Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по биологии
На правах рукописи
КИСЕЛЕВ Антон Робертович
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАЗОВОЙ СИНХРОНИЗАЦИИ В ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ
14.01.05 - кардиология 03.03.01 - физиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Саратов-2011
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научные докт. мед. наук, профессор Довгалевский Павел консультанты: Яковлевич;
заслуженный деятель науки РФ, докт.мед.наук, профессор Киричук Вячеслав Федорович.
Официальные докт. мед. наук, профессор С.А. Шальнова;
оппоненты:
докт. мед. наук, профессор Д.М. Пучиньян;
докт. мед. наук, доцент С.С. Паршина
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится л 12 октября 2011 года в л 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г.Саратов, Б.Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан л 2011 года.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Кодочигова А.И.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы Исследование взаимодействий между различными колебательными процессами в сердечно-сосудистой системе человека уже многие годы привлекает к себе большое внимание [Special focus issue on cardiovascular physicsЕ, 2007]. Интерес к данному вопросу обусловлен тем, что особенности функционирования и взаимодействия элементов системы кровообращения отражают ее состояние и могут быть использованы в клинической практике.
Нарушения вегетативной регуляции системы кровообращения в настоящее время позиционируются как важный фактор в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) [Вариабельность длительности кардиоциклаЕ, 1998; Нарушения вегетативной регуляции при ишемии миокарда, 1999; Вегетативный баланс, вариабельность и нарушенияЕ, 2001; Association of low heart rate variability with atherosclerotic.., 2009], артериальной гипертонии (АГ) [Кирячков Ю.Ю., Хмелевский Я.М., Воронцова Е.В., 2000; Алиева А.М., Кисляк О.А., 2005; Filho J.B., Barbosa P.R.B., Cordovil I., 2002], а также развития их осложнений [Явелов И.С., Грацианский Н.А., Зуйков Ю.А., 1997; Relationship between heart failure, ejection fractionЕ, 1995; Heart rate variability and its changes over 5 years in older adults, 2009].
Существует представление о том, что низкочастотные колебания с частотой около 0,1 Гц, выявляемые в вариабельности сердечного ритма (ВСР), характеризуют свойства центрального звена вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы [Heart rate and blood pressure variability in normal subjectsЕ, 2000; Cohen M.A., Taylor J., 2002; Malpas S., 2002]. В наших предшествующих работах были выявлены 0,1 Гц-колебания в вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла (МЦР). Существуют две основных теории происхождения 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения: пейсмекерная [Vascular resistance and arterial pressure lowfrequencyЕ, 1995; Presence of vasomotor and respiratory rhythms Е, 1996] и барорефлекторная [DeBoer R.W., Karemuker J.M., Stracker J., 1985, 1986, 1987; Vielle B., 2005; Baroreflex sensitivity, blood pressure bufferingЕ, 2007].
Учитывая наличие ряда доказательств в пользу как пейсмекерной, так и барорефлекторной теории происхождения медленных волн в сердечнососудистой системе, существует и компромиссный вариант между данными теориями: 0,1 Гц-колебания у человека порождаются, возможно, нейронной сетью ствола головного мозга, которая определяет колебания интенсивности потока импульсов как симпатических, так и парасимпатических кардиомоторных нейронов периодичностью около 10 секунд [Richter D.W., Spyer K.M., 1990; Vascular resistance and arterial pressure low-frequencyЕ, 1995].
В связи с этим исследование взаимодействия колебательных процессов с частотой 0,1 Гц друг с другом представляет значительный интерес, так как может улучшить наше понимание основ функциональной организации вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Основным методом анализа при этом обычно является расчет спектров мощности и функции когерентности, который позволяет оценить в частотной области величину линейной связи между сигналами. Однако взаимодействие между колебательными процессами в системе кровообращения носит сложный нелинейный характер с прямыми и обратными связями. Кроме того, рассматриваемые сигналы, как правило, являются нестационарными, их частоты и амплитуды могут существенно меняться за время наблюдения, что снижает возможности использования функции когерентности для анализа их синхронизации.
Более предпочтительными в такой ситуации могут оказаться нелинейные меры анализа синхронизации [Perfomance of different synchronisation measures in real dataЕ, 2002; Measuring synchronization in coupled model systemsЕ, 2007]. Проведение синхронизационного анализа основывается на предположении, что 0,1 Гц-колебания в сердечном ритме и кровенаполнении сосудов МЦР генерируются в различных центрах вегетативного управления. В пользу данной гипотезы свидетельствуют опыты над животными, показывающие, что после рассечения синусово-предсердных и вагусных нервов у кошек активность нейронов мозга, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности, имеет низкочастотную составляющую, коррелирующую с вариабельностью кровяного давления [Presence of vasomotor and respiratory rhythmsЕ, 1996], а также результаты экспериментов, в которых низкочастотные колебания наблюдались только в одном из сигналов:
кардиоинтервалограмме (ряд R-R интервалов на ЭКГ) или кровяном давлении [Taylor J.A., Eckberg D.L., 1996; Evidence for a central origin of lowfrequencyЕ, 1998]. Другим свидетельством в пользу существования двух взаимодействующих автоколебательных систем с собственными частотами около 0,1 Гц является разная реакция низкочастотных колебаний в сердечном ритме и кровяном давлении на внешнее воздействие. Периодическое воздействие с частотой 0,1 Гц разреженным воздухом на нижнюю часть тела человека увеличивает амплитуду данных 0,1 Гц-колебаний [Inconsistent line between low-frequncy ocillations..., 2001], однако когерентность между этими усилившимися колебаниями изменчива как среди обследуемых разного клинического статуса, так и при разных уровнях воздействия разреженным воздухом. Кроме того, частоты низкочастотных колебаний в системе кровообращения могут быть захвачены внешним сигналом, представляющим собой воздействие разреженным воздухом на шею человека с частотой, увеличивающейся от 0,02 Гц до 0,20 Гц [Synchronous and baroceptor-sensitive oscillationsЕ, 1997]. Следует отметить, что при этом 0,1 Гц-колебания в ВСР демонстрируют более широкую область захвата частот внешним стимулом, чем кровяное давление.
Практическое значение 0,1 Гц-колебаний для физиологии и клинической кардиологии было показано в ранее проведенных работах [Гриднев В.И., 2010]. Из них следует, что у здоровых людей 0,1 Гц-колебания в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР большую часть времени синхронизированы между собой для обеспечения оптимальных адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы. Изучение явления синхронизации указанных 0,1 Гц-колебаний представляется перспективным для оценки адаптационных возможностей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы человека и оценки эффективности лечебных мероприятий у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Цель исследования - изучение особенностей синхронизации 0,1 Гцколебаний в вегетативной регуляции отделов сердечно-сосудистой системы у здоровых лиц; у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с артериальной гипертонией для выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, а также объективизации назначения и коррекции дозы лекарственных препаратов.
Задачи исследования 1. Реконструировать модель системы барорефлекторной регуляции артериального давления человека по экспериментальным временным рядам и изучить ее нелинейные свойства у практически здоровых лиц. Оценить значение 0,1 Гц-колебаний в функциональной организации вегетативной регуляции системы кровообращения.
2. Изучить особенности 0,1 Гц-колебаний в сердечно-сосудистой системе у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, и у больных артериальной гипертонией.
3. Разработать метод изучения синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла у практически здоровых лиц и пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония).
4. Исследовать особенности динамики показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца.
5. Определить прогностическую значимость показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы для оценки пятилетнего риска смерти, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда.
6. Разработать новый подход к подбору дозы -адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на основе оценки индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции регуляции сердечнососудистой системы.
7. Изучить влияние отдельных групп гипотензивных препаратов (в частности, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и адреноблокаторов) на показатели вегетативной регуляции сердечнососудистой системы.
8. Разработать метод индивидуализации назначения гипотензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией на основе синхронизации 0,1 Гц-колебаний в сердечно-сосудистой системе.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. 0,1 Гц-колебания, выявляемые в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла, являются результатом функционирования относительно независимых центральных механизмов вегетативной регуляции в системе кровообращения. У практически здоровых людей данные 0,1 Гц-колебания значительную часть времени синхронизированы между собой.
2. У больных с сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония) наблюдается различная степень снижения качества синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла относительно здоровых лиц, определяемая выраженностью системной вегетативной дисфункции.
3. Синхронизированность 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла можно изучать на основе автоматизированного поиска пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний исследуемых сигналов кардиоинтервалограммы и пульсограммы с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний.
4. При развитии острого инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца наблюдается выраженная системная вегетативная дисфункция, проявляющаяся значительным снижением качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла и смещением вегетативного баланса в сторону симпатикотонии. Динамика вегетативного статуса у данных пациентов в подострой стадии инфаркта миокарда определяется индивидуальными особенностями системной вегетативной дисфункции. С шестого месяца после развития инфаркта миокарда системный вегетативный статус данных пациентов стабилизируется на оптимальном уровне, обеспечивающим наиболее адекватные адаптационные возможности вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы.
5. Показатель синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла - важный прогностический критерий оценки пятилетнего риска развития летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда. Всех пациентов с острым инфарктом миокарда со значением показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний менее 20% необходимо относить к категории пациентов с выраженной вегетативной дисфункцией, обусловливающей повышенный пятилетний риск летального исхода.
6. Подбор дозы -адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, необходимо производить с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции, оцениваемой по динамике показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на фоне лечения.
7. Гипотензивные препараты групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и кардиоселективных -адреноблокаторов характеризуются различным типом влияния на вегетативную регуляцию системы кровообращения, оцениваемым на основе анализа динамики качества синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении микроциркуляторного русла и обусловленным особенностями их механизма действия.
8. Назначение гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией необходимо осуществлять с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. У пациентов с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, сопровождающейся десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и микроциркуляции крови, при условии достаточно сохранной вегетативной регуляции сердца, предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии; при выраженном нарушении механизмов регуляции функции сердца и/или наличии симпатикотонии рекомендуется назначение адреноблокаторов. В случаях, когда течение артериальной гипертонии не сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (0,1 Гцколебания в сердечно-сосудистой системе синхронизированы на достаточном уровне), представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.
Научная новизна Изучены свойства 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла у практически здоровых лиц и у больных с сердечно-сосудистой патологией, в частности, у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, и у больных артериальной гипертонией. Выявлено, что у практически здоровых людей изучаемые 0,1 Гц-колебания значительную часть времени синхронизированы между собой (более 25% от общего времени), тогда как у пациентов с сердечно-сосудистой патологией отмечается достоверное снижение синхронизированности данных колебаний (более выраженное у больных ишемической болезнью сердца), характеризующее выраженность системной вегетативной дисфункции.
Разработан метод изучения синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на основе автоматизированного поиска пологих участков разностей мгновенных фаз 0,1 Гц-колебаний в кардиоинтервалограмме и пульсограмме с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний. Показана возможность применения данного метода в клинической практике при обследовании больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Разработаны рекомендации по клиническому применению предложенного метода изучения синхронизации 0,1 Гц-колебаний, в частности, по повышению его клинической эффективности на основе оценки степени достоверности его результатов методом суррогатных данных.
Изучены особенности динамики показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца, а также оценена их прогностическая значимость для оценки пятилетнего риска смерти, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у данной категории пациентов. Показано, что вегетативные нарушения при остром инфаркте миокарда сопровождаются десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения микроциркуляторного русла, степень которой может меняться на фоне проводимого лечения. Стабилизация вегетативного статуса пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, на оптимально возможном уровне отмечается через шесть месяцев после развития заболевания. Показано, что степень десинхронизации 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения - важный прогностический фактор пятилетнего риска развития летального исхода и повторного инфаркта миокарда.
Разработан новый подход к подбору дозы -адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на основе оценки индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции регуляции сердечно-сосудистой системы, в том числе синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла. Показано, что если повышение дозы -адреноблокаторов у данных пациентов сопровождается снижением уровня синхронизированности 0,1 Гц-колебаний, рекомендовано отказаться от увеличения дозы препарата, и наоборот.
Изучены различия влияний отдельных групп гипотензивных препаратов (в частности, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и адреноблокаторов) на показатели вегетативной регуляции сердечнососудистой системы, на основе которых разработан новый подход к индивидуализации назначения гипотензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией на основе синхронизации 0,1 Гц-колебаний в сердечно-сосудистой системе. Показано, что у пациентов с исходно выраженной десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении микроциркуляторного русла, при условии достаточно сохранной вегетативной регуляции сердца, предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии; в случае выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца и/или наличия симпатикотонии рекомендуется назначение -адреноблокаторов. Если же 0,1 Гц-колебания в сердечно-сосудистой системе синхронизированы на достаточном уровне, представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.
Практическая значимость работы На основе разработанного метода изучения синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла разработаны клинические критерии оценки пятилетнего риска смерти, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Разработан новый клинический подход к индивидуализации коррекции доз -адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, основанный на оценке динамики качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла.
Разработан новый клинический подход к индивидуализации назначения гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией на основе оценки индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции.
Внедрение результатов исследования Материалы диссертации используются в практической работе клиники ФГУ СарНИИК Минздравсоцразвития России; терапевтических отделений ММУ 2-я городская клиническая больница г. Саратова; терапевтического отделения Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России; МУЗ Городская поликлиника №1 г. Саратова. Результаты данной научно-исследовательской работы внедрены в учебнометодический процесс кафедры нормальной физиологии им. И.А. Чуевского и кафедры факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России и ФГУ СарНИИК Минздравсоцразвития России.
Апробация работы проведена в 2011 году на расширенном заседании Ученого Совета ФГУ СарНИИК Минздравсоцразвития России совместно с кафедрами факультетской терапии лечебного факультета, нормальной физиологии им. И.А. Чуевского, терапии ФПК и ППС, фармакологии, клинической фармакологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.
Разумовского Минздравсоцразвития России.
Основные положения диссертации были доложены на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2004, 2006, 2007); 3-й Всероссийской с международным участием школы-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2004); Научных школах-конференциях Нелинейные дни в Саратове для молодых (г. Саратов, 2004, 2006); Всероссийской научно-практической конференции Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний (Москва, 2004); Международном конгрессе Артериальная гипертония - от Короткова до наших дней (СанктПетербург, 2005); 33-м Международном конгрессе по электрокардиологии (Cologne, Germany, 2006); V Всероссийском симпозиуме с международным участием и III школе-семинаре "Медленные колебательные процессы в организме человека. Теоретические и прикладные аспекты нелинейной динамики в физиологии и медицине" (г. Новокузнецк, 2007); VIII Международной школе Хаотические автоколебания и образование структур (Хаос-2007) (г. Саратов, 2007); ежегодной Всероссийской научной школе-семинаре "Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2007" (г. Саратов, 2007); Втором съезде кардиологов Приволжского федерального округа (г. Саратов, 2008); Всероссийской молодежной выставке-конкурсе прикладных исследований, изобретений и инноваций (г. Саратов, 2009); Всероссийском молодежном инновационном форуме Селигер-2010 (Селигер, 2010).
Работа была награждена грамотой лауреата Всероссийской молодежной выставки-конкурса прикладных исследований, изобретений и инноваций (г. Саратов, 2009), а также признана одним из лучших проектов на Всероссийском молодежном инновационном форуме Селигер-2010 (Селигер, 2010).
Публикации По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 15 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ; получены 1 патент на изобретение, выданный Роспатентом; 6 свидетельств об официальной регистрации программы для ЭВМ Роспатента.
Объем и структура работы Текст диссертации изложен на 375 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 34 рисунками.
Список литературы содержит 783 источника, в том числе 195 отечественных и 588 иностранных.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования В исследование были включены следующие группы: 125 пациентов (72 мужчины и 53 женщины) с острым инфарктом миокарда в возрасте 6510 лет (от 30 до 80 лет); 43 пациента (24 мужчины и 19 женщин), перенесших острый инфаркт миокарда около шести месяцев назад, в возрасте 638 лет (от 41 до 77 лет); 130 пациентов (42 мужчины и женщин) с нелеченной или неадекватно леченной ранее артериальной гипертонией без признаков поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний в возрасте 489 лет (от 32 до лет); 50 практически здоровых лиц (25 мужчин и 25 женщин) в возрасте 265 лет без признаков сердечной патологии.
Критерий включения в группу пациентов с острым инфарктом миокарда - подтвержденный диагноз острого инфаркта миокарда. Критерии исключения для данной группы пациентов - возраст старше 80 лет; клапанные пороки сердца; нарушения ритма сердца и проводимости, препятствующие анализу ВСР; эндокринная патология, кроме компенсированного сахарного диабета; симптоматические артериальные гипертензии;
выраженные нарушения периферического кровообращения; хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, почек, других органов и систем в стадии обострения.
Критерием включения в группу пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда около шести месяцев назад, являлся подтвержденный диагноз перенесенного острого инфаркта миокарда. Критерии исключения для данной группы пациентов - прием лекарственных препаратов группы адреноблокаторов в дозах, превышающих эквивалентные 50 мг/сут метопролола тартрата; все критерии, принятые для предшествующей группы.
Критерии включения в группу пациентов с АГ: возраст - 35-60 лет;
подтвержденный диагноз АГ I-II степеней; отсутствие гипотензивной терапии в течение последних 7 дней. Критериями исключения для данной группы пациентов являются наличие ИБС, мозговые инсульты и транзиторные ишемические атаки в анамнезе, двусторонний стеноз почечных артерий, микроальбуминурия (>150 мг/л), гипертоническая ретинопатия (степени Салюс II-III), выраженный атеросклероз периферических артерий, сердечная недостаточность, клапанные пороки сердца, кардиомиопатии, сахарный диабет, бронхиальная астма, нарушения сердечного ритма и проводимости, препятствующие анализу ВСР, регулярная гипотензивная терапия с удовлетворительным контролем уровня АД. Указанные критерии включения и исключения из исследования позволяют утверждать, что исследуемая группа больных АГ характеризуется функциональными нарушениями вегетативной регуляции сердца, не имеющими в своей основе значимых органических изменений.
Критерий включения в группу практически здоровых лиц: доказанное при клиническом обследовании отсутствие сердечно-сосудистой патологии и прочих острых и хронических заболеваний, способных исказить результаты исследования.
Клинико-анамнестическая характеристика групп соответствовала тяжести течения основного заболевания, коронарного атеросклероза и состоянию систолической функции левого желудочка сердца.
Проводились следующие инструментальные исследования:
1) 12-канальная электрокардиография (цифровой электрокардиограф УVSD-804Ф фирмы УВолжские передовые технологииФ, Россия);
2) допплер-эхокардиография (Sonoline Si-450, Siemens);
3) биохимический анализ крови (общий холестерин, триглицериды, креатинин, глюкоза крови и др.);
4) определение степени микроальбуминурии с помощью тест-полосок Urine Reagent Strips Ч IP (США);
5) общий анализ мочи (определение протеинурии);
6) офтальмоскопия (для выявления гипертонической ретинопатии);
7) регистрация кардиоинтервалограмм, ЭКГ, фотоплетизмограмм и механической записи дыхания (многоканальный электро-энцефалограф анализатор ЭЭГА-21/26 Энцефалан-131-03, модель 10 с комплектом стандартных датчиков, НПКФ Медиком-МТД, Россия) в покое в течение 10 минут (во всех исследуемых группах) и при различных функциональных пробах: пассивная ортостатическая проба (в группах больных стабильной ИБС, перенесших инфаркт миокарда около шести месяцев назад, больных АГ) в течение 10 минут на каждом этапе, функциональная проба с линейно меняющимся по частоте дыханием от 0,Гц до 0,2 Гц в течение 18 минут в положении сидя (в группе практически здоровых лиц).
Регистрация сигналов кардиоинтервалограмм, фотоплетизмограмм и дыхания производилась с частотой дискретизации 250 Гц и разрешением 16 бит. Сигнал, характеризующий колебания кровенаполнения периферических сосудов, регистрировался с помощью плетизмографического инфракрасного датчика отраженного света, наложенного на дистальную фалангу пальца пациента.
Группа больных острым инфарктом миокарда была включена в проспективное обсервационное исследование длительностью шесть лет. Контрольные точки исследования были выбраны по сроку наблюдения от даты развития острого инфаркта миокарда: 2-5-е сутки, 3 нед., 6 мес., 1 год, года, 3 года, 4 года, 5 лет, 6 лет (дополнительная контрольная точка). В качестве конечных точек исследования были приняты следующие критерии:
смерть, инфаркт миокарда, мозговой инсульт. В дизайне исследования была предусмотрена возможность как единовременного комбинирования конечных точек (например, летальный исход + инфаркт миокарда, летальный исход + мозговой инсульт), так и поочередного их наступления (например, инфаркт миокарда - 1 год, летальный исход - 5 лет). При наступлении летального исхода без комбинации его с инфарктом миокарда или мозговым инсультом анализировали причины смерти. В течение первого года после развития острого инфаркта миокарда на контрольных точках исследования оценивали наступление конечных точек исследования, динамику клинического статуса пациентов и динамику показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы (временной и спектральный анализы ВСР, оценка синхронизированности 0,1 Гц-ритмов в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР). В дальнейшем (контрольные точки: 2 года - 6 лет) проводился только анализ наступления конечных точек исследования. В результате исследования оценивали прогностическое значение различных клинических показателей по отношению к вышеуказанным конечным точкам (смерть, инфаркт миокарда, мозговой инсульт).
Регистрация изучаемых сигналов (кардиоинтервалограмм, ФПГ и дыхания) в группе больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда около шести месяцев назад, согласно принятому протоколу исследования, производилась в ходе пассивной ортостатической пробы при спонтанном дыхании со следующей периодичностью: 1) исходно перед включением в исследование;
2) в конце третьего месяца лечения метопрололом (Метокард, Польфарма) в максимальных индивидуально переносимых дозировках, подбираемых индививидуально титрованием с учетом уровня АД и ЧСС. В результате титрации суточная доза 200 мг была достигнута у 34 пациентов, а у 9 пациентов суточная доза метопролола была ограничена на уровне 100 мг.
В группе больных АГ регистрация изучаемых сигналов, измерение уровня АД, согласно принятому протоколу исследования, производились в ходе пассивной ортостатической пробы при спонтанном дыхании со следующей периодичностью: 1) перед началом приема гипотензивного препарата группы иАПФ; 2) в конце третьей недели приема препарата группы иАПФ, перед его отменой; 3) на второй неделе отсутствия медикаментозной терапии, перед началом приема гипотензивного препарата группы кардиоселективных -адреноблокаторов; 4) в конце третьей недели приема препарата группы -адреноблокаторов. Общая продолжительность наблюдения - 8 недель. Наличие в протоколе исследования двухнедельного перерыва в лечении необходимо для исключения эффекта на вегетативную регуляцию сердца проведенного лечения иАПФ при моделировании ситуации стартовой терапии -адреноблокатором. В качестве представителей группы иАПФ в данном исследовании были использованы: эналаприла малеат (Ренитек; Merck Scharp & Dohme, B.V.) в дозе 20 мг/сут, фозиноприл (Моноприл; Bristol-Myers Sqibb) в дозе 20 мг/сут. В качестве представителей группы -адреноблокаторов в данном исследовании были использованы: метопролола тартрат (Корвитол; Berlin-Chemie AG / Menarini Group) в дозе 100 мг/сут, атенолол (Атенолол; IPCA) в дозе 100 мг/сут.
В дальнейшем общая группа больных АГ была разделена на две подгруппы, которые отличались между собой по используемым в исследовании гипотензивным препаратам: 1) подгруппа А - 60 пациентов (20 муж. и 40 жен.) в возрасте 499 лет, получавшие последовательно (см. дизайн исследования выше) эналаприл и метопролол; 2) подгруппа Б - 70 пациентов (22 муж. и 48 жен.) в возрасте 467 лет, получавшие последовательно фозиноприл и атенолол.
Для получения частотных оценок ВСР использовался параметрический метод построения спектра временного ряда R-R интервалов на основе косинусной авторегрессионной модели до 14-го порядка. Программа анализа спектра, разработанная в Саратовском НИИ кардиологии (Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 980656 от 12 ноября 19года), обеспечивала шаг вычисления спектральной плотности мощности по частоте порядка 0,01Гц в диапазоне от 0,01Гц до 0,5Гц; период квантования массива R-R интервалов - 0,5 с. Для дальнейшего анализа выделялись два диапазона - высокочастотный (HF: 0,15-0,4 Гц) и низкочастотный (LF: 0,040,15 Гц), в которых вычислялась частотная мощность спектра ВСР (в мс2).
Для спектрального анализа отбирались ритмограммы, не содержащие помех, экстрасистол, заметного линейного тренда и переходных процессов; производилось вычисление ряда временных показателей ВСР (ЧСС средняя, SDNN, RMSSD, PNN50, CV).
Выделение 0,1 Гц-колебаний в ВСР и кровенаполнении периферических сосудистых территорий производилось полосовой фильтрацией исходных сигналов (кардиоинтервалограммы и фотоплетизмограмма) в диапазоне 0,05Ц0,15 Гц. Синхронизацию между 0,1 Гц-ритмами выявляли, анализируя разность их мгновенных фаз, т.е.
предметом исследования являлась фазовая синхронизация [Pikovsky A., Rosenblum M., Kurths J., 2001]. Вычисление мгновенных фаз производилось преобразованием Гильберта. Временные участки синхронизации 0,1 Гцритмов, выделенных из кардиоинтервалограмм и фотоплетизмограмм, выявлялись по зависимости (t) как области, на которой относительная фаза колеблется около некоторого постоянного значения. Суммарная продолжительность всех найденных участков синхронизации выражалась в процентах от общей длительности записи (10 минут). Рассчитанный таким способом показатель был назван суммарным процентом фазовой синхронизации (S). Оценивали также статистическую значимость показателя S на основе использования рядов суррогатных данных (для фильтрованных в полосе 0,06Ц0,14 Гц сигналов кардиоинтервалограммы и фотоплетизмограммы; в данной работе мы использовали ансамбли из 100пар рядов суррогатных данных), создаваемых путем задания равномерного случайного распределения начальных фаз гармоник в разложении сигналов в ряд Фурье.
Для оценки амплитуды респираторной синусной аритмии использовали метод [Synchronization in the human cardiorespiratory system, 1999], где предварительно с помощью прямоугольной цифровой полосовой фильтрации исключался вклад в ВСР низкочастотных составляющих с частотой менее 0,15 Гц. Наличие синхронизации между двумя сигналами определяли на основе вычисления обобщенной разности фаз nm = n1 - m2, где 1 и 2 - фазы первого и второго сигналов, n и m - целые числа [Detection of n:m phase locking from noisy dataЕ, 1998], при условии, что С - некоторая константа, имеет место фазовая синхронизация порядка n:m. В системах с шумом на существование фазовой синхронизации в статистическом смысле указывает наличие выраженного максимума в распределении циклической относительной фазы. Другой часто используемый способ определения синхронизации между сигналами основан на анализе отношения их мгновенных частот f1 / f2. В области частотной синхронизации соотношение частот f1 / f2 зашумленных сигналов приблизительно постоянно. График отношения мгновенных частот дополняет исследование относительных фаз, так как его построение не требует задания подходящих значений n и m.
Статистическая обработка данных осуществлялась при помощи следующих программных пакетов - Excel MS Office-97 Professional и Statistica 6.1. Соответствие структуры данных закону нормального распределения оценивали на основе вычисления критерия Шапиро-Уилка.
Выявлено, что параметры спектра ВСР не описываются законом нормального распределения, поэтому дальнейшие исследования зависимостей производились методами непараметрической статистики.
Данное заключение было основано на рекомендации использования непараметрических критериев при анализе показателей ВСР [Яблучанский Н.И., Мартимьянова Л.А., Макиенко Н.В., 2001]. Сравнения переменных выполнялись при помощи критерия парных сравнений Вилкоксона.
Сравнение групп осуществлялось с использованием U-критерия МаннаУитни. Данные представлены в виде медианы (Ме) и значений квартильного диапазона (25%, 75%) для выборок. Надежность используемых статистических оценок - не менее 95%. Для изучения многомерных различий между группами и создания моделей классификации наблюдений по группам использовали метод дискриминантного анализа.
Ряд вопросов, возникавших в процессе многомерного статистического анализа данных, решали при помощи факторного и кластерного анализов.
Анализ значения клинических показателей для оценки пятилетнего риска смерти и развития осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, производился на основе оценок Каплана-Мейера, F-критерия Кокса и регрессионных моделей Кокса. Для каждого из исследуемых показателей рассчитывали вероятностные прогностические оценки (отношение шансов) относительно вышеуказанных конечных точек исследования.
Результаты и их обсуждение 1. Реконструкция модели системы барорефлекторной регуляции артериального давления человека по экспериментальным временным рядам Созданию моделей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы посвящены многие научные работы [Ursino M., 1998; Ringwood J.V., Malpas S.C., 2001; Ursino M., Magosso E., 2003; Model for complex heart rate dynamics in health and disease, 2005], однако удачных попыток реконструкции параметров модельных уравнений, описывающих систему барорефлекторной регуляции системного кровотока непосредственно по экспериментальным данным, в доступной литературе не было найдено. Возможности подобной реконструкции были изучены в данной работе.
В основе модельного представления [Ringwood J.V., Malpas S.C., 2001] находится сигнал от артериальных барорецепторов, передающий информацию о динамике уровня АД по афферентным путям в центральную нервную систему, где происходит некоторое нелинейное преобразование сигнала. После этого эфферентные нервные волокна иннервируют сосудодвигательные мышцы, вызывая их сокращение при активизации симпатических центров. Увеличение тонуса вазомоторных механизмов регуляции обусловливает уменьшение просвета сосудов, в первую очередь, артериол [Физиология человека / Под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. Т. 2., 1996], что приводит к увеличению уровня АД, изменения которого регистрируют барорецепторы, замыкая петлю обратной связи. Моделью данной системы является кольцевой генератор с запаздывающей обратной связью, состоящий из линии задержки (), нелинейного (f) и инерционного () элементов, которые могут быть описаны дифференциальным уравнением первого порядка с запаздыванием вида: x(t) = -x(t) + f(x(t-)), где - время запаздывания сигнала при его распространении по нервной системе; параметр характеризует инерционные свойства сосудов и артериальных барорецепторов; функция f описывает нелинейное преобразование сигнала в центральных отделах нервной системы; динамическая переменная x(t) отражает изменение во времени сигнала в исследуемом контуре регуляции АД.
Для построения вышеуказанной модели барорефлекторной регуляции АД использовались временные ряды внутриаортальных записей колебаний АД, взятые из доступного архива физиологических сигналов (URL: Исходные записи подвергались фильтрации, при этом полоса пропускания фильтра обеспечивала сохранение в фильтрованном сигнале всех пяти первых гармоник основной частоты ~0,1 Гц сигнала барорефлекторной регуляции.
В основе использованного в данной работе метода реконструкции [Безручко Б.П., 2001] лежат статистический анализ распределения экстремумов экспериментальной временной реализации и проецирование фазовой траектории системы с запаздыванием на выбранную плоскость;
при этом можно оценить значения параметров и модельного уравнения и реконструировать линейную функцию f.
Рис. 1. Нелинейные функции, восстановленные в ходе реконструкции модели системы барорефлекторной регуляции уровня АД по экспериментальному ряду (а) и временному рядам модели (б).
Выявлено, что восстановленные значения времен инерционности и запаздывания ( = 2,1 сек, = 2,6 сек) находятся в пределах физиологических значений, а восстановленная нелинейная функция имеет вид, представленный на рис. 1а. Видно, что она состоит из двух ветвей. Ветвь, помеченная крестами, соответствует участку временной реализации, на котором величина выходного сигнала системы возрастает, а ветвь, помеченная точками, - участку уменьшения амплитуды 0,1 Гц-сигнала в АД.
Для проверки модели обе ветви восстановленной нелинейной функции аппроксимировались, модельное уравнение численно интегрировалось с значениями параметров и ; осуществлялось сравнение модельной и экспериментально временных реализаций.
Показано, что восстановленная модель характеризуется хорошим качественным и количественным соответствием экспериментальным данным. Сравнение нелинейных функций экспериментально восстановленной и модельной временных реализаций также свидетельствует о хорошем качестве построенных моделей.
2. Изучение нелинейных особенностей вегетативной 0,1 Гц-регуляции сердечно-сосудистой системы у практически здоровых лиц Известно, что 0,1 Гц-ритмы выявляются не только на уровне функции сердца и колебаний уровня АД, но и в микроциркуляции крови. Возникает вопрос: являются ли 0,1 Гц-ритмы в функции сердца и микроциркуляции крови производными одного и того же механизма регуляции (возможно, результатом механического проведения 0,1 Гц-колебаний с дуги аорты на периферическое сосудистое русло), или они представляют собой независимые контуры регуляции в рамках единой функциональной системы с собственной частотой колебаний около 0,1 Гц? Были изучены характеристики 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения МЦР у 20 практически здоровых лиц в возрасте 265 лет при функциональных пробах с линейно меняющейся частотой дыхания от 0,08 Гц до 0,2 Гц в течение 18 минут. Физиологический смысл данного исследования заключался в инициации фазового захвата частоты одного колебательного процесса (0,1 Гц-ритм в ВСР и микроциркуляции крови) вторым (линейно меняющаяся частота дыхания).
Рис. 2: а) пример зависимости частоты низкочастотных ритмов в ВСР (fvh) от частоты дыхания (fr); б) пример зависимости частоты низкочастотных ритмов в микроциркуляции крови (fvp) от частоты дыхания (fr).
Показано, что диапазон захвата частоты 0,1 Гц-ритмов в ВСР меняющимся по частоте дыханием несколько шире такового у 0,1 Гцритмов в микроциркуляции крови. На рисунке 2а показан пример типичной зависимости частоты низкочастотных ритмов в ВСР (fvh) от частоты дыхания (fr), а на рисунке 2б - зависимости частоты низкочастотных ритмов в микроциркуляции крови (fvp) от частоты дыхания (fr). Наличие захвата частот 0,1 Гц-сигналов порядка 1:1 выявлено в диапазоне частот 0,068-0,142 Гц для системы лдыхание ЦВСР (рис. 2а) и 0,071-0,113 Гц для системы лдыхание - микроциркуляция (рис. 2б).
Наблюдаемое явление захвата дыханием низкочастотных сигналов в ВСР и микроциркуляции крови в диапазоне, близком к основной частоте системы (т.е. вблизи 0,1 Гц), характерно для классических автогенераторов под действием внешних возмущений. Выявленные различия ширины частотного диапазона, в пределах которого наблюдается захват основной частоты, свидетельствуют о функциональной независимости механизмов вегетативной регуляции функции сердца и микроциркуляции крови, обусловливающих генерацию 0,1 Гц-колебаний.
Необходимо отметить, что основная частота низкочастотных колебаний в сердце и микроциркуляции крови не является стационарной и может варьировать в определенных пределах, обеспечивая гибкую адаптацию вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы к условиям функционирования.
3. Разработка метода изучения синхронизации механизмов вегетативной 0,1 Гц-регуляции сердца и микроциркуляторного русла Современные представления о природе 0,1 Гц-колебаний в сердечнососудистой системе создают основу для практического внедрения их в клиническую кардиологию. В работе В.И. Гриднева в 2010 году было показано, что у здоровых людей 0,1 Гц-механизмы вегетативной регуляции ритма сердца и микроциркуляции крови в течение значительной части времени синхронизированы между собой для обеспечения оптимальных адаптационных возможностей сердечнососудистой системы, тогда как при развитии острого инфаркта миокарда наблюдается выраженное функциональное разобщение указанных 0,1 Гцритмов, поэтому разработка методических рекомендаций по применению анализа синхронизированности 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови в клинической практике является актуальной задачей.
Была исследована возможность практического применения метода оценки синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении сосудов МЦР у следующих групп пациентов (всего 14записей): 1) 50 практически здоровых лиц (256 записей) (50% женщин) в возрасте 265 лет, без признаков сердечной патологии; 2) 125 пациентов с острым инфарктом миокарда (3-я неделя течения заболевания) (42% женщин) (462 записи) в возрасте 559 лет; 3) 105 пациентов с АГ (63% женщин) (762 записи) в возрасте 467 лет. У каждого пациента регистрировали несколько записей (от 2 до 8) изучаемых биологических сигналов в течение нескольких дней подряд. Вычисляли суммарный процент синхронизации 0,1 Гц-ритмов (S), а также уровень его статистической значимости (p). Использование подобного клинически разнородного материала позволяет унифицировать рекомендации по использованию методики оценки синхронизации изучаемых 0,1 Гц-ритмов.
Показано, что у здоровых людей величина S имеет в среднем более высокие значения, чем у больных инфарктом миокарда, что согласуется с данными, полученными в работе В.И. Гриднева (2010 г.). В наших экспериментах среднее значение S в группе здоровых лиц составило 33,3 16,2% (М ), а в группе пациентов с инфарктом миокарда - 15,7 9,4% (рис. 3а).
Рис. 3. Гистограммы распределения суммарного процента фазовой синхронизации S между 0,1 Гц-колебаниями в ритме сердца и кровенаполнении сосудов микроциркуляторного русла у здоровых людей (сплошная линия) и пациентов, перенесших инфаркт миокарда (3-я неделя течения заболевания), (пунктирная линия): а - оценка по всей выборке; б - оценка по выборке значимых результатов (р<0,05).
Контроль уровня статистической значимости показателей синхронизации S для здоровых обследуемых и пациентов с инфарктом миокарда (3-я неделя течения заболевания) показал, что значимыми (p<0,05) являются значения S у половины записей как здоровых лиц, так и больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Обнаружено, что контроль статистической значимости результатов исследования синхронизации позволяет повысить чувствительность методики.
Сопоставление рис. 3а и рис. 3б свидетельствует о том, что отбор для анализа лишь значимых результатов позволяет улучшить кластеризацию групп здоровых испытуемых и пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
В случае исключения из рассмотрения записей, показатель S для которых оказался незначимым, среднее значение S в группе здоровых лиц составило 45,7 12,5% (М ), а в группе пациентов с инфарктом миокарда - 19,9 12,0%.
Однако в ряде случаев расчетом статистической значимости показателя S с использованием суррогатных данных можно пренебречь, так как низкий уровень статистической значимости результата не является доказательством некорректности полученного значения показателя S, свидетельствуя только об отсутствии статистических доказательств его корректности на основе оценки по суррогатным данным. Альтернативным подходом при этом может являться введение условного лкритического уровня показателя S, выбор которого основан на предположении, что когда общее время синхронизованности 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР составляет менее выбранного значения невозможно обеспечить функциональную целостность системы для обеспечения адекватных адаптационных реакций, т.е. при любых значениях показателя S менее лкритического уровня можно говорить о десинхронизации 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения. В ходе исследования всех 1056 записей оказалось, что данный эмпирический лкритический уровень показателя S может составлять около 25%, при этом доля статистически значимых результатов метода в диапазоне значений S25% составила 21,9%, а в диапазоне S > 25% - 67,4% (рис. 4).
Рис. 4. Условная вероятность получения статистически значимого вывода о наличии синхронизации для выбранного значения показателя S.
Данный подход может быть оправдан при проведении исследований, когда оценка показателя S производится ретроспективно и нет возможности повторной регистрации биологических сигналов у каждого пациента. Отметим, что в соответствии с рис. 4 лкритический уровень показателя S можно выбрать и отличный от 25%, применительно к конкретным задачам исследования. Ограничением предложенного альтернативного подхода к оценке результатов исследования синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения является невозможность оценки достоверности получаемых результатов для каждого пациента в отдельности, поэтому при изучении синхронизации 0,1 Гц-колебаний у пациента индивидуально рекомендуется производить перерегистрацию сигналов кардиоинтервалограммы и пульсограммы для получения статистически значимого результата.
4. Изучение динамики показателей вегетативной регуляции сердечнососудистой системы в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца Учитывая, что только ~26% больных с острым инфарктом миокарда имеют значения показателя S более 25%, в качестве лкритического значения данного показателя для данной группы было принято 20% (в указанной группе пациентов при значениях показателя синхронизации S >20% для ~81% случаев уровень статистической значимости р составил <0,05, что больше таковой доли в сводной когорте испытуемых на рис 4).
В целом состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы на первой неделе течения острого инфаркта миокарда характеризуется выраженной дисфункцией ее механизмов, что проявляется снижением ВСР и качества синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердечно-сосудистой системе (табл. 1), относительно таковых у практически здоровых лиц.
Отметим, что у ~50% пациентов при остром инфаркте миокарда отмечается повышенная активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, проявляющаяся значениями SDNN ниже 40 мс [Анализ вариабельности сердечного ритма при использованииЕ, 2001]. При этом вегетативный статус ~60% пациентов (достоверно чаще у мужчин; р<0,05) при остром инфаркте миокарда характеризуются значительным функциональным разобщением отделов сердечно-сосудистой системы (сердца и периферических сосудистых территорий), что проявляется снижением показателя синхронизации S 0,1 Гц-ритмов ниже лкритического уровня для данной категории пациентов (т.е. <20%). В ходе анализа не обнаружено зависимости показателя синхронизации S в группе больных острым инфарктом миокарда от пола, возраста, наличия патологического зубца Q на ЭКГ, а также обширности повреждения миокарда, что согласуется с данными других исследований [Гриднев В.И., 2010; Heart rate behaviour at different stages of congestive heart failure, 1992;
Relation between heart rate variability early after myocardialЕ, 1994].
Таблица Спектральные характеристики ВСР и суммарный процент синхронизации S в группах практически здоровых испытуемых и больных острым инфарктом миокарда (1-я неделя течения заболевания) Показатели Ед. Здоровые Больные острым измер. испытуемые инфарктом миокарда, (n = 50) 1-я неделя (n = 125) LF-диапазон мс2 602 (431; 868) 127 (51; 313)* HF-диапазон мс2 734 (362; 1454) 181 (79; 438)* ЧСС средняя уд/мин 76 (66; 84) 68 (60; 75)* S % 48,2 (32,5; 16,3 (9,4; 24,6)* 58,5) Доля пациентов с % 12,0 61,Sn<20% Примечание: *- достоверные (p<0,001) отличия от группы здоровых испытуемых.
Количественные данные представлены в виде медианы и квартильного диапазона - Ме (25%; 75%), качественные - в виде доли (%).
В течение первых шести месяцев после наступления острого инфаркта миокарда не отмечалось достоверной динамики (р>0,05) основных временных и спектральных показателей ВСР. Через год после развития острого инфаркта миокарда в целом по исследуемой группе пациентов наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение мощности в HF-диапазоне спектра ВСР, а также значений SDNN и RMSSD (табл. 2). В LF-диапазоне спектра ВСР к концу первого года после развития острого инфаркта миокарда можно отметить недостоверную (р>0,05) тенденцию к некоторому снижению значений спектральной мощности. Значения среднего уровня ЧСС в изучаемой группе пациентов в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда достоверно не изменялись (р>0,05). Половых и возрастных особенностей динамики временных и спектральных показателей ВСР в течение первого года после перенесенного инфаркта миокарда выявлено не было.
Таким образом, к концу первого года после перенесенного инфаркта миокарда отмечается небольшое дальнейшее снижение дыхательнопарасимпатических влияний (оценивается по мощности HF-диапазона спектра ВСР) на вегетативную регуляцию сердца и повышение симпатического тонуса (по динамике SDNN). У приблизительно четверти пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, отмечается незначительное снижение активности центральных механизмов регуляции сердца (выражается в тенденции к снижению мощности LF-диапазона спектра ВСР в целом по группе (табл. 2).
Таблица Динамика основных показателей ВСР у больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, в течение первого года наблюдения Ед. Сроки после развития острого инфаркта миокарда Показатели измер. 1 неделя 3 недели 6 месяцев 1 год Спектральные характеристики ВСР мсLF-диапазон 127 (51; 313) 116 (65; 243) 123 (57; 361) 115 (65; 209) мсHF-диапазон 181 (79; 438) 214 (81; 676) 201 (77; 520) 157 (85; 263)* Временные показатели ВСР ЧСС средняя уд/мин 68 (60; 75) 66 (59; 74) 69 (62; 78) 70 (63; 79) SDNN мс 40,2 35,0 40,2 33,(22,9; 81,9) (23,1; 99,6) (24,1; 76,4) (22,5; 53,7)* RMSSD мс 48,1 46,2 44,3 38,(27,3; 105,8) (25,2; 139,3) (27,0; 93,8) (21,4; 74,5)* PNN50 % 2,9 (0,6; 9,7) 3,7 (0,3; 14,1) 3,3 (0,6; 10,2) 2,5 (0,6; 7,1) CV % 4,4 (2,7; 8,9) 3,5 (2,5; 11,1) 4,4 (2,7; 8,3) 3,9 (2,6; 6,9) Примечание: * - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя на 1-й + неделе течения инфаркта миокарда; - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя на 3-й неделе течения инфаркта миокарда; # - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя на 6-м месяце после перенесенного инфаркта миокарда. Данные представлены в виде медианы и квартильного диапазона - Ме (25%;
75%).
При анализе индивидуальных особенностей динамики показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови (S) в течение первого года после перенесенного острого инфаркта миокарда была выявлена неоднородность изучаемой группы пациентов. В результате кластерного анализа были выделены две подгруппы больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, различающиеся индивидуальными особенностями динамики значений показателя S с 1-й по 3-ю неделю течения инфаркта миокарда (табл. 3). Для наглядности в таблице 3 представлены групповые значения индивидуальной динамики показателя S на контрольных точках исследования (3 недели, 6 месяцев, 1 год), относительно его исходных значений на 1-й неделе течения инфаркта миокарда, - S n-исход. Показано, что у 20% больных с острым инфарктом миокарда (кластер №2, 25 чел.) в течение первых трех недель отмечается повышение значений показателя S в 1,5-2 раза, относительно его исходных значений на первой неделе течения инфаркта миокарда (р<0,001), достоверно (p<0,001) отличаясь этим от других 80% пациентов (кластер №1, 100 чел.) изучаемой группы. В дальнейшем (через 6 и 12 месяцев после развития инфаркта миокарда) различия между выделенными подгруппами не выявляются; при этом исходно сниженный уровень синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения сохраняется на относительно стабильном уровне в течение всего первого года. Отметим, что доля пациентов со значениями показателя S <20% в выделенных подгруппах-кластерах была сопоставима на всех этапах наблюдения, кроме 3-й недели наблюдения. Указанные подгруппы-кластеры не имели статистически значимых отличий по основным клиническим, лабораторным и инструментальным показателям. Выявленная неоднородность общей группы больных, перенесших инфаркт миокарда, свидетельствует о наличии индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции у данной категории пациентов.
Таблица Динамика показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови (S) в течение первого года наблюдения в подгруппах больных, перенесших инфаркт миокарда, выделенных в результате кластерного анализа Ед. Сроки после развития острого инфаркта миокарда Показатели измер. 1 неделя 3 недели 6 месяцев 1 год Кластер №1 (80% пациентов из общей группы) S % 15,7 15,9 17,2 14,(10,0; 24,8) (9,9; 20,1) (13,1; 21,2) (7,5; 21,4)* Sn-исход % - -1,8 -3,6 -6,(-10,4; +6,3) (-12,3; +6,7) (-10,8; +4,6) Доля пациентов с Sn<20%, % 61,7 75,0 64,3 71,Кластер №2 (20% пациентов из общей группы) S % 18,0 40,7 23,7 15,(9,4; 24,3) (36,1; 46,2)* (8,9; 32,5)+ (9,4; 20,2)+ Sn-исход % - +23,8 -2,5 +1,(+13,3; +32,2) (-7,6; +8,9)+ (-12,0; +10,3)+ Доля пациентов с Sn<20% % 60,0 100,0* 59,2+ 71,3+ Примечание: * - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя в данной подгруппе на 1-й неделе течения инфаркта миокарда; + - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя в данной подгруппе на 3-й неделе течения инфаркта миокарда; # - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя в данной подгруппе на 6-м месяце после перенесенного острого инфаркта миокарда; жирный шрифт - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя в подгруппе лкластер №1. Количественные данные представлены в виде медианы и квартильного диапазона - Ме (25%; 75%); качественные - в виде доли (%).
При анализе динамики показателя в целом по исследуемой группе пациентов зарегистрировано достоверное (р<0,05) умеренное снижение показателя S к концу первого года. Статистически значимых отличий значений показателя S в целом по группе через 3 недели и через 6 месяцев после развития острого инфаркта миокарда от исходных не выявлено.
5. Изучение прогностической значимости показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы для оценки пятилетнего риска смерти, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта Учитывая выявленные индивидуальные особенности системной вегетативной дисфункции у больных ИБС с острым инфарктом миокарда, было изучено значение параметров вегетативной регуляции сердца, в частности, показатели ВСР и качество синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердечнососудистой системе как прогностических факторов пятилетнего риска смерти и развития сердечно-сосудистых осложнений у данной категории пациентов.
Был проведен сравнительный анализ кумулятивных кривых КапланаМейера по критериям выживаемости и частоты развития сердечнососудистых осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) между выделенными подгруппами пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, с S1 нед.<20% и S1 нед.20% (рис. 5). Показано достоверное (р<0,05) отличие между данными подгруппами больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, по выживаемости и риску развития острого инфаркта миокарда за период пятилетнего наблюдения (подтверждено Fкритерием Кокса) (рис. 5а и 5б). При этом частота летальных исходов за пятилетний период наблюдения в подгруппе пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, с S1 нед.<20% составила 23,3%, относительно 13,5% в подгруппе пациентов с S1 нед.20%, а частота развития острого инфаркта миокарда составила 28,2%, относительно 17,2%. Отметим, что различия по показателям смертности и частоте развития инфаркта миокарда между указанными подгруппами выявляются, уже начиная с первого года наблюдения. Статистически значимых различий по риску развития мозгового инсульта за период наблюдения между анализируемыми подгруппами больных не выявлено (р>0,05) (рис. 5в).
Также был проведен сравнительный анализ частоты летальных исходов и развития острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта в зависимости от индивидуального типа динамики показателя S в течение первых трех недель после перенесенного острого инфаркта миокарда.
Выделены две подгруппы пациентов, перенесших инфаркт миокарда: с S с первой по третью неделю после острого инфаркта миокарда больше (S1-3 нед. >0) и с S1-3 нед. 0. Показано достоверное (р<0,05) отличие между выделенными подгруппами больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, по риску развития острого инфаркта миокарда за период пятилетнего наблюдения (подтверждено F-критерием Кокса) (рис. 6б).
Частота развития острого инфаркта миокарда за пятилетний период наблюдения в подгруппе пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, с S1-3 нед. 0 составила 33,3%, относительно 20,1% в подгруппе с S1-3 нед. >0. Статистически значимых различий по риску летальных исходов и частоте развития мозгового инсульта за период наблюдения между анализируемыми подгруппами больных не выявлено (р>0,05) (рис.
6а и 6в). Отметим, что данные подгруппы не имели значимых отличий по основным клиническим, лабораторным и инструментальным показателям.
Рис. 5. Кумулятивные кривые Каплана-Мейера, иллюстрирующие динамику выживаемости (а), частоты развития острого инфаркта миокарда (б) и мозгового инсульта (в) за период пятилетнего наблюдения в подгруппах больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, с S1 нед.<20% и S1 нед.20%.
Рис. 6. Кумулятивные кривые Каплана-Мейера, иллюстрирующие динамику выживаемости (а), частоты развития острого инфаркта миокарда (б) и мозгового инсульта (в) в подгруппах больных ИБС, выделенных на основе индивидуальных особенностей синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови в первые три недели течения инфаркта миокарда за период пятилетнего наблюдения.
На рисунке 7 приведены результаты сравнительного анализа прогностического значения основных клинико-инструментальных показателей для оценки риска летального исхода и развития острого инфаркта миокарда в течение первых пяти лет после перенесенного острого инфаркта миокарда. Анализ риска развития мозгового инсульта не проводился по причине низкой частоты встречаемости данного осложнения в изучаемой группе больных ИБС.
Рис. 7. Значение основных клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, в оценке пятилетнего риска смерти (а) и развития острого инфаркта миокарда (б).
Примечание: приведены десятичные логарифмы значений отношений шансов вероятности развития конечной точки исследования (смерть, инфаркт миокарда) и его 95%-ного доверительного интервала для каждого из показателей. Сокращения: ан. - в анамнезе, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ПНМК - преходящие нарушения мозгового кровообращения, ХПН - хроническая почечная недостаточность, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ОСН - острая сердечная недостаточность при развитии последнего острого инфаркта миокарда, ХС - общий холестерин крови, ТГ - триглицериды крови, ФВ - фракция выброса, -АБ - бета-адреноблокаторы.
Выявлено, что с повышенным пятилетним риском наступления летального исхода после перенесенного инфаркта миокарда ассоциированы следующие клинические показатели: возраст старше лет, наличие ИБС в виде стенокардии напряжения и перенесенного ранее инфаркта миокарда, АГ, мозговой инсульт и преходящие нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, хроническая обструктивная болезнь легких, острая сердечная недостаточность при развитии острого инфаркта миокарда, дислипидемия, систолическая дисфункция левого желудочка, прием диуретиков, значения показателя S <20% на 1-й и 3-й неделях течения острого инфаркта миокарда, сниженная мощность LF и HF диапазонов спектра ВСР (рис. 7). Снижают же риск летального исхода у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, проводимый тромболизис при наличии на ЭКГ подъема сегмента ST, лечение статинами и адреноблокаторами, отсутствие повышения значений показателя S в первые три недели течения острого инфаркта миокарда. Полученные данные по основным клиническим показателям согласуются с работой H.M. Krumholz et al. [An administrative claims model suitable for profiling hospitalЕ, 2006]. Также выявлено, что значения показателя S на 3-й неделе, через 6 месяцев и через год после развития инфаркта миокарда характеризуются сопоставимой прогностической значимостью для оценки фатального пятилетнего риска (отношение шансов для S3 нед приведено на рис. 7).
Относительно пятилетнего риска развития острого инфаркта миокарда после перенесенного инфаркта миокарда можно отметить, что, по нашим данным, его повышают следующие критерии: возраст старше 65 лет, мужской пол, наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда, АГ, мозговой инсульт и преходящие нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, острая сердечная недостаточность при развитии острого инфаркта миокарда, систолическая дисфункция левого желудочка, значения показателя S меньше 20% на первой неделе и/или снижение его значений в течение первых трех недель после острого инфаркта миокарда (рис. 7).
Проведен анализ прогностической значимости вышеуказанных показателей применительно к риску развития летального исхода и острого инфаркта миокарда на основе регрессионных моделей Кокса. Показано, что с точки зрения оценки пятилетнего фатального риска у больных, перенесших инфаркт миокарда, наибольшее прогностическое значение имеют следующие клинические показатели: наличие острой сердечной недостаточности как осложнения острого инфаркта миокарда и низкие значения показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов S, регистрируемые на первой неделе течения острого инфаркта миокарда (S1нед.<20%) (Хи2 = 10,5, p = 0,005 для модели Кокса, построенной для указанных двух показателей). Значимость других показателей, указанных ранее в тексте, для оценки пятилетнего риска летального исхода статистически недостоверна (р>0,05 для критерия Вальда по каждому из показателей) относительно указанных двух показателей (острая сердечная недостаточность и S1нед.). На рисунке 8 представлены модельные кривые выживаемости для случаев с наличием или отсутствием острой сердечной недостаточности как осложнения острого инфаркта миокарда и различным уровнем показателя S (0, 10, 20, 30 и 40%) на первой неделе течения острого инфаркта миокарда.
Рис. 8. Модельные кривые выживаемости на основе регрессионной модели Кокса оценки пятилетнего риска летального исхода у больных острым инфарктом миокарда на основе двух показателей (острая сердечная недостаточность и показатель синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови) как иллюстрация модельной оценки риска для различных комбинаций значений данных показателей.
Проведен анализ адекватности выбранного лпорогового уровня (т.е.
точки разделения на характеристической кривой) показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов S. На рис. 9 представлена кривая операционных характеристик (ROC-кривая) используемого метода оценки качества синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови.
Показано, что наиболее оптимальное соотношение чувствительности и специфичности с точки зрения оценки пятилетнего риска летального исхода у больных с острым инфарктом миокарда наблюдается при лпороговом уровне показателя S на первой неделе после развития острого инфаркта миокарда =20%; в частности, чувствительность (Se) составила 76%, а специфичность (Sp) - 43%.
Независимым важным прогностическим фактором риска смертности является также выраженная систолическая дисфункция левого желудочка (фракция выброса менее 35%) (2 = 3,8, p = 0,04 для модели Кокса с одним указанным показателем).
При анализе значимости выделенных показателей (см. выше) для оценки пятилетнего риска развития инфаркта миокарда у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, на основе регрессионной модели Кокса показано, что наиболее значимым показателем является наличие ранее перенесенных инфарктов миокарда в анамнезе (2 = 4,1, p = 0,03). Комбинации других показателей, изучаемых в данной работе, не позволяют достичь статистически достоверного уровня значимости при регрессионном анализе по модели Кокса. Применительно к вегетативной дисфункции данное наблюдение вполне закономерно, так как вегетативная дисфункция не является ведущим инициирующим фактором в патогенезе острого инфаркта миокарда, а может лишь рассматриваться как фактор, повышающий вероятность его развития при наличии прочих факторов риска.
Рис. 9. ROC-кривая для разных уровней лпороговых значений показателя синхронизации S на первой неделе после развития острого инфаркта миокарда. Примечание: Se - чувствительность, Sp - специфичность.
Таким образом, изучение синхронизации 0,1 Гц-ритмов в системе кровообращения имеет важное клиническое значение для формирования стратегии и тактики ведения больных, перенесших острый инфаркт миокарда, наряду с другими факторами, влияющими на выживаемость данных пациентов.
6. Разработка нового подхода к подбору дозы -адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с учетом индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции регуляции отделов системы кровообращения В настоящее время индивидуальный подбор суточных доз препаратов данной группы основывается главным образом на показателях, характеризующих функцию сердца (например, АД, ЧСС и др.), при этом отсутствуют критерии оценки адекватности и эффективности проводимой терапии с точки зрения коррекции системной вегетативной дисфункции.
Для решения данной задачи было проведено исследование влияния повышения дозы метопролола до рекомендованного уровня (200 мг/сут) на клинический статус и показатели вегетативной регуляции сердечнососудистой системы у 43 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда около 6 месяцев назад.
На фоне проводимого трехмесячного лечения метопрололом в максимально переносимых дозах наблюдались значимые антиангинальный и хронотропный эффекты препарата.
При изучении индивидуальных особенностей динамики показателей вегетативной регуляции в данной группе больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда при помощи кластерного анализа были выделены две подгруппы пациентов: группа А (21 чел.) - с положительными изменениями ортостатической динамики суммарного процента синхронизации S на фоне проводимого лечения; группа В (16 чел.) - с отрицательными изменениями ортостатической динамики показателя S на фоне проводимого лечения.
Под понятием лположительные изменения ортостатической динамики показателя S. понимали такие изменения, которые обеспечивали увеличение конечных абсолютных значений суммарного процента синхронизации 0,1 Гц-ритмов при переходе в положение ортостаза. Под понятием лотрицательные изменения ортостатической динамики показателя S. понимали такие изменения, которые обеспечивали уменьшение конечных абсолютных значений суммарного процента синхронизации 0,1 Гц-ритмов при переходе в положение ортостаза.
Увеличение значений параметра ортостатической динамики показателя S на фоне лечения метопрололом более чем на 5% расценивалось как лположительные изменения, а уменьшение более чем на 5% как лотрицательные изменения.
Выделенные группы больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, не имели достоверных различий по полу, характеристикам перенесенных инфарктов миокарда, фракции выброса левого желудочка и др., включая динамику ЧСС и АД на фоне лечения метопрололом. На рис. представлена динамика абсолютных значений показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР у выделенных подгрупп пациентов на фоне лечения метопрололом в максимально переносимых суточных дозах.
Значения мощности LF-диапазона спектра ВСР являются достоверно наибольшими в группе В как исходно, так и после приема метопролола в течение трех месяцев. При этом в обеих группах на фоне лечения метопрололом увеличивается мощность LF-диапазона спектра ВСР в положении испытуемых лежа и уменьшается в положении стоя (табл. 4).
Исходные абсолютные значения мощности HF-диапазона спектра ВСР не имели достоверных различий между исследуемыми группами (табл. 4).
После проведенного лечения метопрололом наблюдается увеличение мощности HF-диапазона в группе В как в положении лежа, так и стоя. При этом, однако степень снижения мощности данной спектральной компоненты ВСР в ходе ортостатической пробы сохраняется неизменной. В группе А значимой динамики мощности HF-диапазона выявлено не было.
Рис. 10. Абсолютные значения суммарного процента синхронизации S 0,Гц-ритмов сердечно-сосудистой системы в исследуемых группах больных ИБС (группы А и В), перенесших инфаркт миокарда, исходно и после увеличения суточной дозы метопролола.
Таблица Значения спектральных показателей ВСР на этапах ортостатической пробы в исследуемых группах больных ИБС (группы А и В), перенесших инфаркт миокарда около 6 месяцев назад, на фоне лечения метопрололом Группа А Группа В исходно 3 месяца исходно 3 месяца лежа 0,82 (0,74;1,01) 0,91 (0,81;1,09)* 0,85 (0,77;0,91) 0,89 (0,82;1,01)* RR, мс стоя 0,75 (0,68;0,87) 0,84 (0,76;1,03)* 0,73 (0,68;0,8) 0,8 (0,74;0,93)* ЧСС, лежа 73,3 (59,9;81,4) 66,3 (54,8;73,9)* 70,8 (66,3;77,8) 67,5 (59,2;73,2)* уд/мин стоя 79,8 (68,6;88,1) 71,5 (58,5;79,5)* 82,6 (75,0;88,5) 75,2 (64,4;81,3)* лежа 87 (48; 147) 114 (58; 192) 144,5 (59,5; 260) 207,5 (73,5;435)* LF, мсстоя 99 (36; 321) 66 (41; 122) 138 (54; 167) 95,5 (58,5;261,5) лежа 151 (65; 257) 170 (90; 218) 106,5 (55; 298,5) 177,5 (67,5; 378) HF, мсстоя 92 (34; 163) 76 (34; 160) 47 (25,5;109,5) 102 (23,5; 232) Примечание: * - достоверные отличия (p < 0,05) значений показателя в среднем по группе после проведенного лечения метопрололом, относительно исходных значений.
Возвращаясь к анализу особенностей динамики суммарного процента синхронизации S. в исследуемых группах, можно выявить обратную зависимость между значениями данного показателя в положении испытуемых лежа и последующей ортостатической динамикой как исходно, так и после проведенного лечения метопрололом. При этом происходит смещение линии регрессии вдоль вертикальной оси (показатель направления ортостатической динамики показателя S) снизу вверх в группе с лположительными изменениями показателя ортостатической динамики суммарного процента синхронизации S на фоне лечения метопрололом и сверху вниз - в группе с лотрицательными изменениями (рис. 11).
Рис. 11. Линии регрессии зависимости значений суммарного процента синхронизации S 0,1 Гц-ритмов сердечно-сосудистой системы от его ортостатической динамики в исследуемых группах больных ИБС (группы А и В), перенесших инфаркт миокарда, исходно и после увеличения суточной дозы метопролола.
Если же проанализировать подобную зависимость в общей группе больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, то значимого смещения линии регрессии вдоль вертикальной оси не выявляется. При этом линия регрессии занимает приблизительно срединное положение между линиями регрессии, построенными для подгрупп с лположительными и лотрицательными изменениями показателя ортостатической динамики суммарного процента синхронизации S на фоне лечения метопрололом.
Можно предположить, что существует определенный относительный лоптимум диапазона значений показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердечно-сосудистой системе на фоне -блокады у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, отражающий особенности функционирования вегетативного управления сердечно-сосудистой системой в условиях действия -адреноблокаторов. При увеличении эффекта -блокады система управления начинает стремиться приблизиться к данному лоптимуму, независимо от исходных значений параметров синхронизации. Однако на фоне низких доз метопролола у ряда пациентов уже выявляются адекватные функциональные настройки механизмов, синхронизирующих работу сердца и периферических сосудистых территорий, которые значительно лучше лоптимальных при максимально выраженной -блокаде.
Таким образом, у ряда больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, характеризующихся адекватной исходной ортостатической адаптационной динамикой качества синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердце и кровенаполнении сосудов МЦР, лценой достижения лучшего антиангинального эффекта путем увеличения доз метопролола до максимально переносимых является нарушение адаптационных реакций сердечно-сосудистой системы, учитывая, что коррекция антиангинальной терапии может быть произведена при помощи других групп препаратов (например, нитраты).
Отметим, что при опросе данных групп пациентов через 5 лет после завершения исследования было выявлено, что все постепенно прекратили прием метопролола в дозе 200 мг/сут по различным причинам и перешли на более низкие суточные дозы метопролола или других адреноблокаторов. Данный факт позволяет считать, что эффект влияния на вегетативную регуляцию системы кровообращения, достигнутый у больных ИБС в изучаемой группе на фоне повышения дозы метопролола до максимально переносимого уровня, постепенно нивелировался, а уровень вегетативного статуса пациентов вернулся на исходный уровень (как до включения в исследование). При этом были выявлены достоверные (р<0,05) отличия между пациентами подгрупп А и В по частоте летального исхода, а также развития повторного инфаркта миокарда и мозгового инсульта в течение 5 лет после завершения исследования (табл. 5).
Очевидно, что группа А, которая характеризовалась исходно более выраженной вегетативной дисфункцией и в которой было выявлено лположительное влияние повышения дозы метопролола на синхронизацию 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения, является группой повышенного пятилетнего риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий при условии отсутствия постоянного лечения адекватными дозами -адреноблокаторов, тогда как в группе В аналогичный пятилетний прогноз пациентов на фоне приема малых и средних доз данных препаратов достаточно благоприятен.
Таблица Частота летального исхода, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда около 6 месяцев назад (на момент включения в исследование), в течение пяти лет после окончания исследования Группа А (n=21) Группа В (n=16) Летальный исход, n (%) 4 (19%) 0 (0%)* Инфаркт миокарда, n (%) 5 (24%) 1 (6%)* Мозговой инсульт, n (%) 3 (14%) 0 (0%)* Примечание: * - достоверные (р<0,05) отличия от группы А.
На основании полученных данных можно утверждать, что появляется новая возможность объективного подхода к оценке целесообразности и эффективности повышения суточных доз -адреноблокаторов на основе анализа индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции.
7. Разработка метода индивидуализации назначения гипотензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией на основе синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердечно-сосудистой системе Наиболее часто используемыми группами антигипертензивных препаратов являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и кардиоселективные -адреноблокаторы [Рекомендации ВНОК по лечению артериальной гипертензии, 2008]. Особенности механизмов действия данных препаратов могут обусловливать различия в их влиянии на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы, так как точки приложения действия данных препаратов находятся в разных ее отделах.
Были изучены индивидуальные особенности динамики показателей вегетативной регуляции системы кровообращения (спектральные оценки ВСР, показатель синхронизованности 0,1 Гц-колебаний S) на фоне приема иАПФ (фозиноприл и эналаприл) и -адреноблокаторов (атенолол и метопролол) у больных АГ (информацию о дизайне исследования см. в разделе Материал и методы исследования). Были выделены подгруппы больных АГ в зависимости от влияния каждой из групп препаратов на индивидуальную динамику качества функционального взаимодействия механизмов 0,1Гц-регуляции сердца и сосудов МЦР: лположительное и лотрицательное.
Для выполнения указанного разделения общей группы больных АГ на подгруппы использовались условные критерии оценки динамики качества функционального взаимодействия механизмов 0,1Гц-регуляции сердца и сосудов МЦР на основе изучения показателя синхронизации S на этапах ортостатической пробы (лежа и стоя) и его ортостатической динамики (S, %).
Положительным влиянием исследуемого гипотензивного препарата условно считалось, когда динамика значений S лежа и S стоя была положительная на фоне приема препарата, т.е. выполняется условие (S лежа после лечения - S ) 0 и (S стоя после лечения - S стоя до лечения ) 0. Во всех других случаях лежа до лечения влияние гипотензивного препарата на вегетативную регуляцию сердечнососудистой системы считалось лотрицательным. Клинико-анамнестическая характеристика больных АГ в выделенных подгруппах была сопоставима.
Было выявлено, что особенности динамики показателей вегетативной регуляции (синхронизация 0,1 Гц-ритмов и показатели ВСР) в обоих исследованиях имели сходный характер (различия статистически недостоверны;
р>0,05) в рамках каждой из изучаемых групп гипотензивных препаратов (иАПФ и -адреноблокаторы), что свидетельствует о групп-специфических особенностях влияния изучаемых препаратов на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы. Также показано, что основой для дифференциации назначения групп гипотензивных препаратов с учетом индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции у больных АГ могут стать исходные оценки мощности LF-диапазона спектра ВСР и суммарного процента синхронизации 0,1 Гц-ритмов (S) в ВСР и микроциркуляции крови. Был проведен аналитический поиск лпороговых значений (т.е. точек разделения) данных показателей (LF и S) с позиции индивидуализации назначения гипотензивных препаратов на основе изучения их чувствительности (Se) и специфичности (Sp) для задачи прогнозирования типа влияния лечения (лположительный или лотрицательный) на вегетативную регуляцию. Значения указанных показателей оценивали в ходе ортостатических проб до начала приема каждого из гипотензивных препаратов.
На рис. 12 представлены характеристические кривые (ROC-кривые) для различных лпороговых значений мощности LF-диапазона спектра ВСР и показателя синхронизации S в положении лежа и стоя у больных АГ с позиции принятия решения об адекватности назначения иАПФ. Значения чувствительности (Se) и специфичности (Sp) рассчитывались для каждого из исследуемых лпороговых уровней показателей вегетативной регуляции (исследованные лпороговые уровни для LFлежа и LFстоя - 200, 250, 300, 350 и 400 мс2;
для Sлежа и Sстоя - 15, 20, 25 и 30%). Было выявлено, что наиболее оптимальными критериями для назначения иАПФ, с точки зрения соотношения их чувствительности и специфичности, являются значения LFлежа >250 мс2 (=9,8, р=0,003; ОШ =3,9 [95%ДИ 1,6-9,7], Se =52%, Sp =78%) и Sстоя <25% (=17,9, р=0,0005; ОШ =10,2 [95%ДИ 3,0-38,3], Se =90%, Sp =52%).
На рис. 13 представлены ROC-кривые для различных лпороговых значений мощности LF-диапазона спектра ВСР и показателя синхронизации S в положении лежа и стоя у больных АГ с позиции адекватности назначения -адреноблокаторов. Исследованные лпороговые уровни значений для LFлежа и LFстоя - 200, 250, 300 и 350 мс2; для Sлежа и Sстоя - 15, 20, 25 и 30%. Показано, что наиболее оптимальными критериями для назначения -адреноблокаторов являются значения LFстоя <350 мс2 (2 =4,2, р=0,04; ОШ =1,8 [95%ДИ 0,6-4,9], Se =73%, Sp =40%) и Sстоя <30% (=15,8, р=0,0006; ОШ =12,1 [95%ДИ 2,9-57,9], Se =93%, Sp =49%).
Рис. 12. ROC-кривая для разных уровней лпороговых значений показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови (S) и мощности низкочастотного (LF) диапазона спектра ВСР, регистрируемых в ходе пассивных ортостатических проб, с позиции адекватности назначения иАПФ у больных АГ.
Примечание: Se - чувствительность, Sp - специфичность.
Рис. 13. То же (рис. 12) с позиции адекватности назначения адреноблокаторов у больных АГ.
Сочетанное же использование критерия LFлежа >250 мс2 и Sстоя <25% обусловливало хороший уровень адекватности принимаемого решения о назначении или неназначении иАПФ с позиции последующего влияния данного лечения на вегетативную регуляцию системы кровообращения, - 2 =12,2, р=0,001; ОШ =4,7 [95%ДИ 1,9-12,0], Se =60%, Sp =76%. Хороший уровень дифференциации назначения -адреноблокаторов с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции обеспечивает совместное использование критериев LFстоя <350 мс2 и Sстоя <30%, - =12,2, р=0,001; ОШ =5,6 [95%ДИ 2,0-16,0], Se =71%, Sp =69%.
Части больных АГ (20,2% от общей группы) равновероятностно могли быть назначены обе группы гипотензивных препаратов. При детальном анализе было выявлено, что данная категория пациентов характеризовалась несколько более низкими значениями (р<0,01) показателя синхронизации S на этапах ортостатической пробы, относительно больных АГ, которым показана к назначению только одна из оцениваемых групп гипотензивных препаратов. В частности, у больных АГ, которым могут быть назначены обе группы препаратов, значения Sлежа составили 18,8 (14,0; 24,4)%, относительно 24,5 (16,2; 35,1)% у пациентов, которым показана одна группа препаратов (р<0,01), а значения Sстоя - 17,9 (13,3; 26,3)%, относительно 22,(15,1; 34,9)% (р<0,01).
Подгруппа больных АГ, которым не были показаны ни иАПФ, ни -адреноблокаторы, (25% от общей группы) характеризовалась достоверно (р<0,05) большими исходными значениями показателя синхронизации S на этапах ортостатической пробы, относительно остальных пациентов. В частности, у больных АГ, которым не показаны обе изучаемые группы гипотензивных препаратов, значения Sлежа составили 30,3 (24,4; 44,0)%, относительно 22,2 (15,4; 33,2)% в альтернативной подгруппе пациентов (р<0,01), а значения Sстоя - 26,8 (18,5; 34,1)%, относительно 20,4 (14,5; 29,6)% (р<0,05).
Оценивая диагностическую эффективность предлагаемой методики индивидуализации подхода к назначению гипотензивной терапии у больных АГ, отметим, что суммарные (дифференциация назначения иАПФ и -адреноблокаторов) чувствительность (Se) и специфичность (Sp) метода составили 65% и 73% соответственно (2 =26,9, р=0,0005; ОШ =5,[95%ДИ 2,7-10,2]).
В целом можно заключить, что назначение иАПФ и адреноблокаторов не показано пациентам с АГ, качество функционального взаимодействия отделов сердечно-сосудистой системы которых находится на удовлетворительном уровне (что проявляется значениями показателя синхронизации S более 25% и мощности LF-диапазона спектра ВСР более 250 мс2). Данным пациентам необходимо назначать гипотензивные препараты, менее влияющие на вегетативную регуляцию кровообращения.
Индивидуализация подхода к назначению иАПФ и -адреноблокаторов заключается в совместном использовании критерия дисфункции вегетативной 0,1 Гц-регуляции сердца (мощность LF-диапазона спектра ВСР) и показателя функциональной целостности вегетативной регуляции системы кровообращения (показатель синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердце и микроциркуляции крови). В частности, по нашим данным, применение иАПФ предпочтительней у больных АГ с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, характеризующейся низкими значениями суммарного процента синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови (Sстоя <25%), при условии достаточно сохранной вегетативной регуляции сердца (LFлежа >250 мс2). В случае же выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца (LFстоя <350 мс2) и сердечно-сосудистой системы в целом (Sстоя <30%) рекомендуется назначение -адреноблокаторов.
ВЫВОДЫ 1. 0,1 Гц-колебания в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла являются результатом функционирования относительно независимых центральных механизмов вегетативной регуляции в системе кровообращения. У практически здоровых людей данные 0,1 Гц-колебания значительную часть времени синхронизированы между собой. Возникновение 0,1 Гцколебаний в вариабельности ритма сердца обусловлено функциональными особенностями барорефлекторной регуляции системного уровня артериального давления (временем инерционности около 2,1 с и временем запаздывания в обратной связи около 2,6 с).
2. У больных сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония) наблюдается различная степень снижения качества синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла, относительно здоровых лиц, определяемая выраженностью системной вегетативной дисфункции.
3. Синхронизированность 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла можно изучать разработанным методом, основанным на автоматизированном поиске пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний исследуемых сигналов кардиоинтервалограммы и пульсограммы с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний S, а также при необходимости оценкой уровня статистической значимости последнего.
4. При развитии острого инфаркта миокарда у большинства больных ишемической болезнью сердца наблюдается выраженная системная вегетативная дисфункция, проявляющаяся значительным снижением качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла и смещением вегетативного баланса в сторону симпатикотонии. Динамика вегетативного статуса у данных пациентов в подострой стадии инфаркта миокарда определяется индивидуальными особенностями системной вегетативной дисфункции. С шестого месяца после развития инфаркта миокарда системный вегетативный статус данных пациентов стабилизируется на оптимальном уровне, обеспечивающим наиболее адекватные адаптационные возможности вегетативной регуляции сердечнососудистой системы без избыточного напряжения ее регуляторных механизмов, что проявляется у части пациентов умеренным повышением качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения.
5. Показатель синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла является важным прогностическим критерием оценки пятилетнего риска развития летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда. Применительно к оценке фатального риска данный показатель сопоставим по значимости с острой сердечной недостаточностью как осложнением течения острого инфаркта миокарда и систолической дисфункцией левого желудочка, превосходя при этом другие важные клинические критерии (пожилой возраст, перенесенный ранее инфаркт миокарда, артериальная гипертония, мозговой инсульт и др.), которые также повышают риск смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда. Все пациенты с острым инфарктом миокарда со значением показателя синхронизации 0,1 Гцколебаний (S) менее 20% необходимо относить к категории пациентов с выраженной вегетативной дисфункцией, обусловливающей повышенный пятилетний риск летального исхода.
6. Подбор дозы -адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, необходимо производить с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции, оцениваемой по динамике показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на фоне лечения.
7. Гипотензивные препараты групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и кардиоселективных -адреноблокаторов характеризуются различным типом влияния на вегетативную регуляцию системы кровообращения, оцениваемым на основе анализа динамики качества синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении микроциркуляторного русла и обусловленным особенностями их механизма действия.
8. Назначение гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией необходимо осуществлять с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. У пациентов с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, сопровождающейся десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и микроциркуляции крови, при условии достаточно адекватной вегетативной регуляции сердца предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии; в случае выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца и/или наличия симпатикотонии рекомендуется назначение -адреноблокаторов. В случаях когда течение артериальной гипертонии не сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (0,1 Гц-колебания в сердечно-сосудистой системе синхронизированы на достаточном уровне) представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Оценка синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на основе автоматизированного поиска пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний исследуемых сигналов кардиоинтервалограммы и пульсограммы с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний может быть использована в клинической практике для выявления групп повышенного пятилетнего риска летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца, перенесших острый инфаркт миокарда, а также для индивидуализации назначения и подбора терапевтических доз ряда лекарственных препаратов (иАПФ и адреноблокаторов) у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией.
2. Всех пациентов с острым инфарктом миокарда со значением показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний менее 20% целесообразно относить к категории пациентов с выраженной вегетативной дисфункцией, обусловливающей повышенный пятилетний риск летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда.
3. Подбор дозы -адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, целесообразно производить с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции, оцениваемой по динамике показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на фоне лечения. В частности, если повышение дозы -адреноблокаторов у данных пациентов сопровождается снижением уровня синхронизированности 0,1 Гц-колебаний, рекомендовано отказаться от увеличения дозы препарата, и наоборот.
4. Назначение гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией рекомендуется осуществлять с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. У пациентов с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, сопровождающейся десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и микроциркуляции крови, при условии достаточно адекватной вегетативной регуляции сердца (показатель синхронизации 0,1 Гц-колебаний в положении стоя менее 25% и мощность низкочастотного (LF) диапазона спектра вариабельности ритма сердца в положении лежа более 250 мс2) предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии; в случае выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца (показатель синхронизации 0,1 Гц-колебаний в положении стоя менее 30% и мощность низкочастотного (LF) диапазона спектра вариабельности ритма сердца в положении стоя менее 350 мс2) и/или наличия симпатикотонии (частота сердечных сокращений в покое более 100 уд/мин) рекомендуется назначение адреноблокаторов. В случаях когда течение артериальной гипертонии не сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (что проявляется значениями показателя синхронизации S более 25% и мощности низкочастотного (LF) диапазона спектра вариабельности ритма сердца более 250 мс2) представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Возможность применения компонент спектра вариабельности сердечного ритма для изучения вегетативного управления сердцем / А.Р. Киселев, В.Ф. Киричук, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев // Саратовский научно-медицинский вестник. 2003. № 2. С. 20-28.
2. Новая двухконтурная модель системы вегетативного управления сердечным ритмом / А.Р. Киселев, В.Ф. Киричук, О.М. Колижирина, В.И.
Гриднев // Тез. докл. 3-й Всероссийской с международным участием школы конференции по физиологии кровообращения. М., 2004. С. 35-36.
3. Значение показателей чувствительности и устойчивости низкочастотной компоненты спектра вариабельности сердечного ритма для неинвазивной оценки тяжести поражения сердца / А.Р. Киселев, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев, В.Ф. Киричук // Саратовский научномедицинский вестник. 2004. № 1. С. 30-35.
4. Возможности изучения состояния механизмов образования респираторной синусовой аритмии / А.Р. Киселев, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев, В.Ф. Киричук // Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний: материалы Всероссийской научно-практической конференции. М., 2004. С. 9.
5. Использование мощности низкочастотной компоненты спектра вариабельности сердечного ритма для повышения диагностической значимости велоэргометрических проб / А.Р. Киселев, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.
2004. Т. 3. № 4. Приложение 2. С. 222-223.
6. Киселев А.Р., Беспятов А.Б. Применение исследований по синхронизации низкочастотных ритмов сердечно-сосудистой системы в клинической практике // Нелинейные дни в Саратове для молодых-2004: материалы научной школы-конференции. Саратов: Изд-во ГосУН - "Колледж", 2004. С. 163-166.
7. Синхронизация 0,1 Гц-ритмов в вегетативном управлении сердечнососудистой системой в норме и при инфаркте миокарда / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, А.Б. Беспятов [и др.] // Анналы аритмологии. 2005. № 2, приложение. С. 22.
8. Исследование синхронизации между дыханием и сердечными ритмами по последовательности R-R интервалов / В.И. Гриднев, А.Б. Беспятов, А.Р. Киселев [и др.] // Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики в кардиологии. Саратов: Слово, 2005. С. 24-26.
9. Synchronization of 0,1 Hz rhythms of cardiovascular system during Metocard and Metocard-retard intake in patients with old myocardial infarction / V.I. Gridnev, A.R. Kiselev, P.Y. Dovgalevsky [et al.] // Abstract book of International Congress УHypertension - from Korotkov to present daysФ. SPb., 2005. Р. 42.
10. Возможности применения параметров синхронизации 0,1 Гц-ритмов сердечно-сосудистой системы при остром инфаркте миокарда в клинической практике / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, А.Б. Беспятов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. Т. 4. № 4, приложение. С. 162.
11. Возможности коррекции суточных доз метопролола (Метокард) на основе синхронизации 0,1Гц-ритмов в сердечно-сосудистой системе у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда / А.Р. Киселев, В.И.
Гриднев, О.М. Посненкова [и др.] // Вестник аритмологии. 2006. Приложение А. С. 164.
12. The Dynamics Of Cardiovascular System Parts Synchronization In Patients With Coronary Artery Disease Under Impact Of Methoprolol Intake / A.R. Kiselev, V.I. Gridnev, O.M. Posnenkova [et al.] // Journal of Electrocardiology. 2007. Vol. 40. Iss. 1. Suppl. P. S74.
13. The Dynamics Of 0.1 Hz Oscillations Of The Heart Rate Variability In Patients With Coronary Artery Disease During Veloergometric Tests / A.R. Kiselev, V.I. Gridnev, O.M. Posnenkova [et al.] // Abstract book of 33rd International Congress on Electrocardiology. Cologne, Germany, 2006.
P. 36.
14. Synchronization Between Main Rhytms Of Cardiovascular System Under Different Regimes Of Breathing / V.I. Gridnev, V.I. Ponomarenko, A.R. Kiselev [et al.] // Abstract book of 33rd International Congress on Electrocardiology. Cologne, Germany, 2006. P. 37.
15. Влияние внешних периодических стимулов на вариабельность сердечного ритма у здоровых лиц и у пациентов с ишемической болезнью сердца / В.И. Гриднев, А.Р. Киселев, Е.В. Котельникова [и др.] // Физиология человека. 2006. Т. 32. № 5. С. 74-83.
16. Количественная мера синхронизованности функциональных систем / В.И. Гриднев, В.И. Пономаренко, А.Р. Киселев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. Т. 5. № 6. Приложение 1. С.105.
17. Оценка адаптационного резерва вегетативной регуляции сердца на основе динамических показателей вариабельности сердечного ритма / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. Т. 5. № 6. Приложение 1. С. 179.
18. Внутренняя синхронизация основных 0,1Гц - частотных ритмов в системе вегетативного управления сердечно-сосудистой системой / А.Р. Киселев, А.Б. Беспятов, О.М. Посненкова [и др.] // Физиология человека. 2007. Т. 33. № 2. С. 69-75.
19. Караваев А.С., Киселев А.Р. Методика реконструкции модельного уравнения системы барорефлекторной регуляции артериального давления // Нелинейные дни в Саратове для молодых - 2006: материалы научной школы-конференции. Саратов, 2007. С. 204-207.
20. Синхронизация низкочастотных ритмов сердечно-сосудистой системы / Б.П. Безручко, А.С. Караваев, А.Р. Киселев [и др.] // Медленные колебательные процессы в организме человека. Теоретические и прикладные аспекты нелинейной динамики в физиологии и медицине: материалы V Всероссийского симпозиума с международным участием и III школы-семинара. Новокузнецк, 2007. С. 50-54.
21. Оценка статистической значимости результатов исследования фазовой синхронизации между регуляторными механизмами в сердечнососудистой системе / А.С. Караваев, А.Р. Киселев, А.Б. Беспятов, В.И.
Гриднев // Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2007: материалы ежегодной Всероссийской научной школысеминара. Саратов, 2007. С. 14-16.
22. Оценка на основе определения синхронизации низкочастотных ритмов динамики вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при применении метопролола у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова [и др.] // Терапевтический архив. 2007. Т. 79. № 4. С. 23-31.
23. Особенности вегетативной регуляции сердца у больных ишемической болезнью сердца при наличии гемодинамически значимых коронарных стенозов / В.И. Гриднев, А.Р. Киселев, О.М. Посненкова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. Т. 6. № 5.
Приложение 1. С. 73.
24. Динамика вегетативной регуляции сердца у больных артериальной гипертонией на фоне лечения фозиноприлом и атенололом / А.Р. Киселев, О.В. Шевченко, В.И. Гриднев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. Т. 6. № 5. Приложение 1. С. 295.
25. Новый метод оценки суммарного процента фазовой синхронизации ритмов сердечно-сосудистой системы / Е.И. Рубан, В.И. Пономаренко, А.Р. Киселев [и др.] // Хаотические автоколебания и образование структур (Хаос-2007): материалы VIII Международной школы. Саратов, 2007. С. 80-81.
26. Методика реконструкции модели системы симпатической барорефлекторной регуляции артериального давления по экспериментальным временным рядам / А.С. Караваев, В.И. Пономаренко, А.Р. Киселев [и др.] // Технологии живых систем. 2007. Т. 4. № 4. С. 34-41.
27. Сравнительная оценка влияния иАПФ (фозиноприл) и адреноблокатора (атенолол) на вегетативную регуляцию сердца у больных артериальной гипертонией / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.В. Шевченко [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.
2008. № 1. С. 10-13.
28. Индивидуализация выбора антигипертензивного препарата больным артериальной гипертонией с учетом адаптационных возможностей вегетативной регуляции сердца / О.В. Шевченко, А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова // Настоящее и будущее кардиологии:
материалы Второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа. Саратов, 2008. С. 164-165.
29. Половые особенности влияния фозиноприла и атенолола на вегетативную регуляцию сердца у больных артериальной гипертонией 1-2 степени / О.В. Шевченко, А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова // Настоящее и будущее кардиологии: материалы Второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа. Саратов, 2008. С.165-166.
30. Динамика мощности низко- и высокочастотного диапазонов спектра вариабельности сердечного ритма у больных ИБС с различной тяжестью коронарного атеросклероза в ходе нагрузочных проб / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова [и др.] // Физиология человека.
2008. Т. 34. № 3. С. 57-64.
31. Изучение динамики адаптационных реакций вегетативной регуляции сердца у больных артериальной гипертонией на фоне лечения фозиноприлом и атенололом / О.В. Шевченко, А.А. Свистунов, А.Р. Киселев, О.М. Посненкова // Аспирантские чтения: материалы межрегиональной конференции. Саратов, 2008. С.10.
32. Динамика 0,1 Гц-компоненты спектра вариабельности сердечного ритма на фоне лечения фозиноприлом и атенололом у больных артериальной гипертонией / О.В. Шевченко, А.Р. Киселев, В.И. Гриднев [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. 2008. № 1. С. 84-87.
33. Применение спектрального анализа вариабельности сердечного ритма для повышения диагностической значимости нагрузочных проб / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова [и др.] // Вестник СанктПетербургского университета. Серия 11. 2008. № 2. С. 18-31.
34. Динамическая оценка вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы на основе синхронизации низкочастотных ритмов при терапии больных острым инфарктом миокарда / В.И. Гриднев, А.Р. Киселев, А.Б. Беспятов [и др.] // Вестник новых медицинских технологий (электронное издание). 2008. № 1. С. 25-32.
35. Synchronization of low-frequency oscillations in the human cardiovascular system / A.S. Karavaev, M.D. Prokhorov, A.R. Kiselev et al. // Chaos.
2009. Vol. 19. P. 033112.
36. Влияние карведилола и метопролола на функциональное взаимодействие механизмов вегетативной регуляции сердца и микроциркуляции крови у больных артериальной гипертонией и с избыточной массой тела / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, А.С. Караваев [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. № 3. С. 55-61.
37. Synchronization between the slow oscillations in the human cardiovascular system / M.D. Prokhorov, V.I. Ponomarenko, A.R. Kiselev [et al.] // World Academy of Science, Engineering and Technology. 2009. Vol. 56. P. 764-768.
38. Опытный образец аппаратно-программного комплекса количественной оценки степени синхронизованности подсистем регуляции сердечно-сосудистой системы человека / А.С. Караваев, Е.И. Рубан, А.Р. Киселев [и др.] // Материалы Всероссийской молодежной выставкиконкурса прикладных исследований, изобретений и инноваций. Саратов: изд-во Саратовского университета, 2009. С. 69.
39. Методика исследования синхронизации колебательных процессов с частотой 0,1 Гц в сердечно-сосудистой системе человека / Б.П. Безручко, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.] // Известия Высших учебных заведений. Прикладная нелинейная динамика. 2009. Т. 17. Iss. 6. С. 44-56.
40. Способ оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы человека / А. Караваев, Е. Сидак, А. Киселев [и др.] // Информационно-аналитический журнал УNovus TrendФ. Саратов. 2010. №.1. С. 30Ц31.
41. Сравнение динамики показателей вегетативной регуляции сердечнососудистой системы на фоне лечения эналаприлом и метопрололом у больных артериальной гипертонией / А.Р. Киселев, А.С. Караваев, В.И.
Гриднев [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. Т. 6.
№ 1. С. 61-72.
42. Оценка пятилетнего риска летального исхода и развития сердечнососудистых событий у пациентов с острым инфарктом миокарда на основе синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердечно-сосудистой системе / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, А.С. Караваев [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. Т. 6. № 2. С. 328-338.
43. Сравнительная оценка влияния фозиноприла и атенолола на синхронизацию колебаний с частотой около 0,1 Гц в ритме сердца и микроциркуляции крови у больных артериальной гипертонией / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, А.С. Караваев [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. Т. 6. № 6. С. 803-811.
44. Киселев А.Р., Гриднев В.И. Колебательные процессы в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы // Саратовский научномедицинский журнал. 2011. Т. 7. № 1. С. 34-39.
45. The Dynamics of 0.1 Hz Oscillations Synchronization in Cardiovascular System during the Treatment of Acute Myocardial Infarction Patients / A.R. Kiselev, V.I. Gridnev, A.S. Karavaev [et al.] // Applied Medical Informatics. 2011. Vol. 28. Iss. 1. P. 1-8.
Изобретения 1. Свидетельство № 2005610960 об официальной регистрации программы для ЭВМ. Программа расчета суммарного процента фазовой синхронизации между ритмами сердечно-сосудистой системы человека (Синхро) / А.Б. Беспятов, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.]. Дата выдачи:
20.04.2005.
2. Свидетельство № 2007610998 об официальной регистрации программы для ЭВМ. Программа исследования синхронизованности между ритмами сердечно-сосудистой системы человека (Синхро-2) / Б.П. Безручко, М.Б. Бодров, А.Р. Киселев [и др.]. Дата выдачи: 06.03.2007.
3. Свидетельство № 2008613910 о государственной регистрации программы для ЭВМ. Программа для расчета статистических характеристик кардиоритмограммы (Кардиостат) / Б.П. Безручко, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.]. Дата выдачи: 15.08.2008.
4. Свидетельство № 2008613908 о государственной регистрации программы для ЭВМ. Программа для исследования синхронизованности между ритмами сердечно-сосудистой системы человека с контролем статистической значимости результатов (Синхрокард) / Б.П. Безручко, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.] Дата выдачи: 15.08.2008.
5. Патент 2374986 РФ МКИ А61В 5/02 Способ оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы человека / В.И. Гриднев, А.Р. Киселев, Б.П. Безручко [и др.] (РФ ФГУ Саратовский научноисследовательский институт кардиологии Росмедтехнологий) - № 2008130482; Заявл. 22.07.08; Опубл. 10.12.09. Бюл. №34.
6. Свидетельство № 2010611339 об официальной регистрации программы для ЭВМ. Программа для выделения последовательности RRинтервалов электрокардиограммы и построения эквидистантной кардиоинтервалограммы (Extracor) / Б.П. Безручко, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.]. Дата выдачи: 16.02.2010.
7. Свидетельство № 2010611340 об официальной регистрации программы для ЭВМ. Программа генерации звуковых сигналов с переменной частотой для проведения функциональных проб (SynchroBeeper) / Б.П. Безручко, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.]. Дата выдачи:
16.02.2010.
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление ВСР - вариабельность сердечного ритма ИБС - ишемическая болезнь сердца иАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего - фермента ИМ - инфаркт миокарда МЦР - микроциркуляторное русло ФВ фракция выброса ФПГ - фотоплетизмограмма ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма ЭхоКГ - эхокардиография LF-диапазон - низкочастотный диапазон HF-диапазон - высокочастотный диапазон VLF-диапазон - очень низкочастотный диапазон ULF-диапазон - сверхнизкочастотный диапазон Подписано в печать 04.05.11. Объем - 2 печ.л.
Тираж 100. Заказ № Отпечатано в типографии по адресу: