Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ТАГИЕВА ТАРАНА ТЕЙМУР КЫЗЫ

ФИБРОЗНО-КИСТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В ПРАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГА
(диагностика, прогнозирование, тактика ведения)

14.00.01        - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2009 г.

Работа выполнена в Федеральном Государственном учреждении л Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий и в Российском Онкологическом Научном Центре  им. Н.Н.Блохина

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Прилепская Вера Николаевна

доктор биологических наук,

член-корр. РАМН, профессор Кушлинский Николай Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор   Ашрафян Лев Андреевич

  ( РН - рентгенрадиологии  Минздравсоцразвития РФ)

доктор медицинских наук,  профессор Подзолкова Наталия Михайловна

  ( РМ академия постдипломного образования)

доктор медицинских наук азарева Наталья Ивановна

                                                               (РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН)

Ведущая организация:

Московский  государственный медико - стоматологический университет

Защита диссертации состоится л___ ________ 2009 г. на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ Н - АГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий (117997, Москва, ул. Академика Опарина,4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий

Автореферат разослан  л_____ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук  Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По данным многочисленных исследований, фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) является наиболее распространенным доброкачественным заболеванием молочных желез. Частота ФКБ в популяции постоянно растет и в настоящее время по данным  различных авторов составляет 20-60%, а у женщин репродуктивного возраста, с различными гинекологическими заболеваниями, достигает 95% (А.В.Антонова с соавт., 1996; Л.М.Бурдина, 1996, 1998; В.Н. Прилепская, 2000, 2002; В.Е.Радзинский с соавт., 2003; И.С.Сидорова, М.И.Пиддубный с соавт.,  1996 и др.), что обуславливает чрезвычайную актуальность проблемы, в том числе для гинекологов.

Несмотря на всеми признанную  связь заболеваний молочных желез с гинекологической патологией, в большинстве акушерско-гинекологических  учреждений России отсутствует единая  диагностическая и  лечебная  тактика ведения  пациенток с  сочетанной  гинекологической  и маммологической патологией.

В тоже время рак молочной железы (РМЖ) в структуре онкологической патологии у женщин прочно удерживает первое место, и  его частота растет параллельно  росту доброкачественных заболеваний молочных желез, среди которых преобладает ФКБ. Современные данные литературы свидетельствуют о том, что РМЖ помолодел и  значительно  чаще развивается на фоне ФКБ, особенно ее пролиферативных форм или сочетается с  ними, что свидетельствует об общности механизмов, лежащих в их основе. Тем не менее, до настоящего времени обсуждается вопрос о том, является ли ФКБ предшественником рака, или злокачественные опухоли развиваются на фоне неизмененных тканей молочных желез.

Фиброзно-кистозная болезнь не имеет патогноманичных  симптомов, а традиционные клинико-инструментальные методы обследования молочных желез не всегда позволяют достоверно оценить степень выраженности пролиферативных процессов в молочных железах. Поэтому  весьма актуальной является проблема разработки не только новых технологий  диагностики, но и  в большой мере возможностей  прогнозирования течения ФКБ с применением молекулярно-биологических методов.

Многочисленные данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что процессы, происходящие в молочных железах, находятся в тесной взаимосвязи с функцией репродуктивной системы (Л.М.Бурдина,  1996, 1998; М.С.Габуния, 2001;В.Н. Прилепская, 2000, 2002 и др.). Известно, что молочная железа- не только мишень для стероидных, но и для гипофизарных гормонов, гормонов щитовидной железы, надпочечников и т.д. Это существенно повышает вероятность развития патологии молочных желез при нарушениях  функции репродуктивной системы и у больных с гормонально-зависимыми гинекологическими заболеваниями. В частности, сочетание ФКБ молочных желез с миомой матки встречается у  86% больных, с генитальным эндометриозом - оно достигает 90%, при  гиперплазии эндометрия - у 60,5% пациенток, при поликистозе яичников ФКБ выявляется у каждой  четвертой пациентки. В.Е.Радзинский, И.М.Ордиянц (2003 г.) выявили патологические изменения молочных желез у 81% гинекологических больных, а гинекологические заболевания - у 85% женщин с доброкачественной патологией молочных желез. Практически у половины из них диагностирована миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия, у каждой третьей наблюдалось сочетание этих заболеваний.

Однако работ по изучению состояния и диагностики  патологии  молочных желез у больных с  гинекологической патологией недостаточно,  они являются  фрагментарными и не затрагивают проблемы возможного  прогнозирования течения фиброзно-кистозной болезни молочных желез с использованием новейших молекулярно-биологических маркеров.

Известно, что в большинстве  случаев ФКБ по своему течению  является доброкачественной патологией, однако в определенных случаях  она может стать промежуточной стадией или фоном для  развития злокачественного процесса, что  определяет необходимость  своевременной диагностики пролиферативной активности в тканях молочных желез, в том числе и в гинекологической  практике.

В связи с вышеизложенным представляется перспективным дальнейшее изучение ФКБ молочных желез, особенно её узловой формы,  у  женщин с  гинекологическими заболеваниями. В настоящее время многие исследователи пытаются найти молекулярно-биологические маркеры-предикторы, необходимые для выявления пролиферативных процессов в молочной железе с целью профилактики ранних стадий  рака молочной железы путем выявления факторов  риска их развития .

Как известно, опухолевая трансформация клетки является многоступенчатым процессом, растянутым во времени. Молекулярно-биологические факторы, связанные с приобретением клетками эпителия молочной железы пролиферативного потенциала при узловой ФКБ, до настоящего времени не известны. Идентификация молекул-предикторов этого процесса и их количественная оценка позволяет выделить  среди  гинекологических больных  пациентов с  узловой формой ФКБ, которым на ранних этапах можно провести соответствующее лечение, значительно снизив  опасность злокачественной  трансформации.

Цель исследования

Повышение эффективности ранней диагностики пролиферативных процессов при узловой формы ФКБ молочных желез у женщин репродуктивного возраста, страдающих миомой  матки и  внутренним эндометриозом, путем  выявления прогностических молекулярно-биологических маркеров и формирования групп повышенного риска опухолевой трансформации.

Задачи исследования

1. Определить частоту и сроки формирования пролиферативных процессов в молочных железах  женщин репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью в зависимости от  вида гинекологической патологии (миома матки, внутренний эндометриоз и их сочетание).

2. Определить основные факторы риска развития пролиферативных процессов в молочных железах у больных с узловой ФКБ и гинекологической патологией ( миома матки, внутренний эндометриоз и их сочетание).

3. Определить гормональный статус больных пролиферативной формой узловой ФКБ с миомой матки и внутренним эндометриозом и больных узловой ФКБ, не имеющих гинекологических заболеваний.

4. Изучить  комплекс  сывороточных молекулярно-биологических маркеров, участвующих в развитии РМЖ у пациенток с узловой ФКБ с целью расширения  возможностей  диагностики  пролиферативной трансформации и РМЖ.

5.  Провести сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (sVCAM, sFas, ИФР-II, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ в сочетании с миомой матки и внутренним эндометриозом, раком молочной железы и практически здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста.

6. Провести анализ корреляционных связей между маркерами sVCAM, sFas, ИФР-II, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1, лептином у больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин.

7  Разработать алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловыми формами ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз) с целью раннего выявления пролиферативной активности в узловых образованиях и определения тактики  их дальнейшего ведения .

Научная новизна исследования

Впервые проведено многолетнее наблюдение за женщинами репродуктивного возраста с узловой ФКБ (образования в молочных железах не более 2 см), выявлены особенности течения заболевания у гинекологических больных. Показано, что при узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом частота пролиферативных процессов в узловых  образованиях молочных желез значительно выше ( 14,7%), чем у больных без гинекологической патологии (4%), в связи с чем  данную группу пациенток следует относить к  группе  высокого риска формирования пролиферативного фенотипа. Выявлены характерные для этих больных гормональные нарушения, основными из которых являются  гиперэстрогенемия и гипопролактинемия, прогрессирующие при формировании пролиферативного фенотипа . Определены факторы риска развития пролиферативных изменений в молочных железах при узловой форме ФКБ, к которым относятся: отягощенная наследственность в отношении злокачественных заболеваний; наличие двух и более узловых образований ( более 1 см.) в молочной железе, возраст больных старше 40 лет; наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки; поздняя первая беременность; многочисленные аборты (> 3); травмы молочной железы; курение и хронический стресс.

Для повышения эффективности ранней диагностики пролиферативных процессов у больных с узловой формой ФКБ репродуктивного возраста впервые проведено динамическое исследование комплекса сывороточных молекулярно-биологических факторов, вовлеченных в патогенез развития РМЖ путем  исследования уровней растворимой формы молекулы адгезии эндотелия сосудов 1 типа sVCAM и ингибитора апоптоза - растворимого Fas-антиген - sFas, активаторов и ингибиторов роста ИФР-II и ИФРСБ-3, цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-1, гормона жировой ткани лептина.

Впервые проведено сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (sVCAM, sFas, ИФР-II, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин  репродуктивного возраста. Выявлены корреляционные связи между исследуемыми сывороточными маркерами.

Доказано, что динамическое определение в сыворотке крови больных узловой ФКБ молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3 может рассматриваться как дополнительный метод диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез.

Предложена общая схема активации пролиферативных процессов в эпителии молочных желез у больных узловой фиброзно-кистозной болезнью. Разработан алгоритм обследования и тактика введения пациенток с узловой формой ФКБ при наличии миомы матки и внутреннего эндометриоза.

Практическая значимость исследования

Впервые на большом клиническом материале в результате многолетнего динамического клинико-инструментального и лабораторного обследования одной кагорты больных  показано, что частота перехода непролиферативной формы узловой ФКБ (образования не более 2 см) в пролиферативную у больных миомой матки и/или внутренним эндометриозом составляет 14,7%, у женщин без гинекологической патологии - только 4%. Определены факторы риска формирования пролиферативного фенотипа и показано, что больные узловой ФКБ нуждаются в своевременном и адекватном лечении гинекологических заболеваний и  диспансерном наблюдении у маммолога и гинеколога, что определяет  в целом успех лечения и эффективность профилактики развития  РМЖ.

Впервые рекомендована ежегодная схема наблюдения больных с  узловой ФКБ включающая клиническое, маммологическое, гинекологичес- кое обследование, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза, рентгеномаммографию молочных желез (после 35 лет), биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала и динамическим количественным определением сывороточных молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3.  Повышение исходного уровня одного из маркеров:ИЛ-1β на 26%, sFas - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, sVCAM-1 - на 25% и более свидетельствует о возможном усилении пролиферативной активности в узловых  образованиях молочных желез. Одновременное повышение нескольких маркеров, например ИЛ-6, sFas, ИЛ-1β, является показанием для проведения срочной биопсии узловых  образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для уточнения пролиферативного фенотипа.

Впервые по результатам исследования составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который дает возможность провести раннюю диагностику пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и определить показания к хирургическому лечению.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.Больные репродуктивного возраста с узловой формой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом  входят в группу высокого риска по развитию пролиферативных изменений в молочных железах. Частота диагностированной пролиферации в узловых образованиях у таких больных составляет 14,7%, у больных узловой формой ФКБ без гинекологической патологии - 4%

2. Регулярное комплексное клинико-инструментальное обследование с определением молекулярно-биологических маркеров у больных узловой формой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, позволяет выявить пролиферативный процесс на ранней стадии развития.

3. Ведущее место в диагностике пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез принадлежит биопсии с последующим цитологическим исследованием полученного материала. Дополнительным методом диагностики может быть динамическое количественное определение молекулярно-биологических маркеров, вовлеченных в патогенез РМЖ: sFas, sVCAM-1, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3.

4. Одновременное повышение уровня нескольких молекулярно-биологических маркеров (sFas, ИЛ-1β, ИЛ-6) является прямым показанием к проведению пункционной биопсии узловых образований молочных желез.

5. Факторами риска развития пролиферативных изменений в молочных железах у женщин с узловой ФКБ и гинекологической патологией  являются отягощенная наследственность, наличие двух и более узловых образований в молочной железе, размерами более 1 см, возраст старше 40 лет, наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки, нарушения менструального цикла, гиперэстрогенемия, гипопрогестеронемия, поздняя первая беременность, многочисленные аборты, травма молочной железы, курение и хронический стресс.

6. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом позволяет с большой точностью выявлять пролиферативные процессы на ранних стадиях и контролировать эффективность последующего хирургического лечения.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику обследования  и ведение больных ФГУ НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий  и Российского Онкологического Научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН и учебный процесс при  проведении циклов повышения квалификации врачей.

Подготовлены методические рекомендации для врачей-гинекологов и маммологов по оптимизации клинико-инструментальной и лабораторной диагностики пролиферативных процессов у больных узловой ФКБ репродуктивного возраста. Составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который повышает эффективность ранней диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях и позволяет определить показания к хирургическому лечению.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, описание материала, методов и результатов исследования, обсуждение полученных данных, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 509 источников (219 работ отечественных авторов и 290 - иностранных). Текст иллюстрирован  49 таблицами и  47 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 935 женщин в возрасте от 30 до 45 лет, у 885 из них были  различные узловые образования в молочных железах (785 -доброкачественные узловые образования и 100 - рак молочной железы) и 50 женщин были практически здоровы и составили Группу контроля (рис.1).

Рисунок 1. Материалы исследования.

Все 935 женщин были обследованы в ФГУ НЦАГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий и в ГУ РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН в 1996-2006 гг.

Проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее клиническое исследование молочных желез, гинекологическое исследование, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза (аппарат "SONOLINE Elegra" фирмы SIEMENS), рентгеномаммографию (аппарат "Mammodiagnost UC" фирмы " Filips"), пункционную биопсию с цитологическим исследованием пунктатов (экспресс-метод Астраханцева Ф.А. и Нечаевой Т.И., окраска по Романовскому-Гимза), дуктографию (76% раствор верографина или уротраста), изучение уровня гормонов в плазме крови (общий эстрадиол, прогестерон, пролактин, ПССГ) и молекулярно-биологических маркеров sVCAM, sFas, ИФР-II, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1, лептина. Все исследования проводили в I фазу менструального цикла (на 5-7 дни).

Для определения половых стероидных гормонов использовали стандартизованные методы конкурентного иммунолюминисцентного анализа. Исследования проводили на анализаторе ACS-180 фирмы Bayer HealthCare (Германия) с помощью соответствующих наборов реактивов.

Концентрации sVCAM-1, ИЛ-6, ИЛ-1, sFas, лептина, ИФР-2 и ИФРСБ-3 определяли иммуноферментным методом с помощью стандартных наборов реактивов, производимых фирмами, представленными в табл. 1.

Таблица 1

Фирмы-производители наборов реактивов

для определения в крови концентрации молекулярно-биологических маркеров, использованных в исследовании

Маркер	Фирма-производитель	Страна
sVCAM-1	Bender MedSystems	Австрия
ИЛ-6	R&D Systems Inс.	США
ИЛ-1	Bender MedSystems	Австрия
sFas	ИБХ им.М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова	Россия
ептин	R&D Systems Inс.	США
ИФР-2	DSL	США
ИФРСБ-3	DSL	США

Все больные узловой  ФКБ в течение 5 лет наблюдения получали курсы лечения витаминами А, Е, С, группы В и препараты растительного происхождения, нормализующие функциональное состояние центральной и вегетативной нервной системы. Схема лечения была следующей:

- витамин А в дозе 50000 ед. в день в течение 3 мес. 2 раза в год,

- витамин Е в дозе 400 мг в день в течение 3 мес. 2 раза в год,

-Мульти-табс В-Комплекс(кроме витаминов группы В содержит фолиевую и пантотеновую кислоты) 2 таб. в день, в течение 2 мес.курсами 3 раза в год,

- витамин С  в дозе 100 мг в день в течение 3 мес. 3 раза в год,

- Деприм (экстракт зверобоя) 2 таб. в день в течение 2 мес. 3-5 раз в год.

Часть пациентов вместо витаминов А, Е и С  получали комплексный препарат Три-Ви-Плюс (кроме перечисленных витаминов содержит 40 мкг селена) по 1 таб. в день в течение 3 мес. 2-3 раза в год.

Полученные результаты исследования обрабатывали стандартным пакетом STATISTICA 6.0. Анализ распределений изучаемых признаков проводили с помощью критерия согласия Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и χ2 с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p<0,05. Меру линейной связи оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона и непараметрического коэффициента корреляции рангов Спирмена. Использовали программы однофакторного и многофакторного регрессионного анализа, метод логистической регрессии.

Результаты исследования.

В результате комплексного клинико-инструментального обследования и пункционной аспирационной биопсии узловых образований молочных желез с цитологическим исследованием пунктатов у 100 (11,3%) из 885 женщин диагностирован РМЖ, у 785 (88,7%) - различные доброкачественные узловые образования в молочных железах (рис.2).

Больные склерозирующим аденозом (N=63), пролиферативной формой узловой ФКБ (N=45), фиброаденомой (N=28), внутрипротоковой папилломой (N=16) и липомой (N=10) были направлены на хирургическое лечение. Пациентки с очагами хронического воспаления в молочных железах (N=25) и выраженной диффузной ФКБ (N=37) получили необходимое консервативное лечение и в дальнейшем находились на диспансерном наблюдении у маммолога по месту жительства.

Тактика ведения 526 из 785 (67%) больных непролиферативной формой узловой ФКБ (МКБ-10) была различной (рис.2):

Рисунок 2. Тактика ведения больных в зависимости от характера узловых образований в молочных железах.

- 79 (15,02%) женщин с узловыми образованиями в молочных железах более 2 см. были направлены на хирургическое лечение (размеры узловых образований уточнялись ежегодно во время клинико-инструментального обследования на протяжении 5-летнего периода наблюдения),

- из 447 больных с узловыми образованиями менее 2см 115 были оперированы по поводу сопутствующей миомы матки размерами более 8 нед., остальные 332 пациентки, у которых в течение 5 лет размеры узловых образований в молочных железах не превышали 2 см, ежегодно проходили комплексное клинико-инструментальное обследование молочных желез и органов малого таза в ФГУ Н - АГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий и в ГУ РОН - им.Н.Н.Блохина РАМН.

В зависимости от наличия гинекологической патологии эти женщины были разделены на две группы:

- Группу 1 составили 109 больных узловой формой ФКБ без гинекологической патологии,

- Группу 2 - 223 больные узловой формой ФКБ, сочетанной с внутренним эндометриозом и/или миомой матки размерами до 8 нед. беременности

Из 332 женщин 132 (39,76%) находились под наблюдением менее 5 лет в связи с наступлением беременности, началом использования ВМС или гормональной контрацепции, хирургическими вмешательствами по поводу прогрессирования узловых образований молочных желез. Кроме того, у больных 1 группы наблюдение было прервано после диагностики генитального эндометриоза или миомы матки, у больных 2 группы - при увеличении размеров миомы матки более 8-9 нед. Основные причины досрочного прекращения диспансерного наблюдения отражены в табл. 2.

Таким образом, мы проанализировали пятилетнее течение и исходы узловой формы ФКБ у 200 больных: 50 пациенток без гинекологической патологии (Группа 1) и 150 больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2). размеры узловых образований в молочных железах не превышали 2 см на протяжении всего периода наблюдения. Из 150 женщин 2 Группы у 27 (18%) был диагностирован генитальный эндометриоз, у 55 (36,67%) - миома матки, у 68 (45,33%) - сочетанная гинекологическая патология (внутренний эндометриоз и миома матки).

Таблица 2.

Причины исключения из исследования  пациенток с узловой ФКБ

Причины	Группа 1 (N=109)		Группа 2 (N=223)		Всего (N=332)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Хирургические вмешательства в связи с прогрессированием узловых образований молочной железы	6	5,5	19	8,52	25	7,5
Беременность	19	17,43	13	5,83	32	9,64
Использование ВМС	6	5,5	12	5,38	18	5,42
Гормональная контрацепция	12	11,07	18	8,07	30	9,04
Диагностика миомы матки	5	4,59	-	-	5	1,51
Диагностика эндометриоза	4	3,67	-	-	4	1,20
Увеличение размеров миомы матки более 8-9 нед.	-	-	6	2,69	6	1,81
Диагностика других гинекологических заболеваний	6	5,5	3	1,34	9	2,71
Другие причины	1	0,91	2	0,89	3	0,90
Всего	59	54	73	32,73	132	39,76

Во время 5-летнего динамического наблюдения всем больным узловой формой ФКБ ежегодно проводили комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее пункционную биопсию узловых  образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием пункционного материала. По результатам биопсии, в различные сроки наблюдения у 24 из 200(12%) пациенток выявлен переход непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную. В последующем все эти больные были прооперированы.

У женщин без гинекологической патологии (Группа 1) частота возникновения явлений  пролиферации в узловых образованиях составила 4%, у больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2) - 14,67%. Различия статистически достоверны (р<0,05). Частота развития пролиферативных процессов в зависимости от вида гинекологической патологии представлена в табл. 3.

Таблица 3.

Частота пролиферативной формы узловой ФКБ

в зависимости от вида гинекологической патологии

Вид гинекологической патологии	Группа 1 (N=50)		Группа 2 (N=150)		Всего (N=200)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Нет патологии	2	4	-	-	2	1
Миома матки	-	-	8	5,33	8	4
Внутренний эндометриоз	-	-	3	2,0	3	1,5
Миома + эндометриоз	-	-	11	7,37	11	5,5

За 5 лет динамического наблюдения зафиксирован переход непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную у 8 из 55 (14,55%) пациенток с миомой матки, у 3 из 27(11,11%)  женщин с внутренним эндометриозом и 11 из 68(16,17%)  пациенток, имевших сочетанную гинекологическую патологию (миома матки  и эндометриоз).

У женщин без гинекологической патологии (Группа 1) процессы пролиферации в молочных железах были выявлены только на пятом году  наблюдения, тогда как у больных эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2) они проявлялись на протяжении всех 5 лет наблюдения (рис.3).

Рисунок 3. Частота и сроки выявления пролиферативной формы узловой ФКБ у больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2) и у женщин без гинекологической патологии (Группа 1).

Среди женщин с гинекологической патологией в первый год наблюдения пролиферативная активность отмечена у 1 из 150(0,67%)  больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (табл. 4), в течение второго года - у 2 (1,33%), третьего - у 5 (3,33%), четвертого - у 6 (4%) пациенток, пятого - у 8 (5,34%).

Таблица 4.

Сроки и частота выявления пролиферативной узловой ФКБ

у женщин с гинекологической патологией

Срок наблюде-ния (годы)	Гинекологическая патология
	Миома матки (N=55)		Генитальный эндометриоз (N=27)		Миома + эндометриоз (N=68)		Всего (N=150)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
1	-	-	-	-	1	1,47	1	0,67
2	-	-	1	3,7	1	1,47	2	1,33
3	2	3,64	1	3,7	2	2,94	5	3,33
4	3	5,45	-	-	3	4,41	6	4
5	3	5,45	1	3,7	4	5,88	8	5,34
Всего	8	14,55	3	11,11	11	16,17	22	14,67

Из 22 женщин с гинекологической патологией и пролиферативной узловой ФКБ у 8 (36,36%) была миома матки, у 3 (13,63%) - внутренний эндометриоз, у 11 (50%) - сочетанная гинекологическая патология (миома и эндометриоз).

Пролиферативная активность в протоковых структурах молочных желез выявлена у 16 из 24 (66,67%) больных обеих групп, в дольковых структурах - у 8 (33,33%). Статистически значимых различий в зависимости от наличия гинекологической патологии между группами не было.

В период диагностики пролиферативной активности 4 из 24(16,67%)  женщин были в возрасте 35-39 лет, 15 (62,5%) - 40-45 лет и 5 (20,8%) - в возрасте от 46 до 50 лет. Средний возраст больных с выявленной пролиферативной активностью в молочных железах был достоверно выше по сравнению с остальными женщинами и составил 41,92,9 лет (медиана 42,5 года), при этом  все пациентки  были старше 35 лет (табл. 5).

Таблица 5.

Распределение больных по возрасту

в период диагностики пролиферативной узловой ФКБ

Показатель ( В ГОДАХ)	Непролиферативная форма (N=176)		Пролиферативная форма (N=24)
	Абс.	%	Абс.	%
Ср. возраст	36,84,5		41,92,9*
Max-min	30-45		35-45
Медиана возраста	37		42,5*
Возрастная группа
30-34	64	36,36	0	0*
35-39	56	31,82	4	16,67
40-45	51	28,98	15	62,5*
46-50	5	2,84	5	20,83*
* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению непролиферативной формой

Результаты анализа семейного анамнеза показали что, все больные с  пролиферативной активностью имели отягощенную наследственность в отношении опухолевых заболеваний. Различия с остальными женщинами, у которых наследственную предрасположенность имели 79,6%, оказались статистически значимы (р=0,01). РМЖ встречался у 45,8% женщин  семей пациенток с процессами пролиферации в молочных железах и только у 13,07% семей остальных женщин, злокачественные опухоли женской репродуктивной системы соответственно у 25% и 10,8% (табл. 6).

Пациентки с пролиферативной активностью  в узловых образованиях имели статистически значимые различия в частоте встречаемости различных сопутствующих соматических заболеваний. Это касается заболеваний щитовидной железы, которые выявлялось у 41,67% больных с пролиферацией, (у пациенток  с отсутствием пролиферации - 18,70%), ожирения (соответственно 45,8% и 14,8%), диффузной ФКБ (75% и 35,8%), мастита (16,7% и 1,7%) и травм молочных желез (20,8% и 3,4%).

Таблица 6

Частота доброкачественных и злокачественных новообразований

у родственников больных узловой ФКБ в зависимости от наличия пролиферативной активности в молочных железах

Новообразования	Непролиферативная форма (N=176)		Пролиферативная форма (N=24)		Всего (N=200)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Доброкачественные опухоли молочной железы	36	20,45	3	12,5	39	19,5
Доброкачественные опухоли женской репродуктивной системы	25	14,2	-	-	25	12,5
Другие доброкачественные опухоли	20	11,36	-	-	20	10
Рак молочной железы	23	13,07	11	45,8*	34	17
Злокачественные опухоли женской репродуктивной системы	19	10,8	6	25*	25	12,5
Другие злокачественные опухоли	17	9,66	4	16,7	21	10,5
* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению непролиферативной формой

Проведенный анализ акушерско-гинекологического анамнеза показал, что у всех больных узловой ФКБ и выявленной пролиферативной активностью была нарушена менструальная функция, в то время как у  женщин  без  развития пролиферации, частота этих нарушений составила только 35,2% (р=0,0001). У пациенток с пролиферативной формой узловой ФКБ достоверно чаще было раннее менархе (41,67%). У 45,83% этих больных длительность менструального цикла превышала 30 дней, у 70,93% длительность менструации составляла более 5 дней (табл. 7).

Как показал анализ анамнестических данных, способ контрацепции больных пролиферативной  узловой ФКБ до диагностики заболевания статистически значимо отличался от остальных женщин. 45,83% из них применяли ВМС, и никто не пользовался гормональными препаратами (табл. 8).

Таблица 7

Характеристика менструального цикла

у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Показатель	Непролиферативная форма (N=176)		Пролиферативная форма (N=24)		Всего (N=200)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Возраст появления менархе
менее 12 лет	10	5,68	10	41,67*	20	10
12-14 лет	154	87,5	14	58,33*	168	84
15 лет и старше	12	6,82	0	0	12	6
Длительность менструального цикла (дни)
до 22	4	2,27	1	4,17	5	2,5
26	7	3,98	2	8,33	9	4,5
28-30	138	78,41	10	41,67*	148	74
более 30	27	15,34	11	45,83*	38	19
Длительность менструации (дни)
до 5	140	79,55	3	12,5*	143	71,5
более 5	36	20,45	17	70,83*	53	26,5
Предменструальный синдром	136	77,27	18	75	154	77
* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению непролиферативной формой

Таблица 8.

Способы контрацепции, применявшиеся  до диагностики узловой ФКБ

Способ контрацепции	Непролифера-тивная форма (N=176)		Пролифератив-ная форма (N=24)		Всего (N=200)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Не предохранялись	2	1,14	4	16,67*	6	3
Прерванный половой акт	29	16,48	3	12,5	32	16
Презерватив	25	14,2	2	8,33	27	13,5
ВМС	2	1,14	11	45,83*	13	6,5
Гормональные препараты	90	51,14	0	0*	90	45
Физиологический метод	8	4,55	2	8,33	10	5
Спермициды	20	11,36	2	8,33	22	11
* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой

Длительность контрацепции с помощью ВМС колебалась у этих пациенток от 4 до 8 лет. Во время нашего исследования 62,5% больных пролиферативной формой узловой ФКБ не предохранялись, 12,5% использовали прерванный половой акт, 16,67% - презерватив, 4,17% - спермициды и 4,17% предохранялись физиологическим методом. У остальных женщин частота применения аналогичных методов  контрацепции составила соответственно 7,39%, 27,27%, 38,07%, 16,48% и 10,8%.

Среди больных пролиферативной узловой ФКБ было достоверно больше (р=0,00001) женщин, не имевших беременностей (29,17%), а также тех, у кого первая беременность наступила в возрасте до 17 лет (20,83%) или после 35 лет (25%).

Таблица 9

Акушерский анамнез больных

пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ

Показатель	Непролиферативная форма (N=176)		Пролиферативная форма (N=24)		Всего (N=200)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Возраст первой беременности:
отсутствие беременностей	3	1,7	7	29,17*	10	5
до 17 лет	7	3,98	5	20,83*	12	6
17-35 лет	168	95,45	3	12,5*	171	85,5
старше 35лет	1	0,6	7	25*	7	3,5
Количество родов:
Нерожавшие	17	9,66	12	50*	29	14,5
1	154	87,5	12	50*	166	83
2	5	2,84	0	0	5	2,5
3	17	9,66	12	50*	29	14,5
Возраст первых родов:
17-35 лет	159	90,34	5	20,83*	164	82
старше 35лет	0	0	7	29,17*	7	3,5
актация:
Отсутствие лактации	4	8	20	18	31	15,5
менее 6 мес.	4	8	13	8,67	17	8,5
до 12 мес.	40	80	104	69,33	144	72
более 12 мес.	2	4	6	4	8	4
* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой

Аналогичные показатели у женщин с непролиферативной формой заболевания составили соответственно 1,7%, 3,98% и 0,6%.

Следует отметить, что в анамнезе  50%  женщин с пролиферативной активностью в узловых образованиях  наблюдались роды. 29,17% больных с пролиферативной узловой ФКБ впервые рожали в возрасте старше 35 лет У остальных женщин с узловой ФКБ  без явлений пролиферации частота родов в анамнезе была достоверно выше (р=0,00001) и составила 90,34%; (табл. 9).

Аборты в анамнезе отметили 102 из 176(58%)  пациенток с непролиферативной узловой ФКБ и 16 из 24 (66,7%)  больных с пролиферативной формой заболевания (рис. 4), при этом у последних достоверно чаще встречались различные осложнения после абортов воспалительного характера (68,75% и 38,24%, соответственно). Среди нерожавших женщин аборты достоверно чаще были в анамнезе у больных с диагностированной пролиферативной активностью в молочных железах (20,83% и 7,95% соответственно).

Рисунок 4. Исходы беременностей у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ.

По данным клинического и инструментального обследования, достоверных различий в локализации узловых образований в молочных железах в зависимости от наличия в них пролиферативной активности не было. По результатам ультразвукового исследования молочных желез (табл. 10), у больных пролиферативной формой ФКБ достоверно чаще встречались инволютивные изменения ткани молочной железы (45,83%), множественные узловые  образования (25%), гиперплазированные дольки (41,67%), крупные кисты (16,67%), расширение протоков (29,17%).

Таблица 10

Характеристика узловых  образований, выявленных при УЗИ молочных желез больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Показатель	Непролифера-тивная форма (N=176)		Пролиферативная форма (N=24)		Всего (N=200)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Характеристика ткани молочной железы:
фиброзная	21	11,93	3	12,5	24	12
фиброзно-жировая	93	52,84	7	29,17*	100	50
жировая трансформация	9	5,11	0	0	9	4,5
узловые изменения	7	3,98	1	4,17	8	4
инволютивные изменения	30	17,05	11	45,83*	41	20,5
фиброзно-кистозные изменения	16	9,09	2	8,33	18	9
Гиперплазированные дольки	22	12,5	10	41,67*	32	16
Кистозные изменения:
нет	123	69,89	9	37,5*	132	66
мелкие кисты	52	29,55	11	45,83	63	31,5
крупные кисты	1	0,57	4	16,67*	5	2,5
Количество узловых образований
узел не визуализируется	1	0,57	0	0	1	0,5
единичный	171	97,16	18	75*	189	94,5
множественные	4	2,27	6	25*	10	5
Расширение протоков:
нет	165	93,75	17	70,83*	182	91
есть	11	6,25	7	29,17*	18	9
Васкуляризация:
нет	173	98,3	19	79,17*	192	96
единичный сосуд	3	1,7	5	20,83*	8	4
* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой

Уже при первом  УЗ обследовании средние максимальные размеры узлов при пролиферативной узловой ФКБ были достоверно больше (1,060,21 см) по сравнению с непролиферативной формой заболевания (0,860,22 см). Различия между группами сохранялась на протяжении всего периода динамического наблюдения. За 5 лет средние размеры узлов у больных с пролиферативной активностью увеличились до 1,430.36 см, у остальных женщин - до 1,040,30 см (табл. 11).

Таблица 11

Динамика размеров узловых образований, выявленных при УЗИ молочных желез больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Срок динамического наблюдения	Размер (см)
	Непролиферативная форма	Пролиферативная форма
Начало наблюдения	0,860,22	1,060,21*
1 год	0,880,22	1,080.26
2 года	0,910,24	1,120.24
3 года	0,930,25^	1,200.29
4 года	0,980,28^	1,300.36*^
5 лет	1,040,30^	1,430.36*^
* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой ^ - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с началом наблюдения

При диагностике пролиферативной активности средние максимальные размеры узловых образований достигали 1,390,32 см и были достоверно больше, чем в начале динамического наблюдения (1,060,21 см).

Результаты маммографического исследования (табл. 12) подтвердили тот факт, что при пролиферативной форме заболевания достоверно чаще встречались множественные узловые  образования, инволютивные изменения ткани молочных желез и размеры узлов были достоверно больше (1,070,21 см), чем у остальных пациенток (0,880,2 см).

В течение 5 лет наблюдения средние максимальные размеры узловых образований у больных с пролиферативной активностью постоянно увеличивались. С начала наблюдения они достоверно увеличились с 1,070,21 до 1,440,37 см. При диагностике пролиферативной активности средние максимальные размеры узловых образований составляли 1,400,33 см, что было достоверно больше, чем в начале динамического наблюдения (рис. 5).

Таблица 12

Характеристика узловых образований, выявленных при маммографии

у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Показатель	Непролифера-тивная форма (N=176)			Пролифератив-ная форма (N=24)		Всего (N=200)
	Абс.		%	Абс.	%	Абс.	%
Характеристика ткани молочной железы:
фиброзная	13		8,67	3	12,5	16	9,2
фиброзно-жировая	86		57,33	7	29,17*	93	53,45
жировая трансформация	8		5,33	0	0	8	4,6
узловые изменения	7		4,67	3	12,5	10	5,75
инволютивные изменения	31		20,67	10	41,67*	41	23,56
фиброзно-кистозные изменения	5		3,33	1	4,17	6	3,45
Характеристика узлового образования:
бугристый	44		29,33	11	45,83	55	31,61
дольчатый	9		6	2	8,33	11	6,32
округлый	95		63,33	10	41,67*	105	60,34
тяжистый	2		1,33	1	4,17	3	1,72
Количество узловых образований:
единичный		144	96	20	83,33*	164	94,25
множественные		6	4	4	16,67*	10	5,75
Контуры узлового образования:
четкие	109		72,67	16	66,67	125	71,84
нечеткие	41		27,33	8	33,33	49	28,16
* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой

Рисунок 5. Динамика размеров (см) узловых образований, выявленных при маммографии у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Оценка гормонального фона при диагностике узловой  ФКБ показала, что для большинства женщин, у которых в течение 5 лет наблюдения была  установлена пролиферативная активность, характерна гиперэстрогенемия и гипопрогестеронемия (70,83%). Увеличение уровня эстрогенов в крови встречалось у 75% этих больных и только у 42,61% пациенток с непролиферативной формой ФКБ. Снижение уровня прогестерона во вторую фазу цикла отмечено соответственно у 70,83% и 40,91% (табл. 13).

Исходные значения общего эстрадиола у 24 больных узловой ФКБ, у которых при последующем наблюдении обнаружена пролиферация, составили 0,436+0,23 нмоль/л и достоверно отличались от показателя больных непролиферативной формой узловой ФКБ (0,360+0,29 нмоль/л).

На фоне развития  процессов пролиферации концентрация общего эстрадиола у больных ФКБ достоверно (р<0,01) повысилась (0,47+0,24 нмоль/л) относительно исходного уровня (0,43+0,23 нмоль/л).

Таблица 13

Характеристика гормонального фона больных

пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ

Показатель	Непролиферативная форма (N=176)		Пролиферативная форма (N=24)		Всего (N=200)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Уровень общего эстрадиола в крови
в пределах нормы	39	22,16	2	8,33	41	20,5
гиперэстрогенемия	74	42,04	18	75*	92	46
гипоэстрогенемия	62	35,23	5	20,83	67	33,5
Уровень прогестерона в крови
в пределах нормы	50	28,41	3	12,5	53	26,5
Гиперпрогестеронемия	54	30,68	4	16,67	58	29
Гипопрогестеронемия	72	40,91	17	70,83*	89	44,5
Уровень пролактина в крови
в пределах нормы	158	89,77	21	87,5	179	89,5
Гиперпролактинемия	18	10,23	3	12,5	21	10,5
* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой

Исходная концентрация прогестерона у 24 больных узловой ФКБ, у которых при были  обнаружены процессы пролиферации, составила 1,76+1,3 нмоль/л и достоверно не отличалась от остальных 176 больных узловой ФКБ (2,05+1,1 нмоль/л). При выявлении пролиферации уровень прогестерона практически не изменился (исходный уровень 1,76+1,3 нмоль/л; на этапе выявления пролиферации - 1,62+1,4 нмоль/л). Достоверных различий среднего уровня ПССГ на фоне пролиферации также не было (исходно 69,8+17,7 нмоль/л, при пролиферации - 75,2+16,5 нмоль/л). Концентрация пролактина на этапе пролиферации достоверно (р<0,01) повысилась с 203,0+101,1 до 273,2+130,0 мкЕ/мл. На этапе пролиферации выявлена положительная достоверная корреляционная зависимость (r=0,66) между уровнями общего эстрадиола и пролактина. Наиболее высокие показатели общего эстрадиола (0,572+0,198 нмоль/л) и пролактина (360+127 мкЕ/мл) в это время обнаружены у больных миомой матки.

Для выявления факторов риска перехода непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную мы использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ. Далее с помощью метода логистической регрессии оценили, во сколько раз каждый из значимых факторов риска способен увеличить вероятность развития пролиферативных изменений в молочных железах больных узловой ФКБ.

При однофакторном анализе проанализировано 34 фактора, значимыми из них оказались (табл. 14) наличие злокачественных новообразований в семье (р=0,000001), нарушения менструального цикла (р=0,00002), два и более узловых образования в молочной железе (р=0,000035), размеры узлового образования в молочной железе >1 см (р=0,00004), возраст более 40 лет (р=0,0001), сочетанная гинекологическая патология - генитальный эндометриоз и миома матки - (р=0,0004), гипопрогестеронемия (р=0,0005), гиперэстрогенемия (р=0,0006), миома матки (р=0,002), ранние менархе (р=0,0019), стресс (р=0,0017), поздняя первая беременность (р=0,0014), курение (р=0,0011), 3 и более абортов 3 (р=0,001), травма молочной железы (р=0,001), прерывание первой беременности (р=0,01), отсутствие беременностей (р=0,01), первые роды после 30-35 лет (р=0,027), гипотиреоз (р=0,03), отсутствие послеродовой лактации (р=0,03), ожирение (р=0,04), длительное течение узловой ФКБ (р=0,04).

При многофакторном анализе проанализировано 22 фактора, уровень значимости которых при однофакторном анализе превышал 0,05. В результате многофакторного анализа выделено 14 значимых факторов риска перехода непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную. С помощью метода логистической регрессии определено, во сколько раз каждый из значимых факторов риска способен увеличить вероятность развития пролиферации в молочных железах больных узловой ФКБ.

Таблица 14

Значимые прогностические факторы риска перехода непролиферативной формы узловой мастопатии в пролиферативную (результаты однофакторного анализа)

Прогностические факторы	Уровень значимости (р)
Отягощенная наследственность (наличие злокачественных новообразований в семье)	0,000001
Нарушения менструального цикла	0,00002
Два и более узловых образования в молочной железе	0,000035
Размеры узлового образования в молочной железе >1 см	0,00004
Возраст более 40 лет	0,0001
Сочетанная гинекологическая патология (генитальный эндометриоз и миома матки)	0,0004
Гипопрогестеронемия	0,0005
Гиперэстрогенемия	0,0006
Миома матки	0,002
Раннее менархе (до 12 лет)	0,0019
Стресс	0,0017
Поздняя первая беременность	0,0014
Курение	0,0011
Аборты (> 3)	0,001
Травма молочной железы	0,001
Прерывание первой беременности	0,01
Отсутствие беременностей	0,01
Первые роды после 30-35 лет	0,027
Гипотиреоз	0,03
Отсутствие послеродовой лактации	0,03
Ожирение	0,04
Длительность узловой мастопатии	0,04

Результаты логистической регрессии показали, что отягощенная наследственность в отношении злокачественных опухолей повышает риск развития пролиферации  в  86 раз, нарушения менструального цикла - в 53,5 раза, наличие двух и более узловых образований в молочных железах - в 48,2 раза, наличие узловых образований размерами более 1 см - в 44,2 раза, возраст  более 40 лет - в 40 раз. Следует обратить внимание, что наличие миомы матки повышает риск развития пролиферативных нарушений в 14,4 раза, в то время как наличие изолированного внутреннего эндометриоза не является значимым фактором риска. Другими факторами, увеличивающими вероятность развития пролиферативных изменений в молочных железах у пациенток с узловой ФКБ, являются гипопрогестеронемия, гиперэстрогенемия, миома матки, раннее менархе, поздняя беременность, курение, многочисленные аборты (> 3), травма молочной железы и стресс (табл. 15).

Таблица 15

Величина относительного риска перехода непролиферативной формы узловой мастопатии в пролиферативную.

Фактор риска	Величина относительного риска развития пролиферативных изменений
Отягощенная наследственность (наличие злокачественных новообразований в семье)	86
Нарушения менструального цикла	53,5
Два и более узловых образования в молочной железе	48,2
Размеры узлового образования в молочной железе, превышающие 1 см	44,2
Возраст более 40 лет	40
Гипопрогестеронемия	14,9
Гиперэстрогенемия	14,4
Миома матки	14,4
Раннее менархе (до 12 лет)	11,8
Поздняя беременность	10,4
Курение	10,3
Многочисленные аборты (> 3)	10,3
Травма молочной железы	8,9
Стресс	3,3

Уровень  молекулярно-биологических маркеров sVCAM-1, ИЛ-1, ИЛ-6, sFas, лептина, ИФР-2 и ИФРСБ-3 был исследован в динамике у 200 больных узловой ФКБ. Для оценки прогностической значимости изученных маркеров полученные результаты сопоставлены с уровнем маркеров 100 больных РМЖ и 50 практически здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста, включенных в Группу контроля. У больных узловой ФКБ исследования проводили ежегодно в течение 5 лет  наблюдения. Больных РМЖ и  здоровых женщин  обследовали однократно. У больных РМЖ  все исследования выполняли на дооперационном этапе.

По результатам исследования, sVCAM определялся в сыворотке крови всех обследованных женщин. Средние значения маркера у больных узловой ФКБ в начале наблюдения и больных РМЖ были достоверно выше, чем в  группе  контроля и составили соответственно 322,4132,6 нг/мл и 429,838,7 нг/мл; у здоровых женщин - 264,0+112,2 нг/мл. У больных РМЖ уровень sVCAM был достоверно выше, чем при узловой ФКБ. Анализ уровня sVCAM у больных узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии не выявил достоверных различий между группами. Учитывая, что в течение 5 лет динамического наблюдения у 24 из 200 (12%) больных узловой ФКБ выявлен переход непролиферативной формы заболевания в пролиферативную, на следующем этапе мы сравнили уровни sVCAM у этих больных в начале исследования и при выявлении пролиферации в молочных железах в различные сроки  наблюдения (рис. 6). Полученные результаты сопоставили с уровнем sVCAM у больных непролиферативной узловой ФКБ (N=176), РМЖ (N=100) и здоровыми женщинами (N=50). Проведенный  анализ не выявил статистически значимых различий исходного уровня sVCAM у 176 больных непролиферативной  узловой ФКБ (340138,8 нг/мл) и 24 больных, у которых в процессе наблюдения выявлена пролиферативная активность (316,8143,3 нг/мл).

Обращает внимание наличие тенденции (р=0,06) к статистической достоверности увеличения уровня sVCAM при выявлении пролиферативной активности в узловых образованиях . Так, при диагностике пролиферативной узловой ФКБ параллельно обнаружено увеличение концентрации sVCAM с 316,8143,3 до 410,8253,8 нг/мл (рис. 6). При этом средний уровень маркера у больных пролиферативной узловой ФКБ вплотную приблизился к среднему уровню sVCAM у больных РМЖ (429,838,7 нг/мл).

Рисунок 6. Уровень sVCAM у больных пролиферативной и непролиферативной  формой узловой ФКБ (объяснения в тексте).

Анализ динамики sVCAM у больных пролиферативной формой узловой ФКБ в зависимости от вида  гинекологической патологии показал, что достоверное увеличение средних значений уровня маркера наблюдалась только у больных миомой матки. При выявлении пролиферативной активности в молочных железах концентрация sVCAM у больных узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки, возросла с 330143,6 нг/мл до 420133,7 нг/мл, у больных узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и внутренним эндометриозом, - с 343141,1 нг/мл до 460204,6 нг/мл.

Анализ корреляционных связей между sVCAM и другими молекуляр- ными маркерами у больных пролиферативной  узловой ФКБ выявил следующие тенденции к положительной зависимости: 1) между sVCAM и лептином (r=0,35, р=0,07), 2) между sVCAM и ИЛ-1 (r=0,54, р=0,06).

Результаты сравнительного иммуноферментного анализа уровней  ИФР-II и ИФРСБ-3 в сыворотке крови больных узловой ФКБ, РМЖ  и здоровых женщин показали, что эти маркеры определяются во всех исследованных образцах сыворотки крови. При этом средняя концентрация ИФР-II у здоровых женщин (813,4340,5 нг/мл) достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с больными узловой ФКБ (1002,6410,0 нг/мл) и РМЖ (1120,6385,0 нг/мл). Обнаружено достоверное различие (р<0,01) в исходных средних уровнях ИФР-II между больными узловой ФКБ и РМЖ.

Исходное содержание ИФРСБ-3 в сыворотке крови больных узловой ФКБ составило 1992,6989,4 нг/мл и было достоверно ниже, чем у  здоровых женщин (2733,21050,0 нг/мл, р<0,01), но статистически значимо не отличалось от показателей больных РМЖ (2237,2995,6 нг/мл).

У больных узловой ФКБ не отмечено достоверной зависимости уровней ИФР-II и ИФРСБ-3 от наличия и вида сопутствующей гинекологической патологии. Исходные уровни маркеров у 24 пациенток с пролиферативной  узловой  ФКБ  и 176 женщин, у которых в последствии пролиферация не обнаружена, были аналогичными. Однако при выявлении пролиферативного фенотипа среднее содержание ИФР-II достоверно повысилось по сравнению с исходным уровнем с 953 до 1170 нг/мл, в то же время средний уровень ИФРСБ-3 достоверно снизился с 1980 до 1508 нг/мл (рис.7). У большинства этих женщин узловая ФКБ сочеталась с миомой матки.

Рисунок 7. Уровень ИФР-II и ИФРСБ-3 у больных пролиферативной узловой ФКБ в начале динамического наблюдения и при выявлении пролиферации

Ингибитор апоптоза растворимый Fas-антиген исходно выявлялся не у всех женщин, однако в сыворотке крови больных узловой ФКБ его обнаруживали чаще (67,5%), чем у здоровых женщин (36%), при этом средние значения маркера были достоверно выше (1,51+0,50 нг/мл) по сравнению с  контрольной группой (0,76+0,25 нг/мл).

Статистически значимой зависимости исходного уровня sFas от наличия и вида гинекологической патологии у больных узловой ФКБ не отмечено. Проведенный анализ не выявил статистически значимых различий исходного уровня sFas у 176 больных узловой ФКБ (1,51+0,50 нг/мл) и 24 больных, у которых в процессе 5-летнего  наблюдения выявлено развитие пролиферативной активности (1,50+0,50 нг/мл).

Однако при диагностике пролиферативного фенотипа было отмечено достоверное повышение средней концентрации sFas с 1,5 до 1,84 нг/мл (рис. 8), при этом уровень маркера практически достиг среднего значения аналогичного показателя у больных РМЖ (1,87 нг/мл). Наиболее значительное повышение среднего уровня маркера на этапе пролиферации также отмечено у больных миомой матки.

Анализ корреляционных связей между sFas и другими исследованными молекулярными маркерами выявил тенденцию к отрицательной корреляционной зависимости (r=-0,41) между sFas и ИФР-II и прямую корреляцию между sFas и ИЛ-1 (r=0,52).

Рисунок 8. Уровни sFas у больных пролиферативной и непролиферативной  формой узловой ФКБ.

Анализ корреляционных связей между sFas и другими  молекулярными маркерами выявил тенденцию к отрицательной корреляционной зависимости (r=-0,41) между sFas и ИФР-II и прямую между sFas и ИЛ-1 (r=0,52).

Сравнительное иммуноферментное исследование ИЛ-6 в сыворотке крови 200 больных узловой ФКБ, 100больных РМЖ и 50 здоровых женщин выявило значительные колебания уровня ИЛ-6 у больных узловой ФКБ (от 0,7 до 8,2 нг/мл) и РМЖ (от 0,8 до 12,0 нг/мл). В то же время, у здоровых женщин значения цитокина находились в узких пределах от 0,8 до 2,1 нг/мл. Исходные уровни ИЛ-6 у больных узловой ФКБ не зависели от наличия у них гинекологической патологии и составили в среднем 2,73-2,76 нг/мл, что было достоверно выше контроля (1 нг/мл; р<0,01). Не отмечено статистически значимых различий исходного уровня ИЛ-6 у 176 больных  узловой ФКБ (2,71+1,46 нг/мл) и 24 больных, у которых в течение 5-летнего наблюдения выявлена пролиферативная активность (2,90+1,40 нг/мл).

Выявлена тенденция к повышению концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови больных узловой ФКБ при диагностике пролиферативной активности в  молочных желез. Средний уровень маркера на этом этапе составил 3,4 нг/мл и практически достиг среднего уровня цитокина у больных РМЖ. Проведенный анализ индивидуальной динамики маркера показал, что за время наблюдения его уровень увеличивался у 58,4% женщин с пролиферативным фенотипом, в основном, у больных миомой матки.

Уровень ИЛ-1 на этапе развития пролиферации возрос с  2,9 до 3,5 нг/мл и практически достиг аналогичного показателя у больных РМЖ, однако эти данные не имеют статистической достоверности. Следует отметить, что ни у одной практически здоровой женщины цитокин ИЛ-1 не был обнаружен.

Анализ корреляционных связей между цитокинами и другими молекулярными маркерами выявил корреляционную зависимость между ИЛ-1 и ИЛ-6 (r=0,51), ИЛ-1 и sFas (r=0,52), ИЛ-1 и sVCAM (r=0,54)

Исследование уровней лептина в различные сроки наблюдения показало, что его средний уровень статистически не различался у больных узловой ФКБ, РМЖ и практически здоровых женщин репродуктивного возраста и не зависел от наличия сопутствующей гинекологической патологии. На этапе выявления пролиферации в ткани молочных желез показатели гормона достоверно не отличались от исходных значений.

Исследование уровней  молекулярно-биологических маркеров sVCAM-1, sFas, ИФР-II и ИФРСБ-3, ИЛ-6 ИЛ-1β и лептина показало, что для выявления пролиферативной активности в молочных железах у больных узловой ФКБ целесообразно проводить динамическое количественное определение таких маркеров как sVCAM-1, sFas, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3. Так как повышение исходного уровня ИЛ-1β на 26%, sFas - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, sVCAM-1 - на 25% и более свидетельствует о возможной пролиферативной активности в узловых  образованиях молочных желез, а одновременное повышение нескольких маркеров, например ИЛ-6, sFas, ИЛ-1β, является прямым показанием для проведения срочной биопсии узловых образований с последующим цитологическим исследованием полученного материала для диагностики пролиферативного фенотипа.

ВЫВОДЫ

1. Узловая форма ФКБ сочетается с миомой матки у 34,5% женщин, с внутренним эндометриозом у 16,1% и наиболее часто встречается при сочетанной патологии (миома матки и эндометриоз) - у 49,4% женщин.

2. Больные с узловой формой ФКБ и с сопутствующей гинекологической патологией (миома матки и внутренний эндометриоз) относятся к группе высокого риска развития пролиферативных процессов в молочных железах. Частота пролиферации у этих женщин в три раза (14,7%) выше, чем у больных с узловой мастопатией без гинекологической патологии (4%).

3. Наиболее значимыми факторами риска развития пролиферативных процессов в молочных железах являются: наличие гинекологической патологии (внутренний эндометриоз и миома матки), возраст старше 40 лет, наличие гиперэстрогении, гипопрогестеронемия, многократные аборты, отягощенная наследственность, наличие нескольких узловых образований в молочных железах, травмы молочной железы, курение и хронический стресс.

4. При узловой форме ФКБ наблюдается повышение среднего уровня ИФР-II до 1002 нг/мл (норма 813 нг/мл) и снижение уровня ИФРСБ-3 до 1992 нг/мл (норма 2733,2 нг/мл) в сыворотке крови. На этапе развития пролиферации у больных с миомой матки средний уровень ИФР-II достоверно повышается до 1171,5 нг/мл, а уровень ИФРСБ-3, наоборот, снижается до 1508,2 нг/мл.

5. sFas-антиген определяется у 67,5% больных с узловой формой ФКБ и только у трети здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста, его средняя концентрация составляет 1,51 нг/мл и достоверно превышает аналогичный показатель в группе контроля (0,76 нг/мл), приближаясь к среднему уровню маркера у больных РМЖ (1,87 нг/мл). Пролиферативный процесс сопровождается дальнейшим повышение sFas у 62,5% больных с узловой формой ФКБ с 1,51 до 1,84 нг/мл. Наиболее значительное повышение уровня маркера отмечено у больных с миомой матки (2,01 нг/мл).

6. При узловой форме ФКБ средний уровень сывороточного ИЛ-6 увеличен до 2,75 нг/мл (норма 1,0 нг/мл). У женщин с пролиферативной формой заболевания (особенно у больных с миомой матки) концентрация цитокина повышена до 3,4 нг/мл и соответствует среднему уровню ИЛ-6 у больных РМЖ (3,4 нг/мл).

7. При узловой форме ФКБ ИЛ-1 определяется в сыворотке крови 14,8-29% больных с миомой матки и/или внутренним эндометриозом (средняя концентрация 3,04 нг/мл), 32% больных РМЖ (3,53 нг/мл) и не обнаруживается в у практически здоровых женщин. Пролиферативная активность в узловых образованиях молочных желез не сопровождается достоверными изменениями уровня ИЛ-1.

8. У больных с узловой ФКБ уровень sVCAM-1 достоверно выше (321 нг/мл), чем у практически здоровых женщин (264 нг/мл), но ниже чем у больных с РМЖ (429,8 нг/мл). Развитие пролиферации в узловых образованиях молочных желез у больных миомой матки сопровождается достоверным увеличение уровня sVCAM-1 до 401 нг/мл.

9. Содержание лептина у больных с узловой ФКБ достоверно не отличается от аналогичного значения у больных РМЖ и практически здоровых женщин того же возраста и достоверно не изменяется при переходе непролиферативной формы ФКБ в пролиферативную.

10. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, дает возможность ранней диагностики пролиферативного процесса. Дополнительным методом диагностики пролиферации в узловых образованиях молочных желез является определение молекулярно-биологических маркеров (sFas, sVCAM-1, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины репродуктивного возраста с узловой формой ФКБ (особенно в сочетании с миомой матки и внутренним эндометриозом) входят в группу высокого риска развития пролиферативной формы ФКБ. В тех случаях, когда узловые образования в молочных железах не превышают 2 см, рекомендуется проводить регулярное обследование пациенток.

2. Ежегодно больным с узловой формой ФКБ рекомендуется проводить клиническое, маммологическое, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование молочных желез, рентгеномаммографию (после 35 лет), пункционную биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала и динамическое количественное определение молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3.

3. Рекомендуется учитывать, что повышение исходного уровня ИЛ-1 на 26%, sFas - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, sVCAM-1 - на 25% и более свидетельствует о возможной пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и является прямым показанием к проведению пункционной биопсии узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для диагностики пролиферативной активности.

4. Женщинам с пролиферативной формой узловой ФКБ рекомендуется проводить хирургическое лечение.

5. При определении риска развития пролиферативной формы узловой ФКБ рекомендуется принимать во внимание наличие у больных следующих факторов: отягощенной наследственности в отношении злокачественных опухолей, двух и более узловых образований в молочной железе, размеры которых превышают 1 см, наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки и/или внутреннего эндометриоза, возраст старше 40 лет, гиперэстрогенемию, гипопрогестеронемию, позднюю первую беременность, многочисленные аборты, травмы молочной железы, курение и хронический стресс.

6. Учитывая тот факт, что частота перехода непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную у больных миомой матки и внутренним эндометриозом составляет 14,7%, а при отсутствии гинекологической патологии - только 4%, рекомендуется проводить лечение сопутствующей гинекологической  патологии.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фактор роста эндотелия  сосудов в сыворотке крови  и опухолях больных РМЖ  как показатель  активности неоангиогенеза [Текст]: Сборник  научных трудов конференции л Проблемы  патологии  сосудов у онкологических больных/  под. Ред. Проф. А.Н.Фокина.- [Челябинск ], 2002.-44с.

2. Уровень  ингибитора  апаптоза - растворимого  фас антигена в сыворотке крови больных РМЖ [Текст]: Материалы докладов IX Российского Национального Конгресса Человек и лекарство.(8-12 апреля) / Российский  Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина- Москва: [б.и.], 2002.-514с.

3. Фактор роста  эндотелия сосудов  при РМЖ [Текст]: Материалы докладов IX Российского Национального Конгресса Человек и лекарство (8-12 апреля)./ Российский  Онкологический  Научный Центр  им. Н.Н.Блохина- Москва: [ б.и.], 2002.-101с.

4. Тагиева Т.Т. Современные аспекты  лечения заболеваний молочных желез. Материалы научно-практической конференции [Текст] /Т.Т.Тагиева, А.И.Волобуев// Гинекология.- 2004.-N3.- С. 28-30.

5. Анализ прогностической значимости индекса пролиферативной  активности  и фактора  роста эндотелия сосудов в опухолях молочной железы [Текст]: Материалы первой международной ежегодной  онкологической  конференции Проблемы диагностики  и лечения РМЖ (24-25 июня)/ [Санкт-Петербург],-2004.-131с.

6. Система  активации  плазминогена при РМЖ [Текст]: .Материалы Российской  научно-практической  конференции  л Современное состояние и перспективы  развития  экспериментальной и клинической  онкологии (24-25 июня 2004г.)/ [Томск],-2004.- С.162-163.

7.  Растворимый  фас антиген  у больных РМЖ  [Текст]: Материалы 3 съезда  онкологов  и радиологов  СНГ. Материалы  съезда (25-28 мая 2004г.)  [ Минск]: 2004.- 65с.

8. Ключевые маркеры  ангиогенеза и пролиферативной активности  в опухолях молочных желез. [Текст]: Материалы 3 съезда онкологов  и радиологов  СНГ.( 25-28 мая .2004 г.) [Минск] , 2004.- 87с.

9. VEGF в сыворотке крови и опухолях больных РМЖ [Текст]: Тезисы Российского онкологического  конгресса/ [Москва]: .2004.- 205с.

10.Тагиева Т.Т. Факторы  возникновения и лечение мастопатии [Текст]/ Н.А.Огнерубов, Т.Т.Тагиева// Рак молочной железы/ Т.Т.Тагиева.- М., 2005.-С.67-75.

11. Новообразования  молочных желез и интерлейкина -6 [Текст]: Материалы  9 Российского онкологического конгресса.( 22-24 ноября 2005г.) [Москва], 2005.- 136с.

12.Тагиева Т.Т. Доброкачественные узловые образования  молочных желез у женщин репродуктивного возраста [Текст] /Т.Т.Тагиева// Вестник РОН - им Н.Н. Блохина  РАМН.-2007.- № 4.-С.54-59/

13.Тагиева Т.Т. Исходы  узловой мастопатии у женщин репродуктивного возраста [Текст] /Т.Т.Тагиева// Врач.-2007. №.12,C.76-78.

14. Тагиева Т.Т. Факторы  риска развития  фиброзно-кистозной  мастопатии [Текст] / В.Н.Прилепская, Т.Т.Тагиева//  Гинекология. Материалы симпозиума- 2007.- С. 3-7.

15. Тагиева Т.Т. Факторы риска  развития  заболеваний молочных желез [Текст] /Т.Т.Тагиева // Вестник РОН - им Н.Н. Блохина  РАМН.- 2007.-N 3.- С.68-72.

16. Интерлейкин -6 и растворимый FAS антиген в крови больных  ново  образованиями молочных желез [Текст]/ Бабкина И.В.и др.// Маммология.- 2007.- N 1.С.45.

17. Тагиева Т.Т. Факторы риска развития пролиферативных процессов у женщин с узловой формой фиброзно-кистозной болезни [Текст] / Т.Т. Тагиева, Н.Е.Кушлинский// Вестник  Российского университета дружбы народов.-2008.- .- N 5.-С.269-281.

18. Тагиева Т.Т. Прогностическое  значение  растворимого Fas-антигена у больных  узловой формой  ФКМ [Текст] / Т.Т. Тагиева, Н.Е. Кушлинский // Вопросы  гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2008.-N1.-С.38-43.

19. Тагиева Т.Т. Растворимый Fas-антиген в сыворотке крови больных узловой  формой фиброзно-кистозной мастопатии [Текст]: Т.Т.Тагиева // Паллиативная медицина и реабилитация.-2008.-N2.-С.21-25. 

20. Тагиева Т.Т. Связь гормона  жировой ткани лептина с развитием пролиферативных процессов в узловых образованиях  молочных желез [Текст] / Т.Т.Тагиева, Н.Е.Кушлинский// Вестник  Российского университета дружбы народов.- 2008.- N 5.С.281-288.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ИПФ-II  -инсулиноподобный фактор роста

sFas-  растворимый Fas-антиген

ИЛ-1β- интерлейкин -1β

ИЛ-6 Цинтерлейкин-6

ИПФРСБ-3 - инсулинподобный фактор роста

sVCAM-1 - молекула адгезии эндотелия сосудов 1 типа

РМЖ - рак молочнoй желез

ФКБ-фиброзно-кистозная болезнь

ВМС- внутриматочная спираль

УЗ- ультразвуковое исследование

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине