ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ, ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕРАПИИ И ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В 14.00.43 - пульмонология А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Воронеж

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

На правах рукописи

Великая Ольга Викторовна

ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ, ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕРАПИИ И ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В

14.00.43 - пульмонология

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Воронеж Ц 2008 г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава)

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Провоторов Вячеслав Михайлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Васильева Людмила Валентиновна

доктор медицинских наук, профессор

Кузнецов Сергей Иванович

доктор медицинских наук

Прибылов Сергей Александрович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится л______________ 2008 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава по адресу: 394000, г. Воронеж, Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан л____________________2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Пневмония (П) - одна из актуальных проблем современной медицины во всём мире из-за высокого уровня заболеваемости и смертности населения. Внебольничная пневмония занимает 4-ое место в структуре причин смертности развитых стран и первое место среди причин летальности от инфекционных болезней (А.Г. Чучалин 2001, 2003; T. Franguet, 2004). Своевременно не диагностированная пневмония приводит к медленному разрешению воспалительного процесса и росту осложнений. У каждого 3-4-го из десяти больных пневмонией заболевание медленно разрешается, приобретает затяжное течение (В.П. Сильвестров, 1986).

Пневмонии являются одной из причин летального исхода больных с хронической патологией печени (А.О. Буеверов, 1998). В общем ряду причин смертности хронические вирусные гепатиты занимают 9-е место, следуя непосредственно за хроническими заболеваниями лёгких (Г.Г. Онищенко, 2001). Серологические маркеры перенесенной HBV-инфекции имеют около 30% населения земного шара и 350 млн людей являются хроническими носителями вируса гепатита В. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 50 млн. заболевших гепатитом В (Н.М. Беляева, 2002). В Российской Федерации насчитывается более 5 млн. носителей вируса гепатита В. Ежегодно увеличивается число больных хроническими вирусными гепатитами в России (В.Т. Ивашкин, 2004). Для эффективной терапии пневмоний у больных с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) необходимо знать особенности эндогенной интоксикации и защитных механизмов респираторного тракта.

Основное место в лечении П отводится рациональной антибиотикотерапии. В настоящее время отмечается рост антибиотикорезистентности возбудителей пневмонии. Частота антибиотикорезистентности среди возбудителей внебольничной пневмонии составляет 5-30% (В.Б. Белобородов, 2000; Л.И. Дворецкий, В.А. Данилина, 2004; KM Empey et al., 2002). Одним из путей преодоления резистентности является увеличение дозы антибактериального препарата, но при этом возможны токсические и побочные реакции (Л.С. Страчунский, С.Н.Козлов, 2002; Ю.Б. Белоусов, С.М. Шатунов, 2004). Особенно это актуально у пациентов с хроническим гепатитом, так как большинство лекарственных препаратов метаболизируется и выводится через печень. Направленный транспорт антибиотиков может помочь решить эту проблему (Д.А. Швецов, 1996; Г.М. Протопопова и соавт., 1998). При этом оценки эффективности данного метода у больных медленно разрешающейся пневмонией на фоне ХВГВ не проводилось.

Многие клиницисты отмечают, что не только возбудитель повинен в развитии воспаления лёгких (Н.А. Дидковский, Л.И. Дворецкий, 1990; В.П. Сильвестров, 2000). Причинами развития воспалительной реакции в респираторных отделах лёгких может быть снижение эффективных защитных механизмов макроорганизма. Очевидно, что в данном случае сохраняется актуальность патогенетической терапии. Длительное время в лечении пневмонии применяются различные иммуностимулирующие средства, в их числе и липополисахариды микробного происхождения. Имеются данные о клинической эффективности применения рузама в лечении больных бронхиальной астмой, поллинозами, аллергическим ринитом, конъюнктивитом (Н.А. Колганова, 2001, В.Л. Ковалёва и соавт., 2002, Г.А. Казакова и соавт., 2003). Однако, о применении рузама в лечении затяжных пневмоний на фоне ХВГВ не известно и требует дальнейшего изучения. В настоящее время одним из перспективных методов лечения массивной пневмонии у взрослых и детей стала сурфактант-терапия (Ю.Л. Шевченко и соавт., 1999; О.А. Розенберг и соавт., 2002). Этот способ лечения П является актуальным и для медленно разрешающегося течения заболевания на фоне ХВГВ. Таким образом, исследование проявлений эндогенной интоксикации и состояния защитных механизмов респираторного тракта (протеиназно-ингибиторной системы и сурфактантной системы) у больных пневмониями с хроническим вирусным гепатитом В, разработка методов раннего прогнозирования затяжного течения пневмонии и эффективных способов консервативной терапии, является чрезвычайно актуальной проблемой современной пульмонологии.

Цель работы - исследование клинических проявлений пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В и особенностей их лечения путём использования в комплексной терапии препарата сурфактанта, низкоиммуногенной вакцины рузама, экстракорпоральной модификации эритроцитов антибактериальными препаратами и их комбинаций.

Задачи исследования:

Изучить клинику внебольничной пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В латентного течения (носителей вируса гепатита В).
Изучить клинику внебольничной пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В в фазе интеграции различной степени активности.
Оценить влияние отдельных патогенетических механизмов лёгочного воспаления (эндогенная интоксикация, дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы, дисбаланс сурфактантной системы) на модификацию течения внебольничной пневмонии, коморбидной патологии хроническому вирусному гепатиту В.
Провести сравнительный анализ состояния защитных механизмов респираторного тракта (протеиназно-ингиторной и сурфактантной систем) у больных пневмонией с хроническим вирусным гепатитом В и носителей вируса гепатита В.
Исследовать изменения клинических проявлений, показателей иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва в результате лечения больных затяжной пневмонией с хроническим гепатитом В с применением метода модификации эритроцитов антибиотиками.
Изучить клинические проявления, показатели иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва при лечении больных затяжной пневмонией с сопутствующим хроническим гепатитом В с применением иммуномодулятора рузама.
Исследовать клинические проявления, показатели иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва при лечении больных затяжной пневмонией с сопутствующим хроническим гепатитом В с применением Сурфактанта - BL в обычных дозах.
Исследовать клинические проявления, показатели иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва при лечении больных затяжной пневмонией с сопутствующим хроническим гепатитом В с применением препарата сурфактанта в малых дозах.
Сравнить изменения клинических проявлений, показателей иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва в результате лечения больных затяжной пневмонией с хроническим гепатитом В, получивших разновариантную комплексную терапию.
С помощью математической обработки результатов лабораторного обследования пациентов с пневмонией, протекающей на фоне хронического вирусного гепатита В, выделить подгруппы пациентов с медленным разрешением воспалительного процесса.

Научная новизна:

- обобщены закономерности клинических, патогенетических и лабораторных проявлений пневмонии у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В;

- разработан прогностический критерий медленного разрешения пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В;

- исследована клиническая эффективность применения препарата сурфактанта в комплексном лечении больных затяжной пневмонией на фоне хронического вирусного гепатита В;

- изучена клиническая эффективность применения рузама в комплексной терапии пациентов с затяжной пневмонией, протекающей на фоне хронического гепатита В;

- исследована клиническая эффективность экстракорпоральной модификации эритроцитов антибактериальными препаратами у больных затяжной пневмонией на фоне хронического вирусного гепатита В;

- решён вопрос об оптимизации медицинского обеспечения больных внебольничной пневмонией, протекающей на фоне хронического вирусного гепатита В, в условиях пульмонологического отделения многопрофильного стационара скорой помощи.

Практическая значимость.

Доказано наличие дисбаланса протеиназно-ингибиторной системы, сурфактантной системы бронхиального смыва у больных затяжной пневмонией, протекающей на фоне хронического вирусного гепатита В, которые не устраняются после проведения традиционного лечения, что может явиться основой для развития хронического воспалительного процесса в респираторном тракте.

Показано повышение клинической эффективности лечения больных пневмонией, медленно разрешающейся на фоне хронического вирусного гепатита В, путём дополнительного назначения рузама за счёт уменьшения иммунологических расстройств.

Показано повышение клинической эффективности лечения больных затяжной пневмонией на фоне хронического вирусного гепатита В, путём использования экстракорпоральной модификации эритроцитов антибактериальными препаратами за счёт уменьшения эндогенной интоксикации.

Доказана клиническая эффективность применения препарата сурфактанта в комплесном лечении пациентов с пневмонией медленного разрешения на фоне хронического вирусного гепатита В. В данном случае достигается наибольшая коррекция дисбаланса протеиназно-ингибиторной, сурфактантной систем бронхиального смыва. При использовании схемы лечения препаратом сурфактанта, предложенной нами, отсутствует бронхоспастические осложнения.

Разработан показатель, прогнозирующий медленное разрешение воспалительного процесса у больных пневмонией, протекающей на фоне хронического вирусного гепатита В.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую деятельной МУЗ ГО г. Воронеж ГК БСМП №1, в учебный процесс кафедры факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Достоверность полученных результатов определялась наличием групп сравнений, репрезентативностью количества больных в группах, стандартизованностью лечения, использованием стандартных методов исследования лабораторного и клинического статусов, способов математической обработки данных обследований.

Основные положения, выносимые на защиту.

Пневмонии, протекающие на фоне хронического вирусного гепатита В, имеют особенности клинического течения. Внебольничная пневмония у больных с латентным течением ХВГВ характеризуется острым тяжёлым течением. Пневмония у пациентов с ХВГВ в фазе интеграции имеет медленно разрешающееся течение.
Недостаточность защитных механизмов респираторного тракта при пневмонии на фоне ХВГВ зависит от фазы и степени активности гепатита.
Способ прогнозирования медленного разрешения пневмонии при хроническом вирусном гепатите В.
Способ лечения больных затяжной пневмонией на фоне ХВГВ с применением препарата сурфактанта.
Способ лечения больных медленно разрешающейся пневмонией на фоне ХВГВ с применением рузама.
Высокая клиническая эффективность комбинации фармакологической модификации эритроцитов с препаратом сурфактанта и рузамом в лечении затяжной пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XV Воронежской областной конференции терапевтов (Воронеж, 1995), на 8 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1998), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием Терапия-2000 (Воронеж, 2000), на 10 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000), на научно-практической конференции с международным участием Актуальные проблемы культуры здоровья (Воронеж, 2002), на 12 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), на 14 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-ем Конгрессе IUATLD Европейского региона (Москва, 2004), на 15 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), на XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ, из них 9 - в журналах, рекомендованных ВАК, 1 - монография, получено 4 патента на изобретения.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы Материалы и методы исследования, 9 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 251 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 38 рисунками. Список литературы содержит 528 источников, из них 233 источника отечественных и 295 зарубежных авторов.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р А Б О Т Ы

Материалы и методы исследования

Настоящее исследование соответствовало дизайну открытого, сравнительного, рандомизированного наблюдения. Все пациенты оформили информированное согласие о проведении клинического исследования.

Исследование состояло из двух периодов: отбора и лечения. Период отбора продолжался 14-15 дней. На первом этапе исследования пациентам с пневмонией, поступавшим в стационар, исследовали кровь на наличие HBsAg, определяли АСАТ, АЛАТ, билирубин и собирали анамнез. Под наблюдением находились 465 больных пневмонией. Диагноз пневмонии у всех пациентов был подтверждён клинико-рентгенологическими данными.

С учётом отсутствия в анамнезе вирусного гепатита В, наличия нормальных значений АЛАТ, АСАТ, билирубина, а также (-) отрицательных результатов на НBsAg, была сформирована группа сравнения больных пневмонией (n = 110).

При выявлении в анамнезе вирусного гепатита В, повышенных значений трансаминаз и (+) положительных результатов на наличие HBsAg, больным пневмонией проводилось исследование на другие серологические маркеры вируса гепатита В: ДНК вируса гепатита В, ДНК- полимеразу, HBeAg, анти-HBcor Ig M, анти-HBcor Ig G, анти- НВе. Вирусологическая диагностика проводилась методом иммуноферментного анализадиагностики второго поколения с применением тест-систем НПО Диагностические системы и ПЦР-диагностики.

С учётом критериев исключения для дальнейшего исследования были выбраны 355 больных пневмонией, которые по степени активности хронического вирусного гепатита В, были разделены на 4 основные группы. В 1 основную группу вошли больные пневмонией, являющиеся носителями вируса гепатита В (n = 105), во 2 - ую основную группу - пациенты с минимальной степенью активностью ХВГВ (n = 135), в 3 - ю - с низкой степенью активности (n = 75), в 4 - ую - с умеренной степенью активности (n = 40). Степень активности хронического вирусного гепатита В оценивали на основании клинико-лабораторных и морфологических данных, согласно Лос-Анджелесской классификации гепатитов 1994 г. Морфологическое исследование при биопсии печени проведено только 70 больным (28 %) с активным хроническим гепатитом В на базе гепатологического кабинета областной клинической инфекционной больницы с определением индекса гистологической активности по R.G. Knodel и степени фиброза по V.J. Desmet. При гистологическом исследовании биоптатов печени выявлена картина гепатита со слабой и умеренной степенью развития фиброза. Минимальную степень активности вирусного гепатита В определяли при незначительном увеличении АЛАТ и индексе гистологической активности (ИГА)= 1-3 балла, низкую (слабовыраженную) - при ИГА = 4-8 баллов и повышении активности АЛАТ в 2 раза, умеренную - при ИГА = 9-12 баллов, повышении АЛАТ в 3-7 раз. Высокую степень активности хронического вирусного гепатита В у больных пневмонией, наблюдавшихся в нашем стационаре, мы не обнаружили.

В исследование не включались:

1. больные, страдающие хроническим алкоголизмом,

2. пациенты с репликативной фазой ХВГВ,

3. пациенты, имеющие хронический микст-гепатит (В+С, В+D и т.д.),

4. лица, страдающие наследственными заболеваниями.

5. пациенты с бронхиальной астмой, бронхоэктатической болезнью, лёгочным туберкулёзом, муковисцидозом, с онкологической патологией, почечной недостаточностью (креатинин > 150 мкмоль/л), нестабильная стенокардия напряжения, тяжёлая артериальная гипертензия, не контролируемая терапией (систолическое АД 180, диастолическое АД 110 мм рт.ст.), сердечная недостаточность (III и IV ФК).

6. Больные наркоманией и токсикоманией.

7. Беременные или кормящие женщины.

8. Психические и поведенческие расстройства.

9. Участие в других клинических наблюдениях в течение последних 3-х месяцев.

Больные основных групп соответствовали пациентам группы сравнения по полу, возрасту, характеру и длительности течения пневмонии. У всех пациентов пневмония была приобретена внебольнично. Больные лечились амбулаторно или самостоятельно до 14 дней без эффекта. В первой группе количество мужчин было 83, женщин - 22; во 2-ой - 94 и 41; в 3-ей - 61 и 14 соответственно; в 4-ой - 32 и 8. В группе сравнения наблюдались 68 мужчин и 42 женщины.

Для подтверждения диагноза пневмонии всем больным при поступлении и в динамике проводили рентгенологическое исследование органов грудной клетки, включавшее рентгенографию в прямой и боковой проекции и, при необходимости, томографию.

Всем пациентам при поступлении проводилось следующее обследование:

исследование спектра и количества молекул средней массы;
исследование протеиназно-ингибиторной системы бронхиального смыва;
определение количества и состава фосфолипидов бронхиального смыва;
оценка микроциркуляции;
исследование иммунного статуса.

Рандомизация пациентов проводилась на 14-15 день пребывания в стационаре. В программу терапии вошли 175 пациентов. В ходе исследования пациенты оценивались в семи параллельных группах. Пациенты рандомизировались в группы терапии в соотношении 1:1:1:1:1:1:1. Все больные получали дезинтоксикационную терапию, антибактериальные препараты, бронхолитики, симптоматическую терапию.

В 1 основную группу вошли 25 пациентов, которые в комплексном лечении получали препарат сурфактанта Сурфактант-BL (регистрационный номер 2000/261/09, Россия, ООО Биосурф) ингаляционно с помощью бронхоальвеолярного небулайзера Boreаl в разовой дозе 75 мг в объёме 2,5 мл в течение 2 часов через день.

Во вторую основную группу вошли 25 больных, которым назначали лечение по методу, предложенному сотрудниками кафедры факультетской терапии ВГМА. Сурфактант-BL использовался прерывисто и малыми дозами. Способ осуществляли следующим образом: разовую дозу 75 мг растворяли в 2,5 мл физиологического раствора и вводили через бронхоальвеолярный небулайзер в течение 2-х часов по 25 мг каждые 30 минут с 15-ти минутными интервалами. Схему введения препарата можно изобразить так: 30 мин.- 25 мг; 15 мин.- перерыв; 30 мин.- 25 мг; 15 мин.- перерыв; 30 мин.- 25 мг.

Третью группу составили 25 пациента, которые в комплексном лечении получали препарат Рузам (Ферейн, Россия, разрешён к применению МЗ РФ, регистрационный номер 95/277/5) в дозе 0,2 мл подкожно 1 раз в неделю №3.

В четвёртую группу вошли 25 больных, которым на фоне общепринятой терапии назначалась экстракорпоральная модификация эритроцитной массы антибактериальными препаратами. Курс фармакологической модификации эритроцитной массы состоял из 3-5 сеансов через день. За сеанс дискретно удалялось 60030 мл плазмы с адекватной плазмокоррекцией. В выделенную эритроцитную массу 25020 мл вводили 2 мл 1% раствора аденозинтрифосфата и антибактериальное средство в дозе, составляющей половину от суточной. Эритроцитную взвесь инкубировали 20 мин. при 24 градусах и разводили в соотнощении 1:1 физиологическим раствором. Реинфузия пациенту фармакомодифицированной эритроцитной взвеси проводилась в темпе, индивидуальном для каждого антибактериального препарата. В интервалах между сеансами больной получал антибиотик в обычной суточной дозе.

В пятую группу вошли 25 пациентов с затяжной пневмонией, протекавшей на фоне хронического вирусного гепатита В, которым назначалась экстракорпоральная модификация эритроцитной массы антибактериальными препаратами и заместительная сурфактант-терапия по предложенной нами методике. Курс фармакологической модификации эритроцитной массы состоял из 3-5 сеансов через день.

В шестую группу вошли 25 пациентов с затяжной пневмонией, протекавшей на фоне хронического вирусного гепатита В, которым назначалась экстракорпоральная модификация эритроцитной массы антибактериальными препаратами, заместительная сурфактант-терапия по предложенной нами методике и так называемая низкоиммуногенная вакцина - рузам. Курс фармакологической модификации эритроцитной массы состоял из 3-5 сеансов через день.

Седьмую группу (группу сравнения) составили 25 больных П с хроническим вирусным гепатитом В, которым проводилась комплексная терапия без применения вышеуказанных способов лечения. Всем пациентам назначалось традиционное лечение, включавшее эмпирическую антибактериальную терапию, бронхолитики, дезинтоксикационные средства.

За условно-нормальные показатели биохимических исследований бронхиального смыва принимали результаты, полученные при исследовании пациентов, у которых подозреваемое заболевание лёгких или бронхов эндоскопически не подтвердилось. Эту группу составили 22 человека: 16 мужчин и 6 женщин в возрасте от 22 до 56 лет.

Больные основных групп соответствовали пациентам группы сравнения по полу, возрасту, тяжести, характеру и длительности заболевания.

Всем пациентам в динамике через 10-12 дней лечения проводили следующие исследования:

исследование синдрома эндогенной интоксикации по уровню и спектру среднемолекулярных пептидов (СМП), протеиназно-ингибиторному потенциалу и ферментной активности бронхиального смыва;
исследование спектра и количества фосфолипидов бронхиального смыва,
оценка микроциркуляции,
исследование иммунного статуса.

Находившимся под наблюдением больным проводили в динамике диагностические бронхоскопии. Первое бронхоскопическое исследование стремились проводить при поступлении в зависимости от тяжести состояния больного. Повторные бронхоскопии проводили в среднем на 14-15 сутки пребывания в стационаре и после лечения. Фибробронхоскопию проводили под местной анестезией 1% раствором дикаина или 2,5% раствором тримекаина с помощью гибкого фиброскопа типа BF-20 фирмы Olympus (Япония). После визуальной оценки состояния трахеобронхиального дерева, аспирации секрета из крупных бронхов проводили бронхиальный лаваж.

В супернатанте бронхиального смыва (БС) определяли количество белка, активность протеолитических ферментов и ингибиторов протеиназ. Состояние протеиназно-ингибиторной системы в бронхиальном смыве определяли спектрофотометрическим методом. Ингибиторный потенциал БС оценивали по величине свободной антитриптической активности и активности кислотостабильных ингибиторов. Протеолитический потенциал изучали по величине активности эластазы и трипсиноподобных протеиназ. Концентрацию белка в бронхиальном смыве определяли по Лоури. Одновременно исследовали уровень других лизосомальных и окислительно-восстановительных ферментов на автоматическом анализаторе Kone (Финляндия): аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, кислой и щелочной фосфатазы. Результаты выражали в стандартных единицах. Массу и состав фосфолипидного комплекса бронхиального смыва изучали совместно с сотрудниками кафедры аналитической химии ВГУ. В данном исследовании использовался метод тонкослойной хроматографии. Содержание веществ в ФЛК вычисляли в %.

Для оценки состояния микроциркуляции использовали лазерную допплеровскую флоуметрию, которая осуществлялась с помощью отечественного прибора ЛАКК-01 (научно-производственное предприятие Лазма, Москва), совместимого с компьютером и обеспеченным прикладной программой.

Исследование суммарной концентрации и спектра среднемолекулярных пептидов проводили совместно с сотрудниками кафедры биоорганической химии ВГМА им. Н.Н. Бурденко. Для выделения пептидов производили осаждение крупномолекулярных белков раствором сульфата аммония до насыщения. Надосадочную жидкость использовали для хроматографии. Разделение проводили на хроматографической колонке с гелем - сефадексом G-50 superfine (Швеция-лFarmacia). Концентрацию пептидов определяли на спектрофотометре СФ-26 при длине волны 220 нм.

У всех пациентов при поступлении и после лечения вычисляли лейкоцитарный индекс интоксикации по формуле Кальфа-Калифа. Исследование функции внешнего дыхания проводилось на аппарате КМ-АР-01 (ЗАО Диамант, Россия). Сатурацию кислорода исследовали с помощью пульсового оксиметра ОП-31а. Всем пациентам в динамике проводили тест с 6-минутной ходьбой и оценивали тяжесть одышки. Тест с 6-минутной ходьбой проводился в соответствии со стандартными нормативами. Тяжесть одышки определяли по шкале Medical Research Council (MRC) Dyspnea Scale. Иммунологическое обследование пациентов проводилось тестами I-II уровней по Р.В. Петрову с дополнительной оценкой рутинных лабораторных показателей. Популяции Т-лимфоцитов (СD 3), В-лимфоцитов (CD 19), субпопуляции Т-хелперов (CD 4) и Т-супрессоров (CD 8) определяли с помощью моноклональных антител.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась традиционным методом вариационной статистики с расчётом t - критерия Стьюдента. В случае невыполнения законов нормального распределения статистическая достоверность изменений количественных переменных оценивалась с использованием методов непараметрической статистики (критерий Уилкоксона). При сравнении качественных эффектов применялся критерий 2. По ходу изложения показатели имеют следующие обозначения: М - средняя арифметической выборочной совокупности, m - ошибка средней арифметической, р - степень достоверности различий. Критическое значение уровня значимости различий принималось равным 5% (р < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При поступлении у всех больных пневмонией на фоне ХВГВ выяснялись причины, предрасполагающие к развитию воспалительного процесса в респираторном тракте. Пневмония на фоне ХВГВ в 3,2 раза чаще встречалась у мужчин. 67,6% пациентов при сборе анамнеза не могли назвать точную дату перенесенного острого вирусного гепатита В, т.к. маркеры вирусного гепатита были обнаружены случайно, специфического лечения они не получали. В анамнезе больных пневмонией с умеренной степенью активности ХВГВ чаще отмечались вирусные инфекции (ОРВИ, ветряная оспа, краснуха, корь), хронические заболевания желудочно-кишечного тракта регистрировались в 50 % случаев, перенесенные ранее пневмонии - 15 % и хронические бронхиты отмечали все обследуемые. У больных пневмонией с минимальной степенью активности ХВГВ отягощённый преморбидный фон встречался реже. В группах пациентов с пневмонией без ХВГВ и пневмонией, протекающей на фоне латентного ХВГВ (носителей вируса гепатита В), анамнестически хронические заболевания желудочно-кишечного тракта встречались соответственно в 23,6 % и 25,7 %, пневмонии - в 4,5 % и 9,5 %, хронические бронхиты - в 74,5 % и 100 % случаев.

При поступлении у 85 (81%) пациентов из 1 основной группы, 119 (88%) - из 2-ой основной группы; 69 (92%) - из 3-ей, 38 (95%) - из 4-ой и 49 (44,5%) больных из группы сравнения наблюдалось тяжёлое течение пневмонии, у остальных - средней степени тяжести. Почти у 2/3 больных при поступлении не был выявлен возбудитель заболевания, в 10% случаев обнаружена Kl. Pneumonia, в 3% - St. aureus, в 3% - H. influenzae, в 15% - смешанная флора.

У больных П, протекавшей на фоне хронического вирусного гепатита В ведущим симптомом был кашель, также как и в группе сравнения. Достоверно чаще наблюдался кашель с отделением мокроты. У больных П с умеренной активностью ХВГВ достоверно чаще наблюдались выделение гнойной мокроты, повышение температуры тела выше 380 С, одышка в покое, кровохарканье, боли в эпигастральной области и правом подреберье.

При рентгенологическом исследовании поражение правого лёгкого наблюдалось почти у 2/3 больных, левого - у 1/3 больных. Двустороннее поражение лёгких чаще наблюдалось у пациентов 4-ой основной группы. В 65% случаев пневмонический очаг локализовался в нижней доле. Преимущественно у всех больных наблюдалось полисегментарное поражение лёгких, долевое поражение - у 4% пациентов. У группы пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В преимущественно определялось одностороннее поражение лёгких. У 29 (11,6%) больных пневмонией и активным гепатитом, у 7 (6,7%) - носителей вируса гепатита В и 7 (6,4%) из группы сравнения были признаки деструкции лёгочной ткани. У больных с деструктивной П выявлялся ХВГВ преимущественно с умеренно выраженной активностью.

Всех пациентов при поступлении беспокоила одышка при физической нагрузке (ходьба на расстоянии до 100 м). Согласно критериям MRC (Medical Research Council Grading System), всем была определена 2 степень тяжести одышки. Показатели теста с 6-минутной ходьбой (табл. 1, 2) у больных П группы сравнения и основных групп при поступлении были достоверно ниже должных величин, особенно среди мужчин (р<0,05). У пациентов 4-ой основной группы при поступлении показатели теста с 6 мин. ходьбой были ниже, чем в группе сравнения (р < 0,05). При изучении основных показателей функции внешнего дыхания при поступлении как в группе сравнения, так и в основных группах отмечалось их снижение по сравнению с должными величинами. Отмечена тенденция к более выраженному уменьшению ОФВ1 и ЖЁЛ у больных 4-ой основной группы. Однако, достоверных различий с показаниями в группе сравнения получено не было. Были выявлены достоверные различия показателей сатурации кислорода у пациентов 3 и 4 основных групп по сравнению с группой сравнения (р < 0,05): 90,5 0,5 % и 94,5 1,5 соответственно.

Таблица 1.

Сравнительная характеристика показателей теста с 6-минутной ходьбой (Мm) у больных женщин при поступлении.

Должное расстояние, м

Группа сравнения,

n = 110

Показатели теста при поступлении, м

1 основная группа,

n = 105

2 основная группа,

n = 135

3 основная группа,

n = 75

4 основная группа,

n = 40

586,525,2

320,525,6*

319,114,6*

318,414,5*

310,415,2*

290,420,25**

Таблица 2.

Сравнительная характеристика показателей теста с 6-минутной ходьбой (Мm) у больных мужчин при поступлении.

Должное расстояние, м

Группа сравнения,

n = 110

Показатели теста при поступлении, м

1 основная группа,

n = 105

2 основная группа,

n = 135

3 основная группа,

n = 75

4 основная группа,

n = 40

612,618,6

470,520,7*

420,515,5*

420,419,5*

350,218,6**

310,512,4***

* - различия достоверны (р<0,05) с должными показателями

**- различия достоверны (р<0,05) с группой сравнения

***- различия достоверны (р<0,05) с 1 основной группой.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В в интегративной фазе пневмония, как правило, при поступлении протекала с анемией, лейкопенией, ускорением СОЭ, увеличением количества сиаловых кислот, СРБ, серомукоидов, АСАТ, АЛАТ, билирубина. Чем выше активность гепатита, тем выраженнее были изменения биохимических и гематологических показателей активности воспалительного процесса у больных П. Наиболее достоверные изменения наблюдались у пациентов 4-ой основной группы по сравнению с группой сравнения (р < 0,05).

В разрешении пневмонии при ХВГВ большое значение имеет как общая эндогенная интоксикация, так и местная, обусловленная протеолитической агрессией в респираторном тракте. У пациентов с пневмонией на фоне ХВГВ умеренной активности наблюдалась более выраженная эндогенная интоксикация, чем в группе больных П с минимальной активностью ХВГВ: ЛИИ = 10,7 1,2, суммарная концентрация СМП = 3,1 0,1 г/л - при умеренной активности и 7,2 0,8 и 2,3 0,1 г/л соответственно при минимальной. У пациентов с пневмонией, протекающей на фоне носительства вируса гепатита В, достоверных отличий значений ЛИИ и СМП при поступлении от группы больных без ХВГВ не наблюдалось.

Помимо различий в суммарной концентрации СМП наблюдались изменения и в спектральном составе. У пациентов П с ХВГВ в фазе интеграции спектр СМП был более значительным, чем у пациентов П с латентным течением ХВГВ и больных пневмонией без ХВГВ. У пациентов П с активным ХВГВ в фазе интеграции после проведения стандартной терапии сохранялась тенденция изменений суммарной концентрации СМП аналогичной при поступлении: наибольшие значения отмечались при умеренной активности гепатита, наименьшие - при минимальной, все они достоверно превышали показатели СМП в группе больных пневмонией без ХВГВ и больных пневмонией с латентным течением ХВГВ. Отклонение экстинций от нормальных значений у пациентов пневмонией с ХВГВ, особенно умеренной активности, сохранялось на большей площади по сравнению с больными пневмонией без ХВГВ, и гель-хроматограмма имела более пологий вид (рис. 1, 2).

Известно, что дисбаланс в системе протеиназы-ингибиторы стимулирует развитие бронхо-лёгочных заболеваний. Наши исследования показали, что у больных пневмонией с сопутствующим обострением ХВГВ наблюдается увеличение протеолитической активности бронхиального смыва и угнетение ингибиторного потенциала, которые коррелировали с другими показателями (ЛИИ, СМП) эндогенной интоксикации (r = 0,89), с выраженностью эндобронхита (r = 0,75) и активностью гепатита (r = 0,6). В бронхиальном смыве протеиназный потенциал возрастал за счёт повышения значений трипсиноподобных протеиназ и эластолитической активности (табл. 3). Активность ТПП обеспечивается совокупностью протеолитических ферментов, существенным компонентом которых являются кининогеназы, ответственные за местные проявления болезни (кашель с отделением мокроты, бронхиальную обструкцию). Этот вид протеолитической активности достоверно (р < 0,05) был значительно выше у пациентов с пневмонией и сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В, чем в группе здоровых пациентов. При наличии умеренной активности воспалительного процесса в печени показатели ТПП у пациентов были достоверно (р<0,05) выше, чем у больных П без хронического вирусного гепатита В и носителей вируса гепатита В. У пациентов с П при наличии сопутствующего хронического вирусного гепатита В минимальной степени активности изменения ТПП были достоверными по сравнению с группой здоровых, но по сравнению с группой сравнения достоверно не различались. В группе носителей вируса гепатита В так же, как и у пациентов с минимальной степенью активности ХВГВ изменения ТПП были достоверными (р < 0,05) по сравнению с группой здоровых, но с группой сравнения достоверных различий не было.

Рис. 1. Гель-хроматограмма больного с пневмонией без хронического вирусного гепатита В. По оси абсцисс - отношение объёма иллюции к объёму колонки, по оси ординат - концентрация пептидов, г/л.

Рис. 2. Гель-хроматограмма больного с пневмонией на фоне хронического гепатита В умеренной степени активности. По оси абсцисс - отношение объёма иллюции к объёму колонки, по оси ординат - концентрация пептидов, г/л.

Повышение активности эластазы лежит в основе дезорганизации эластического каркаса лёгочной ткани. Уровень ЭА у больных пневмонией с обострением ХВГВ в среднем достиг 10,40,6 мЕ/мг, у носителей вируса гепатита В - 8,8 0,6 мЕ/мг. У всех пациентов с П показатели ЭА были достоверно выше (р<0,05) по сравнению с группой здоровых. У больных пневмонией с умеренной степенью активности и умеренной степенью развития фиброза активность эластазы была достоверно значительно выше, чем в группе сравнения. Противоположная тенденция изменений была свойственна показателям, отражающим ингибиторный потенциал.

Таблица 3.

Сравнительная характеристика показателей протеиназно-ингибиторной системы бронхиального смыва у больных пневмонией с хроническим вирусным гепатитом В при поступлении.

Показатели	АТА, мИЕ/мг	КСИ, мИЕ/мг	ТПП, мЕ/мг	ЭА, мЕ/мг.
Группы наблюдения	АТА, мИЕ/мг	КСИ, мИЕ/мг	ТПП, мЕ/мг	ЭА, мЕ/мг.
Группа здоровых	114,06,2	198,510,1	2,10,5	2,80,9
1 основная группа (n = 105)	96,3 6,1*234	155,9 8,8*234	6,2 0,5*	8,8 0,6*
2 основная группа (n = 135)	72,34,1*Х1	105,49,7*Х1	6,480,7*	9,80,75*
3 основная группа (n = 75)	64,25,3*Х1	96,65,7*Х1	7,00,8*	10,50,45*
4 основная группа (n = 40)	60,14,6*Х1	94,44,6*Х1	8,10,6*Х	10,90,6*Х
Группа сравнения (n = 110)	95,45,5*1234	160,09,8*	6,10,75*	8,750,55

*- различия достоверны (р<0,05) по сравнению с группой здоровых,

Х - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с группой сравнения,

1,2,3,4 - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с 1, 2, 3, 4 основной группой соответственно.

У больных пневмонией без сопутствующего ХВГВ свободная антитрипсическая активность составила 95,45,5 мИЕ/мг. У пациентов с пневмонией, протекавших на фоне обострения ХВГВ, средняя АТА составила 65,54,7 мИЕ/мг, на фоне носительства вируса гепатита В - 96,3 6,1 мИЕ/мг. Наибольшее уменьшение антипротеолитической активности за счёт уровня АТА наблюдалось в группе пациентов П с умеренной активностью ХВГВ (р < 0,05). В группе больных пневмонией на фоне носительства вируса гепатита В отмечалось также снижение АТА, но эти изменения не были достоверными относительно группы сравнения.. У пациентов с минимальной и низкой степенью активности ХВГВ наблюдалось достоверное снижение АТА по сравнению с группой сравнения (р < 0,05). Такое уменьшение АТА происходило как за счёт усиления функциональной неполноценности повреждённой слизистой бронхов, так и под влиянием усиления протеолитической активности местной и общей.

В группе сравнения отмечалось достоверное снижение протеолитической активности как за счёт активности эластазы, так и за счёт уменьшения ТПП. Одновременно было зарегистрировано достоверное повышение в этой группе уровня кислотостабильных ингибиторов и антитриптической активности. При сравнении показателей протеиназно-ингибиторной системы бронхиального смыва в группе сравнения с группой здоровых не было отмечено достоверной разницы. При сравнении показателей протеиназно-ингибиторной системы бронхиального смыва у пациентов с пневмонией, протекающей на фоне латентнотекущего ХВГВ, с группой здоровых и группой сравнения также не было отмечено достоверной разницы.

При изучении биохимического состава бронхиального смыва пациентов на фоне стандартной терапии отмечено достоверное снижение протеолитической активности, которое отличалось в различных группах (табл.4). Наибольшая протеолитическая активность продолжала наблюдаться в группе больных П с умеренной активностью ХВГВ, наименьшая - с минимальной активностью ХВГВ. При этом значения ТПП и ЭА в группе пациентов П с минимальной активностью ХВГВ достоверно были выше этих

показателей в группе сравнения. Антипротеолитическая активность бронхиального смыва в основных группах также заметно отличалась как от показателей при поступлении, так и между группами. По сравнению с предыдущими показателями отмечался рост ингибиторов протеиназ, в основном за счёт антитриптической активности. Однако, в группах больных П с ХВГВ в фазе интеграции отмечалось их достоверное отличие от группы сравнения и группы здоровых, а у больных П с латентно текущим ХВГВ - нет. Антитриптическая активность по-прежнему была наиболее низкой у пациентов П с умеренной активностью ХВГВ, количество кислотостабильных ингибиторов в бронхиальном смыве этих же пациентов так же было самым маленьким.

Неспецифические заболевания лёгких сопровождаются отклонениями различных нереспираторных функций. У больных П на фоне ХВГВ мы также в бронхиальном смыве наблюдали повышение этих ферментов: наиболее выраженные достоверные изменения наблюдались у больных П с умеренной активностью ХВГВ (р < 0,05). У пациентов этой группы активность лактатдегидрогеназы увеличивалась в 4,5 раза, кислой фосфатазы - в 4,1 раза; щелочной фосфатазы - в 3,5 раза; аланинаминотрасферазы - в 3 раза; аспартатаминотрансферазы - в 3,2 раза по сравнению с группой здоровых пациентов. У пациентов с пневмонией без ХВГВ изменения ферментов в бронхиальном смыве были менее значительными.

Таблица 4.

Сравнительная характеристика показателей протеиназно-ингибиторной системы бронхиального смыва у больных пневмонией с хроническим вирусным гепатитом В через 14 дней лечения в стационаре.

Показатели	АТА, мИЕ/мг	КСИ, мИЕ/мг	ТПП, мЕ/мг	ЭА, мЕ/мг.
Группы наблюдения	АТА, мИЕ/мг	КСИ, мИЕ/мг	ТПП, мЕ/мг	ЭА, мЕ/мг.
Группа здоровых	114,06,2	198,510,1	2,10,5	2,80,9
1 основная группа (n = 105)	108,7 5,24	190,5 6,2$234	2,9 0,6$34	3,1 0,8$
2 основная группа (n = 135)	99,83,1*х4$	122,86,8*х1	4,20,5*х34$	5,50,7*х4$
3 основная группа (n = 75)	81,14,1*х2$	111,85,5*х1	5,80,6*х124	6,90,6*х$
4 основная группа (n = 40)	73,23,9*х123$	110,44,4*х$1	7,50,5*х13	8,10,5*х2$
Группа сравнения (n = 110)	110,04,1234	191,16,2234$	1,950,4123$	2,70,5234$

Примечание: *- различия достоверны (р<0,05) по сравнению с группой здоровых,

х - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с группой сравнения,

1,2,3,4 - различия достоверны (р<0,05) по сравнению соответственно с 1, 2, 3 или 4-ой основной группой,

$ - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с показателями при поступлении.

Повторное исследование биохимических показателей бронхиального смыва после традиционного лечения показало достоверное изменение показателей АСАТ, АЛАТ, КФ, ЩФ, ЛДГ. Наибольшие изменения были отмечены в группе сравнения, которые практически пришли к нормальным величинам. В основных группах продолжали наблюдаться достоверные отклонения этих показателей как от группы здоровых, так и от группы сравнения. Наибольшие изменения АСАТ, АЛАТ, КФ, ЩФ, ЛДГ в бронхиальном смыве наблюдались в группе больных пневмонией с умеренной активностью хронического гепатита В, в группе пациентов с П на фоне носительства вируса гепатита В активность ферментов достоверно не отличалась от показателей в группе сравнения. Повышенная активность лизосомальных и гидролитических ферментов бронхиального смыва способствовала поддержанию эндогенной интоксикации.

Известно, что эффективность выведения веществ из организма определяется интенсивностью микроциркуляции. В нашем исследовании наибольшие изменения показателя микроциркуляции достоверно (р<0,05) наблюдались у больных пневмонией с умеренной активностью ХВГВ, наименьшие - при латентном течении ХВГВ по сравнению с группой больных без хронического вирусного гепатита В.

Важное значение в разрешении воспалительного процесса в лёгких отводится сурфактантной системе лёгких. Помимо изменений количественных наблюдаются изменения и качественного состава липопротеидов сурфактанта. В поражённом участке лёгкого начинают накапливаться поверхностно-неактивные балластные фракции, что значительно уменьшает его функциональные возможности. Синтез фосфатидилхолина подавляется избыточным накоплением недоокисленных продуктов обмена, образующихся при тканевой гипоксии вследствие анаэробного гликолиза. При затяжном течении пневмонии наблюдаются более выраженные изменения сурфактантного комплекса: увеличивается количество фракций лизофосфатидилхолина и фосфатидилглицерина и уменьшаются уровни фосфатидилхолина и фосфатидилсерина. Снижение концентрации фосфатидилсерина, обладающего антикоагулянтными свойствами, ещё больше усугубляет нарушения микроциркуляции в очаге воспаления. Фосфатидилхолин является одним из факторов ингибирования роста коллагена, поэтому снижение синтеза сурфактанта у больных пневмониями может способствовать развитию участков пневмосклероза в очагах воспаления, что в свою очередь будет нарушать перфузию и микроциркуляцию этой зоны. Возникает замкнутый круг.

Наше исследование фосфолипидов бронхиального смыва выявило изменение как количественного, так и их качественного состава у пациентов с пневмонией на фоне ХВГВ. Основным фосфолипидом сурфактанта является фосфатидилхолин. У пациентов с пневмонией без ХВГВ при поступлении отмечалось достоверное (р<0,05) уменьшение его количества до 55,53,5%. У больных пневмонией с ХВГВ достоверно регистрировались различные величины ФХ: при латентном течении ХВГВ - 54,9 2,9%, при минимальной активности ХВГВ - 46,72,1%, при низкой - 37,11,8%, при умеренной - 28,52,2% (р<0,05). Отмечалась отрицательная корреляция показателей эндотоксикоза с количеством фосфатидилхолина (r=-0,78, р<0,05): чем выше были проявления эндогенной интоксикации, тем меньше было содержания фосфатидилхолина в бронхиальном смыве.

Другим оригинальным фосфолипидом поверхностно-активной выстилки является фосфатидилглицерол. В группе относительно здоровых пациентов его количество в бронхиальном смыве составило 2,7 0,3%. Наибольшее снижение ФГ отмечалось достоверно у больных П с умеренной активностью ХВГВ. В остальных группах наблюдения также отмечалась тенденция к снижению этого фосфолипида, однако эти изменения были не достоверны. У больных П с умеренной активностью ХВГВ достоверно по сравнению со здоровыми и пациентами П без ХВГВ наблюдалось изменение и других показателей фосфолипидов бронхиального смыва: увеличение количества фосфатидилэтаноламина до 6,50,3% и повышение концентрации лизофосфатидилхолина до 8,92,5% (р<0,05). После стандартного лечения при повторном исследовании фосфолипидов бронхиального смыва во всех исследуемых группах наблюдалось достоверное увеличение количества фосфатидилхолина по сравнению с предыдущими значениями (р<0,05). У больных пневмонией без ХВГВ и пациентов с пневмонией на фоне хронического латентного гепатита В количество ФХ достигло практически нормальных показателей и достоверно от них не отличалось. В других основных группах несмотря на увеличение количества ФХ в бронхиальном смыве, показатели оставались достоверно низкими. Наибольшие изменения сохранялись у пациентов с пневмонией на фоне умеренной активности ХВГВ. В этой же группе достоверно отмечалось снижение количества лизофосфатидилхолина (р<0,05).

Анализ иммунного профиля больных пневмонией с хроническим вирусным гепатитом В относительно здоровых людей показал, что у пациентов отмечалось снижение уровня Т-лимфоцитов, Т- хелперов, Т-супрессоров, увеличением количества малодифференцированных лимфоцитов, угнетением функциональной активности фагоцитов

Через 14-15 дней лечения в стационаре состояние больных пневмонией без хронического вирусного гепатита В и пациентов 1-ой основной группы значительно улучшилось, они были выписаны домой.

Пациенты 2-ой, 3-ей и 4-ой основных групп через 14 дней стандартного лечения в стационаре продолжали жаловаться на общую слабость, снижение работоспособности, кашель. 70% пациентов отмечали кашель с отделением слизистой мокроты, остальные - сухой. Кровохарканье во время повторного обследования не определялось. Повышение температуры тела до 380С отмечали 40% больных, остальные - до 37,50С. У 30% пациентов сохранялись боли в грудной клетке при кашле и глубоком дыхании. Всех пациентов продолжала беспокоить одышка при физической нагрузке (ходьба до 100 м). При исследовании теста с 6 мин. ходьбой было отмечено улучшение показателей, однако, достоверных изменений с показателями при поступлении не было.

При рентгенологическом исследовании у всех пациентов сохранялись инфильтративные изменения соответственно локализации при поступлении. Исследование сатурации кислорода у пациентов основных групп не выявило достоверных изменений с показателями при поступлении, однако, отмечена тенденция к повышению Sa O2. Анализ иммунного статуса выявил аналогичные изменения показателей, которые были при поступлении.

Так как у больных пневмонией, протекавшей на фоне хронического вирусного гепатита В, не произошло клинического и рентгенологического разрешения воспалительного процесса в лёгких в течение 4-х недель и более, течение пневмонии расценили как медленно разрешающееся (затяжное). У пациентов, имеющих латентное течение ХВГВ, т.е. являющихся носителями вируса гепатита В, пневмония носила остротекущий характер. У больных без ХВГВ пневмония также была остротекущей. Под медленно разрешающимся (затяжным) течением пневмонии мы рассматривали такой характер течения воспалительного процесса в лёгочной ткани, при котором разрешение продолжалось более 4 недель от начала заболевания, но, как правило, заканчивалось выздоровлением.

Таким образом, нарушения иммунитета, длительная эндогенная интоксикация, дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы бронхиального смыва, повышение активности лизосомальных и гидролитических ферментов бронхиального смыва способствовали развитию дисбаланса сурфактантой системы респираторного тракта. Это привело к медленному разрешению пневмонии у больных с ХВГВ в фазе интеграции. У пациентов с пневмонией на фоне латентного течения хронического гепатита В (носителей вируса гепатита В) вышеперечисленные изменения также имели место, но они были менее выраженными и наблюдались более короткое время, что способствовало их выздоровлению в короткие сроки, пневмония у них была остротекущей.

Главным органом, реагирующим на альтерацию тканей с помощью производимых в нём на экспорт продуктов, является печень. Белки, синтезирующиеся здесь (-1-гликопротеид, -2-антитрипсин, С-реактивный белок) и выводящиеся в кровоток, определяют в известной степени течение воспалительного процесса, течение пневмонии. Для прогнозирования затяжного течения пневмонии у больных с ХВГВ в фазе интеграции нами был предложен билирубино-аминотрансферазный показатель (БАП), который включает в себя произведение двух отношений: активности аланинаминотрансферазы (АЛАТ) к активности аспартатаминотрансферазы (АСАТ) и содержание связанного билирубина в сыворотке к общему билирубину, т.е. БАП= АЛАТ/АСАТ х билирубин связанный/ билирубин общий. При БАП более 1 прогнозируется затяжное течение пневмонии.

Способ осуществляется следующим образом. Для исследования берётся сыворотка крови больных. Активность ферментов определяется унифицированными методами: активность аминотрасфераз - по Райтману, Френкелю; содержание билирубина - по Йендрашику. На основании полученных данных вычисляется показатель. Нормальная активность АЛАТ составляет 27,8 - 189 нМоль/(сл), АСАТ - 27,8- 125нМоль/(сл). Содержание общего билирубина в сыворотке крови составляет 5-20,5 мкМоль/л, связанного (прямого) - 0,9-4,3 мкМоль/л. Нормальное значение билирубино-аминотрансферазного показателя не превышает 1.

Второй этап работы был посвящён поиску новых подходов к лечению больных затяжной пневмонией с хроническим вирусным гепатитом В.

Основное место в лечении пневмонии отводится рациональной антибиотикотерапии. Мы наблюдали больных с затяжным течением пневмонии на фоне ХВГВ, которым на фоне общепринятом терапии назначалась экстракорпоральная модификация эритроцитной массы антибактериальными препаратами. Введение антибактериального препарата с клетками крови способствовало тому, что применение ФМЭМ приводило к уменьшению эндогенной интоксикации у больных пневмонией на фоне ХВГВ, к стабилизации и увеличению защитных возможностей респираторного тракта, положительной динамике клинических проявлений пневмонии, медленно разрешающейся на фоне хронического вирусного гепатита B.

Учитывая важное значение дисбаланса сурфактантной системы в медленном разрешении пневмонии, мы проанализировали клиническую эффективность заместительной сурфактант - терапии у данной категории больных. Под наблюдением находились пациенты, которые в комплексном лечении получали Сурфактант-BL ингаляционно с помощью бронхоальвеолярного небулайзера Boreаl в разовой дозе 75 мг в объёме 2,5 мл в течение 2 часов через день. В другую группу вошли больные, которым назначали лечение по методу, предложенному сотрудниками кафедры факультетской терапии ВГМА. Сурфактант-BL использовался прерывисто и малыми дозами. Способ осуществляли следующим образом: разовую дозу 75 мг растворяли в 2,5 мл физиологического раствора и вводили через бронхоальвеолярный небулайзер в течение 2-х часов по 25 мг каждые 30 минут с 15-ти минутными интервалами. Необходимость во втором способе применения препарата сурфактанта возникла потому, что через 1 час после ингаляционного введения сурфактанта по схеме производителя отмечалось снижение показателей внешнего дыхания (р < 0,05). Больные вынуждены были самостоятельно прерывать процедуру. Через 24 часа после первого введения препарата у этих больных отмечался значительный рост показателей ФВД, однако, достоверной разницы с исходной величиной не было обнаружено.

У пациентов, получавших препарат сурфактанта по методу, предложенному сотрудниками кафедры факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко, ухудшений показателей функции внешнего дыхания и сатурации кислорода не наблюдалось. Ухудшение показателей ФВД и Sa O2 через 1 час после первого введения препарата, вероятно, не является отрицательным моментом терапии. Эти изменения показывают, что препарат доставлен в терминальные отделы респираторной системы и сурфактант ещё не успел встроиться в лёгочную ткань.

Нами был предложен способ лечения медленно разрешающихся пневмоний с применением рузама. Способ лечения заключается в использовании препарата рузам, который вводят подкожно в разовой дозе 0,2 мл 1 раз в 7 дней, курс лечения до 5 инъекций. Традиционная терапия у больных пневмонией на фоне ХВГВ усугубила иммунные расстройства, что выразилось в снижении фагоцитарного показателя.

Исследование иммунной системы у больных затяжной пневмонией после лечения с применением рузама показало, что отмечалось достоверное (р < 0,05) увеличение количества Т- клеток, CD 4+, CD 8+, фагоцитарного числа и фагоцитарного показателя, уменьшение числа NK- клеток. При сопоставлении с группой сравнения, изменения показателей CD 8+, ФП и ФЧ были значительно выше (р < 0,05). При исследовании других показателей иммунной системы достоверных изменений не обнаружено. Однако, даже после лечения у пациентов, принимавших рузам, оставались достоверно низкие значения CD 4+, CD 8+ и фагоцитарного показателя по сравнению со здоровыми (p < 0,05).

Учитывая полученный положительный клинический эффект во всех группах лечения: и с применением ФМЭМ, и с применением препарата сурфактанта, и рузама, проанализировали возможность применения разных схем комбинированного лечения больных затяжной пневмонией на фоне ХВГВ. Во все схемы лечения обязательно входил препарат сурфактанта, так как разрешение пневмонии с его применением не заканчивалось формированием фиброзных изменений.

Наблюдали пациентов с затяжной пневмонией, протекавшей на фоне хронического вирусного гепатита В, которым назначалась экстракорпоральная модификация эритроцитной массы антибактериальными препаратами и заместительная сурфактант-терапия по предложенной нами методике, и пациентов, которым назначалась экстракорпоральная модификация эритроцитной массы антибактериальными препаратами, заместительная сурфактант-терапия по предложенной нами методике и так называемая низкоиммуногенная вакцина - рузам.

Для определения оптимальной схемы лечения больных пневмонией, медленно разрешающейся на фоне хронического вирусного гепатита В, мы сравнили результаты лечения в основных группах между собой по следующим параметрам:

ейкоцитарный индекс интоксикации;
количество среднемолекулярных пептидов;
показатели иммунитета;
показатель микроциркуляции;
остаточные рентгенологические признаки;
протеолитическая активность бронхиального смыва;
активность лизосомальных и других ферментов бронхиального смыва;
состояние защитной системы респираторного тракта:

- активность ингибиторной системы бронхиального смыва;

- количество и состав фосфолипидов бронхиального смыва.

При сравнении отдельных показателей эндогенной интоксикации пациентов с медленным разрешением пневмонии, протекающей на фоне хронического вирусного гепатита В, из основных групп после лечения различными вариантами терапии убедительных данных в пользу какой-либо схемы ведения больных получено не было. У всех пациентов основных групп после лечения не отмечалось достоверных отличий по этим показателям от группы здоровых. В группе сравнения после лечения ЛИИ = 0,9 0,1, СМП = 0,95 0,06, что достоверно отличалось (р<0,05) от группы здоровых. Во всех основных группах после лечения достоверно наблюдались отличия от группы сравнения по показателям лейкоцитарного индекса интоксикации и суммарной концентрации среднемолекулярных пептидов (р < 0,05).

Исследование показателей иммунитета в основных группах после лечения не выявило их достоверных различий между собой. Однако, при сравнении их с группой сравнения обнаружены достоверные отличия (р < 0,05) по ряду показателей: фагоцитарному показателю, фагоцитарному числу и CD 8+. Наибольшие отличия от группы сравнения и, соответсвенно, наименьшие от нормальных показателей наблюдались после лечения у пациентов с затяжной пневмонией, протекавшей на фоне ХВГВ, получавших в лечении препарат сурфактанта, рузам и которым проводилась фармакологическая модификация эритроцитов антибиотиками (рис. 3, 4).

Рис.3. Динамика иммунологических показателей у больных медленно разрешающейся пневмонией на фоне ХВГВ при лечении с применением разных схем комбинированной терапии.

Примечание: Лимф. - лимфоциты, Т - Т-лимфоциты, Тх- Т-хелперы, Тс- Т-супрессоры, В - В-лимфоциты, ФП - фагоцитарный показатель, ФЧ - фагоцитарное число, NK - нулевые клетки. За 100% приняты значения исходных показателей.

Изучение влияния разных вариантов лечения больных пневмонией с хроническим вирусным гепатитом В на показатель микроциркуляции показало, что достоверных различий после лечения в основных группах нет. Показатель микроциркуляции в основных группах достоверно не отличался от значений в группе здоровых. В группе сравнения после лечения также не наблюдалось достоверных отличий от группы здоровых, но по сравнению с основными группами сохранялась тенденция к более низким его значениям (рис. 5).

Рис. 4. Динамика иммунологических показателей у больных медленно разрешающейся пневмонией на фоне ХВГВ при лечении с применением разных схем комбинированной терапии.

Сравнение рентгенологической картины органов грудной клетки после лечения при различных схемах ведения больных с медленно разрешающейся пневмонией на фоне хронического вирусного гепатита В в фазе интеграции выявило, что в основных группах, где в комплексную терапию входил Сурфактант BL (1 Цая, 2-ая, 5 Цая и 6 Цая группы) не было отмечено разрешения пневмонии с исходом в фиброз. В 3 - ей и 4 - ой основных группах достоверно чаще по сравнению с другими основными группами наблюдалось разрешение пневмонии у больных с ХВГВ с исходом в фиброз. У всех пациентов группы сравнения пневмония разрешалась с формированием фиброзных изменений в лёгких. Учитывая это, безусловно интересным является изучение вопроса о состояние местных агрессивных факторов и факторов защитной системы респираторного тракта.

Рис. 5. Интенсивность периферического кровотока у больных пневмонией с хроническим вирусным гепатитом В при назначении разных схем комбинированной терапии.

Примечание: * - достоверность различия с показателями до лечения (р<0,05).

Во всех группах (и основных, и группе сравнения) после лечения наблюдаются достоверные изменения (р < 0,05) протеолитической активности бронхиального смыва (табл. 5). Показатели эластолитической активности и трипсиноподобных протеиназ бронхиального смыва и у больных основных групп, и пациентов группы сравнения после лечения достоверно от показателей протеолитической активности БС у здоровых не отличались. Не было зарегистрировано достоверных различий между показателями протеолитической активности БС в основных группах и группы сравнения. Также не было отмечено достоверных различий в протеолитической активности бронхиального смыва после лечения у пациентов затяжной пневмонией на фоне ХВГВ при использовании разных вариантов лечения. Однако, у пациентов основных групп (1-ая, 2-ая, 5-ая и 6-ая группы), в комплексное лечение которых был введён препарат сурфактанта, отмечалась тенденция к наибольшему уменьшению протеолитической агрессии и максимальному приближению к нормальным значениям.

Таблица 5.

Сравнительная характеристика показателей протеолитической активности бронхиального смыва у больных с медленно разрешающейся пневмонией на фоне ХВГВ при лечении различными схемами.

Показатели

Группы пациентов

ТПП,

мЕ/мг

ЭА,

мЕ/мг

1 основная группа, n=25

до лечения

после лечения

6,6 0,5

2, 5 0,5*

7,6 0,5

3,4 0,6*

2 основная группа, n=25

до лечения

после лечения

6,7 0,6

2,3 0,5*

7,5 0,5

3,2 0,8*

3 основная группа, n=25

до лечения

после лечения

6,6 0,6

3,4 0,4*

7,7 0,4

4,3 0,6*

4 основная группа, n=25

до лечения

после лечения

6,75 0,55

3,1 0,4*

7,5 0,6

4,1 0,4*

5 основная группа, n=25

до лечения

после лечения

6,6 0,5

2,5 0,45*

7,6 0,5

3,26 0,3*

6 основная группа, n=25

до лечения

после лечения

6,65 0,5

2,2 0,5*

7,6 0,4

3,1 0,7*

Группа сравнения, n=25

до лечения

после лечения

6,6 0,5

3,5 0,5*

7,6 0,5

4,5 0,7*

Здоровые

2,1 0,5

2,8 0,9

Примечание: * - различия достоверны с показателями до лечения, р < 0,05.

Исследование лизосомальных и других ферментов бронхиального смыва выявило достоверные отличия показателей их активности после лечения по сравнению с показателями до начала лечения и тем более при поступлении (рис. 6 - 10). Между значениями АСАТ, АЛАТ, ЛДГ, КФ и ЩФ бронхиального смыва у пациентов основных групп достоверной разницы не определялось. Во всех основных группах показатели активности этих ферментов в бронхиальном смыве практически пришли к нормальным значениям, т.е. достоверно от них не отличались. В группе сравнения сохранялись достоверные отличия (р < 0,05) от группы здоровых по активности АСАТ, АЛАТ, ЛДГ, КФ и ЩФ в бронхиальном смыве.

Рис. 6. Сравнительная характеристика изменений уровня кислой фосфатазы в бронхиальном смыве у больных медленно разрешающейся пневмонией с хроническим вирусным гепатитом В после разных вариантов лечения.

Примечание: за точку отсчёта приняты показатели в группе здоровых.