Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ На правах рукописи
ПЧЕЛИН Иван Юрьевич
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ТАКТИКА КОРРЕКЦИИ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2012
Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет Правительства Российской Федерации.
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор ШИШКИН Александр Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор ПЛОТКИН Владимир Яковлевич ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный университет Правительства РФ, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, профессор доктор медицинских наук, профессор МИНЕЕВ Валерий Николаевич ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Минздравсоцразвития РФ, профессор кафедры госпитальной терапии
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Минздравсоцразвития РФ.
Защита диссертации состоится л 2012 года в часов на заседании совета Д 212.232.60 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199106, Санкт-Петербург, В.О., 21 линия, д. 8а, Медицинский факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, СанктПетербург, Университетская набережная, д. 7/9).
Автореферат разослан л____________________ 2012 года.
Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент А.Н. Напалков
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Сахарный диабет является широко распространённым хроническим заболеванием, приводящим к развитию инвалидизирующих осложнений. По оценкам Международной федерации диабета (2011), численность больных сахарным диабетом в Российской Федерации превышает 12 млн., в мире Ч 366 млн. человек. Осложнения этого заболевания являются причиной смерти около 4,6 млн. пациентов ежегодно. Совершенствование методов лечения больных сахарным диабетом способствовало увеличению продолжительности их жизни, в связи с чем в настоящее время особое значение приобрела проблема профилактики и лечения поздних (хронических) осложнений сахарного диабета (Ю. И. Сунцов и соавт., 2010; Т. Ю. Демидова, 2010).
Одним из распространённых и прогностически неблагоприятных осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия. В последние годы диабетическая нефропатия стала одной из ведущих причин развития терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП), требующей применения дорогостоящих методов лечения Ч заместительной почечной терапии или трансплантации почек (А. Н. Шишкин, 2008; Н. И. Волкова и соавт., 2011; H. H. Parving, 2011).
По данным масштабного скринингового исследования, проведённого Эндокринологическим научным центром Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, распространённость поражения почек у больных сахарным диабетом в нашей стране в среднем составляет 43 % (М. В. Шестакова и соавт., 2011).
В последние годы многие исследователи (D. S. Silverberg et al., 2008;
A. Kazory et al., 2009; A. K. Singh, 2010) обсуждают тесные патогенетические связи диабетической нефропатии, сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета и анемии, а также клиническое значение дефицита эритропоэтина (ЭПО). По данным P. T. Vlagopoulos et al. (2005) и N. Joss et al. (2007), наличие анемии у пациентов с диабетической нефропатией ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистых событий и смерти.
Клинические исследования, в которых изучались вопросы эффективности и безопасности использования препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) и его производных для коррекции анемии у пациентов с диабетическим поражением почек, выявили серьёзные побочные эффекты данной группы лекарственных средств и поставили ряд вопросов, касающихся их применения. В связи с этим в научной литературе до настоящего времени нет единого мнения относительно оптимальной тактики антианемической терапии при диабетической нефропатии (E. F. Unger et al., 2010; A. K. Singh, 2010; D. Goldsmith et al, 2010).
Таким образом, вопросы ведения больных с диабетической нефропатией, осложнённой развитием анемического синдрома, являются чрезвычайно актуальными в клинике внутренних болезней.
Цель исследования Обосновать клиническую значимость и целесообразность коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией.
Задачи исследования 1. Изучить клинические характеристики больных с диабетической нефропатией, осложнённой развитием анемического синдрома.
2. Оценить гематологические показатели у больных с анемией на различных стадиях ХБП.
3. Изучить патогенетическую роль дефицита ЭПО, железа, витамина Bи фолиевой кислоты в развитии анемии у пациентов с диабетической нефропатией на различных стадиях ХБП.
4. Изучить состояние липидного обмена у пациентов с диабетической нефропатией, осложнённой анемией.
5. Оценить сывороточные уровни провоспалительных цитокинов у пациентов с диабетической нефропатией, осложнённой анемией.
6. Исследовать влияние анемии на качество жизни больных с диабетическим поражением почек.
7. Изучить клинические эффекты применения рчЭПО при диабетической нефропатии.
Научная новизна. Изучен вклад различных факторов в развитие анемии у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии. Определены клинические особенности и лабораторные сдвиги, характерные для больных с анемией на фоне диабетического поражения почек. Проведен сравнительный анализ причин и характера гематологических нарушений при различных стадиях ХБП. Впервые выявлены корреляции между уровнем гемоглобина (Hb) и провоспалительных цитокинов у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии. Оценены различные клинические эффекты антианемической терапии у этих больных. Продемонстрирована связь между сывороточной концентрацией эндогенного ЭПО и приростом Hb при применении препаратов рчЭПО.
Практическая значимость работы. Результаты исследования указывают на необходимость повышения осведомлённости врачей терапевтического и эндокринологического профиля о клиническом значении анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией и особенностях их ведения. С учётом полученных данных обоснована целесообразность систематического исследования показателей красной крови у больных с диабетической нефропатией, в том числе на ранних стадиях, до появления нарушений фильтрационной функции почек. Разработана математическая формула для оценки сывороточной концентрации ЭПО на основе данных рутинных лабораторных тестов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У пациентов с диабетической нефропатией на любой стадии ХБП, в том числе при отсутствии нарушений фильтрационной функции почек, распространённым осложнением является нормохромная нормоцитарная анемия.
2. Основным патогенетическим фактором развития анемии у пациентов с диабетической нефропатией является дефицит ЭПО, а при отсутствии дефицита ЭПО и железа ведущую роль в развитии анемии играет воздействие на гемопоэз провоспалительных цитокинов.
3. Одним из основных компонентов лечения больных с диабетической нефропатией является своевременная коррекция анемии с использованием препаратов рчЭПО.
ичный вклад автора. Автором проведено обследование 127 пациентов.
Выполнен анализ полученных клинико-лабораторных данных. Осуществлялась антианемическая терапия с оценкой клинических эффектов препарата рчЭПО.
С помощью статистического анализа данных произведена объективизация сделанных выводов.
Апробация работы. Результаты настоящего исследования представлялись на Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей Фундаментальная наука и клиническая медицина Ч Человек и его здоровье (Санкт-Петербург, 2010; 2011 гг.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Здоровье Ч основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения (СанктПетербург, 2010; 2011 гг.), на Санкт-Петербургской нефрологической конференции Белые ночи (Санкт-Петербург, 2010; 2011 гг.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы (Санкт-Петербург, 2010 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных Современные проблемы гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, 2011 г.), на Всемирном конгрессе Международной федерации диабета (Дубай, 2011 г.), на международной конференции Осложнения сахарного диабета:
механизмы повреждения и нарушения репарации (Бостон, 2012 г.), на заседаниях кафедры факультетской терапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет Правительства Российской Федерации (2011, 2012 гг.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 3 Ч в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определённых ВАК РФ, и 2 Ч в зарубежных изданиях.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, представленных в 4 главах, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 27 рисунками. Библиографический список литературы содержит 239 источников, из которых 31 отечественный и 208 зарубежных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Обследовано 127 больных сахарным диабетом 2 типа, осложнённым диабетической нефропатией, не получающих заместительной почечной терапии, в том числе 95 пациентов с анемией по классификации ВОЗ (2008) и 32 пациента с нормальным уровнем Hb (контрольная группа). Средний возраст больных в основной группе составил 70,41,3 лет, в контрольной группе Ч 68,21,7 лет. Значимых межгрупповых различий по половому составу не было.
Исследование проводилось на базе СПб ГУЗ Городской больницы Святого Великомученика Георгия, СПб ГУЗ Александровской больницы и лаборатории ООО Протеиновый контур (г. Санкт-Петербург).
Критерием включения в исследование было наличие сахарного диабета 2 типа, осложнённого диабетической нефропатией с формированием ХБП 13 стадий в соответствии с классификацией Национального почечного фонда США (2002).
Критериями исключения являлись первичные заболевания почек;
онкологические, гематологические и другие заболевания, сопровождающиеся развитием вторичной анемии; острые инфекционные и гнойно-воспалительные заболевания; острый период инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения.
Больные с анемией были разделены на 3 группы с различными стадиями ХБП. Определение стадии ХБП осуществлялось с учётом расчётной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), вычисленной по методу D. W. Cockcroft, M. H. Gault (1976). В группу 1 были включены 30 пациентов с ХБП 1 стадии, в группу 2 Ч 31 пациент с ХБП 2 стадии, в группу 3 Ч 34 пациента с ХБП 3 стадии. Контрольную группу составили 32 больных с ХБП 1-3 стадий и нормальным уровнем Hb.
Проводилось тщательное изучение жалоб, анамнеза, объективное обследование больных. Оценивались длительность сахарного диабета и характер медикаментозной терапии. На основе данных, полученных при антропометрии, рассчитывался индекс массы тела (ИМТ).
Выполнялись клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, оценка микроальбуминурии, дополнительные инструментальные исследования и консультации специалистов для исключения непочечных причин анемии. С использованием методики SF-36 изучались показатели качества жизни больных.
В клиническом анализе крови оценивались уровень Hb, число эритроцитов и процент ретикулоцитов, среднее содержание Hb в эритроците (MCH), средний объём эритроцита (MCV), число тромбоцитов и лейкоцитов, СОЭ.
При изучении функционального состояния почек оценивалось наличие у больных микроальбуминурии. Исследование проводилось турбидиметрическим методом на иммунохемилюминисцентном анализаторе Immulite. Также определялись сывороточные концентрации креатинина, мочевины и электролитов. СКФ рассчитывалась по формуле D. W. Cockcroft, M. H. Gault (1976). ХБП 1 и 2 стадии диагностировались при повышении экскреции альбумина с мочой на фоне значений СКФ90 и 6089 мл/мин/1,73 м2, соответственно; ХБП 3 стадии диагностировалась при СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 вне зависимости от уровня альбуминурии.
Для оценки патогенетических факторов развития анемии всем пациентам методами иммунодиагностики определялись сывороточные уровни ЭПО (референсные значения 5-30 мМЕ/мл) и ферритина (12-150 мкг/л у женщин, 15-200 мкг/л у мужчин). У 22 пациентов с анемией, выбранных случайным образом, были дополнительно оценены сывороточные уровни витамина В12 (179-1162 пг/мл) и фолиевой кислоты (6-39 нмоль/л).
Исследования выполнялись на анализаторах Labsystems MR-600, Architect i2000 и BCT.
Для изучения выраженности системного воспаления методом иммуноферментного анализа определялись сывороточные уровни фактора некроза опухолей- (ФНО-), интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-(ИЛ-6). Референсные значения составляли: <50 пг/мл, <50 пг/мл и <5 пг/мл, соответственно. Исследования выполнялись на анализаторе Labsystems MR600.
При оценке липидного обмена определялись сывороточные уровни общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследования выполнялись на анализаторе Cobas Integra 800.
Для изучения углеводного обмена стандартным методом определялась концентрация глюкозы в сыворотке крови пациентов, а также оценивалось процентное содержание гликозилированного Hb (HbA1C).
Оценка качества жизни проводилась с использованием методики SF-36.
На основе полученных при анкетировании больных данных вычислялись показатели качества жизни по 8 шкалам: общее состояние здоровья; физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; интенсивность боли; социальное функционирование; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; жизненная активность и психическое здоровье.
Для исследования эффектов антианемической терапии проводилось лечение 36 больных с диабетической нефропатией, имеющих уровень Hb менее 110 г/л. Нефрогенный характер анемии был подтверждён вышеописанными диагностическими исследованиями. В основную группу были включены 17 больных, получавших, помимо стандартной терапии сахарного диабета и диабетической нефропатии, препарат рчЭПО подкожно и препараты железа перорально. В качестве препарата рчЭПО использовался Эральфон (ЗАО ФармФирма Сотекс), представляющий собой раствор эпоэтина- в преднаполненных шприцах. Группу сравнения составили 19 больных, получавших стандартную терапию и препараты железа перорально. После проведения лечения в течение 16 недель оценивалась динамика показателей клинического анализа крови, функции почек, уровней провоспалительных цитокинов и качества жизни пациентов в основной группе и группе сравнения.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ прикладного статистического анализа IBM SPSS Statistics 19.и программы Microsoft Excel 14.0. Для оценки межгрупповых различий значений признаков применяли t-критерий Стьюдента, ранговый U-критерий Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин Ч 2-критерий Пирсона.
Для оценки динамики лабораторных показателей на фоне лечения применялся критерий Вилкоксона для связанных выборок (W). Анализ зависимости между признаками осуществлялся путём вычисления коэффициентов корреляции Пирсона (r) и Спирмена (rs). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При сравнении основных клинических характеристик групп пациентов с анемией и нормальным уровнем Hb не было выявлено значимых различий в продолжительности сахарного диабета по анамнестическим данным, степени его компенсации и характере проводимой терапии. Среднее значение ИМТ пациентов с анемией было ниже, чем в контрольной группе (табл. 1). У пациентов со сниженным уровнем Hb более часто обнаруживались нарушения трофологического статуса.
Таблица Клиническая характеристика основной и контрольной групп пациентов Показатель Основная Контрольная t p группа группа Продолжительность 9,01,5 10,22,4 0,38 - >0,сахарного диабета, лет Глюкоза сыворотки крови 5,910,32 5,850,41 0,21 - >0,натощак, ммоль/л HbA1C, % 6,910,19 7,020,27 0,29 - >0,ИМТ 27,30,6 30,71,4 2,54 - 0,0Лечение препаратами 42,1 % 46,9 % - 0,22 >0,инсулина Частота артериальной 88,4 % 90,6 % - 0,29 >0,гипертензии Лечение ингибиторами 42,1 % 37,5 % - 0,18 >0,АПФ У большинства наблюдавшихся пациентов была выявлена анемия лёгкой степени. Во всех трёх клинических группах отмечались статистически значимые различия уровня Hb и числа эритроцитов по сравнению с контрольной группой. Процентное содержание ретикулоцитов, как правило, было незначительно повышено (1,2-1,5 %), значимых межгрупповых различий по этому показателю не наблюдалось. Средние значения MCV и MCH во всех группах были в пределах нормы. Нормоцитоз эритроцитов выявлялся у 71 %, микроцитоз Ч у 15 %, макроцитоз Ч у 14 % пациентов с анемией.
Нормохромия эритроцитов наблюдалась у 61 %, гипохромия Ч у 27 %, гиперхромия Ч у 12 % больных. Средние показатели количества лейкоцитов и тромбоцитов были в пределах нормы, однако в группе 3 число тромбоцитов было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Также в группе наблюдались более высокие значения СОЭ по сравнению с контрольной группой (табл. 2). Таким образом, для больных с ХБП 3 стадии было свойственно наличие более выраженных гематологических нарушений.
Таблица Основные гематологические показатели в клинических группах Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Контрольная группа Hb, г/л 110,83,0 * 107,84,2 * 105,73,5 * 135,84,Эритроциты, 3,880,23 * 3,640,30 * 3,650,19 * 4,550,1012/л Ретикулоциты, 1,50,3 1,20,2 1,20,3 1,00,% MCH, пг 30,11,3 29,41,2 28,60,9 29,70,MCV, фл 88,62,5 92,07,3 89,33,8 84,07,Тромбоциты, 276,435,6 314,433,0 217,419,6 * 330,842,109/л СОЭ, мм/час 23,74,4 26,42,8 31,33,5 * 18,54,* p<0,05 по сравнению с контрольной группой Все пациенты, находившиеся под наблюдением, имели признаки поражения почек в виде снижения СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и/или повышения экскреции белка с мочой (микроальбуминурия, протеинурия).
В группе 1 средние сывороточные концентрации креатинина (62,92,3 мкмоль/л) и мочевины (6,00,7 ммоль/л), а также расчётная СКФ были в пределах нормы. В группе 2 средняя сывороточная концентрация креатинина (82,13,6 мкмоль/л) была в пределах нормы, мочевины Ч на верхней границе нормы (9,41,1 ммоль/л). В группе 3 оба этих показателя были повышены. Межгрупповых различий в концентрациях электролитов выявлено не было.
Средние значения расчётной СКФ составили: в группе 1 Ч 106,46,9 мл/мин/1,73 м2, в группе 2 Ч 72,13,3 мл/мин/1,73 м2, в группе 3 Ч 40,13,5 мл/мин/1,73 м2, в контрольной группе Ч 75,612,4 мл/мин/1,73 м2.
Средняя СКФ в контрольной группе значимо не отличалась от аналогичного среднего показателя всех пациентов с анемией.
У пациентов с анемией наблюдались более высокие показатели потери белка с мочой по сравнению с больными в контрольной группе (0,390,10 г/л и 0,160,06 г/л, соответственно). Частота выявления протеинурии составила, соответственно, 40 % и 16 %, микроальбуминурии Ч 52 % и 53 %, нормоальбуминурии Ч 8 % и 31 %.
Между величиной расчётной СКФ и уровнем Hb была обнаружена положительная корреляционная связь средней силы. Соотношение значений Hb и СКФ представлено на рис. 1 (линейная аппроксимация с 95%-ным доверительным интервалом).
Рис. 1. Корреляционная связь между расчётной СКФ и уровнем Hb у пациентов с диабетической нефропатией Средние значения сывороточной концентрации ЭПО у пациентов группы 1 (6,562,11 мМЕ/мл) и группы 2 (5,561,30 мМЕ/мл) находились на нижней границе нормы (5-30 мМЕ/мл). У пациентов группы 3 средний уровень ЭПО (3,701,61 мМЕ/мл) был ниже нормальных значений. Статистически значимых различий с контрольной группой по этому показателю не наблюдалось. С учётом наличия у больных анемии, полученные средние концентрации можно расценивать как относительный дефицит ЭПО в группах 1 и 2 и абсолютный дефицит ЭПО в группе 3.
Средние сывороточные уровни ферритина находились в пределах нормальных значений в группе 1 (94,042,2 мкг/л) и группе (116,218,7 мкг/л). В группе 3 средний уровень ферритина (226,835,4 мкг/л) превышал норму и соответствующий показатель контрольной группы (124,527,1 мкг/л).
Дефицит ЭПО был распространённым явлением во всех клинических группах. По мере снижения СКФ наблюдалась тенденция к увеличению частоты дефицита ЭПО. Гипоферритинемия, напротив, выявлялась сравнительно редко и была более распространённой у пациентов без нарушений фильтрационной функции почек (рис. 2). Средние сывороточные уровни витамина B12 и фолиевой кислоты были в пределах нормальных значений (816,9123,1 пг/мл и 11,81,1 нмоль/л, соответственно), дефицит этих веществ наблюдался в единичных случаях.
Рис. 2. Частота дефицита ЭПО и гипоферритинемии у пациентов с анемией на различных стадиях ХБП Снижению Hb соответствовал неодинаковый относительный прирост сывороточной концентрации ЭПО у пациентов с различными стадиями ХБП.
Коэффициенты линейной регрессии составили: в группе 1 Ч -0,480 (p>0,05), в группе 2 Ч -0,317 (p=0,011), в группе 3 Ч -0,033 (p>0,05). Таким образом, у пациентов с ХБП 3 стадии сывороточная концентрация ЭПО, как правило, была низкой при любых уровнях Hb.
При проведении простого регрессионного анализа было установлено, что существуют квадратичные (параболические) зависимости между уровнем ЭПО в сыворотке крови и величинами MCV (R2=0,710) и МСН (R2=0,396), то есть нормальным значениям этих показателей, как правило, соответствуют низкие концентрации ЭПО, а при сниженных или повышенных значениях более часто наблюдаются нормальные концентрации ЭПО. Кроме того, сывороточный уровень ЭПО имел слабую положительную корреляцию с величиной расчётной СКФ (R2=0,028). По результатам множественного регрессионного анализа была разработана формула для вычисления сывороточной концентрации ЭПО на основе значений MCH, MCV и СКФ (R2=0,996):
ЭПО = 778,972 + 0,84*(МСН)2 + 0,104*(МСV)2 - 11,156*MCH - 15,312*MCV+0,205*СКФ, где сывороточная концентрация ЭПО выражена в мМЕ/мл, МСН Ч в пг, MCV Ч в фл, СКФ Ч в мл/мин/1,73 м2.
При изучении показателей липидного обмена у большинства пациентов в основной и контрольной группах выявлялось повышение концентраций общего холестерина, ТГ и коэффициента атерогенности. Статистически значимых межгрупповых различий по уровням общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и ТГ обнаружено не было. С учётом того, что пациенты с нормальным уровнем Hb имели более высокие значения ИМТ, чем пациенты с анемией, были дополнительно проанализированы подгруппы больных с ожирением и без ожирения (табл. 3). У пациентов с ожирением наличие анемии было ассоциировано с повышением уровня ТГ (при ХБП 1-2 стадии) и уровня общего холестерина (при ХБП 3 стадии).
Таблица Показатели липидного обмена пациентов с различными стадиями ХБП в зависимости от величины индекса ИМТ Группа ИМТ Общий ЛПНП, ЛПВП, ТГ, холестерин, ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л Контрольная <30,0 5,290,42 2,940,32 1,240,10 1,820,группа 30,0 5,380,29 3,530,30 1,390,11 1,980,Группа 1 <30,0 5,230,30 3,160,23 1,880,13 1,620,30,0 5,620,28 3,270,24 1,210,11 2,490,18 * Группа 2 <30,0 4,980,32 3,050,30 1,330,15 1,510,30,0 5,500,46 3,760,32 1,210,09 2,570,20 * Группа 3 <30,0 4,720,25 3,100,27 1,320,07 1,420,30,0 7,150,73 * 3,620,29 1,310,14 2,040,* p<0,05 по сравнению с пациентами контрольной группы, имеющими сопоставимые значения ИМТ У большинства находившихся под наблюдением пациентов с диабетической нефропатией выявлялось повышение сывороточного уровня одного или нескольких провоспалительных цитокинов. Частота повышения сывороточных концентраций этих веществ у больных с анемией и нормальными значениями Hb составила, соответственно: для ИЛ-1 Ч 86,3 % и 81,3 % (2=0,372;
0,05), для ИЛ-6 Ч 70,5 % и 34,4 % (2=9,82; p=0,002), для ФНО- Ч 21,1 % и 9,4 % (2=2,87;0,05).Для пациентов с анемией были характерны более высокие сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов, чем для пациентов с нормальным уровнем Hb. Cредние значения составили, соответственно: ИЛ-1 Ч 328,275,5 пг/мл и 99,015,2 пг/мл (t=2,17; p=0,032), ИЛ-6 Ч 44,17,0 пг/мл и 19,56,6 пг/мл (t=2,23; p=0,028), ФНО- Ч 52,114,4 пг/мл и 21,93,4 пг/мл (t=2,04; p=0,045).
При проведении корреляционного анализа были выявлены отрицательные корреляционные связи между уровнем Hb и сывороточными концентрациями провоспалительных цитокинов. Коэффициенты корреляции Спирмена составили: с ИЛ-1 Ч rs= -0,273 (p=0,007), с ИЛ-6 Ч rs= -0,500 (p<0,001), с ФНО- Ч rs= -0,311 (p=0,001). Соотношение уровней Hb и ИЛ-1 представлено на рис. 3 (линейная аппроксимация с 95%-ным доверительным интервалом).
Рис. 3. Корреляционная связь между уровнями Hb и ИЛ-1 При исключении из анализа пациентов, у которых выявлялись признаки дефицита ЭПО, железа, витамина B12 или фолиевой кислоты, сила корреляционных связей между Hb и сывороточными уровнями провоспалительных цитокинов увеличивалась. Коэффициенты корреляции при этом составляли: с ИЛ-1 Ч rs= -0,523 (p=0,004), с ИЛ-6 Ч rs= -0,677 (p<0,001), с ФНО- Ч rs= -0,490 (p=0,004). Статистически значимых корреляций между сывороточными уровнями цитокинов и ЭПО выявлено не было.
Между значениями СКФ и сывороточными концентрациями ИЛ-6 и ФНО- корреляционные связи были слабыми Ч rs= -0,292 (p<0,001) и rs= -0,2(p=0,001), соответственно. Также была обнаружена слабая корреляционная связь между сывороточными уровнями креатинина и ИЛ-6 (rs= -0,263; p=0,016).
Изучение качества жизни пациентов с диабетической нефропатией показало, что при всех стадиях ХБП анемия ассоциирована со снижением показателей по шкалам ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием. У больных с ХБП 3 стадии наличие анемии также сопровождалось снижением показателей качества жизни по шкалам общего состояния здоровья, физического функционирования, интенсивности боли, жизненной активности и психического здоровья (рис. 4, 5).
Рис. 4. Показатели качества жизни больных, отражающие физический компонент здоровья Рис. 5. Показатели качества жизни больных, отражающие психологический компонент здоровья На фоне антианемической терапии, включавшей подкожное введение Эральфона и пероральный приём препаратов железа, в основной группе отмечалось статистически значимое повышение уровня Hb Ч с 97,12,0 г/л до 117,01,3 г/л (критерий Вилкоксона для связанных выборок W=3,63; p<0,001).
В группе сравнения до начала антианемической терапии средняя концентрация Hb составляла 96,72,6 г/л, достигнутый на фоне лечения уровень Hb (105,71,7 г/л) был ниже по сравнению с аналогичным показателем в основной группе (U=36,0; p<0,001).
Целевые значения Hb (110-120 г/л) были достигнуты у 94,1 % больных в основной группе и 31,6 % больных в группе сравнения (2=14,8; p<0,001).
Превышение целевых значений наблюдалось у 35,3 % пациентов в основной группе и не отмечалось в группе сравнения.
Статистически значимых изменений показателей MCH, MCV, числа тромбоцитов, лейкоцитов и СОЭ в основной группе и группе сравнения не наблюдалось.
Величина прироста Hb за весь курс лечения существенно варьировала в зависимости от исходного уровня эндогенного ЭПО. При концентрациях ЭПО >5 мМЕ/мл она составляла в среднем 6,4 %, от 2 до 5 мМЕ/мл Ч 17,1 %, <2 мМЕ/мл Ч 35,9 %.
В основной группе на фоне комплексной антианемической терапии наблюдалось статистически значимое снижение показателя экскреции белка с мочой. Выраженной динамики других показателей, отражающих функцию почек, в основной группе и группе сравнения не отмечалось (табл. 4).
Таблица Динамика показателей функции почек на фоне антианемической терапии Показатель Основная группа Группа сравнения До лечения После До лечения После лечения лечения Потеря белка с мочой, 0,500,09 0,290,05 * 0,480,10 0,500,г/л Креатинин сыворотки 118,710,1 120,69,1 115,48,8 116,08,крови, мкмоль/л Мочевина сыворотки 11,20,9 11,40,7 10,70,6 10,70,крови, ммоль/л * p<0,05 по сравнению с показателем до лечения После курса антианемической терапии в основной группе наблюдалось статистически значимое снижение сывороточных уровней ИЛ-1 (W=3,52;
p<0,001) и ИЛ-6 (W=3,40; p<0,001), существенных изменений сывороточной концентрации ФНО- не выявлялось. В группе сравнения на фоне лечения концентрации провоспалительных цитокинов изменились незначительно.
Динамика сывороточных уровней ИЛ-1 и ИЛ-6 представлена в диаграммах на рис. 6 и 7.
Рис. 6. Динамика сывороточной концентрации ИЛ-1 на фоне антианемической терапии (пг/мл) Рис. 7. Динамика сывороточной концентрации ИЛ-6 на фоне антианемической терапии (пг/мл) У большинства пациентов основной группы на фоне лечения Эральфоном наблюдалась выраженная положительная динамика показателей качества жизни. Статистически значимыми были изменения показателей по шкалам:
общее состояние здоровья; физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; жизненная активность.
ВЫВОДЫ 1. Для большинства пациентов с диабетической нефропатией была характерна нормохромная нормоцитарная анемия. Отклонения от нормальных значений MCH и MCV отмечались у 39 % и 29 % больных, соответственно.
2. Основным патогенетическим фактором развития анемии был абсолютный дефицит ЭПО, который наблюдался у 46,6 % больных с ХБП 1 стадии, у 58,1 % Ч с ХБП 2 стадии, у 61,7 % Ч с ХБП 3 стадии.
Относительный прирост уровня ЭПО при снижении Hb был максимальным у пациентов с ХБП 1 стадии и минимальным у пациентов с ХБП 3 стадии.
3. У пациентов с диабетической нефропатией, осложнённой анемией, наблюдались более низкие значения ИМТ, чем у больных с нормальным уровнем Hb (27,30,6 и 30,71,4, соответственно). По другим клиническим характеристикам, в том числе по продолжительности и степени компенсации сахарного диабета, статистически значимых различий выявлено не было.
4. Показатели липидного обмена у больных с диабетической нефропатией, имеющих нормальный и сниженный уровень Hb, в среднем не отличались, однако в подгруппе больных с ожирением наличие анемии было ассоциировано с более выраженными нарушениями липидного обмена.
5. У большинства пациентов с анемией отмечалось повышение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 Ч в 86,3 %, ИЛ-6 Ч в 70,5 %, ФНО- Ч в 21,1 % случаев). Между уровнями этих веществ и Hb наблюдались отрицательные корреляции (с ИЛ-1 Ч rs= -0,273, с ИЛ-6 Ч rs= -0,500, с ФНО- Ч rs= -0,311), причём эти взаимосвязи не были опосредованы влиянием цитокинов на продукцию ЭПО.
6. Анемия у больных с диабетической нефропатией была ассоциирована со снижением показателей качества жизни по шкалам ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием. При ХБП 3 стадии анемия также сопровождалась снижением показателей по шкалам общего состояния здоровья, физического функционирования, интенсивности боли, жизненной активности и психического здоровья.
7. Комплексное лечение препаратами рчЭПО и железа позволило достичь целевых значений Hb у 94,1 % пациентов с анемией, при этом выявлялась отрицательная связь между уровнем эндогенного ЭПО и процентом прироста Hb за период лечения. На фоне антианемической терапии наблюдалось статистически значимое снижение сывороточных концентраций ИЛ-1 и ИЛ-6, а также положительная динамика показателей качества жизни.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для своевременной диагностики анемии у всех пациентов с диабетической нефропатией необходимо оценивать показатели красной крови не реже 1 раза в 3-12 месяцев в зависимости от стадии ХБП.
2. Определение сывороточной концентрации ЭПО у пациентов с диабетическим поражением почек следует использовать для подтверждения нефрогенного характера анемии и прогнозирования эффективности лечения.
При невозможности проведения данного лабораторного теста рекомендуется оценивать расчётную сывороточную концентрацию ЭПО по формуле:
ЭПО = 778,972 + 0,84*(МСН)2 + 0,104*(МСV)2 - 11,156*MCH - 15,312*MCV+0,205*СКФ, где сывороточная концентрация ЭПО выражена в мМЕ/мл, МСН Ч в пг, MCV Ч в фл, СКФ Ч в мл/мин/1,73 м2. Результат менее 5 мМЕ/мл позволяет предполагать наличие абсолютного дефицита ЭПО.
3. При ведении больных с диабетической нефропатией необходимо осуществлять раннюю коррекцию анемического синдрома с использованием препаратов рчЭПО.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК:
1. Пчелин И.Ю. Механизмы развития и клиническое значение анемии у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. // Вестник Санкт-Петербургского Университета. Серия 11. - 2010. - № 2. - С. 7380.
2. Пчелин И.Ю. Проблема соотношения пользы и риска терапии средствами, стимулирующими эритропоэз, при диабетической нефропатии / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н., Коробицын Л.П. // Нефрология. - 2010. - Т. 14, № 3. - С. 32-36.
3. Пчелин И.Ю. Роль системного и локального воспаления в развитии диабетической нефропатии / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н., Лаптева О.А. // Нефрология. - 2011. - Т. 15, № 4. - С. 21-26.
ПУБЛИКАЦИИ В ДРУГИХ ИЗДАНИЯХ:
4. Пчелин И.Ю. Диагностическое значение определения эритропоэтина в сыворотке крови у пациентов с диабетической нефропатией / Пчелин И.Ю. // Материалы XIII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье. - СПб, 2010. - С. 164-165.
5. Фёдорова Ю.Ю. Влияние анемии на частоту развития интрадиализной гипотонии у пациентов с диабетической нефропатией / Фёдорова Ю.Ю., Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. // Сборник трудов 18-го ежегодного СанктПетербургского нефрологического семинара. - СПб, 2010. - С. 52-53.
6. Шишкин А.Н. Сахарный диабет как глобальная медико-социальная проблема / Шишкин А.Н., Пчелин И.Ю. // Сборник трудов 5-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - СПб, 2010. - С. 439-440.
7. Пчелин И.Ю. Нарушения липидного обмена у пациентов с диабетической нефропатией / Пчелин И.Ю., Лындина М.Л., Шишкин А.Н. // Профилактическая и клиническая медицина. - 2010. - № 3-4. - С. 220.
8. Пчелин И.Ю. Соотношение уровней гемоглобина и эритропоэтина у пациентов с начальными стадиями диабетической нефропатии / Пчелин И.Ю. // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных Современные проблемы гематологии и трансфузиологии. - СПб, 2011. - С. 39.
9. Пчелин И.Ю. Влияние анемии на липидный статус у пациентов с диабетической нефропатией / Пчелин И.Ю. // Тезисы XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье. - СПб, 2011. - С. 237.
10. Пчелин И.Ю. Опыт применения препарата Эральфон для коррекции анемии у пациентов с диабетической нефропатией на додиализном этапе ХБП / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. // Сборник трудов 19-го ежегодного СанктПетербургского нефрологического семинара. - СПб, 2011. - С. 47-48.
11. Пчелин И.Ю. Сывороточные уровни интерлейкина-6 у пациентов с анемией на ранних стадиях диабетической нефропатии / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. // Сборник трудов 6-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - СПб, 2011. - С. 207-208.
12. Pchelin I.Y. Anemia and the levels of proinflammatory cytokines in patients with early stages of diabetic nephropathy / Pchelin I.Y., Shishkin A.N. // World Diabetes Congress. - Dubai (UAE), 2011. - P. 1361.
13. Pchelin I.Y. Anemia in Patients with Early Stages of Diabetic Nephropathy: Role of Proinflammatory Cytokines / Pchelin I.Y., Shishkin A.N. // Keystone Symposium Complications of Diabetes: Mechanisms of Injury and Failure of Repair. - Boston (USA), 2012. - P. 220.