Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ТЮЛЯНДИНА аЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА

ИНТЕНСИВНЫЕ Режимы химиотерапии ПЕРВОЙ ЛИНИИ

ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ЯИЧНИКОВ

14.01.12 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва Ц 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина

Российской академии медицинских наук

Директор

академик РАН и РАМН, профессор                        Давыдов Михаил Иванович

Научные руководители

доктор медицинских наук                                        Стенина Марина Борисовна

доктор медицинских наук, профессор                        Кузнецов Виктор Васильевич

Официальные оппоненты

актионов Константин Павлович        доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН,

заведующий отделением опухолей женской репродуктивной системы

Возный Эдуард Кузьмич        доктор медицинских наук, профессор,

Городская клиническая больница №57

г. Москва, заведующий

химиотерапевтическим отделением

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится л___________________ 2012 г. в л_____ часов на заседании диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном учреждении Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.

Автореферат разослан л_________________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор                                                Шишкин Юрий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак яичников (РЯ) занимает шестое место в структуре общей онкологической заболеваемости и третье - среди всех гинекологических новообразований, являясь причиной смерти около 7000 больных в России ежегодно. На фоне ощутимого прогресса в лекарственном лечении ряда солидных опухолей последние существенные изменения в терапии рака яичников относятся к 90-м годам прошлого столетия и связаны с появлением таксанов. Современным стандартным подходом является хирургическое лечение и химиотерапия с включением производных платины и паклитаксела. Особенности развития болезни, обуславливающие позднюю диагностику (на III-IV стадиях у 75% больных), определяют низкие результаты лечения: медиана продолжительности жизни составляет 36-48 мес., несмотря на то, что РЯ рассматривается как химиочувствительная опухоль.

Основными направлениями поиска более эффективных лекарственных методов в настоящее время являются интенсификация режимов химиотерапии, в том числе применение внутрибрюшинной химиотерапии, включение в схемы принципиально новых (в том числе таргетных) препаратов, а также индивидуализация лечения.

В ряде работ, выполненных в конце 90-х годов XX-ого века, предпринимались попытки увеличения дозовой интенсивности за счет еженедельного введения как таксанов, так и производных платины. Однако эти исследования малочисленны и в большинстве своем были исследованиями II фазы. Режимы с двухнедельными интервалами при РЯ практически не изучены, хотя они более удобны, чем еженедельные.

Учитывая преимущественное распространение опухоли по брюшине, перспективным направлением химиотерапии у больных РЯ III стадии после оптимальной циторедуктивной операции является внутрибрюшинная химиотерапия, основная цель которой - воздействие на метастазы по брюшине путем создания высокой концентрации препаратов в брюшной полости.

В последнее время большое внимание уделяется ангиогенезу как важному звену опухолевой прогрессии, инвазии и метастазирования. У больных РЯ монотерапия бевацизумабом оказалась эффективной как при платино-чувствительных, так и платино-резистентных рецидивах. Изучение комбинаций с включением бевацизумаба в качестве первой линии лечения представляет большой интерес.

Несмотря на множество исследований, направленных на улучшение результатов лекарственной терапии РЯ, значение новых подходов до сих пор окончательно не определено, в связи с чем планируемая нами работа представляется актуальной.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных РЯ Iс-IV стадий. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность и токсичность трех интенсивных режимов химиотерапии I линии:

а) цисплатин 50 мг/м2 внутривенно (в/в) + паклитаксел 150 мг/м2 в/в каждые 2 недели, 9 курсов (40 больных);

б) карбоплатин AUC6 в/в 1 день + паклитаксел 80 мг/м2 в/в в 1,8,15 дни бевацизумаб 7,5 мг/кг в/в в 1 день каждые 3 недели, 6 курсов; бевацизумаб - в течение одного года или до прогрессирования (25 больных).

в) внутрибрюшинная химиотерапия: паклитаксел 135 мг/м2 в/в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 внутрибрюшинно (в/б) во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели, 6 курсов (10 больных);

2. Сравнить эффективность и токсичность интенсивных режимов химиотерапии со стандартными режимами лечения, проводимыми 1 раз в 3 недели (группа исторического контроля).
3. Оценить эффективность изучаемых режимов химиотерапии в различных подгруппах больных РЯ в зависимости от объема циторедуктивной операции, гистологического варианта опухоли, общего состояния, возраста, уровня маркера СА 125 с целью индивидуализации лечения.

Научная новизна исследования

В работе изучен новый высокоэффективный дозоинтенсивный химиотерапевтический режим паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 каждые 2 недели, оценена его эффективность и токсичность, в том числе в качестве предоперационной химиотерапии.

Оценена эффективность и токсичность режима паклитаксел 80 мг/м2 1,8,15 дни + карбоплатин AUC6  каждые 3 недели бевацизумаб 7,5 мг/кг в качестве первой линии лечения.

Оценена эффективность и токсичность режима с внутрибрюшинным введением химиопрепаратов паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 в/б во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели у больных III стадией РЯ после оптимальной циторедуктивной операции.

Проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности интенсивных режимов химиотерапии со стандартными комбинациями, проводимыми 1 раз в 3 недели.

Эффективность и токсичность интенсифицированных режимов химиотерапии в сравнении со стандартным лечением проанализирована в различных клинических подгруппах, что позволило сформировать прогностические группы с целью оптимизации тактики лечения.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров и отделений амбулаторных методов лечения. Применение изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов создает дополнительные возможности лекарственной терапии и позволит улучшить результаты лечения больных распространенным РЯ.

Внедрение результатов исследования

Изученные режимы внедрены в клиническую практику отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 24 апреля 2012 г. на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения гинекологического, отделения опухолей женской репродуктивной системы и отделения изучения новых противоопухолевых лекарств.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, в том числе 2 работы - в зарубежной печати, 3 работы - в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 24 рисунками. Перечень литературы включает 107 источников, среди которых 10 отечественных и 97 зарубежных.

Материалы и методы

В диссертационной работе проанализированы результаты лечения 164 больных распространенным РЯ, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1996 по 2010 гг. Проспективную группу составили 73 пациентки, получавшие различные варианты интенсифицированных режимов химиотерапии с включением производных платины и таксанов; больным ретроспективной группы (91 чел.) были проведены стандартные режимы химиотерапии с включением карбоплатина AUC 5-6/цисплатина 75 мг/м2 и паклитаксела 175 мг/м2 каждые 3 нед.

В исследование включались больные, соответствовавшие всем ниже перечисленным критериям:

• гистологически/цитологически верифицированный диагноз;
• общее удовлетворительное состояние (по шкале ECOG 2 ст.);
• отсутствие серьезной сопутствующей патологии в стадии декомпенсации;
• нормальная функция печени (2,5 значений верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печени и 5 ВГН при метастазах в печени), почек (креатинин 60-115 мкмоль/л), костного мозга (нейтрофилы 1,5х109/л, тромбоциты 100х109/л);
• отсутствие в анамнезе других злокачественных опухолей, за исключением тех, у которых срок ремиссии составляет 5 лет после радикального лечения;
• отсутствие клинических признаков поражения головного мозга.

Наличие измеряемых очагов болезни не являлось обязательным (у больных с неизмеряемыми проявлениями болезни на момент начала химиотерапии анализировались сроки ремиссии и жизни). Все больные проспективной группы были ознакомлены с планом лечебно-диагностических мероприятий и дали письменное согласие на участие в исследовании.

В работе проанализирована эффективность и токсичность трех режимов химиотерапии.

1 группа (n=40): паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2, оба препарата вводились в/в каждые 2 недели, всего планировалось 9 курсов;

2 группа (n=25): паклитаксел 80 мг/м2 в 1,8,15 дни и карбоплатин AUC6 в 1 день каждые 3 недели, оба препарата вводились в/в, всего планировалось 6 курсов. У части больных (n=12) химиотерапия проводилась в сочетании с бевацизумабом, который вводился в/в в дозе 7,5 мг/кг каждые 3 недели в течение 1 года или до прогрессирования, если оно наступало раньше.

3 группа (n=10): паклитаксел 135 мг/м2 в/б в 1 день, цисплатин 75 мг/м2 в/в во 2 день и паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день, каждые 3 нед., всего планировалось 6 курсов. В группу внутрибрюшинной химиотерапии включались больные с IIIa-c стадиями, которым была выполнена циторедуктивная операция в оптимальной объеме (остаточная опухоль 1 см в диаметре). Вопрос о показаниях к проведению внутрибрюшинной химиотерапии решался интраоперационно. После выполнения оптимальной циторедуктивной операции и адекватного хирургического стадирования в брюшную полость устанавливалась порт-система. Химиотерапия начиналась через 3-4 недели после хирургического этапа лечения.

Во всех исследуемых группах была предусмотрена коррекция терапии (редукция дозы, увеличение интервалов между введениями или отмена одного из препаратов) в связи с токсичностью.

Эффективность и токсичность интенсивных режимов химиотерапии была сопоставлена с результативностью стандартных схем, проводимых 1 раз в 3 недели.

До начала химиотерапии проводилось клинико-инструментальное обследование, необходимое для уточнения степени распространенности опухолевого процесса, измерения контрольных очагов, а также оценки функциональных показателей внутренних органов. В стандартный объем обследования входили сбор жалоб и данных анамнеза, физикальный осмотр, общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, уровень маркера СА 125, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и малого таза, КТ или МРТ этих зон при необходимости.

Проведение химиотерапии начиналось не ранее, чем через 2 недели после оперативного вмешательства, а в группе внутрибрюшинной химиотерапии - не раньше, чем через 3 недели. Оценка эффекта в процессе лечения проводилась после каждых 2 курсов химиотерапии с помощью методов, использованных на этапе скрининга. Кроме того, у больных, получавших внутрибрюшинную химиотерапию и имевших исходно позитивные смывы с брюшины, через каждые 6 недель производились повторные заборы внутрибрюшинных смывов из порт-системы для цитологического анализа на наличие опухолевых клеток. После завершения лечения в рамках исследования больные обследовались в объеме, аналогичном скрининговому; на этапе наблюдения обследования повторялись каждые 12 нед.

Больным, оперированным первоначально в объеме эксплоративной лапаротомии или не оперированным вовсе, в зависимости от эффективности химиотерапии и общего состояния проводилось хирургическое вмешательство после 3-4 курсов химиотерапии или после завершения запланированного объема лекарственного лечения. В последнем случае решался вопрос о проведении дополнительных курсов химиотерапии.

Для оценки эффективности лечения были использованы критерии ВОЗ, согласно которым под объективным лечебным эффектом подразумеваются только полная и частичная регрессия опухоли.

Полная регрессия (ПР) предполагает исчезновение всех известных опухолевых очагов при отсутствии появления новых на срок не менее 4 нед.

Частичная регрессия (ЧР) означает уменьшение на 50% и более произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров на срок не менее 4 нед. при отсутствии появления новых очагов.

Стабилизация (СТ) подразумевает уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров.

Прогрессирование предполагает увеличение более чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров или появление нового очага. Прогрессированием заболевания считалось также увеличение СА 125 выше 2 норм в двух анализах, взятых с интервалом не менее 2-х недель.

Оценивались следующие основные клинические показатели эффективности лечения:

- частота объективных эффектов (ОЭ) рассчитывалась как процент больных с полными и частичными регрессиями от общего числа больных с измеряемыми проявлениями болезни в данной группе; данный параметр оценивался только у больных с измеряемыми проявлениями болезни;

- время до прогрессирования (ВДП) рассчитывалось от начала специфического противоопухолевого лечения до признаков прогрессирования;

- безрецидивная выживаемость (БРВ) это процент больных, у которых отсутствуют признаки прогрессирования за определенный период времени;

- продолжительность жизни (ПЖ) рассчитывалась от начала лечения до смерти больной.

Оценка токсичности химиотерапии проведена в соответствии с критериями токсичности NCI CTC v.3.

Продолжительность жизни и время до прогрессирования оценивались с помощью метода Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранговому тесту. Для сравнения качественных признаков использовался 2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. При определении влияния признака на риск развития прогрессирования использовался метод биноминальной логистической регрессии. Многофакторный анализ признаков, влияющих на выживаемость, выполнялся в виде пошагового регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Статистическая обработка данных производилась с использованием программы GraphPad Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL).

Собственные Результаты исследования

Эффективность и токсичность режима

цисплатин 50 мг/м2 + паклитаксел 150 мг/м2 каждые 2 недели

В данную группу было включено 40 пациенток распространенным РЯ. Характеристика больных представлена в табл. 1. Больные данной группы получали химиотерапию цисплатином 50 мг/м2 и паклитакселом 150 мг/м2 каждые 2 недели, в общей сложности предполагалось 9 курсов. Запланированная дозовая интенсивность составила для цисплатина 25 мг/м2/нед. и для паклитаксела - 75 мг/м2/нед. [для сравнения: при стандартной схеме лечения (цисплатин 75 мг/м2 и паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед.) интенсивность дозы цисплатина составляет 25 мг/м2/нед., а для паклитаксела - 58,3 мг/м2/нед]. У 27 из 40 (67,5%) больных этой группы на первом этапе было выполнено хирургическое лечение. У 13 больных в силу значительной распространенности опухолевого процесса хирургическое вмешательство было выполнено после нескольких курсов химиотерапии, которые позволили достичь операбельного состояния. В послеоперационном периоде эти больные продолжили химиотерапию по прежней схеме и в общей сложности получили запланированные 9 курсов. Всего было проведено 345 из 360 (95,8%) запланированных курсов химиотерапии. Лечение было закончено досрочно у 9 из 40 (22,5%) больных. Причинами досрочного окончания лечения были прогрессирование заболевания (6/40 больных) и нейротоксичность в виде периферической полинейропатии 3 ст. (3/40 больных).

Таблица 1. Характеристика больных, получавших химиотерапию цисплатином и паклитакселом каждые 2 недели.

Признак	Абс. (%)
Количество больных	40 (100%)
Возраст, медиана (годы)	54 (24-73)
Стадия: - I-II - III-IV	5/40 (12,5%) 35/40 (87,5%)
Гистологический вариант аденокарциномы: - серозная - другие	36/40(90%) 4/40 (10%)
Отдаленные метастазы: - печень - опухолевый плеврит - другие	13/40 (32,5%) 8/40 (20%) 12/40 (30%) 4/40 (10%)
Сроки циторедуктивной операции: - первичная - промежуточная	27/40 (67,5%) 13/40 (32,5%)
Циторедуктивная операция в зависимости от объема: - оптимальная - неоптимальная	15/40 (37,5%) 25/40 (62,5%)

Оценить непосредственную эффективность оказалось возможным у 34 из 40 пациенток (табл. 2). Частота ОЭ составила 76,5%, среди которых ПР достигнута более чем у половины больных (55,9%). При медиане времени наблюдения 17,7 (4,5 - 36,5) мес. медиана времени до прогрессирования (ВДП) составила 11 мес., медиана продолжительности жизни (ПЖ) не достигнута, а 1-летняя выживаемость составила 89%.

Таблица 2. Основные показатели эффективности схемы паклитаксел + цисплатин каждые 2 недели.

Показатель эффективности	Все больные (n=40)
Частота ОЭ во всей группе, (%): ПР ЧР Прогрессирование	26/34 (76,5%) 19/34 (55,9%) 7/34 (20,6%) 8/34 (23,5%)
Медиана ВДП, мес.	11,2
1-летняя БРВ, %	45,2
Медиана ПЖ, мес.	Не достигнута
1-летняя выживаемость, %	89

Эффективность и токсичность режима

паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели

бевацизумаб

В эту группу включено 25 больных. У всех пациенток на первом этапе было проведено хирургическое лечение в объеме циторедуктивной операции. Подробная характеристика больных представлена в табл. 3.

Таблица 3. Характеристика больных, получавших режим паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели бевацизумаб.

Признак	Абс. (%)
Количество больных	25 (100%)
Возраст, медиана (годы)	53 (26-75)
Стадия: - Iс-II - III-IV	5/25 (20%) 20/25 (80%)
Гистологический тип аденокарциномы: - серозная - все остальные	19/25 (76%) 6/25 (24%)
Отдаленные метастазы: - печень - легкие - опухолевый плеврит	8/25 (32%) 3/25 (12%) 1/25 (4%) 2/25 (8%)
Объем циторедуктивной операции: - оптимальная - неоптимальная	12/25 (48%) 13/25 (52%)

Дизайн исследования предполагал проведение 6 курсов химиотерапии по схеме: паклитаксел 80 мг/м2 в 1, 8, 15 дни и карбоплатин AUC6 каждые 3 недели; 12 пациенток одновременно с химиотерапией получали бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели в течение 12 мес. или до прогрессирования. Планируемая дозовая интенсивность для карбоплатина не отличалась от таковой при стандартной схеме лечения и составила 2 AUC/нед., а для паклитаксела была выше  - 80 мг/м2/нед.

Таблица 4. Эффективность комбинации паклитаксел еженедельно, карбоплатин 1 раз в 3 недели бевацизумаб.

Показатель эффективности	Все больные Абс. (%)
Частота ОЭ во всей группе (оценена у 21 больной), %: - ПР, % - ЧР, % Прогрессирование, %	19/21 (90,5%) 14/21 (66,7%) 5/21 (23,8%) 2/21 (9,5%)
1-летняя БРВ, %	66,6
Медиана ПЖ, мес.	Не достигнута
1-летняя выживаемость, %	91,6
Эффективность в зависимости от добавления бевацизумаба
Частота ОЭ во всей группе, %: + бевацизумаб - бевацизумаб	19/21 (90,5%) 8/8 (100%) 11/13 (84,6%)
Медиана ВДП во всей группе, мес. + бевацизумаб - бевацизумаб	24,3 24,3 17,2

Непосредственную эффективность было возможно оценить у 21 больной: частота ОЭ составила 90,5%, в том числе ПР - 66,7% (табл. 4). При медиане времени наблюдения 17 (4,0- 26,5) мес. медиана ВДП равнялась 24,3 мес., медиана ПЖ не достигнута, 1-летняя выживаемость составила 91,6%. При анализе эффективности лечения в зависимости от назначения бевацизумаба оказалось, что в подгруппе больных, получавших бевацизумаб, объективный эффект был достигнут у всех пациенток, а в группе без бевацизумаба - почти в 85%. Медиана ВДП в группе с бевацизумабом была несколько выше и составила 24,3 мес. в сравнении с 17,2 мес. в группе без бевацизумаба, однако различия оказались статистически не значимы (р=0,1), возможно в силу небольшого числа больных.

Оценка токсичности интенсивных режимов химиотерапии

У всех больных, получавших интенсивные режимы химиотерапии (с еженедельными и двухнедельными введениями), за период лечения развились те или иные осложнения различной степени интенсивности, в т.ч. у 59/65 (90,7%) человек побочные эффекты достигли 3-4 степени выраженности. Токсичность исследуемых режимов химиотерапии была проанализирована в сравнении с данными литературы. Частота нейтропении при интенсивных режимах химиотерапии оказалась выше, что отразилось в большей потребности назначения Г-КСФ. Частота полинейропатии 3 ст. была выше в группе с двухнедельными режимами химиотерапии и сопоставима со стандартными комбинациями при использовании еженедельных введений (табл. 5).

Таблица 5. Токсичность интенсивных режимов химиотерапии в сравнении с данными литературы (du Bois A., 2010).

Вид токсичности 3-4 ст.[1]	Цисплатин + Паклитаксел		Карбоплатин + Паклитаксел
	Du Bois [4], (n=384)	Двухнедельный режим, (n=40)	Du Bois, (n=388)	Еженедельный режим, (n=25)
Нейтропения[2]	8,7%	15,4%	12,9%	21,5%
Применение Г-КСФ[3]	4,6%	85%	14,4%	32%
Нейротоксичность[3]	13,5%	22,5%	7,2%	8%
Диарея[3]	3,3%	2,5%	2,8%	16%

[1] оценена токсичность с частотой встречаемости >10%

[2] % от числа курсов

[3] % от числа больных

[4]в исследовании du Bois с соавт. режим химиотерапии включал: паклитаксел 175 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2/карбоплатин AUC6 каждые 3 нед.

Внутрибрюшинная химиотерапия первой линии

при распространенном раке яичников

Данную группу составили 10 больных, которым по поводу III стадии РЯ на первом этапе была выполнена циторедуктивная операция в оптимальном объеме. Внутрибрюшинный порт устанавливался интраоперационно, время имплантации занимало в среднем 15 мин. Химиотерапия начиналась через 3-4 недели после хирургического вмешательства. Планируемый объем лечения предполагал проведение 6 курсов системной терапии. Один курс включал в/в введение паклитаксела (135 мг/м2) в 1 день, в/б введение цисплатина (75 мг/м2) во 2 день и в/б введение паклитаксела (60 мг/м2) на 8 день.

Поскольку на момент анализа результатов 2 пациентки продолжали получать химиотерапию с внутрибрюшинными введениями, оценка эффективности и токсичности проведена у 8 больных.

Таблица 6. Характеристика больных, получавших внутрибрюшинную химиотерапию.

Признак	Абс. (%)
Число больных	10 (100%)
Возраст, медиана (годы)	58 (34-71)
Стадия: - IIIa - IIIc	2/10(20,0%) 8/10 (80%)
Гистологический тип аденокарциномы: - серозная - эндометриоидная	9/10(90%) 1/10(10%)
Размер остаточных опухоли: - микроскопические - до 0,5 см в диаметре - до 1 см в диаметре	4/10 (40%) 1/10 (10%) 5/10 (50%)
Резекция сигмовидной кишки	3/10 (30%)

Характеристика больных в группе внутрибрюшинной химиотерапии представлена в табл. 6. На момент начала лечения у 4 пациенток оставались только микроскопические проявления болезни (наличие опухолевых клеток в смывах с брюшины), у 1 больной - остаточные очаги до 0,5 см, у 5 больных - очаги до 1 см. У 3 больных для достижения оптимальности потребовалась резекция сигмовидной кишки. Такой объем хирургического вмешательства не являлся противопоказанием к назначению внутрибрюшинной химиотерапии.

При оценке токсичности мы подразделили все симптомы на:

1) локальные, связанные с присутствием в брюшинной полости порт-системы и в/б введениями препаратов;

2) системные (табл. 7).

Таблица 7. Токсичность химиотерапии с использованием внутрибрюшинных введений.

Виды токсичности	% от числа курсов (n=43)	% от числа больных (n=8)
Местные осложнения
Боли в брюшной полости, все степени: - 3-4 ст.	32/43 (74,4%) 1/43 (2,3%)	8/8 (100%) 1/8 (12,5%)
Преждевременное удаление порта	---	1/8 (12,5%)
Системные осложнения
Нейтропения, все степени: - 3-4 ст.	24/43 (55,8%) 13/43 (30,2%)	8/8 (100%) 6/8 (75%)
Анемия, все степени: - 3-4 ст.	26/43 (60,5%) 2/43 (4,6%)	8/8 (100%) 1/8 (12,5%)
Тошнота, все степени: - 3-4 ст.	34/43 (79,1%) 2/43 (4,6%)	7/8 (87,5%) 2/8 (25%)
Диарея, все степени: - 3-4 ст.	4/43 (9,3%) 2/43 (4,6%)	4/8 (50%) 2/8 (25%)
Нейротоксичность, все степени: - 1-2 ст.	--- ---	7/8 (87,5%) 7/8 (87,5%)

У всех пациенток после внутрибрюшинного введения цитостатиков возникали боли в животе разной (1-3) степени выраженности (74,4% случаев), однако только у 1 больной после одного курса химиотерапии потребовалось введение опиоидных анальгетиков. У другой больной через 2 месяца после установки порт-системы развился выраженный фиброз подкожного канала по ходу катетера, что послужило причиной удаления лапаропорта после первого курса лечения. Пациентка в последующем продолжила получать стандартное лечение с внутривенным введением паклитаксела и цисплатина каждые 3 недели. Системная токсичность была умеренно выраженной, ни в одном случае не отмечена полинейропатия 3 ст. Таким образом, все запланированные курсы химиотерапии смогли получить 7 из 8 больных, т.е. 87,5%, что в 2 раза больше, чем в исследовании GOG 172, в котором внутрибрюшинную химиотерапию смогли закончить только 42% больных (Armstrong D., 2006).

Внутрибрюшинная химиотерапия в сочетании с оптимальной циторедуктивной операцией позволили достичь полных регрессий у всех больных, в том числе среди всех 8 больных с положительными смывами отмечено отсутствие опухолевых клеток при проведении повторных цитологических исследований после окончания лечения. При медиане времени наблюдения 18,5 (10,3 - 32,9) мес. прогрессирование выявлено у 3 пациенток. Медиана ВДП составила 26,5 мес., медиана ПЖ не достигнута (табл. 8). У 2 больных после окончания лечения порт-система была удалена.

Таблица 8. Отдаленные результаты лечения при использовании внутрибрюшинной химиотерапии.

Показатель эффективности	Все больные (n=8)
Медиана ВДП, мес.	26,5
1-летняя БРВ, %	70,0
Медиана ПЖ, мес.	Не достигнута
1-летняя выживаемость, %	100,0

Сравнительный анализ отдаленных результатов

использования интенсивных и стандартных режимов химиотерапии

Был проведен сравнительный анализ между группами больных, получавших интенсивное и стандартное лечение. В целом сравниваемые подгруппы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим признакам и характеризовались в большинстве случаев массивным распространением опухолевого процесса (табл. 9).

Таблица 9. Сравнительная характеристика больных, получавших интенсивные и стандартные режимы химиотерапии.

Признак	Интенсивные режимы	Стандартные режимы
Количество больных	73	91
Возраст, медиана (годы)	56 (24-75)	56 (26-77)
Стадия: - III-IV	63/73 (86,3%)	(оценена у 88 больных) 77/88 (87,5%)
Гистологический тип аденокарциномы: - серозная	63/73(86,4%)	(оценен у 86 больных) 70/86 (81,3%)
Отдаленное метастазирование: - поражение печени - поражение легких - плеврит	21/73 (28,7%) 11/73 (15,1%) 1/73 (1,4%) 14/73 (19,2%)	26/88 (29,5%) 12/88 (13,6%) 4/88 (4,5%) 13/88 (14,8%)
Сроки циторедуктивной операции: - первичная - промежуточная - не выполнена	60/73 (82,2%) 13/73 (17,8%) 0	(оценены у 91 больной) 68/91 (74,7%) 16/91 (17,6%) 7/91 (7,7%)
Объем циторедуктивной операций: - оптимальная - неоптимальная	35/73 (47,9%) 38/73 (52,1%)	(оценен у 78 больных) 31/78 (39,7) 47/78 (60,3%)

При сравнении медианы ВДП отмечена тенденция к увеличению этого показателя в группе интенсивных режимов (17,2 и 13,3 мес. соответственно), однако различия не достигли статистической значимости (р=0,4).

Для выявления факторов, которые могли бы играть предсказывающую роль при выборе интенсивного или стандартного вариантов химиотерапии, мы провели сравнительный анализ результатов лечения в различных клинических подгруппах больных (табл. 10). Тенденция к большей эффективности интенсивных режимов отмечена среди больных моложе 46 лет, в случае выполнения первичной оптимальной циторедуктивной операции, а также при уровне маркера СА 125 ниже 220 Е/мл на момент начала лечения. В то время как у больных с наличием опухолевого плеврита, а также при промежуточном характере циторедуктивной операции (или ее отсутствии) результаты лечения в группе интенсивных режимов были даже хуже. На основании этих данных мы предположили, что преимущество интенсивных режимов может быть реализовано в наибольшей степени у больных с минимальным распространением болезни на момент начала химиотерапии.

Таблица 10. Значение медианы ВДП в различных клинических подгруппах больных при использовании интенсивных и стандартных режимов химиотерапии.

Параметр	Медиана ВДП, мес.		р
	Интенсивные режимы (n=73)	Стандартные режимы (n=91)
Возраст: - 46 лет - >46 лет	Не достигнута 11,9	12,1 12,3	0,09 0,7
Отдаленное метастазирование: - нет - есть	24,1 8,8	14,0 10,0	0,1 0,1
Опухолевый плеврит: - нет - есть	24,3 8,8	13,3 11,5	0,06 0,03
Объем операции: - оптимальная - неоптимальная	Не достигнута 10,3	15,1 11,0	0,1 0,4
Сроки выполнения операции: - первичная - промежуточная/невыполненная	24,1 8,0	15,1 11,0	0,3 0,03
Медиана СА 125 перед ХТ: - 220 Е/мл - >220 Е/мл	26,5 9,8	20,8 10,8	0,1 0,2

При однофакторном анализе статистически значимое влияние на сроки развития рецидива оказывали возраст, стадия заболевания по классификации FIGO, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки, опухолевый плеврит, объем и сроки хирургического вмешательства, уровень маркера СА 125 как перед химиотерапией, так и после ее завершения, дозоинтенсивность препаратов платинового ряда (табл. 11). Следует особо подчеркнуть, что дозоинтенсивность препаратов платины имела статистически значимое влияние на сроки ремиссии, в то время как для паклитаксела подобной закономерности не было выявлено.

Таблица 11. Влияние клинических факторов на ВДП по данным однофакторного анализа в объединенной группе (n=164).

Параметр	р	HR (95% CI)
Возраст (46 vs >46 лет)	0,05	1,55 (0,98-2,46)
Стадия по классификации FIGO (Ic, IIc, IIIc vs IIa-b, IIIa-b)	0,002	2,76 (1,47-5,19)
Гистологический тип  (аденокарцинома vs все остальные)	0,03	1,16 (0,63-2,13)
Степень дифференцировки (умеренная vs все остальные)	0.004	2,84 (1,39-5,78)
Опухолевый плеврит (есть vs нет)	0.004	2,0  (1,24-3,22)
Объем циторедуктивной операции (оптимальная vs неоптимальная)	0,001	2,02 (1,31-3,11)
Сроки циторедуктивной операции (первичная vs промежуточная)	0,001	2,59 (1,61-4,18)
Маркер СА 125 перед ХТ (>220 vs 220 Е/мл)	0,0001	2,51 (1,64-3,84)
Маркер СА 125 после ХТ (>15 vs 15 Е/мл)	0,001	1,99 (1,33-2,99)
Дозовая интенсивность препаратов платины (90% vs <90% от запланированной дозы)	0,04	1,55 (1,01-2,38)
Дозовая интенсивность паклитаксела (90% vs <90% от запланированной дозы)	0,1	1,41 (0,92-2,17)

По данным многофакторного анализа самостоятельным негативным влиянием на ВДП обладали неоптимальный объем циторедуктивной операции, промежуточные сроки ее выполнения, уровень маркера СА 125 на момент начала химиотерапии >220 Е/мл (как отражение степени распространенности опухолевого процесса) и  >15 Е/мл на момент окончания химиотерапии (как отражение эффективности лечения) (табл. 12).

Таблица 12. Факторы, влияющие на ВДП по данным многофакторного анализа.

Признак	Р	HR (95%CI)
Объем хирургического вмешательства (неоптимальная циторедукция)	0,006	1,931 (1,206-3,093)
Время выполнения циторедукции (промежуточная циторедукция)	0,008	2,099 (1,211-3,638)
Уровень СА 125 перед химиотерапией (>220 Е/мл)	0,03	2,099 (1,211-3,638)
Уровень СА 125 после химиотерапией (>15 Е/мл)	0,01	1,683 (1,042-2,717)

Рис. 1. Кривые ВДП в зависимости от объема первичной циторедуктивной операции и уровня маркера СА 125 перед началом химиотерапии.

Поскольку среди представленных факторов риска на момент начала химиотерапии могут быть оценены (и соответственно повлиять на выбор режима) только два - объем первичной циторедукции и уровень маркера СА 125 перед началом химиотерапии, была оценена прогностическая значимость сочетания этих двух факторов. Оказалось, что в группе больных, которым на первом этапе была выполнена оптимальная циторедукция и маркер СА 125 на момент начала химиотерапии составил 220 Е/мл (благоприятная прогностическая группа) отмечено статистически значимое увеличение ВДП по сравнению с группой больных, у которых объем циторедуктивной операции не соответствовал оптимальному и уровень маркера СА 125 составлял >220 Е/мл (неблагоприятная прогностическая группа): 32,4 и 10,4 мес. соответственно (р<0,001) (рис. 1).

В дальнейшем мы оценили значение интенсивных режимов химиотерапии в каждой из этих двух прогностических групп. Статистически значимые различия медиан ВДП в пользу интенсивных режимов химиотерапии имелись только в группе больных, у которых на первой этапе была выполнена оптимальная циторедукция и маркер СА 125 составил 220 Е/мл (не достигнута и 16,8 мес. соответственно; р=0,02) (рис.2).

а). благоприятный прогноз                        б).  неблагоприятный прогноз  (оптимальная циторедукция +               (неоптимальная циторедукция+

СА 125 220 Е/мл)                                 СА 125 >220 Е/мл)

Рис. 2. Кривые ВДП у больных различных прогностических групп в зависимости от интенсивности химиотерапии.

Таким образом, интенсивные режимы химиотерапии обеспечивали статистически значимый выигрыш в показателях БРВ у больных с минимальными проявлениями болезни на момент начала химиотерапии, поэтому с учетом большей токсичности этот вариант лекарственной терапии может быть рекомендован именно этой группе пациентов.

Выводы:

1. Комбинация паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 каждые 2 недели позволила получить объективные эффекты у 76,5% больных распространенным раком яичников, медиана ВДП составила 11,2 мес.
2. Комбинация паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно + карбоплатин AUC6 каждые 3 недели бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели была эффективной в общей сложности в 90,5% случаев, медиана ВДП во всей группе составила 24,3 мес. При добавлении бевацизумаба отмечена тенденция к увеличению медианы ВДП на 7 мес. (24,3 мес. по сравнению с 17,2 мес. в группах с бевацизумабом и без него, р=0,1).
3. Основными видами токсичности дозоинтенсивных режимов химиотерапии были нейтропения 3-4 ст. (15,4-21,5% случаев) и периферическая полинейропатия 3 ст. (у 8,0-22,5 % больных).
4. Оптимальная циторедуктивная операция в сочетании с внутрибрюшинной химиотерапией паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 в/б во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день позволили у всех 8 больных достичь полных эффектов. При медиане времени наблюдения 18,5 (10,3-32,9) мес. медиана ВДП составила 26,5 мес. (прогрессирование зафиксировано у 3 из 8 больных). Внутрибрюшинная химиотерапия не сопровождалась развитием серьезной (3-4 ст.) токсичности.
5. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза, ассоциирующимися со снижением ВДП, при всех вариантах химиотерапии были промежуточный характер циторедуктивной операции (р=0,008), неоптимальный объем оперативного вмешательства (р=0,006), уровень СА125 220 Е/мл перед химиотерапией (р=0,03) и 15 Е/мл после химиотерапии (р=0,01) (данные многофакторного анализа).
6. Интенсивные режимы химиотерапии имели преимущество перед стандартными по показателю ВДП в подгруппе больных с благоприятными прогностическими признаками (оптимальный объем первичной циторедуктивной операции в сочетании с уровнем СА 125 на момент начала химиотерапии <220 Е/мл): 16,8 мес. в группе стандартных режимов, в группе дозоинтенсивных режимов медиана ВДП не достигнута. 1-летняя БРВ - 64,0 и 85,7% соответственно (р=0,02).
7. Дозовая интенсивность платиновых агентов имела статистически значимое влияние на ВДП (р=0,04), в то время как для паклитаксела такой закономерности выявлено не было (р=0,1).

Список работ опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Тюляндина, А. Внутрибрюшинная химиотерапия при распространенном раке яичников / Тюляндина А., Стенина М., Кузнецов В., Тюляндин С. // Врач. -  2010. - №6. - C. 6-9.
2. Тюляндина, А.С. Первый опыт использования внутрибрюшинной химиотерапии у больных распространенным раком яичников / Тюляндина А.С., Буйденок В.Ю., Кузнецов В.В., Жордания К.И., Паниченко И.В., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - №3. - С. 99-105.
3. Тюляндин, С.А.  Лечение распространенного рака яичников: итоги работы отделения клинической фармакологии и химиотерапии РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН за 1993-2010 гг. / Тюляндин С.А., Покатаев И.А., Тюляндина А.С., Кузнецов В.В., Жорданиа К.И., Стенина М.Б. // Вестник Российской АМН. - 2011. -  №12. - С. 4-9.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Тюляндина, А.С. Применение интраперитонеальных порт-систем для внутрибрюшинной химиотерапии при распространенном раке яичников / Тюляндина А.С., Буйденок Ю.В., Жорданиа К.И,, Кузнецов В.В., Стенина М.Б.  // Вестник Московского онкологического общества. - 2009. -  №2 (565). -  С. 4-5.
2. Pokataev, I . Time to platinum resistance (TTPR) as a novel surrogate end-point for trials in ovarian cancer / Pokataev I., Tryakin A., Kanagavel D., Tjulandina A., Stenina M., Fedyanin M., Tjulandin S. / J. of Clin. Oncol. - 2010. - V. 28, N 15S. - P. 410s (abstr. 5082).
3. Тюляндин, С. А. Ингибиторы ангиогенеза в терапии эпителиального рака яичников / Тюляндин С.А., Тюляндина А.С. // Современная онкология. -  2010.  - Том 12, №4. - С. 17-21.
4. Покатаев, И.А. Активная хирургическая тактика в современном алгоритме лечения распространенного рака яичников / Покатаев И.А., Тюляндина А.С., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. // Современная онкология. -  2010. - Том 12, №4. - С. 32-34.
5. Pokataev, I. The phase II study of efficacy and safety of oxaliplatin with doxorubicin in recurrent ovarian cancer /  Pokataev I., Manikhas G. M., Borisov V., Stenina M., Tjulandina A., Tjulandin S. // J.Clin. Oncol. - 2011. -  29. -  (suppl; abstr. 5087).

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине