Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Малинова Лидия Игоревна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТЕЧЕНИЯ
ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.06 - кардиология

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Саратов 2008

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Довгалевский Павел Яковлевич;

доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич.

Официальные оппоненты:

чл.-кор. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кухарчук Валерий Владимирович;

доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович;

доктор медицинских наук, профессор Моррисон Виталий Викторович.

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится л____________2008 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012,
г. Саратов,  ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Автореферат разослан л___________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук        Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) на протяжении десятилетий остается ведущей причиной инвалидизации и смертности населения многих стран мира и Российской Федерации в том числе [Чазов Е.И., 2002; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2003; Госкомстат РФ, 2006, 2007; Braunwald E., 1988]. По данным ВОЗ, в настоящее время от сердечно-сосудистой патологии ежегодно умирают 17 млн. человек, при этом на долю ИБС приходится более 54% [WHO Mortality Database, 2002, 2005]. Согласно прогнозу ведущих кардиологов мира, к 2010 году ИБС станет главной причиной общей смертности во всех странах земного шара [Чазов Е.И. и соавт., 2004; Беленков Ю.Н. и соавт., 2003, 2006]. Смертность от ИБС в большинстве случаев связана с развитием острых коронарных событий (ОКС), включающих в себя, согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, внезапную сердечную смерть, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию [Van de Werf F. et al., 2003, 2006]. Нелетальное ОКС модифицирует течение ишемической болезни сердца, ускоряя формирование и прогрессирование хронической сердечной недостаточности, сокращая продолжительность жизни и ухудшая ее качество [Довгалевский П.Я. и соавт., 2005, Мареев В.Ю. и соавт., 2006].

В многочисленных исследованиях [Muller J.E. et al., 1989; Wilson W.F. et al., 1998; Grundy S.M. et al., 1998; Jousilahti P. et al., 1999; Griselli N. et al., 1999; Taylor A.J. et al., 2000; Virmani R. et al., 2001; Aronow H.D. et al., 2001; Franklin S.S. et al., 2001; Do Lee C. et al., 2001; Stone P.H. et al., 2003; Brook R.D. et al., 2003; Mora S., 2005; LaMonte M. J. et al., 2005] изучались наиболее значимые клинические предикторы острого коронарного события. К настоящему моменту предложено изобилие маркеров дестабилизации атеросклеротической бляшки [Титов В.Н. и соавт., 2002; Шевченко А.О., 2006; Panda D. et al., 1997; Christerson R.H. et al., 1998; Collinson P. et al., 2000; Marcu L. et al., 2001; Kim L.J. et al., 2002; Anand D., 2003; Conway D.G. et al., 2003; Adachi Y. et al., 2003; Schwartz R.S. et al., 2003]. Однако прогнозирование острого коронарного события - несовершенно [Ebell M.H. et al., 1996; Almeida R. et al., 2006], и ОКС по большей части развивается непредсказуемо и неожиданно [Шевченко О.П., 2002, 2005, 2006; MILIS, 1990; Glickman S.W. et al., 2007]. Продолжающийся рост распространенности хронической сердечной недостаточности [Беленков Ю.Н. и соавт., 2003, 2006] свидетельствует о неполной реализации резервов коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у кардиологических больных. Углубление знаний о патогенетических закономерностях формирования и течения ИБС позволит оптимизировать методы патогенетической коррекции, построения прогноза и принятия научно обоснованных решений как в лечебной практике, так и в системе управления здравоохранения.

Возникновение ИБС и ее прогноз во многом определяются характером и степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий [Gladov S. et al., 1987; Falk E. et al., 1995; Fuster V. et al., 1999; Januzzi J. et al., 2002; Virmani R. et al., 2002], т.е. формированием коронарной недостаточности [Лупанов В.П. и соавт., 2000]. Параметры коронарного кровотока зависят от гемодинамических, метаболических, генетических, инволюционных факторов и внешних воздействий [Bern J.N. et al., 2004; Malota Z. et al., 2007; Nobili M. et al., 2008]. Наименее изученным в клиническом отношении остается состояние коронарного кровотока, его геометрия, структура, межклеточные взаимодействия в потоке, их вклад в патогенез ишемической болезни сердца и прогностическая значимость. В условиях современного роста инновационных технологических возможностей коррекции патологических процессов в человеческом организме особенно злободневным становится формирование фундаментальной базы указанного воздействия, что составляет значимый компонент приоритетного научного направления РФ Технология живых систем. Все вышесказанное и обусловило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить возможность биотехнологической коррекции состояния сердечно-сосудистой системы при ишемической болезни сердца на основании комплексной оценки клинических и патофизиологических детерминант ее течения.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ течения ишемической болезни сердца на фоне артериальной гипертензии,  сахарного диабета 2-го типа и без ассоциированных состояний.
2. Изучить агрегатно-суспензионные свойства крови больных ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами пациентов с ишемической болезнью сердца в условиях коморбидности.
3. Изучить функциональное состояние эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами больных ишемической болезнью сердца, имеющих ассоциированные состояния.
4. Изучить состояние системы провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с таковыми у больных ишемической болезнью сердца, протекающей на фоне сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии и практически здоровых лиц.
5. Изучить морфо-функциональне и кинетические параметры кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации в сопоставлении с таковыми у пациентов с ишемической болезнью сердца, протекающей на фоне сахарного диабета 2-го типа или артериальной гипертензии и практически здоровых лиц (in vitro).
6. На основании комплексной оценки маркеров агрегатно-суспензионного состояния крови, морфофункциональных параметров эритроцитов и характеристик структуры кровотока выбранных групп пациентов построить аналитическую модель течения ишемической болезни сердца.
7. Разработать ранговую систему клинических и патофизиологических детерминант течения ишемической болезни сердца для мониторинга коронарного риска, оптимизации индивидуального прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца.
8. Разработать научно обоснованную концепцию роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови в патогенезе ишемической болезни сердца и оценить возможность их биотехнологической коррекции.

Научная новизна результатов исследования

• Определены дополнительные параметры, характеризующие формирование структуры кровотока при стабильном течении ишемической болезни сердца и при развитии острого коронарного события: морфофункциональные кластеры кровотока при ИБС, ее ассоциации с сахарным диабетом 2-го типа или с артериальной гипертензией.
• Получена комплексная аналитическая база временных и скоростных характеристик течения ишемической болезни сердца (стабильная стенокардия с фиксированным порогом ишемии) и при ее ассоциации с артериальной гипертензией или с сахарным диабетом 2-го типа; установлены особенности динамики наступления острых коронарных событий для указанных групп больных; показана прогностическая значимость скоростных характеристик биохимических (уровни общего холестерина, триглицеридов и глюкозы), инструментальных (фракция выброса левого желудочка), гемореологических (гематокрит, количество лейкоцитов) параметров и маркеров агрегатно-суспензионного состояния цельной крови.
• Доказана роль уровня гликемии и скорости ее изменения для регуляции агрегатно-суспензионного состояния крови у больных ишемической болезнью сердца, реализующаяся через модификацию морфофункциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов и изменение динамической кластеризации кровотока. Установлен эритроцитарно-мембранный путь реализации влияния уровня глюкозы крови на динамическую кластеризацию кровотока у больных ишемической болезнью сердца.
• Показан эндотелийнезависимый компонент влияния уровня эндотелинов, прововоспалительных цитокинов, глюкозы крови, инсулина и гепарина на структуру кровотока больных ишемической болезнью сердца.
• Доказана функциональная взаимосвязь уровня экспрессии маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, ДЭК), провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNF) и формирования прогностически неблагоприятных морфофункциональных кластеров структуры кровотока у больных ишемической болезнью сердца.
• На принципиально новом клинико-экспериментальном уровне построена аналитическая модель течения ишемической болезни сердца, положенная в основу ранговой системы детерминант течения ишемической болезни сердца для индивидуального мониторирования коронарного риска.
• Разработана научно обоснованная концепция роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови при ишемической болезни сердца, основанная на последовательности формирования и количественной взаимосвязи нарушений агрегатно-суспензионного состоянии крови, эндотелиальной дисфункции, состояния системы провоспалительных цитокинов, уровня постпрандиальной гликемии и динамических характеристик  структуры кровотока.
• Обоснован субъект биотехнологической коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца - морфофункциональные кластеры кровотока.

Научно-практическая значимость результатов исседования

Результаты исследования дополняют фундаментальные представления о формировании и течении ишемической болезни сердца, роли нарушений агрегатно-суспензионного состоянии крови в механизме дестабилизации коронарного кровотока как основы наступления острого коронарного события. Полученные данные формируют теоретическую базу нового направления клинической кардиологии - биотехнология сердечно-сосудистой системы. Разработанная аналитическая модель и ранговая система детерминант течения ишемической болезни сердца позволяют решить актуальную проблему кардиологии: индивидуальный мониторинг коронарного риска и прогноз у больных ишемической болезнью сердца.

Основные положения, выносимые на защиту

• Ассоциированные с ишемической болезнью сердца состояния (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа) характеризуются специфичными нарушениями агрегатно-суспензионного состояния крови и морфофункциональных кластеров кровотока, существенно влияющими на клинический вариант течения основной патологии: стабильное или осложненное течение, количество острых коронарных событий, скорость формирования хронической сердечной недостаточности.

• Наступление острого коронарного события ассоциировано с формированием прогностически неблагоприятного типа нарушений жидкостного состояния крови и его динамики: повышение глюкозочувствительности эритроцитарной системы крови, переход ее в неустойчивое состояние, появление смешанных эритроцитарно-лейкоцитарных агрегатов резистентных к физиологическим значениям напряжения сдвига, формирование эхиноцитарного кластера красной крови, увеличение ширины периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней.
• Значимыми предикторами осложненного течения ишемической болезни сердца являются скоростные характеристики биохимических, гемореологических и инструментальных параметров: скорость изменения уровней общего холестерина, триглицеридов,  глюкозы крови, гематокрита, вязкости цельной крови на низких скоростях сдвига и фракции выброса левого желудочка.

• Установлено эндотелийнезависимое влияние возрастающих концентраций глюкозы, эндотелина-1 и провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли ) на формирование прогностически неблагоприятного типа нарушений структуры кровотока и агрегатно-суспензионного состояния крови.
• Нарушение динамической морфофункциональной кластеризации кровотока, ассоциированное с прогрессированием атерогенеза и повышением риска интракоронарного тромбоза, является потенциально обратимым и может рассматриваться как субстрат биотехнологической коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца.

Внедрение и апробация результатов в практику

Результаты исследования используются в образовательной деятельности ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологии, в учебном процессе на кафедре геронтологии и гериатрии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава. Практические рекомендации, полученные в результате проведения исследования, используются в лечебной работе ФГУ Саратовский НИИ кардиологии росмедтехнологии.

Основные результаты диссертационного исследования доложены на областных, всероссийских и международных конференциях: I Международная научно-практическая конференция Пожилой больной. Качество жизни (Москва, 1996); I Всероссийская национальная ассамблея кардиологов (Саратов, 1998); International School for Junior Scientists and Students on Optics, Laser Physics & Biophysics, Workshop on Optical Technologies in Biophysics and Medicine (Saratov, 2002, 2004, 2005, 2006), международная конференция Проблемы и перспективы прецизионной механики и управления в машиностроении (Саратов, 2002); I Общероссийский съезд, V ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности Сердечная недостаточностьТ 2004 (Москва, 2004); II и III научно-практическая конференция Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов (Москва, 2004, 2006); Российский научный форум Мир людей с ограниченными возможностями (Москва, 2005); VI ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности Сердечная недостаточностьТ 2005 (Москва, 2005); Всероссийская научно-практическая конференция Гемореология в макро- и микроциркуляции (Ярославль, 2005); VIII Всероссийский научный форум КАРДИОЛОГИЯ 2006 (Москва, 2006); II Всероссийская научно-практическая конференция Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога (Москва, 2006); Всероссийская научно-практическая конференция "Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях" (Москва, 2006), 9 Международная научная школа по оптике, лазерной физике и биофизике (Саратов, 2006); Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2006); II конгресс (VIII конференция) Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ-2007.

По результатам исследования опубликовано 70 печатных работ, из них 11 в реферируемых журналах, 10 - в рекомендованных ВАК РФ (на момент опубликования), 17 - в зарубежных реферируемых изданиях, 4 - монографии.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 344 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 112 отечественных и 246 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами, 110 рисунками и 3 схемами.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось поэтапно: I - ретроспективный анализ клинического течения ишемической болезни сердца, II - клинико-экспериментальный и III - аналитический этапы (рис. 1).

Ретроспективное исследование течения ишемической болезни сердца. Проводился анализ семилетнего периода течения ИБС (2000-2007 гг.) в группах больных, выбранных в качестве конкурентных моделей нарушения коронарного кровообращения (основной процесс + усугубляющий фактор):

• больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов [        Selzer A., Cohn K., 1972] (группа I);

• больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов на фоне сахарного диабета 2-го типа (группа II);
• больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов ассоциированной с артериальной гипертензией I степени по классификация ВОЗ и МОАГ (1999) (группа III).

Использовались данные повторных госпитализаций пациентов, которые к моменту начала исследования находились на стационарном лечении в плановом отделении ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологии (г. Саратов). Больной включался в исследование при наличии у него основных критериев включения и отсутствии критериев исключения и невключения (табл. 1). Анализ клинического течения ИБС в указанных группах больных производился путем выделения ряда параметров: количество повторных госпитализаций за исследуемый период и повод к ним; клиническое состояние пациента (формализованные жалобы, толерантность к физической нагрузке); результаты физикального обследования; характер проводимой терапии; данные лабораторных (общий анализ мочи и крови, уровни общего холестерина, триглицеридов, Гл крови, креатинина, фибриногена) и инструментальных исследований (ЭКГ в 12 стандартных отведениях, Допплер ЭхоКГ, результаты проведения прямой селективной ангиокоронарографии) на момент нахождения больного в стационаре. В исходной точке у всех больных проводилось исследование гемореологического статуса по приведенному ниже протоколу.

Рис. 1 Дизайн исследования

Всего в исследование был включен 421 больной. К концу периода наблюдения выбыли 106 пациентов, из них 21 - в связи с летальным исходом; 85 - в связи с выявлением критериев исключения, переменой места жительства, сменой телефон-ного номера, или отказом от проведения итогового анкетирования (для получения конечной точки исследования). Анкетирование включало опрос с целью унификации следующих характеристик: самочувствие, факт стационарного лечения и повод к нему, выполнение лечебных рекомендаций, проведение диагностических процедур, их результаты. Пациенты находились на стандартной антиангинальной и антигипертензивной терапии.

Таблица 1
Критерии включения в исследование пациентов

Группы	Критерии включения
Группа I (ИБС) n = 132	Мужской пол Возраст старше 40 лет, но моложе 90 лет (включительно) Наличие типичных ангинозных приступов со стереотипным порогом физической нагрузки Анамнез заболевания не менее 3 лет Типичный стенокардитический ответ при проведении стресс тестов (на момент обследования или по данным медицинской документации) Атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным селективной ангиокоронарографии*
Группа II (ИБС АГ) n = 100	Мужской пол Возраст старше 40 лет, но моложе 90 лет (включительно) Наличие типичных ангинозных приступов со стереотипным порогом физической нагрузки Анамнез заболевания не менее 3 лет Типичный стенокардитический ответ при проведении стресс тестов (на момент обследования или по данным медицинской документации) САД более 139, но менее 159 мм рт ст ДАД более 89, но менее 99 мм рт ст Атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным селективной ангиокоронарографии*
Группа III (ИБС СД) n = 83	Мужской пол Возраст старше 40 лет, но моложе 90 лет (включительно) Наличие типичных ангинозных приступов со стереотипным порогом физической нагрузки Анамнез заболевания не менее 3 лет Типичный стенокардитический ответ при проведении стресс тестов (на момент обследования или по данным медицинской документации) Сахарный диабет 2-го типа в стадии компенсации или субкомпенсации обменных процессов Давность диабетического анамнеза не менее 3 лет Атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным селективной ангиокоронарографии*

Примечание: * - желательный, но не обязательный критерий.

Критерии исключения из исследования: клинические и инструментальные признаки застоя по большому или малому кругам кровообращения; ФВ ЛЖ менее 45%; ИМТ более 30 кг/м2; тощаковая гликемия более 7,1 ммоль/л (для I и II групп); сахарный диабет (для I и II групп); клинически выраженная патология почек и печени; патология бронхолегочного аппарата с формированием хронического легочного сердца и компенсационного эритроцитоза; перенесенное острое коронарное событие менее чем за 1 год до момента включения в исследование; перенесенные гемотрансфузии, массивная инфузионная терапия; оперативные вмешательства менее чем за 6 месяцев до момента включения пациента в исследование; онко- и гематологическая патология; персистирующие и пароксизмальные нарушения сердечного ритма (кроме нечастой экстрасистолии); инсулинотерапия в суточной дозе более 40 ед.; частые гипогликемические состояния.

Для проведения клинико-экспериментального этапа проводилась рандомизация пациентов из числа включенных в ретроспективный анализ течения ИБС, методом последовательных номеров [Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001]. Включение пациента в клинико-экспериментальный этап исследования осуществлялось на добровольной основе с соблюдением всех требований к клиническим исследованиям, изложенным в Хельсинкской декларации. Для получения репрезентативных выборок осуществлялось дополнительное введение больных из числа госпитализированных в ФГУ Саратовский НИИ кардиологии росмедтехнологии согласно критериям включения, исключения (табл. 2) и невключения. Учитывая вариабельность вариантов течения ишемической болезни сердца в выбранных группах (стабильное течение и осложненное наступлением острых коронарных событий течение) для получения клинико-экспериментального материала дополнительно проводилось обследование больных следующих групп:

• больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST без артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа (группа I b);
• больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST с артериальной гипертензией, без сахарного диабета 2-го типа (группа II b);
• больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST без артериальной гипертензии, на фоне сахарного диабета 2-го типа (группа III b).

Критерии включения пациентов в описанные группы приведены в таблице 2.

Таблица 2
Критерии включения и исключения пациентов Ib, IIb и IIIb групп

Критерии включения	Ангинозный приступ длительностью не менее 15 минут на момент поступления или не позднее 12 часов до поступления Ишемические изменения на ЭКГ* Типичная линфарктная динамика ЭКГ изменений* Признаки гипо- акинезии на ЭхоКГ* Биохимические маркеры повреждения миокарда*
Критерии исключения	Дефицит ОЦК при поступлении ТЭЛА Механические осложнения ИМ (разрыв свободной стенки левого желудочка, разрыв межжелудочковой перегородки, отрыв сосочковых мышц и т.п.) Персистирующие нарушения сердечного ритма Инфаркт миокарда правого желудочка САД более 179 мм рт ст Температура тела в подмышечной впадине более 37С

Примечание: * - желательный, но не обязательный критерий.

Контрольную группу составили лица молодого и сопоставимого с основными группами возраста без признаков сердечно-сосудистой патологии. К критериям невключения относились женский пол и возраст менее 18 лет и более 89 лет.

Всем пациентам на клинико-эксперементальном этапе проводилось полное клиническое обследование, включавшее общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой, количеством тромбоцитов, СОЭ) на гематологическом счетчике форменных элементов ABS Micros (Франция); общий анализ мочи; определение уровней общего холестерина (ХЛ); триглицеридов (ТГ); глюкозы крови (Гл) и креатинина (Кр) фотоколориметрическим методом (Clima, Испания, с использованием тестовых наборов ООО Диакон ДС), электрокардиографию в 12 стандартных отведениях (с использованием компьютерной системы хранения и анализа данных КАРДИНЕТ), м-модальное, двумерное, импульсное допплеровское, постоянно-волновое допплеровское, цветное допплеровское исследование. У 85% пациентов, включенных в исследование, была проведена селективная ангиокоронарография.

Забор образцов крови для исследования проводился из кубитальной вены в утренние часы (9.00-10.00) натощак. У пациентов Ib, IIb и IIIb групп - в первые 10-15 минут пребывания в стационаре, до начала проведения антикоагуляционной и фибринолитической терапии.

Изучение агрегатно-суспензионого состояния крови включало в себя исследование реологических свойств цельной крови, морфофункциональных параметров эритроцитов и тромбоцитов, функционально-морфологические характеристики плазмы крови. Реологические параметры определялись с помощью ротационного вискозиметра со свободноплавающим цилиндром АКР-2 как в базисном состоянии пациента, так и при проведении теста нагрузки глюкозой (in vivo и in vitro). Рассчитывались индекс агрегации эритроцитов, индекс деформируемости эритроцитов [Парфенов А.С. и соавт., 1994], суспензионная стабильность цельной крови и агрегационная устойчивость эритроцитарных агрегатов [Волькенштейн М.В., 1988].

Исследование морфофункциональных параметров эритроцитов проводилось в условиях углеводной нагрузки (in vivo и in vitro). В первой серии исследования опытные образцы цельной венозной крови инкубировались в эквиобъемном соотношении с возрастающими концентрациями Гл от 5 до 40% (шаг 5 %) в течение 60-65 минут при температуре 37С. В контрольном и опытных образцах производилось определение количества форменных элементов при помощи гематологического счетчика ABS Micros (Франция). Из полученных образцов приготавливались мазки, в которых при помощи светового микроскопа изучались следующие показатели: размер, форма и деформированность эритроцитов, наличие не разрушенных при приготовлении мазков эритроцитарных агрегатов, количество клеток в них и характер их упаковки в агрегате.

Во второй серии исследования проводилась внутривенная нагрузка глюкозой в стандартной индивидуальной дозе 0,5 мг сухого вещества на 1 кг массы тела. До проведения нагрузки и спустя 10, 30, 60, 120 и 160 минут измерялись уровни артериального давления в положении пациента лежа и стоя, Гл крови экспресс-методом при помощи портативного глюкометра Smart Scan и приготавливались мазки для оценки описанных выше морфофункциональных характеристик форменных элементов крови.

Исследование агрегационной активности тромбоцитов проводилось на двухканальном анализаторе агрегации тромбоцитов 230-LA (Biola Ltd., Москва). Для исследования использовались образцы богатой тромбоцитами плазмы. Предварительно осуществлялся подсчет концентрации тромбоцитов в полученном образце. Дальнейшее исследование проводилось при концентрации тромбоцитов ~200 тыс./мкл. Определялись стандартные параметры агрегационной активности тромбоцитов: спонтанная и АДФ-индуцированная агрегации.

Дополнительно оценивалась агрегационная активность тромбоцитов в условиях возрастающей концентрации Гл (in vitro).

Исследование динамики спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов производилось с использованием системы с пространственно-модулированным лазерным пучком [Рябухо В.П. и соавт., 1999, 2002, 2004]. Степень повреждения эритроцитов оценивалась при помощи методики З.С. Баркагана и И.В. Тамарина (1988). Производилось качественное и количественное чтение результатов. Морфо-функциональные параметры плазмы крови изучались модифицированным методов клиновидной дегидратации [Рапис Е.Г., 2002; Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2003; Rapis E.G., 1991].

Оценка эндотелиальной функции осуществлялась путем определения уровня эндотелина-1 и количества десквамированных эндотелиальных клеток в крови. Определение уровня эндотелина-1 проводилось при помощи ИФА-анализатора Stat Faxо 303 Plus с использованием иммуноферментного набора для количественного определения эндотелина (1-21) в биологических жидкостях производства Biomedica gruppe (Bl-20052). Определение количества десквамированных эндотелиоцитов (ДЭК) в крови проводилось по методу J. Hladovec (1978) в модификации Н.Н. Петрищева (2001).

Исследование системы провоспалительных цитокинов. Определялись уровни интерлейкинов 1-, 8, 6 и фактора некроза опухоли при помощи ИФА-анализатора Stat Faxо 303 Plus с использованием иммуноферментных набора для количественного определения интерлейкинов 1-, 8, 6 и фактора некроза опухоли в биологических жидкостях производства Bender MedSystems (Австрия). Исследование проводилось в дублях образцов сыворотки крови, хранившихся отдельно при постоянном мониторировании температуры хранения .

Исследование структуры кровотока проводилось путем моделирования пульсового течения крови с использованием экспериментальной модульной установки [Zimnyakov D.A. et al., 1998]; все модули прошли соответствующий метрологический контроль. Исследование проводилось в условиях постоянной объемной скорости течения - 1 мл/ч на фоне повышения концентраций Гл, инсулина, эндотелина-1 (ЭТ-1), интерлейкинов 1-, 8, 6 и фактора некроза опухоли путем дозированного введения в систему. Использовались стандартные растворы производства Bender MedSystems и Biomedica gruppe. Концентрации выбирались исходя из полученных результатов исследований уровня провоспалительных цитокинов в группах I, II и III и возможности кратного разведения стандартных растворов.

Дополнительно проводилось исследование структуры кровотока после осаждения ЭТ-1 на стенки сосуда и на фоне болюсного введения высокомолекулярного гепарина (4000 ЕD). В полученных цифровых видеозаписях методом покадрового анализа оценивались распределение, ориентация и деформация форменных элементов крови в потоке, агрегационная способность эритроцитов (количество, вид образуемых агрегатов, количество клеток в агрегате и характер их соединения), разделение кровотока на зоны, линейные скорости форменных элементов в различных участках кровотока, распределение линейных скоростей в сосуде, характер взаимодействия форменных элементов и сосудистой стенки .

Методы математического и статистического анализов. Полученные данные в виде качественных и количественных признаков регистрировались согласно протоколу исследования (часть количественных параметров ранжировалась) и составили компьютерную базу данных. Статистический анализ проводился с использованием пакетов STATISTICA 6.0 , SPSS 15 и EXCEL 7.0. Проверка нормальности распределения производилась следующими методами: графическим, методом Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и Шапиро-Уилка и по значимости показателей эксцесса и симметричности. Гипотеза о равенстве дисперсий исследуемого количественного признака в группах, определяемых группирующим признаком, исследовалась при помощи теста Левена.

В исследовании применялся анализ таблиц сопряженности, где оценивались значения статистики Пирсона Хи-квадрат (2), Мак Нимара и достигнутый уровень значимости (р). При сравнении средних групповых количественных признаков применялся непараметрический метод - U тест Манн-Уитни с проведением тестов Вальд-Вольфовица и Колмогорова-Смирнова. Проводились пошаговый дискриминантный и канонический анализ. Корреляционный анализ осуществлялся методом ранговой корреляции по Спирмену, гамма корреляции и ранговой корреляции по Кендаллу. Проведение непараметрического дисперсионного анализа включало ранговый анализ вариаций по Краскеллу-Уоллису и медианный тест. В качестве регрессионной модели использовалась полиномиальная; степень полинома была лимитирована размером исследуемой выборки и количеством параметров. Исследование влияния фактора на время до наступления острого коронарного события проводилось при помощи тестов Гехана-Вилкоксона, и F-критерия Кокса [Медик В.А. и соавт., 2000;Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001; Реброва О.Ю., 2006].

Для оценки скоростных характеристик исследуемых процессов производился анализ первой производной исследуемой функции [Анго А.., 1967]. Моделирование функционального состояния изучаемых систем осуществлялось при помощи широко распространенного в радиоэлектронике и биофизике построения фрагментов фазовых портретов в многомерном пространстве [Худсон Д., 1970; Волькенштейн М.В., 1988].

Результаты исседований и их обсуждение

Пациенты, включенные в ретроспективный анализ течения ИБС, исходно были сопоставимы по возрасту, частоте встречаемости кардиальных факторов риска, основным гематологическим, биохимическим и инструментальным показателям. Выявлено повышение вязкости цельной крови в группе II, выбранная степень статистической значимости (p<0,05) была достигнута при сравнении с группой I для вязкости на низких значениях скорости сдвига (20, 10 и 5 Hz).

Динамика клинико-лабораторных и инструментальных характеристик состояния средечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца. Период наблюдения за больными приходится на фазу реституции социального стресса 1994-1995 гг. [Прохоров Б.Б., 1999, 2000]. Таким образом, преимущественное значение на течение основной патологии оказывали внутренние факторы.

Количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрита у пациентов обследованных групп являлось относительно постоянной величиной и колебалось в пределах физиологической нормы. Максимальная скорость изменения количества эритроцитов была зафиксирована у больных III группы (1,030*106/л*год), а максимум скорости изменения гематокрита у больных II группы (11,861%/год). Количество тромбоцитов во всех группах обнаруживало тенденцию к росту, который имел нелинейный характер с максимальной скоростью в группе III (104,2 тыс./год).

У больных I группы уровень ХЛ волнообразно изменялся с формированием двух максимумов (201,4 мг/дл и 207,8 мг/дл) в конце первого и начале пятого года наблюдения. В II и III группах была выявлена тенденция к росту уровня ХЛ, более выраженная в III группе пациентов. Максимальная скорость изменения уровня ХЛ была в группе I (66.7 мг/дл*год). Уровень ТГ больных ИБС I группы наблюдения после выраженного снижения в течение первого года исследования стабилизировался в области нормальных значений, с последующим ростом в последние полтора года наблюдения. Максимальная скорость роста уровня ТГ была в группе II (31,16 мг/дл*год).

Динамика уровня Гл крови у больных всех групп представляла собой волнообразные колебания в течение практически всего периода наблюдения. При этом количество особых состояний системы регуляции углеводного обмена, оцениваемых по количеству обращения в нуль второй производной, было одинаковым во всех обследованных группах.

В I группе наблюдения отмечались колебания уровня Кр сыворотки крови с одним статистически значимым максимумом (0,87 мг/дл), достигаемым к концу третьего года наблюдения. Во II группе динамика изменения уровня Кр сыворотки крови имела N-образный характер с образованием двух зон максимальных значений, тогда как в III группе незначительное снижение концентрации Кр сменялось быстрым и значимым его ростом. Максимальные значения скорости роста уровня Кр были во II и III группах, в 2,5 раза превышая аналогичный показатель в I группе.

Во всех обследованных группах на протяжении семи лет наблюдения происходило снижение ФВ ЛЖ, достигающего уровня статистической значимости к концу 7-го года наблюдения (p= 0,0401). В I группе клинически незначимое снижение ФВ ЛЖ продолжалось до конца третьего года наблюдения. С начала четвертого года снижение ФВ ЛЖ продолжалось до конца наблюдения (42,1%). Во II группе период снижения ФВ ЛЖ сменялся достаточно продолжительным периодом (3,5 года) относительно постоянного уровня ФВ ЛЖ, который затем практически линейно снижался до 39,8%. У пациентов III группы незначимые колебания ФВ ЛЖ в начале наблюдения завершались достижением минимальных значений ФВ ЛЖ среди обследованных больных - 30%. Максимальная скорость снижения ФВ ЛЖ была зафиксирована в III группе (-16,96 %/г). Величина КДО ЛЖ у пациентов всех групп на протяжении всего периода наблюдения имела тенденцию к повышению.

Количество госпитализаций за период наблюдения колебалось от 2 до 8, а количество перенесенных больными ОКС - от 0 до 6. Максимальное количество перенесенных ОКС было у больных II и III групп. Для получения аналитической характеристики частоты наступления ОКС рассчитывался индекс ОКС, отражающий количество перенесенных ОКС на человека в группе в год. Используемый показатель характеризует частоту клинически выраженных ОКС, потребовавших ургентной госпитализации больного. В I группе отмечалось нелинейное снижение индекса ОКС на протяжении всего периода наблюдения с минимальной среди всех групп скоростью (-0,003 ОКС/чел*год2). Во II группе динамика индекса ОКС характеризовалась двумя выраженными максимумами (0,052 и 0,039 ОКС/чел*год), наступившими в начале третьего и шестого годов наблюдения, соответственно, в конце наблюдения индекс ОКС достоверно снижался. У больных III группы было установлено двукратное снижение индекса ОКС до нулевой отметки (во втором и шестом годах наблюдения).

К концу периода наблюдения в 86% случаев было зафиксировано развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН), причем максимальная распространенность ХСН была в III группе обследованных. Во II и III группах больных ИБС количество больных с вариабельным порогом ишемии к концу наблюдения в 1,3 раза превысило таковые в основной группе исследования.

Сравнительный анализ течения ишемической болезни сердца у пациентов I, II и III групп. Прогностическая значимость изученных параметров оценивалась в том числе по степени сопряженности во времени динамики и скорости изменения. В I группе увеличение ФВ ЛЖ приходилось на период стабилизации клинического состояния пациентов, а минимум скорости изменения индекса ОКС (-0,056 ОКС/чел*г2) соответствовал минимальному росту скорости ФВ ЛЖ. У больных II группы снижение индекса ОКС происходило на фоне стабильного уровня ФВ ЛЖ. Снижение сократительной способности миокарда во времени сопряжено с увеличением числа ОКС (рис. 2). У больных II группы максимальной положительной по знаку скорости изменения индекса ОКС соответствует максимальная отрицательная по знаку скорость изменения ФВ ЛЖ, и наоборот. В III группе больных снижение ФВ ЛЖ на протяжении периода исследования сопряженность изменения частоты ОКС и снижения ФВ ЛЖ не выражена, вместе с тем динамика скоростей изучаемых параметров в данной группе выявляет тенденцию к совпадению во времени максимальных значений скорости индекса ОКС и минимальных значений скорости ФВ ЛЖ. Еще более рельефна разнонаправленность изменений индекса и КДО ЛЖ во всех обследованных группах.

а

б

                                                       Рис.2. а - Сопоставление динамики индекса ОКС (сплошная линия) и ФВ ЛЖ (пунктир) в I группе (ось ординат слева: ФВ ЛЖ, %; справа: индекс ОКС, кол./чел*год), б - Сопоставление динамики скоростей индекса ОКС (сплошная линия) и ФВ ЛЖ (пунктир) в I группе (ось ординат слева: скорость изменения ФВ ЛЖ, %/год, справа: скорость изменения индекса ОКС, кол./чел*год2)

Увеличение числа ОКС с ростом возраста пациентов и функционального класса стенокардии не достигло степени статистической достоверности (p = 0,5361 и 0,6234, соответственно). Количество пациентов, перенесших 3 и более ОКС за период наблюдения, составило в I группе 54,2%, во II группе - 33,3% и в III группе - 37,5%.

Для оценки влияния динамики вязкости крови на характер течения ИБС проводилось математическое моделирование указанного процесса. Установлены сильные корреляционные связи между вязкостью цельной крови и количеством эритроцитов и лейкоцитов, гематокритом (R = 0,71; 0,82 и 0,69 при р = 0,001; 0,002 и 0,024). В связи с чем последние были использованы для построения регрессионной модели кажущейся вязкости цельной крови. Чувствительность используемой модели была повышена введением в нее основных биохимических параметров: уровней Гл крови, общего холестерина и триглицеридов, креатинина. В конечном варианте наибольшая разница меду прогнозируемым и реальным значением (максимальный остаток) по модулю составила 0,2 сПз, что доказывает высокую точность построенной модели. Выявлена тождественность скорости изменения вязкости цельной крови во всех обследованных группах и частоты наступления ОКС, позволившая выделить три группы больных по степени коронарного риска. В группу пациентов с умеренным риском развития острого коронарного события по данным исследование гемореологической системы включаются пациенты, у которых: 1) кажущаяся вязкость цельной крови при скорости сдвига 5 Гц находится в диапазоне от 7,20 до 8,39 сПз; 2) нестабильное состояние гемореологической системы. К пациентам ИБС с низким риском развития острого коронарного события по состоянию гемореологической системы относятся больные, у которых 1) кажущаяся вязкость цельной крови при скорости сдвига 5 Гц - менее 7,2 сПз; 2) выявлена отрицательная скорость изменения вязкости цельной крови и / или стабильное состояние системы гемореологии. В группу пациентов ИБС с высоким риском острого коронарного события включаются пациенты, у которых 1) кажущаяся вязкость цельной крови при скорости сдвига 5 Гц превышает 8,4 сПз; 2) выявлена положительная по знаку скорость изменения вязкости цельной крови.

Исследование влияния изученных параметров на время до наступления ОКС выявило максимальную чувствительность скорости изменения изученных параметров. В группе I - скорость изменения ХЛ (p = 0,0052); ТГ(p = 0,0022); концентрации тромбоцитов (p = 0,0315); вязкости крови на 20, 10 и 5 Hz (p = 0,0351; 0,0024; 0,0051, соответственно); ФВ ЛЖ (p = 0,0056); количество перенесенных до момента включения в исследование ИМ (p = 0,0017). Во II группе - скорость изменения гематокрита (p = 0,0468); ТГ (p = 0,0129); вязкости крови на 20, 10 и 5 Hz (p = 0,0056; 0,0138; 0,0027, соответственно); количество перенесенных до момента включения в исследование ИМ (p = 0,0269). В III группе - скорость изменения Гл крови (p = 0,0067); ТГ (p = 0,0052); ФВ ЛЖ (p = 0,045); вязкости крови на 20, 10 и 5 Hz (p = 0,0052; 0,0468; 0,0001, соответственно); количество перенесенных до момента включения в исследование ИМ (p = 0,0052).

К концу периода наблюдения ХСН оказалась сформированной в 86% случаев. Установлена значимая корреляционная связь между ФВ ЛЖ и уровнем Гл в группе больных ХСН (R = 0,73, при р = 0,003). Для аналитического описания процесса была выбрана полиномиальная модель. Выбор компонентов модели осуществлялся по степени тесноты связи вариационных рядов ФВ ЛЖ и выбранных параметров и предполагаемой физиологической значимости. Для оценки преимущественного вклада каждого из анализируемых параметров последние были центрированы. Зависимость фракции выброса левого желудочка от выбранных факторов в общем виде представлена в виде следующего уравнения:

,где: Y - ФВ ЛЖ; A - кажущаяся вязкость цельной крови на 200 Гц; B - индекс деформируемости эритроцитов; C - уровень триглицеридов сыворотки крови; D - уровень Гл крови; k - коэффициенты, - погрешность модели. Максимальный остаток по модулю (абсолютное значение разницы предсказанного и реального значений фракции выброса левого желудочка) был равен 1,79. Средний остаток составил 0,75. При анализе центрированных коэффициентов, обратило на себя внимание выраженное влияние ИДЭ на фракцию выброса левого желудочка, как бы опосредованное (связанное) с параметрами уровней Гл крови и триглицеридов сыворотки крови. Анализ полученных данных позволил разработать аналитическую модель прогноза систолической функции левого желудочка у больных ХСН в зависимости от кажущейся вязкости цельной крови при скорости сдвига равной 200 Гц, деформируемости эритроцитов и уровней Гл крови и ТГ сыворотки крови.

Морфо-функциональные свойства эритроцитов и функционально-морфологические характеристики плазмы крови больных ишемической болезнью сердца и практически здоровых лиц. Зависимость размера эритроцитов от концентрации Гл имеет вид двугорбой кривой с резко выраженным минимумом при концентрации Гл 40%. У практически здоровых добровольцев максимальный размер эритроцитов выявлен при концентрации раствора Гл 3,7% и 16,0%. Максимальная по абсолютной величине и положительная по знаку скорость изменения размера эритроцитов отмечена при концентрации Гл 0,9%, а отрицательная по знаку - при концентрации Гл 6%.

У больных I группы максимальный размер эритроцитов зафиксирован при концентрации Гл 4,1%. При этом выявлены два пика скорости изменения размера эритроцита: положительный, максимальный по амплитуде, в точке, соответствующей 1,3% концентрации Гл, и отрицательный в точке, соответствующей 7,1% концентрации Гл. В III группе зависимость размера эритроцитов от концентрации Гл имела сложный характер. Максимальный размер эритроцитов наблюдался в точке, соответствующей 12,8% концентрации Гл, наибольшей среди всех рассмотренных групп.

В I и II группах больных изменение размеров эритроцитов в условиях различной концентрации Гл не зависело от исходной (контрольной) деформируемости эритроцитов [Парфенов А.С., 1994]. Агрегационная способность эритроцитов у больных I и III групп зависила от концентрации Гл в инкубационной среде. Отмечается сходная тенденция: с ростом концентрации Гл происходит увеличение количества агрегатов и эритроцитов в них с переходов от цепочек и монетных столбиков к многомерным грубых агрегатам. При исследовании характера агрегатообразования под влиянием высоких концентраций Гл был обнаружен феномен спонтанного снижения агрегационной способности эритроцитов при инкубации с Гл от 17,5 до 32%. Указанная концентрация менялась и была индивидуальной для каждого больного, но всегда находилась в области более высоких концентраций Гл у больных III группы. Наибольшая лустойчивость эритроцитарной системы к повышению уровня Гл была выявлена у больных III группы.

Анализ фаций плазмы крови в исходном состоянии и при инкубации с растворами альбумина (10%) и Гл, выявил более высокую способность к самоорганизации плазмы крови у больных I группы (время самоорганизации, динамика образования форменных элементов).

Морфо-функциональные свойства эритроцитов больных ишемической болезнью сердца и практически здоровых лиц: исследование in vivo. На пике повышения концентрации Гл крови (~10 мин.) происходило уменьшение диаметра эритроцитов (рис. 3), отмечалось появление эхиноцитов всех степеней трансформации и овалоцитов, повышалась способность эритроцитов к агрегации, проявлявшаяся образованием прочных к сдвиговой деформации при изготовлении мазка сложных пространственно организованных агрегатов. В процессе реституции происходил поэтапный возврат к исходному состоянию морфофункциональных свойств эритроцитов: 1) уменьшение до полного отсутствия клеток эхиноцитарной трансформации, 2) снижение количество овалоцитов, и 3) регресс гиперагрегации эритроцитов в виде уменьшения степени образованных агрегатов, упрощения их пространственной структуры и количества клеток в агрегате (рис. 5). В группе II наиболее часто встречающимся было образование многоклеточных и смешанных агрегатов. Эритроцитарные агрегаты содержали от 5 до 24 клеток. Смешанные эритроцитарно-лейкоцитарные агрегаты в этой группе сохранялись до 120-й минуты теста. В группе III эритроцитарные агрегаты преимущественно имели вид цепочек, содержащих до 35 красных кровяных клеток; встречались смешанные эритроцитарно-лейкоцитарные агрегаты, количество которых в поле зрения статистически существенно не различалось по сравнению с группой II.

Рис. 3. Динамика изменения максимального диаметра эритроцитов в условиях внутривенного нагрузочного теста глюкозой (сплошная - I группа, штрих - II группа, пунктир - III группа)	Рис. 4. Соотношение минимальных (Min), максимальных (Max) и средних (Mean) скоростей изменения максимального размера эритроцитов в ходе проведения внутривенной нагрузки глюкозой

До ~30-й минуты теста во всех обследованных группах происходило статистически значимое снижение максимального размера эритроцитов, сменяющееся их ростом. Вторая волна снижения эритроцитарного диаметра приходилась на ~120-ю минуту теста, была максимальной в группе III и практически отсутствовала в группе II. Исходно максимальный диаметр эритроцитов больных всех групп статистически значимо не различался, однако уже к 10-й минуте теста выявлено значимое снижение диаметра эритроцитов у больных III группы (p = 0,046). Достоверное расхождение кривых временных зависимостей максимального диаметра эритроцитов всех трех групп происходит после 120-й минуты теста. В группе III восстановления исходного размера эритроцитов не происходило. При анализе скоростных характеристик изменения максимального диаметра эритроцитов установлено, что в группе III скорость изменения размеров эритроцитов отличается наибольшим значением экстремум (максимумов и минимумов) и наиболее ранним наступлением максимума положительной по знаку скорости (рис. 4).

а	б	в
г	д	е
Рис. 5. Микрофотографии мазков цельной крови в процессе внутривенной нагрузки глюкозой: а, г - больной В., 57 лет, I группа, 10 и 120 мин.; б,в - больной П., 60 лет., II группа 10 и 120 мин.; в,е - больной А., 49 лет, III группа 10 и 120 мин. 40 кратное увеличение (б - 80 кратное увеличение)

Зависимость морфофункционального состояния эритроцитов от возрастающих концентраций Гл in vivo носила нелинейный характер, как и в исследовании in vitro. Однако с ростом концентрации уровня Гл крови выше 13 ммоль/мл происходило повышение максимального диаметра эритроцитов. Максимальная устойчивость эритроцитарной системы к росту уровня Гл крови была зафиксирована в группе III (как и в исследовании in vitro), что может служить косвенным проявлением адаптационных процессов к хронической гипергликемии.

Выраженная тенденция к стабилизации эритроцитарной системы в основной группе в области соответствующей концентрации Гл крови 7,6 ммоль/л подчеркивает роль состояния углеводного обмена в патогенезе гемодинамических нарушений при коронарной болезни сердца. Наибольшая нестабильность эритроцитарной системы была зафиксирована у больных II группы. Таким образом, несмотря на ряд отличий поведения эритроцитарной системы в условиях повышения уровня Гл крови in vivo, полученные результаты согласуются с предыдущей серией исследований.

Гемодинамическая значимость изменения состояния эритроцитарной системы в ходе проведения внутривенной нагрузки Гл продемонстрирована динамикой изменения АД (рис. 6-9).

Рис. 6. Динамика изменения САД в условиях внутривенного нагрузочного теста глюкозой (сплошная - I группа, штрих - II группа, пунктир - III группа)	Рис. 7. Сопоставление скоростных характеристик изменения САД в условиях внутривенной нагрузки глюкозой (сплошная - I группа, штрих - II группа, пунктир - III группа)
Рис. 8. Динамика изменения ДАД в условиях внутривенного нагрузочного теста глюкозой (сплошная - I группа, штрих - II группа, пунктир - III группа)	Рис. 9. Сопоставление скоростных характеристик изменения ДАД в условиях внутривенной нагрузки глюкозой (сплошная - I группа, штрих - II группа, пунктир - III группа)

Спонтанная агрегация и седиментация эритроцитов больных ишемической болезнью сердца. Процесс спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов оценивался по увеличению контрастности интерференционных полос [Рябухо В.П. и соавт., 2001, 2003]. Сигналом прекращения измерения являлся постоянный в течение 5 минут уровень переменной составляющей сигнала, что рассматривалось как полная седиментация агрегированных эритроцитов. Изучение процессов агрегации и седиментации проводилось в эритроцитарных суспензиях с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9%); нативной плазмой крови; раствором Гл (5, 10, 20 и 40%). При анализе всех полученных кривых (в дальнейшем - эритроцитарных агрегатограмм) были выделены 6 стадий изучаемого процесса: 1) латентная; 2) начальная; 3) промежуточная; 4) инцизура; 5) выход на плато и 6) плато. 1-я, 2-я, 5-я и 6-я встречались у всех обследованных пациентов (рис. 10).

Появляющаяся на 175 мин. инцизура варьировала по своей выраженности до полного отсутствия (группа контроля). Латентная стадия представляла собой нелинейное изменение контрастности в течение начальных этапов процесса агрегации и седиментации эритроцитов [Фирсов Н.Н. и соавт., 2000; Приезжев А.В. и соавт., 1998, 2000, 2003] и преимущественно характеризует процесс спонтанной агрегации эритроцитов, предшествующий их оседанию. Особое внимание привлек феномен внезапного снижения контрастности с последующим высокоскоростным ее ростом, имеющим вид зазубрины на эритроцитарной агрегатограмме - инцизура, наиболее вероятно являющаяся следствием кратковременной дезагрегации, которая сопровождалась снижением уровня переменной составляющей сигнала. Инцизура сменялась стадией роста контрастности интерференционных полос (стадия выхода на плато), до постоянного уровня переменной составляющей сигнала, которая соответствовала полному оседанию эритроцитов.

Рис. 10. Эритроцитарная агрегатограмма пациента И., 49 лет, стенокардия напряжения III функционального класса: t1- латентная стадия, t2 - начальная и промежуточная, i - инцизура, t3 - выход на плато, Р - плато (нормализованные значения)

С ростом гематокрита уменьшалось общее время спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов (p = 0,0023), и более выраженной становилась стадия инцизуры (амлитуда переменной составляющей сигнала, p = 0,0432). Для дальнейшего анализа использовались данные пациентов и практически здоровых лиц, сопоставимых по уровню гематокрита, который не выходил за рамки физиологических значений. При спонтанной агрегации и седиментации в нативной плазме во всех группах больных происходило сокращение продолжительности латентной и начальной фазы с последующим медленным выходом на плато и более выраженными флюктуациями сигнала (табл. 3).

Повышение концентрации Гл в исследуемом образце приводило к нелинейным изменениям контрастности интерференционных полос с глубокой выраженной инцизурой и высокой амплитудой флуктуации сигнала.

Продолжительность спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов была одинаковой во всех исследованных группах и не превышала 33 минут. Данное положение было подтверждено результатами сравнения стандартного показателя СОЭ в капилляре Панченкова, в то время как продолжительность латентной фазы, характеризующая собственно агрегационную активность эритроцитов, существенно различалась в контрольной, I и III группах (табл. 3). Не было выявлено статистически значимых отличий параметров спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов I и II групп. Амплитуда осцилляций рассматривалась как проявление прочности эритроцитарных агрегатов. Сопоставление данного показателя в сериях измерений с использованием нативной плазмы пациента и повышения концентрации Гл среды суспензии позволило сделать вывод о преимущественном влиянии упругих свойств эритроцитарной мембраны на величину данного параметра во всех обследованных группах.

Таблица 3
Показатели спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов
больных ИБС и практически здоровых добровольцев

	Контрольная n=12		Группа I n=19	Группа III n=20	Группа Ib (нестабильная ст.) n=17	Группа Ib (ИМ) n=22	Kruskal-Wallis test (p)	Median test (p)
Длительность латентной стадии, мин		5,670,84	2,250,56	7,861,73	12,373,32	13,553,70	0,00001	0,00001
Время появления инцизуры, мин		16,051,88	16,251,96	16,182,05	16,452,04	16,501,95	0,95	0,69
Время выхода на плато, мин		27,953,23	28,52,33	28,412,96	27,822,38	27,953,27	0,97	0,92
Амплитуда осцилляции сигнала, mV		0,0030,001	0,0090,004	1,941,96	3,302,45	6,92,76	0,00001	0,00001

Глюкозоиндуцированная агрегация тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца и практически здоровых лиц. Агрегация тромбоцитов идуцировалась АДФ в конечной концентрации 5 мкМ с/без фоновой нагрузкой in vitro раствором Гл в конечной концентрации 6,105; 12,210 и 18,315 ммоль/л. Агрегант был выбран, исходя из потенциальных тромбоцит-эритроцитарных взаимодействий. Эритроциты являются основным источником АДФ, высвобождающимся при разрушении эритроцитов в турбулентных потоках, возникающих в суженных атеросклеротическими бляшками артериях [Панченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999]. В контрольной группе рост концентрации Гл приводил к нелинейному повышению степени АДФ индуцированной агрегации. При конечной концентрации Гл 18,315 ммоль/л происходило ее некоторое снижение.

Таблица 4
Сравнительная характеристика агрегационной активности тромбоцитов на фоне стимуляции возрастающими концентрациями глюкозы in vitro

	Kruskall-Wallis p level	Median test p level
Спонтанная агрегация тромбоцитов*	0.0648	0,0774
Степень АДФ ИАТ исходная, %	0,0451	0,0510
Степень АДФ ИАТ-1, %	0,0507	0,0328
Степень АДФ ИАТ-2, %	0,0509	0,0432
Степень АДФ ИАТ-3, %	0,0172	0,0456
МСРТА, исходная, %	0,0641	0,0344
МСРТА-1,%	0,0764	0,0652
МСРТА-2,%	0,1564	0,0982
МСРТА-3,%	0,2340	0,0764
МСА исходная, %	0,094	0,0410
МСА-1, %	0,0248	0,0153
МСА-2, %	0,0940	0,4000
МСА-3, %	0,0507	0,0135

* - по светопропусканию; ИАТ - индуцированная агрегация тромбоцитов; МСРТА - максимальный средний радиус тромбоцитарных агрегатов; МСА - максимальная степень агрегации тромбоцитов по светопропусканию; 1 - стимуляция глюкозой в конечной концентрации 6,105 ммоль/л; 2 - стимуляция глюкозой в конечной концентрации 12,210 ммоль/л; 3 - стимуляция глюкозой в конечной концентрации 18,315 ммоль/л.

Аналогичная динамика была выявлена у больных III группы. Отличие данной группы от контрольной заключалось в более высокой степени увеличения агрегационной активности тромбоцитов, снижавшейся на фоне роста концентрации Гл (рис. 11). У больных I группы отмечалось дозозависимое  снижение агрегационной активности тромбоцитов при увеличении концентрации Гл. Более выраженное дозозависимое снижение агрегационной активности кровяных пластинок было зафиксировано у больных II группы. Результаты проверки статических гипотез представлены в табл. 4.

Фоновая стимуляция Гл повышала спонтанную агрегационную активность во всех исследованных группах, причем максимальная степень повышения отмечалась в группе практически здоровых лиц (на 45%, р = 0,0043).

Обратило на себя внимание наличие функциональной взаимосвязи между спонтанной агрегацией тромбоцитов, исходной степенью АДФ-индуцированной агрегации и степенью изменения их функциональной активности под влиянием роста концентрации Гл (R = 0.439; p = 0.042), прослеживавшееся во всех обследованных группах. Специфичность изменения агрегационной активности тромбоцитов у обследованных пациентов подчеркивает выявленная положительная умеренной силы корреляционная взаимосвязь между кодом группы (I - II - III) и разницей между исходной АФД-индуцированной агрегацией тромбоцитов и АТ на фоне конечной концентрации Гл 6,105 ммоль/л. Значение Tau составило 0,439 при уровне p=0,0364.

Рис.11. Изменение агрегационной активности тромбоцитов при воздействии возрастающих концентраций Гл (Ст АДФ - степень АДФ индуцированной агрегации по светопропусканию, %; МСТРА - максимальный средний размер тробоцитарного агрегата, у.е., МСА - максимальная степень индуцированной агрегации тробоцитов, %; 1 - стимуляция глюкозой в конечной концентрации 6,105 ммоль/л; 2 - стимуляция глюкозой в конечной концентрации 12,210 ммоль/л; 3 - стимуляция глюкозой в конечной концентрации 18,315 ммоль/л).

Обследованные в рамках данного фрагмента группы больные были сопоста-вимы по возрасту. Отличий в реакции тромбоцитов у больных разных возрастных групп на повышение концентра-ции Гл установить не удалось. Установлено влияние роста функцио-нального класса стенокар-дии напряжения на глюкозоиндуцированную агрегацию тромбоцитов под влиянием конечной концентрации Гл 6,105 ммоль/л: Kendal Tau - 0,429, p = 0,0431. У больных III функциональным классом стенокардии уровень дельты был значимо выше (Man-Whitney p level = 0,0491).

Функциональная активность эндотелия больных ишемической болезнью сердца. Исследуемые группы значимо различались по уровню экспрессии эндотелина -1 (табл. 5). В I и III группах пациентов выявлены сильные корреляционные связи между концентрацией ЭТ-1 и характеристиками красной крови (рис. 12), отражающие влияние насыщенности кровотока форменными элементами на формирование определенного напряжения сдвига, которые способствуют механическому раздражению эндотелия и тем самым определяют его синтетическую активность. В Ib группе значимых корреляционных отношений ЭТ-1 и изученных клинико-лабораторных параметров выявлено не было. Установлено наличие корреляции между уровнем ЭТ-1 и возрастом пациента (R = 0,53, p = 0,0000). Старение сопровождалось достоверным увеличением концентрации ЭТ-1 во всех обследованных группах. Обратил на себя внимание различный характер данной зависимости: если в группах I и III после 70 лет дальнейшее повышение концентрации ЭТ-1 прекращалось, то в группе Ib прямая позитивная связь сохранялась до старческого возраста включительно. Таким образом, в группе больных ОКС выполнялось формальное правило: чем старше пациент, тем концентрация ЭТ-1 выше.

Таблица 5
Уровень ЭТ-1 у больных ИБС и практически здоровых лиц

	Здоровые	Группа I и II	Группа III	Группа Ib	Kruskal-Wallis test	Median test
n	13	28	17	23	p	p
ET-1, fmol/ml	0,420 0,200; 0,702	1,479*,** 1,368; 1,591	1,057** 1,086; 1,876	1,652* 1,528; 2,1156	0,0000	0,0006

* - Wald-Wolfowitz Runs Test: p = 0,0498; Kolmogorov-Smirnov Test: р < 0,05; Mann-Whitney U Test: p = 0,001

Для пациентов I, II и III групп полученные зависимости можно рассматривать как временную зависимость изменения уровня ЭТ-1. У больных III группы рост уровня ЭТ-1 происходил с большей скоростью, чем у пациентов I группы. Таким образом, старение и течение двух патологических процессов оказывают синергетическое воздействие на функциональную активность эндотелия, значимо изменяя ее, приводя к более ранним ее изменениям.

Рис. 12. Корреляционные отношения между уровнем ЭТ-1 (ось ординат, fmol/ml) и концентрацией эритроцитов (ось абсцисс, *1012/л) в выборке пациентов с ишемической болезнью сердца

В группах I и II отмечалось повышение уровня ЭТ-1 с ростом распространенности атероскле-ротического поражения коронарных артерий, достигающее степени статистической значимости между больными с одной и тремя пораженными коронарными артериями (p = 0,045). В суммарной выборке пациентов с ишемической болезнью сердца обратила на себя внимание средней силы связь между концентраций ЭТ-1 и ФВ ЛЖ и КСО ЛЖ (R = 0,342, p = 0,014), что подчеркивает влияние гемодина-мических факторов на степень секреторной активности эндотелия. Более рельефно взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и сократительной способности миокарда иллюстрирует более высокий уровень ЭТ-1 у пациентов с участками гипокинезии миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ-исследования, достигающей степени статистической значимости (p = 0,046).

Количество ДЭК было минимально в группе практически здоровых добровольцев. Это была единственная группа, у которой в 30,7% случаев не удалось обнаружить ДЭК в периферическом кровотоке. Максимальные количества ДЭК были обнаружены у больных Ib группы, минимальные - у пациентов I группы (табл. 6). Количество ДЭК коррелировало с уровнем ЭТ-1 (R = 0,573, p = 0,000). Значимо влияние количества тромбоцитов на величину ДЭК, причем преимущественно в группе II (R = 0.811, p = 0.049). Обнаружена сильная корреляционная связь между ДЭК и количеством лейкоцитов (R = 0,487, p = 0,001).Таким образом, получены свидетельства сложных эритроцит-лейкоцит-эндотелиальных взаимодействий при ишемической болезни сердца.

Таблица 6
Количество ДЭК у больных ИБС и практически здоровых лиц

	Здоровые	Группа I и II	Группа III	Группа Ib, IIb, IIIb	Kruskal-Wallis test	Median test
n	13	28	17	23	p	p
ДЭК, *104/л	2 1; 4	5 4; 6	6 5; 7	8 5; 11	0,0003	0,022

Данные представлены в виде медианы и поквартильного разброса (нижний квартиль, верхний квартиль).

Выявлены положительные средней силы корреляционные связи между количеством ДЭК и числом перенесенных ИМ (Tau = 0.350, p = 0,014). Выявленный факт подтверждает предположение о необратимости функциональных изменений эндотелия после перенесенного инфаркта миокарда. В I группе установлено повышение уровня ЭТ-1 с увеличением количества коронарных артерий, вовлеченных в патологический процесс. Однако количество ДЭК в указанных группах не различалось (p > 0,7).

Состояние системы провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца и их влияние на структуру кровотока. Уровень экспрессии провоспалительных цитокинов достоверно различался во всех обследованных группах пациентов и практически здоровых добровольцев. Наличие ИБС у обследуемого повышало уровень их экспрессии, присоединение фоновой патологии в виде СД ассоциировалось с еще более высоким уровнем цитокинов, и самые высокие значения были отмечены в Ib группе. Своеобразным исключением из этого правила стал уровень ФНО, который был ниже в III группе по сравнению с больными I группы. Выявленные различия уровней провоспалительных цитокинов согласуются с литературными данными [Gabriel A.S. et al., 2000; Biausucci L.M. et al., 1996; Manginas A. et al., 2005], что подчеркивает достоверность полученных результатов. В I группе нами не было выявлено достоверных различий между уровнями цитокинов у пациентов, различающихся по количеству пораженных коронарных артерий (по данным ангиографии). Указанный факт подтверждается исследованиями A.S. Gabriel и соавторов (2000). Выявлена отрицательная функциональной связь между уровнем ФНО, концентрацией Гл периферической крови (R = -0,373, p = 0,019) и уровнем АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов в группе I (R = 0,.530, p = 0,041). Статистически значимые показатели функциональной связи были получены для следующих переменных: количество пораженных артерий - 1, 2 или 3 коронарные артерии; прием -адреноблокаторов - нет, бетаксолол, бисопролол, метопролол, пропранолол; ранг ФВ ЛЖ - 1 - 40-44%, 2 - 45-59%, 3 - 60 и более %; применение прямых антикоагулянтов (для пациентов II группы) 0 - нет, 1 - высокомолекулярный гепарин, 2 - фракционированные гепарины (табл. 7).

Таблица 7
Функциональные взаимосвязи уровней провоспалительных цитокинов
и клинических характеристик пациентов с ишемической болезнью сердца

Группа	Переменная 1	Переменная 2	Kendall Tau	p
I	FNO	Кол-во пораженных коронарных артерий	0,340	0,048
III	FNO	Прием -адреноблокаторов	0,730	0,039
Ib	Il-1	Применение антикоагулянтов	-0,552	0,051
Суммарно	Il-6	Ранг ФВ ЛЖ	-0,171	0,050

Учитывая выявленные многочисленные корреляционные связи, было принято решение об оценке вклада уровня каждого из цитокинов в отнесение пациентов с ишемической болезнью сердца в одну из исследуемых групп. Для чего использовался пошаговый дискриминантный анализ, результатом которого стала оценка коэффициентов математической модели - линейной дискриминантной функции: Y = a1x1 + a2x2 + a3x3 + Е + anxn + C, где xi - наиболее информативные из анализируемых признаков, ai - коэффициенты, C - константа. Выбор признаков для включения в конечную дискриминантную функцию осуществлялся, исходя из силы корреляционной связи и патофизиологического значения потенциального параметра. Всего в конечную дискриминантную функцию было включено 13 параметров. WilksТ Lambda составила 0,179 при уровне p<0,0000. Вероятность правильной классификации была 93,5%. Учитывая количество анализируемых групп, был проведен канонический анализ: выделены две канонические функции (ROOT1 и ROOT2), характеристики которых представлены в табл. 8.

Таблица 8
Характеристика канонических функций

Функция	R	WilksТ Lambda	P
ROOT1	0,836	0,176	0,0000
ROOT2	0,644	0,584	0,011

Таким образом, значимыми для дальнейшего анализа оказались обе канонические функции. Как показано на рис. 13, в пространстве дискриминантных функций (ROOT 1 и ROOT 2) центроиды выборок исследуемых групп образовали три группы. Первая каноническая функция преимущественно дифференцировала пациентов I и Ib групп, в то время как вторая каноническая функция вносила вклад в дифференцировку I и III групп. Наибольшую силу связи с первой канонической функцией обнаружили следующие переменные: интерлейкин-8, интерлейкин-6, тромбоциты, лейкоциты, гранулоциты и ФВ ЛЖ; со второй - интерлейкин-8, интерлейкин-6, глюкоза, толщина миокарда левого желудочка в диастолу и ФВ ЛЖ. Анализ коэффициентов канонических функций позволил выделить переменные с максимальной степенью влияния на дифференциацию пациентов ИБС по исследуемым группам среди тех, что обнаружили максимальную силу корреляции с соответствующей канонической функцией.

Рис. 13. Распределение центроидов выборок исследуемых групп больных ИБС в пространстве дискриминантных функций ROOT1 и ROOT2

Для канонической функции 1 наибольший вклад составили - гранулоциты, ФВ ЛЖ и Il-6, а для канонической функции 2 - толщина миокарда в диастолу, глюкоза и Il-6. Таким образом, наиболее значимым цитокином для дифференциации исследуемых групп оказался интерлейкин 6.

Структура кровотока больных ишемической болезнью сердца. В данном исследовании под структурой кровотока подразумевалась организация клеток крови в потоке, характер их динамической кластери-зации и пространственного взаимо-действия как между собой, так и с сосудистой стенкой, формирование профиля скоростей форменных элементов и динамическое структурно-функциональное зонирование течения крови. Исходно во всех обследованных группах наблюдалось расслоение потока крови. По линейной скорости форменных элементов поток крови был условно разделен на три основные зоны. Центральная зона соответствовала осевому слою течения с максимальной линейной скоростью форменных элементов. При нормализации значений линейных скоростей форменных элементов крови в потоке (по максимальному значению), центральной зоне в нашем исследовании соответствовали значения от 0,7 до 1,0, промежуточной - от 0,69 до 0,3 и периферической от 0,29 до 0, соответственно (табл. 9).

В пристеночной области отмечалось самое медленное продвижение форменных элементов с образованием некрупных эритроцитарных агрегатов, прокатывающихся по стенке сосуда. Во всех обследованных группах эту зону составляли в основном эритроциты, преимущественно сохранявшие форму дискоцитов и единичные тромбоциты, которые визуализировались как самые мелкие неправильной округлой формы элементы, занимающие краевое положение, что рассматривалась нами, как гемодинамическая основа ангиотрофической функции кровяных пластинок. Центральная зона характеризовалась самой высокой линейной скоростью кровотока. У практически здоровых добровольцев в этой области не визуализировались эритроцитарные агрегаты. Эритроциты были ориентированы соосно течению суспензии, вытянуты и сохраняли намек на дискоцитную форму. Лейкоциты визуализировались в виде крупных теней неоднородных на просвет (вероятно наличие ядра изменяло оптические свойства клеток), располагающихся преимущественно в центральной и промежуточной зонах. Чем ближе к центру сосуда располагался лейкоцит, тем более вытянутую форму приобретала клетка (рис. 14).

У практически здоровых лиц исходно отмечались самые высокие линейные скорости всех зон кровотока, при этом отмечалась минимальная агрегационная активность эритроцитов. У пациентов I и III группы было зафиксировано относительное сгущение суспензии крови с формированием плотного центрального слоя из эритроцитов, деформированных по оси течения.

Таблица 9
Исходная ширина зон кровотока больных ИБС и практически здоровых лиц

Зоны кровотока	Контроль	Группа I	Группа III	Группа II	Группа Ib	Kruskal-Wallis test, p
Централь-ная	0,030 0,003	0,021 0,003	0,0180,004	0,0190,002	0,041 0,009	0,00001
Промежу-точная	0,021 0,004	0,009 0,005	0,0120,020	0,011 0,009	0,019 0,004	0,00001
Перифери-ческая	0,049 0,005	0,068 0,004	0,0710,007	0,070,007	0,038 0,003*	0,00001

Данные приведены в виде MSD.

ейкоциты визуализировались преимущественно в периферической зоне, как свободно прокатывающиеся, так и фиксированные к стенке сосуда спустя 60-110 сек от момента начала исследования. Отмечалось появление эхиноцитов преимущественно I порядка. В диастолу у пациентов I группы деформированные эритроциты медленнее в сравнении с практически здоровыми добровольцами восстанавливали свою форму (p = 0,0034). На рис.14 показано расположение деформированных, вытянутых поперек тока суспензии крови эритроцитов. Особенно выражен этот феномен был у больных III группы. Таким образом, можно сделать предположение, о том, что не столько деформируемость эритроцитов оказывает влияние на гемодинамические параметры кровотока и межклеточного взаимодействия в потоке, сколько т.н. феномен памяти, насколько долго деформированная клетка сохраняет свою форму.

Рис. 14. Структура кровотока пациента Н., 51года, I группа (слева) и пациента Ц., 56 лет, Ib группа (справа). Исходное состояние, деление на зоны кровотока

С ростом концентрации Гл в системе происходило снижение линейных скоростей кровотока, максимально выраженных в I и II группах. Критической концентрацией Гл, по данным мониторирования ее уровня в системе, для снижения скорости стали 8,7 и 11,2 для пациентов I, II и III групп соответственно. Изменения морфофункциональных параметров эритроцитов были сходны с таковыми, описанными при проведении внутривенной нагрузки Гл in vivo. Введение инсулина (4 ED) приводило к уменьшению количества эритроцитарных агрегатов, или количества клеток в них (p = 0,047) и значимому росту линейной скорости во всех зонах. Максимальная степень увеличения линейной скорости в центральной зоне была у практически здоровых добровольцев и больных Ib группы (p = 0,0067).

При увеличении концентрации циркулирующего ЭТ-1 отмечалось выраженное замедление линейных скоростей практически до остановки тока крови в диастолу. При этом установлено выраженное повышение агрегационной способности эритроцитов (p = 0,0437) и тромбоцитов с формированием сложных пространственно организованных эритроцитарных агрегатов и микротромбов. Сформированная сеть делала границы между зонами кровотока размытыми. Более выраженные изменения структуры кровотока в ответ на повышение концентрации циркулирующего ЭТ-1 отмечались у больных II и Ib групп (p = 0,047 и 0,0067, соответственно). При осаждении ЭТ-1 на стенке сосуда деление коровотока на зоны сохраняло свою четкость и при визуальном анализе во всех обследованных группах. Единственной группой с тенденцией к ускорению тока крови оказалась группа I - 0,06, максимальную склонность к замедлению кровотока под влиянием ЭТ-1 продемонстрировали практически здоровые добровольцы (-0.20).

Рис. 15. Структура кровотока: пациент I группы, Il-8 10 pg/ml, фокус на стенку сосуда. Стрелкой показан фиксированный лейкоцит	Рис. 16. Структура кровотока: пациент II группы., Il-1 5 pg/ml. Стрелкой показан фиксированный лейкоцит

При повышении концентрации ФНО до 10 pg/ml у пациентов всех исследованных групп происходило изменение соотношения основных зон кровотока, за счет увеличения периферической и промежуточной зон. Клеточные элементы перераспределялись в пользу периферической или центральной зоны. Происходило изменение концентрации эхиноцитов в суспензии крови (p = 0,049). Повышалось количество эритроцитарных агрегатов в центральной зоне кровотока. Лейкоциты приобретали более сложную форму по сравнению с контролем и занимали краевое положение в сосуде, преимущественно не касаясь его стенки. При увеличении концентрации ФНО до 50 pg/ml увеличивался размер центральной зоны со снижением линейной скорости кровотока в ней (табл. 10). Тромбоциты практически не визуализировались из-за образования сложной пространственной сети эритроцитов и лейкоцитов. При этом практически все эритроциты переходили в эхиноциты разного порядка. Образовывались сложные пространственно-разветвленные эритроцитарные агрегаты, число которых коррелировало с количеством лейкоцитов в поле зрения. Подобная гомогенизация кровотока особенно выражена была у пациентов III группы.

Повышение концентрации Il-6 приводило к увеличению линейной скорости кровотока и уменьшению размера периферической зоны кровотока. При этом отмечалось увеличение периферической зоны и количества форменных элементов в ней по сравнению с исходным состоянием.

Таблица 10
Нормализованные значения линейных скоростей в центральной зоне
исходно и под влиянием минимальных использованных концентраций провоспалительных цитокинов

	исходно	FNO	Il-1	Il-8	Il-6
Контроль	1	1,25	0,98	0,98	1,02
Группа I	0,62	0,99	0,35	0,24	0,74
Группа III	0,58	0,64	0,49	0,51	0,68
Группа Ib	0,84	1,0	0,52	0,45	1,0

С ростом концентрации Il-8 происходило снижение линейных скоростей кровотока вплоть до остановки лечения. При этом снижалась способность эритроцитов к осевой деформации: в центральной зоне обнаруживались как соосно с током крови деформированные эритроциты, так и красные кровяные клетки, сохраняющие дискоцитную форму. Обращало на себя внимание повышение концентрации лейкоцитов периферической зоны с ростом уровня Il-8 (рис. 15). При этом на протяжении первых 3-5 минут повышения концентрации Il-8 они как бы прокатывались по стенке сосуда, но со временем или при повышении концентрации Il-8 До 10 pg/ml отмечалось прилипание белых клеток к стенке сосуда.

Наиболее ярким проявлением повышения концентрации Il-1 стало повышение концентрации лейкоцитов пристеночного слоя, в разы отличающееся от такового при росте концентрации Il-8 (рис. 16). При этом отмечалось некоторое замедление линейных скоростей всех зон кровотока, но особенно - периферической. Отмечались появление эритроцитарных цепочек и уменьшение осевой деформации эритроцитов в потоке.

Введение терапевтических доз высокомолекулярного гепарина (4а000 ED) на фоне увеличения концентрации Гл, ЭТ-1 и изученных провоспалительных цитокинов приводило к увеличению линейных скоростей, особенно выраженных в Ib группе (p = 0,0367), и уменьшению количества эритроцитов в агрегатах.

Таким образом, получены данные, характеризующие организацию форменных элементов крови в потоке, их динамическую кластеризацию и пространственное взаимодействие как между собой, так и с сосудистой стенкой, формирование профиля скоростей форменных элементов и динамическое структурно-функциональное зонирование течения крови под влиянием глюкозы крови, маркера эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1) и провоспалительных цитокинов.

Клинические и патофизиологические детерминанты течения ишемической болезни сердца. Одним из итогов проведенного исследования стало построение аналитической модели течения ишемической болезни сердца, в феноменальном виде приведенной на схеме 1.

Схема 1. Феноменологическая модель течения ишемической болезни сердца.

Выделены клинические и патофизиологические детерминанты течения ИБС. К клиническим можно отнести: возраст пациента, наличие ассоциированных состояний (АГ и СД), количество перенесенных инфарктов миокарда (сумма рангов от 1 до 4). К патофизиологическим - скорости изменения уровней ХЛ, ТГ, Гл, ФВ ЛЖ (сумма рангов от 1 до 4), степень эндотелиальной дисфункции (оцениваемой по уровню ее маркеров ЭТ-1 и ДЭК) и активности системы провоспалительных цитокинов (сумма рангов от 1 до 3), маркеры агрегатно-суспензионного состояния крови (сумма рангов от 2 до 6), параметры структуры кровотока (морфофункциональные кластеры) (сумма рангов от 2 до 6).

Схема 2. Ранговая система тереминант течения ИБС

Выводы

1. Наличие ассоциированных с ишемической болезнью сердца состояний (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа) ухудшает течение основной патологии за счет увеличения количества переносимых острых коронарных событий, скорости нарушения сократительной способности миокарда и формирования хронической сердечной недостаточности.
2. Ишемическая болезнь сердца протекает сопряженно с формированием специфических нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови: рост жесткости эритроцитарных мембран и их агрегационной способности происходит на фоне повышения спонтанной дезагрегации эритроцитов; увеличение агрегационной активности эритроцитов сопровождается снижением глюкозомодифицируемой степени индуцированной агрегации тромбоцитов. Наступление острого коронарного события ассоциировано с формированием прогностически неблагоприятного типа нарушений жидкостного состояния крови: повышение глюкозочувствительности эритроцитарной системы крови; переход ее в неустойчивое состояние; появление смешанных эритроцитарно-лейкоцитарных агрегатов, резистентных к физиологическим значениям напряжения сдвига; формирование эхиноцитарного кластера красной крови; увеличение ширины периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней. Развитие острого коронарного события связано с максимальной степенью ригидности эритроцитарных мембран и спонтанной дезагрегации эритроцитов, минимальным количеством поврежденных в потоке крови эритроцитов.
3. Доказана роль повышения концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции и провоспалительных цитокинов в формировании прогностически неблагоприятного типа нарушений структуры кровотока и агрегатно-суспензионного состояния крови: с увеличением концентрации эндотелина-1 связано снижение линейной скорости периферической зоны кровотока; повышение концентрации эритроцитов и лейкоцитов в ней; обеднение пристеночного слоя кровотока тромбоцитами; формирование прочных пространственно-организованных эритроцитарных агрегатов.
4. Увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (Il-1, Il-6, Il-8 и TNF) приводит к перераспределению клеточных элементов кровотока в пользу периферической зоны, снижению подвижности в потоке крови лейкоцитов, формированию малоклеточные высокопрочные эритроцитарные агрегаты. Установлен эндотелий-независимый путь модификации динамических кластеров кровотока возрастающими концентрациями глюкозы, эндотелина-1 и провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли ).
5. Определены критерии нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови у больных ишемической болезнью сердца ассоциированной с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа и без них. К прогностически наиболее значимым критериям агрегатно-суспензионного состояния крови относятся глюкозоиндуцированные изменения агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов; модификация деформируемости эритроцитарным мембран и скорость периферической зоны кровотока.
6. По степени ассоциированного коронарного риска выделены три типа нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови:

1. снижение устойчивости эритроцитарной системы к повышению концентрации Гл, снижение степени глюкозомодифицированной агрегации тромбоцитов, формирование эхиноцитарного кластера красной крови, умеренное увеличение размеров периферической зоны кровотока - наиболее характерно (76,2% случаев) для ишемической болезни сердца без ассоциированных состояний - относительно низкий риск наступления острого коронарного события;
2. повышение устойчивости эритроцитарной системы к росту концентрации глюкозы крови, повышение степени глюкозомодифицированной агрегации тромбоцитов, выраженное увеличение размеров периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней, формирование агрегатного кластера красной крови - наиболее характерно (68,1%) для больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2-го типа - относительно высокий риск наступления острого коронарного события;
3. выраженное снижение степени глюкозомодифицированной степени агрегации тромбоцитов, переход эритроцитарной системы в неустойчивое состояние с ростом концентрации глюкозы крови, появление смешанно-агрегатного ответа в ответ на углеводную нагрузку, деформация радиальной симметрии структуры кровотока - более характерно (82,4%) для больных ишемической болезнью сердца ассоциированной с артериальной гипертензией - высокий риск наступления острого коронарного события.

7. Построена аналитическая модель течения ишемической болезни сердца, основанная на последовательности и взаимосвязи нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови, эндотелиальной дисфункции, состоянии системы провоспалительных цитокинов, уровня постпрандиальной гликемии и динамической кластеризацию кровотока.
8. Разработана ранговая система детерминант течения ишемической болезни сердца для мониторинга коронарного риска и оптимизации индивидуального прогноза у пациентов ишемической болезнью сердца.
9. Разработана научно-обоснованная концепция роли агрегатно-суспензионных нарушений в патогенезе при ишемической болезни сердца: замыкание порочного круга формирования коронарной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, одним из звеньев которого является нарушение динамической кластеризации кровотока - субстрат биотехнологичексой коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемичексой болезнью сердца.

Практические рекомендации

Для мониторинга коронарного риска, оптимизации прогноза и принятия научно обоснованного решения о коррекции терапевтической тактики у пациентов с ишемической болезнью сердца рекомендуется использовать ранговую систему детерминант течения ИБС (схема 1): сумма рангов менее 5 - относительно благоприятный вариант течения ИБС (стабильное течение), низкий риск ОКС, сумма рангов 6-8 - средний риск ОКС, сумма рангов более 9 - неблагоприятный вариант течения (осложненное течение) высокий риск ОКС.

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Малинова, Л.И. Гормонально-иммунные ассоциации на различных стадиях атеросклероза / Т.П. Денисова, Л.И. Малинова, С.Б. Брук // Матер. I Всерос. нац. ассамблеи кардиологов. - Саратов, 1998. - С. 28.
2. Малинова, Л.И. Особенности взаимосвязи показателей инсулинового гомеостаза / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова // Фунд. науки и прогресс клин. мед. - М., 1998. - С. 403.
3. Malinova, L.I. The usage of analytical representation of time functions of some parameters of blood for early diagnostic of an intermal pathology / T.P. Denisova, L.I. Malinova // Optical Technologies in Biophysics and Medicine. - Washington (USA), 2000 - Vol. 4001. - P. 426 - 427.
4. Malinova, L.I. Development of diagnotors on the basis of time-average values of plasma glucose and immunoreactive insulin levels during intravenous glucose tolerance test / T.P. Denisova, L.I. Malinova // Optical Technologies in Biophysics and Medicine. Washington (USA), 2000 - Vol. 4001. - P. 428 - 429.
5. Malinova, L.I. Spectral analysis of time functions of plasma glucose and immunoreactive insulin during intravenous glucose tolerance testing on atherosclerosis and noninsulin-dependent diabetes mellitus / I.A. Malinov, L.I. Malinova, T.P. Denisova, S.B. Brook // Optical Technologies in Biophysics and Medicine. Washington (USA), 2000. - Vol. 4001. - P. 416-417.
6. Malinova, L.I. The analytical characteristic of hemostasis functional system for the patients with a myocardial infarction during heparin therapy / V.F. Kirichuk, L.I. Malinova, S.B. Brook // Haemostasis. - 2000. - Vol.30. - Suppl.1. - P.S339.
7. Malinova, L.I. The analytical characteristic of hemostasis functional system for the patients with a myocardial infarction during thrombolytic therapy / L.I. Malinova, V.F. Kirichuk, S.B. Brook // Haemostasis. - 2000. - Vol.30. - Suppl.1. - P.S340.
8. Малинова, Л.И. Аналитические подходы к коррекции гемостаза у больных острым инфарктом миокарда / В.Ф. Киричук, Л.И. Малинова // Актуал. пробл. кардиологии: Сб. науч. статей. - Саратов, 2000. - С. 69 - 72.
9. Aggregation ability of erythrocytes of patients with coronary heart disease depending on different glucose concentration / L.I. Malinova, G.V. Simonenko, V.F. Kirichuk et al. // Optical Technologies in Biophysics and Medicine III.Ц Washington (USA), 2002. - Vol. 4707. - P. 403-412.
10. Optical coherent techniques for study of blood sedimentation and aggregation / V.V. Tuchin, V.P. Ryabukho, L.I. Malinova et al. / Coherence Domain Optical Methods in Biomedical Science and Clinical Applications VI. - Washington (USA), 2002. ЦVol. 4619. - P. 149-156.
11. Laser measuring system with a probing spatially-modulated beam for the study of temporal dynamics of blood suspension scattering properties / L.I. Malinova, M.S. Gubskaya, V.P. Ryabukho et al. // Coherent Optics of Ordered and Random Media II. - Washington (USA), 2002. - Vol. 4705. - P. 208-214.
12. Малинова, Л.И. Диагностика рассеивающих свойств суспензии крови методом пространственно-модулированного зондирующего лазерного пучка / П.В. Мельников, Л.И. Малинова, В.П. Рябухо // Проблемы и перспективы прецизионной механики и управления в машиностроении: Матер. межд. конф. - Саратов: Изд-во СГУ, 2002. - С.300-301.
13. Функциональное состояние эритроцитарной системы цельной крови больных ишемической болезнью сердца / Л.И. Малинова, Г.В. Симоненко, В.Ф. Киричук и др. // Тромбоз, гемостаз и реология - 2002. - №4. - С. 65 - 68.
14. Биофизические аспекты системы гемостаза при инфаркте миокарда / Т.П. Денисова, Т.В. Головачева, Л.И. Малинова и др. - Саратов.: Изд-во Саратовского мед. университета, 2003. - 160с.
15. Фундаментальные основы клинической эпидемиологии / Т.П. Денисова, Л.И. Малинова, А.С. Шкода, В.Г. Кудрина. - М.: БИНОМ-ПРЕСС, Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2004. - 413с.
16. Suspension properties of whole blood and its components under glucose influence studied in patients with acute coronary syndrome / L.I. Malinova, G.V. Simonenko, T.P. Denisova et al. // Complex Dynamics, Fluctuations, Chaos, and Fractals in Biomedical Photonics. - Washington (USA), 2004. - Vol. 5330. - P. 200-207.
17. Влияние глюкозы высоких концентраций на физиологические параметры эритроцитов больных ишемической болезнью сердца / Л.И. Малинова, Г.В. Симоненко, П.Я. Довгалевский и др. // Кардиология. - 2004. - Т. 44. - № 11. - С. 24-27.
18. Малинова, Л.И. Хронические формы ишемической болезни сердца в популяции: биофизические аспекты прогноза / Т.П. Денисова, Л.И. Малинова, А.С. Шкода // Российские медицинские вести. - 2004. - № 4. - С. 54-58.
19. Малинова, Л.И. Теоретические основы системного анализа в общемедицинской практике / А.С. Шкода, Л.И. Малинова, Т.П. Денисова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2004. - № 4. - С. 263-266.
20. Глюкозоопосредованная модуляция эритроцитарной системы при сочетании ишемической болезни сердца и инсулиннезависимого сахарного диабета / Л.И, Малинова. Г.В. Симоненко, В.В. Тучин и др. // Materials of VII International Scientific Conference. - Goa, India, 2004. - С.173-176.
21. Малинова, Л.И. Особенности гемореологического статуса пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова // Сердечная недостаточностьТ 2004: Матер. I Общерос. съезда, V ежегодной конф. ОССН. - М.: Изд-во ООО ОССН. - С. 153.
22. Малинова, Л.И. Биофизическая парадигма формирования полиморбидности в старческом возрасте / Т.П. Денисова, Л.И. Малинова, А.С. Шкода // Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов: Матер. науч.-практ. конф. ЦМ., 2004. - С. 34.
23. Малинова, Л.И. Клеточные мембраны - один из важнейших плацдармов старения / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова, В.В. Тучин // Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов: Матер. науч.-практ. конф. ЦМ., 2004. - С. 35.
24. Морфофункциональные свойства плазмы крови больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста / Л.И. Малинова, Г.В. Симоненко, Т.П. Денисова, В.В. Тучин // Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов: Матер. науч.-практ. конф. ЦМ., 2004. - С. 59.
25. Малинова, Л.И. Хронические формы ишемической болезни сердца: механизмы взаимосвязи и прогноз / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова, А.С. Шкода // Современные проблемы эндокринологии: Сб. науч. работ. - Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2004. - С. 117-123.
26. Система гемостаза при инфаркте миокарда: биофизическая оценка, проблема прогноза и оптимизация коррекции / С.Б. Брук, Л.И. Малинова, Т.В. Головачева, Т.П. Денисова // Современные проблемы эндокринологии: Сб. науч. работ. - Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2004. - С.104-111.
27. Хронические формы ишемической болезни сердца: механизмы взаимосвязи и прогноз / Т.П. Денисова, С.Б. Брук, Л.И. Малинова, А.С. Шкода // Современные проблемы эндокринологии: Сб. науч. работ. - Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2004. - С.117-123.
28. Глюкоза и эритроцитарная система цельной крови при ишемической болезни сердца / Л.И. Малинова, Г.В. Симоненко, Т.П. Денисова, В.В. Тучин // Современные проблемы эндокринологии: Сб. науч. работ. - Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2004. - С.123-12.
29. Глюкозоиндуцированное морфофункциональное состояние эритроцитарной системы и липидный профиль у пациентов со стенокардией напряжения / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова, Г.В. Симоненко и др. // Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики в кардиологии: Сб. науч. статей. - Саратов: Изд-во Слово, 2005. - С.109-112.
30. Долгожительство и ишемическая болезнь сердца / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова, А.С. Прохоров и др. // Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики в кардиологии: Сб. науч. статей - Саратов: Изд-во Слово, 2005. - С.35-38.
31. Малинова, Л.И. Перспективы развития лабораторной диагностики различных стадий острого коронарного синдрома / Л.И. Малинова // Геронтология и гериатрия, вып. 1: Сб. науч. статей. - Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2005. - С.149-155.
32. Малинова, Л.И. Глюкоза и ишемическая болезнь сердца // Геронтология и гериатрия, вып. 1: Сб. науч. статей. - Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2005. - С.155-167.
33. Малинова, Л.И. Проблема прогнозирования хронических форм ишемической болезни сердца в популяции / Т.П. Денисова, А.С. Шкода, Л.И. Малинова // Геронтология и гериатрия, вып. 1: Сб. науч. статей. - Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2005. - С.79-85.
34. Исследование функциональных параметров эритроцитов больных с острым коронарным синдромом с использованием пространственно-модулированного пучка / П.Я. Довгалевский, Л.И. Малинова, В.П. Рябухо и др. // Геронтология и гериатрия, вып. 1: Сб. науч. статей. - Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2005. - С.85-91.
35. Малинова, Л.И. Артериальная гипертензия как фактор формирования людей с ограниченными возможностями / Т.П. Денисова, Л.И. Малинова, Е.Г. Волкова // Мир людей с ограниченными возможностями: Матер. Российского науч. форума. - М.: Изд-во ВК РИМИ-ЭКСПО, 2005. - С.17-18.
36. Агрегационная активность тромбоцитов у столетних жителей: сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза / Л.И. Малинова, С.А. Прохоров, Л.А. Черноусова, Т.П. Денисова // Мир людей с ограниченными возможностями: Матер. Рос. науч. форума. ЦМ.: Изд-во ВК РИМИ-ЭКСПО, 2005. - С.38-39.
37. Малинова, Л.И. Биофизический подход к оценке состояния гемореологической системы / Л.И. Малинова // Гемореология в макро и микроциркуляции: Сб. науч. работ. - Ярославль: Изд-во ЯГМА. - 2005. -С.51.
38. Малинова, Л.И. Долгожительство и гемореология / Л.И. Малинова, С.А. Прохоров // Гемореология в макро и микроциркуляции: Сб. науч. работ. - Ярославль: Изд-во ЯГМА, 2005. -С.52.
39. Малинова, Л.И. Глюкозоиндуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Л.И. Малинова, Л.А. Черноусова // Сердечная недостаточностьТ 2005: Матер. VI ежегодн. Конференции ОССН. - М.:Изд-во ООО ОССН., 2005. - С.88.
40. Старение и хроническая сердечная недостаточность: результаты обследования долгожителей / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова, И.А. Морозов, С.А. Прохоров // Сердечная недостаточностьТ 2005: Матер. VI ежегодн. конференции ОССН.Ц М.:Изд-во ООО ОССН. - 2005. - С.15-16.
41. Социальный стресс как фактор риска ишемической болезни сердца / Т.П. Денисова, Л.И. Малинова, А.С. Шкода, Н.Г. Астафьева // Тер. арх. - 2005. - №3. - С. 52-55.
42. Хроническая сердечная недостаточность у долгожителей / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова, П.Я. Довгалевский, С.А. Прохоров // Журнал Сердечная недостаточность. - 2006.  - №2.Ц С. 83-84.
43. Malinova, L.I. Diagnostic value of plasma morphology in patients with coronary heart disease / L.I. Malinova, G.V. Simonenko, T.P. Denisova // Optical Technologies in Biophysics and Medicine.Ц Washington (USA), 2006. - Vol. 6163. - P. 6163L-1 - 6163L-5.
44. Plasma lipids profile and erythrocytes system in patients with coronary heart disease / L.I. Malinova, Y.V. Sergeeva, G.V. Simonenko et al. // Optical Technologies in Biophysics and Medicine, Washington (USA), 2006. - Vol. 6163. ЦP. 6163O-1 - 6163O-3.
45. Малинова, Л.И. Ишемическая болезнь сердца у поздновозрастной группы пациентов: диагностические возможности исследования функциональной морфологии плазмы крови / Л.И. Малинова, Ю.В. Сергеева // КАРДИОЛОГИЯ 2006: Матер. VIII Всерос. науч. форума. - М., 2006. - С. 123-125.
46. Глюкозоопосредованное моделирование агрегатного состояния крови больных ишемической болезнью сердца / Л.И. Малинова, Л.А. Черноусова, Г.В. Симоненко и др. // КАРДИОЛОГИЯ 2006: Матер. VIII Всерос. науч. форума. - М., 2006. - С. 85-87.
47. Малинова, Л.И. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого и старческого возраста: состояние гемореологической системы / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова // Общество, государство и медицина для пожилых: Матер. III Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2006. - С. 64-65.
48. Малинова, Л.И. Моделирование состояния гемореологической системы пациентов ишемической болезнью сердца: роль в стратификации риска острого коронарного события / Л.И. Малинова, П.Я. Довгалевский // Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. - М.: Изд-во ФГУ РКПНК Росздрава, 2006. - С. 10.
49. Малинова Л.И. Функциональная морфология плазмы крови - роль в диагностике острого коронарного события / Л.И.Малинова, Ю.В. Сергеева, Т.П. Денисова // Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. - М.: Изд-во ФГУ РКПНК Росздрава, 2006. - С. 9-10.
50. Малинова, Л.И. Диагностическое значение морфологии плазмы у пациентов с ишемической болезнью сердца / Л.И. Малинова, Ю.В. Сергеева, Г.В. Симоненко и др. // Матер. 9 Международной научной школы по оптике, лазерной физике и биофизике. - Саратов: Изд-во Сателлит, 2006. ЦС. 33-36.
51. Малинова, Л.И. Агрегационная активность тромбоцитов в условиях различной концентрации глюкозы у пациентов с ишемической болезнью сердца // Матер. I нац. конгресса терапевтов. Ц  М.: Изд-во Бионика,2006 - С. 131-132.
52. Главный парадокс ХСН: возрастные аспекты проблемы / Л.И. Малинова, П.Я. Довгалевский, Т.П. Денисова, Е.В. Коваленко // Сердечная недостаточностьТ 2006: Матер. I конгресса ОССН. - М.: Изд-во ООО ОССН, 2006. - С. 30.
53. Малинова Л.И. Перфузионные нарушения при ХСН: биофизическая оценка и прогноз / Л.И. Малинова, П.Я. Довгалевский, Т.П. Денисова // Сердечная недостаточностьТ 2006: Матер. I конгресса ОССН. - М.: Изд-во ООО ОССН, - 2006. - С. 51-52.
54. Малинова, Л.И. Старение и долгожительство / Т.П. Денисова, Л.И. Малинова, С.А. Прохоров // М.:Изд-во БИНОМ ПРЕСС, 2007. - 224с.
55. Малинова, Л.И. Старение и полиморбидность / Т.П. Денисова, Л.И. Малинова, О.М. Череватова // Саратов: Изд-во Аквариус, 2007. - 195с.
56. Исследование структуры кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца / Л.И. Малинова, Г.В. Симоненко, Т.П. Денисова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5. - № 6. (Приложение 1.). - С. 226-227.
57. Малинова, Л.И. Кардиоренальные взаимодействия у пациентов ишемической болезнью сердца / Л.И. Малинова, П.Я. Довгалевский, Т.П. Денисова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5. - № 6. (Приложение 1.). - С. 227.
58. Малинова, Л.И. Место гемореологической системы в формировании и прогрессировании хронической сердечной недостаточности / Л.И. Малинова, П.Я. Довгалевский, Т.П. Денисова // Кардиология. - 2007. - №1. - С. 65-66.
59. Blood flow structure in patients with coronary heart disease / L.I. Malinova, G.V. Simonenko, T.P.Denisova,V.V. Tuchin // Optical Technologies in Biophysics and Medicine VIII. - Washington (USA), 2007. - Vol. 5635. - P. 65351V- 65356V.
60. Gross protein influence upon blood plasma and serum self organization processes in patients with coronary heart disease / L.I. Malinova, Y.V. Sergeeva, G.V. Simonenko et al. // Optical Technologies in Biophysics and Medicine VIII. - Washington (USA), 2007. - Vol. 5635. - P. 65351W- 65356W.
61. Dynamics of morphofunctional erythrocyte properties during intravenous glucose injection in patients with coronary heart disease / L.I. Malinova, G.V. Simonenko, T.P. Denisova, V.V. Tuchin // Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics IV. - Washington (USA), 2007. - Vol. 6436. - P. 64360U-64364U.
62. Cell-cell interaction in blood flow in patients with coronary heart disease (in vitro study) / L.I. Malinova, G.V. Simonenko, T.P. Denisova, V.V. Tuchin // Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics IV. - Washington (USA), 2007. - Vol. 6436. - P. 64360U-64364U.
63. Malinova, L.I. Lasting monitoring of immune state in patients with coronary heart disease / L.I. Malinova, T.P. Denisova, V.V. Tuchin // Biophotonics and Immune Responses II. - Washington (USA), 2007. - Vol. 6438. - P. 64380N-64383N.
64. Metabolic and hormonal blood flow modeling in patients with coronary heart disease: in vitro and clinical study / L.I. Malinova, G.V. Simonenko, Denisova T.P., V.V. Tuchin // Medical Laser Application. - 2007. - Vol. 22. - P. 173-184.
65. Структура кровотока - интегральный фактор, влияющий на формирование хронической сердечной недостаточности / Л.И. Малинова, Г.В. Симоненко, П.Я. Довгалевский и др. // Сердечная недостаточность - 2007: Матер. II конгресса (VIII конф.) ОССН. - М., 2007. - С. 14.
66. Альтернативный путь сердечно-сосудистого континуума: результаты исследования долгожителей Саратова / Л.И. Малинова, Т.П. Денисова, С.А. Прохоров, П.Я. Довгалевский // Сердечная недостаточность - 2007: Матер. II конгресса (VIII конф.) ОССН. - М., 2007. ЦС. 58.
67. Влияние грубодисперсной фракции белков плазмы крови на процессы ее дегидратационной самоорганизации у больных ишемической болезнью сердца / Л.И. Малинова, Ю.В. Сергеева, Г.В. Симоненко и др. // Матер. 10-й Международной молодежной научной школы по оптике, лазерной физике и биофизике. - Саратов: Изд-во Новый ветер, 2007. - С. 13-16.
68. Клиническое значение сравнительного анализа структуры кровотока / Л.И. Малинова, Г.В. Симоненко, Т.П. Денисова и др. // Матер. 10-й Международной молодежной научной школы по оптике, лазерной физике и биофизике. - Саратов: Изд-во Новый ветер, 2007. - С. 9-13.
69. Диагностическое значение дегидратационной самоорганизации плазмы крови больных ишемической болезнью сердца / Л.И. Малинова, Ю.В. Сергеева, Г.В. Симоненко и др. // Клин. лаб. диагн. - 2007. - № 10. - С. 14-17.
70. Малинова, Л.И. Состояние гемореологической системы больных ишемической болезнью сердца: прогностическое значение / Л.И. Малинова, П.Я. Довгалевский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - №3. - С. 19-24.

Список принятых сокращений

АБ -                атеросклеротическая бляшка

АГ -                артериальная гипертензия

Гл -                глюкоза

ГРС -                гемореологическая система

ИАЭ -                индекс агрегации эритроцитов

ИБП -                ишемическая болезнь почек

ИБС -                ишемическая болезнь сердца

ИДЭ -                индекс деформируемости эритроцитов

ИМ -                инфаркт миокарда

ИММ -                индекс массы миокарда

ИФА -                иммуноферментный анализ

КДО -                конечный диастолический объем

КПГ -                конечные продукты гликозилирования

Кр -                креатинин

КСО -                конечный систолический объем

ПВП -                липопротеиды высокой плотности

ПНП -                липопротеиды низкой плотности

ПОНП -                липопротеиды очень низкой плотности

МО -                минутный объем

НД -                недостоверно

НДа -                начальная дезагрегация

НС -                нестабильная стенокардия

ОКС -                острый коронарный синдром

ОКСб -                острое коронарное событиеСД -                сахарный диабет

СК -                структура кровотока

СОЭ -                скорость оседания эритроцитов

ССК -                суспензионная стабильность крови

ССС -                сердечно-сосудистая система

ТГ -                триглицериды

УЗИ -                ультразвуковое исследование

УО -                ударный объем

ФВ -                фракция выброса

ФНО -                фактор некроза опухоли

ХЛ -                холестерин

ХСН -                хроническая сердечная недостаточность

Э -                эритроциты

ЭКГ -                электрокардиография

ЭхоКГ -                эхокардиография

AEG -                конечные продукты гликозилирования

ET -                эндотелин

Hb -                гемоглобин

Il -                интелейкин

L -                лейкоциты

Pl -                тромбоциты

Подписано к печати 6.02.08. Объем - 2 печ. л.

Тираж 100. Заказ №

Отпечатано в типографии

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине