Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Гарифуллина Эльмира Фанисовна
ИНТЕГРИРОВАННАЯ ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ
14.01.10 - кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Хисматуллина Зарема Римовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Олисова Ольга Юрьевна
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра дерматовенерологии, заведующая кафедрой дерматовенерологии.
доктор медицинских наук,
профессор езвинская Елена Михайловна
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.
М.Ф. Владимирского, старший научный сотрудник.
а
Ведущая организация:
Российский университет дружбы народов Министерства образования Российской Федерации.
Защита состоится л17 декабря 2012 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 на базе ГБОУ ВПО РНИМУаим.аН.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва,
ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУаим.аН.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Автореферат разослан л12 ноября 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор И.В. Хамаганова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность исследования. Значительная распространенность хронических дерматозов, в том числе лимфопролиферативных заболеваний кожи среди населения, хроническое и нередко тяжелое течение, приводящее к инвалидности, нерешенность вопросов этиологии и патогенеза относят данные заболевания к наиболее важным медицинским и экономическим проблемам современного здравоохранения (Потекаев Н.Н., 2010). Заболевания кожи за последние 10-15 лет не имеют тенденции к снижению, несмотря на использование новых методов лечения (Кунгуров Н.В. и др., 2006). Возрастание антигенной нагрузки на организм в целом, и на кожу, как барьерный орган в особенности, иммунодефицитные состояния, вызванные неблагоприятными экологическими условиями жизни, химическими канцерогенами, иммунодепрессивной активностью ряда онкогенных вирусов, ВИЧ-инфекцией и другими факторами, приводят к увеличению числа больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи (Акимов В.А., 2008; Потекаев Н.С., 2007; Родионов А.Н., 2005). В настоящее время эту патологию рассматривают как гетерогенную группу заболеваний, обусловленную доброкачественной или злокачественной пролиферацией афинных к коже клеток лимфоидного ряда (Иванов О.А., Олисова О.Ю.; Скрек С.В. и др., 2008). Соответственно в коже различают доброкачественные лимфопролиферативные процессы (псевдолимфомы) и злокачественные T-Nk- и В-клеточные лимфомы кожи, отличающиеся клинико-морфологическими особенностями, различным прогнозом заболевания (Казаков Д.В., Кемф В, Самцов А.В., 2002). Теория возникновения лимфом кожи - мультифакториальная, включающая вирусный, химический, радиационный канцерогенез (Молочков В.А., Овсянникова Г.В. и др., 2009; Снарская Е.С., 2005). Псевдолимфомы кожи - реактивные дерматозы, возникающие в ответ на экзогенные и эндогенные факторы, действующие на организм. К экзогенным факторам относят различные химические вещества, пластмассовые изделия, геномодифицированные пищевые продукты и добавки, биосубстраты, растения, пестициды, удобрения, металлы, гиперинсоляцию, травмы, татуировки, укусы насекомых, вакцинации (Олисова О.Ю., Лезвинская Е.М., 2010). Эндогенными факторами являются бактериальные и грибковые токсины, кишечные эндотоксины, продукты метаболизма лекарств в организме, длительное комбинированное вирусоносительство (Потекаев Н.С., Теплюк Н.П., 2003; Котрехова Л.П., Пиотровская И.В., 2011). Единой классификации псевдолимфом кожи (ПЛК) нет, по аналогии с лимфомами их делят на Т- и В-клеточные (Белоусова И.Э., Сергеев Ю.В., 2005). Т-клеточные ПЛК (ТКПЛК) представляют обширную и разнородную группу заболеваний, в которую входят актинический ретикулоид, лимфоматоидный контактный дерматит, лимфоцитарная инфильтрация Йеснера-Канофа, лекарственные лимфоплазии (синдром псевдолимфомы). Группа В-клеточных ПЛК (ВКПЛК), представлена лимфоцитомой (доброкачественной лимфоплазией кожи), лимфоцитарными реакциями на укусы насекомых. Реактивные гиперпластические изменения кожи в повседневной практике встречаются значительно чаще, чем опухоли лимфоидной ткани (Олисова О.Ю., 2010; Ламоткин И.А. и др., 2006; Леенман Е.Е. и др., 2010). Несмотря на многочисленные исследования, многие аспекты патогенеза лимфопролиферативных заболеваний кожи с позиции доказательной медицины остаются недостаточно выясненными, факторы риска развития не выявленными, прогнозирование клинического течения заболевания не проведено.
Цель исследования: выявление факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи, проведение интегрированной оценки патогенетической значимости полученных результатов, прогнозирование клинического течения заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить структуру общей дерматологической заболеваемости, путем проведения массового скрининга при профилактических осмотрах на производствах с неблагоприятными условиями труда, выявить больных и факторы риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи.
2. Определить патогенетическую значимость некоторых биохимических, иммунологических показателей у больных лимфопролиферативными заболеваниями с учетом анамнестических данных, наличия или отсутствия воздействия на организм пациента экзогенных и эндогенных факторов, детоксикационной и метаболической функции печени, патологии внутренних органов.
3. Провести интегрированную оценку факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи.
4. Разработать прогностическую таблицу для формирования групп риска с определением дальнейшей тактики наблюдения и ведения пациентов, прогнозирования клинического течения заболевания.
5. Выяснить возможность участия различных механизмов в патогенезе лимфопролиферативных заболеваний кожи.
Научная новизна. Изучена дерматологическая заболеваемость и структура лимфопролиферативных заболеваний кожи на производствах с неблагоприятными условиями труда. Разработаны алгоритмы скрининга и активной диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи, определены градации факторов риска и группы риска, предложена прогностическая таблица для индивидуального прогнозирования клинического течения заболевания. Выявлены патогенетически значимые изменения иммунологических и биохимических показателей сыворотки крови, наличие сенсибилизации к различным видам аллергенов и антигенов, наличие аутоиммунных процессов в организме больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи.
Практическая значимость. Материалы исследования дали возможность получить комплексную медико-социальную характеристику состояния здоровья пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями кожи; выявить взаимосвязь уровней заболеваемости с профессией, полом, возрастом, социальным статусом и причинными факторами. Для практического здравоохранения предложены методические рекомендации. Разработан и предложен для врачей общей практики и дерматологов алгоритм обследования пациентов и выявления среди них больных с лимфопролиферативными заболеваниями кожи (ЛПЗК), а также меры первичной, вторичной, третичной профилактики этих заболеваний.
Положения, выносимые на защиту.
1. Проведение массового скрининга при профилактических осмотрах на производствах с неблагоприятными факторами позволяет выявлять заболевания на ранних стадиях развития и проводить первичные профилактические мероприятия. Клинико-лабораторный мониторинг больных обеспечивает динамический контроль состояния здоровья, эффективности и адекватности назначаемой терапии.
2. В структуре общей дерматологической заболеваемости ведущее место занимают длительно текущие хронические дерматозы при продолжительном воздействии факторов риска, иммуноморфологические проявления которых, обуславливают морфогенез лимфопролиферативных заболеваний кожи.
3. Патогенетически значимыми факторами риска ухудшения клинического течения лимфопролиферативных заболеваний кожи являются наличие сенсибилизации на различные виды аллергенов и антигенов в результате непосредственного контакта с ними, патологии барьерных лимфоэпителиальных органов, изменение функции печени, наличия очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции, наличие длительной интоксикации производственными неблагоприятными факторами, гиперинсоляции.
4. Интегрированная оценка факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи дает возможность формирования групп риска, индивидуального прогнозирования с определением дальнейшей тактики наблюдения и ведения пациентов.
5. Научно-обоснованные принципы профилактики позволяют снизить дерматологическую заболеваемость, уменьшить частоту рецидивов, предотвратить трансформацию хронических длительно текущих дерматозов в лимфопролиферативные заболевания кожи.
Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность Республиканских кожно-венерологических диспансеров г. Уфы, в работу специализированных учреждений Татарстана, Казахстана, Узбекистана, г. Санкт-Петербурга, г. Днепропетровска, г. Минска.
Апробация работы: Результаты диссертационного исследования доложены на: I-ом и V-м конгрессе онкологов и радиологов стран СНГ 6 мая 2005г. и 14 мая 2008г, Ташкент; на научно-практической конференции "Актуальные проблемы дерматологии и венерологии", Ташкент, 12 мая 2006г.; научно-практической конференции с международным участием "Современные проблемы биохимии и эндокринологии" 9 ноября 2006г.; научно-практической конференции "V школа: успехи фундаментальной и клинической иммунологии" 11 ноября 2006г.; на Международном конгрессе микологов - Санкт Петербург, 2007г.; 12 конгрессе Европейской академии дерматовенерологов в г. Барселона, Испания, 2008г.; заседании кафедры дерматологии и венерологии Башкирского медицинского университета 10 мая 2010г.; Ученом Совете Башкирского медицинского университета 25 октября 2010г.; конференции дерматовенерологов в г. Москве - 2011г.; конференции молодых ученых Башкирского медицинского университета, г. Уфа. 2010, 2011, 2012гг.; IV Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции молодых ученых, г. Казань, 2011г.; VI-VII Международной Пироговской конференции студентов и молодых ученых, г. Москва, 2011-2012гг.; съезд патологоанатомов Узбекистана, 2012г.; конференции молодых ученых Сибири г.Томск 2012г.; Апробационном Совете Башкирского государственного медицинского университета 6 октября 2012г.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ, из них 6 журнальных статей в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ; 6 статей в других журналах и сборниках научных трудов; 14 тезисов; 2 методические рекомендации; монография; получены 3 приоритетные справки на изобретения.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа написана на русском языке, изложена на 178 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 41 фотографиями больных и микрофотографиями гистологических препаратов, 20 таблицами, 11 графиков и 3 схемами. Список литературы включает 275 источников отечественных (123) и зарубежных авторов (151).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Исследования проводились с письменного информированного согласия наблюдаемых и разрешения Этического комитета при Республиканском кожно-венерологическом диспансере. Обследовали 129 больных, из них 50 - с различными формами лимфом кожи, 47 - псевдолимфомами и 32 больных хроническими дерматозами (аллергический контактный дерматит - 8,фотодерматит - 6, экзема - 5, острый контактный дерматит - 4, парапсориаз - 4, псориаз - 3, нейродермит - 2), с которыми наиболее часто приходится дифференцировать ранние проявления ЛПЗК. Группу контроля составили 18 здоровых лиц, добровольцев. Средний возраст добровольцев группы контроля составил 40,2 года, мужчин было 10, женщин - 8. По профессии: сельхозрабочих было 9, строителей 7, служащих 2. Патологий внутренних органов у контрольно обследованных не выявлено. Активное выявление и наблюдение больных ЛПЗК проводилось по алгоритму 5 этапной скрининговой системы (схема 1). На первом этапе проводился массовый осмотр работающих на линейных производственно-диспетчерских станциях (ЛПДС) и химических нефтеперерабатывающих комплексах (ХНПК), путем профилактических осмотров 4200 пациентов. Врачи общей практики осматривали кожные покровы всех пациентов. При обнаружении изменений цвета, рисунка кожных покровов, наличии следов расчесов, шелушения, покраснения, пятен или новообразований на коже, пациентов направляли к дерматологу для проведения однопрофильного скрининга. На втором этапе дерматолог ставил предварительный диагноз и направлял пациентов на лабораторно-инструментальные обследования, консультации узких специалистов. На третьем этапе 213 больных дерматозами были распределены по диагнозам: микоз стоп - 93, аллергический контактный дерматит - 40, фотодерматит - 29, острый дерматит (контактная гиперчувствительность) - 16, экзема - 12, нейродермит - 9, псориаз - 8, парапсориаз - 6. При проведении дальнейших клинико-лабораторных исследований были выделены 32 больных хроническими дерматозами, чья клиническая картина весьма напоминала ЛПЗК, они были определены в I группу наблюдения (аллергический контактный дерматит - 8, фотодерматит - 6, экзема - 5, контактная гиперчувствительность - 4, парапсориаз - 4, псориаз - 3, нейродермит - 2. Больные с микозами стоп в количестве 93 человек, без сопутствующих клинических проявлений на других участках кожи из исследования были исключены. У 47 пациентов были диагностированы псевдолимфомы кожи, из них была сформирована II группа наблюдения. В Республиканский кожно-венерологический диспансер были приглашены для обследования 50 пациентов с лимфомами кожи, ранее получивших стационарное лечение в онкодиспансере города Уфы, составивших третью группу наблюдения.
Диагностику псевдолимфом и лимфом проводили гистологически с последующим иммунофенотипированием клеток инфильтрата с помощью панели поли-моноклональных антител набора Fast-Immune на приборе Facs-Calibur, фирмы Becton Dickinson (США), по утвержденным протоколам и стандартам обследования (Кунгуров Н.В. и др., 2009). Для интерпретации полученных данных использовали классификацию ВОЗ/EORTC (Белоусова И.Э. и др., 2007; Молочков В.А. и др., 2004; Willemze R, Jaffe E.S., Burg G at all, 2005). Псевдолимфомы кожи диагностированы у 47 пациентов, из них: Т-клеточные псевдолимфомы у 31-го (актинический ретикулоид - у 13, лимфоматоидный контактный дерматит у 10, лимфоцитарная инфильтрация Йеснера-Канофа у 6, лекарственные лимфоплазии кожи (синдром псевдолимфомы) у 2); В-клеточные псевдолимфомы у 16 пациентов, у которых гистологически был установлен диагноз доброкачественной лимфоплазии кожи. Из 50 больных лимфомами кожи были диагностированы Т-клеточные лимфомы кожи у 32 больных, которым были установлены диагнозы: грибовидный микоз - 17, синдром Сезари - 5, первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи - 5, лимфоматоидный папулёз-4,первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клеточная лимфома кожи в 1 случае. В-клеточные лимфомы кожи диагностирована у 18 больных, из них: В-клеточная лимфома маргинальной зоны - 10, первичная В-лимфома кожи из клеток фолликулярного центра в 5 случаях, первичная кожная диффузная крупноклеточная кожная В-лимфома тип нижних конечностей у 3. Иммунологические исследования проводили по общепринятым методикам: индекс стимуляции (ИС) определяли по функциональной активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с ФГА, ("Difco", США). Активность натуральных киллеров (НК-активность) анализировали в стандартном 3Н-уридиновом цитотоксическом тесте против клеток мишеней (КМ) линии К562, при соотношении эффекторных клеток и КМ (ЭК:КМ) 1:25 по цитотоксическому индексу (ЦИ). Пролиферацию лимфоцитов оценивали по включению 3Н тимидина. Выявление циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) осуществляли методом ПЭГ-преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ-6000). Концентрацию иммуноглобулинов классов A,M,G (JgA, JgМ, JgG) в сыворотках крови подсчитывали методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Для характеристики аутоиммунных процессов (титр аутоантител) ставили реакцию пассивной гемагглютинации (РПГА), содержание в крови кожного антигена определяли с помощью реакции торможения пассивной гемагглютинации (РТПГА). Индекс торможения (ИТ) высчитывали использовав капиллярный вариант реакции торможения миграции лейкоцитов (PTMЛ). Метаболическую функцию печени определяли при биохимическом исследовании на автоанализаторах фирмы Sinnowa-300, наборами реактивов фирмы Chema Hospitex Diagnostics определяли общий белок, альбумин, общие липиды и холестерин, ферменты печени (аланинаминотрансферазу (ALT), аспартатаминотрансферазу (AST), общий биллирубин и его фракции, глюкозу. Детоксикационную функцию печени определяли по функционированию монооксигеназной системы (МОС) печени, активность которой оценивали с помощью стандартного антипиринового теста. Геппатит В и/или С диагностировали по наличию HBsAg и НСVантигенов, определяемых тест-полосками. На четвертом этапе проводился клинико-лабораторный мониторинг больных из сформированных групп риска на предмет развития или ухудшения клинического течения ЛПЗК. На пятом этапе исследования осуществлялась статистическая обработка результатов скрининга, при этом использовались амбулаторные и стационарные карты пациентов, статистические талоны для записей заключительных (уточненных) диагнозов (ф. 025/2У), контрольные карты диспансерного наблюдения (ф.30), отчетная документация (ф.7,12). Вычисляли по классам и нозологиям частоту и структуру общей и первичной дерматологической заболеваемости, показатели наглядности, нормированные, интенсивные показатели. Диагностическую значимость выявленных экзо- и эндофакторов, симптомов и синдромов оценивали по методу Байеса (1987г.). Статистическая обработка цифровых данных проводилась с использованием программы Statistica-6 и MS Excel-XP. Для расчета достоверности различий использовался непараметрический критерий Вилконсона для несвязанных диапазонов.
Схема 1.
Алгоритм выявления лимфопролиферативных заболеваний кожи при профилактических осмотрах
Результаты исследования. При профилактических осмотрах 4200 пациентов число вновь выявленных заболеваний составляло 788 случаев (100%), из них по МКБ-10: болезни кожи и подкожной клетчатки 213 (27,03%), болезни органов пищеварения 203 (25,76%), болезни органов дыхания 121 (15,36%), болезни ЛОР-органов 114 (14,47%), болезней органов кровообращения - 105 (13,32%), болезней мочеполовых органов - 32 (4,06%). Первичная дерматологическая заболеваемость составила 27,03% из числа вновь выявленных заболеваний, среди которых 22,07% составили ЛПЗК.
Т-клеточные псевдолимфомы кожи (ТКПЛК) диагностированы у 31 пациента, средний возраст которых составил 50,7 года, средняя давность заболевания 5 лет, мужчин было 21, женщин - 10. При первом обращении к дерматологу клинически были установлены предварительные диагнозы: аллергический контактный дерматит у 11, фотодерматит у 8, острый дерматит (контактная гиперчувствительность) у 2-х пациентов. Гистологически был характерен неравномерный акантоз без морфологических признаков нарушения дифференцировки эпидермальных клеток. В верхних отделах дермы наблюдались полиморфные инфильтраты: определялись CD3+, CD4+, CD5+, CD30+, CD43+ лимфоциты без клональной перестройкой TCR, была характерна поликлональность каппа/лямбда (+/+) легких цепей иммуноглобулинов,.
Мы наблюдали 13 мужчин с актиническим ретикулоидом в возрасте от 48 до 60 лет, 8 из них были сельскохозяйственными рабочими, длительно работали вне помещений, подвергаясь солнечной инсоляции, контактировали с пестицидами, удобрениями, растениями, 5 работали на стройке. Начало заболевания пациенты отмечали в весенне-летнее время года, с появления на лице, кистях, предплечий (акрофациальная форма у 9) на эритематозно-отечном фоне папулезных, инфильтрированных, зудящих элементов. В 4-х случаях патологический процесс распространялся по всему кожному покрову в виде эритродермии, инфильтрации и лихенификации (распространенная форма). Давность заболевания составила 6 лет.
имфоматоидный контактный дерматит мы наблюдали у 10 пациентов, трое из которых были мужчинами, 7 женщинами; средний возраст которых составил 43,7 года, средняя давность заболевания - 5 лет. Все 10 пациентов работали на линейных производственно-диспетчерских станциях, контактировали с нефтепродуктами, имели в анамнезе хронический реактивный токсический гепатит - 7, хронический колит - 3.
имфоцитарную инфильтрацию Йеснера Ц Канофа наблюдали у 4-х мужчин сельхозрабочих и 2-х женщин (педагог и кондитер) в возрасте 28-40 лет, с давностью заболевания от 1 года до 10 лет. Элементы поражения в виде узелков (узелковая форма), бляшек (бляшечная форма) или их сочетания (смешанная форма) располагались на лице, шее, за ушными раковинами, руках. Заболевание было спровоцировано трением дужками очков у 2-х, ношением ювелирных изделий у 2-х пациентов, у 2-х отмечалось частое травмирование кожи рук.
екарственные лимфоплазии (синдром псевдолимфомы) наблюдали у 2-х пациентов. Мужчина в возрасте 42-х лет, водитель, перевозил нефтепродукты, длительно принимал нестероидные противовоспалительные средства. У женщины 65 лет, доярки, заболевание возникло после озокеритовых ванн, клинически проявлялось в виде эритродермии с крупнопластинчатым шелушением и отслойкой рогового слоя на кистях и стопах. Отмечалась лимфоденопатия, лихорадка, гепатоспленомегалия.
В сводной группе пациентов с ТКПЛК были выявлены сопутствующие заболевания печени у 25 (из них у 20 диагностирован реактивный токсический гепатит), ЛОР-органов у 4-х, органов дыхания у 2-х больных. Принимали различные медикаменты внутрь 12, наружно - 9 больных в среднем в течение 5 лет, предшествующие гистологически диагностируемой ТКПЛК. При биохимическом исследовании сыворотки крови уровень холестерина в сыворотке крови были увеличены в 1,2 раза, АЛТ - в 1,3, период полувыведения антипирина в 1,3 раза, АСТ уменьшалось в 1,1 раза, альбумин - в 1,2 раза в сравнении с показателями здоровых лиц. При иммунологическом исследовании индекс стимуляции был снижен в 3,3 раза, цитотоксический индекс в 1,6 раза, уровни IgA повышались в 2 раза, IgM в 1,25 раза, IgG в 1,4 раза, количество ЦИК почти вдвое превышало контрольные показатели, иммунорегуляторный индекс значимо не менялся. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену в тесте РПГА превышал контроль в 4,5 раза, уровень кожного антигена в крови был высокий, индекс торможения миграции лейкоцитов был выше контрольных величин в 6,9 раза.
В - клеточные псевдолимфомы кожи (ВКПЛК) наблюдали у 16 пациентов - 9 мужчин и 7 женщин, средний возраст которых составил 34,5 года, средняя давность заболевания - 4 года. Служащих было 7, сельхозрабочих-5, рабочих ХНК - 3, строителей-1, из которых имели заболевания печени - 7, органов дыхания - 6, ЛОР-органов - 3. При первом обращении к дерматологу клинически были установлены предварительные диагнозы: аллергический контактный дерматит у 8, фотодерматит у 6, псориаз у 2 пациентов. Прием медикаментов внутрь в среднем в течении 3-х лет отмечали 10 из 16 больных ВКПЛК. Наружную мазевую терапию получали все 16 пациентов в среднем в течении 3-х лет. При гистологическом исследовании был выявлен неизмененный эпидермис с наличием под ним полосы легко различимой коллагеновой ткани. В средней и нижней трети дермы определялись инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, гистиоцитов, эозинофилов, плазматических клеток, макрофагов, формирующих лимфоидные фолликулы. Иммунофенотип клеток инфильтрата был представлен: CD19+, CD20+, CD79+ лимфоцитами, отмечалась поликлональность каппа/лямбда (+/+) легких цепей иммуноглобулинов. У всех 16 больных была диагностирована доброкачественная лимфоплазия кожи. Из них у 5 пациентов она клинически проявлялась в виде узелков (узелковая форма) после перенесенной чесотки, у 9 пациентов в виде бляшек (бляшечная форма), после частого травмирования кожи. У 2-х пациентов клинически наблюдали инфильтративно-узловатую форму, у одного после перенесенного паротита и часто рецидивирующих вирусных инфекций, у второго на фоне сочетания хронических цитомегаловирусной и герпетической инфекций. При биохимическом исследовании больных ВКПЛК наблюдалось снижение уровня альбумина в 1,2 раза, трансаминаз в среднем в 1,3, увеличение уровня общих липидов, холестерина, периода полуэлиминации антипирина в 1,2 раза по сравнению с контролем. При иммунологическом исследовании было выявлено, что иммунорегуляторный индекс значимо не менялся, индекс стимуляции уменьшался в 3 раза, цитотоксический индекс в 1,5 раза, было обнаружено увеличение количества ЦИК в 1,8 раза, а так же увеличение уровня IgА, IgМ, IgG в 2,2, 1,3 и 1,5 раза соответственно. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контроль в 2 раза, уровень кожного антигена в крови был низкий. Индекс торможения миграции лейкоцитов был выше контрольных величин в 6,4 раза (табл.1).
Средний возраст 32 больных Т-клеточными лимфомами кожи (ТКЛК) составил 49,8 года, мужчин было 24, женщин - 8. По роду занятия больные распределялись следующим образом: сельхозрабочие-10, рабочие химических и нефтеперерабатывающих комплексов (ХНК)-10, строители-8, водители-4. При первом обращении к дерматологу клинически были установлены предварительные диагнозы: аллергический контактный дерматит - 8, фотодерматит - 7, острый дерматит - 6, хроническая экзема - 5, парапсориаз - 3, нейродермит - 2, псориаз - 1. Средняя давность заболевания составила 6,7 лет, первоначальным симптомом у всех пациентов был зуд. В общем, с учетом доклинического и клинического течения заболевания принимали 3 и более лекарственных препаратов по поводу сочетанных заболеваний кожи и внутренних органов 22 пациента в течении 11,7 лет. Общее состояние и трудоспособность больных в начальных стадиях не нарушались, увеличение периферических лимфоузлов отмечалось у 17 из 32 больных. Клиническая картина больных ТКЛК характеризовалась полиморфизмом высыпаний: пятна, папулы, бляшки застойно-красного или синюшно-багрового цвета с шероховатой, нередко шелушащейся поверхностью различных размеров и форм. Гистологически в биоптатах кожи больных был характерен неравномерный, выраженный акантоз, паракератоз, гиперкератоз. В верхней и средней трети дермы определялся диффузный полиморфноклеточный инфильтрат с проникновением лимфоцитов в эпидермис. Иммунофенотип клеток инфильтрата был представлен: CD45RO+, CD3+, CD43+, CD30+ лимфоцитами с клональной перестройкой ТСR, эпителиальный мембранный антиген был положительный (ЕМА)+.
Таблица 1.
Некоторые иммунологические, биохимические показатели
у больных с лимфопролиферативными заболеваниями кожи (М m)
| Показа- тель Ед СИ | Норма (контроль) (n = 18) | ХД (n = 32) | Т-клеточные | В-клеточные | ||
имфомы (n= 32) | псведо-лимфомы (n = 31) | имфомы (n=18) | псевдо-лимфомы (n=16) | |||
Иммуно-регуляторный индекс (СD4/CD8) | 2,40,25 | 1,940,18* | 1,440,07*** | 2,450,21 | 2,410,14 | 2,320,15 |
РБТЛ с ФГА (индекс стимуняции), % | 27,431,3 | 14,10,47*** | 5,700,41*** | 8,30,49*** | 12,520,87*** | 9,530,71*** |
РТМЛ: ИТ, % | 4,461,41 | 26,00,5*** | 32,44,0*** | 30,64,68*** | 29,73,8*** | 28,73,8*** |
РПГА, титр РТПГА, ступени | 2,160,78 Кожный антиген не обнаружен | 5,20,8** 1,950,9* | 15,62,58*** 4,850,32*** | 9,60,8*** 3,980,24** | 10,51,13*** 2,890,58* | 4,381,25** 1,990,17* |
NK-клетки, % цитотоксическо-го индекса (ЦИ): 1:25 | 57,82,45 | 50,311,33* | 37,531,37*** | 36,692,19** | 34,622,55*** | 36,712,24** |
Иммуноглобу-лины, (ME) IgА IgМ IgG | 1105,55 16011,2 1505,88 | 120,442,19* 140,252,26* 159,843,74 | 192,548,85*** 164,433,08 196,214,43*** | 219,755,68*** 200,0611,95* 206,1910,84** | 166,222,85*** 1406,63* 113,175,77*** | 246,2715,90*** 210,64 5,44*** 225,09 6,70*** |
ЦИК, ус. ед. | 10,630,65 | 14,130,68* | 18,320,57*** | 20,060,71*** | 16,120,61*** | 19,12 0,54*** |
AЛT, мккат/л | 0,550,01 | 0,70,08* | 0,350,03*** | 0,710,05* | 0,290,02*** | 0,420,07* |
AСT, мккат/л | 0,480,02 | 0,750,06*** | 0,220,02*** | 0,440,04 | 0,200,02*** | 0,370,03* |
Билирубин общий, мкмоль/л | 12,80,40 | 11,710,58 | 10,620,62* | 10,810,62* | 9,220,95** | 15,310,53** |
Билирубин свободный, мкмоль/л | 5,10,14 | 3,80,21** | 4,190,22** | 4,010,32* | 4,810,34 | 4,010,20** |
ипиды общие, г/л | 5,50,50 | 6,90,29* | 7,910,40** | 5,520,39 | 8,210,59*** | 6,310,42* |
Холестерин общий, г/л | 4,90,51 | 5,80,16* | 6,720,32** | 5,900,30* | 7,220,32*** | 6,110,59*** |
Глюкоза, ммоль/л | 4,810,14 | 4,80,13 | 4,710,15 | 5,910,19* | 4,810,21 | 5,510,19 |
Общий белок, (г/л) | 75,02,08 | 72,31,15 | 52,422,23*** | 78,503,15 | 60,902,31** | 76,413,14 |
Альбумин, (г/л) | 43,01,63 | 37,72,09** | 34,521,33** | 34,631,51** | 32,911,19*** | 36,821,73** |
Мочевина, ммоль/л | 5,00,12 | 4,60,17 | 4,200,28* | 4,820,41 | 3,810,29** | 4,610,31 |
Креатинин, ммоль/л | 96,51,13 | 90,13,82* | 99,413,97* | 95,435,19 | 112,753,25** | 94,513,12 |
Период полуэли- минации антипи- рина, (Т ) | 11,20,15 | 13,020,89* | 15,130,74** | 14,141,11* | 16,611,03** | 13,41,13* |
Клиренс (Cl), мл/кг/мин | 35,341,03 | 33,382,39* | 28,692,10** | 31,823,12* | 26,612,14** | 33,823,13* |
Объем распреде- ления антипирина (AVD), мл/кг | 57012,59 | 58121,52 | 570,8211,48 | 620,312,91* | 592,6313,09 | 60023,25* |
Примечание: * - достоверность различий показателей с контролем при р<0,05; ** -р<0,01;
*** - р <0,001; - в остальных случаях р > 0,05.
При иммунологическом исследовании было выявлено снижение иммунорегуляторного индекса в 1,9 раза, индекса стимуляции в 5 раз, цитотоксического индекса в 1,5 раза, повышение индекса торможения миграции лейкоцитов в 7,3 раза, уровней сывороточных IgA и IgG в 1,7 и 1,3 раза соответственно, количества ЦИК в 1,7 раза. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контрольный в 7,2 раза, причем отмечен очень высокий уровень кожного антигена в крови. При биохимическом исследовании сыворотки крови у больных с ТКЛК выявлено снижение общего белка в 1,4 раза, уровня АЛТ в 1,6, АСТ в 2,2 раза, увеличение липидов и холестерина в среднем 1,4 раза, периода полуэлиминации антипирина в 1,3 раза по сравнению с контролем.
В-клеточные лимфомы кожи (ВКЛК) наблюдали у 18 пациентов, средний возраст которых составил 50,5 года, средняя продолжительность заболевания - 2,6 года, мужчин было 11, женщин - 7. Распределение по роду занятий было следующим: сельхозрабочие-8, рабочие ХНК - 5, строители - 3, водители - 2.
Начало заболевания 13 пациентов связывали с перенесенной в тяжелой формой ОРВИ, 3-е с частыми обострениями заболеваний печени (2-е из них были носителями вируса гепатита В, 1 - гепатита В и С), 2-е - с хроническим тонзиллитом. При первом обращении к дерматологу клинически были установлены предварительные диагнозы: аллергический контактный дерматит у 6, фотодерматит у 5, острый дерматит у 4, хроническая экзема у 2-х, псориаз у 1-го пациента. Все 18 пациентов принимали лекарства по поводу указанных заболеваний и сопутствующей патологии внутренних органов в среднем в течение 7 лет, предшествующие гистологически диагностируемой ВКЛК. Общая продолжительность приема медикаментов с учетом доклинического и клинического течения заболевания составила 9,6 лет на момент проведения исследования. Клинически для больных ВКЛК был характерен мономорфный кожный патологический процесс, начинающийся с розовато-синюшных пятен или мелких фолликулярных папул, на фоне которых развивались опухолевые элементы, не сливающиеся между собой, плотно-эластической консистенции. Отмечалось нарушение общего состояния, увеличение периферических лимфоузлов, отсутствие зуда. У всех 18 больных в биоптатах кожи гистологически эпидермис был не изменен, под ним имелась различной ширины полоса коллагена, отделяющего его от клеток инфильтрата. Инфильтрат был диффузным, занимал всю толщу дермы. Иммунофенотип клеток инфильтрата был представлен: CD45RA+, CD20+, CD79+ лимфоцитами с клональной перестройкой TCR. У больных ВКЛК в сыворотке крови отмечались уменьшение индекса стимуляции в 2,4, цитотоксического индекса в 1,7 раза; индекс торможения миграции лейкоцитов увеличивался в 7 раз. Уровень IgA увеличивался в 1,5 раза, IgG и IgМ уменьшались по сравнению с контролем в 1,3 и 1,1 раза соответственно. Количество ЦИК было увеличено в 1,5 раза, иммуно-регуляторный индекс значимо не менялся. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контроль в 4,9 раза, уровень кожного антигена в крови был средним. Отмечалось снижение белка в 1,2 раза, активности АЛТ в 1,9 и АСТ в среднем в 2 раза, увеличение общих липидов в 1,4 раза, холестерина в 2,9 раза и периода полувыведения антипирина в среднем в 1,5 раза в сравнении с контролем.
Средний возраст 32 больных хроническими дерматозами (ХД) составил 37,2 года, средняя продолжительность заболевания 4,82 года, мужчин было 20, женщин - 12, из них сельскохозяйственных рабочих -11, рабочих ХНК -10, строителей-6, водителей-5. Кожно-патологический процесс у всех больных был распространенный и представленный первичными и вторичными элементами поражения, характерными для каждой нозологической группы. Иммунофенотип клеток инфильтрата: CD3+, CD4+, CD43+, без клональной перестройки TCR. Клинико-гистологически были диагностированы аллергический контактный дерматит у 8, фотодерматит у 6, экзема у 5, контактная гиперчувствительность у 4, парапсориаз у 4, псориаз у 3, нейродермит у 2 больных. При иммунологическом исследовании отмечалось снижение индекса стимуляции в 1,9 раза, цитотоксический индекс значимо не менялся, уровни IgA и IgG были повышены, в 1,2 раза, количество ЦИК увеличивалось в 1,3 раза, иммуннорегуляторный индекс был снижен в 1,3 раза. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену у больных ХД превышал контроль в 2,4 раза, уровень кожного антигена в крови был низкий. При проведении биохимических исследований отмечалось усиление активности АЛТ и АСТ соответственно в 1,3 и 1,6 раза. Из 32 больных хроническими дермотозами у 8 пациентов в анамнезе был перенесенный вирусный гепатит В, 5 пациентов являлись носителями вируса гепатита С, у 6 диагностирована дискинезия желчевыводящих путей, у 7 патология легких, у 4 заболевания ЛОР-органов, у 2 часто рецидивирующие ОРВИ, по поводу которых пациенты принимали различные лекарства в среднем в течение 4-х лет.
Отмечалось увеличение периода полувыведения антипирина в 1,2 раза, общих липидов в 1,25 раза, холестерина в 1,18 раза. Уровень общего белка у больных ХД значимо не менялся, отмечалось уменьшение количества альбумина в 1,14 раза.
Обобщая проведенные исследования, можно заключить, что ЛПЗК чаще болеют мужчины (67%), чем женщины (33%), общий средний возраст которых составил 46,37 года, общая средняя давность заболевания 4,58 года (табл.2). Показатель относительного риска (ПОР) развития ЛПЗК у мужчин в 2,03 раза больше, чем у женщин, у лиц в возрасте 51 года и старше он максимальный в данной градации (табл.3). Профессиональный состав пациентов выглядел так: сельхозрабочие - 37,11%, рабочие химических нефтеперерабатывающих комплексов - 28,87%, строители - 17,52%, водители - 7,22%, служащие - 9,28%. Каждый третий пациент отмечал постоянное пребывание (в течение рабочей смены) под воздействием химического, токсического или других факторов производства.
Таблица 2.
Сводные анамнестические данные больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи.
Группы Показатель | ХД | Т-клеточные | В-клеточные | Всего | |||
имфо-мы | Псевдо- имфомы | имфо- мы | Псевдо- имфомы | абс. число ЛПЗК | % | ||
Количество больных Из них Мужчин Женщин Средний возраст Средняя давность заболевания | 32 20 12 37,2 4,82 | 32 24 8 49,8 6,7 | 31 21 10 50,7 5 | 18 11 7 50,5 2,6 | 16 9 7 34,5 4,0 | 97 65 32 46,37 4,58 | 100 67 33 |
Профессия: Сельхозрабочие Рабочие химической и нефтеперерабатываю-щей промышленности Строители Водители Служащие | 11 10 6 5 - | 10 10 8 4 - | 13 10 5 1 2 | 8 5 3 2 - | 5 3 1 - 7 | 36 28 17 7 9 | 37,11 28,87 17,52 7,22 9,28 |
Сопутствующие заболевания ЖКТ, печени Органов дыхания Мочеполовых органов ОР-органов Частые респираторные вирусные инфекции | 19 7 - 4 2 | 8 5 4 3 12 | 25 2 - 4 - | 3 - - 2 13 | 7 6 - 3 - | 43 13 4 12 25 | 44,33 13,4 4,12 12,37 25,78 |
Средняя продолжительность приёма лекарств | 4 го-да | 11,7 ет | 5 ет | 9,6 ет | 3 года | 7,32 года | - |
Показатель относительного риска развития ЛПЗК в данных социально-профессиональных группах составил 5,14, при длительном постоянном контакте с производственными вредностями он увеличивался еще на 4,23. Прогноз развития заболевания ухудшался при сочетанном действии ряда факторов, например у рабочих ХНК прогностический коэффициент (ПК) развития ЛПЗК - 3,63, при непостредственном контакте с нефтепродуктами ПК - 3,61, при работе вне помещений, гиперинсоляции ПК - 5,8, в сумме составлял 13,09. Наличие очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции на коже отмечали 19,68% больных ЛПЗК. Сопутствующие заболевания ЖКТ, печени имели 44,33% пациентов, органов дыхания - 13,4%, ЛОР-органов - 12,37%, мочеполовых органов - 4,12%, частые рецидивирующие ОРВИ - 25,78%. Средняя продолжительность приёма лекарственных средств по поводу наличия сопутствующей патологии внутренних органов и заболевания кожи в общей группе больных ЛПЗК составила 7,32 года. У больных ЛПЗК было выявлено нарушение
Таблица 3.
Интегрированная оценка экзогенных, эндогенных и медицинских факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи
Факторы | Градация факторов | Частота фактора на 100 больных | Нормиро-ванный интенсив-ный показатель (НИП) | Показатель относительного риска (ПОР) | Прогности-ческий коэффици-ент (ПК) | Интегриро-ванный показатель риска (ИПР) | |
1. Пол | Мужчины | 67,0 | 1,68 | 2,03 | 3,41 | 2,51 | |
Женщины | 33,0 | 0,83 | 1,68 | ||||
2. Возраст, лет | 18-30 | 6,3 | 0,16 | 5,03 | 0,8 | 0,5 | |
31-40 | 12,0 | 0,3 | 1,51 | ||||
41-50 | 21,1 | 0,53 | 2,67 | ||||
51-60 | 31,7 | 0,79 | 3,97 | ||||
61 и старше | 28,9 | 0,72 | 3,62 | ||||
3. Социально-профессиона-льные группы | Сельхозрабочие | 37,11 | 0,93 | 5,14 | 4,78 | 2,25 | |
Рабочие ХНК | 28,87 | 0,70 | 3,63 | ||||
Строители | 17,52 | 0,44 | 2,26 | ||||
Водители | 7,22 | 0,18 | 0,93 | ||||
Служащие | 9,28 | 0,23 | 1,18 | ||||
4. Факторы, способствующие развитию заболевания: | |||||||
а) Экзогенные производст-венного характера | Гиперинсоляция | 54,63 | 1,37 | 4.23 | 5,8 | 5,21 | |
Неблагоприятные условия труда трудасельхозтруда | 37,11 | 0,93 | 3,93 | ||||
Контакт с нефтепродуктами | 34,3 | 0,86 | 3,61 | ||||
Контакт со стройматериалами | 17,52 | 0,44 | 1,86 | ||||
б) Экзогенные медицинские | Нерациональное применение лекарств | 74,09 | 1,86 | 7,87 | |||
Частое травмирование кожи | 8,54 | 0,24 | 3,35 | ||||
в) Эндогенные: - наличие очагов - наличие сопутствующих хронических заболеваний барьерных лимфоэпители-альных органов - нарушение функции печени | Хронической бактериальной и/или грибковой инфекций | 19,68 | 0,49 | 5,57 | 2,73 | 6,73 | |
Часто рецидивирующие ОРВИ, другие вирусные инфекции | 25,78 | 0,65 | 3,60 | ||||
Заболевания | Органов пищеварения (ЖКТ), в том числе печени | 44,33 | 1,11 | 6,55 | |||
Органов дыхания | 13,4 | 0,34 | 1,89 | ||||
ОР-органов | 12,37 | 0,31 | 1,74 | ||||
Мочеполовых органов | 4,12 | 0,1 | 0,55 | ||||
Детоксикационной | 73,95 | 1,86 | 10,36 | ||||
Метаболической | 74,6 | 1,87 | 10,43 | ||||
5. Иммунные нарушения: - сенсибилизация - аутоиммунные процессы | Значимые изменения уровня циркулирующих иммунных комплексов | 83,1 | 2,08 | 3,25 | 6,76 | 14,52 | |
Иммуноглобулинов | 82,1 | 2,06 | 6,69 | ||||
Индекса стимуляции | 100,0 | 2,51 | 8,16 | ||||
Иммунорегуляторного индекса | 30,73 | 0,77 | 2,5 | ||||
Цитотоксического индекса | 70,0 | 1,76 | 5,72 | ||||
Уровень противотканевых аутоантител | 68,65 | 1,72 | 5,59 | ||||
Кожный антиген | 44,3 | 1,11 | 3,6 | ||||
Индекс торможения миграции лейкоцитов | 100,0 | 2,51 | 8,16 | ||||
детоксикационной (73,95%) и метаболической (74,6%) функций печени, проявляющаяся снижением активности монооксигеназной системы печени, уровня аминатрансфираз, общих белков и альбумина, гиперлипидемией и гиперхолестеринемией, дисиммуноглобулинимией. Суммарный прогностический коэффициент развития ЛПЗК при сочетанном нарушении детоксикационной (ПК-10,36) и метаболической (ПК-10,43) функции печени самый высокий - 20,79. Показатель относительного риска развития ЛПЗК у лиц, имеющих сопутствующие хронические заболевания барьерных лимфоэпителиальных органов и перенесших вирусные, бактериальные и/или грибковые инфекции, достигал 5,57, ПК в сумме составлял 33,67. Значимые изменения в крови уровня ЦИК (превышение контрольных величин в 1,5-2 раза) были обнаружены у 83,1% больных ЛПЗК, иммуноглобулинов у 82,1%, иммунорегуляторного индекса у 30,73%, цитотоксического индекса у 70%, индекса стимуляции и индекса торможения у всех 100% обследованных. Индекс торможения миграции лейкоцитов у больных лимфомами кожи был в 7,0 раз выше, чем в контроле, и 1,2 раза выше, чем у больных хроническими дерматозами. Индекс стимуляции у больных ТКЛК был ниже контроля в 3,7 раза, и ниже, чем при хронических дерматозах в 2,5 раза. У здоровых людей кожный антиген в наших исследованиях не был обнаружен, у больных с лимфопролиферативными заболеваниями он выявлен у 44,3% обследованных. Уровень противотканевых аутоантител был обнаружен у 68,65% обследованных. У больных ТКЛК уровень аутоантител был выше не только контрольных величин, но и в 3 раза превышал таковой у больных хроническими дерматозами, при этом было выявлено резкое повышение сенсибилизации лимфоцитов к антигенам кожи. Показатель относительного риска развития ЛПЗК у сенсибилизированных и аутоиммунизированных лиц был равен 3,25, суммарный прогностический коэффициент развития ЛПЗК у сенсибилизированных, аутоиммунизированных лиц очень высокий - 47,18. С учетом возможности участия вышеописанных различных механизмов в патогенезе ЛПЗК была проведена интегрированная оценка полученных результатов, вычислена минимальная величина риска развития ЛПЗК - 10,64 и максимальная - 57,13, определена величина частот диапазонов риска: низкого (10,64-20,21), с благоприятным прогнозом; среднего (20,22-38,67), с относительно благоприятным прогнозом; высокого (38,68-57,13) с неблагоприятным прогнозом (табл. 4).
Интегрированный показатель риска (ИПР) развития ЛПЗК отличался от показателя относительного риска и являлся самым высоким (ИПР-14,52) при развитии повышенной сенсибилизации на различные виды аллергенов и антигенов, патологии барьерных лимфоэпителиальных органов (ИПР-6,73), длительной интоксикации производственными вредными факторами (ИПР-5,21). Прогноз клинического течения заболевания ухудшался при сочетанном действии на организм экзо- и эндофакторов, нарушении метаболической (ПК-10,43), детоксикационной (ПК-10,36) функций печени, нерациональном
Таблица 4.
Индивидуальное прогнозирование клинического течения лимфопролиферативных заболеваний кожи с определением группы риска, тактики наблюдения и ведения пациентов
| Диапазон риска | Величина частот диапазона | Группа риска | Прогноз | Тактика наблюдения и ведения пациентов |
| Низкий | 10,64 -20,21 | 1 группа Ц хронические длительно текущие дерматозы | Благоприятный | Рекомендуется ежегодный осмотр дерматолога, терапевта с обязательным лечением соматической патологии, устранением неблагоприятных производственных и медицинских факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания. Соблюдение мер первичной профилактики заболевания, заключающейся в соблюдении техники безопасности на производстве с неблагоприятными условиями труда, проведение систематических профосмотров. |
| Средний | 20,22 Ц 38,67 | 2 группа Ц псевдолимфомы кожи | Относительно благоприятный | Рекомендуется обязательный ежеквартальный осмотр и противорецидивное лечение у дерматолога и терапевта по поводу соматической патологии. Лабораторно инструментальное обследование, с соблюдение мер вторичной профилактики. Устранение выявленных экзогенных, эндогенных, медицинских факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, адекватное трудоустройство. |
Высокий | 38,68- 57,13 | 3 группа Ц имфомы кожи | Неблагоп- риятный, вероятность заболевания очень высокая | Безотлагательное стационарное обследование с применением лабораторно-инструментальных методов, консультацией смежных специалистов, стационарное курсовое лечение. Активное диспансерное наблюдение по месту жительства. Третичная профилактика, заключающаяся в увеличении продолжительности клинической ремиссии заболевания, сокращении числа рецидивов, уменьшении осложнений, сохранении трудоспособности больных. |
применении лекарств (ПК-7,87), гиперинсоляции (ПК-5,8), часто рецидивирующих ОРВИ (ПК - 3,6), наличии очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции (ПК - 2,73), наличие сенсибилизации аутоиммунизации организма (ПК - 47,18) и в сумме составлял 87,97. Этот ПК превышал максимальную величину (57,13) высокого диапазона риска в 1,5 раза с неблагоприятным прогнозом, вероятность развития заболевания при котором очень высокая.
Обследованные пациенты состояли на активном диспансерном наблюдении, регулярно получали противорецидивное лечение основного кожного процесса и сопутствующих заболеваний. Клиническая ремиссия (37,2%) и значительное улучшение состояние (30,9%) достигнуты у 68,1% больных ЛПЗК, бывших на активном диспансерном наблюдении (АДН), тогда как у несостоявших на АДН положительный эффект был в два раза меньше, отмечен всего лишь у 33,3% пациентов. В результате проводимых лечебно-профилактических мероприятий выявляемость болезней кожи при первичной обращаемости и профилактических осмотрах на производствах с неблагоприятными условиями труда улучшилась на 35%, охват диспансеризацией осматриваемого населения увеличился на 17%, дерматологическая заболеваемость снизилась на 11%, частота рецидивов у лиц групп риска была снижена на 46,8%.
Обсуждение полученных результатов. Кожа, подвергаясь антигенным воздействиям, обладая столь обширной поверхностью, выполняет и генерирует иммунологические функции, такие в частности, как распознавание антигенного материала и элиминация его, внетимусная дифференцировка незрелых клеток в Т-лимфоциты, иммунологический надзор за опухолевыми клетками (Кадакидзе З.Г. и др., 2009; Ярилин А.А., 2009). Морфологическими проявлениями иммунной реакции организма на изменения антигенных свойств как самого эпидермиса, так и экзо- и эндотоксинов, попадающих в кожу, является пролиферация эпидермиса и клеточная инфильтрация дермы, обуславливающие морфогенез ЛПЗК (Ламоткин И.А., 2006). Непосредственные длительные контакты различных факторов с кожей вызывают местную иммунологическую реакцию в виде контактной гиперчувствительности, аллергического контактного дерматита, фотодерматита, общую иммунологическую реакцию в виде аллергизации, сенсибилизации, фотосенсибилизации организма (Потекаев Н.Н. и др., 2008; Снарская Е.С., 2009). В наших исследованиях это подтверждалось более высоким уровнем кожного антигена, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов, индекса торможения миграции лейкоцитов, уменьшением цитотоксического индекса, индекса стимуляции у больных ЛПЗК по сравнению с контролем и больными хроническими дерматозами, причем более выраженные изменения были отмечены у больных Т-клеточными лимфомами кожи. Наличие патологии барьерных лимфоэпителиальных органов, бактериальные, грибковые инфекции, вирусоносительство приводили к дополнительной сенсибилизации и аутоиммунизации, доказанной в наших исследованиях резким повышением индекса торможения миграции лейкоцитов к антигенам кожи, что согласовалось с данными литературы (Котрехова Л.П., Пиотровская И.В., 2011; Карпов В.В. и др., 2010). Обнаруженное нами значительное снижение индекса стимуляции во всех исследуемых группах свидетельствовало о повышенной способности лимфоцитов к спонтанной пролиферации, более выраженной при Т-клеточных лимфомах кожи. К аллергенам и экзоантигенам также относят длительное использование медикаментов, способных вызвать лекарственный гепатит (Маянская С.Д., 2007). Средняя продолжительность контакта наблюдаемых нами больных ЛПЗК с лекарственными препаратами составила 7,32 года, с потенциальными химическими канцерогенами 10 лет. Хроническая интоксикация вредными профессиональными факторами химической, нефтеперерабатывающей промышленности, сельского хозяйства вызывала реактивный токсический гепатит у 44,33% обследованных. При развитии реактивных токсического и лекарственного, вирусного гепатита, метаболических нарушений, происходило исчерпание депо антиоксидантов в печени, ингибирование детоксикационной функции, осуществляемой ферментами микросомальной окислительной системы печени у 73,95% обследованных, что согласовывалось с данными литературы (Апросина З.Г. и др., 2004; Кривошеев Б.Н., Кришеев А.Б., 2008). Транспорт повышенного количества холестерина через мембрану печеночных клеток возможно усиливал процессы перекисного окисления липидов, ускоряя апоптоз клеток печени (Джеймс Д., Хелен Х., Фаджардо Ф., 2004; Казанцева И.А., 2008). Развивался порочный круг: функция печени нарушалась в результате ею же индуцированных метаболических нарушений. Связь эндо- и экзотоксинов с гранулоцитами становилась необратимой, передача токсина на клетки печени не происходила (Крыжановский Г.Н., 2008). При этом печень также не выполняла барьерную функцию и по отношению к циркулирующим иммунным комплексам, активированные ими лимфоциты, миновавшие печень, явились причиной воспалительного повреждения в коже и слизистых (Аврунин А.С., Иоффе И.Д., 2004). Учитывая, что иммунокомпетентные клетки кожи образуют своеобразную обменно-трофическую систему, объединяющую эпидермис, дерму, клетки инфильтрата с кровеносными сосудами, лимфоидными и паренхиматозными органами (Леенман Е.Е. и др., 2010; Тухватуллина З.Г. и др., 2007) и доказанную выделительную функцию кожи по отношению к иммуноглобулинам и циркулирующим иммунным комплексам (Махнева Н.В., Белецкая Л.В., 2002-2010), имеющаяся сенсибилизация на различные виды аллергенов и антигенов усугублялась по каскадному механизму. На наш взгляд, сформированная в коже клеточная реакция гиперчувствительности замедленного типа (контактная гиперчувствительность, аллергический контактный дерматит, фотодерматит) является компенсаторно-приспособительной - стартовой (рис.1.). При продолжающемся по времени и интенсивности суммарного действия различных факторов на кожу и другие лимфоэпителиальные органы, наличия соматических, метаболических, вирусассоциированных изменений в организме, дополнительной сенсибилизации эндотоксинами и аутоантитела ми, происходит срыв адаптационных механизмов с лавинообразным развертыванием стартовых реакций (Аврунин А.С., Иоффе И.Д., 2004, Крыжановский Г.Н., 2008). Клиническим примером может служить переход акрофоциальной формы актинического ретикулоида в распространённую, кожные проявления лекарственной лимфоплазии кожи (синдрома истинной псевдолимфомы). Многозвенность патоморфологической цепи, возможность прерывания процесса на различных его этапах, определяют полиморфизм и многообразие клинико-морфологических форм ЛПЗК. Наше исследование подтверждается данными литературы, где доказано, что в доклинических стадиях канцерогенеза в работу изначально включаются механизмы противовоспалительного характера, и лишь позднее в доступной для клинической оценки фазе прогрессии, лимфоциты и другие иммунокомпетентные клетки кожи выбирают для себя оптимальный путь развития либо подавляют большинство провоспалительных медиаторов, вызывая состояние опухолевой толерантности (лимфомы кожи), либо усиливают воспалительный процесс, способствуя формированию сенсибилизации и аутоиммунных нарушений (псевдолимфомы) (Дорофеев А.Е., Снарская Е.С., Молочков В.А., 2005; Дубенский В.В. и др., 2004; Франк Г.А., 2005; Курдина М.И. и др., 2009; Казанцева И.А., 2011). Несомненно, принимая во внимание возможность участия различных механизмов и ряда других факторов в патогенезе ЛПЗК, эта проблема нуждается в дальнейшем изучении на молекулярно-биологическом уровне.
Рис.1. Результат воздействия экзо- и эндофакторов на организм человека
Выводы:
1. При профилактических осмотрах на производствах с неблагоприятными условиями труда выявляется 82,62% впервые регистрируемых случаев заболеваний барьерных лимфоэпителиальных органов, среди которых хронические дерматозы составляют 27,03%, болезни органов пищеварения 25,76%, болезни органов дыхания 15,36%, болезни ЛОР-органов 14,47%. Лимфопролиферативные заболевания кожи составляют 22,07% в общей группе хронических дерматозов.
2. Выявлены патогенетически значимые нарушения детоксикационной и метаболической функции печени у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи в большей степени, чем у больных хроническими дерматозами, проявляющиеся уменьшением активности монооксигеназной системы печени, уровней аминотрансфераз, общего белка, альбумина, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, дисиммуноглобулинемией.
3. Изменения иммунорегуляторного, цитотоксического индекса, индекса стимуляции и индекса торможения миграции лейкоцитов, уровней аутоантител, кожного антигена, иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи были значительно выраженными по сравнению со здоровыми лицами и больными хроническими дерматозами, что свидетельствовало о развитии повышенной сенсибилизации на различные виды аллергенов и антигенов, с последующим развитием аутоиммунных процессов.
4. Интегрированная оценка полученных результатов показала, что основными факторами риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи являются повышенная сенсибилизация на различные виды аллергенов и антигенов в результате непосредственного контакта с ними, патологии барьерных лимфоэпителиальных органов, вирусоносительства, длительной интоксикации производственными вредными факторами и продуктами метаболизма лекарств, нарушения функции печени, наличия очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции.
5. Патогенез лимфопролиферативных заболеваний кожи состоит из сложных звеньев, сочетая в себе кожные и внекожные механизмы. Первоначально, вследствие длительного антигенного раздражения кожи, морфологически формируется клеточная реакция гиперчувствительности замедленного типа. На фоне суммарного действия подпороговых уровней экзо и эндофакторов на кожу и другие лимфоэпителиальные органы, нарушения метаболических и регуляторно-трофических процессов, снижения иммунного надзора в коже последовательно появляются активированные, сенсибилизированные, генотравмированные лимфоциты с последующей поликлональной или моноклональной пролиферацией в зоне наибольшего постоянного действия антигена.
6. Предложенная интегрированная оценка факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи позволяет индивидуально прогнозировать клиническое течение заболевания, позволяет определить дальнейшую тактику наблюдения и ведения пациентов, позволяет научно обосновывать принципы профилактики лимфопролиферативных заболеваний кожи.
Практические рекомендации:
1. Для активной диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи нами предложен алгоритм проведения ежегодной диспансеризации лиц, работающих на производствах с неблагоприятными условиями труда. Необходимо расширить диапазон информированности врачей и пациентов о лимфопролиферативных заболеваниях кожи, активизировать онкологическую настороженность врачей терапевтов, врачей общей практики и врачей других специальностей, позволяющую своевременно выявлять и направлять пациентов к дерматологу или онкологу.
2. Клинический полиморфизм лимфопролиферативных заболеваний кожи создает определенные трудности в диагностике этих нозологий, в связи с чем рекомендуем в каждом конкретном случае решать вопрос коллегиально, при необходимости направлять пациентов на биопсию и гистологические, иммунофенотипические исследования, с целью установления окончательного диагноза.
3. Определение группы риска, тактики наблюдения и ведения вновь выявленных заболеваний кожи рекомендуем проводить согласно предложенной интегрированной оценки факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи по таблице индивидуального прогнозирования клинического течения заболевания.
4. При диспансеризации больных, длительно страдающих хроническими дерматозами, особое место следует отвести первичным профилактическим мероприятиям, с использованием всех возможных методов защиты от воздействия неблагоприятных профессиональных факторов, начиная с перевода на другую работу и правильного проведения досуга, до ношения защитной одежды и наружного применения защитных средств, с соблюдением техники безопасности на производствах с неблагоприятными условиями труда (схема 2).
Схема 2.
Профилактика лимфопролиферативных заболеваний кожи
Начало заболевания Клинический диагноз
Первичная Вторичная Третичная
- - | Обучение здоровому образу жизни здоровых Физкультура и ее воспи-тание Режим труда и отдыха Санитарное просвещение и пропаганда знаний о имфопролиферативных заболеваниях кожи Соблюдение техники безопасности на произ-водстве с опасными для здоровья условиями труда | - | Ранняя диагностика и адекватное лечение больных группы риска | - - | Психологическая адаптация к болезни Активное диспансерное наблюдение |
- - - | - - | Устранение и/или уменьшение действия факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, адекватное тру-доустройство Сохранение трудоспо-собности и качества жизни дерматологических больных Ограничительный режим лучевой терапии, физиотерапевтических процедур в летнее время года Выявление и обязательное лечение соматической патологии Рациональное назначение схем лечения выявленных заболеваний внутренних органов, коллегиально согласованных дерматологом со смежными специалистами | - - - - - | Замедление темпов опухолевой прогрессии Увеличение продолжи- тельности ремиссий Сокращение числа рецидивов Уменьшение осложнений Стремление достичь, как минимум, 5-летней выживаемости с клини-чески установленным диагнозом Защита прав больного при выявлении малиг-низации, своевременное направление в онко-учреждение | |
- - | Систематические профи-лактические осмотры на вредных производствах. Выявление и устранение неблагоприятных производстенных и медицинских факторов риска, способствующих развитию лимфопролиферативных заболеваниях кожи. | - - | - | ||
- - | Ежегодная диспансери-зация населения, имею-щего сочетание экзо- и эндогенных факторов риска возникновения заболевания Усиление онкологической настороженности врачей всех специальностей | - | - |
Список опубликованных работ в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ
- Гарифуллина, Э.Ф. Заболеваемость лимфомами кожи / З.Г. Тухватуллина, С.В. Рахимов, Э.Ф. Гарифуллина // Медицинский вестник Башкортостана. - г.Уфа.- 2007. - № 2. - С. 8-18.
- Гарифуллина, Э.Ф. Лимфопролиферативные заболевания кожи: клинико-лабораторный скрининг, морфогенез, дифференциальная диагностика / З.Г. Тухватуллина, С.В. Рахимов, Э.Ф. Гарифуллина // Монография. - г.Ташкент.- 2007. - 275с.
3. Гарифуллина, Э.Ф. Некоторые иммунологические показатели сыворотки крови у больных с лимфопролиферативными заболеваниями кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Практическая медицина. Раздел: дерматология и косметология. - г.Казань.- 2011. - № 2. - с. 46-50.
4. Гарифуллина, Э.Ф. Анамнестические данные и биохимические показатели сыворотки крови больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Медицинский вестник Башкортостана. - г.Уфа.- 2011. - № 6. - с. 74-78.
5. Гарифуллина, Э.Ф. Интегрированная оценка факторов риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний кожи / Э.Ф. Гарифуллина Э.Ф., З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - г. Москва.- 2011. - № 5(18). Ц с. 30-39.
6. Гарифуллина, Э.Ф. Нарушение дифференцировки эпидермальных клеток при лимфопролиферативных заболеваниях кожи / Э.Ф. Гарифуллина Э.Ф., З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Практическая медицина.- г.Казань.- 2012. - №6. - с. 106-109.
7. Гарифуллина, Э.Ф. Лимфомы кожи: патогенетическая значимость некоторых иммунологических и биохимических показателей / Э.Ф. Гарифуллина // Бюллетень сибирской медицины. Ц г.Томск.- 2012. - № 4. - с. 121-129.
Список опубликованных работ в других научных изданиях
1. Гарифуллина, Э.Ф. Кожа - орган иммуногенеза / С.В. Рахимов С.В., З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Инфекция, иммунитет и фармакология. - г.Ташкент.- 2006. - № 4. - с. 122-124.
2. Гарифуллина, Э.Ф. Совершенствование организации специализированной медицинской помощи дерматологическим больным / С.В. Рахимов, З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Медицинский журнал Узбекистана. - г.Ташкент.- 2011. - № 4. - с. 11-14.
3. Гарифуллина, Э.Ф. Лимфопролиферативные заболевания кожи: морфология иммунокомпетентных структур / З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Медицинский журнал Узбекистана. - г.Ташкент.- 2011. - № 4. - с. 64-68.
4. Гарифуллина, Э.Ф. Лимфопролиферативные заболевания кожи: ультраструктурная характеристика основных иммунокомпетентных структур кожи / З.Г. Тухватуллина Э.Ф. Гарифуллина // Сборник научных трудов Научно-исследовательского института дерматологии и венерологии Минздрава Республики Узбекистан. - г.Ташкент.- 2006. - с. 78-85.
5. Гарифуллина, Э.Ф. Синдром псевдолимфомы / З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Сборник научных трудов Научно-исследовательского института дерматологии и венерологии Минздрава Республики Узбекистан. - г.Ташкент.- 2006. - с. 131-133.
6. Гарифуллина, Э.Ф. Взаимосвязь активности монооксигеназной системы печени и иммунологических нарушений у больных лимфомами кожи / З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Материалы научно-практической конференции Современные проблемы биохимии и эндокринологии. - г.Ташкент. - 2006. - с. 122-123.
7. Гарифуллина, Э.Ф. Значение эндогенной интоксикации при лимфопролиферативных заболеваниях кожи / С.В. Рахимов, З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Материалы научно-практической конференции Современные проблемы биохимии и эндокринологии. - г.Ташкент.- 2006. - с. 124-125.
8. Гарифуллина, Э.Ф. Антипириновый тест как маркер для оценки нарушения антитоксической функции печени у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи / С.В. Рахимов, З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Материалы научно-практической конференции Современные проблемы биохимии и эндокринологии. - г. Ташкент.- 2006. - с. 125-126.
9. Гарифуллина, Э.Ф. Иммуноморфологические исследования свободных клеток кожи соединительной ткани при первичных лимфомах кожи, леченных проспидином / З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Материалы съезда дерматовенерологов Узбекистана. - г.Ташкент.- 2006. - с. 128-132.
10. Garifullina, E.F. Morfomertic characteristics of immunocompetent cells in patient with lymphomas of skin and their accompanying feet mycosis / Z.G Tuhvatullina, S.V. Rakhimov, N.V. Sirotina, Garifullina E.F. // Problems in medical mycology. - S.Petirburg. - 2007. - Vol.9 № 2. - с. 99.
11. Garifullina, E.F. Morphogenesis of mycotic damages in immunodepressants use / Z.G Tuhvatullina, S.V. Rakhimov, N.V. Sirotina, E.F Garifullina // Problems in medical mycology. -S.Petirburg. -2007. -Vol.9 № 2. - с. 100.
12. Garifullina, E.F. Lymphoma skin with bulloisis infestigeshion / Z.G Tuhvatullina, E.F. Garifullina // 12th EADV Congress. -Barcelona, Spain.- 2008. - S245. - p. 117.
13. Гарифуллина, Э.Ф. Морфометрия иммунокомпетентных клеток у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи / З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Материалы V съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - г.Ташкент.- 2008. - с. 86.
14. Гарифуллина, Э.Ф. Характеристика пациентов с доброкачественной лимфоплазией кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // IV Международная Пироговская Конференция Студентов и молодых ученых. - Москва.- 2011. - с. 78.
15. Гарифуллина, Э.Ф. Прогнозирование клинического течения лимфопролиферативных заболеваний кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // IV Всероссийская междисциплинарная научно-практическая конференция молодых ученых.- г.Казань.- 2011.- с. 128.
16. Гарифуллина, Э.Ф. Медико-социальные факторы риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // IV Всероссийская междисциплинарная научно-практическая конференция молодых ученых. Цг.Казань.- 2011. - с. 135.
17. Гарифуллина, Э.Ф. Псевдолимфомы кожи - реактивные дерматозы / Э.Ф. Гарифуллина, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Материалы конференции Актуальные проблемы дерматовенерологии. - Москва.- 2011. - с. 186.
18. Гарифуллина, Э.Ф. Роль сенсибилизации, аутоиммунизации и метаболических нарушений в патогенезе лимфом кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Сборник научных трудов Башкирского медицинского университета. - г.Уфа.- 2011. - с. 78-79.
19. Гарифуллина, Э.Ф. Аспекты патогенеза лимфом кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Г. Тухватуллина // Тезисы съезда патологоанатомов Узбекистана. - г.Ташкент. - 2012.- с. 32-33.
20. Гарифуллина, Э.Ф. Патогенез псевдолимфом кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Г. Тухватуллина // Тезисы съезда патологоанатомов Узбекистана. - Ташкент. - 2012.- с. 12-13.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине