационной нефропатией // Фармация, 2010, №4, С. 53-55.
Максимов М.Л., Дралова О.В., Купрейчик В.Л., Мочкин И.А. Лабораторная диагностика активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы // Креативная кардиология.а2010, №1, С.54-61
Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дубина Д.Ш., Эсаулова Т.А., Стародубцев А.К. Возможности фармакологической коррекции микроальбуминурии у больных с артериальной гипертонией // Астраханский медицинский журнал (приложение) -2010, №1. С.183-185
Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Стародубцев А.К.,. Эсаулова Т.А., Дубина Д.Ш. Антигипертензивная эффективность прямого селективного ингибитора ренина алискирена у больных артериальной гипертензией II степени. // Труды астраханской государственной медицинской академии.- Астрахань, 2010, том 41, С.110.
Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дубина Д.Ш., Эсаулова Т.А., Стародубцев А.К. Гипотензивная и нефропротективная эффективность прямого ингибитора ренина, алискирена, блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана и их комбинации у больных артериальной гипертензией с эндотелиальной дисфункцией и микроальбуминурией. // Вестник волгоградского государственного медицинского университета - Волгоград, 2010 С.8-9.
Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Эсаулова Т.А., Дубина Д.Ш., Стародубцев А.К. Влияние на дисфункцию эндотелия 12-ти недельной терапии валсартаном, алискиреном и их комбинации у больных с артериальной гипертензией II и III степени. // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых - Материалы межрегиональной конференции - Астрахань, 2010 С. 138-140
Зайцева Е.Л., Максимов М.Л., Дралова О.В. Гипотензивная и нефропротективная эффективность блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана у пациентов с нефропатией трансплантата. // Тезисы итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием Татьянин день - ММА, Москва, 2010 - С.59
Зайцева Е.Л., Максимов М.Л., Ермолаева А.С. Нефропротективные свойства блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана у пациентов с артериальной гипертонией и микроальбуминурией. // Тезисы итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием Татьянин день - ММА, Москва, 2010 - С.60
Зайцева Е.Л., Максимов М.Л., Дербенцева Е.А., Комбинированная гипотензивная терапия с применением прямого ингибитора ренина алискирена у больных с метаболическим синдромом. // Тезисы итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием Татьянин день - ММА, Москва, 2010 - С.58
Максимов М.Л. Фармакологическое модулирование активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией и хронической трансплантационной нефропатией. // Фармация, 2010, N 4, С.53-55.
Тишакова В.Э., Дербенцева Е.А., Дралова О.В., Максимов М.Л. Прямой ингибитор ренина алискирен в лечении артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом. // Мечниковские чтения, Профилактическая медицина, Сборник материалов 83-й конференции студенческого научного общества, посвященной 65-летию победы в великой отечественной войне - СПбГМА, Санкт-Петербург, 2010, с. 250

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

НУМЕРАЦИЯ ГРУПП И ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЛУЧАЕМОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ.

Клинико-фармакологический анализ фармакодинамических эффектов эналаприла, валсартана, алискирена и их комбинаций у больных с АГ I-II степени и МАУ:

1.1 группа - валсартан 160 мг

1.2 группа - алискирен 300 мг

1.3 группа - эналаприл 20 мг

1.4 группа - алискирен 300 мг и валсартан 80 мг

1.5 группа - алискирен 300 мг и валсартан 160 мг

1.6 группа - валсартан 160 мг и алискирен 150 мг

1.7 группа - валсартан 320 мг и алискирен 300 мг

Клинико-фармакологический анализ фармакодинамических эффектов эналаприла, валсартана, алискирена и их комбинаций у больных АГ II-III степени и ХБП:

2.1.1 группа - эналаприл 20 мг и индапамид 1,5 мг

2.1.2 группа - эналаприл 20 мг, индапамид 1,5 мг, алискирен 150 мг

2.1.3 группа - эналаприл 20 мг, индапамид 1,5 мг, алискирен 300 мг

2.2.1 группа - валсартан 160 мг, индапамид 1,5 мг

2.2.2 группа - валсартан 160 мг, индапамид 1,5 мг, алискирен 150 мг

2.2.3 группа - валсартан 160 мг, индапамид 1,5 мг, алискирен 300 мг

2.3 группы - алискирен 300 мг, индапамид 1,5 мг

Клинико-фармакологические возможности фармакотерапевтического модулирования активности РААС у пациентов с терминальной ХПН и РПТ:

3.1 объединенная группа - Пациенты с терминальной ХПН, находящиеся на программном гемодиализе, страдающие АГ.

3.1.1 группа - эналаприл 20 мг

3.1.2 группа - валсартан 160 мг

3.1.3 группа - эналаприл 20 мг и валсартан 80 мг

3.1.4 группа - эналаприл 20 мг и валсартан 160 мг

3.2 объединенная группа - реципиенты почечного трансплантата (через 2-3 года после АТТП) при наличии АГ и МАУ.

3.2.1 группа - эналаприл 20 мг

3.2.2 группа - валсартан 160 мг

3.2.3 группа - эналаприл 20 мг и валсартан 80 мг

3.2.4 группа - эналаприл 20 мг и валсартан 160 мг

Гипотензивная и нефропротективная эффективность валсартана и эналаприла в средней терапевтической и максимальной суточной дозах у пациентов АГ II-III степени и ХБП:

4.1 группа - валсартан 160 мг и индапамид 1,5 мг

4.2 группа - валсартан 320 мг и индапамид 1,5 мг

4.3 группа Ц эналаприл 20 мг и индапамид 1,5 мг

4.4 группа - эналаприл 40 мг и индапамид 1,5 мг

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ	Артериальная гипертензия
АД	Артериальное давление
Ал/Кр	Соотношение альбумин/креатинин
АРП	Активность ренина плазмы
АТ1	Рецептор первого типа ангиотензина II
АТТП	Аллотрансплатация трупной почки
БРА	Блокатор рецепторов ангиотензина II
ДАД	Диастолическое артериальное давление
ИАПФ	Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
ИММЛЖ	Индекс массы миокарда левого желудочка
КДО	Конечный диастолический объем
МАУ	Микроальбуминурия
РААС	Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РПТ	Реципиент почечного трансплантата
ПКА	Плазменная концентрация альдостерона
ПИР	Прямой ингибитор ренина
САД	Систолическое артериальное давление
СКФ	Скорость клубочковой фильтрации
СМАД	Суточное мониторирование артериального давления
УО	Ударный объем
ФВ	Фракция выброса
ХБП	Хроническая болезнь почек
ХОТ	Хроническое отторжение трансплантата
ХПН	Хроническая почечная недостаточность
ЦсА	Циклоспорин А
ЭхоКГ	Эхокардиография
ЭДТА	Этилендиаминоацетат
ЮГА	Юкстагломерулярный аппарат
В, Э, А, И	в графиках - обозначения исследуемых препаратов валсартан, эналаприл, алискирен, индапамид с указанием дозы (мг)

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

Blog