Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КИРИЛЛОВ НИКИТА ВАСИЛЬЕВИЧ

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ И ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

14.01.12 Ц онкология

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

МОСКВА -  2012

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном учреждении УМосковский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.ГерценаФ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. (директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Филоненко Елена Вячеславовна

Руководитель отделения реабилитации и восстановительного лечения ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздравсоцразвития России

Доктор медицинских наук, профессор Вашакмадзе еван Арчилович

Руководитель торакоабдоминального отделения ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздравсоцразвития России

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии №1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России - Харнас Сергей Саулович

Доктор медицинских наук, руководитель 1 хирургического отделения ФГБУ МНИОИ имени П.А.Герцена Минздравсоцразвития России Ц

Пикин Олег Валентинович

       Ведущее учреждение:

Федеральное государственное бюджетное учреждение лРоссийский научный центр рентгенорадиологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится  19  июня  2012 года  в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена

Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена (125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.3).

Автореферат разослан л18 мая 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета доктор биологических наук  .Э. Завалишина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Несмотря на устойчивую тенденцию к снижению заболеваемости за последние десятилетия, рак желудка остается одной из самых распространенных злокачественных опухолей и занимает второе место в структуре онкологической смертности (13,1%), уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгких. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России рак желудка устойчиво удерживает 2-е место у мужчин (10,5%) и 4-е место у женщин (7,0%) (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2009г). Отмечается ломоложение контингента больных с преобладанием низкодифференцированных и сложных форм, инфильтративным ростом, ранним и обширным метастазированием. Несмотря на повсеместное внедрение эндоскопических методов диагностики, удельный вес запущенных форм остается высоким и не имеет тенденции к снижению. Особенно актуальной остается проблема канцероматоза брюшины при раке желудка. По данным различных авторов частота синхронно выявляемого канцероматоза составляет 10-20% от общего числа пациентов с первичным заболеванием, что в 40% служит основной, а в 25% единственной причиной отказа от выполнения оперативных вмешательств, поскольку развитие канцероматоза рассматривается как вариант генерализации опухолевого процесса и терминальная стадия заболевания (Вашакмадзе Л.А. и соавт. 2008) . Наличие гемоперитонеального барьера препятствует проникновению противоопухолевых препаратов в брюшную полость при системной химиотерапии, что обуславливает низкую эффективность системного лечения. В современных условиях больным с канцероматозом выполняют циторедуктивные операции с тотальным, субтотальным или частичным иссечением париетальной брюшины, с частичным иссечением висцеральной брюшины - т.е. с резекцией органов, несущих перитонеальные диссеминаты. Большинство авторов сходятся во мнении, что выполнение данной группе больных циторедуктивных операций должно предусматривать дополнительное специфическое лечебное воздействие на брюшину.

В 40% случаев вариантом прогрессирования рака желудка является перитонеальная диссеминация (Sugarbaker P.H. 2000) Одним из возможных механизмов развития послеоперационного канцероматоза брюшины является попадание свободных опухолевых эмболов в результате расширенной лимфодиссекции и травмирования пораженных органов во время мобилизации, с последующим захватом опухолевых клеток фибринным межуточным матриксом в зонах десерозированной поверхности и имплантацией. Принимая во внимание тот факт, что хирургический метод не в состоянии предотвратить развитие локо-регионарного рецидива и генерализации заболевания в случае условно-радикальных оперативных вмешательств, учитывая особенности механизмов развития перитонеальной диссеминации, ведется поиск новых подходов к лечению данной группы больных и более эффективных методов специфического лечебного воздействия на область операционного поля и брюшину с целью снижения риска развития перитонеального канцероматоза, повышения уровня абластики и дополнительной антибластики оперативных вмешательств при местно-распространенном и диссеминированном раке желудка.

Впервые теоретическая эффективность для интраоперационной ФДТ брюшины была обоснована Douglass H.O. в 1983г. Первые публикации по применению интраоперационной фотодинамической терапии у онкологических больных относятся к концу прошлого столетия и посвящены клиническому опыту применения деривата гемопорфирина. (DeLaney T.F. 1993).

За прошедшие сорок лет в мире накоплен значительный опыт применения ФДТ для лечения опухолевых патологий различных локализаций. Одним из перспективных направлений является использование ФДТ в комбинированном лечении диссеминированных метастазов по брюшине. Однако, к настоящему времени в отечественной и зарубежной литературе встречается лишь единичные работы по данному направлению.

Разработка методики интраоперационной фотодинамической терапии (ИОФДТ), позволяющей улучшить результаты лечения больных местнораспространенным и диссеминированным раком желудка, представляется перспективным направлением исследований вследствие относительной простоты, малоинвазивности.

Цель исследования

Целью настоящей работы является улучшение результатов лечения больных с местнораспространенными и диссеминированным раком желудка путем сочетания хирургического метода лечения и интраоперационной фотодинамической терапии.

Задачи исследования

1.        Разработать методику интраоперационной фотодинамической терапии брюшины у больных с местнораспространенным и диссеминированным раком желудка.

2.        Изучить безопасность методики, частоту и характер осложнений. Разработать меры их профилактики и лечения.

3.        Оценить эффективность методики на основании анализа отдаленных результатов лечения: длительности безрецидивного периода, годичной, трехлетней выживаемости.

4.        Разработать показания и противопоказания к применению интраоперационной фотодинамической терапии у пациентов с местнораспространенным и диссеминированным раком желудка.

Научная новизна исследования

Впервые разработана и внедрена в практику методика интраоперационной фотодинамической терапии больных местнораспространенным и диссеминированным раком желудка.

В работе впервые разработаны критерии отбора больных, показания и противопоказания к проведению ИОФДТ с учетом факторов прогноза.

Впервые определены основные побочные эффекты ИОФДТ и способы их профилактики и лечения.

Впервые оценена эффективность методики интраоперационной фотодинамической терапии. Проведен сравнительный анализ и статистически доказана эффективность сочетания ИОФДТ с хирургическим методом лечения при условно-радикальных хирургических вмешательствах.

Практическая значимость

Методика ИОФДТ может успешно применяться в онкологических стационарах, располагающих технической базой для проведения и специалистами, имеющими соответствующую подготовку.

Положения, выносимые на защиту

1. Хирургический метод лечения рака желудка не в состоянии предотвратить развитие локо-регионарного рецидива и генерализации в случае условно-радикальных оперативных вмешательств.
2. Сочетание хирургического метода с оригинальной методикой интраоперационной фотодинамической терапии не приводит к увеличению частоты развития осложнений, что свидетельствует о безопасности при применении в клинической практике.
3. Разработанная методика ИОФДТ показала свою эффективность в группе больных с условно-радикальным хирургическим лечением, где получено статистически достоверное улучшение безрецидивной и скорректированной выживаемости.

Внедрение в практику

Разработанная методика ИОФДТа внедрена и применяется в торакоабдоминальном отделении ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции ФГБУ Московского научно-исследовательского онкологического института им.П.А.Герцена Минздравсоцразвития России 15 марта 2012г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной (рекомендованной ВАК) печати. По теме диссертации получены патенты РФ: Способ интраоперационной фотодинамической терапии брюшины (№2449819.-2010). Решение о выдаче патента на полезную модель Устройство для интраоперационной фотодинамической терапии №2011143234/14(064831), дата подачи заявки 26.10.2011. Основные положения работы изложены на XI Всероссийской конференции молодых ученых (Москва, 2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, заключения, практических рекомендаций, приложения, списка литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 25 рисунков. Список литературы включает 41 отечественных и 137  зарубежных литературных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящая работа основана на анализе данных 184 больных раком желудка II-IV стадии, находившихся на лечении в отделении торако-абдоминальной хирургии МНИОИ им. П. А. Герцена с 2004 по 2011 гг. В первую группу (основную) включено 84 больных, которым были выполнены условно-радикальные и паллиативные операции по поводу местно-распространенного и диссеминированного рака желудка с применением в качестве метода интраоперационной абластики или антибластики фотодинамической терапии брюшины с фотогемом. Вторую группу (контрольную) составили 100 больных, оперированных без применения дополнительных методов абластики или антибластики.

В обеих группах преобладали пациенты мужского пола 55(65%) в основной группе и 61(61%) в контрольной, что связано с большей заболеваемостью раком желудка среди мужчин. Возраст пациентов варьировал от 22 до 72 лет; средний возраст в основной группе составил 53,7 года, в контрольной группе - 57,4. Статистически достоверных различий между группами по полу и возрасту не было (точный критерий Фишера, метод Манна-Уитни Р=0,23). Анализ амбулаторной документации и комплексное обследование позволило выявить у 66 % больных сопутствующую патологию, в структуре которой в основной и контрольной группе преобладали заболевания сердечнососудистой системы - 49% и 51% соответственно. Распределение больных по стадии рака проводилось согласно классификации ТNМ UICC 6th ed. 2002 года. Необходимо уточнить, что больные со II и IIIA стадией T2N0-2M0, т.е. без инвазии серозной оболочки, не вошли в данное исследование. В контрольной группе II стадия T3N0M0 диагностирована у 9 больных (11%); IIIA стадия T3N1M0 диагностирована у 11 больных (13%); IIIB стадия T3N2M0 у 8 больных (10%); IV стадия T3-4N0-3M0-1 диагностирована у 56 больных (66%). В контрольной группе II стадия T3N0M0 диагностирована у 13 больных (13%); IIIA стадия T3N1M0 диагностирована у 18 больных (18%); IIIB стадия T3N2M0 у 15 больных (15%); IV стадия T3-4N0-3M0-1 диагностирована у 54 больных (54%). Не вошли в исследование больные с отдаленными гематогенными и внебрюшинными лимфогенными метастазами (в надключичные и лимфатические узлы средостения). В обеих группах преобладали больные с IV стадией рака желудка обусловленной перитонеальной диссеминацией. Достоверных различий между группами по стадиям не было (точный критерий Фишера, метод Манна-Уитни Р=0,41). По гистологическому строению в основной и контрольной группах преобладал перстневидноклеточный рак и, так называемые, опухоли сложного строения - перстневидноклеточный рак в сочетании с аденокарциномой различной степени дифференцировки, 68% и 64% соответственно. В 75% случаев в основной и 72% в контрольной группах распространенность опухоли в желудке была субтотальной и тотальной. Статистической разницы по морфологическому строению и распространенности опухолевого процесса в группах не получено Р=0,17.

Характеристика выполненных вмешательств по радикальности проводилась в соответствии с положениями Японской Ассоциации Изучения Рака Желудка (JGCA, 1998). Резекции А: абсолютно радикальные операции - T1 или T2; при N0- лимфаденэктомия D1,D2,D3; при N1- лимфаденэктомия D2, D3; M0 (H0-отсутствие метастазов в печени, P0 - отсутствие диссеминации); Cyt 0 - отсутствие опухолевых клеток в смывах с брюшной полости; проксимальный и дистальный клиренс более 10 мм. Резекции А в нашем исследовании не встречались. Резекции B: условно-радикальные операции - отсутствие резидуальной опухоли (макроскопической и микроскопической опухоли - R0), но не подходящие под критерии Резекции  А. Резекции С: паллиативные операции - наличие резидуальной опухоли: 1) микроскопически определяемая резидуальная опухоль - положительный дистальный и/или проксимальный край резекции, Cyt +  (R1-резекции); 2) макроскопически определяемая опухоль (R2-резекции). Характер проведенных операций представлены в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных по характеру выполненных вмешательств

Тип операции	Основная	Контрольная
Тип В условно-радикальные операции
R 0	43 (51%)	58(58%)
Тип С паллиативные операции
R1	5(6%)	7(7%)
R2	36(43%)	35(35%)

Исходя из перечисленного выше можно сделать вывод о сопоставимости двух групп по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии, распространенности опухолевого процесса, объёму выполненного и степени радикальности хирургического этапа.

Для установления и верификации клинического диагноза использовали стандартный комплекс диагностических исследований: фиброэзофагогастродуоденоскопия с  биопсией опухоли с последующим морфологическим исследованием биоптата. У всех больных было получено гистологическое подтверждение диагноза до начала лечения. Всем пациентам в рутинном порядке выполнялась полипозиционное рентгенологическое исследование пищевода и желудка. Для оценки местной распространенности опухолевого процесса всем больным выполнялось УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза.

Послеоперационное обследование больных проводили согласно установленным срокам динамического наблюдения. Сведения об отдаленных результатах получали из запросов, разосланных в онкологические диспансеры регионов РФ,  при личном контакте с больными или их родственниками и при анализе амбулаторных карт. Отдаленные результаты удалось проследить у 95 % больных.

Статистическая обработка данных

Все сведения о больных заносились в разработанную для этих целей базу данных Microsoft Access 2007. Статистический анализ полученных данных производился с помощью стандартных методов математико-статистической обработки с  использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.

При описании количественных данных рассчитывали среднее значение и 95% доверительный интервал. Для описания относительной частоты бинарного признака (например, частоты осложнений) расчет доверительного интервала (95% ДИ) производили по формуле P1,96* (√P(1-P)/N+1/2N), где Р - относительная частота события, N - число наблюдений. Указанную формулу применяли при соблюдении следующих условий: P*N≥5; N*(1-P) ≥5; 0,3<P<0,7. Для относительных частот, не удовлетворяющих вышеописанным условиям, расчет доверительного интервала не производили. Достоверность различий качественных показателей в группах оценивали с помощью точного критерия Фишера. Выживаемость оценивали по методу Kaplan-Meier с расчетом доверительного интервала (95% ДИ) по формуле Р1,96*P√1-P/N, где  Р - доля выживших, N - число наблюдений. Для оценки эффективности ИОФДТ проведен сравнительный анализ безрецидивной и скорректированной выживаемости. С целью уточнения влияния выбранной методики на течение основного заболевания, мы цензурировали данные пациентов, умерших от причин не связанных с локо-регионарным рецидивом, прогрессированием опухолевого процесса и продолженным ростом опухоли. В качестве критического события была выбрана смерть больного от прогрессирования рака желудка. Расчёт скорректированной годичной и 3-летней выживаемости проводился по методу Kaplan Е.L. et Meier P. Достоверность различий показателей выживаемости в группах оценивали с помощью логарифмического рангового критерия. Различия считали достоверными, при Р<0,05. Многофакторный анализ проводили с помощью регрессионной модели Кокса.

Методика ИОФДТ (Патент РФ № 2449819 Способ интраоперационной фотодинамической терапии брюшины)

С целью уменьшения числа интра- и послеоперационных осложнений, всем больным основной и контрольной группы проводилась предоперационная подготовка, а при наличии сопутствующих заболеваний их лечение и коррекция в соответствии с рекомендациями привлекаемых в данном случае специалистов. Предоперационная подготовка пациентов не отличалась от таковой при подготовке к хирургическим вмешательствам без ИОФДТ.

Показания и противопоказания

Показания для проведения ИОФДТ вырабатывались на этапе предоперационного обследования больного, после получения гистологического подтверждения диагноза и выполнения ультразвукового исследования органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Основанием для планирования и проведения ИОФДТ служили: 1) инвазия опухолью всех слоев стенки желудка, врастание в сальник; 2) врастание в соседние органы и анатомические структуры; 3) свободные раковые клетки в экссудате, полученном при пункции; 4) признаки локального опухолевого поражения брюшины и/или визуализация перитонеальных диссеминатов, 5) метастазы в яичниках.

На предоперационном этапе противопоказанием служили: 1) отсутствие морфологической верификации опухолевого процесса; 2) индивидуальная непереносимость фотогема в случае предшествующих применений, поливалентная аллергия; 3) отдаленные гематогенные или экстраабдоминальные лимфогенные метастазы.

План лечения уточнялся на этапе ревизии брюшной полости и в зависимости от течения операции. Интраоперационно определяемыми противопоказаниями считали: 1) массивная перитонеальная диссеминация Р3 при невозможности выполнения оптимальной циторедукции; 2) выраженная нестабильная гемодинамика, требующая назначения вазопрессоров; 3) метаболические или дыхательные нарушения, 4) нарушения ритма и проводимости сердца по типу частой (более 5 в минуту) наджелудочковой или желудочковой экстрасистолии, 5) гемодинамически значимая синусовая брадикардия, устойчивая к действию холинолитиков и требующая коррекции электрокардиостимуляционными методами. 

Гистологическое строение и тип роста опухоли, возраст, пол, а также характер сопутствующей патологии не являлись критериями отбора в исследование.

Методика ИОФДТ включает три этапа. На первом этапе пациенту вводят фотосенсибилизатор. В данном исследовании применен фотогем, представляющий собой натриевую соль производного гематопорфирина с соотношением мономерной и олигомерной фракций в 20% и 80% соответственно. Непосредственно перед использованием, содержимое флакона разводили в 40 мл стерильного физиологического раствора. Введение фотосенсибилизатора производили внутривенно, струйно (медленно) в условиях полузатененной палаты в дозе 2,5 мг/кг веса тела больного, под наблюдением врача за 48 часов до облучения.

В течение 4 недель с момента введения фотогема больной строго соблюдал световой режим: во время нахождения в стационаре, пребывал в палате с затемненными окнами, носил одежду с длинным рукавом, головные уборы и использовал солнцезащитные средства на улице. После выписки из стационара на амбулаторный режим рекомендовались соответствующие условия затемнения и режима для пациентов в домашних условиях.

Второй этап продолжительностью 48 часов необходим для накопления фотосенсибилизатора в опухоли. На третьем этапе проводится ИОФДТ, как завершающая фаза операции, под общим эндотрахеальным наркозом, что обеспечивает контролируемую вентиляцию легких, надежную аналгезию и миорелаксацию.

В качестве источника лазерного излучения применяли лазерную установку ЛФТ-630-01 Биоспек (Рис. 1.).

Рис. 1. Источник лазерного излучения: диодный лазерный аппарат ЛФТ-630-01 (ООО Биоспек)

Использовано лазерное излучение длиной волны 630 нм, являющееся оптимальным по глубине проникновения в биологическую ткань при применении фотогема.

       При проведении ИОФДТ положение пациента на операционном столе не меняется. Аппаратура размещается у ножного конца стола, где устанавливается источник лазерного излучения. Хирург, выполняющий манипуляцию, размещается с правой или с левой стороны по отношению к пациенту, ассистент - со стороны, противоположной по отношению к хирургу. Операционная сестра и малый операционный стол располагаются на стороне ассистента. Для осуществления лазерного воздействия разработано специальное устройство (Рис. 2.), (получено решение о выдаче патента на полезную модель №2011143234/14(064831)) представляющее собой экранирующий проводник, с рабочим окном длиной 2 см на дистальном конце, дающим матрицу света на 180 градусов. В корпусе данного устройства размещали цилиндрический диффузор длиной 2 см.

Рис. 2. Экранирующий проводник 1.корпус проводника 2. рабочее окно 3. диффузор 4. световод

ФДТ проводят из нескольких позиций, включая в площадь лазерного воздействия всю поверхность брюшины.

При этом должно быть достигнуто равномерное облучение всех отделов париетальной брюшины. Время на одну позицию 2,1 мин, количество позиций колебалось от 9 до 18, в зависимости от размеров брюшной полости (Рис. 3, 4.)

Рис. 3.  Условная разметка париетальной и висцеральной брюшины.

Рис. 4. Облучение 1 позиции

Совместно с сотрудниками лаборатории лазеров низких энергий ИОФ им. А.М. Прохорова РАН, на этапе разработки методики проведен комплекс топодозиметрических исследований. На париетальной брюшине, в разных отделах брюшной полости фиксировано 4 топодозиметрических датчика (Рис.5.), которые подключены к комплексу ЛЭСА-Биоспек + персональный компьютер.  Перед исследованием комплекс калибровался источником излучения с известными параметрами. В режиме реального времени, в ходе ИОФДТ проводилась детекция излучения, с последующим анализом на специальном программном обеспечении. Сеанс проводят при плотности энергии излучения 6 Дж/см2, общая энергия до 1680 Дж.

Рис.5.  Топодозиметрический датчик в малом тазу.

После завершения сеанса ИОФДТ операционная рана ушивалась наглухо. Ведение больных в послеоперационном периоде имело лишь незначительные отличия от методики ведения больных после хирургических вмешательств без ИОФДТ. В палате интенсивной терапии и палате отделения соблюдался строгий световой режим: защита от попадания прямых солнечных лучей на открытые участки кожных покровов при помощи жалюзи; ношение светозащитных очков для защиты сетчатки глаза, склеры и конъюнктивы. На открытых участках кожных покровов наносился специальный крем с УФ-защитой (анти-УФ: 30ед. (медиум) - 50ед (максимум)). В остальном ведение больных с ИОФДТ в послеоперационном периоде не имело принципиальных отличий от методики ведения больных после стандартных хирургических вмешательств.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительная оценка переносимости и токсичности ИОФДТ с фотогемом общей структуры и частоты послеоперационных осложнений.

За период исследования осложнений связанных с введением фотосенсибилизатора, токсических и аллергических реакций не зафиксировано. У всех больных зарегистрирована хорошая переносимость. После введения фотогема на протяжении всего периода экспозиции состояние всех больных оставалось удовлетворительным.

Строгое соблюдение рекомендаций, разработанных на основе огромного опыта использования фотодинамической терапии в МНИОИ им. П.А. Герцена, хорошая осведомленность среднего медицинского персонала отделения реанимации и интенсивной терапии и хирургических отделений об основных мерах предупреждения развития фототоксических реакций позволило полностью предотвратить их развитие в стационаре. Ни у одного больного из 84 ожогов кожи не зафиксировано.

Из 84 больных, которым выполнена ИОФДТ с фотогемом, явления кожной фототоксичности, при не соблюдении светового режима, зафиксированы  в виде эритемы открытых участков кожи у 8 больных (9,5%). Последние претерпевали обратное развитие в течение последующих недель в условиях соблюдения светового режима и приема ангистаминных и  нестероидных противовоспалительных препаратов.

Нами проведена сравнительная оценка изменений в показателях крови, для определения степени влияния ИОФДТ на различные системы организма пациента в послеоперационном периоде. Для этой цели сформирована группа пациентов с неосложненным послеоперационным периодом и отсутствием метаболических заболеваний.

Всем пациентам выполняли клинический анализ крови и биохимический анализ крови с определением стандартных показателей по схеме с включением трех обязательных временных позиций: 1- до начала лечения (Таблица 2), 2 -  через сутки после выполнения хирургического вмешательства, 3 - на 7-е сутки после выполнения хирургического вмешательства (Таблица 3).

Таблица 2. Показатели крови до лечения.

Измеряемые показатели	Группа ИОФДТ	Группа контроля	Р<0,05
	Медиана	Медиана
Клинический анализ крови
Эритроциты 1012/л	4,25	4,8	0,67
Гемоглобин г/л	119,5	128,5	0,3
ейкоциты 109/л	6,65	5,7	0,25
Тромбоциты 109/л	241	312	0,55
Биохимический анализ крови
АСТ  Ед/л	13	16	0,34
АЛТ Ед/л	21	18	0,43
Общий билирубин моль/л	9,7	9,6	0,24
Мочевина моль/л	5,85	6	0,22
Креатинин мкмоль/л	86,5	89,5	0,77
Щел. фосфатаза Ед/л	195	201	0,6
Общий белок г/л	66,5	68	0,27
Для сопоставления каждой из групп использовался U-критерий Манна-Уитни

Ни по одному из представленных оцененных параметров достоверных различий выявлено не было, что свидетельствует о тождественности двух сравниваемых групп по средним клиническим и биохимическим показателям на старте лечения.

Показатели крови во вторые сутки послеоперационного периода характеризовались лейкоцитозом, анемией, повышением уровней трансаминаз, гипопротеинемией, что было обусловлено хирургической травмой. Так же не представляется возможным исключить действие других факторов - поликомпонентной общей анестезии с включением гепатотоксичных лекарственных средств. В обеих группах без достоверных различий выявлено не было.

Таблица 3. Показатели крови на 7 сутки после хирургического лечения.

Измеряемые показатели	Группа ИОФДТ	Группа контроля	Р<0,05
	Медиана	Медиана
Клинический анализ крови
Эритроциты 1012/л	3,7	3,6	0,37
Гемоглобин г/л	101	96	0,4
ейкоциты 109/л	9,7	10,1	0,25
Тромбоциты 109/л	386	411	0,34
Биохимический анализ крови
АСТ  Ед/л	29	31,4	0,44
АЛТ Ед/л	28,5	29,0	0,53
Общий билирубин моль/л	7,9	8,6	0,58
Мочевина моль/л	7,3	7,0	0,34
Креатинин мкмоль/л	68	70	0,23
Щел. фосфатаза Ед/л	301	278	0,45
Общий белок г/л	57,5	54	0,53
Для сопоставления каждой из групп использовался U-критерий Манна-Уитни

На 7 сутки послеоперационного периода уровни трансаминаз и общего билирубина уменьшаются до нормальных значений, что говорит о нормализации гомеостаза, приостановке катаболических процессов. Все различия в сравниваемых группах статистически не достоверны. По результатам лабораторных исследований крови ни у одного больного в процессе лечения не было отмечено гемато- и гепатотоксичности.

Так же, проведена сравнительная оценка суммарного отделяемого по брюшным дренажам и сроков восстановления перистальтики в послеоперационном периоде (Таблица 4).

Таблица 4 Показатели суммарного отделяемого по дренажам, сутки восстановления перистальтики

Измеряемые показатели	Медиана суммарного количества отделяемого по левому поддиафрагмальному дренажу	Медиана суммарного количества отделяемого по правому  дренажу установленного в область анастомоза	Медиана суток  восстановления перистальтики
Группа ИОФДТ	725	710	3,5
Группа контроля	700	690	3,5
P	P=0,12	P=0,32	P=0,21
Для сопоставления каждой группы использовался U-критерий Манна-Уитни

При гастрэктомиях брюшные дренажи удалялись к концу третьих, началу четвертых суток. Снижение количества отделяемого по дренажам отмечалось с первых суток послеоперационного периода в обеих группах.

При анализе течения неосложненного послеоперационного периода не получено статистических различий в двух группах больных. Изучение параметров гомеостаза на лабораторном уровне дает представление об удовлетворительной переносимости ИОФДТ.

Сравнительная оценка общей структуры и частоты послеоперационных осложнений и етальности.

Анализ послеоперационных осложнений проводили в основной и контрольной группе пациентов. Частота послеоперационных осложнений составила 35% в основной и 33% в контрольной группе (разница статистически не достоверна р=0,241). В послеоперационном периоде в стационаре в основной группе умерло 2 (2,3%) и контрольной 3(3%) человека (разница статистически не достоверна Р=0,5). При многофакторном регрессионном анализе достоверной связи факта применения ИОФДТ и увеличения смертности не выявлено.

В структуре послеоперационных осложнений в обеих группах преобладали внутрибрюшные воспалительные процессы: 1) послеоперационный панкреонекроз  - 13 в основной и 14 в контрольной (Р=0,4); 2) нарушение целостности полых органов - 5  в основной и 5 в контрольной (P=0,6). Достоверных различий в частоте и структуре послеоперационных осложнений в основной и контрольной группе не было. 

Из 27 больных с панкреонекрозом у 18 выполнены комбинированные гастрэктомии со спленэктомией, из них у 10 корпорокаудальные резекции поджелудочной железы, что подтверждает тесную связь панкреатических осложнений со спленэктомией и интраоперационной травмой поджелудочной железы. Высокая частота развития послеоперационного панкреонекроза в нашем исследовании обусловлена преобладанием расширенных и комбинированных вмешательств, необходимых при большой распространенность опухолевого процесса.

Оценка эффективности ИОФДТ на основании сравнительного анализа отдаленных результатов

Оценка эффективности ИОФДТ проведена путем сравнительного анализа безрецидивной и скорректированной выживаемости в основной и контрольной группе. С целью уточнения влияния выбранной методики на течение основного заболевания, мы цензурировали данные пациентов, умерших от причин не связанных с локо-регионарным рецидивом, прогрессированием опухолевого процесса и продолженным ростом опухоли. В качестве критического события была выбрана смерть больного от прогрессирования рака желудка. Расчёт скорректированной годичной и 3-летней выживаемости проводился по методу Kaplan Е.L. et Meier P. Достоверность различий показателей выживаемости в группах оценивали с помощью логарифмического рангового критерия.

Под нашим наблюдением находились больные, проходившие лечение с 2004 по 2011 годы включительно. Учитывая, что 47(55%) больных основной группы оперировано в период с 2009 по 2011 год, возможен анализ только годичной и 3-летней выживаемости.

Отдаленные результаты прослежены у 171 (95%) из 179 больных (без учета послеоперационной летальности). Сроки наблюдения варьировали от 6 до 72 мес. Медиана наблюдения составила 12 месяцев в обеих группах.

Скорректированная годичная и 3-летняя выживаемость, рассчитанная по методу Kaplan-Meier для всех больных, составила 64,5±3,7% и 38,53,9% соответственно. Медиана выживаемости - 16 месяцев.

При анализе скорректированной выживаемости по группам (Рис.6.), статистически достоверных различий в пользу группы ИОФДТ не получено (Log-Rang Test p = 0,14). Медианы выживаемости в основной и контрольной группах ровнялись 19 и 14 месяцам соответственно. В группе ИОФДТ годичная выживаемость составила 69,5±5,4%, 3-летняя 38,9±6,2%. В контрольной группе годичная выживаемость составила 58,5±5,0%, 3-летняя 23,8±4,7%.

Рис.6. Кривые скорректированной выживаемости в группе контроля и ИОФДТ.

Проведен анализ эффективности лечения в зависимости от радикальности выполненных вмешательств в соответствии с положениями JGCA, 1998. В основной группе 43(51%) с условно радикальными и 41(49%)  с паллиативными операциями. В контрольной группе 58(58%) с условно радикальными и 42(42%) с паллиативными операциями.

При анализе скорректированной выживаемости в основной и контрольной группе при паллиативных операциях, статистически достоверных различий в пользу группы ИОФДТ не получено (Рис.7.). Несмотря на большую медиану выживаемости в группе ИОФДТ (8 месяцев), по сравнению с группой контроля (6 месяцев), можно судить об отсутствии влияния ИОФДТ на прогноз, так как разница статистически не достоверна (p = 0,08 Log-Rank). В группе ИОФДТ и группе контроля годичная выживаемость равнялась 38±8,7% и 20±6,7% соответственно, ни один пациент не пережил двухлетний срок. Единственной причиной смерти больных было прогрессирование опухолевого процесса, несмотря на проведение дополнительного противоопухолевого лечения (полихимиотерапии) у большинства больных этой группы.

Рис. 7. Кривые скорректированной выживаемости в подгруппах паллиативного лечения.

При анализе скорректированной выживаемости в контрольной и основной группе при условно-радикальных хирургических операциях R0 нами получены статистически достоверные различия в пользу группы c ИОФДТ (Cox-Mantel p = 0,04567) (p = 0,043 Log-Rank) (Рис.8.). В группе контроля медиана 26,9 месяца, годичная выживаемость 81±5%, 3-летняя 38,5±6,9%. В группе ИОФДТ медиана выживаемости 40 месяцев, годичная выживаемость 92±4,2%, 3-летняя 67,7±8,2%.

Рис.8. Кривые скорректированной выживаемости в подгруппах условно-радикального лечения.

При дальнейшем анализе прочих факторов прогноза в модели пропорциональных рисков Кокса было показано, что радикальность выполненного оперативного вмешательства является наиболее значимым прогностическим фактором влияющим на выживаемость больных.

Менее сильными, но также статистически значимыми факторами отрицательно влияющими на выживаемость служили наличие более 15 пораженных лимфатических узлов при плановом морфологическом исследовании (pN3), субтотальное и тотальное поражение желудка, анемия при поступлении и потеря в весе более 10% на старте лечения.

Факторами риска, со статистически недостоверным влиянием оказались пол, возраст, глубина инвазии опухоли pT3 или pT4, раковые эмболы в микроциркуляторном сосудистом русле, распространение опухоли на пищевод. Отсутствие достоверного влияния на выживаемость степени дифференцировки опухоли можно объяснить малым количеством наблюдений с высоко и умеренно-дифференцированными формами 22(11%), большой распространенностью опухолевого процесса, при которой степень дифференцировки может не оказывать влияния на прогноз.

При анализе скорректированной выживаемости в основной и контрольной группе при условно-радикальных операциях у больных с общим числом пораженных лимфатических узлов более 15 при плановом морфологическом исследовании (pN3), статистически достоверных различий в пользу группы ИОФДТ не выявлено (p=0,2). Медиана выживаемости в основной группе равна 20 месяцам и 14 месяцам в контрольной. Отсутствие трехлетней выживаемости характеризует данные группы, как группы с наихудшим прогнозом.

При дополнительном анализе контрольной и основной группы с условно-радикальным хирургическим лечением R0 у больных с общим числом пораженных лимфатических узлов менее 15 при плановом морфологическом исследовании (pN0-2) нами получены статистически достоверные различия (p=0,022 Log Rang) в пользу группы c ИОФДТ. В группе контроля медиана 29,3 месяца, годичная выживаемость 80±5,7%, 3- летняя 45,5±7,6%. В группе ИОФДТ медиана выживаемости 43,6 месяца, годичная выживаемость 93,7±4,2%, 3 летняя 82,1±7,1%.  (Рис.9.)

Рис. 9. Кривые скорректированной выживаемости в подгруппах условно-радикального лечения pN0-2.

При анализе безрецидивной выживаемости нами получены статистически достоверные различия в пользу группы ИОФДТ (Log-Rang Test p=0,041). Медиана безрецидивной выживаемости в основной и контрольной группах составила 38 и 21 месяц соответственно. В группе контроля годичная безрецидивная выживаемость 60,7±6,2%, 3-летняя 29,5±6,6%. В группе ИОФДТ годичная безрецидивная выживаемость 82,1±6,1%, 3-летняя 55,1±10%. (Рис.10)

Рисунок 10 Кривые безрецидивной выживаемости больных при условно-радикальных операциях в группах ИОФДТ и контроля.

Таким образом, ИОФДТ может улучшить прогноз у больных с условно-радикальным лечением R0, при общем количестве пораженных лимфатических узлов менее 15 при плановом морфологическом исследовании.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная оригинальная методика ИОФДТ брюшины показала свою эффективность в группе больных с условно-радикальным хирургическим лечением, где получено статистически достоверное улучшение безрецидивной выживаемости. Медианы безрецидивной выживаемости в основной и контрольной группах составили 38 и 21 месяц соответственно. В группе ИОФДТ годичная безрецидивная выживаемость 82,1±6,1%, 3-летняя 55,1±10%; в группе контроля 60,7±6,2%, 29,5±6,6% соответственно (Log-Rang Test p=0,041).
2. Методика ИОФДТ достоверно увеличивает скорректированную выживаемость в группе больных с условно-радикальным хирургическим лечением. Медианы скорректированной выживаемости в основной и контрольной группах составили 40 и 26,9 месяца соответственно. В группе ИОФДТ годичная выживаемость 92±4,2%, 3-летняя 67,7±8,2%; в группе контроля годичная выживаемость 81±5%, 3-летняя 38,5±6,9% соответственно (Cox-Mantel p = 0,04567)  (p = 0,043 Log-Rank).
3. Методика ИОФДТ брюшины отличается хорошей переносимостью, не увеличивает частоту и не меняет структуру послеоперационных осложнений. Частота послеоперационных осложнений составила 35% в основной и 33% в контрольной группе .
4. ИОФДТ не повышает эффективность хирургического лечения при паллиативных операциях R1-R2, не влияет на прогноз при количестве пораженных метастазами лимфатических узлов более 15 (pN3).
5. ИОФДТ показана больным местнораспространенным и диссеминированным раком желудка в случае выполнения условно-радикальных операций R0. Проведение ИОФДТ не целесообразно при паллиативных операциях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ИОФДТ показана больным раком желудка 1) с инвазией опухолью всех слоев стенки желудка 2) с врастанием в соседние органы и анатомические структуры; 3) с признаки локального опухолевого поражения брюшины 4) с метастазами в яичниках при условии выполнения условно-радикальных хирургических вмешательств.
2. Для выполнения ИОФДТ рекомендовано использование фотогема в дозе 2,5 мг/кг массы тела. Использовать лазерное излучение длиной волны 630 нм, являющееся оптимальным по глубине проникновения в биологическую ткань.
3. В течение 4 недель с момента введения фотогема необходимо строгое соблюдение светового режима: пребывание в помещении с затемненными окнами, ношение одежды с длинным рукавом, головных уборов и солнцезащитных очков на улице.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кириллов Н.В. - Непосредственные результаты интраоперационной фотодинамической терапии у больных оперированных по поводу рака желудка III-IV стадии/ Е.В. Филоненко, Л.А. Вашакмадзе, Н.В. Кириллов - Материалы международного онкологического научно-образовательного форума Онкохирургия 2010 Научно-практический журнал Онкохирургия 2010г.: стр. 189.
2. Кириллов Н.В. - Интраоперационная фотодинамическая терапия у больных, оперированных по поводу рака желудка IIIЧIV стадии/ Е.В. Филоненко, Л.А. Вашакмадзе, И.В. Колобаев, Н.В. Кириллов - Материалы Международного Конгресса Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы 2010г.: стр. 242.
3. Кириллов Н.В. - Место интраоперационной фотодинамической терапии в лечении местнораспространенного рака желудка./ Е.В. Филоненко, Л.А. Вашакмадзе, В.М. Хомяков, Н.В. Кириллов - Материалы XI Всероссийской конференции молодых ученых Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии Научно-практический журнал Онкохирургия Том 3 4Т2011г.: стр. 17-18.
4. Кириллов Н.В. - Интраоперационная фотодинамическая терапия в хирургическом ечении рака желудка./ Е.В. Филоненко, .А. Вашакмадзе, Н.В. Кириллов, В.М. Хомяков - Сибирский онкологический журнал 2012 № 2 с. 84-89.
5. Кириллов Н.В. ЦИнтраоперационная фотодинамическая терапия при ечении местнораспространенного и диссеминированного рака желудка. Е.В. Филоненко, .А. Вашакмадзе, Н.В. Кириллов, В.М. Хомяков, И.В. Колобаев, Г.И. Крылова. Научно-практический журнал Онкохирургия 2012 Том 3, 4, с. 17-27
6. Кириллов Н.В. - лСпособ интраоперационной фотодинамической терапии брюшины/В.И. Чиссов, Е.В. Филоненко, .А. Вашакмадзе, В.М. Хомяков, В.В. укин, Н.В. Кириллов, Д.В. Сидоров, Н.А. Гришин, М.В. ожкин, .О.Петров/ Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. Ц 10.05.2012, №13.

Патенты:

7. Кириллов Н.В. Решение о выдаче патента на полезную модель лУстройство для интраоперационной фотодинамической терапии №2011143234/14(064831), дата подачи заявки 26.10.2011/ Филоненко Е.В., Вашакмадзе .А., Хомяков В.М., Н.А. Гришин Н.А., Сидоров Д.В., Кириллов Н.В., ожкин М.В., Петров .О.
8. Кириллов Н.В. Способ интраоперационной фотодинамической терапии брюшины./Чиссов В.И., Филоненко Е.В., Вашакмадзе .А., Хомяков В.М., укин В.В., Кириллов Н.В., Сидоров Д.В., Гришин Н.А., ожкин М.В., Петров .О.// Патент РФ №2449819.-2010.

     Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине