Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КЕРИМЛИ

ала Микаил кызы

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ

МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ПРОЛАКТИНА

ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва

2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный  медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ.

Научный  руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Соснова Елена Алексеевна

Официальные оппоненты:

Профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук,  профессор  Сичинава Лали Григорьевна

Профессор кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М.Сеченова, доктор медицинских наук, профессор Смирнова Любовь Михайловна

Ведущее учреждение: ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский  институт акушерства и гинекологии Министерства Здравоохранения Московской области. 

Защита диссертации состоится л ___ _________2012 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.03 при Первом МГМУ имени И.М.  Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая дом  8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГНЦМБ Первого МГМУ имени И.М.Сеченова (117997, Москва, Нахимовский пр-т, д. 49)

Автореферат разослан  л ___ _____________ 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор  Шулутко Александр Михайлович

  Общая характеристика диссертации

 

Актуальность

Изменение процентного соотношения изоформ пролактина, приводящее к формированию так называемого феномена макропролактинемии  диагностируется у беременных с  частотой 10-46% (Hauache O., 2002, Leslie H., 2001, Vilar L., 2008). 

Под феноменом макропролактинемии следует пониматьаналичие в сыворотке крови до 60% высокомолекулярного ПРЛ (так называемого - макропролактина), который находится в связанном с иммуноглобулиномаGаасостоянии и не обладает гормональной активностью.аа

  Разнородность этиологии феномена макропролактинемии способствует формированию различных молекулярных форм пролактина при беременности (Булатов А., 1997, Hattori N. et al, 2008). В большинстве исследований учитывается именно процентное содержание макропролактина, а не абсолютные значения пролактина и его фракций. Попытки выявить зависимость между общей концентрацией гормона, уровнем макропролактина и клиническими особенностями течения беременности  проводились на малой выборке пациентов, их результаты не являются однозначными (Diver M. et al 2004, Suliman A. et al.,2003). а

В настоящее время 2/3 беременностей являются беременностями высокого риска невынашивания. Данное обстоятельство  вынуждает  широко  использовать гормональную коррекцию, которая в основном  заключается в  назначении препаратов прогестеронового ряда. Имеющиеся диагностические тесты, позволяющие оценить особенности течения беременности, формирование хориона и синцитиотрофобласта  ориентированы на определение в сыворотке крови концентрации прогестерона. Однако применение медикаментозной поддержки беременности сводит их диагностическую ценность к нулю. В тоже время акушерская клиника нуждается в объективных критериях, позволяющих оценить  течение беременности. В представленном вашему вниманию исследовании мы и предприняли эту попытку.

  Известно, что беременность сама по себе всегда сопровождается резким повышением концентрации суммарного пролактина не только гипофизарного, но и внегипофизарного происхождения (Кветной И., 2005, Bigazzi M. et al., 2007). В частности, активный синтез пролактина происходит в децидуальном эндометрии и синцитиотрофобласте. Внегипофизарная секреция пролактина не подавляется препаратами дофаминомиметиков иаане зависит от концентрации прогестерона. Именно внегипофизарная секреция пролактина формирует развитие феномена макропролактинемии во время беременности. Таким образом, определение процентного содержания макропролактина позволяет прогнозировать течение беременностей высокого риска прерывания, не ориентируясь на стандартные лабораторные методики  (Соснова Е., 2006, Fahie-Wilson M. N., 2007)

Целью настоящего  исследования явилось изучение частоты и клинических особенностей феномена макропролактинемии во время беременности  и определение прогностической значимости изменений молекулярного полиморфизма пролактина у беременных.

В соответствии с основной целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Выявить частоту развития феномена макропролактинемии  у беременных.
2. Определить клинические особенности течения беременности при  макропролактинемии.
3. Определить изменения концентрации ПРЛ, МП и процентного соотношения изоформ пролактина при физиологическом течении беременности.
4. Определить изменения концентрации ПРЛ, МП и процентного соотношения изоформ пролактина при беременностях высокого риска прерывания.
5. Выявить зависимость молекулярного полиморфизма пролактина от рутинных гормональных параметров, характеризующих течение беременности (прогестерон, ХГ).
6. Определить прогностическую значимость исследования молекулярного полиморфизма ПРЛ в качестве диагностического теста угрозы прерывания беременности.

Научная новизна исследования

В результате проведенного исследования впервые  предложен новый метод  диагностики особенностей течения беременностей высокого риска невынашивания, не ориентированный на стандартные лабораторные методики, в частности концентрацию прогестерона.

  Доказано, что определение в сыворотке крови беременных концентраций пролактина и макропролактина, а также их соотношения позволяют  прогнозировать течение беременности с чувствительностью 92,3% и специфичностью 85 %.

  Практическая значимость работы.

Проведено детальное изучение и сравнительная оценка молекулярного полиморфизма пролактина при беременностях высокого риска невынашивания. Определены клинические особенности течения беременности при  макропролактинемии. Предложены алгоритмы гормонального обследования женщин, входящих в группу риска по невынашиванию беременности. Изучены изменения концентрации пролактина, макропролактина и процентного соотношения изоформ пролактина при физиологическом течении беременности и при беременностях высокого риска прерывания.

Результаты многофакторного статистического анализа показали высокую прогностическую значимость исследования молекулярного полиморфизма ПРЛ в качестве диагностического теста угрозы прерывания беременности и  позволили обосновать целесообразность  определения  данных показателей во время беременности.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ,  ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Концентрация прогестерона в сыворотке крови не может являться объективным критерием  благоприятного течения беременности.
2. Изменения концентраций пролактина и макропролактина, а также их соотношение в сыворотке крови беременных не зависят от уровня эндо и экзогенного прогестерона.
3. Изменения концентраций пролактина,  макропролактина, а также их соотношение в сыворотке крови беременных  обусловлены только сроками гестации и особенностями течения беременности.
4. Физиологическое течение беременности всегда сопровождается феноменом макропролактинемии. Низкое содержание макропролактина (<50% от суммарного пролактина) в сыворотке крови следует ассоциировать с  высоким риском невынашивания беременности.
5. Изменения концентраций пролактина и макропролактина, а также их соотношения в сыворотке крови беременных  позволяют использовать данные параметры гормонального профиля для прогнозирования течения беременности с чувствительностью 92,3 % и специфичностью 85 %.

Апробация  материалов  диссертации

Материалы диссертации были представлены и доложены на Всероссийском конгрессе с международным участием Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья, Москва, 20-23 марта 2012 г; Всероссийском Междисциплинарном образовательном конгрессе Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике, Москва, 15-17 мая 2012 г; VI Региональном научном форуме Мать и дитя, Ростов-на-дону, 26-28 июня 2012 г. Апробация диссертации состоялась на конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова 30.05.2012 г. (протокол №9)

  Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 7 - в виде тезисов докладов на международных конгрессах.

  Внедрение результатов исследования в практику

  Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу ГКБ №53 г. Москвы, клиники эндокринологии УКБ №2, используются в повседневной практике в акушерских отделениях УКБ №2 клиники акушерства и гинекологии имени В.Ф. Снегирева. Материалы и результаты исследования широко используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для студентов, интернов и клинических ординаторов Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Личный вклад автора

Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором и выполнялись им лично. Представлены результаты исследований, проведен их тщательный анализ, сформулированы выводы и практические рекомендации. В обсуждении полученных результатов проведен анализ феномена макропролактинемии в качестве маркера особенностей течения беременности. Статистическая обработка полученных данных проведена лично Л. М. Керимли. Полученные автором данные обработаны методом компьютерного анализа в соответствии с принципами медицинской статистики. Степень достоверности основана на репрезентативном клиническом материале.

Структура  и объем диссертации

  Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Материалы диссертации  изложены на 120 страницах машинописного текста,  иллюстрированы 23 таблицами и 17 рисунками. Список литературы включает 163 публикации:  34 отечественных и 129 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

  Материалы и методы исследования

  В основу настоящей работы положен анализ обследования 150 беременных (срок беременности 5-18 недель), находившихся на обследовании и лечении в акушерских отделениях УКБ №2 акушерства и гинекологии имени В.Ф. Снегирева за период 2010-2012 гг. В зависимости от особенностей течения беременности, все пациентки были разделены на 4 группы:

I группа Ц самопроизвольно наступившая беременность, протекающая с угрозой выкидыша (n = 60).

II группа Ц беременность, наступившая после ЭКО и ПЭ, протекающая с угрозой выкидыша (n = 30).

Ш группа Ц неразвивающаяся беременность, наступившая самопроизвольно - (n = 40).

IV группа  Ц физиологическое течение беременности, не требующее медикаментозной гормональной коррекции (n = 20) - контрольная группа.

  Критерием включения являлась беременность до 18 недель гестации. 

  Критериями исключения: наличие исходного гиперпролактинемического синдрома любого генеза, наличие исходного феномена макропролактинемии, многоплодная беременность, наличие инфекционной патологии, иммунологические формы невынашивания беременности.

В соответствии с поставленными целями и задачами проводилось общее клиническое обследование больных с изучением наследственности, перенесенных соматических и гинекологических заболеваний, особенностей менструальной и репродуктивной функции. В ходе работы были проанализированы факторы, влияющие на течение беременности, клинические особенности течения и исходы данной беременности у пациенток основных групп.

  Ультразвуковое исследование

  Для диагностики осложнений течения беременности в I триместре использовали трансвагинальную эхографию, которую проводили на аппаратах ACUSON 128 ХР/10 (США) и Toshiba SSH-140A (Япония) с конвексным и линейным датчиками 3,75 и 5,0 МГц (для трансабдоминального исследования) и 6,0 МГц (для трансвагинального сканирования). Для стандартизации условий, все исследования проводились в одно и то же время суток (с 10 до 14 часов). В продольном срезе матки производили измерение внутреннего диаметра плодного яйца и копчико-теменного размера эмбриона для определения срока гестации, устанавливали признаки жизнедеятельности эмбриона на основании визуализации сердцебиения и двигательной активности.

Определение гормонального статуса

  Всем беременным при первичном обращении с целью исключения различных  эндокринопатий, ассоциированных с невынашиванием беременности,  определяли концентрацию в сыворотке крови ТТГ, Т3(св.), Т4(св.), антител к ТПО  - (исключение патологии щитовидной железы),  ДГА-С, 17-ОП и тестостерона (исключение гиперандрогении). При нормальных значениях  указанных гормональных параметров, в дальнейшем всем беременным с 5 до 18 недели гестации 1 раз в  неделю определяли концентрацию в сыворотке крови  Макропролактина (МП), Пролактина (ПРЛ) и Прогестерона (П).  Вычисляли процентное соотношение макропролактина к суммарному пролактину.  Взятие крови для анализа проводили в 8-10 часов утра натощак из локтевой вены. Определение содержания в сыворотке крови гормональных параметров проводилось на автоматических иммунохемилюминисцентных анализаторах ADVIA CENTAUR (Bayer, США) и IMMULITE, IMMULITE 2000 (DPC, США). Все гормональные исследования проводили в гормональной лаборатории УКБ№2 клиники акушерства и гинекологии имени В.Ф. Снегирева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Статистический анализ

Статистический анализ полученных данных выполнен с помощью пакета программ SPSS 9.0 (SPSS Inc, США). Описание количественных показателей выполнено с помощью среднего арифметического значения стандартное отклонение. Различие количественных показателей оценивалось с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок и t-критерия Стьюдента для парных сравнений. При оценке взаимосвязей признаков использовался корреляционный анализ, ANOVA тест. Различия и корреляционные взаимосвязи считались достоверными при р<0,05. Для определения диагностической ценности изменения концентраций изоформ пролактина при беременностях высокого риска был использован ROC-анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

  В исследование были включены 150 беременных в возрасте от 18 до 40 лет. Средний возраст составил 29,24,1 года. Все беременные были репродуктивного возраста. Данный показатель не имел достоверных различий по группам (p>0,05).

При изучении данных анамнеза и объективного обследования, учитывали такие факторы, как: возраст, менструальную и репродуктивную функции, семейный анамнез, наличие гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. Кроме того, были оценены клинические особенности течения данной беременности и их исходы.

Экстрагенитальные заболевания имели сочетанный характер. Основные группы были сопоставимы по встречаемости и нозологическим формам соматических заболеваний. При этом в группе здоровых женщин эти заболевания встречались в 2 раза реже и были представлены хроническим гастритом, хроническим бронхитом с редкой частотой рецидивов, вегето-сосудистой дистонией (ВСД) по гипотоническому типу, то есть заболеваниями, часто встречающимися в популяции. Также имели место перенесенные ранее оперативные вмешательства, такие как аппендэктомия, тонзилэктомия. (Таблица 1)

Таблица 1. Перенесенные экстрагенитальные заболевания у обследованных пациенток.

Показатель	Группы, абс. (%)
	1-я (n=60)	2-я (n=30)	3-я (n=40)	4-я (n=20)
ВСД по гипотоническому типу	8 (13)	6 (20)	5 (12)	1 (5)
Хронический цистит	9 (15)	3 (10)	3 (7)	1 (5)
Хронический гастрит	17 (28)	10 (33)	11 (27)	3 (15)
Хронический бронхит	3 (5)	2 (6)	1 (2)	-
Перенесенные оперативные вмешательства1	11 (18)	4 (13)	7 (17)	2 (10)

Примечание: 1 аппендэктомия, тонзилэктомия

  У всех обследованных пациенток, независимо от принадлежности к группе исследования, отмечена высокая частота гинекологических заболеваний. Наиболее часто встречались бесплодие, эндометриоз, сальпингоофорит, привычное невынашивание беременности и оперативные вмешательства на органах малого таза. Самой неблагоприятной по перенесенным гинекологическим заболеваниям оказалась 2 группа - группа ЭКО. (Таблица 2)

Таблица 2. Перенесенные гинекологические заболевания у обследованных пациенток.

Показатель	Группы, абс. (%)
	1-я (n=60)	2-я (n=30)	3-я (n=40)	4-я (n=20)
Бесплодие	5 (8)*	10 (33)	3 (7)*	-
Миома матки	6 (10)	5 (16)	3 (7)	-
Внутренний эндометриоз	7 (11)	6 (20)	5 (12)	1 (5)*
Гиперпластические процессы эндометрия	2 (3)	3 (10)	3 (7)	-
Хронический сальпингоофорит	8 (13)	4 (13)	5 (12)	-
Хронический эндометрит	8 (13)	2 (6)	5 (12)	1 (5)
Привычное невынашивание в анамнезе	2 (3)*	11 (36)	9 (22)	-
Оперативные вмешательства по поводу бесплодия1	5 (8)*	10 (33)	3 (7)	-
Эрозия шейки матки	5 (8)	2 (6)	6 (15)	5 (25)
Бактериальный вагиноз	4 (6)	1 (3)	1(2)	1 (5)

Примечание: * р < 0,05 - при сравнении с показателем во 2-й группе; р < 0,05 - при сравнении с показателем в 3-й группе. 1  сальпингоовариолизис, клиновидная резекция и кластеризация яичников.

  Для оценки состояния репродуктивной системы были проанализированы возраст менархе, особенности менструальной и репродуктивной функций. Так, по параметру менархе наименее благоприятными были признаны группы  2 (ЭКО) и 3 (неразвивающаяся беременность), у пациенток которых отмечалось позднее  начало менструальной функции. Также достоверно чаще у пациенток 2 и 3 групп наблюдались такие нарушения менструального цикла как аменорея, олигоменорея и  дисфункциональные маточные кровотечения.

  Изучение репродуктивного анамнеза обследованных пациенток показало, что наиболее неблагоприятный анамнез также имели пациентки 2-й и 3-й групп, что проявлялось более высокой частотой самопроизвольных выкидышей и неразвивающейся беременности по сравнению с пациентками 1-й и 4-й групп (Таблица 3). Пациентки 2-й группы (ЭКО и ПЭ) имели низкое общее количество беременностей и родов, по сравнению с группой контроля.

Таблица 3. Данные репродуктивного анамнеза обследованных беременных

Показатель	Группы
	1-я (n=60)	2-я (n=30)	3-я (n=40)	4-я (n=20)
Своевременные роды	28 (46)*	2 (6)	(39)*	7 (35)*
Преждевременные роды	6 (10)	3 (10)	3 (7)	2 (10)
Самопроизвольный выкидыш	4 (6)*	8 (26)	9 (22)	1 (5)*
Неразвивающаяся беременность	2 (3)	3 (10)	11 (27)	-
Антенатальная гибель плода	-	1 (3)	-	-
Внематочная беременность	2 (3)*	5 (16)	3 (7)	-
Искусственный аборт	13 (21)	5 (16)	5 (12)	5 (25)

Примечание: * р<0,05 - при сравнении с показателем во 2-й группе, р<0,05 - при сравнении с показателем в 3-й группе.

При анализе жалоб при поступлении достоверных различий по группам выявлено не было. Боли внизу живота, кровянистые выделения из половых путей и их сочетание встречались у беременных основных групп с одинаковой частотой. Характер жалоб и клиническая симптоматика были подтверждены  результатами УЗИ, при котором были выявлены гипертонус миометрия, предлежание и низкое расположение хориона, ретрохориальная гематома, анэмбриония.

Анализ гормонального статуса

Дизайн исследования представлен на Рисунке 1. В качестве максимально неблагоприятного исхода беременности была выбрана группа с неразвивающейся беременность, в качестве максимально благоприятного -физиологическое течение беременности. Пациентки этих групп гормональную коррекцию не получали. В качестве пограничных вариантов, были выбраны группы с беременностью наступившей после ЭКО и группа с самопроизвольно наступившей беременностью, протекающая с угрозой. Пациентки этих групп получали гормональную терапию (в группе ЭКО высокодозированную). Был проведен многофакторный статистический анализ всех исследуемых показателей. Изучены корреляционные связи друг с другом внутри групп, а также проведено сравнение между группами. 

Рис. 1. Дизайн исследования.

  При изучении динамики изменения концентрации прогестерона по группам в зависимости от сроков беременности были выявлены достоверные различия. Концентрации прогестерона имели одинаковую направленность в зависимости от сроков гестации. Наиболее высокие значения данного показатели выявлены в группе 2 (ЭКО), самые низкие - в группе 3 (неразвивающаяся беременность). Полученные результаты можно было бы трактовать как чрезвычайно убедительные, если бы не наличие гормональной поддержки беременностей высокого риска невынашивания. Гормональную  коррекцию в виде моно или сочетанной терапии препаратами прогестерона получали все пациентки группы ЭКО и с угрозой прерывания беременности. (Рисунок 2).

Рисунок 2. Динамика изменений концентрации прогестерона в  зависимости от срока беременности по группам.

При проведении статистического корреляционного анализа было установлено отсутствие зависимости концентраций пролактина, макропролактина от  прогестерона, что и демонстрируется на графиках.

Рисунок 3. Влияние прогестерона на концентрации пролактина и макропролактина.

  При высокой зависимости исследуемые точки должны лежать в  плоскости доверительного интервала. (Рисунок 3)

  Динамика изменений концентраций ПРЛ и МП не зависят от концентрации прогестерона. Изменения концентраций пролактина и макропролактина, а также их соотношение в сыворотке крови беременных не зависят от уровня эндо и экзогенного прогестерона. Это подтверждается отсутствием прироста % соотношения МП/П на фоне высокодозированной гормональной поддержки беременности. (Рисунок 4 и 5)

Рисунок 4. Динамика изменения концентрации ПРЛ, МП и прогестерона при прогрессирующей беременности.

Рисунок 5. Динамика изменения концентрации ПРЛ, МП и прогестерона при неразвивающейся беременности.

  При изучении концентраций ПРЛ и МП в сыворотке крови беременных в зависимости от особенностей течения гестации нами были выявлены достоверные различия. При этом выраженные различия  прослеживались в динамике  изменений концентраций ПРЛ и МП как по срокам беременности, так и в зависимости от особенностей течения беременности. Наиболее высокий уровень суммарного (общего) ПРЛ выявлен у беременных 2 группы (ЭКО). Наиболее высокий уровень МП диагностирован при физиологическом течении беременности  - группа 4. (Рисунок 6)

Рисунок 6. Динамика изменений концентраций пролактина и макропролактина по срокам беременности

  При вычислении процентного  содержания МП в ПРЛ было установлено, что  наиболее высокие соотношения изучаемых параметров имелись в группах с физиологическим течением беременности и с угрозой прерывания -  группы 1 и 4. При беременности после ЭКО (группа 2) изучаемые параметры были схожи с таковыми при неразвивающейся беременности (группа 3). (Рисунок 7)

Рисунок 7. Процентное  содержание МП в ПРЛ в зависимости от сроков беременности по группам

Исходя из определения феномена  макропролактинемии  - наличие в сыворотке крови до 60 % высокомолекулярного ПРЛ,  было установлено, что  данная закономерность присуща только физиологическому течению беременности и беременностям с т.н. компенсированной угрозой прерывания  (Рисунок 8).

Рисунок 8. Феномен макропролактинемии в зависимости от особенностей течения беременности.

Согласно результатам исследования, физиологическое течение беременности всегда сопровождается феноменом макропролактинемии. Низкое содержание макропролактина (<50% от суммарного пролактина) в сыворотке крови следует ассоциировать с  высоким риском невынашивания беременности. Наше предположение было подтверждено исходами беременностей, анализ которых продемонстрировал, что наименее благополучной оказалась группа ЭКО. Случаев самопроизвольного прерывания беременностей у пациенток  1 и 4 групп не наблюдалось. У всех пациенток данных групп беременность удалось сохранить. Родилось 100 живых ребенка (девочек - 62, мальчиков - 38).  Перинатальная смертность отсутствовала.  (Таблица 4)

Таблица 4. Исходы беременностей исследуемых пациенток (абс/%)

Показатель	Группа I (n=60)	Группа II (n=30)	Группа III (n=40)	Группа IV (n=20)
Своевременные роды	52 (86)	12 (40)	-	20 (100)
Преждевременные роды	8(13)	8 (26)	-	-
Роды через естественные родовые пути	47(78)	2 (6)	-	17 (85)
Операция кесарева сечения	13(21)	18 (60)	-	3 (15)
Самопроизвольный выкидыш	-	4 (13)	19(47)	-
Неразвивающаяся беременность	-	6 (20)	21 (52)	-
Анэмбриония	-	-	16(40)	-

Прогностическая модель невынашивания беременности у пациенток высокого риска самопроизвольного выкидыша.

Для определения диагностической ценности изменения концентраций изоформ пролактина при беременностях высокого риска был использован ROC-анализ. Для проверки достоверности гипотезы о прогностической роли макропролактина, в качестве наиболее вариабельного параметра было выбрано  процентное соотношение МП/ПРЛ в зависимости от сроков гестации и особенностей течения беременности. В результате углубленного статистического анализа  была создана прогностическая модель, позволяющая с  чувствительностью 92,3 % и специфичностью 85 % строить прогноз по вынашиванию беременности (Рисунок 9). Точкой расхождения (cut off) оказалось отношение  МП к ПРЛ равное 50,5 (соответствует максимальным показателям чувствительности и специфичности). (Рисунок 10)

Рисунок 9. Прогностическая модель.

Рисунок 10. Отношение концентраций макропролактина и пролактина (в %) в разные сроки гестации у женщин в сравниваемых группах.

  Проанализировав полученные в результате исследования данные, можно предположить, что снижение соотношения концентраций пролактина к макропролактину ниже 50%, может быть расценено, как гормональный параметр неразвивающейся беременности. Полученные результаты доказывают, что изменения концентраций пролактина и макропролактина, а также их соотношения в сыворотке крови беременных  позволяют использовать данные параметры гормонального профиля для прогнозирования течения беременности с чувствительностью 92,3% и специфичностью 85 %.

  Таким образом, исследование молекулярного полиморфизма пролактина и его процентного соотношения позволит прогнозировать течение беременностей высокого риска невынашивания, не ориентируясь на стандартные лабораторные методики, в частности - на концентрацию прогестерона. Определение молекулярного полиморфизма пролактина во время беременности можно использовать в качестве диагностического теста состояния синцитиотрофобласта.

ВЫВОДЫ

1. Феномен макропролактинемии был диагностирован при физиологическом течении беременности и  у беременных с угрозой прерывания  (53, 4%). Беременность, наступившая после ЭКО и ПЭ и неразвивающаяся беременность не сопровождались феноменом макропролактинемии (46,6%).
2. Феномен макропролактинемии является показателем благоприятного течения беременности. Феномен макропролактинемии  характерен для физиологического течения гестации и может наблюдаться при невыраженных признаках угрозы прерывания беременности (периодический гипертонус без кровянистых выделений из половых путей).
3. Физиологическое течение беременности характеризуется увеличением концентрации пролактина и макропролактина в сыворотке крови с увеличением срока гестации. При этом процентное соотношение МП/ПРЛ увеличивается с 5 до 18 нед на 15% (от 63% до 78%) с еженедельным приростом  от 2 до 6%.
4. В качестве маркера неблагоприятного течения беременности следует рассматривать снижение уровня макропролактина в 1,5 раза от нормативных значений, независимо от сроков гестации, монотонный ритм и снижение процентного соотношения МП/ПРЛ с 5 по 18 неделю  беременности  на 15%.
5. При проведении многофакторного статистического анализа не было выявлено достоверной зависимости изменений концентрации макропролактина  от ХГ, прогестерона и эстрадиола.
6. Изменения молекулярного полиморфизма пролактина во время беременности позволяют использовать данные параметры гормонального профиля  для прогнозирования течения беременности с чувствительностью 92,3 % и специфичностью 85 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностированное во время беременности повышение уровня пролактина в сыворотке крови является показанием для обследования пациенток на фракционный состав пролактина для  выявления у них феномена макропролактинемии. Макропролактинемия не является патологическим состоянием, а должна рассматриваться, как физиологическая особенность организма. Макропролактинемия не является показанием для назначения патогенетической терапии  дофаминомиметиками.
2. Оптимальными сроками определения  молекулярного полиморфизма пролактина  у беременных являются сроки от 5 до 18 недель гестации. 18 недель беременности является конечным сроком формирования плаценты,  а молекулярный полиморфизм пролактина после 18 недель также не изменяется.
3. Определение концентрации пролактина, макропролактина и их процентного соотношения необходимо включать в обязательное обследование беременных высокого риска невынашивания. Данные параметры, с чувствительностью 92,3 % и специфичностью 85 %, позволят прогнозировать течение беременности, не ориентируясь на стандартные лабораторные методики, в частности - на концентрацию прогестерона.
4. Определение в сыворотке крови концентраций прогестерона и 17-оксипрогестерона, особенно у пациенток, получающих корригирующую гормональную терапию, не имеет диагностической ценности и не должно быть использовано с целью прогнозирования течения беременности.
5. Изменение молекулярного полиморфизма пролактина следует рассматривать как новый диагностический тест, не зависимый от эндогенного и экзогенно введенного прогестерона и позволяющий судить об особенностях имплантации и состоянии синцитиотрофобласта.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Е.А. Соснова, Л.М. Керимли  Молекулярный полиморфизм пролактина и его особенности во время беременности. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2012. Т. 11 - №1 - С. 60-67.
2. Керимли  Л.М., Соснова Е.А. Прогностическая роль изменений молекулярного полиморфизма пролактина во время беременности. // Материалы Всероссийского конгресса с международным участием Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья. - Москва,  2012 - С. 57-58.
3. Керимли  Л.М., Соснова Е.А. Эффекты прогестерона на секрецию децидуального пролактина эндометрием. // Материалы Всероссийского конгресс с международным участием Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья. - Москва, 2012 - С. 236-237.
4. .М. Керимли, Е.А. Соснова Молекулярный полиморфизм пролактина и беременность.// Проблемы женского здоровья - 2012. Т. 7 - №1 - С. 51-60.
5. Керимли  Л.М., Соснова Е.А. Роль молекулярного полиморфизма пролактина при беременности. // Акушерство и гинекология - 2012 - Спецвыпуск - стр. 12-17.
6. Керимли Л.М., Соснова Е.А. Молекулярный полиморфизм пролактина как истинный маркер прогестероновой недостаточности во время беременности. // Материалы Всероссийского Междисциплинарного образовательного конгресса Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике. Ц  Москва, 2012 - С. 71.
7. Керимли  Л.М., Соснова Е.А. Влияние прогестерона на секрецию децидуального пролактина эндометрием во время беременности. // Материалы Всероссийского Междисциплинарного образовательного конгресса Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике. Ц  Москва, 2012 - С. 72.
8. .М. Керимли, Е.А. Соснова Изменение концентраций изоформ пролактина при беременности высокого риска невынашивания// Проблемы женского здоровья - 2012. Т. 7 - №2 - С. 20-26.
9. Керимли Л.М., Соснова Е.А. Влияние молекулярного полиморфизма пролактина на прогестероновую недостаточность во время беременности. // Материалы VI Регионального научного форума Мать и дитя. Ц  Ростов-на-дону, 2012 - С. 86.
10. Керимли Л.М., Соснова Е.А. Прогестерон как стимулирующий фактор секреции децидуального пролактина эндометрием во время беременности. // Материалы VI Регионального научного форума Мать и дитя. Ц  Ростов-на-дону, 2012 - С. 88.
11. Е.А. Соснова, Л.М. Керимли Изменение молекулярного полиморфизма пролактина как прогностический фактор невынашивания беременности.// Проблемы репродукции - 2012. Т. 18 - №4 - С. 28-34

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине