Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
САИДОВ ЁР УМАРОВИЧ
КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
14.01.04 Ц внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Душанбе - 2010
Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Шарипова Хурсанд Ёдгоровна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,
член-корр АН РТ Хамидов Набиджон
Хамидович
доктор медицинских наук, профессор
Ёров Нарзы Курбанович
доктор медицинских наук
Авезов Сайфулло Абдуллоевич
Ведущая организация: Государственное учреждение Институт
ревматологии Российской академии
медицинских наук
Защита диссертации состоится л____ _____________ 2010 г. в _____ часов на заседании
диссертационного совета Д 737.а005. 02 при Таджикском государственном медицинском уни-
верситете им. Абуали ибни Сино (734003, Душанбе, проспект Рудаки, 139).
С диссертации можно ознакомиться в библиотеке Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино
Автореферат разослан л____ ___________________ 2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук, доцент Бабаева Л.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В современной медицине наиболее распространенной причиной смерти во всем мире считается кардиоваскулярная патология (КВП), а взаимосвязь атеросклероза (АС) и КВП с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) с частым возникновением осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы представляется особенно актуальной, и по-прежнему остается малоизученной и дискутабельной (Насонов Е.Л., 2004; Ивлева А.Я.,2007; Беленков Ю.Н. и соавт., 2007; Попкова Т.В. и соавт., 2008)
По мнению В.А.Насоновой (2003), в свете воспалительной теории атеросклероза (Насонов Е.Л. и соавт., 2003;; Libby P et al., 2003; Sattar N. et al., 2003; Кухарчук В.В., 2009), одной из важнейших задач XXI века является дальнейшее исследование взаимоотношения системных аутоиммунных заболеваний и АС, что позволит оценить динамику нарушений липидного обмена, способствующих поражению сосудистой стенки. Более того, именно системные ревматические заболевания являются сосредоточением таких основных теоретических проблем медицины, как иммунитет, острое и хроническое воспаление, иммуногенетика и РА считается своеобразной моделью для изучения взаимосвязи аутоиммунитета, АС и артериальной гипертонии (АГ) (Сигидин Я.А. и соавт, 2004; Ильина А.Е., 2006; Metsios G.S. et al., 2007; Шилкина Н.П. и соавт., 2008). И не случайно, что успехи в изучении РА, особенно его терапии, оказывают существенное влияние на развитие не только ревматологии, но и медицины в целом (Сигидин Я.А. и соавт., 2004).
В целом, РА - чрезвычайно гетерогенное заболевание, основу патогенеза которого составляет сложное, плохо изученное сочетание генетически детерминированных и приобретенных дефектов (дисбаланс) нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы (Emery P.,2002). Это определяет многообразие клинических, патологических и иммунологических проявлений, что делает РА похожим на иммунологически синдром, нежели на одну гомогенную болезнь.
Предполагается, что лагрессивное подавление воспаления в самом начале болезни, может способствовать снижению риска инвалидности и преждевременной летальности больных РА (Насонов Е.Л. и соавт., 2006; 2008).
Одной из основных причин летальности при РА являются сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда - ИМ, инсульт, внезапная коронарная смерть), обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов (Демина А.Б., 2005; Naz S.M. et al., 2007). В недавних исследованиях установлено, что увеличение риска кардиоваскулярных осложнений (КВО) у больных РА связано не только с традиционными факторами риска (ФР), но и с особенностями иммуновоспалительных механизмов, лежащими в основе патогенеза РА и АС (Насонов Е.Л., 2004; Шилкина Н.П. и соавт., 2008; Попкова Т.В. и соавт., 2009). В этой связи само заболевание и его лечение ныне признаны вероятными ФР кардиоваскулярного поражения (Насонов Е.Л., 2004).
В последние десятилетия заметно возрос интерес к роли воспаления в развитии и прогрессировании АС и связанных с ним осложнений (Дмитриев В.А. и соавт., 2006; Кухарчук В.В., 2009; Цурко В.В. и соавт., 2009). Полагают, что системный воспалительный процесс при РА, характеризующийся активацией и пролиферацией эндотелиальных и гладкомышечных клеток, прокоагулянтного звена гемостаза с одновременным угнетением фибринолитической активности, образованием цитокинов и факторов роста способствует отложению липидов в сосудистой стенки, имеет существенное патогенетическое значение в прогрессирование АС, в дестабилизации атеросклеротической бляшки и, соответственно, в развитии КВО (Стрюк Р.И. и соавт., 2008; Шилкина Н.П. и соавт., 2008; Новикова Д.С. и соавт., 2009;).
Традиционные ФР кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) при РА подобны таковым в основной популяции: дислипидемия, сахарный диабет (СД), курение, АГ, возраст, отягощенная наследственность по КВЗ и др. (Никитина Н.М. и соавт., 2009). В последние годы (Бокарев И.Н., 2004; Кошурникова М.А., 2006) к ним добавились гиперфибриногенемия и тревожно-депрессивные расстройства (ТДР). В ряде работ (Козлова Л.К., 2003; Попкова Т.В., 2009) ускоренное развитие АС и КВП при РА связывают с активностью и длительностью заболевания, наличием системных проявлений, кумулятивной дозой ГК и отсутствием базисных противовоспалителных препаратов (БПВП) в комплексной терапии больных.
В этой связи клиническое значение показателей активации иммунитета и дисфункция эндотелия, белки острой фазы воспаления являются предметом наиболее интенсивного изучения в современной кардиологии. Среди воспалительных маркёров АС и КВЗ в последние годы особое значение придают С-реактивному белку (СРБ) (Ребров А.П., 2004; Александрова Е.Н. и соавт., 2007; Цурко В.В. и соавт., 2009). По современным представлениям, небольшое увеличение концентрации СРБ, определяемого с помощью высокочувствительных методов, отражает хроническое, субклинически текущее воспаление сосудистой стенки и рассматривается в качестве маркера и независимого проспективного ФР кардиоваскулярных осложнений у здоровых лиц и пациентов с КВЗ (Александрова Е.Н. и соавт., 2007; Цурко В.В. и соавт., 2009; Кухарчук В.В., 2009).
В целом, чрезвычайная гетерогенность РА, наличие многочисленных ФР, как традиционных, так и специфических и неоднородность патогенетических аспектов поражения КВС объясняют развитие широкого спектра кардиоваскулярного континуума у больных РА (Козлова Л.К., 2003; Колотова Г.Б. и соавт., 2007; Попкова Т.В. и соавт., 2008).
Однако, несмотря на чрезвычайную важность проблемы как с теоретической, так и с практической точек зрения и наличие большого количества исследований, посвященных проблеме развития АС и КВП при РА, сведения о распространенности КВЗ, ФР и механизмах атерогенеза и поражения КВП остаются во многом противоречивыми. Имеющиеся сообщения в литературе носят весьма фрагментарный характер, не лишены субъективизма и гипотетичности.
Данные о комплексном исследования клинико-электрокардиографических (ЭКГ) и ЭхоКГ-изменений, состоянии клеточного и гуморального иммунитета, свертывающей системы крови, липидного обмена и микроциркуяции (МЦ) у больных РА, как на ранних, так и поздних стадиях заболевания в доступной нам литературе мы не встретили. Другой важной, но малоизученной проблемой является дисфункция психоэмоцмонального статуса у больных РА, особенно при сочетании с КВП. Исследования ТДР у пациентов с РА появились в самые последние годы, и данная проблема еще далека от разрешения (Уланова Е.А., 2005; Балабанова Р.М. и соавт., 2005; Насонов Е.Л. и соавт., 2008).
С другой стороны, наличие КВП у больных РА с учетом кардиотоксичности большинства противовоспалительных препаратов во многом осложняет без того трудную задачу лечения основного заболевания и требует оптимизации терапии в целом и применение препаратов с целью коррекции артериального давления (АД) и других гемодинамических нарушений у больных данной коморбидности.
Малоизученными остаются также проблемы, связанные с диагностики раннего РА (РРА), лагрессивное подавление воспаления в самих ранних стадиях РА (в пределах локна возможности) и вопросы интенсификации терапии при тяжелых формах заболевания (Каратеев Д.Е. и соавт., 2008; Соловьев С.К. и соавт., 2009).
Целью настоящего исследования явились комплексные клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические оценки состояния КВС у больных РА, как на ранних, так и поздних стадиях развития заболевания, а также обоснование целесообразности применения ИАПФ у пациентов с коморбидностью РА и КВП, оптимизация и интенсификация терапевтической стратегии в целом.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-ЭКГ изменения у больных РА и их отличительные особенности в зависимости от степени активности, стадии и клинических форм заболевания.
2. Оценить морфо-функциональные особенности левых отделов сердца у больных РА в зависимости от клинических форм заболевания и наличия АГ.
3. Изучить вопросы, связанные с ассоциативную взаимосвязь АГ и ИБС с особенностями иммунопатологических нарушений, характерных для РА и, отчасти, со способами его терапии.
4. Сравнительно оценить роль традиционных и специфических (болезньсвязанных) ФР в раннем развитии АС и изучить ассоциацию маркеров воспаления (СРБ) с клиническими и субклиническими проявлениями АС.
5. Изучить общие закономерности изменений состояния свертывающей системы крови, липидного обмена, микроциркуляции (МЦ), качества жизни (КЖ), функциональных нарушений и уровень тревожности у больных РА в целом и их отличительных особенностей в зависимости от наличия КВП.
6. Изучить вопросы диагностики, клинико-иммунологические особенности и комплексной оценки состояния КВС при раннем РА.
7. Выяснить реальную возможность развития ревматоидного васкулита, изучить особенности его течения, клинической, лабораторной и морфологической диагностики и определить основные показания к переводу терапии в интенсивный режим с учетом оценки характера течения РА.
8. Оценить эффективность МТ с быстрой эскалацией дозы препарата до15-20 мг/нед, как на ранних (в пределах локно возможности с целью лагрессивного подавления воспаления в дебюте РА), так и на поздних стадиях РА, а также обосновать целесообразность применения ИАПФ (эналаприла) при коморбидности РА и КВП и оптимизировать терапевтическую стратегию в целом.
Научная новизна. Впервые дана комплексная и дифференцированная оценка состояния КВС, свертывающей системы крови, липидного обмена и МЦ, а также функциональных нарушений, КЖ и уровня тревожности у больных РА в зависимости от активности, клинических форм заболевания и характера проводимой терапии, как на ранних, так и на поздних стадиях РА, показана роль и значимость полученных сдвигов в механизмах прогрессирования и генерализации ревматоидного воспаления.
Установлено, что у больных РА на поздних стадиях заболевания с высокой частотой и в широком диапазоне, встречаются как субклинические, так и клинические симптомы поражения КВС, чаще всего субклинические симптомы АС, повышение АД, гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка (ГЛЖ, ДДЛЖ), нарушения ритма и проводимости сердца.
Впервые установлено, что развитие и прогрессирование КВП у больных РА в определенной степени взаимосвязаны с особенностями иммунопатологических нарушений, характерных для РА, и отчасти с его терапией. При этом выявлено, что наиболее отличительными особенностями ИБС при коморбидности с РА являлись безболевое и/или малосимптомное течение, ярко выраженные гиперкогуляционные сдвиги в крови, высокий уровень тревожности и хронологическая взаимосвязь с суставным синдромом.
Установлено, что с учетом тесной ассоциации АГ с клинико-иммунологическими особенностями РА, уровнем тревожности, а также с приемом НПВП и ГК, можно предположить, что повышение АД, возможно, является маркером особого субтипа РА с синдромом АГ.
Впервые в республике нами установлено раннее ускоренное развитие АС и роль маркеров воспаления (СРБ) в атерогенезе. Установлено, что наряду с традиционными ФР в раннем развитии АС у больных РА значимую роль играют, так называемые, специфические ФР, связанные с патогенезом РА, и отчасти со способами его терапии.
Впервые установлено, что уровень СРБ является наиболее чувствительным лабораторным параметром как для оценки активности (особенно в дебюте), так и эффективности терапии РА, ассоциируется с напряженностью свертывающей системы крови и липидного обмена, и, дополняя традиционных ФР, одновременно является и прогностическим маркером в отношении риска развития КВЗ и их осложнений у больных РА.
Установлено, что наиболее информативными проявлениями РА в дебюте являются: утренняя скованность, положительный тест поперечного сжатия, уровень СРБ, активация CD4+Т-лимфоцитов, и отмена НПВП на определенный срок способствует появлению типичных симптомов заболевания.
Комбинированное применение МТ и низких доз ГК (в качестве бридж терапии) и по специальным показаниям перевод терапии в интенсивном режиме у пациентов с РРА в диапазоне локно возможности, по сравнению с больными с развернутой стадией заболевания у подавляющего большинства больных индуцирует состояние клинической ремиссии (70,4% против 40);
Установлено, что длительное применение эналаприла в комбинации с МТ, у больных РА с КВП приводит к нормализации АД, вызывает регрессию ГЛЖ, улучшает МЦ и гемокоагуляционые показатели, и положительно влияет на липидный обмен .
Наличие ревматоидного васкулита у пациентов с самым неблагоприятным вариантом течения РА - быстропрогрессирующий с постоянно высокой активностью, является прямым показанием к терапии в интенсивном режиме - пульс-терапии.
Практическая значимость работы. Выявленный широкий спектр кардиоваскулярных симптомов при комплексной оценке состояния КВС у больных РА, несмотря на скудность субъективной симптоматики, диктует необходимость их своевременной диагностики.
Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов у больных РА диктует необходимость своевременного выявления и коррекции модифицируемых ФР.
С целью ранней диагностики АС и КВП необходимо динамическое обследование всех пациентов с РА с использованием УЗИ сонных артерий, ЭКГ, ЭхоКГ.
У больных РА целесообразно определение концентрации СРБ в динамике для оценки не только активности заболевания и эффективности терапии, но и с целью оценки кардиоваскулярного риска.
Оценка характера МЦ нарушений, состояния свертывающей системы крови и липидного обмена у больных РА может помочь в своевременной диагностике степени изменений изучаемых параметров на фоне высокой степени активности воспалительного процесса, АГ, АС и КВП.
Оценка степени функциональных нарушений, КЖ и уровня тревожности при коморбидности РА с КВП показывает, что хроническое прогрессирующее течение заболевания оказывает выраженное отрицательное влияние на функциональное состояние, КЖ и на систему психологических защитных механизмов личности больных, обусловливая высокий уровень тревожности.
Диагностика РА на ранних стадиях является достаточно трудной задачей, эти трудности имеют не только медицинский, но и организационный характер, и эти аргументы диктуют необходимость создания в нашей республике клиник раннего артрита.
Комбинированное применение МТ и низкие дозы ГК, в качестве бридж терапии сроком на 3 мес. у больных РРА в диапазоне локно возможности приводит к достаточно длительной клинико-лабораторной ремиссии.
Опыт сочетанного использования МТ и эналаприла у больных РА в сочетании с КВП с учетом иммунологических сдвигов, регрессии большинства кардиоваскулярных симптомов и значительное улучшении МЦ и гемокоагуляционных показателей, а также липидного обмена является патогенетически обоснованным, что позволяет рекомендовать их для широкого практического использования.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Общая характеристика пациентов в основной группе и их отличительные особенности. Обзор клинико - ЭКГ оценок состояния КВС у больных РА.
2. Вопросы коморбидности РА с АГ: особенности развития АГ, взаимосвязанность петогенетических механизмов, зависимость показателей гемодинамики от активности РА и наличия АГ.
3. О роли традиционных и специфических ФР, а также СРБ в раннем развитии АС при РА.
4. Оценка морфо-функциональных особенностей левых отделов сердца при РА.
5. Связь изменений в свертывающей системе, МЦ кровотока и липидного обмена с иммунологическими нарушениями, происходившими при РА в сочетании с КВП.
6. Ранний РА: клинико-иммунологическая характеристика, диагностика и вопросы терапии.
7. Оценка эффективности применения МТ и эналаприла у больных РА в сочетании с КВП, оптимизация терапии в целом и принципы интенсификации лечения при быстро прогрессирующей РА с постоянно высокой активностью.
Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения и материалы диссертации внедрены в практику обследования и лечения больных в ревматологическом отделении ГКБ № 5 г.Душанбе, а также в учебную программу кафедры пропедевтики внутренних болезней ТГМУ им. Абуали ибни Сино. Итоги научно-исследовательской работы вошли в изданные по университетскому плану внедрения методические рекомендации (1. Современные международные индексы и инструменты оценки активности, функционального статуса, качества жизни и уровня тревожности больных ревматоидным артритом; 2. Кардиоваскулярные аспекты ревматоидного артрита: факторы риска, патогенетические механизмы, комплексная диагностика), оформлены 2 отраслевыми рационализаторскими предложениями, 6 актами о внедрении результатов научных исследований в практику здравоохранения.
Апробация работы. Основные положения диссертации опубликованы в печати (38 печатных работ, из которых 10 в журналах, включенных в перечень ВАК, 2 методические разработки и 2 рационализаторские предложении). Результаты исследований доложены и обсуждены на 52, 55, 56-х годичных научных конфренциях ТГМУ им. Абуали ибни Сино (Душанбе, 2004, 2007, 2008), республиканской научно-практической конференции с международным участием (Турсунзаде, 2007), ХIII Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2007), II съезде кардиохирургов Центральной Азии (Душанбе, 2008), V съезде терапевтов Узбекистана (Ташкент, 2008), III республиканской конференции кардиологов (Душанбе, 2008), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 255 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами, 22 рисунками и 4 клиническими наблюдениями. В списке литературы приведены 426 источников, из них 297 на русском языке и 129 Ц на иностранных языках.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования В исследование были включены 2 группы больных основная группа, и группа больных с ранним РА, которым верификация диагноза проводилась на ранних этапах (12 мес) болезни.
Основную группу составили 119 пациентов с достоверным по критериям АКР (1987г.), в группу раннего РА вошли 27 больных, которым при первом поступлении в стационар в период с 2005 по 2009 гг. был верифицирован диагноз РА при продолжительности заболевания не более 12 месяцев с момента появления симптомов воспалительного поражения суставов. Контрольную группу составили 40 человек (28 женщины и 12 мужчин) без ревматических и кардиоваскулярных заболеваний, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными.
Все больные обследовались в клинике пропедевтики внутренних болезней ТГМУ им. Абуали ибн Сино (на базе ревматологического отделения ГКБ №5, г. Душанбе) в период с 2005 по 2010 г. и осматривались лично автором в качестве либо лечащего врача, либо ассистента кафедры. Обследование в стационаре проводилось при включение пациента в исследование и далее на этапах наблюдения в сроки 6, 12 месяцев и далее, каждые полгода в зависимости от эффективности проводимой терапии.
Подавляющее большинство больных (84,1%) составляли женщины и лица трудоспособного возраста (табл.1). Возраст пациентов к началу исследования колебался от 17 до 70 лет, средний возраст составил 45,33,4 года, что в целом соответствует общей тенденции при РА (Каратеев Д.Е., 2003). Из общего числа больных основной группы, большинство пациентов (76,5%) были взяты под наблюдением в поздние сроки наблюдения. Пациенты поступали в клинику в среднем через 3,51,4 гола от начала заболевания. Из общего числа больных с поздней стадией РА длительность болезни от 2 до 5 лет была у 44 (36,6%) и более 5 лет - у 52 (43,7%).
Таблица 1
Клиническая характеристика больных РА в основной группе
Клиническая характеристика на момент начала наблюдения | Число больных, n = 119 | ||
абс. | % | ||
Пол | мужской | 19 | 15,9 |
женский | 100 | 84,1 | |
Средний возраст, годы | 45,33,4 | - | - |
Клиническая стадия | развернутая - >1 года | 23 | 19,3 |
поздняя - >2 лет | 96 | 80,7 | |
Системные проявления | отсутствуют | 41 | 34,5 |
присутствуют | 78 | 65,5 | |
Степень активности | I | 25 | 21,1 |
II | 39 | 32,7 | |
III | 55 | 46,2 | |
Функциональный класс | I | 14 | 11,7 |
II | 49 | 41,2 | |
III | 40 | 33,7 | |
IV | 16 | 13,4 | |
Диагностика РА проведена в соответствии с пересмотренными в 1987 г. Американской коллегии ревматологов (АКР). Формулировка диагноза проведена в соответствии с новой рабочей классификацией РА (Насонов Е.Л. и соавт, 2008).
Из 119 больных основной группы ревматоидный олигоартрит диагностирован у 13 (10,9%), полиартрит - у 106 (89,1%) и РА с системными проявлениями - у 78 (65,5%) пациентов. С I степенью активности РА было 25 (21,6%), со II-39 (32,7%) и с III-55 (46,2%) больных. По данным рентгенографии суставов (преимущественно рентгенография кистей и дистальных отделов стоп) I стадия РА выявлена у 8 (6,7%), II - у 25 (21,0%), III - у 68 (57,2%) и IV - у 18 (15,1%) пациентов. Функциональные классы (ФК) I, II, III и IV установлены соответственно у 14, 49, 40 и 16 обследованных больных. Подавляющее большинство пациентов (85,7%) страдали серопозитивным РА.
У всех пациентов на этапах исследования оценивались показатели, характеризующие активность и прогрессирование РА.
Степень активности РА определяли с помощью индексов DAS28 (disease activity score) и показателя воспалительной активности (ПВА). Значения DAS28 <2,6 соответствуют ремиссии, 2,6 - 3,2 - 1 степени активности, 3,3 - 5,1 - II степени и > 5,1 - III степени. Значение индекса ПВА (разработан в Институте ревматологии РАМН на основе DAS28) <10 соответствуют ремиссии, <60 - I степени активности, от 60 до 140 - II степени и > 140 - III степени (Насонов Е.Л. и соавт., 2008).
Принадлежность РА к серопозитивному или серонегативному вариантам устанавливалась по реакции латекс-агглютинации. Серопозитивными считались пациенты с титром РФ > 1:40.
Рентгенологические стадии РА определялись по модифицированной классификации Stein broker путем стандартной рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп. По показаниям проводилась рентгенография крупных суставов.
C целью выявления, оценки характера и динамики системных проявлений РА применяли клинические, лабораторные и инструментальные методы обследования органов и систем. В целом у обследованных больных наиболее частыми системными проявлениями РА были: аутоиммунная анемия (у 57,1% пациентов), поражения КВС (у 51,2%), лихорадка (у 22,7%), ревматоидные узелки - РУ (у 29,4%), чувствительная полинейропатия (у 10,6%), снижение массы тела (у 27,6%), дигитальные капиляриты (у 7,6%), адгезивный серозит (у 15,9%), лимфаденопатия (27,7%), ревматоидный гломерулонефрит (у 1,6%). Малочисленность больных РА с патологиями почек отчасти связана с тем, что большинство из них были исключены из дальнейшего наблюдения.
В целом анализ клинической характеристики, медицинской документации и результатов опроса пациентов основной группы показывает, что особо отличительными особенностями наших больных являлись: поздняя диагностика; присутствие многочисленных системных проявлений РА; практически постоянное присутствие анемии; бесконтрольный прием НПВП и ГК (периодически курсами или постоянно, и, нередко, в больших кумулятивных дозах принимали подавляющее большинство больных - 53,7%); редкое применение препаратов из группы БПВП (всего 13,4%).
Биохимические и гематологические исследования проводились унифицированным методом в биохимической лаборатории ГКБ № 5 г.Душанбе.
Иммунологические исследования проводились в лаборатории клинической иммунологии Института гастроэнтерологии АН РТ.
Уровень иммуноглобулинов (A, M, G) в сыворотке крови исследовали методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Исследования количества Т- и В-лимфоцитов и их функциональных свойств осуществлялись с использованием панели моноклональных антител к поверхностным рецепторам CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD72+, CD95+, CD20+. Из периферической крови больных выделяли чистую суспензию лимфоцитов, которую затем исследовали методом дифференциального центрифугирования в градиенте плотности 1.077 (Histopague, Sigma, США). Высчитывали иммунорегуляторный индекс супрессии (CD4+/CD8+) и индекс апоптоза (CD95+/CD3+).
Концентрацию СРБ (в мг/л) в сыворотке крови определяли методом латекс-агглютинации согласно инструкции фирмы изготовителя (ООО Ольвекс диагностикум, 193029, СПб, Россия).
У обследованных больных состояние свертывающей системы крови оценивали по следующим показателям: количество тромбоцитов в периферической крови, уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК, мг/л), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, сек.) - тест моделирует внутренний путь активации свертывающей системы крови и зависит от следующих факторов свертывания: Х11, Х1, Х, У111, 1Х, 11, 1; протромбиновое время (ПТВ, сек.); международное нормализованное отношение (МНО, у.е.); концентрации фибриногена (г/л) и продуктов деградации фибрин/фибриногена (ПДФ, мг/л).
Коагуляционные параметры системы гемостаза определяли на программируемом коагулометре Минилаб -701 с использованием диагностических наборов фирмы Ренам (Россия) (Козлова А.А., 2003).
Всем пациентам проводилось рентгенологическое исследование грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, регистрировалась ЭКГ в 12 общепринятых отведениях в динамике (минимум 2 раза). Некоторым пациентам при необходимости осуществлялись пробы с дозированной физической нагрузкой (велоэргометрия).
С целью исследования сердца и оценки состояния центральной и внутрисердечной гемодинамики всем пациентам проводилась ЭхоКГ по стандартной методике (Струтынский А.В., 2007) на ультразвуковом аппарате PHILLIPS 8D - 800 (Германия), линейным датчиком 3,5 мГц. ЭхоКГ проводилась в М-модальном и двухмерном режиме в общепринятых эхокардиографических позициях.
У обследованных пациентов оценивали следующие морфоЦфункциональные параметры ЛЖ: конечные диастолический и систолический размеры (КДР и КСР, см), конечные диастолический и систолический объемы (КДО и КСО, мл), толщину межжелудочковой перегородки в диастоле и систоле (МЖПд и МЖПс, см), толщину задней стенки в диастоле и систоле (ТЗСд и ТЗСс, см). Гипертрофию ЛЖ констатировали при наличии двух ее признаков - МЖПд и ТЗСд = 11 мм и более.
Определяли основные параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики (УО ЛЖ, мл, МОК, л/мин, СИ, л/мин/м2, ФВ,%,).
Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по результатам исследования трансмитрального диастолического кровотока в импульсном допплерографическом режиме (Струтынский А.В., 2006). При этом определяли скорость кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (Ve-mitr., м/сек), скорости кровотока во время систолы предсердий (Va-mitr., м/сек), и их соотношение - (Ve-mitr/Va-mitr., у.е.), то есть отношение максимальных скоростей и/или интегралов скоростей раннего и позднего наполнения.
Обследованным больным так же осуществлялась эхокардиографическая оценка состояния клапанного аппарата сердца и перикарда.
С целью поиска субклинических симптомов АС обследованным пациентам проводилась ультрасонография сонных артерий в режиме реального времени с определением толщины КИМ (мм) на ультразвуковом аппарате PHILLIPS 8D -800, Германия. При этом использовался линейный датчик с частотой излучения 7 мГц.
Исследование МЦ кровотока у обследованных больных нами осуществлялось с помощью конъюнктивальной биомикроскопии.
Конъюнктивальная биомикроскопия проводилась из наружнолатерального доступа на щелевой лампе фирмы Цейсс (Германия) при увеличении в 32 раза. Для оценки выраженности микроциркуляторных нарушений в конъюнктиве глазного яблока использовали систематизацию признаков и по балльную их оценку, усовершенствованную С.А.Селезнёвым с соавт. в 1985 г. При этом учитывались сосудистые изменения (неравномерность калибра, аневризмы, извитость, количество функционирующих капилляров, артерио-венулярные соотношения, наличие сосудистых клубочков), а также внутрисосудистые (скорость и характер кровотока, феномен внутрисосудистой агрегации крови) и внесосудистые (мутный фон, кровоизлияния, пигментные пятна). Сумма показателей по всем признакам обозначалась как общий конъюнктивальный индекс (ОКИ). Помимо ОКИ определялись парциальные конъюнктивальные индексы: СКИ - сосудистый, ВнуКИ - внутрисосудистый и ВнеКИ - внесосудистый или периваскулярный.
Для сравнения конъюнктивальная биомикроскопия была выполнена 18 здоровым лицам, сопоставимыми по полу и возрасту с обследованными пациентами. У контрольных лиц были получены следующие результаты: СКИ=3,340,60; ВнуКИ=1,14 0,30; ВнеКИ=0; ОКИ=4,10 0,40.
С целью изучения характера иммуноморфологических изменений кожи и их сопоставления с клиникоЦлабораторными параметрами 15 пациентам с РА с различными клиническими проявлениями ревматоидного васкулита производилась биопсия клинически непораженной кожи.
Биоптаты клинически неизмененной кожи были взяты с области нижней трети предплечья. Биопсийные материалы из кожи исследовали гистологическими и гистохимическими методами.
С целью изучения особенностей морфологического изменения кожи готовили срезы толщиной 6 мкм с последующим определением в них, фиксированных иммунных комплексов методом прямой иммунофлюоресенции по Кунсу с использованием антисывороток к Ig A, Ig M, Ig G и фибрину.
Функциональные нарушения у больных основной группы определялись с помощью Станфордской шкалы оценки здоровья [Stanford Health Assessment Questionnaire - HAQ] в ее русском варианте (Амирджанова В.Н., 2008). Короткая версия HAQ переведена и адаптирована на многие языки, в том числе на русский, и может применяться для оценки состояния пациентов при прямом опросе, по почте, через интернет и др.. HAQ включает 30 вопросов, относящихся к активности пациента в повседневной жизни, сгруппированных в 8 шкал по 2 - 3 вопроса в каждой.
Индекс HAQ у наших пациентов, в соответствии с общепринятой методикой, подсчитывался как среднее арифметическое суммы в баллах (от 0 до 3) максимальных оценок по 8 основным категориям.
В качестве инструмента оценки КЖ у наших пациентов применялся опросник RAQoL (Rheumatoid Arthritis Quality of Life), предложенный в 1997 г. Z. De Jong и соавт. Данный опросник специально сконструирован и апробирован для использования при РА.
Опросник RAQoL состоит из 30 простых вопросов-утверждений, касающихся основных аспектов обыденной жизни пациента, на которые предлагается ответить да или нет. Сумма ответов да формирует количественную оценку КЖ (максимально 30 баллов).
У наших пациентов с целью оценки уровня тревожности как одного из важнейших компонентов психологического ущерба, наносимого болезнью, использовался русский адаптированный вариант хорошо известного теста Тейлора (Taylors Manifest Anxiety Scale - MAS) в модификации Норакидзе В.Г. (1975).
Тест Тейлора включает 50 утверждений, с которыми пациент должен согласиться или не согласиться (ответы да или нет). Согласно инструкции ответы пациента получают балльную оценку (максимально возможное число баллов - 50)..
С целью комплексной оценки тяжести состояния у наших пациентов применялся индекс тяжести РА (Каратеев Д.Е., 2003), разработанный и апробированный в Институте ревматологии РАМН.
Статистическую обработку материала проводили стандартными методами вариационной статистики, включая корреляционный анализ, с помощью статистических пакетов программы Microsolft Excel 7. Данные представлены в виде M+m, где M - среднее значение величины, m - ее стандартная ошибка. Для оценки достоверности различий между значениями использовали t - критерий Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-электрокардиографические изменения и оценка морфо-функциональных особенностей левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом
При клиническом исследовании состояния КВС у пациентов с РА в основной группе обращала на себя внимание скудность субъективной симптоматики, и подавляющее большинство обследованных больных (86,6%) активно не предъявляли жалоб, свидетельствующих о поражении КВС. Однако при целенаправленном расспросе и объективном исследовании у значительной части больных (у 32,4%), были выявлены те или иные симптомы, указывающие на наличие КВП у пациентов с РА.
В целом у обследованных пациентов наиболее частыми клиническими симптомами свидетельствующие о возможности КВП у больных РА были типичные загрудинные боли по типу стенокардии (у 13,4%), сердцебиение и одышка при физической нагрузке (у 31,6%), ослабление тонов сердца (у 34,5%) и систолический шум на верхушечной области сердца (у 41,2%).
Результаты исследования прежде всего показывают скудность и малочисленность субъективной симптоматики поражения КВС при РА, что согласуется с данными других исследователей (Козлова Л.К., 2003; Гавва Т.Н., 2006). По всей вероятности, тяжелое прогрессирующее поражение суставов (с постоянным болевым синдромом) и других внутренних органов, с одной стороны, а с другой, - активная и практически постоянная противовоспалительная терапия, включающая весь арсенал современных НПВП, ГК, нередко и центральных анальгетиков, в определенной степени могут маскировать клинические симптомы поражения КВС у пациентов с РА, о чем сообщают и другие исследователи (Якушева В.А., 2006). На наш взгляд, другим немаловажным моментом в гиподиагностики клинических симптомов КВП у пациентов с РА является недостаточное внимание к необходимости поиска этих симптомов, как со стороны врачей, так и самых больных, что было отмечено ранее и другими авторами (Насонов Е.Л. и соавт, 2008; Новикова Д.С. и соавт, 2009).
Известно, что при АГ риск развития кардиоваскулярных осложнений (КВО) напрямую связан с уровнем АД, повышение которого является одним из важнейших симптомом КВП (Ивлева А.Я., 2007; Беленков Ю.Н. и соавт., 2007).
Результаты настоящего исследования показывают, что, наряду с другими кардиоваскулярными проявлениями, повышение АД является довольно распространенным симптомом у больных РА. В целом, АГ к началу нашего наблюдения имела место у 43,7% пациентов основной группы. Группа больных РА с АГ объединяла в себя 52 пациентов, преимущественно женщин (88,5%), страдающих высокоактивным серопозитивным РА (причем у большинства из них - 59,6% имели место высокие титры РФ), у которых АГ присоединилась спустя 2,5 - 3 года, и средняя продолжительность АГ у обследованных составляла 5,21,6 лет. Наиболее отличительными особенностями пациентов данной категории являлись: большая длительность РА (>10 лет), наличие многочисленных системных проявлений болезни, высокие значения индекс тяжести РА (>10), концентрации СРБ (p<0,001), уровень тревожности по шкале Тейлора (p<0,001), наличие ярко выраженной гиперкоагуляции с ухудшением МЦ кровотока по данным конъюнктивальной биомикроскопии, постоянный и бесконтрольный прием НПВП и ГК (в 65,4% случаев в больших кумулятивных дозах).
Понимание роли воспаления в патогенезе и дестабилизации АГ (Дмитриев В.А. и соавт., 2006; Шилкина Н.П., и соавт., 2009), с одной стороны, а с другой, - значительное продление жизни пациентов с РА в связи с разработкой современных и высокоэффективных БПВП (Насонов Е.Л. и соавт., 2008-2009) и прогипертензивный эффект большинства антиревматических препаратов, прежде всего НПВП и ГК (МареевВ.Ю. 2003; Насонов Е.Л. и соавт., 2006, 2008), еще больше актуализируют проблему коморбидности РА и АГ.
Таким образом, тесная ассоциация АГ с активностью (СРБ, DAS28) и системными проявлениями РА, его продолжительностью, уровнями индекса тяжести заболевания, титром РФ и приемом антиревматических препаратов позволяет нам предположить, что формирование АГ у данного контингента больных в определенной степени взаимосвязанно с особенностями иммунопатологических нарушений, характерных для РА, и отчасти со способами его терапии, о чем сообщают и другие авторы (Саморядова О.С. и соавт., 1994, Зверева К.В., 1997; Шилкина Н.П. и соавт., 2009).
В то же время не вызывает сомнения, что АГ в свою очередь вносит существенный вклад в формирование большинства КВО у пациентов с РА.
У пациентов в основной группе ЭКГ в различных вариациях были обнаружены у 66 больных (55,4%), носили многочисленный и разнонаправленный характер, и, в основном, были представлены признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ - 47,3%), желудочковые (15,9%) и предсердные (10,9%) экстрасистолии, нарушение внутрижелудочковой проводимости (преимущественно по правой ножки пучка Гиса) (28,6%), безболевые ишемии миокарда (БИМ - 31,9%), диффузное снижение процессов реполяризации (43,7%). Признаки нарушения коронарной гемодинамики, мерцательная аритмия и суправентрикулярные пароксизмальные тахикардии являлись редкими ЭКГ находками и были выявлены соответственно у 12,6%, 3,4% и 4,2% пациентов основной группы.
Смещение сегмента SТ ишемического характера (при отсутствием болевых ощущением в области сердца), как правило, было зарегистрировано в период обострения суставного синдрома при проведении проб с физической нагрузкой (велоэргометрии) у 31,9% пациентов. Подобные изменения на ЭКГ у больных РА можно трактовать как эпизоды БИМ, которые, в основном, наблюдались у пациентов с тяжелыми высокоактивными формами РА с многочисленными системными проявлениями и длительным анамнезом. В подгруппе больных РА с БИМ среднее содержание СРБ в 1,5 раза превышала этот показатель у пациентов с РА без БИМ, что может свидетельствовать определенном вкладе системного воспаления в развитие ишемии миокарда у данной категории больных (Стрюк Р.И. и соавт., 2009).
У 5 (4,2%) больных РА в основной группе в процессе наблюдения, по результатам динамического ЭКГ исследования и консультации кардиологов, был установлен диагноз интрамуральный ИМ. Помимо этого, у 10 пациентов на основе динамического изучения были выявлены очаговые изменения, идентичные таковым, как при постинфарктном кардиосклерозе.
Анализ клинико-инструментальной характеристики больных РА, результаты лабораторного исследования, а также особенности течения ИМ позволили нам определить общие черты пациентов данной подгруппы: поздняя диагностика РА, высокая активность заболевания с многочисленными системными проявлениями, присутствие основных ФР атеросклероза, ярко выраженные гиперкоагуляционные сдвиги в крови, высокий уровень тревожности, гормонозависимость (без приема БПВП), систематический прием НПВП, безболевое течение ИБС и его хронологическая связь с суставным синдромом.
Полученные нами результаты о возможности развития ИМ и особенности его течения у больных РА с высокоактивными и тяжелыми формами заболевания совпадают с данными других исследователей (Махныр Е.Ф., 2005).
В целом, выяснение истинных причин ЭКГ изменений с учетом их многофакторности у пациентов с РА является непростой задачей и представляет большие трудности. По всей вероятности, в генезе большинства ЭКГ изменений у пациентов с РА, помимо текущего воспалительного процесса в миокарде, определенную роль играют и другие патологические факторы, которые часто сопутствуют РА. К таким факторам можно отнести: ГЛЖ, аутоиммунную анемию, ТДР и АГ (Леонова Е.А., 2006).
Помимо этого, при выяснении причин ЭКГ изменений у больных РА мы ориентировались на наличие хронологической взаимосвязи их появления с развитием и динамикой суставного синдрома, обратным развитием данных изменений (а также других системных проявлений заболевания) под влиянием активной противовоспалительной терапии и исключением других заболеваний, сопровождающихся поражением КВС. Результаты настоящего исследования показали, что на фоне активной противовоспалительной терапии с применением БПВП (метотрексат) подавляющее большинства ЭКГ изменений, так и других висцеропатий у больных РА получили устойчивую тенденцию к обратному развитию. На наш взгляд, в процессе изучения генеза ЭКГ изменений у пациентов с РА синхронность течения данных изменений и суставного синдрома на фоне адекватной противовоспалительной терапии является весьма важным аргументом (Munro R. et al., 1997; Стрюк Р.И. и соавт., 2009).
Наши исследования свидетельствуют, что наиболее частыми ЭхоКГ изменениями, характеризующими морфо-функциональные особенности левых отделов сердца у пациентов с РА, являлись: ГЛЖ, ДДЛЖ, эндокардит и адгезивный перикардит, которые были выявлены соответственно: у 44 (36,9%), 35 (29,4%), 18 (15,1%) и 19 (15,9%) пациентов от общего числа обследованных больных основной группы. Аналогичные результаты при оценке морфо-функциональных особенностей ЛЖ у больных РА получали и другие исследователи (Махныр Е.Ф., 2005; Колотова Г.Б. и соавт., 2007; Мясоедов Е.Е. и соавт., 2007). Проведенные исследования показали определенную взаимосвязь между показателями активности РА (DAS28, СРБ), уровнем АД и некоторыми ЭхоКГ-параметрами (ГЛЖ, ДДЛЖ и др.). Это дает основание утверждать, что активность РА и АГ играют ключевую роль в генезе большинства ЭхоКГ-изменений у пациентов данной категории, о чем сообщают и другие авторы (Шостак Н.А. и соавт, 2005; Хусаинов Д.К. и соавт., 2006; Шилкина Н.П. и соавт., 2009).
У больных РА без и с АГ были изучены и анализированы показатели, характеризующие морфо-функциональные особенности левых отделов сердца (табл.2).
Анализ полученных результатов показывает, что у обследованных больных независимо от наличия АГ, размеры ЛЖ (КДР) и относительная толщина МЖП и ЗСЛЖ в диастоле имели тенденцию к увеличению и достоверно отличались от контроля (p<0,001), а КДО ЛЖ оказался достоверно выше (p<0,05) только в группе больных РА с АГ.
Таблица 2
Морфо-функциональные показатели левых отделов сердца у больных РА без и с АГ
Показатель | Группа контроля (n=40) | Больные РА без АГ (n=32) | Больные РА с АГ (n=28) |
КДР, см | 4,32 0,04 | 4,68 0,03*** | 4,86 0,04*** |
КДО, мл | 104 7,5 | 107,3 6,8 | 126,2 7,3* |
КСО, мл | 42,4 2,8 | 34,1 2,3* | 36,4 2,5 |
ОТ МЖП, (д), см | 1,21 0,02 | 1,39 0,03*** | 1,58 0,04*** |
ОТ ЗСЛЖ, (д), см | 1,32 0,03 | 1,61 0,04*** | 1,74 0,02*** |
ИММЛЖ, г/м2 | 98,6 5,4 | 112,6 6,1 | 123,4 6,3** |
Примечание: *- p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001 достоверность различий по сравнению с контрольными данными
Обращает на себя внимание тот факт (табл.2), что ИММЛЖ у пациентов РА с АГ оказался выше (p<0,05), чем при РА без АГ (123,46,3 и 112,66,1 г/м2). При этом у подавляющего большинства больных РА без АГ (64,5%) ИММЛЖ соответствовал критериям ГЛЖ и ассоциировался с большей долей пациентов с максимальной активностью РА (DAS28>6,3) в этой группе - 64,7% против 28,6% при РА с АГ (p<0,05).
Наряду с оценкой морфо-функциональных особенностей левых отделов сердца у больных РА без и с АГ в основной группе нами было изучено состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики (табл. 3).
Таблица 3
Показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных РА без и с АГ
Показатель | Группа контроля (n=40) | Больные РА без АГ (n=32) | Больные РА с АГ (n=28) |
УО, мл | 75,45,8 | 78,12 6,16 | 91,10 7,4 |
МОК, л/мин | 4,4 0,22 | 5,64 0,23*** | 7,12 0,14*** |
ФВ, % | 71,2 5,7 | 72, 44 5,9 | 72, 68 6,2 |
СИ, л/мин/м2 | 2,78 0,12 | 3,64 0,24** | 4,82 0,32*** |
Примечание: **- p<0,01; ***- p<0,001; достоверность различий по сравнению с контрольными данными
При анализе показателей ФВ и оценке систолической функции ЛЖ у наблюдаемых больных РА без и с АГ нарушений систолической функции ЛЖ (СДЛЖ) не было выявлено, показатели ФВ во всех случаев превышали 60%. В группе больных РА с АГ, УО оказался выше и достоверно (p<0,05) отличался от контроля. В то же время показатели центральной гемодинамики - МОК и СИ имели тенденцию к повышению, однако достоверно не отличались от контроля (p>0,05) как в группе РА без АГ, так и в присутствии АГ.
При оценки состояния систолической функции ЛЖ у наблюдаемых больных РА в основной группе, СДЛЖ в целом были выявлены у 10 пациентов (8,4%) из 119 обследованных, у которых ФВ стойко не превышала 45%. У пациентов данной подгруппы клинически также был верифицирован ряд симптомов (одышка, сердцебиение, периферические отеки и увеличение печени). Это согласуется с данными других исследователей, утверждающих, что систолическая функция ЛЖ у больных с РА длительное время остается в сохранности, о чем свидетельствуют нормальные показатели ФВ (Козлова Л.К., 2003; Колотова Г.Б. и соавт., 2007).
Если нарушения систолической функции ЛЖ среди пациентов с РА основной группы встречались довольно редко (у 8,4%), то частота встречаемости ДДЛЖ была значительно больше, и в целом ДДЛЖ выявлено у 35 (29,4%) обследованных. В подгруппе больных РА с ДДЛЖ наряду с высокой степенью активности заболевания (DAS28 >5,2 у 62,8% обследованных) присутствовали: АГ - у 20 (57,1%), ГЛЖ - у 22 (62,7%), аутоиммунная анемия - у 33 (94,2%), диффузно-дистрофические изменения в миокарде - у 32 (91,4%), нарушение внутрижелудочковой проводимости - у 12 (34,2%) пациентов.
Анализ полученных данных, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с РА, выявил нарушение процесса активного расслабления миокарда ЛЖ, о чем свидетельствует достоверное нарастание по сравнению с контролем ВИР (p<0,001), а также снижение скорости Е (p<0,05). Отношение интеграла А/интеграла Е и интеграл А/общий интеграл трансмитрального потока также значимо возросли у пациентов с РА при сопоставлении с контролем (p<0,001), что свидетельствует о нарастании активности предсердного вклада в наполнение ЛЖ у данной категории больных.
Анализ полученных результатов показывает, что развитие ДДЛЖ при РА по всей вероятности, имеет мультифакторный характер, в формирование которого, наряду с активностью заболевания и АГ, определенный вклад могут внести такие сопутствующие факторы, как анемия, дистрофические изменения в миокарде и нарушения внутрижелудочковой проводимости (Иванов Д.С. и соавт., 2004; Колотова Г.Б. и соавт., 2007; Мясоедов Е.Е. и соавт., 2008).
Киническое значение факторов риска и С-реактивного белка в раннем развитии атеросклероза у больных ревматоидным артритом
С целью оценки распространенности традиционных ФР АС, клинических и субклинических проявлений КВЗ у пациентов основной и контрольной групп анализировали классические ФР, проводили ультразвуковое сканирование сонных артерий с измерением толщины КИМ и изучали роль иммуновоспалительного компонента (СРБ) в атерогенезе при РА.
Классические кардиоваскулярные ФР (один и более) наблюдались у 102 из 119 (85,7%) пациентов При этом преобладающими являлись дислипидемия (у 78% больных), в основном за счет повышения ОХС и ТГ (64% и 68%). В контрольной группе классические ФР наблюдались в 68% случаев (p>0,05).
Анализ полученных результатов (табл. 4) показывает, что пациенты с РА по сравнению с контрольной группой были моложе (45 и 53 года соответственно; p<0,01). Однако, несмотря на это, у пациентов в основной группе чаще выявлялась АГ (43,4 и 22,6% соответственно; p<0,01), имели место более высокий уровень ТГ (1,44 и 0,48 ммоль/л соответственно; p<0,05) и ОХС (6,1 и 4,5 ммоль/л соответственно; p<0,05). Как видно из табл.4, частота других кардиоваскулярных ФР и значение СКР у пациентов с РА и лиц контрольной группы не различались. В то же время частота КВЗ (стенокардия, ИМ, инсульт) была достоверно более высокой у больных РА, чем в контрольной группе (13,4 и 0,8% соответственно; p<0,001).
Таблица 4
Сравнительная характеристика традиционных факторов риска и частоты встречаемости атеросклероза у больных РА
Показатель | Больные РА (n =119) | Контроль (n =40) |
Возраст, годы Частота гиперлипидемии,% ОХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л В-липопротеиды, ед. Частота АГ,% Процент случаев: -отягощенной наследственности по КВЗ -курения -сахарного диабета -ИМТ >25 кг/м2 -процент больных с СКР >20% Кардиоваскулярные нарушения, n/%: -стенокардия -ИМ -инсульт -очаговый кардиосклероз -любые из выше перечисленных | 45,43.2 6,10,4 1,440,08 65 5,2 43 31 ,9 21 2,5 26 30 13/10,9 5/4,2 3/2,5 10/8,4 26/21,8 | 53,64,8 * 4,50,6* 0,480,12* 55,4,8 ед. 22* 30 27,5 5 25 24 1/2,5 1/2,5* |
Примечание: *- p<0,05
У больных в основной группе (табл.5) уровень концентрации СРБ непосредственно зависел от степени воспалительной активности, и в целом, средний уровень СРБ составил 18,6 + 2,4 мг/л и был достоверно выше, чем в контроле (p<0,001).
Таблица 5
Уровень СЦреактивного белка и толщина КИМ сонных артерий у больных РА и в контроле
Показатель | Больные РА (n =119) | Группа контроля (n =40) | p |
Концентрация СРБ, мг/л: Основная группа (n = 119) РА, активность 1 (n = 25) РА, активность 11 (n = 39) РА, активность 111 (n = 55) Толщина КИМ, мм: средняя максимальная Процент больных с: толщиной КИМ > 0,70 < 0,90 мм АТБ (КИМ > 0,90 мм) | 18,62,4 12,21,4 14,61,8 24,62,2 0,800,06 0,920,08 64,74,4 23,63,2 | 5,81,6 5,81,6 5,81,6 5,81,6 0,680,04 0,790,06 13,61,2 4,80,6 | <0,01 <0,05 <0,01 <0,001 <0,05 <0,05 <0,001 <0,001 |
При этом установлена положительная корреляция между концентрацией СРБ и активностью болезни по индексам DAS28 (r=0,3; p<0,001), величиной СОЭ (r=0,4; p<0,001), уровнем ОХС (r=0,2; p<0,05) и значением КИМ (r=0,2; p<0,01). В контрольной группе корреляция между уровнями СРБ и традиционными ФР, клиническими проявлениями КВЗ и толщиной КИМ не выявлена (p>0,05) во всех случаях.
При разделении пациентов на группы со значением СРБ менее и более 18 мг/л также получены статистически значимые различия между клиническими и субклиническими проявлениями АС (табл.6).
Таблица 6
Связь между концентрацией СРБ, частотой КВЗ и толщиной КИМ (n=119)
Показатель | Концентрация СРБ, мг/л | p | |
< 18мг/л (n = 64) | > 18 мг/л (n =55) | ||
КВЗ, n (%) | 7 (10,91,3) | 19 (34,52,6) | < 0,01 |
ИБС, n (%) | 9 (14,11,2) | 14 (25,41,8) | < 0,05 |
Утолщение КИМ + АТБ, n (%) | 28 (43,83,4) | 46 (83,64,1) | < 0,001 |
КИМ средняя, мм | 0,720,04 | 0,880,04 | < 0,05 |
КИМ макс., мм | 0,800,06 | 1,20,08 | < 0,01 |
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о выраженной корреляции между уровнем СРБ и атеросклеротическим поражением сосудов при РА. Анализ и интерпретация результатов нашего исследования и данных литературы (Александрова Е.Н и соавт., 2007; Кухарчук В.В. и соавт., 2009; Шилкина Н.П. и соавт., 2009;) показывают, что уровень СРБ является наиболее чувствительным лабораторным параметром РА и, дополняя традиционные ФР, одновременно является прогностическим маркером в отношении риска развития КВЗ и их осложнений у пациентов с РА.
При ультразвуковом сканировании сонных артерий, увеличение толщины КИМ определялось у 65% пациентов в основной группы (p<0,01), при этом АТБ имели место у 34% обследованных (табл.6). При сопоставлении по возрасту пациентов основной группы и группы контроля установлено, что пациенты группы контроля до 40 лет не имели субклинических признаков АС. В то же время, в основной группе у больных моложе 30 лет в 18% случаев уже выявлялось утолщение КИМ, а в возрасте до 40 лет у 38% обследованных имело место увеличение толщины КИМ и АТБ.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об ускоренном развитии АС в исследуемой группе больных РА, что было отмечено ранее и другими авторами (Насонов Е.Л., 2004; Полякова С.А. и соавт, 2006; Мясоедов Е.Е. и соавт., 2008).
В процессе всестороннего исследования и комплексной оценки состояния КВС у 26 больных основной группы были выявлены клинические проявления КВЗ (инсульт - у 3, стенокардия - у 13, из них у 5 развился ИМ, очаговый кардиосклероз - у10) (табл.7).
Особенностью данной группы больных РА является более молодой возраст по сравнению с контрольной группой (47 и 53 года соответственно; p<0,01), поздняя диагностика (у 94,7%?) и большая длительность болезни (>10 лет), наличие многочисленных системных проявлений РА ( в том числе серозиты и васкулит), высокая частота АГ и гиперлипидемия, гиперкоагуляции и высокий уровень тревожности и концентрации СРБ (28,4 +2,2; p<0,001). Все пациенты данной подгруппы длительно (годами) получали преднизолон в больших кумулятивных дозах и НПВП без БПВП.
Полученные результаты показывают, что пациенты с РА и с клиническими проявлениями КВП отличались от контрольной группы только по уровню АД и липидов (ОХС, ТГ, в-липопротеиды). Однако, несмотря на скудность традиционных ФР осложнения КВЗ, связанные с АС (ИМ, очаговый кардиосклероз, инсульт) у пациентов с РА встречались достоверно чаще, чем в контрольной группе. Кроме того, проявления атеросклеротического поражения сосудов у больных РА выявлялись в значительно молодом возрасте и тесно ассоциировались с уровнем СРБ (p<0,01). Это дает основание предполагать, что ФР обусловленные самим заболеванием и его лечением, безусловно играли существенный роль в раннем развитии АС и КВО у больных РА (рис.1) (Насонов Е.Л., 2004; Попкова Т.В. и соавт., 2009).
Таблица 7
Характеристика больных РА в основной группы, имеющих клинические проявления кардиоваскулярной патологии (n = 26)
Показатель | Значение показателя |
Возраст, годы Длительность болезни, годы Активность РА по индексу DAS28, баллы Системные проявления, n /%: - РУ - анемия - ревматоидный васкулит - лихорадка - полиамиотрофия - серозиты Терапия глюкокортикоидами: - длительность приема, годы - кумулятивная доза, г. - доза преднизолона на момент обследования, мг Традиционные факторы риска КВЗ, n /%: - АГ - гиперлипидемия Толщина КИМ, мм: (КИМ 0,9 > мм) Число больных с АТБ (КИМ > 1,2 мм), п/% СКР > 20,% | 45 (20-64) 11 (5-25) 5,4 (3,3 -7,6) 12 (46,1) 18 (69,2) 8 (30,8) 5 (19,2) 21 (80,7) 3 (11,5) 2 -5; 21 (80,7%) 38,6 (22,5 -55,4) 10 (5-12,5) 22 (84,6) 24 (92,3) 16 (61,5) 12 (46,1) 23 (88,5) |
Рис.1. Частота встречаемости традиционных и специфических ФР развития КВЗ у больных РА
Таким образом, частота развития КВО, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов при РА по сравнению с контролем, с учетом скудности накопления традиционных ФР развития КВЗ подтверждает существенный вклад ревматоидного воспаления и, так называемых, специфических (болезньсвязанных) ФР в формировании сосудистых осложнений, что позволяет рассматривать РА и способы его терапии в целом, как дополнительные ФР развития КВО (Насонов Е.Л., 2004; Никитина Н.М. и соавт., 2009; Попкова Т.В. и соавт., 2009).
При анализе специфических ФР обращают на себя внимание высокие средние уровни СРБ, фибриногена, значительно превышающие нормальные показатели. Уровень СРБ >18 мг/л, рассматривающийся в последние годы в качестве одного из основных ФР развития КВЗ, отмечено у 68,6% больных РА в основной группе. Это вполне закономерно ввиду воспалительной концепции АС (Насонов Е.Л., 2003; Шилкина Н.П. и соавт., 2008; Цурко В.В. и соавт., 2009).
Состояние клеточного и гуморального иммунитета, свертываюшей системы крови, липидного обмена и микроцркуляции при ревматоидном артрите
Клеточный иммунитет у больных РА в поздних стадиях заболевания характеризовался снижением относительного содержания лейкоцитов и достоверное повышение содержания субпопуляции Т-лимфоцитов - Т-хелперов (CD4+; p<0,01), а так же недостоверное увеличение содержания Т - супрессоров - CD8+ (p>0,05). При этом в субпопуляции лимфоцитов определен значителный дисбаланс из-за значительного увеличения процентного содержания CD4+, что привело к заметному возрастанию иммунорегуляторного индекса супрессии (p<0,05).
У больных РА относительное содержание натуральных киллеров (CD16+ - NK) в периферической крови находилось в пределах нормы. Процентное содержание В-лимфоцитов у пациентов с РА превышало норму, и это отклонение оказалось статистически достоверным (p<0,05). У обследованных больных также выявлено достоверное (p<0,05) увеличение процентное содержания лимфоцитов, несущих на поверхности основной маркер апоптоза - CD 95+.
Полученные нами результаты подверждают ключевую роль в патогенезе РА активированных CD4+ Т - лимфоцитов, что согласуется с данными литературы (Сигидин Я.А. и соавт., 2004; Мазуров В.И. и соавт., 2008).
Полученные нами результаты показывают, что у больных РА в целом, независимо от степени воспалительной активности, имеет место достоверное повышение содержания основных классов иммуноглобулинов - Ig А, Ig M, Ig G по сравнению с контролем (p<0,05).
. И эти сдвиги более ярко были представлены у больных РА с III степенью активности, чем у больных РА со II и I степенью.
Из результатов исследования показателей свертывающей системы крови при сопоставлении с аналогичными параметрами контрольной группы, обращают на себя внимание достоверное (p<0,05-0,001) укорочение протромбинового времени, АЧТВ и уменьшение ПТИ и МНО, а также достоверное увеличение таких важнейших гемокоагуляционных параметров, как фибриноген, РФМК и ПДФ (p<0,001). Выявленное нами достоверное укорочение АЧТВ среди коагуляционных параметров в оценке гемокоагуляционного состояния крови у пациентов РА можно назвать ведущим параметром, поскольку тест АЧТВ позволяет выявлять функциональную недостаточность всех факторов внутреннего пути свертывания, а также дефицит прекалликреина (фактор Флетчера) и высокомолекулярного кининогена (фактора Фитцджеральда) (Козлова А.А., 2003).
Таким образом, выявленные сдвиги со стороны гемокоагуляционных показателей крови у пациентов РА свидетельствуют о совершенно определенной тенденции процесса свертывания крови в сторону гиперкоагуляции, о чем сообщают другие исследователи (Громов А.А., 1999; Хетагурова З.В. и соавт., 2006) .
В связи с клинической гетерогенностью РА представляет большой интерес изучение гемокоагуляционных показателей в зависимости от клинико-иммунологических особенностей, системных проявлений и степени активности заболевания.
Гемокоагуляционные показатели у пациентов РА с системными проявлениями имели разнонаправленный характер, в связи с чем результаты этих исследований раздельно (в зависимости от спектра экстраартикулярных симптомов) сопоставлены с данными контрольной группы (рис.2).
У больных РА с поражением ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС), где в клинической картине доминирующее место принадлежит вовлечению печени в ревматоидный процесс, отмечается определенная тенденция в сторону гипокоагуляции, обусловленная достоверным удлинением протромбинового времени,теста АЧТВ и длительности свертывания и увеличением ПТИ и МНО по сравнению с контролем (рис.2). В то же время значения уровня фибриногена, РФМК и ПДФ у пациентов данной категории практически не претерпевали существенных изменений по сравнению с контролем (p>0,05).
Рис.2. Гемокоагуляционные параметры крови у пациентов РА с системными проявлениями
У пациентов РА с поражением КВС и серозных оболочек (рис.2) обращали на себя внимание достоверные изменения со стороны всех гемокоагуляционных параметров крови. Причем направленность этих сдвигов совершенно определенно свидетельствовала о резко выраженной гиперкоагуляции, преимущественно за счет таких показателей, как тест АЧТВ, МНО, РФМК и уровень фибриногена. При индивидуальном анализе названных показателей, у пациентов РА с поражением КВС и серозных оболочек выявлено высоко достоверное увеличение уровня РФМК (лбелка предшественника тромба). Данный факт указывает на наличие у пациентов данной категории депрессии фибринолиза, что в определенной степени еще больше драматизирует тромбогенную ситуацию при коморбидности РА и КВЗ.
Таким образом, дифференцированный внутригрупповой анализ сдвигов гемокоагуляционных показателей по преимущественному поражению той или иной системы свидетельствует о том, что патологические результаты АЧТВ, ПТИ, МНО, фибриногена, РФМК и ПДФ значительно чаще встречались и гораздо резче были выражены у пациентов с РА с поражением КВС. Это дает основание для заключения об определенной связи изменений гемокоагуляционных показателей с системными проявлениями РА.
Сравнительное сопоставление значения АЧТВ, РФМК и ПДФ с титром РФ позволило установить между ними отчетливую взаимосвязь - у пациентов РА с высоким титром РФ (> 1:320 по латекс тесту) патологические результаты АЧТВ, РФМК и ПДФ были существенно выше, чем у больных с низкими титрами РФ. Нами выявлено наличие прямой корреляционной связи между уровнем РФМК титром РФ (r=0,42) и отрицательной - между титром РФ и значением АЧТВ (r= -0,36).
Активность воспалительного процесса у пациентов РА, безусловно, оказывает существенное воздействие на многочисленные параметры гомеостаза, в том числе, на состояние свертывающей системы. В этой связи представляет несомненный интерес изучение параметров свертывающей системы крови у пациентов РА в зависимости от степени активности воспалительного процесса (табл.8).
При сравнительном сопоставлении гемокоагуляционных показателей у больных РА с I степенью активности с аналогичными параметрами у контрольной группы определена тенденция АЧТВ к укорочению и нарастанию концентрации фибриногена, хотя эти параметры достоверно не отличались от контроля. Все остальные гемокоагуляционные показатели также мало отличались от контроля.
Таблица 8
Показатели свертывающей системы крови у больных РА в зависимости от степени активности, по сравнению с контролем
Показатель | Контроль | Больные РА (n = 119) | P1 | Р2 | Р3 | ||
I (n =25) | II (n =39) | III (n =55) | |||||
ПТ/время, с | 16,21,3 | 16,11,2 | 12,00,6 | 11,40,5 | >0,05 | <0,01 | <0,001 |
АЧТВ, с | 35,42,6 | 28,91,8 | 24,31,7 | 21,81,6 | <0,05 | <0,01 | <0,001 |
ПТИ, % | 94,67,8 | 91,48,3 | 78,26,2 | 72,36,8 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
МНО, у.е. | 1,520,12 | 1,480.16 | 1,340,18 | 1,220,12 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
Фиб-ген,г/л | 3,50,5 | 4,00,3 | 5,50,5 | 6,40,4 | >0,05 | <0,01 | <0,001 |
РФМК,мг % | 5,10,16 | 5,80,18 | 8,60,12 | 12,00,14 | >0,05 | <0,001 | <0,001 |
ПДФ, мг % | 4,60,8 | 5,10,6 | 9,10,8 | 10,20,4 | >0,05 | <0,001 | <0,001 |
У больных РА со II и III степенью активности, по сравнению с пациентами с I степенью активности, за исключением МНО и ПТИ, достоверные сдвиги претерпевали все остальные изучаемые гемокоагуляционные показатели.
Таким образом, в табл.8 обращает на себя внимание закономерное увеличение количества параметров с достоверным различием по мере нарастания степени активности воспалительного процесса у пациентов РА. Подобная же закономерность определяется и в качественном плане, то есть с нарастанием активности заболевания неуклонно увеличивается степень достоверности различий по каждому параметру свертывающей системы крови.
Прогрессирование гиперкоагуляции по мере нарастания степени активности РА, безусловно, наводит на мысль о связи между этими показателями. Для подтверждения этого предположения проведен корреляционный анализ между некоторыми гемокоагуляционными данными и лабораторными (СОЭ,СРБ, Ig G ) показателями активности РА. При этом установлена корреляция между СРБ и фибриногеном, РФМК (соответственно: r=0,078; r = 0,034); СОЭ и РФМК (r=0,21); Ig G и РФМК (r=0,21). Содержание СРБ отрицательно коррелировало со значением АЧТВ (r= -0,28).
С целью выяснения связи изменений гемокоагуляционных и иммунологических показателей проведено индивидуальное сопоставление некоторых наиболее информативных показателей свертывающей системы (АЧТВ, фибриноген, РФМК) с уровнями CD4+ и отдельных иммуноглобулинов. Оказалось, что индивидуальные колебания значений АЧТВ, фибриногена и РФМК наблюдались соответственно у 26, 24 и 22 больных РА с повышенными цифрами CD4+ и IgM. Это дало основание к предположению о возможной связи изменений этих гемокоагуляционных показателей с увеличением в крови процентного содержания отдельных субпопуляций ТЦлимфоцитов и иммуноглобулинов. С целью верификации этого мнения проведен анализ между индивидуальными значениями показателей АЧТВ, фибриногена и РФМК и Ig M, в результате которого выявлен параллелизм между увеличением содержания Ig М и укорочением продолжительности АЧТВ, увеличением концентрации фибриногена и РФМК.
Таким образом, в результате исследования гемокоагуляционных показателей у пациентов с РА установлено, что эти показатели претерпевают значительные изменения и направленность этих сдвигов зависит от клинико-анатомических форм заболевания, степени активности воспалительного процесса и состояния клеточного и гуморального иммунитета у пациентов данной категории (Ребров А.П. и соавт., 2004; Хетагурова З.В. и соавт., 2006; Никитина Н.М. и соавт., 2009).
Результаты исследования показателей липидного спектра крови у пациентов РА по сравнению с контролем, показывают, что у обследованных больных независимо от клинико-лабораторных особенностей заболевания, давности и степени воспалительной активности процесса отмечается статистически достоверное повышение содержания ОХС (p<0,05) и ТГ (p<0,001). В то же время по уровня В-липопротеидов у обследованных больных также отмечена тенденция к нарастанию, что, однако, не показало достоверного отличия от контроля (p>0,05).
Таким образом, выявленные нами сдвиги в показателях липидного спектра крови у пациентов РА свидетельствуют о наличии умеренной дислипопротеидемии у больных данной категории, что согласуется с мнением других авторов (Казначеев Л.Н. и соат., 2001; Козлова Л.К., 2003;).
Для более целенаправленной оценки состояния липидного обмена у обследованных пациентов и выявления предполагаемых факторов, способствующих нарушению липидного спектра крови у больных РА, исследование изучаемых показателей проведено в зависимости от степени активности заболевания и приема ГК.
Нами установлено, что по мере нарастания степени воспалительной активности у пациентов с РА наблюдается прогрессирующая тенденция к нарушению липидного обмена. Проведенные в этом плане исследования показали достоверную корреляционный связь между показателями активностью РА (DAS28, СРБ) и уровнем ОХС и ТГ.
С целью более корректной оценки связи между степенью активности РА и показателями липидного спектра крови, пациенты РА были разделены на две подгруппы (табл.9). Первую составили 64 пациента с умеренным увеличением концентрации СРБ (<18 мг/л), а вторую - 55 пациентов с выраженным увеличением уровня СРБ (>18 мг/л).
Таблица 9
Связь между показателями липидного спектра крови и СРБ у пациентов РА
Показатель | Концентрация СРБ, мг/л | p | |
< 18 мг/л (n=74) | > 18 мг/л (n=45) | ||
ОХС, ммоль/л | 5,1 0,6 | 7,8 0,5 | <0,05 |
ТГ, ммоль/л | 1,02 0,12 | 1,69 0,8 | <0,05 |
В-липопротеды, ед. | 64 5,2 | 85 6,7 | <0,05 |
Данные, представленные в табл.9, показывают, что при разделении пациентов с РА на подгруппы со значением СРБ менее и более 18 мг/л определяются статистически значимые различия между уровнем СРБ и показателями концентрации ТГ и В-липопротеидов.
Таким образом, по мере нарастания степени воспалительной активности у пациентов с РА наблюдается прогрессирующая тенденция к нарушению липидного обмена крови. И эти сдвиги наиболее ярко наблюдаются у пациентов РА с III степенью активности. У больных РА с нормальными показателями липидного обмена активность заболевания всегда соответствовала 1 степени. Кроме того, у больных РА выявлена прямая корреляционная связь между величиной СОЭ, уровнем СРБ и ОХС и ТГ. Полученные нами результаты показывают, что активность воспалительного процесса у больных РА оказывает существенное влияние на развитие дислипопротеидемии. Кроме того, у пациентов данной категории увеличение концентрации СРБ не только отражает активность воспаления, но ассоциируется с нарушениями липидного спектра крови (Ребров А.П. и соавт., 2004; Ильина А.Е., 2005).
В исследованиях липидного спектра крови у пациентов с РА, наряду с активностью воспалительного процесса, другим важным фактором в изменении липидного обмена, безусловно, является присутствие ГК в терапии больных данной категории.
С целью выявления возможной связи между приемом ГК и нарушениями липидного обмена, больные РА были разделены на две подгруппы (табл.10). Первую составили 39 пациента, в комплексной терапии которых отсутствовал прием ГК, а вторую - 47 пациента, длительно принимающих ГК в больших кумулятивных дозах.
Таблица 10
Связь между показателями липидного спектра крови и терапии ГК у больных РА
Показатель | Больные РА (n=86) | p | |
ГК л- (n =39) | ГК л+ (n =47) | ||
ОХС, ммоль/л | 5,2 0,6 | 6,7 0,8 | >0,05 |
ТГ, ммоль/л | 1,04 0,08 | 1,62 0.06 | <0,001 |
В-липопротеды, ед. | 65 4,8 | 85 6,7 | <0,05 |
При разделении пациентов с РА на подгруппы, в зависимости от отсутствия или присутствия ГК в комплексной терапии заболевания (табл.10), отмечаются статистически значимые различия по всем исследуемым параметрам. В подгруппе больных РА, получавших преднизолон, величина ОХС была выше, чем у пациентов, не получаавших его (соответственно 6,70,8 и 5,2 0,6 ммоль/л; р>0,01). При РА нами выявлена прямая корреляционная зависимость между длительностью приема и кумулятивной дозой преднизолона и уровнем ОХС (r=0,44) и ТГ (r=0,32).
Таким образом, изучение состояния липидного обмена у больных РА показывает, что активность воспалительного процесса и длительный прием ГК (преднизолона) существенно влияют на развитие дислипопротеидемии у пациентов данной категории.
С помощью конъюнктивальной биомикроскопии у 64 пациентов основной группы осуществлено исследование особенностей МЦ кровотока. У обследованных пациентов, с целью оценки выраженности микроциркуляторных нарушений в конъюнктиве глазного яблока использовали систематизацию признаков и по-балльную их оценку, усовершенствованную С.А. Селезнёвым и соавт. (1985). При этом нами учитывались сосудистые изменения, а также внутри- и внесосудистые параметры МЦ кровотока. Сумма показателей по всем признакам обозначалась как ОКИ. Наряду с ОКИ оценивались парциальные конъюнктивальные индексы: СКИ, ВнуКИ и ВнеКИ.
С целью более корректной оценки характера МЦ нарушений и их связи с АГ, пациенты с РА были разделены на две подгруппы. Первую составили 32 пациента без АГ, а вторую - 28 пациентов с АГ.
Результаты исследования характера нарушений МЦ кровотока у пациентов с РА без и с АГ сопоставлены с аналогичными данными в контроле и представлены в табл.11
Таблица 11
Конъюнктивальные индексы у пациентов РА с АГ по сравнению с контролем
Показатель, баллы | Контроль (n =18) | Больные РА (n = 58) | P1 | P2 | |
без АГ (n =25) | с АГ (n =33) | ||||
СКИ | 3.23 0,52 | 5,06 0,33 | 6,72 0,54 | <0,01 | <0,001 |
ВнуКИ | 1,18 0,21 | 2,41 0,44 | 3,69 0,46 | >0,05 | <0,001 |
ОКИ | 4,22 0,32 | 7,94 0,78 | 11,24 0,80 | <0,001 | <0,001 |
При исследовании особенностей нарушений МЦ кровотока у пациентов РА по данным биомикроскопии сосудов бульбарные конъюнктивы (табл.11) выявлены достоверно более высокие значения СКИ и ОКИ у больных РА с АГ, чем у пациентов без неё. При этом у пациентов с РА установлена прямая корреляционная зависимость между величиной СКИ и ОКИ и уровнем систолического (соответственно: r =0,50 и r =0,61) АД.
В подгруппе пациентов РА с АГ при конъюнктивальной биомикроскопии определялись извитость сосудов, неравномерность их калибра, формирование в отдельных случаях сосудистых клубочков. При этом артериолы в подавляющем большинстве случаев были спазмированными, а венулы - аневризматически расширенными.
Таким образом, микроциркуляторные нарушения у пациентов РА носят однонаправленный характер, и, в основном, они связаны с нарушением архитектоники сосудов. Полученные нами результаты показывают, что структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла у больных РА с АГ оказались более выраженными, чем у пациентов без АГ (Ионова С.В., 1998; Козлова Л.К., 2003; Ландышев Ю.С. и соавт., 2006).
Оценка функционального состояния, качество жизни и уровень тревожности у больных ревматоидным артритом
У пациентов с РА в основной группы функция суставов оценивалась при каждом обследовании больного, в первую очередь, с помощью определения ФК согласно новой классификации РА (Насонов Е.Л. и соавт., 2008). Установлено, что у обследованных пациентов наиболее часто встречаются ФК 11 и 111, которые были обнаружены соответственно у 49 и 40 больных основной группы.
С целью более точной оценки характера функциональных нарушений в повседневной жизни больных РА, мы применяли Станфордский индекс HAQ. Анкетирование пациентов проводилось дважды - первый раз при включении больного в исследование и второй раз при завершении работы, в основном, во время стационарного лечения. Всего анкеты заполнили 78 пациентов.
При оценке изменений индекса HAQ у пациентов с РА нами было установлено достоверное его повышение по сравнению с больными группы РРА (соответственно: 1,4842 и 0,4418; p<0,05). Анализ динамичного изменения индекса HAQ показал быстрое его повышение в первые 5 лет болезни.
Таким образом, при анализе функциональных нарушений и изменения индекса HAQ у больных РА, нами выявлена отчетливая тенденция к прогрессивному ухудшению изучаемых параметров, особенно в первые 5 лет болезни (Каратеев Д.Е., 2003).
В последние годы наблюдается возрастающий интерес к изучению КЖ больных РА В соответствии с новой концепцией клинической медицины КЖ пациента является либо главной, либо дополнительной, либо единственной целью при лечении пациента в инкурабельной стадии заболевания. В настоящее время снижение КЖ признано одним из важнейших показателей, характеризующих ущерб, нанесенный болезнью пациенту (Амирджанова В.Н., 2007).
У пациентов основной группы КЖ к моменту начала наблюдения, затем в период его завершения исследовалось с помощью опросника RAQoL, специально созданного для использования при РА.
Средний балл по шкале RAQoL у пациентов с РА составил 21,64,8 (от 4 до 30 баллов; p<0,01) из 30 возможных, что в целом соответствует данным литературы (Каратеев Д.Е., 2003).
Известно, что ФК пациентов РА увеличивается с 1 по 1У по мере усугубления нарушений жизнедеятельности.
Большинство пациентов относились ко II (33,7%) и III (46,6%) ФК, и 8,1% потеряли способность к самообслуживанию.
На рис.3 представлено распределение пациентов I- IV ФК по степени выраженности нарушения КЖ.
I II III IV I II III
Рис.3. Рапределение больных РА (n=86) Рис.4. Оценка КЖ пациентов (по шкале RAQoL)
с I - IV ФК по степени нарушения КЖ в зависимости от степени активности (I,II,III) РА
Как видно из рис.3, по мере нарастания степени ФК у пациентов РА достоверно (p<0,05) определяется прогрессивное ухудшение КЖ по шкале RAQoL.
Нами был проведен анализ показателей КЖ по шкале RAQoL в зависимости от степени активности РА. На рис.4 представлено распределение пациентов IЦIII степени активности РА и уровень нарушения КЖ.
Данные, представленные на рис.4 показывают, что у пациентов с РА, параллельно с нарастанием степени активности заболевания, наблюдается прогрессивное ухудшение КЖ. Следовательно, предположение о том, что КЖ больных РА ухудшается с увеличением активности заболевания, нашло подтверждение.
Среди обследованных пациентов снижение КЖ более чем в 1,5 раза установлено у женщин, чем у мужчин, что обусловлено в первую очередь повышением уровня тревожности.
Таким образом, у пациентов с РА существенный вклад в ухудшение КЖ вносят активность заболевания, степень выраженности функциональных нарушений, а также женский пол и уровень тревожности, что согласуется с наблюдениями других исследователей (Каратеев Д.Е., 2003; Балабанова Р.М. и соавт., 2005; Амирджанова В.Н., 2007, 2008).
Известно, что РА приводит не только к физическим страданиям вследствие хронической боли и нарушения функции суставов, но также существенно изменяет психологическое состояние пациентов. Психические нарушения у пациентов с РА, а также с другими хроническими ревматическими заболеваниями часто не распознают и поэтому их и не лечат. Наиболее частыми психическими нарушениями при РА считаются расстройства тревожноЦдепрессивного спектра (Бабак Г.А., 2005; Уланова Е.А.,2005).
С целью оценки уровня тревожности с помощью шкалы Тейлора, всего было протестировано 104 (81,5%) пациента от общего числа больных основной группы - 9 мужчин и 95 женщин, средний возраст которых составил 58,69,4 года, средняя продолжительность РА 9,25,4 (от 1,5 до 28) года.
У обследованных пациентов с РА, средний балл по шкале Тейлора в целом по группе (n=104) составил 28,27,6 (от 9 до 45 баллов), что соответствует высокому уровню тревожности. Следует отметить, что среднее значение по дополнительной шкале жи было 5,21,4 балла из 10 возможных, что указывает на относительно невысокую степень демонстративности у большинства больных.
Суммарная оценка уровня тревожности по шкале Тейлора у пациентов РА представлена в табл.12.
Таблица 12
Суммарная оценка уровня тревожности по шкале Тейлора у пациентов РА
Уровень тревожности по шкале Тейлора, баллы | Число больных n=104 | % |
Низкий (0 -5) | - | - |
Средний с тенденцией к низкому (5 - 15) | 14 | 10,5 |
Средний с тенденцией к высокому (15 - 25) | 33 | 31,7 |
Высокий (25 - 40) | 52 | 50,0 |
Очень высокий (40 - 50) | 5 | 4,8 |
Представленные в табл.12 показывают, что у обследованных пациентов высокий (более 25 баллов по шкале Тейлора) и очень высокий (более 40 баллов) уровень тревожности имел место более чем у половины (54,2%) больных, средний с тенденцией к высокому уровень тревожности - у 31,7% больных. В тоже время, если средний с тенденцией к низкому уровню тревожности отмечался лишь у 10,5% больных, то лица с низким уровнем тревожности среди обследованных пациентов вовсе отсутствовали.
Таким образом, повышенная тревожность является практически постоянным спутником и характерной чертой больных РА, независимо от продолжительности и активности, а также других клинических особенностей заболевания (Каратеев Д.Е., 2003; Уланова Е.А., 2005; Лисицына Т.А. и соавт., 2009).
Продолжительность заболевания у больных РА, безусловно, оказывает существенное влияние на многочисленные клинические параметры, характеризующие РА, в том числе на уровень тревожности. В этой связи представляет несомненный интерес изучение характера изменения уровня тревожности в динамике у больных РА в зависимости от продолжительности заболевания. Полученные результаты показывает, что уровень тревожности наиболее быстрым темпом нарастает в первые два года заболевания, далее наблюдается некоторое его снижение и стабилизация. Вторая волна его повышения обычно наблюдается спустя 10 и более лет с момента начала РА.
Результаты данного исследования показывают, что тревожность при РА является достаточно распространенным сопутствующим состоянием, и повышение уровня тревожности по шкале Тейлора достоверно ассоциируется с давностью и степенью активности заболевания, а также с женским полом и присутствием АГ и других КВП у пациентов данной категории.
Таким образом, высокая частота встречаемости тревожности у пациентов, особенно при коморбидности РА с АГ и КВП, требует своевременной диагностики и указывает на необходимость проведения соответствующей психофармакотерапии. Пациенты данной категории, безусловно, составляют группу очень высокого риска развития серьезных кардиоваскулярных осложнений, что создает условия для поиска интегративных мер диагностики, терапии и профилактики.
Обобщая результаты собственного исследования нами, были выявлены основные факторы, способствующие кардиоваскулярным нарушениям при РА (рис.5)
Вопросы лечения кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите и подходы к интенсификации терапии
С целью изучения и оценки влияния эналаприла на АД и другие гемодинамические показателели, а также на состояние свертывающей системы крови, липидного обмена и МЦ кровотока, 59 больным РА проводилось обследование до и через 6 и 12 месяцев после лечения.
Все пациенты (59) в зависимости от наличия или отсутствия АГ были разделены на две рандомизированные по полу, возрасту и основным клиническим показателям группы. В I группу вошли 31 пациентов РА без сопутствующей АГ, которые принимали симптоматическое и базисное лечение без эналаприла., во II-28 больных РА с АГ, получавших эналаприл на фоне базисного лечения и приема симптоматических противовоспалительных препаратов (НПВП).
В процессе исследования всем пациентам I и II группы до и после лечения проведена клинико-инструментальная оценка состояния КВС и определены морфофункциональные особенности левых отделов сердц.
В процессе наблюдения и лечения у всех обследованных лиц, помимо оценки состояния КВС до и через 6 и 12 мес от начала терапии, оценивался клинико-лабораторный эффект лечения; при отсутствии положительного ответа производилась коррекция терапии (увеличение дозы). До начала и через 12 мес после терапии у всех пациентов I и II групп проводилась сравнительная оценка характера изменений показателей свертывающей системы крови, липидного обмена, МЦ кровотока, функционального состояния больных, КЖ и уровня тревожности на фоне длительного приема МТ в сочетании с НПВП, ГК и эналаприлом.
В группе РА с АГ у всех пациентов АД измерялось 6 раз в сутки с равными промежутками в первую и последнюю неделю приема НПВП, а остальное время АД регистрировалось 4 раза в сутки, каждые 4 ч с момента пробуждения больного. Вычислялись средние величины АД.
У обследованных больных каждые 6 мес оценивалось влияние терапии на проявления рентгенологического прогрессирования, выраженность и характер системных проявлений РА, уровень клиникоЦлабораторных и иммунологических параметров активности заболевания (ВАШ, СОЭ, СРБ, РФ, иммуноглобулины, ИТ, индекс DAS28).
Общая эффективность терапии у пациентов с РА I и II групп на этапах исследования оценивалась в соответствии с критериями АКР (1995).
В нашем исследовании лечение больных РА проводилось по одинаковым принципам. На момент первичного обследования всем пациентам назначались С-НПВП (целебрекс, нимесулид) в терапевтических дозах (все пациенты I и II группы до госпитализации в нашей клинике получали в основном Н-НПВП, чаще всего - диклофенак и индометацин), при наличии показаний проводились внутрисуставные введения ГК, как правило, в один сустав. После всестороннего анализа и оценки суставного синдрома, характера системных проявлений РА с учетом соответствующих показаний и противопоказанияй больным назначались БПВП (в основном МТ).
Системно ГК (преднизолон 5 - 7,5 мг/сут в качестве бридж терапии или метипред в аналогичной дозе) назначались тем пациентам, которые до этого данные препараты не принимали. Однако количество таких пациентов было небольшое - всего 18 (8 и 10 соответственно в I и II группах). Подавляющее большинство больных - 23 (74,2%) в I группы и 18 (64,3%) во II группе поступали в клинику с уже назначенными на амбулаторном этапе ГК.
В отдельных случаях, при наличии признаков генерализованного васкулита (фебрильная лихорадка, массивное похудание, нарастание признаков дигитального васкулита), некоторым пациентам (всего 8) в первые 3 месяца терапии суточная доза ГК нами увеличивалась до 10-20 мг/сут. В дальнейшем у всех пациентов в зависимости от ответа к терапии производилась соответствующая коррекция суточной дозы ГК, вплоть до их отмены.
Всем пациентам с РА I и II групп был назначен МТ перорально в первоначальной дозе 7,5 мг/нед (по 2,5 мг с интервалом в 12 ч). Спустя 4 нед при нормальной переносимости препарата и наличии соответствующих показаний, некоторым больным дозу метотрексата увеличивали на 2,5 мг в нед до 15 мг/нед, и в итоге 15, 26, 12 и 6 пациентов получали соответственно 7,5, 10, 12,5 и 15 мг/нед метотрексата в течение 12 мес. Параллельно с началом приема МТ и преднизолона всем обследованным больным осуществлена смена Н-НПВП на селективные НПВП (апонил или целебрекс). В дни, свободные от приёма МТ, пациенты принимали фолиевую кислоту в дозе 5 мг/нед.
Больным РА с АГ на фоне симптоматического (С-НПВП) и базисного (МТ) лечения дополнительно назначался эналаприл в индивидуально подобранной дозе от 5 до 20 мг/сут в зависимости от суточного АД-контроля (до достижения целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст.). В итоге 14, 9 и 5 пациентов получали соответственно 5, 10 и 15 мг/сут эналаприл в течение 12 мес.
У обследованных больных I и II групп оценка эффективности терапии в зависимости от характера изменений основных клинико-лабораторных показателей активности РА первоначально проводилась спустя 3 мес, затем через 6 и 12 мес от начала терапии (табл. 13 ).
На фоне проводимой терапии через 3 мес от её начала у пациентов с РА I и II групп все клинические проявления суставного синдрома и лабораторные показатели активности воспалительного процесса у подавляющего большинства больных (57,6%) претерпели положительную динамику и большинство из них достоверно отличались от исходных данных (табл.13, рис.6, 7). При этом положительные сдвиги клинико-лабораторных показателей активности РА у пациентов I и II группы (n=59) носили строго однонаправленный характер (рис.5).
У обследованных пациентов с РА I и II групп первым лабораторным тестом, который претерпел достоверное снижение по отношению к исходным данным являлся уровень СРБ. Через 12 мес терапии МТ у значительной части пациентов (34%) уровень СРБ (рис.6) соответствовал данным контроля. Если учесть тесную корреляцию между клиническими и лабораторными проявлениями активности РА и СРБ у обследованных пациентов, то роль данного теста как в оценке степени активности заболевания, так и для мониторирования и оценки эффективности терапии приобретает особую значимость.
Рис.6. Уровень СРБ у больных РА (n=59) до и через 12 мес лечения МТ
Таблица 13
Динамика клинических и лабораторных показателей активности воспаления у больных РА I и II группы (n=59) через 6 и 12 мес лечения метотрексатом
Показатель | Исходно | Через 3 мес | Через 6 мес | Через 12 мес |
ВАШ (0Ц100 мм) | 75,4 5,8 | 45,6 3,6*** | 34,2 2,4*** | 15,6 1,4*** |
УС, мин. | 152,7 8,6 | 90,4 7,6*** | 60,2 5,4*** | 30,4 2,5*** |
Индекс Ричи, б. | 18,6 1,6 | 10,4 0,8*** | 8, 2 0,6*** | 8,0 0,4*** |
ЧБС | 16,4 1,3 | 8,2 1,4*** | 6,4 0,3*** | 4,2 0,2*** |
ЧВС | 12,6 1,4 | 6,4 0,4*** | 4,2 0,4*** | 3,4 0,8*** |
СОЭ, мм/час | 45,5 3,2 | 34,5 2,6* | 30,2 2,4*** | 24,8 1,6*** |
СРБ, мг/л | 24,5 1,6 | 8,2 1,4*** | 6,0 0,4*** | 4,6 0,02*** |
Серомукоид, ед. | 0,54 0,03 | 0,42 0,04* | 0,28 0,03*** | 0,22 0,04*** |
Примечание: **-р<0,01; ***-р<0,001 достоверность различий по сравнению с исходными данными:)
У наших пациентов быстрое снижение концентрации СРБ на самых ранних этапах терапии, как показали дальнейшие наблюдения, часто ассоциировалось с хорошим эффектом лечения и развитием ремиссии у больных.
Рис.7. Процент снижения основных клинико-лабораторных показателей активности через 12 мес лечения МТ у больных РА (n=59)
Через 3 мес от начала лечения, на фоне достигнутой положительной динамикои основных клинико-лабораторных показателей активности заболевания, а также устойчивая тенденция системных проявлений РА к обратному развитию у всех пациентов (n=18), которым ГК были назначены впервые в качестве бридж терапии, удалось прекратить их прием. Пациентам (n=41), которым ГК назначались на амбулаторном этапе (до первой госпитализации), в дальнейшем на фоне базисной терапии МТ у большинства из них - 28 (47,5%) удалось уменьшить суточную дозу препарата (минимально до таблетки) или вовсе отменить прием ГК -13 (22,1%).
В первые 6 мес. терапии также удалось у части пациентов - 14 (23,7%) отменить прием НПВП, а остальные продолжали прием этих препаратов в поддерживающей дозе или периодически по потребности, что, безусловно, является важным лечебным эффектом при коморбидности РА с КВП.
Из НПВП пациенты принимали целебрекс (30,5%) и нимесулид (69,5%) в рекомендуемых терапевтических дозах. Оба препарата показали хорошую эффективности и переносимости, даже у пациентов с многочисленными ФР сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, эти препараты хорошо сочетались как с приемом МТ, так и эналаприлом. В группе больных РА с АГ уровень АД за период наблюдения практически оставался стабильным и очень редко требовал коррекции проводимой терапии.
Большинство пациентов хорошо переносили целебрекс и нимесулид, серьезных побочных эффектов нами не было отмечено, лишь были отмечены у 8 (13,6%) больных нежелательные реакции, но они были выражены незначительно и не потребовали отмены препаратов.
Начиная с 3 мес. терапии у большинства (57,6 %) обследованных пациентов I и II групп наблюдалась дальнейшая положительная динамика изучаемых клинико-лабораторных показателей активности РА. Как видно из табл. 13, рис.6 и 7 после 12 мес терапии нами было выявлено достоверное (p<0,001) снижение основных клинико-лабораторных показателей активности РА. Однако средние значения СОЭ и серомукоида к концу наблюдения оставались повышенными и заметно превышали данные контроля.
Наряду с положительными сдвигами основных показателей активности РА, у большинства пациентов I и II группы нами было верифицирована устойчивая тенденция внесуставных проявлений РА к обратному развитию. В целом, системные проявления заболевания у пациентов РА I и II групп были многочисленными и в основном они ассоциировались с активностью и давностью РА. Среди системных проявлений РА, так называемые, общие симптомы, связанные с активностью заболевания - лихорадка, слабость, потеря аппетита, похудание и лимфоаденопатия, легко подавались противовоспалительной терапии и к окончанию срока наблюдения они практически были ликвидированы. Другие системные проявления болезни, носивших более специфических и часто органический характер - серозиты, РУ, дигитальный артериит, аутоиммунная анемия, кордит, кожный васкулит, сохраняли положительную динамику.
В целом, через 12 мес. терапии у значительной части пациентов I группы - 12 (38,7%) и II группы - 14 (50%), по результатам комплексного анализа и оценки показателей активности РА в соответствии с критериями АКР, нами было зафиксировано состояние клинической ремиссии. Данные рис.8 показывают, что если состояние клинической ремиссии у больных РРА и РА на фоне терапии МТ было верифицировано соответственно - у 70,4 и 38 % обследованных лиц, то в подгруппе пациентов с РА, не получивших МТ, состояние клинической ремиссии выявлялась в единичных случаях.
На данном этапе лечения хороший эффект терапии, по мнению врача имел место у 14 (23,8%) обследованных больных РА I и II групп в целом (n=59), удовлетворительный - у 30 (52,4%) пациентов и отсутствие эффекта - у 6 (11,5%) больных.
При оценке пациента хороший, удовлетворительный и отсутствие эффекта отмечалось соответственно в 23 (40,6%), 31 (54,2%) и 7 (13,8%) случаях.
Рис.8. Число ремиссии (%) у больных ранним и поздним РА через 12 мес лечения МТ по сравнению с пациентами не получивших МТ
Индекс DAS28 у обследованных больных после курса терапии снизился с исходного уровня 7,20,6 до 3,60,2 (p<0,01) у пациентов I группы и с 7,60,8 до 3,40,3 (p<0,01) у больных II группы и к этому сроку наблюдения индекс DAS28 у значительной части пациенов I и II группы (n=59) находился в дапазоне <3,2 (рис.9).
Переносимость МТ у большинства больных (91,5%) была удовлетворительной. У 5 больных препарат был отменен на самых ранних этапах лечения из-за стойких побочных реакций со стороны желудочно-кишечного такта, в связи с чем эти пациенты были исключены из дальнейшего наблюдения. Доза МТ была уменьшена только в 4-х случаях.
Рис.9 Количество больных с различными значениями активности РА по индексу DAS28 до и через 12 мес лечения МТ
На фоне длительного приема эналаприла (12 мес) общее состояние и самочувствие больных II группы прогрессивно улучшалось при хорошей переносимости препарата. Продолжительный прием эналаприла практически привел к ликвидации таких субъективных симптомов КВП, как одышка, сердцебиение и боли в загрудинной области по типу стенокардии, положительная динамика которых у пациентов в 1 группы имела не ярко выраженный характер. К концу курса терапии у всех пациентов РА с АГ нормализовалось АД.
С целью изучения влияния эналаприла на морфо-функциональные параметры левых отделов сердца и показатели внутрисердечной и центральной гемодинамики всем пациентам I и II групп проводилась ЭхоКГ. По результатам ЭКГ и ЭхоКГ- оценки состояния КВС патология сердца обнаружена у 14 (45,2%) больных I и у 24 (85,7%) - II группы.
Проведенные исследования показали, что в конце наблюдения у пациентов в I группы такие морфо-функциональные параметры ЛЖ, как КДР, КДО, КСО хотя на фоне активной противовоспалительной терапии приобрели положительную тенденцию, однако достоверно не отличались от контроля (p>0,05). У данной группы больных показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики (УО, МОК, ФВ) к концу курса терапии также существенно не изменились. Индекс ММЛЖ у пациентов I группы имел тенденцию к снижению, и на этом фоне наблюдалось некоторое улучшение показателей диастолической функции ЛЖ (склонность к увеличению соотношения Ve/Va mitr; p>0,05).
Толщина МЖП и ЗСЛЖ в диастоле у пациентов I группы в конце наблюдения также имела тенденцию к снижению, но эти сдвиги не были достоверными (p>0,05). Полученные нами результаты позволяют предположить об определенном вкладе противоспалительной терапии в положительные сдвиги морфо-функиональных параметров ЛЖ
Полученные результаты показывают, что у пациентов с РА II группы через 12 мес комбинированной терапии МТ и эналаприлом, также как у пациентов 1 группы, несмотря на наличие положительных сдвигов, существенного изменения размеров (КДР, КСР) и объемов (КСО, КДО) ЛЖ не было выявлено. В то же время у пациентов II группы через 12 мес лечения достоверно уменьшились толщина МЖП и ЗСЛЖ в диастолу (p<0,05). Индекс ММЛЖ также имел устойчивую тенденцию к снижению (p>0,05). Одновременно со снижением степени гипертрофии ЛЖ, у пациентов II группы наблюдалось и улучшение его диастолической функции, что проявилось в появлении тенденции к увеличению соотношения Ve/Va mitr (p>0,05) и снижению IVRT (p<0,05). У пациентов с РА II группы существенных различий по показателям, характеризующим состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики (УО, МОК, ФВ), не было обнаружен.
Таким образом, проведение исследования показывают, что комбинированное лечение эналаприлом и МТ в течение 12 мес практически способствует ликвидации большинства субъективных симптомов КВП у больных РА, нормализует АД, снижает выраженность ГЛЖ и улучшает его диастолическую функцию.
У пациентов с РА I и II групп изучалось влияние терапии МТ и эналаприлом на состояние свертывающей системы крови, липидного обмена и МЦ кровотока.
Полученные в этом плане результаты показывают, что до начала терапии МТ и эналаприлом выявленные сдвиги со стороны показателей свертывающей системы крови у пациентов I и II групп свидетельствуют о развитии гиперкоагуляции у пациентов данной категории. На фоне терапии через 12 мес было выявлена положительная тенденция изучаемых параметров в сторону снижения степени гиперкоагуляции. Однако эти сдвиги, за исключением уровня фибриногена (p<0,05) достоверностью не отличались и преимущественно наблюдались у пациентов II группы.
У этих же пациентов (I и II группы) произведена оценка влияния терапии на состояние липидного обмена крови. В I группе отмечена тенденция к снижению концентрации ОХС и ТГ в сыворотке крови, однако эти сдвиги так же были недостоверными (p>0,05). У пациентов же II группы аналогичные сдвиги показателей липидного обмена были выражены больше и снижение уровня ОХС достоверно (p<0,05) отличилось от контроля.
Таким образом, при изучении динамики показателей липидного спектра крови на фоне терапии МТ и эналаприлом к моменту завершения наблюдения, тенденция к значительному улучшению изучаемых параметров сохранялась в обеих группах, и к этому сроку исследования лишь снижение концентрации ОХС у пациентов II группы было достоверно меньше, чем в контроле.
При изучении влияния терапии на показатели МЦ кровотока у пациентов РА I и II группы по данным биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы выявлено благоприятное влияние терапии на микроциркуляцию. У пациентов I группы через 12 мес лечения произошло недостоверное снижение СКИ и ОКИ (р >0,05). В группе больных РА с АГ, получавших МТ и эналаприл в течение 12 мес, установлено достоверное снижение СКИ (p<0,05) и ОКИ ( p < 0,05).
Схематично обоснование целесообразности применения эналаприла у больных РА, на основании полученных нами результатов и данных литературы представлено на рис.10, где показан характер влияния препарата на основные гемодинамические нарушения, а также механизмы его терапевтического действия.
Применение метотрексата с быстрой эскалацией дозы препарата до 15-20 мг/нед в сочетании с низкими дозами (< 10 мг/сут) преднизолона (в качестве бридж-терапии) у пациентов с ранним ревматоидным артритом в диапазоне локно возможности, по сравнению с больными с поздними стадиями заболевания, эффективно контролирует течение болезни. При этом препарат демонстрирует яркий противовоспалительный и иммуномоделирующий эффект, и у подавляющего большинства больных (70,4% против 38,2%) индуцирует состояние клинической ремиссии в соответствии с критериями АКР (1995г.). Полученные результаты позволяют предположить, что своевременное назначение метотрексата в адекватной дозе, вероятно, способствует улучшению отдаленного прогноза заболевания, являясь как бы своего рода профилактической мерой в отношении риска развития сердечно-сосудистих событий, связанных с атеросклерозом.
Комбинированное применение эналаприла и метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом с субклиническими и клиническими проявлениями кардиоваскулярной патологии, наряду с противовоспалительным эффектом, приводит к нормализации АД, вызывает
регрессию гипертрофии левого желудочка, улучшает его диастолическую функцию, положительно влияет на гемокоагуляционные показатели, состояние микроциркуляции и липидного обмена крови. Полученные результаты позволяют включить ревматоидный артрит с характерной для него полисиндромностью в число показаний для назначения ИАПФ, в частности, эналаприла.
ВЫВОДЫ
1. При ревматоидном артрите тяжелое неуклонно прогрессирующее поражение суставов, а также практически постоянный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов, а нередко и чистых анальгетиков, в определенной степени маскирует клинические симптомы поражения кардиоваскулярной системы, что диктует необходимость активного и целенаправленного их поиска у больных данной категории.
2. Электрокардиографичесикие изменения у пациентов с ревматоидным артритом носят многочисленный и разнонаправленный характер в зависимости от активности и давности заболевания, сопутствующей артериальной гипертонии и в основном были представлены гипертрофией левого желудочка, нарушениями ритма и проводимости, безболевыми ишемиями миокарда и, довольно редко, наличием постинфарктного кардиосклероза. Большинство из них имели синхронность течения с суставным синдромом на фоне противовоспалительной терапии.
3. Изменения морфо-функциональных параметров левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертонии и без неё приводит к развитию гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка и довольно редким нарушением её систолической функции (у 8,4% больных) и небольшим сдвигам показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики, которые наиболее ярко были выражены при сочетании высокоактивного ревматоидного артрита с артериальной гипертонией.
4. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца тесно ассоциировались как с особенностями иммунопатологических нарушений, характерных для ревматоидного артрита (активность, серопозитивность, системный характер и давность заболевания), так и способами его терапии: длительный прием нестероидных и стероидных противовоспалительных препаратов при отсутствии БПВП в комплексной терапии пациентов. При этом ишемическая болезнь сердца у больных ревматоидным артритом отличалась безболевым и/или малосимптомным течением и хронологической взаимосвязанностью с суставным синдромом.
Кардиоваскулярные нарушения при РА, обусловленные основным заболеванием, могут усугубляться присоединившейся артериальной гипертонией (у 43,7% обследованных).
. 5. У больных ревматоидным артритом по данным УЗИ сонных артерий выявлено ранее развитие атеросклероза (толщина комплекса интима-медиа более 0,92 мм у 54,6%; атеросклеротические бляшки у 20,2%). Полученная выраженная корреляция между уровнем С-реактивного белка со значениями комплекса интима-медиа, частотой атеросклеротического поражения сосудов, кардиоваскулярных заболеваний свидетельствует, что уровень С-реактивного белка может являться прогностическим маркером в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений у больных ревматоидным артритом. Наряду с традиционными факторами риска, в раннем и интенсивном развитии атеросклероза у больных ревматоидным артритом значимую роль играют факторы, связанные с самим заболеванием и отчасти со способами его терапии, прежде всего поздняя диагностика, отсутствие БПВП в комплексной терапии пациентов, активность процесса и длительный прием кортикостероидов.
6. Коморбидность ревматоидного артрита с кардиоваскулярной патологией представляется в качестве уникальной модели нарушения липидного обмена свертывания крови, ухудшения качества жизни и развития дисфункция психо-эмоционального статуса пациентов, при которой у больных формируются дислипидемия, глубокие нарушения системы гемостаза и микроциркуляторного кровотока, значительное ухудшение качества жизни и высокий уровень тревожности, требующие постоянного контроля и коррекции. Обнаружены 2 основных фактора, способствующие развитию дислипопротеидемии у больных РА - активность заболевания и глюкокортикоидная терапия.
7. Диагностика раннего ревматоидного артрита является довольно трудной задачей и диагностические критерии АКР (1987г.) не полностью отвечают требованиям ранней диагностики заболевания. Наиболее ценными показателями в диагностике раннего ревматоидного артрита являются: утренняя скованность (> 30 мин), положительный тест поперечного сжатия, высокий уровень С-реактивного белка, активация CD4+T- лимфоцитов. В сомнительных ситуациях отмена нестероидных противовоспалительных препаратов в определенной степени способствует появлению типичных проявлений суставного синдрома, характерных для ревматоидного артрита. Нередко заболевания с самого дебюта приобретает неблагоприятный характер течения со склонностью к генерализации суставного синдрома с появлением системных проявлений (в том числе кардиоваскулярных) и высокий уровень тревожности.
8. У 15 из 146 больных быстропрогрессирующим ревматоидным артритом с постоянно высокой активностью, клинически и морфологически было верифицировано присутствие ревматоидного васкулита, наличие которого является одним из важных аргументов для решения вопроса об интенсификации терапии - пульс-терапии с применением мегадозы метипреда и циклофосфана. Применение пульс-терапии за короткий срок (24-48 часов) привело к заметному улучшению клинико-лабораторных показателей активности заболевания, к регрессии системных проявлений и восстановлению чувствительности больных к нестероидным противовоспалительным препаратам и БПВП.
9. Применение метотрексата с быстрой эскалацией дозы препарата до 15-20 мг/нед в сочетании с низкими дозами (< 10 мг/сут) преднизолона (в качестве бридж-терапии) у пациентов с ранним ревматоидным артритом в диапазоне локно возможности, по сравнению с больными с поздними стадиями заболевания, эффективно контролирует течение болезни. При этом препарат демонстрирует яркий противовоспалительный и иммуномоделирующий эффект, и у подавляющего большинства больных (70,4% против 38,2%) индуцирует состояние клинической ремиссии в соответствии с критериями АКР (1995г.). Полученные результаты позволяют предположить, что своевременное назначение метотрексата в адекватной дозе, вероятно, способствует улучшению отдаленного прогноза заболевания, являясь как бы своего рода профилактической мерой в отношении риска развития сердечно-сосудистих событий, связанных с атеросклерозом.
10. Комбинированное применение эналаприла и метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом с субклиническими и клиническими проявлениями кардиоваскулярной патологии, наряду с противовоспалительным эффектом, приводит к нормализации АД, вызывает регрессию гипертрофии левого желудочка, улучшает его диастолическую функцию, положительно влияет на гемокоагуляционные показатели, состояние микроциркуляции и липидного обмена крови. Полученные результаты позволяют включить ревматоидный артрит с характерной для него полисиндромностью в число показаний для назначения ИАПФ, в частности, эналаприла.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Скудность субъективной симптоматики поражения кардиоваскулярной системы при клиническом исследовании больных ревматоидным артритом делает необходимой целенаправленность их поиска.
2. Высокое распространение факторов риска (преимущественно специфического характера), субклинические и клинические симптомы кардиоваскулярной патологии, а также ускоренное развитие атеросклероза у больных ревматоидным артритом диктует необходимость своевременного выявления и коррекции модифицируемых модифицируемых факторов риска.
3. С целью ранней диагностики кардиоваскулярной патологии, связанной с атеросклеротическим и воспалительным поражением сосудов, необходимо динамическое обследование всех больных ревматоидным артритом с использованием УЗИ сонных артерий, ЭКГ и ЭхоКГ.
4. Определение уровня С-реактивного белка с применением метода латекс-агглютинации является чувствительным лабораторным тестом для оценки активности ревматоидного артрита (у ряда больных единственным) и эффективности терапии, а также, дополняя традиционные факторы риска, одновременно считается и прогностическим маркером в отношении риска развития кардиоваскулярных осложнений.
5. Исследование состояния свертывающей системы крови, микроциркуляторного кровотока, липидного обмена и оценки качества жизни и уровень тревожности пациентов при ревматоидном артрите в сочетании с кардиоваскулярной патологии способствует своевременному выявлению сдвигов, требующих динамического контроля и коррекции.
6. Инструменты, применяемые для комплексной оценки функциональных нарушений, качества жизни и уровня тревожности у больных ревматоидным артритом: индекс HAQ, опросник RAQoL и тест Тейлора, являются информативными и доступными, и требуют широкого внедрения в практическую деятельность врачей-ревматологов в нашей республике.
7. Трудности в диагностики раннего ревматоидного артрита имеют не только медицинский, но и организационный характер, с учетом важности своевременной диагностики ревматоидного артрита в последующих этапах развития заболевания, эти аргументы диктуют необходимость создание в нашей республике клиник раннего артрита.
8. Препаратом выбора, по праву золотым стандартом в терапии раннего ревматоидного артрита является метотрексат, обладающим ярким противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом, хорошей переносимостью. При своевременном назначении метотрексата (в диапазоне локно вожможности), препарат эффективно контролирует течение болезни.
9. У больных ревматоидным артритом с кардиоваскулярными нарушениями, с целью предупреждения прогрессирования этих нарушений целесообразно раннее назначение ИАПФ, в частности эналаприла.
10. Наличие клинически и морфологически верифицированного ревматоидного васкулита у больных с быстро прогрессирующим ревматоидным артритом является прямым показанием к переводу терапии в интенсивный режим - пульс-терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Саидов Ё.У. Значение циркулирующих иммунных комплексов и некоторых показателей гомеостаза в оценке гемосорбционной терапии ревматоидного артрита / Ё.У.Саидов, Б.Д.Назаров, Р.И.Соибов // Здравоох. Таджикистана. - 2002. - №3. - С. 22-25.
2. Саидов Ё.У. Клинико-электрокардиографические изменения у больных ревматоидным артритом / Ё.У.Саидов, Б.Д.Назаров, Н.Х.Джобиров // Сборник науч. трудов ТГМУ им. Абуали ибн Сино. - Душанбе, 2004. - С. 286-287.
3. Саидов Ё.У. Сравнительный анализ современных методов оценки воспалительной активности ревматоидного артрита / Ё.У.Саидов, Б.Д.Назаров // Вестник нац. университета. - 2006. - № 5. - С. 186-189.
4. Саидов Ё.У. Кардиоваскулярные аспекты ревматоидного артрита / Ё.У.Саидов, Б.Д.Назаров // Вестник нац. университета. - 2006. - № 5. - С.209-213.
5. Саидов Ё.У. Анализ клинико-электрокардиографических изменений у больных ревматоидным артритом / Ё.У.Саидов // Вестник Авиценны. - 2007. - № 1. - С. 44-48.
6. Саидов Ё.У.Артериальная гипертензия у больных ревматоидным артритом / Ё.У.Саидов // Вестник Авицинны. - 2007. - (Приложение). - С. 116-118.
7. Саидов Ё.У. Опыт применения целебрекса у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Ё.У.Саидов, Х.Ё.Шарипова // Вестник Авиценны. - 2007 (Приложение). - С. 119-122.
8. Саидов Ё.У. Клинико-лабораторные показатели активности воспаления и нарушения липидно-транспортной системы крови у больных ревматоидным артритом / Ё.У.Саидов, Б.Д.Назаров // Материалы республиканской научно-практической конференции с международным участием Роль современной медицинской технологии в улучшении качества жизни пациента. - Турсунзаде, 2007. - С. 140-141.
9. Саидов Ё.У. Особенности применения нестероидных противовоспалительных препаратов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Ё.У.саидов, Д.А.Халилова // Там же. - С. 153-154.
10. Халилова Д.А. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита / Д.А.Халилова, Ё.У.Саидов, Р.Н.Зубайдов // Там же. - С. -161-162.
11. Саидов Ё.У. Клинико-инструментальная характеристика поражения сердца при ревматоидном артрите / Ё.У.Саидов // Там же. - С. 154-155.
12. Саидов Ё.У. Гипертрофия левого желудочка у больных ревматоидным артритом / Ё.У.Саидов, Х.С.Султонов // Там же, - С.155-156.
13. Саидов Ё.У. Возможность применения залдиара с целью коррекции болевого синдрома у больных ревматоидным артритом с факторами риска развития гастропатии и кардиоваскулярной патологии / Ё.У.Саидов // Материалы 55-ой ежегодной научно-практической конференции ТГМУ им. Абуали ибн Сино Актуальные вопросы семейной медицины. - Душанбе, 2007. - С. 172-173.
14. Шарипова Х.Ё. Оценка антигипертензивной эффективности эналаприла у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / Х.Ё.Шарипова, Ё.У.Саидов // Там же. - С. 2002-203.
15. Вохидов Х.Р. Эффективность и переносимость апонила у больных ревматоидным артритом с факторами риска развития гастропатии и кардиоваскулярной патологии / Х.Р.Вохидов, Ё.У.Саидов, Д.А.Халилова // Там же. - С. 96-97.
16. Саидов Ё.У. Показатель воспалительной активности - простой и современный индекс для оценки активности ревматоидного артрита / Ё.У.Саидов // Там же. - С. 170-171.
17. Шарипова Х.Ё. Безболевая ишемия миокарда у больных артериальной гипертонией / Х.Ё.Шарипова, Ё.У.Саидов, Х.С.Султонов // Там же. - С. 203-204.
18. Саидов Ё.У. Современные подходы к коррекции болевого синдрома у больных ревматоидным артритом с факторами риска гастропатии и кардиоваскулярной патологии. / Ё.У.Саидов, Д.А.Халилова // Материалы 13-ой Российской гастроэнтерологической недели, - Москва, 2007. - С. 35.
19. Саидов Ё.У. Возможность применения целебрекса у больных ревматоидным артритом с факторами риска развития гастропатии и сердечно-сосудистой патологии / Ё.У.Саидов, Б.Ш.Джумабаев // Там же. - С. 34.
20. Саидов Ё.У. Диагностика раннего ревматоидного артрита / Ё.У.Саидов // Известия АН РТ. - 2008. - № 2. - С. 71-73.
21. Саидов Ё.У. Клиническое значение факторов риска и С-реактивного белка в развитии атеросклероза у больных ревматоидным артритом / Ё.У.Саидов // Доклады АН РТ. - 2008. - № 5. - С. 382-387.
22. Саидов Ё.У. Комплексная оценка роли С-реактивного белка, традиционных и специфических факторов риска в развитии атеросклероза у больных ревматоидным артритом. / Ё.У.Саидов, Д.А.Халилова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов Повышение качества и доступности кардиологической помощи. - Москва, 2008. - С. 324-325.
23. Саидов Ё.У. Ревматоидная болезнь сердца - комплексная диагностика / Ё.У.Саидов, Д.А.Халилова // Там же. - С. 325.
24. Саидов Ё.У. Состояние свертывающей системы крови и микроциркуляторного кровотока у больных ревматоидным артритом / Ё.У.Саидов, Р.Н.Зубайдов, Х.Ё.Шарипова // Там же. - С. 151.
25. Саидов Ё.У. Кардиоваскулярная и гастродуоденальная безопасность апонила при ревматоидном артрите / Ё.У.Саидов // Известия АН РТ. - 2008. - №1. - С. 68-72.
26. Саидов Ё.У. Клинико-иммунологическая оценка эффективности метотрексата у больных ревматоидным артритом на ранних этапах лечения / Ё.У.Саидов // Доклады АН РТ. - 2008. - № 4. - С. 299-304.
27. Шарипова Х.Ё. Сравнительный анализ традиционных и специфических факторов риска в развитии атеросклероза у больных ревматоидным артритом / Х.Ё.Шарипова, Ё.У.Саидов // Сборник научных тезисов совместной Республиканской научно-практической конференции Перспективы развития фундаментальных медицинских наук в Таджикистане и 56-ой научно-практической конференции ТГМУ им. Абуали ибн Сино Перспективы развития семейной медицины в Таджикистане. - Душанбе, 2008. - С. 244-245.
28. Саидов Ё.У. Оценка эффективности метотрексата и низких доз глюкокортикоидов при ревматоидном артрите / Ё.У.Саидов, Д.А.Халилова // Там же. - С. 210-211.
29. Саидов Ё.У. Ревматоидная болезнь сердца - клинико-инструментальная характеристика / Ё.У.Саидов // Там же. - С. 211-212.
30. Саидов Ё.У. Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите - комплексная диагностика и идентификация / Ё.У.Саидов // Центрально - Азиатский журнал сердечно-сосудистой хирургии. - 2008. - № 2. - С. 52-55.
31. Саидов Ё.У. Предикторы поражения кардиоваскулярной системы при ревматоидном артрите / Ё.У.Саидов, М.А.Курбанова, Н.Х.Авезова // Там же. - С. 210-211.
32. Саидов Ё.У. Оценка роли специфических факторов риска в развитии кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом с системными проявлениями / Ё.У.Саидов, Х.Ё.Шарипова, Р.Н.Зубайдов // Там же. - С. 212-213.
33. Саидов Ё.У. Спектр электрокардиографических изменений у больных ревматоидным артритом с системными проявлениями / Ё.У.Саидов // Там же. - С. 211-212.
34. Шарипова Х.Ё. Диастолическая функция миокарда левого желудочка у больных ревматоидным артритом с синдромом артериальной гипертонией / Х.Ё.Шарипова, Ё.У.Саидов // Материалы V съезда терапевтов Узбекистана. - Ташкент, 2008. - С. 205-206.
35. Саидов Ё.У. Состояние свертывающей системы крови у больных ревматоидным артритом с системными проявлениями и наличии кардиоваскулярной патологии / Ё.У.Саидов // Известия АН РТ. - 2010. - №1. - С. 66-72.
36. Саидов Ё.У. Оценка морфо-функциональных особенностей левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом в зависимости от наличия артериальной гипертонии - 8 стр. / Ё.У.Саидов // Доклады АН РТ (принят в печать -01.2010г.).
37. Саидов Ё.У. Современные международные индексы и инструменты оценки активности, функционального статуса, качества жизни и уровня тревожности, больных ревматоидным артритом и результаты их применения в реальной клинической практике / Ё.У.Саидов // Метод. рекомендации. Душанбе, 2010, 21с.
38. Саидов Ё.У. Кардиоваскулярные аспекты ревматоидного артрита: факторы риска, патогенетические механизмы, комплексная диагностика / Ё.У.Саидов // Метод. рекомендации. Душанбе, 2010, 24с.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Das 28 индекс оценки активности РА
HAQ шкала оценки здоровья
RAQoL опросник оценки качества жизни
АГ артериальная гипертония
АД артериальное давление
АС атеросклероз
АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время
АТБ атеросклеротические бляшки
БПВП базисные противовоспалительные препараты
БИМ безболевая ишемия миокарда
ВнуКИ внутрисосудистый конъюнктивальный индекс
ВнеКИ внесосудистый конъюнктивальный индекс
ВАШ визуальная аналоговая шкала
ГК глюкокортикоиды
ГЛЖ гипертрофия левого желудочка
ДДЛЖ диастолическая дисфункция левого желудочка
ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИМ инфаркт миокарда
ИБС ишемическая болезнь сердца
КЖ качество жизни
КВС кардиоваскулярная система
КВЗ кардиоваскурные заболевания
КВП кардиоваскулярная патология
КИМ комплекс титтима медиа
МЦ микроциркуляции
МТ метотрексат
МНО международное нормализованное отношение
МЦ микроциркуляции
НПВП нестероидные противовоспалительные препараты
ОКИ общий конъюнктивальный индекс
ОХС общий холестерин
ПДФ продукты деградации фибрин/фибриногена
ПТВ протромбиновое время
РФМК растворимые фибрин-мономерные комплексы
РА ревматоидный артрит
РРА ранний ревматоидный артрит
РФ ревмофактор
СРБ СЦреактивный белок
ССС сердечно-сосудистая система
СКИ сосудистый конъюнктивальный индекс
СКР суммарный коронарный риск
ТДР тревожно-депрессивное расстройство
ТГ триглицериды
ФВ фракции выброса
ФК функциональный класс
ФР фактор риска
ЭД эндотелиальная дисфункция
ЭКГ электрокардиограмма
ЭхоКГ эхокардиография
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине