Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

АНДРУШКЯВИЧУС  СЕРГЕЙ  ИОНАСОВИЧ

ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ  ОСОБЕННОСТИ  ДИНАМИКИ  ДЕПРЕССИЙ

В  АСПЕКТЕ  ИХ  ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ  И  ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ  ЗНАЧИМОСТИ  (КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКОЕ  И

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ  ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.06 - психиатрия (медицинские науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Московский научно-исследовательский институт психиатрии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор        Валерий Николаевич Краснов

доктор биологических наук                        Татьяна Сергеевна Мельникова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН                        Юрий Анатольевич Александровский

доктор медицинских наук, профессор        Владимир Вениаминович Калинин

доктор биологических наук, профессор        Андрей Федорович Изнак

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится л21 декабря 2011 г.  в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном учреждении Московский научно-исследовательский институт психиатрии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 107076, г.Москва, ул.Потешная, д.3.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института по адресу: 107076, г.Москва, ул.Потешная, д.3.

Автореферат разослан л___ ___________________ 2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                                Т.В.Довженко

Общая характеристика

Актуальность исследования

Изучение нейрофизиологических механизмов патогенеза аффективных расстройств является одним из главных направлений современной патофизиологии. Согласно современным представлениям, в их развитии большую роль играют гипоталамо-лимбические структуры мозга [Delgado J., 1972; Алликметс Л.Х., 1973; Симонов П.В., 1981, 1993; Gray J.A., Naughton N.Mc., 1983; Калюжный Л.В., 1984; Jesberger J.A., Richardson J.S., 1985; Tashiro N. et al., 1986; Мельникова Т.С., Никифоров А.И., 1992; Reiman E.M. et al., 1997; Stoll A. et al., 2000; Germain A., Kupfer D.J., 2008]. Кроме того, отделы переднего гипоталамуса (прежде всего, супрахиазмальное ядро), входящие в парасимпатическую часть вегетативной (автономной) нервной системы и тесно связанные с серотонинергическими ядрами ствола мозга являются морфофункциональной основой регуляции биоритмов [Gellhorn E., Loofbourrow G.N., 1963]. Косвенно оценить функцию гипоталамических структур позволяет исследование показателей деятельности вегетативной нервной системы, в частности - вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Особый интерес, как метод исследования, представляет спектральный анализ вариабельности сердечного ритма, прежде всего, в связи с неинвазивностью, высокой информативностью и доступностью. Другим достаточно информативным методом оценки вариабельности сердечного ритма, предложенным Баевским Р.М. (1984), является вариационная пульсометрия. Дневная динамика альфа-ритма электроэнцефалограммы может служить дополнительной характеристикой хронобиологических тенденций.

Общеизвестно, что хронобиологические механизмы, прежде всего, процессы, происходящие на уровне взаимодействия циркадианных ритмов и цикла сна-бодрствования, играют немаловажную роль в патогенезе депрессий [Hallberg F., 1968; Goodwin F.K., Wirz-Justice A., Wehr T.A., 1982; Aschoff J., 1983; Wher T.A., Goodwin F.K., 1983; Reynolds C.F., Brunner D., 1995; Мосолов С.Н., 2002, 2008; Wirz-Justice A., 2009]. Тем не менее, хронобиологический аспект динамики циркулярных депрессий, прогностическая значимость их хронобиологических особенностей остаются малоизученными. Известно, что стереотип динамики циркулярных депрессий подчиняется определенным общим клинико-патогенетическим закономерностям, определяется системными изменениями индивидуальной реактивности и сохраняется при различных вариантах заболевания относительно независимо от структуры депрессии (в частности преобладания тоски или тревоги) [Краснов В.Н., 1987]. В связи с этим представляется актуальным изучение хронобиологического фактора клинико-патогенетических закономерностей динамики депрессий с проведением динамического анализа показателей циркадианной ритмики в дифференцированном соотнесении с типологией состояния, типом и регулярностью течения, давностью аффективного расстройства, возрастом пациентов, а также сезоном протекания.

Влияние сезонности на аффективные расстройства является наиболее широко изучаемой областью клинико-психопатологических и клинико-биологических исследований на протяжении последних трех десятилетий [Rosenthal N.E. et al., 1985; Levy A.L., Sack R.L., 1986; Wehr T.A. et al. 1987; Thompson C., 1997; Хананашвили М.М., 1999; Wirz-Justice A., 2003; Lam R.W., 2006]. Тем не менее, вопрос сезонного влияния на формирование депрессий, которое традиционно рассматривается как неотъемлемое свойство их эндогенного характера, до сих пор остается предметом дискуссий. Согласно результатам исследований, от 4 до 10% популяции страдают сезонным аффективным расстройством (САР) [Rosenthal N.Е., 1993; Swedo S.Е. еt аl., 1995; Schlager D. еt аl., 1995; Westrin A. et al., 2007]. До сих пор большинством ученых САР рассматривается как определенный симптомокомплекс исключительно осенне-зимних депрессий, рекуррентно протекающих и поддающихся специфическому лечению фототерапией. Весьма малочисленны исследования, касающиеся весенне-летних вариантов и их дифференциации с осенне-зимними. Остаются открытыми вопросы прогностической значимости сезонных депрессий, индивидуального прогноза и выбора терапевтической тактики в отношении них.

В связи с тем, что современный этап в области тимоаналептической фармакотерапии характеризуется появлением значительного числа препаратов Унового поколенияФ, не уступающих по эффективности УклассическимФ антидепрессантам, а по скорости развития тимоаналептического эффекта даже их превосходящих, актуальным (прежде всего, с целью поиска возможных ранних предикторов эффективности терапии) является изучение влияния этих препаратов при их курсовом назначении на циркадианную ритмику человеческого организма в терапевтической динамике данных состояний. Актуальность данному исследованию придает и сама значимость хронобиологических особенностей динамики депрессий.

Обобщая, можно констатировать, что хронобиологический анализ депрессивных состояний остается одной из малоразработанных проблем психиатрии. Изучение хронобиологических особенностей у больных с циркулярными депрессиями необходимо не только для теоретического обоснования механизмов данного заболевания, выявления клинико-патогенетических закономерностей их динамики, но и важно для разработки критериев индивидуального прогноза, а также - для реализации дифференцированного подхода при выборе терапии на основании нейрофизиологических хронобиологических маркеров состояния больных. Все это определило теоретические предпосылки предпринятого исследования, постановку его цели и задач.

Цель исследования

Разработка принципов прогноза и клинико-нейрофизиологическое обоснование терапевтических рекомендаций при депрессиях на основе хронобиологических особенностей вегетативной регуляции (включая данные спектрального анализа вариабельности сердечного ритма) до и в процессе применения антидепрессантов разного фармакологического профиля действия.

Задачи исследования

1. Изучение хронобиологических особенностей динамики депрессий в соотнесении с их типологией, типом и регулярностью течения, сезоном поступления в стационар, длительностью заболевания, возрастом.
2. Исследование фактора сезонности, его влияния на циркадианную систему организма при депрессиях.
3. Хронобиологический динамический анализ депрессивной фазы от начальных проявлений до ее завершения и становления ремиссии с учетом изменений толерантности к терапевтическим воздействиям.
4. Комплексное клинико-хронобиологическое исследование терапевтической динамики депрессий в методически однородных условиях терапевтического процесса, с выделением этапных критериев хронобиологического контроля эффективности лечения.
5. Разработка критериев прогноза течения депрессий и эффективности терапевтических мероприятий.
6. Сравнительное хронобиологическое исследование антидепрессантов разного фармакологического профиля действия (в том числе в комбинации с бета-адреноблокатором пропранололом).
7. Разработка принципов терапевтической тактики на основе хронобиологических особенностей депрессий, этапов и вариантов их течения.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное динамическое, многоуровневое исследование хронобиологических особенностей динамики депрессий, связанных с их типологией, типом и регулярностью течения, сезоном поступления в стационар, длительностью заболевания, возрастом. Впервые на протяжении всей фазы (в рамках ее клинических критериев) проведено исследование нарушений циркадианной ритмики параметров вегетативной активности, включая данные спектрального анализа вариабельности сердечного ритма; изучены изменения терапевтической толерантности, ряда нейрофизиологических показателей в соотнесении с изменениями психопатологических составляющих депрессивного синдрома. Определены особенности хронобиологических проявлений в зависимости от стадии и этапа развития депрессивной фазы и становления ремиссии.

Установлены закономерности хронобиологических нарушений при циркулярных депрессиях. Обоснована гипотеза, согласно которой хронобиологические механизмы развития депрессий являются одним из основных компонентов, как патогенеза, так и терапевтической редукции депрессивных состояний, и проявляются прогностически значимыми нейрофизиологическими и клиническими признаками, требующими учета в диагностике и терапии.

На основе сравнительного клинико-нейрофизиологического исследования терапевтической динамики депрессий в условиях однородного курса терапии выделены определенные показатели и их этапные изменения, информативные для оценки эффективности терапии.

Изучено влияние фактора сезонности на циркадианную ритмику человеческого организма при манифестации и в терапевтической динамике эндогенных депрессий. Установлены существенные различия клинико-нейрофизиологических, клинико-хронобиологических характеристик терапевтического процесса при депрессиях, имеющие значение для понимания отдельных звеньев их патогенеза.

Выделены нейрофизиологические хронобиологические параметры, позволяющие оценивать качество и устойчивость достигнутой интермиссии.

Определено хронобиологическое действие бета-адреноблокатора пропранолола при его комбинированном применении с тимоаналептиками при лечении депрессий, а также антидепрессантов разного фармакологического профиля действия.

Практическая значимость исследования

Проведенное исследование направлено на решение задач совершенствования диагностики, терапии и вторичной профилактики циркулярных депрессий. Практическим итогом исследования является разработка принципов терапевтической тактики, основанных на комплексной клинико-нейрофизиологической, клинико-хронобиологической, клинико-психопатологической и клинико-катамнестической оценке тенденций развития и редукции депрессивной фазы и дифференцированных для конкретных этапов вариантов клинической динамики. Установлены информативные критерии прогноза течения депрессии, эффективности терапии, оценки качества и устойчивости достигнутой ремиссии. Выделены определенные структурно-динамические особенности депрессивного синдрома и параметры изменений нейрофизиологических хронобиологических показателей, характеризующие положительную терапевтическую динамику и позволяющие осуществлять клинико-нейрофизиологический контроль терапевтического процесса.

На основе полученных в работе данных предложены рекомендации оптимизации терапевтического процесса депрессий. Определены принципы терапевтической тактики с учетом темпа становления ремиссии, функционального состояния индивидуальной реактивности, уровня десинхронизации и темпа ресинхронизации циркадианных ритмов организма.

Полученные данные могут быть использованы в стационарной и амбулаторной психиатрической практике, способствуя сокращению сроков стационарного лечения больных, оптимизации реабилитационных мероприятий и предупреждению рецидивов циркулярных депрессий.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы клиники Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России, Республиканской Вильнюсской психиатрической больницы, психиатрической клиники Вильнюсского университета. По разделу поиска биологических предикторов эффективности терапии депрессий с учетом изменений индивидуальной реактивности получен патент на изобретение (№2161440, заявка в соавторстве с Красновым В.Н., Мельниковой Т.С.; приоритет от 13.01.1999 зарегистрирован в Госреестре изобретений 10.01.2001, бюллетень № 32).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Lietuvos psichiatr asociacijos konferencija Psichiatrijos aktualijos, Vilnius, lapkritis 1997m.; Lietuvos psichiatr asociacijos konferencija Afektiniai sutrikimai, Vilnius, spalis 1998m.; XI World Congress of Psychiatry, Hamburg, August 1999; Tarptautin konferencija Agresija ir smurtas - psichikos norma ir patologija, Nida, spalis 1999m.; 1 Baltic Regional Symposium of Biological Psychiatry, Vilnius, November 2000; International Congress of the World Psychiatric Association, Madrid, October 2001 (соавтор Мачюлис В.); Tarptautin konferencija Emocijos - psichikos norma ir patologija, Palanga, spalis 2001m.; XII World Congress of Psychiatry, Yokohama, August 2002 (соавтор Мачюлис В.); 15th European College of Neuropsychopharmacology Congress, Barselona, October 2002 (соавтор Мачюлис В.); Российской конференции Аффективные и шизоаффективные расстройства, Москва, октябрь 2003г.; Российской конференции Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты, Москва, октябрь 2004г.; Respublikin konferencija Psichikos lig klinika ir gydymas, Vilnius, gegu 2004m.; 8th ECNP Regional Meeting, Moscow, April 2005; XIII World Congress of Psychiatry, Cairo, September 2005; проблемной комиссии Клинико-патогенетические проблемы психиатрии МНИИП Минздравсоцразвития России, февраль 2006г.; Российской конференции Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии, Москва, октябрь 2007г.; WPA International Congress, Melbourne, November 2007 (соавтор Стигене А.); 50th Anniversary of the CINP XXVI CINP Congress, Munich, July 2008; 17th European Congress of Psychiatry, Lisbon, January 2009; 9th World Congress of Biological Psychiatry, Paris, June-July 2009; XXVII CINP World Congress, Hong Kong, June 2010.

Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии Клинико-патогенетические проблемы психиатрии Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России 29 июня 2011г., рекомендована к защите.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 413 страницах машинописного текста, из них 343 страницы основного текста. Она состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, списка литературы (238 работ на русском языке и 369 на иностранных языках). Работа иллюстрирована 187 таблицами и 9 рисунками.

Положения, выносимые на защиту

1. Одним из основных компонентов патогенеза и терапевтической редукции депрессивных состояний являются хронобиологические, прежде всего циркадианные, изменения, связанные с внутренним и/или внешним десинхронозом.
2. Стадии и этапы течения депрессии и становления интермиссии характеризуются динамичными изменениями психопатологических и нейрофизиологических хронобиологических проявлений, различающихся по своей направленности на разных этапах аффективного расстройства, что отражается в этапных особенностях терапевтической толерантности.
3. Общие закономерности клинической динамики циркулярных депрессий, связанные с возрастом, структурой депрессивного синдрома, типом и регулярностью течения, длительностью заболевания, сезоном протекания, отражают также определенную хронобиологическую специфику.
4. Эффективность терапевтических мероприятий в существенной мере зависит от их соотнесения с этапом клинической динамики и присущими ему хронобиологическими нарушениями.

Материалы и методы исследования

Обследован 141 больной  эндогенными  депрессиями  (категории  F 31.3, F 31.4, F 32.0, F 32.1, F 32.2, F 33.0, F 33.1, F 33.2 в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10), среди них 37 женщин и 104 мужчины, находившихся на лечении в университетском отделении Республиканской Вильнюсской психиатрической больницы. Возраст больных - от 19 до 85 лет, средний возраст - 45,413,1 года.

Больные условно были разделены на две группы: в одной нейрофизиологическое исследование включало построение гистограмм распределения R-R интервалов ЭКГ с последующим их анализом (данную группу составили 74 пациента, среди них 4 женщины и 70 мужчин), в другой с целью более углубленного изучения поставленных задач применялся спектральный анализ вариабельности сердечного ритма (в группу вошли 67 больных, среди них 33 женщины и 34 мужчины). Результаты, полученные при анализе гистограмм распределения R-R интервалов ЭКГ совпадали с таковыми, полученными при использовании спектрального анализа вариабельности сердечного ритма, что свидетельствует об отсутствии гендерных различий в отношении общих закономерностей клинической динамики циркулярных депрессий на основе их хронобиологических особенностей.

Исследование - открытое, сравнительное. При отборе больных мы руководствовались следующими критериями: 1) возраст от 18 до 85 лет; 2) отсутствие органических заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) с выраженными интеллектуально-мнестическими расстройствами и нарушениями поведения; 3) отсутствие тяжелых соматических заболеваний с частыми госпитализациями, инвалидностью; 4) отсутствие беременности и лактации.

Исследование проведено с соблюдением всех стандартных предписаний в отношении информирования пациента, согласованных с Комиссией по этике.

В 11 наблюдениях в структуре депрессивного состояния доминировал тоскливый аффект, в 77 - тоскливо-тревожный, в 20 - тревожный, в 31 - тоскливо-апатический; в 2 случаях депрессии определялись как структурно недифференцированные. У 82 пациентов тип течения заболевания квалифицировался как рекуррентный депрессивный, у 59 - как биполярный. Регулярность возникновения фаз (исключительно в одно и то же время года) была характерна для 15 наблюдений, в 5 случаях течение заболевания квалифицировалось как континуальное. Длительность заболевания составляла от 1 года до 37 лет (в среднем 8,2±8,2 года). Количество перенесенных аффективных фаз, включая настоящую, колебалось от 1 до 16 (в среднем 4,4±3,6). В зимний период в стационар поступил 41 больной, в весенний - 40, в летний - 28, в осенний - 32 пациента. Средняя длительность госпитализации составила 37,6±21,4 суток. В период катамнестического наблюдения было выявлено, что в течение первого года в связи с развитием новой аффективной фазы из числа всех обследованных вновь в стационар поступили 57 больных.

Обследование пациентов включало динамическую регистрацию ряда психопатологических, нейрофизиологических, вегетативных показателей. Все больные в течение 1 года наблюдались катамнестически, нейрофизиологическое исследование при этом не проводилось. Катамнестические данные использовались для изучения особенностей адаптации больных, уточнения качества, устойчивости достигнутой интермиссии, а также особенностей реактивности организма при выходе из депрессивного состояния.

Больные обследовались в процессе традиционной терапии психотропными средствами. В 30 случаях основной терапевтический курс определялся амитриптилином (0,075-0,3 в сутки), в 13 - кломипрамином (0,075-0,2 в сутки), в 16 - миансерином (0,04-0,07 в сутки), в 15 - флувоксамином (0,1-0,3 в сутки), в 34 - циталопрамом (0,02-0,06 в сутки), в 33 - миртазапином (0,03-0,045 в сутки). В некоторых случаях по клиническим показаниям допускалось назначение вегетотропных, нейрометаболических средств, малых доз транквилизаторов, реже с целью аугментации - антипсихотиков, нормотимиков. У 26 пациентов курсовая терапия антидепрессантами сочеталась с применением бета-адреноблокатора пропранолола.

Исследование начиналось с регистрации изучаемых показателей на свободном от медикаментозной терапии фоне (в 57 случаях на момент поступления в стационар пациенты не получали никакой терапии). В дальнейшем больные обследовались в конце первой недели терапии - на начальном этапе улучшения, в конце третьей недели - на этапе устойчивого или временного улучшения (незавершенного выхода из депрессии) и при выписке, на завершающем этапе терапии.

На каждого обследуемого больного заполнялись клиническая карта, включавшая 29 признаков; клинико-анамнестическая карта, имевшая 45 пунктов; психопатологическая шкала, объединявшая 45 квантифицированных признаков, отражавших основные и дополнительные признаки депрессии; Шкала депрессии Гамильтона, включавшая 17 пунктов (HAMD-17) [Hamilton M., 1960], Шкала тревоги Гамильтона (HAMA) [Hamilton M., 1959], карта вегетативно-соматических расстройств, имевшая 43 признака. Психопатологическая оценка состояния [Краснов В.Н., 1987] включала регистрацию 45 признаков (симптомов), квантифицированных по условно ранжированной 4-бальной шкале выраженности.

Перед началом исследования доминантное и субдоминантное полушарие мозга определялось по опроснику латеральных признаков [Annett M.A., 1970]. В группу испытуемых отбирались правши.

Нейрофизиологическое исследование включало построение гистограмм распределения R-R интервалов ЭКГ с последующим их анализом (данную группу составили 74 пациента), а также спектральный анализ вариабельности сердечного ритма (в группу вошли 67 больных). При построении индивидуальных гистограмм распределения R-R интервалов ЭКГ определялись основные их параметры - модальное значение, амплитуда моды, вариационный размах, индекс напряжения вегетативной нервной системы. Представители данной группы исследовались 2 раза в сутки - в 9.00 и 16.00. Контрольную группу составили 20 практически здоровых человек (средний возраст - 42,3±12,1 года). С целью исключения влияния сезонного фактора группа обследовалась 4 раза в год (в январе, апреле, июле и октябре), а затем уже выводились средние показатели. Для определения суточной кривой изменения исследуемых параметров контрольная группа обследовалась в 1.00, 7.00, 9.00, 11.00, 13.00, 15.00, 16.00, 17.00 и 19.00. При спектральном анализе сердечного ритма предложено выделять три главных диапазона: особо низкочастотный - VLF (very low frequency), низкочастотный - LF (low frequency) и высокочастотный - HF (high frequency). Физиологическое объяснение составляющих VLF-диапазона отсутствует. Эфферентная вагусная активность создает основной вклад в высокочастотную (HF) область спектра. Более противоречива интерпретация LF-диапазона, который одни авторы рассматривают как маркер симпатической активности (особенно при использовании нормализованных единиц), а другие как параметр, включающий и симпатические и вагусные влияния. Мощность спектра - PSD (power spectrum density) - в VLF-, LF- и HF-диапазонах можно измерять как в абсолютных величинах (мс), так и в нормализованных (относительных) единицах. При оценке вариабельности сердечного ритма методом спектрального анализа нами определялась мощность спектра в нормализованных единицах в LF- (0,04-0,15 Гц) и HF-диапазонах (0,15-0,4 Гц). Обследование проводилось 4 раза в сутки: в 1.00, 7.00, 13.00 и 19.00. Данную контрольную группу составили 15 практически здоровых человек (средний возраст 44,9+9,3года). Во избежание сезонных артефактов, как и в указанных выше наблюдениях, представители данной группы обследовались каждый сезон (в январе, апреле, июле и октябре), а затем уже выводились среднегодовые показатели. С целью определения суточной кривой изменения параметров cпектрального анализа вариабельности сердечного ритма (LF- и HF- диапазонов) в июле данная контрольная группа обследовалась в 1.00, 4.00, 7.00, 9.00, 11.00, 13.00, 15.00, 16.00, 17.00 и 19.00. Таким образом, всего в контрольные группы было включено 35 человек, а число их суточных обследований в течение года составило 140. Степень хронобиологических нарушений определялась величиной фазового сдвига исследуемых показателей на суточной кривой, которая выявлялась при помощи сравнения величин отношения параметров: 7.00/13.00, 13.00/19.00, 19.00/1.00, 7.00/1.00.

Всем больным на каждом этапе исследования проводилось реоэнцефалографическое (РЭГ) обследование. Определялись параметры кровенаполнения, тонуса артерий распределения и сопротивления обоих полушарий (как в бассейне arteria carotis, так и в бассейне arteria vertebralis), состояние венозного оттока.

Вегетативное исследование включало определение: а) вегетативного тонуса; б) вегетативной реактивности; в) вегетативного обеспечения деятельности - показателей ортостатической пробы.

Отдельно 18 больным эндогенными депрессиями (категории F 31.3, F 31.4, F 32.0, F 32.1, F 32.2, F 33.0, F 33.1, F 33.2 в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10), среди них 9 женщин и 9 мужчин в возрасте от 24 до 52 лет (средний возраст - 31,2±10,2 года), находившихся на лечении в клинике ФГУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России, был проведен спектральный и когерентный анализ электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Исследование выполнено в отделении нейрофизиологии данного института. В структуре депрессивного состояния доминировали тоскливый, тревожный и, реже, апатический аффекты. У 9 пациентов тип течения заболевания квалифицировался как рекуррентный депрессивный, у 9 - как биполярный. Длительность заболевания составляла от 2 до 10 лет (в среднем 7,8±7,2 года). Количество перенесенных аффективных фаз, включая настоящую, колебалось от 2 до 10 (в среднем 4,1±4,1). Исследование проведено в весенний период при поступлении больных в стационар на свободном от медикаментозной терапии фоне (до начала терапии или спустя 5-7 суток после отмены психотропных средств при условии стабилизации болезненного состояния и исчезновения очевидных вегетативных и других проявлений синдрома отмены). Запись ЭЭГ каждому больному осуществляли дважды: в утренние (с 8 до 10) и вечерние (с 17 до 19) часы, а затем проводили попарный сравнительный анализ параметров ЭЭГ. Кроме фоновых записей использовали функциональные нагрузки - гипервентиляцию в течение 1,5-2 минут и стрессогенный тест в виде представления особо неприятной ситуации.

Результаты исследования обрабатывались при помощи компьютерной статистической программы SPSS 11.0. Для средних величин определялись значения стандартного отклонения. Для проверки формы распределения применялся тест Колмогорова - Смирнова. Статистическая обработка данных включала: критерии Стьюдента и Вилкоксона для сопряженных выборок при парных сравнениях изучаемых показателей; применение критерия для сопоставления ранжированных параметров, корреляционного анализа по Спирмену, факторного анализа. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты исследования

Клинико-хронобиологические особенности развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий с учетом типологии состояния

Тоскливые, тревожные и апатические компоненты в виде постоянных или эпизодических включений определялись во всех группах. При этом тревога характеризовалась наибольшей динамичностью, апатия же проявляла себя как наиболее инертное образование. Анализ аффективного звена депрессий показал, что в подавляющем большинстве случаев имело место сочетание основных элементарных аффектов с возможностью доминирования одного из них. При распределении больных по группам особое внимание уделялось выделению доминирующего аффекта.

На начальном этапе исследования наблюдалась десинхронизация исследуемых циркадианных ритмов и цикла сна-бодрствования, что проявлялось в смещении фаз в сторону более ранних часов суток (таблица 1).

Таблица 1. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах меланхолических (1 группа), тревожных (2 группа) и апатических (3 группа) депрессий до начала курса терапии (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=29	49,69* (18,90)	44,45* (23,47)	45,86 (17,77)	55,31Ж (22,61)	1,12	0,97	0,83	0,90
2группа n=14	60,43* (13,69)	59,14* (20,16)	56,86 (21,29)	55,07 (26,90)	1,02	1,04	1,03	1,10
3группа n=13	47,77 (26,96)	34,62 (24,98)	35,46 (24,19)	41,38Ж (19,03)	1,38	0,98	0,86	1,15

* - p<0,05 - сравнивая 1 и 2 группы;

- p<0,05 - сравнивая 2 и 3 группы;

Ж- p<0,05 - сравнивая 1 и 3 группы.

К концу 1 недели терапии редукция суммарного балла HAMD-17 была более значительная в 1-й группе и менее выраженная в 3-й. Для 3-й группы было характерно увеличение отрицательного фазового сдвига на протяжении всех суток. В 1-й группе эта тенденция прослеживалась в утренние и дневные часы, во 2-й - в утренние, вечерние и ночные. Вместе с тем, в 1-й группе в вечерние и ночные, а во 2-й - в дневные часы уже проявлялись признаки ресинхронизации (таблица 2).

Таблица 2. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах меланхолических (1 группа), тревожных (2 группа) и апатических (3 группа) депрессий после 1 недели терапии (нормализованные единицы)

Группы	PSD 7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=29	49,07Ж (24,07)	49,66 (24,17)	47,62* (23,37)	52,41* (17,82)	0,99	1,04	0,91	0,94
2группа n=14	46,43 (21,74)	50,71 (20,01)	61,64* (19,90)	64,50* (18,82)	0,92	0,82	0,96	0,72
3группа n=13	67,62Ж (14,67)	56,08 (19,83)	50,54 (14,35)	59,62 (21,77)	1,21	1,11	0,85	1,13

* - p<0,05 - сравнивая 1 и 2 группы;

- p<0,05 - сравнивая 2 и 3 группы;

Ж- p<0,05 - сравнивая 1 и 3 группы.

На заключительном этапе отрицательный фазовый сдвиг был более выражен в 3-й группе, затем - во 2-й и 1-й группе. Параметры мощности спектра в LF-диапазоне свидетельствовали об ее ослаблении в утренние, дневные часы и усилении в ночные в 1-й группе; усилении на протяжении всех суток во 2-й; ослаблении в дневные, ночные и усилении в утренние часы в 3-й группе (таблица 3).

Таблица 3. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах меланхолических (1 гр.), тревожных (2 гр.) и апатических (3 гр.) депрессий на заключительном этапе (нормализованные единицы)

Группы	PSD 7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=29	44,03*Ж (22,18)	49,59* (16,37)	42,76 (21,97)	50,93* (19,38)	0,89	1,16	0,84	0,86
2группа n=14	63,29* (23,68)	60,07* (15,78)	53,79 (25,78)	65,93* (14,74)	1,05	1,12	0,82	0,96
3группа n=13	66,85Ж (14,20)	49,38 (11,21)	41,08 (18,35)	44,31 (17,77)	1,35	1,20	0,93	1,51

* - p<0,05 - сравнивая 1 и 2 группы;

- p<0,05 - сравнивая 2 и 3 группы;

Ж- p<0,05 - сравнивая 1 и 3 группы.

Клинико-хронобиологические особенности развития и терапевтической  динамики циркулярных депрессий с учетом типа течения заболевания

В структуре рекуррентных депрессивных состояний значительное место занимала соматовегетативная симптоматика. В клинической картине преобладали депрессивные состояния с тревожно-фобическими, астено-адинамическими, сенесто-ипохондрическими проявлениями. Собственно депрессивная симптоматика, аффекты тоски или тревоги были выражены умеренно. Тревога сопровождала фобические образования, особенно ипохондрического содержания. Тоска более часто сочеталась с идеаторными навязчивостями. У некоторых больных симптоматика больше определялась вегетативными расстройствами, которые подвергались ипохондрической переработке. При этом наблюдалась меньшая выраженность психомоторной заторможенности. Больные, как правило, были более активны, реже жаловались на повышенную сонливость. Отмечена меньшая выраженность лабильности настроения, колебания степени тяжести аффекта. В целом в клинической картине рекуррентных депрессивных состояний чаще, чем при биполярном аффективном расстройстве, наблюдалась тревога как доминирующий аффект (=4,16, df=1; p<0,05), эмоциональная неустойчивость (=4,86, df=1; p<0,05), раздражительность (=4,30, df=1; p<0,05), снижение физического тонуса (=3,77, df=1; p<0,05), соматовегетативные расстройства (=6,13, df=1; p<0,05), фобические нарушения (=5,69, df=1; p<0,05), явления гипернозогнозии (=12,54, df=1; p<0,001), ипохондрические идеи (=4,29, df=1; p<0,05), функциональные нарушения, уменьшение общей продолжительность сна.

Среди депрессивных синдромов в рамках биполярного аффективного расстройства чаще всего преобладали состояния с картиной тоскливо-заторможенной (=3,99, df=1; p<0,05), деперсонализационно-дереализационной (=4,13, df=1; p<0,05) или анестетической (=4,14, df=1; p<0,05) депрессии. Достаточно часто встречались явления соматопсихической деперсонализации - отсутствие чувства сна, голода, вкуса, болевых ощущений и так далее. Как правило, эти явления сопровождались выраженной ангедонией, часто - суицидальными мыслями. При биполярном типе течения пациенты выглядели более заторможенными, сонливыми в дневное время, реже жаловались на отсутствие аппетита. Отмечена более частая встречаемость идей малоценности.

Длительность депрессивных фаз при биполярном течении заболевания несколько меньше, что нашло свое отражение в показателях длительности госпитализации (средняя длительность госпитализации в случаях рекуррентного течения составила 42,215,6 суток, в случаях биполярного - 35,715,1 суток). Показатель количества перенесенных фаз, включая настоящую, был выше у пациентов с биполярным типом течения (биполярный тип - 5,892,34; рекуррентный депрессивный тип - 4,562,20; p<0,05). При биполярном типе наблюдалось снижение значения ситуационно-средовых факторов. Отсутствие таковых у больных с рекуррентным типом течения отмечено в 44%, у больных с биполярным типом течения - в 50% наблюдений.

На начальном этапе в обеих группах наблюдалась десинхронизация циркадианных ритмов и цикла сна-бодрствования. Фазовый сдвиг в направлении ранних часов суток утром и ночью был более выраженным в группе с рекуррентным типом течения, днем - в группе с биполярным типом течения (таблица 4).

Таблица 4. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах с рекуррентным депрессивным (1 группа) и биполярным аффективным расстройством (2 группа) до начала курса терапии (нормализованные единицы)

Группы	PSD 7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=21	40,05** (25,15)	36,10 (27,44)	42,57 (25,52)	42,95* (24,60)	1,11	0,85	0,99	0,93
2группа n=27	58,70** (21,25)	46,30 (18,96)	44,15 (16,47)	57,07* (22,34)	1,27	1,05	0,77	1,03

*  - p<0,05 - сравнивая 1 и 2 группы;

** - p<0,01 - сравнивая 1 и 2 группы.

К концу 1 недели терапии в 1-й группе увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов отмечено днем и вечером, во 2-й группе - утром и ночью. На заключительном этапе отрицательный фазовый сдвиг был более выраженный утром и ночью в 1-й группе; днем - во 2-й (таблица 5).

Таблица 5. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах с рекуррентным депрессивным (1 группа) и биполярным аффективным расстройством (2 группа) на заключительном этапе (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=21	51,24 (24,56)	49,57 (16,95)	33,67*** (19,47)	43,95** (21,90)	1,03	1,47	0,77	1,17
2группа n=27	50,44 (21,40)	51,44 (20,26)	53,07*** (19,74)	60,74** (16,41)	0,98	0,97	0,87	0,83

**  - p<0,01  - сравнивая 1 и 2 группы;

*** - p<0,001 - сравнивая 1 и 2 группы.

Клинико-хронобиологические особенности развития и терапевтической  динамики циркулярных депрессий с учетом фактора регулярности фаз

Анализ психопатологических проявлений депрессий, возникающих в строго определенное время года, позволил выявить следующие клинические закономерности. Вне зависимости от их типологической принадлежности для данных состояний, в отличие от депрессий с нерегулярным типом возникновения фаз, характерно доминирование соматовегетативного комплекса, в большинстве случаях являвшегося первичным по времени возникновения по отношению к гипотимической составляющей (=7,19, df=1; p<0,01).

Типологическая структура депрессий с регулярным типом возникновения варьировала в достаточно широких пределах - от атипичных депрессий с преобладанием негативной аффективности [Смулевич А.Б. и др., 1991] до аффективных синдромов, соответствующих картине классической циркулярной меланхолии. При анализе отдельных компонентов депрессивной триады обращала на себя внимание большая выраженность анергии (=3,94, df=1; p<0,05). Больные жаловались на сужение круга привычных интересов, вплоть до полной их утраты. Преобладающие гиподинамические проявления были обусловлены не столько двигательной заторможенностью, сколько недостатком волевых импульсов, активности, потерей энергии с чувством физического бессилия. У некоторых больных это сочеталось с ощущением тяжести в конечностях. Анергической симптоматике сопутствовали явления эмоциональной лабильности и дисфории (=6,50, df=1; p<0,05). Пациенты отмечали усиление раздражительности, склонности к недовольству, конфликтность. Снижение инициативы и активности, утомляемость и повышенная потребность в отдыхе сочетались с обостренной реакцией на внешние стимулы (свет, звуки, запахи).

Факторный анализ продемонстрировал принадлежность к одному фактору таких признаков, как идеаторное торможение, двигательное торможение, истощаемость интеллектуальная, истощаемость физическая, снижение физического тонуса, апатия (1 фактор); снижение побуждений к деятельности, витализация депрессивного аффекта, телесные сенсации, явления депрессивной деперсонализации, тоска (2 фактор); дисфория, инвертированные суточные колебания, ситуационные ухудшения состояния, морбидный пессимизм (3 фактор); клинические признаки ваготонии, вегетативная неустойчивость, клинические признаки симпатикотонии, ипохондрические идеи, тревога (4 фактор); эмоциональная неустойчивость, сенсорная гипестезия, сенсорная гиперестезия, депрессивные суточные колебания (5 фактор) - таблица 6.

Таблица 6. Результаты факторного анализа клинических характеристик циркулярных депрессий с регулярным типом возникновения фаз

Клинические признаки	Факторы
	1	2	3	4	5
Идеаторное торможение Двигательное торможение Истощаемость интеллектуальная Истощаемость физическая Снижение физического тонуса Апатия Снижение побуждений к деятельности Витализация депрессивного аффекта Телесные сенсации Явления депрессивной деперсонализации Тоска Дисфория Инвертированные суточные колебания Ситуационные ухудшения состояния Морбидный пессимизм Клинические признаки ваготонии Вегетативная неустойчивость Клинические признаки симпатикотонии Ипохондрические идеи Тревога Эмоциональная неустойчивость Сенсорная гипестезия Сенсорная гиперестезия Депрессивные суточные колебания	0,988 0,988 0,863 0,863 0,758 -0,611	0,876 0,867 0,826 0,766 0,635	0,857 0,767 0,572 0,482	0,873 0,860 0,779 0,603 0,456	0,879 -0,692 0,610 -0,580

На начальном этапе как в группе с нерегулярным, так и в группе с регулярным типом течения наблюдалась десинхронизация циркадианных ритмов. Фазовый сдвиг в направлении ранних часов на всем протяжении суток был более выраженным в группе с регулярным типом течения. К концу 1 недели терапии в 1-й группе увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов отмечено на всем протяжении суток, во 2-й группе - только утром. На заключительном этапе наблюдалась редукция депрессивной симптоматики, нивелирование тревожного компонента. Отрицательный фазовый сдвиг сохранялся, более выраженный утром, днем и вечером во 2-й; ночью - в 1-й группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 51,4922,42 и 50,4826,40; 13.00 - 52,1120,29 и 43,5013,94; 19.00 - 42,9122,18 и 50,1023,52; 1.00 - 50,6921,12 и 60,7011,00 (p<0,05).

Клинико-хронобиологические особенности развития и терапевтической  динамики циркулярных депрессий с учетом фактора сезонности

Осенне-зимние депрессии по сравнению с весенне-летними отличались несколько большей представленностью апатического компонента. В идеаторной сфере преобладало объективно заметное замедление и лексическое обеднение речи, выраженная заторможенность мышления (=4,56, df=1; p<0,05). Изменения в двигательной сфере проявлялись заметным снижением темпа и объема движений, замедлением походки, однообразной позой, снижением общей двигательной активности вплоть до резкой заторможенности (=4,56, df=1; p<0,05).

У больных чаще отмечалась вкусовая ангедония, снижение чувства голода, утрата чувства насыщения, выраженное угнетение аппетита, изменение вкусовых ощущений (=5,28, df=1; p<0,05). В отдельных случаях это сопровождалось непереносимостью даже запаха съестного, позывами на тошноту и рвоту. Вынужденный отказ от еды приводил к дефициту питания со значительным снижением массы тела (более 5% от исходной).

Более значительными были и нарушения в сексуальной сфере, что проявлялось выраженным угнетением полового влечения (=6,44, df=1; p<0,05).

Для осенне-зимних депрессий более характерным являлось выраженное снижение побуждений к деятельности: от генерализованного снижения, но в основном компенсируемого волевым усилием, до переживания тягостности любой активности (=4,68, df=1; p<0,05).

Ощущение утомления возникало при обычных видах деятельности, кратковременном физическом усилии (=4,35, df=1; p<0,05). В интеллектуальной сфере имело место более частое проявление снижения темпа выполнения простых умственных операций, снижение внимания, увеличение ошибок при выполнении заданий, в частности психологических тестов, резкая истощаемость внимания и снижение продуктивности умственной деятельности.

Идеи  малоценности были более выраженными (=4,35, df=1; p<0,05) и  проявлялись стойкими, но доступными временной коррекции, сохранявшими условную психологическую связь с реальными обстоятельствами, переживаниями снижения и утраты прежних интеллектуальных, эмоциональных, физических качеств, продуктивности в работе. В наиболее тяжелых случаях они достигали бредового уровня с элементами убежденности в необратимости изменений (снижения или утраты) интеллектуальных и физических качеств, обеспечивающих полноценную деятельность. Содержание депрессивных идей самообвинения носило характер Уморального чувства виновностиФ [Weitbrecht H.J., 1967].

Описанная картина переживаний больных, как правило, сопровождалась выраженной соматовегетативной симптоматикой, более выраженными проявлениями вегетативной неустойчивости (=4,16, df=1; p<0,05).

Нарушения сна чаще констатировались на ранней стадии (=4,04, df=1; p<0,05). Больные жаловались на систематические затруднения засыпания с удлинением периода засыпания до 2 часов. Диссомния характеризовалась искажением восприятия продолжительности сна или полным отсутствием чувства сна. Несмотря на чувство утомления, дневная сонливость часто отсутствовала. Непродолжительный прерывистый сон не приносил отдыха.

При наличии типичных суточных колебаний с выраженной редукцией проявлений депрессии во второй половине дня контрастное улучшение состояния отмечалось в более поздние часы.

Данные хронобиологического обследования контрольной группы осенью-зимой выявили тенденцию замедления суточного ритма исследуемых параметров в 1 половине дня, выражавшуюся в фазовом смещении в направлении ранних часов суток, и ускорения суточного ритма вечером, что проявлялось в фазовом смещении в направлении ранних часов следующих суток. До начала терапии фазовый сдвиг исследуемых ритмов в направлении ранних часов в весенне-летней группе был более выраженным на протяжении всех суток (таблице 7).

Таблица 7. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в осенне-зимней (1 группа) и весенне-летней (2 группа) группах до начала курса терапии (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=38	51,60 (25,89)	44,14 (26,75)	48,03 (20,28)	50,00 (28,35)	1,17	0,92	0,96	1,03
2группа n=29	52,48 (25,79)	48,67 (25,95)	43,14 (28,37)	55,38 (26,33)	1,08	1,13	0,78	0,95

К концу 1 недели терапии в весенне-летней группе утром и ночью наблюдалось некоторое увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов, днем же уже прослеживались признаки ресинхронизации. В осенне-зимней группе увеличение отрицательного фазового сдвига определялось на протяжении всех суток. Соотношения хронобиологических нарушений напоминало исходные, за исключением ночных часов, где фазовый сдвиг уже выравнивался. На заключительном этапе отрицательный фазовый сдвиг сохранялся более выраженный в осенне-зимней группе (таблица 8).

Таблица 8. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в осенне-зимней (1 группа) и весенне-летней (2 группа) группах на заключительном этапе (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00  M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=38	57,94* (19,78)	51,57 (20,71)	44,57 (24,78)	54,43 (18,43)	1,12	1,16	0,82	1,06
2группа n=29	47,81* (21,00)	53,14 (16,80)	46,05 (24,07)	51,00 (25,95)	0,90	1,15	0,90	0,94

* - p<0,05  -  сравнивая 1 и 2 группы.

Клинико-хронобиологические особенности циркулярных депрессий с учетом длительности заболевания

Корреляционный анализ позволил выявить некоторые связи факторов длительности заболевания и количества перенесенных фаз с выраженностью ряда компонентов депрессивного синдрома. Следует сразу отметить, что между длительностью заболевания и количеством перенесенных фаз установлена прямая корреляционная связь (r= 0,733; p<0,001) - рисунок 1.

Число фаз

 

Длительность заболевания, годы

Рисунок 1. Корреляционная зависимость между длительностью заболевания и количеством перенесенных фаз.

Интересен факт усиления выраженности тоскливой симптоматики с увеличением длительности заболевания (r=0,519; p<0,001). По мере увеличения длительности заболевания повышались показатели выраженности таких характерных проявлений депрессии, как снижение побуждений к деятельности (r=0,527; p<0,001), физическая истощаемость (r=0,500; p<0,001), интеллектуальная истощаемость (r = 0,534; p<0,001). В группе с длительностью заболевания менее 5 лет пациенты испытывали большее воздействие психотравмирующих ситуационных факторов по сравнению с таковыми в группе с длительностью заболевания более 5 лет (=15,32, df=1; p<0,001).

Обобщая полученные данные, можно констатировать, что по мере увеличения длительности заболевания реактивные по структуре депрессии уступают место эндореактивным, которые очень быстро становятся доминирующими в картине аффективных фаз; депрессивные фазы становятся аутохтонными. Среди депрессивных синдромов в последующих фазах чаще всего преобладают простые депрессии с картиной тоскливо-заторможенной депрессии. На отдаленных этапах болезни все более заметны признаки астенизации личности. В ряде случаев со временем депрессии приобретали выраженные черты монотонности и однообразия в проявлениях, сопровождались утратой аффективной насыщенности переживаний и характеризовались постепенным развитием своего рода негативных изменений личности с ограничением круга интересов и общения, с формированием особого депрессивного мировоззрения.

На начальном этапе в группе с длительностью заболевания менее 5 лет, также как и в группе с длительностью заболевания более 5 лет, наблюдалась десинхронизация циркадианных ритмов исследуемых показателей и ритма сна-бодрствования, фазовый сдвиг в направлении ранних часов суток ночью был более выраженным в 1-й группе, днем - во 2-й: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 50,2724,93 и 53,3722,67; 13.00 - 50,6527,07 и 41,6721,14; 19.00 - 48,3125,49 и 44,3716,97; 1.00 - 52,3528,80 и 51,7322,62. К концу 1 недели при сравнении с исходными данными в 1-й группе в диапазоне LF отмечено усиление мощности спектра на протяжении всех суток. Для 2-й группы в диапазоне LF было характерно ослабление мощности спектра в утренние часы, ее усиление - в дневные, вечерние и ночные. В 1-й группе увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов отмечено лишь утром, во 2-й группе - на протяжении всех суток. На заключительном этапе отрицательный фазовый сдвиг сохранялся, днем более выраженный во 2-й, ночью - в 1-й группе. По сравнению с контрольной группой на заключительном этапе параметры мощности спектра в LF-диапазоне в 1-й группе свидетельствовали об ее усилении в утренние и дневные часы, ослаблении - в вечерние и ночные. Во 2-й группе усиление мощности спектра наблюдалось в утренние и ночные часы, ослабление - в дневные и вечерние: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 57,1921,41 и 51,5024,75; 13.00 - 58,4616,87 и 46,7017,08 (p<0,01); 19.00 - 45,8521,82 и 44,5023,27; 1.00 - 46,6918,10 и 58,7318,89 (p<0,05).

Хронобиологические особенности развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий с учетом фактора количества перенесенных фаз

Группы с количеством перенесенных эпизодов менее и более трех различались по некоторым клинико-демографическим показателям. В 1-й группе доминировали пациенты с рекуррентным депрессивным, во 2-й - с биполярным аффективным расстройством (=17,07, df=1; p<0,001). В 1-й группе пациенты испытывали большее воздействие психотравмирующих ситуационных факторов (=18,25, df=1; p<0,001).

На начальном этапе, как в 1-й, так и во 2-й группе наблюдалась десинхронизация циркадианных ритмов исследуемых показателей и ритма сна-бодрствования, фазовый сдвиг исследуемых ритмов в направлении ранних часов суток был более выраженным в 1-ой группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 52,3622,54 и 51,5024,97; 13.00 - 54,5022,33 и 37,1823,33 (p<0,01); 19.00 - 50,6122,27 и 41,7919,57; 1.00 - 57,7127,03 и 46,3222,81. К концу 1 недели терапии в 1-й группе уменьшение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов отмечено на протяжении всех суток, во 2-й группе на протяжении всех суток наблюдалось его увеличение. На заключительном этапе отрицательный фазовый сдвиг сохранялся, более выраженный утром и днем во 2-й группе, ночью - в 1-й: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 58,0422,59 и 50,2523,65; 13.00 - 56,7517,19 и 47,5716,50 (p<0,05); 19.00 - 47,0419,21 и 43,2125,40; 1.00 - 50,5718,36 и 55,7120,27. По сравнению с контрольной группой на заключительном этапе параметры мощности спектра в LF-диапазоне в 1-й группе свидетельствовали об ее усилении в утренние, дневные и ночные часы, ослаблении - в вечерние. Во 2-й группе усиление мощности спектра наблюдалось в утренние и ночные часы, ослабление - в дневные и вечерние.

Возрастные клинико-хронобиологические особенности развития и

терапевтической динамики циркулярных депрессий

У абсолютного большинства больных, независимо от возраста, развернутая картина депрессии (к моменту поступления в стационар и началу активной терапии антидепрессантами) соответствовала тоскливо-тревожному типу. Относительное доминирование тоскливо-тревожного аффекта сохранялось и в повторных фазах у больных старше пятидесяти лет. Из числа 49 наблюдений, относившихся к возрастной группе 50 лет и старше (средний возраст 57,47,7 года) тоскливые депрессии составили 6 наблюдений (12%), тоскливо-тревожные - 17 (35%), тревожные - 10 (20%), тоскливо-апатические - 16 (33%). Таким образом, широко распространенное положение об абсолютном преобладании тревожных депрессий в инволюционном и позднем возрасте не нашло подтверждения в изученных наблюдениях. Вместе с тем, тревожный аффект, даже не занимая ведущего положения в аффективном звене депрессии, практически всегда присутствовал в ее структуре и находил отражение в сложных сочетаниях идеаторного и двигательного торможения с явлениями тревожного возбуждения, чаще всего парциального или эпизодически усиливающегося, особенно при смене обстановки. Важно отметить более заметное, чем в других возрастных группах, влияние осложняющих ситуационно-средовых факторов, таких, как одиночество, неблагоприятная семейная ситуация (как правило, именно в этих наблюдениях появлялась ажитированная окраска депрессий с монотонной назойливостью и стереотипной тревожной экспрессией двигательных актов и речевой продукции).

У пациентов позднего возраста чаще развивались побочные явления при приеме антидепрессантов и других психотропных средств: тахикардия, падение артериального давления вплоть до развития коллаптоидных состояний, резкое снижение мышечного тонуса с расслаблением гладкой мускулатуры, дизартрия, углубление интеллектуальных затруднений с ощущением тяжести в голове, дисмнестические нарушения. Опасность развития таких побочных явлений и собственно осложнений терапии, как правило, была связана с применением больших доз антидепрессантов (чаще трициклических) в сочетании с транквилизаторами.

В группе среднего возраста (до 50 лет) доминировали депрессии тоскливо-тревожной структуры (=6,04, df=1; p<0,05), в группе пожилого возраста (50 лет и старше) наблюдалась относительно большая представленность тревожных и апатических депрессий. Группа пожилого возраста отличалась большей представленностью пациентов с наличием признаков органической недостаточности (=22,25, df=1; p<0,001) и соматической патологии (=7,19, df=1; p<0,01). При изначальной оценке суммарного балла HAMD-17 в обеих группах депрессии определялись как тяжелые, и по степени тяжести не различались.

На начальном этапе исследования фазовый сдвиг исследуемых ритмов в направлении ранних часов суток в утренние и ночные часы был более выраженным в 1-й группе, в дневные - во 2-й (таблица 9).

Таблица 9. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах среднего (1 группа) и пожилого (2 группа) возраста до начала курса терапии (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=35	47,26* (23,42)	44,94 (23,37)	45,63 (18,52)	52,29 (26,62)	1,05	0,98	0,87	0,90
2группа n=21	59,71* (21,81)	47,33 (26,26)	47,14 (25,66)	51,57 (23,92)	1,26	1,00	0,91	1,16

* - p<0,05 - сравнивая 1 и 2 группы.

К концу 1 недели терапии для 1-й группы было характерно увеличение отрицательного фазового сдвига утром и его уменьшение на протяжении остальных суток. Во 2-й группе десинхронизационные тенденции усиливались на протяжении всех суток. На заключительном этапе во 2-й группе на протяжении всех суток определялась большая величина параметров, характеризующих спектральную мощность LF-диапазона и меньшая - характеризующих мощность спектра в диапазоне HF. При сравнении с контрольной в 1-й группе наблюдалось снижение спектральной мощности в LF-диапазоне в дневные часы, усиление - в утренние и вечерние; в диапазоне HF спектральная мощность была ослаблена на протяжении всех суток. Происходила незавершенная ресинхронизация исследуемых ритмов и цикла сна-бодрствования. Отрицательный фазовый сдвиг во 2-ой группе был более выраженный в утренние, дневные и вечерние часы (таблица 10).

Таблица 10. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах среднего (1 группа) и пожилого (2 группа) возраста на заключительном этапе (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=35	49,66* (23,84)	48,69 (17,04)	41,20 (22,13)	48,26** (19,04)	1,02	1,18	0,85	1,03
2группа n=21	61,62* (20,20)	57,95 (18,15)	51,67 (21,86)	61,29** (17,36)	1,06	1,12	0,84	1,01

*  - p<0,05 - сравнивая 1 и 2 группы;

** - p<0,01 - сравнивая 1 и 2 группы.

При сравнении средних величин изучаемые группы по большинству показателей РЭГ были сопоставимы и статистически значимо различались лишь по параметрам, характеризующим состояние венозного оттока. В группе пожилого возраста оно было затрудненным. Данные различия сохранялись и на заключительном этапе. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий, некоторая отличительная тенденция все-таки прослеживалась. Группа пожилого возраста отличалась изменениями по атеросклеротическому типу. Волны приобретали аркообразную форму, вершина кривой закруглялась, наклон восходящей части становился покатым, дополнительные волны на катакротической части были выражены слабо. Определялась венозная волна, свидетельствовавшая о нарушении венозного кровообращения. Асимметрии не наблюдалось, что указывало на диффузное нарушение гемодинамики. Отмечено увеличение сосудисто-мозгового сопротивления и уменьшение мозгового кровотока вследствие нарушения эластичности сосудистой стенки, что также является свидетельством диффузного нарушения мозгового кровообращения на почве атеросклероза сосудов головного мозга. В ходе терапии по мере улучшения психического состояния происходила некоторая нормализация РЭГ показателей: улучшалось кровенаполнение сосудов при повышении их тонуса, что проявлялось в уплощении РЭГ кривой, уменьшении или полном отсутствии диакротического зубца.

Дневная динамика характеристик ЭЭГ при циркулярных депрессиях

Целью данного отдельного раздела исследования являлось изучение участия корковых зон больших полушарий головного мозга в циркадианной регуляции при циркулярных депрессиях. 18 больным эндогенными депрессиями, среди них 9 женщин и 9 мужчин в возрасте от 24 до 52 лет (средний возраст - 31,2±10,2 года) был проведен спектральный и когерентный анализ ЭЭГ. Исследование выполнено в весенний период при поступлении больных в стационар на свободном от медикаментозной терапии фоне. Запись ЭЭГ каждому больному осуществляли дважды: в утренние (с 8 до 10) и вечерние (с 17 до 19) часы.

Проведенное исследование спектральных и когерентных характеристик альфа-ритма показало, что у больных эндогенными депрессиями в течение дня происходит перестройка основного ритма во всех корковых зонах. Как утренние, так и вечерние записи ЭЭГ характеризовались переходом модального значения ведущего ритма в более низкий частотный диапазон - 9-10Гц (у здоровых испытуемых - 10-11Гц), утром представленность медленноволновых компонентов в структуре ЭЭГ больше, а быстроволновых - меньше, чем вечером. Основной ритм человека - альфа-ритм в утренние часы представлен более низкими частотными диапазонами. Отличительной особенностью утренних ЭЭГ записей являлось доминирование медленноволновой альфа-составляющей во фронтальных зонах. Перестройка структуры альфа-активности, особенно в затылочных зонах, продемонстрировала в течение дня большую динамичность левого полушария. Полученные данные указывают на гетерогенность генеза альфа-ритма ЭЭГ, поскольку изменениями затронуты разные поддиапазоны альфа-ритма. Можно предположить, что при депрессии нарушены не только интеркортикальные, но и таламо-кортикальные, а также межцентральные взаимодействия. Об этом же свидетельствуют более высокие значения когерентности теменно-центральных отделов в утренние часы по сравнению с вечерними. Данные изменения подтверждают взгляды на депрессию, как на симптомокомплекс, в патогенезе которого значимую роль играет дисфункция мезодиэнцефальных образований. Такая позиция объясняет более выраженную динамичность величины когерентности правой височной области по сравнению с левой, так как корковые зоны правого полушария имеют более тесные морфофункциональные связи со стволовыми структурами мозга.

Хронобиологические критерии прогноза эффективности терапии циркулярных депрессий

В зависимости от эффективности тимоаналептической терапии были выделены 2 группы, условно названные группами УреспондеровФ и УнонреспондеровФ. В первой группе терапия приводила к полному выходу из депрессии в течение 1-1,5 месяцев. Во второй - улучшение состояния, достигнутое на 2-3 неделе терапии, оказывалось нестойким и сменялось частичным или полным возобновлением исходных нарушений, либо патологической стабилизацией депрессии на редуцированном уровне с отсутствием дальнейшей положительной динамики.

На начальном этапе исследования патологический фазовый сдвиг в направлении ранних часов суток был более выраженным в 1-й группе (в диапазоне LF на протяжении всех суток, в HF-диапазоне в вечерние и ночные часы) (таблица 11).

Таблица 11. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах УреспондеровФ (1 группа) и УнонреспондеровФ (2 группа) до начала курса терапии (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=41	52,50 (25,42)	46,26 (23,76)	43,53 (21,96)	54,00 (28,75)	1,13	1,06	0,81	0,97
2группа n=27	51,05 (27,44)	45,18 (31,49)	50,324 (25,41)	48,95 (27,12)	1,13	0,90	1,03	1,04

К концу 1 недели терапии в 1-й группе в утренние и ночные часы наблюдалось некоторое увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов, в дневные часы - его уменьшение. Во 2-й группе тенденция некоторого усиления десинхронизации прослеживалась на протяжении всех суток (таблица 12).

Таблица 12. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах УреспондеровФ (1 группа) и УнонреспондеровФ (2 группа) после 1 недели терапии (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=41	51,21 (26,32)	52,82 (19,53)	57,82* (21,64)	59,29 (20,49)	0,97	0,91	0,98	0,86
2группа n=27	55,05 (23,64)	49,23 (30,66)	43,27* (24,68)	53,73 (24,37)	1,12	1,14	0,81	1,02

  * - p<0,05 - сравнивая 1 и 2 группы.

На заключительном этапе наблюдалась редукция депрессивной симптоматики, нивелирование тревожного компонента, более выраженные в 1-й группе. Отрицательный фазовый сдвиг был более значителен во 2-й группе (таблица 13).

Таблица 13. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах УреспондеровФ (1 группа) и УнонреспондеровФ (2 группа) на заключительном этапе (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00  M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=41	55,56 (23,18)	53,76 (20,62)	49,21* (22,79)	58,12* (18,88)	1,03	1,09	0,85	0,96
2группа n=27	51,95 (29,46)	49,68 (18,24)	38,82* (20,88)	45,45* (22,49)	1,05	1,28	0,85	1,14

* - p<0,05 - сравнивая 1 и 2 группы.

Хронобиологические особенности вегетативной регуляции как предикторы устойчивости достигнутой интермиссии при терапии циркулярных депрессий

После завершения лечения в стационаре и выписки пациентов в ходе катамнестического их наблюдения в течение года (при условии адекватной, в подавляющем большинстве случаев регулярной поддерживающей терапии) весь массив был разделен на 2 группы. Первая группа характеризовалась устойчивой интермиссией и отсутствием обострений в течение года. Пациенты, включенные во 2 группу, повторно поступили в стационар в течение катамнестического периода.

До начала терапии фазовый сдвиг исследуемых ритмов в направлении ранних часов суток был более выраженным в 1-й группе днем, во 2-й группе - утром и ночью (таблица 14).

Таблица 14. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах с отсутствием (1 группа) и наличием (2 группа) регоспитализации в течение года до начала курса терапии (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1группа n=39	55,62 (20,30)	47,67 (22,23)	47,21 (21,11)	54,36 (23,54)	1,17	1,01	0,87	1,02
2группа n=17	43,47 (28,70)	41,65 (28,70)	43,88 (22,10)	46,65 (29,40)	1,04	0,95	0,94	0,93

К концу 1 недели терапии в 1-й группе в утренние часы наблюдалось некоторое увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов, на протяжении остальной части суток - его уменьшение. Во 2-й группе тенденция некоторого усиления десинхронизации прослеживалась на протяжении всех суток, за исключением утренних часов. На заключительном этапе ресинхронизация исследуемых ритмов в 1-й группе была более завершенной, при этом утром и днем фазовый сдвиг в сторону ранних часов суток был даже менее выражен, чем в контрольной группе (таблица 15).

Таблица 15. Параметры мощности спектра в диапазоне LF в группах с отсутствием (1 группа) и наличием (2 группа) регоспитализации в течение года на заключительном этапе (нормализованные единицы)

Группы	PSD7.00 M()	PSD13.00 M()	PSD19.00 M()	PSD1.00 M()	PSD7.00/ PSD13.00	PSD13.00/ PSD19.00	PSD19.00/ PSD1.00	PSD7.00/ PSD1.00
1 группа n=39	57,10 (20,86)	51,56 (17,92)	47,46 (22,29)	56,26* (15,48)	1,11	1,09	0,84	1,01
2 группа n=17	47,35 (27,54)	53,53 (18,18)	39,76 (22,39)	46,00 (25,32)	0,88	1,35	0,86	1,03
Контроль- наягруппа	49,61 (19,51)	52,30 (19,51)	49,63 (19,59)	47,82* (19,51)	0,95	1,05	1,04	1,04

* - p<0,05 - сравнивая 1 и контрольную группы.

Хронобиологическое действие пропранолола

Группы с и без комбинированного применения пропранолола были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям и однородны клинически. Статистически значимые различия выявлены лишь по возрасту, в 1-й группе средний возраст был несколько выше (p<0,05). При изначальной оценке суммарного балла HAMD-17 в обеих группах депрессии определялись как тяжелые. Пропранолол назначался в суточной дозе от 40 до 80 мг, в среднем 57,914,8 мг/сутки.

На начальном этапе отрицательный фазовый сдвиг исследуемых ритмов в направлении ранних часов суток был более выраженным во 2-й группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 43,6321,79 и 56,1923,11 (p<0,05); 13.00 - 35,6323,84 и 51,0823,05 (p<0,05); 19.00 - 35,9520,09 и 51,4620,13 (p<0,01); 1.00 - 42,7924,71 и 56,7624,75 (p<0,05).

К концу 1-й недели терапии в группах наблюдалась сходная редукция суммарного балла HAMD-17. При сравнении с исходными данными в 1-й группе в диапазоне LF наблюдалось усиление мощности спектра на протяжении всех суток. Для 2-й группы в диапазоне LF было характерно ослабление мощности спектра в утренние, дневные и ночные часы, ее усиление в вечерние. В 1-й группе по сравнению со 2-й усиление спектральной мощности было более выраженным в диапазоне LF на протяжении всех суток, за исключением вечерних часов. В этой группе на протяжении всех суток наблюдалось увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов. Во 2-й группе в дневные и ночные часы уже появлялись признаки ресинхронизации.

На заключительном этапе наблюдалась редукция депрессивной симптоматики, нивелирование тревожного компонента, группы статистически значимо не отличались по суммарному баллу HAMD-17 и HAMA. Средняя длительность пребывания в стационаре пациентов 1-й группы составила 52,227,8 суток, 2-й - 35,216,4 суток (p<0,05). В 1-й группе в LF-диапазоне на протяжении всех суток происходило усиление спектральной мощности. Во 2-й группе спектральная мощность в LF-диапазоне усиливалась утром и ночью, а ослабевала днем. В 1-й группе по сравнению со 2-й в диапазоне LF только в утренние часы параметры спектральной мощности были выше. По сравнению с исходными данными в 1-й группе в диапазоне LF происходило усиление спектральной мощности в утренние, дневные и ночные часы, ее ослабление в вечерние. Во 2-й группе в диапазоне LF спектральная мощность в утренние часы уменьшалась, в дневные нарастала, в вечерние и ночные часы фактически оставалась без изменения. Отрицательный фазовый сдвиг был более выраженным в 1-й группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 54,9523,28 и 53,7323,54; 13.00 - 40,9511,11 и 57,9217,64 (p<0,001); 19.00 - 33,3218,96 и 51,1921,83 (p<0,001); 1.00 - 47,3217,57 и 56,1419,76.

По сравнению с контрольной группой, на заключительном этапе параметры мощности спектра в LF-диапазоне в 1-й группе свидетельствовали об ее усилении в утренние часы; во 2-й группе усиление мощности спектра наблюдалось на протяжении всех суток. В диапазоне HF в 1-й группе спектральная мощность была ослаблена в утренние и ночные часы, днем и вечером отмечено ее усиление. Во 2-й группе ослабление мощности спектра констатировалось на протяжении всех суток.

Сравнительное изучение хронобиологического действия циталопрама и миртазапина

Методом случайной выборки были обследованы 56 пациентов (28 женщин и 28 мужчин). Средний возраст 46,9+10,5 года. Весь массив был разделен на 2 группы. В 1-й группе - 27 пациентов - основной терапевтический курс определялся миртазапином (30-45 мг/сутки, в среднем 45,09,4 мг/сутки), во 2-й группе - 29 пациентов - циталопрамом (20-60 мг/сутки, в среднем 31,712,4 мг/сутки). При изначальной оценке суммарного балла HAMD-17 в обеих группах депрессии определялись как тяжелые. По выраженности тревожного компонента группы также были сопоставимы.

Изначальный отрицательный фазовый сдвиг, характеризующий глубину десинхронизации, был более выраженным во 2-й группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 53,6723,69 и 50,3123,80; 13.00 - 45,0421,04 и 46,5927,30; 19.00 - 46,8121,30 и 45,6221,59; 1.00 - 52,5924,37 и 51,4826,82.

К концу 1-й недели терапии в группах наблюдалась сходная редукция суммарного балла HAMD-17, HAMA. В 1-й группе, за исключением утренних часов, на протяжении остальной части суток наблюдалось дальнейшее увеличение отрицательного сдвига фаз исследуемых ритмов. Во 2-й группе признаки ресинхронизации появлялись в дневные часы. Фазовый сдвиг в направлении ранних часов суток, характеризующий глубину десинхронизации, был более выраженным уже в 1-й группе (за исключением дневных часов). На заключительном этапе наблюдалась редукция депрессивной симптоматики, нивелирование тревожного компонента. Группы статистически не отличались по суммарному баллу HAMD-17, однако уровень тревоги во 2-й группе был значимо ниже, более выраженный отрицательный фазовый сдвиг сохранялся в 1-й группе: 7.00 (1-я и 2-я группы, нормализованные единицы) - 53,3723,85 и 54,8623,10; 13.00 - 50,8519,33 и 53,3816,64; 19.00 - 47,7822,19 и 42,6622,67; 1.00 - 51,6721,72 и 54,5217,12.

По сравнению с контрольной группой на заключительном этапе параметры мощности спектра в LF-диапазоне в 1-й группе свидетельствовали об ее усилении в утренние и ночные часы; во 2-й группе усиление мощности спектра наблюдалось на протяжении всех суток, за исключением вечерних часов. В диапазоне HF в обеих группах спектральная мощность была ослаблена на протяжении всех суток.

Принципы терапевтической тактики при циркулярных депрессиях на основе их хронобиологических особенностей

Исследование продемонстрировало, что при циркулярных депрессиях расстройство, прежде всего, дневной ритмики свидетельствует о более глубоком уровне хронобиологических нарушений. Воздействие, в первую очередь, именно на дневные фазы основных циркадианных ритмов должно способствовать быстрейшему выходу из состояния патологического десинхроноза.

Депрессии, возникавшие в осенне-зимний период, в отдельных случаях характеризовались атипичностью симптоматики, в других наблюдался определенный синдромальный полиморфизм, привнесенный сенестопатическими, ипохондрическими переживаниями, неоднородностью аффективного компонента, трудностью его однозначной квалификации, несколько большей представленностью апатической составляющей. Описанная картина переживаний больных, как правило, сопровождалась выраженной соматовегетативной симптоматикой с высоким уровнем парасимпатического влияния. Большая эффективность при данных состояниях выявлена у селективного ингибитора обратного захвата серотонина - циталопрама, а также норадренергического и специфического серотонинергического антидепрессанта - миртазапина (таблица 16). Показатель терапевтической эффективности определялся как отношение величины редукции среднего суммарного балла HAMD к его начальному значению.

Таблица 16. Эффективность тимоаналептической терапии при осенне-зимних депрессиях

Антидепрессант	Средняя суточная доза (мг) М()	Терапевтическая эффективность (%)
Амитриптилин (n=13) Миансерин (n=9) Циталопрам (n=17) Миртазапин (n=21)	185 (36) 48 (9) 32 (31) 45 (9)	70,3 59,1 79,0 74,1

Весенне-летние депрессии чаще, чем осенне-зимние, характеризовались классическим УмеланхолическимФ типологическим вариантом с глубокой интеллектуальной и двигательной заторможенностью в сочетании с витальным чувством тоски. Указанные клинико-психопатологические особенности циркулярных депрессий обусловили предпочтительное применение тимоаналептиков широкого спектра клинического действия, прежде всего амитриптилина. Анализ результатов фармакотерапии весенне-летних депрессий выявил преимущества применения указанных антидепрессантов по сравнению с селективным ингибитором обратного захвата серотонина - циталопрамом, а также норадренергическим и специфическим серотонинергическим антидепрессантом - миртазапином (таблица 17). Четырехциклический антидепрессант (производное дибензопиразиназепина) миансерин в обеих группах уступал по своей эффективности как амитриптилину, так и циталопраму, а также близкому по химической структуре миртазапину.

Таблица 17. Эффективность тимоаналептической терапии при весенне-летних депрессиях

Антидепрессант	Средняя суточная доза (мг) М()	Терапевтическая эффективность (%)
Амитриптилин (n=17) Миансерин (n=7) Циталопрам (n=17) Миртазапин (n=12)	185 (41) 48 (8) 32 (31) 45 (7)	81,1 53,1 75,8 57,7

Выводы

1. Хронобиологические механизмы развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий, являясь одним из основных компонентов их патогенеза, проявляются прогностически значимыми нейрофизиологическими хронобиологическими и клиническими признаками, имеющими свои особенности при их соотнесении с типологией депрессивного эпизода, типом течения, регулярностью возникновения фаз, сезоном развития, длительностью заболевания, возрастом, что требует учета в диагностике и терапии.

1.1. Для тревожных депрессий характерны наиболее высокий уровень симпатикотонии, а также циркадианных хронобиологических нарушений (за исключением ночных часов). Более значительное фазовое смещение в ночное время происходит при меланхолических депрессиях. Апатические депрессии характеризуются ослаблением вегетативного реагирования, меньшей выраженностью циркадианных нарушений. Ресинхронизация быстрее и полнее происходит в случаях меланхолических депрессий, затем - тревожных и апатических.

1.2. Тип течения аффективного расстройства (рекуррентный депрессивный либо биполярный) отражается на отдельных структурных характеристиках циркулярных депрессий. В структуре рекуррентных депрессивных состояний значительное место занимает соматовегетативная симптоматика. В клинической картине преобладают депрессивные состояния с тревожно-фобическими, астеническими (астеноподобными) анергическими, психовегетативными, ипохондрическими проявлениями. Среди депрессивных синдромов в рамках биполярного аффективного расстройства чаще всего наблюдаются состояния с картиной тоскливо-заторможенной, деперсонализационно-дереализационной или анестетической депрессии. Признаки внутреннего десинхроноза при рекуррентном депрессивном расстройстве более выражены утром и ночью, при биполярном аффективном расстройстве - днем и вечером. Данные особенности, несмотря на постепенную ресинхронизацию, сохраняются на всем протяжении депрессивной фазы.

1.3. Для депрессий, возникающих исключительно в одно и то же время года, вне зависимости от их типологической принадлежности характерно доминирование соматовегетативного комплекса, в большинстве случаях являющегося первичным по времени возникновения относительно к гипотимической составляющей. При анализе отдельных компонентов депрессивной триады выявляется значительная выраженность анергии в сочетании с явлениями эмоциональной лабильности и дисфорией. Характерно более выраженное изначальное рассогласование циркадианного ритма и цикла Усон-бодрствованиеФ. В процессе положительной терапевтической динамики у данных пациентов ресинхронизационные процессы замедлены, выход из состояния десинхроноза менее завершен, чем в основной группе наблюдений.

1.4. Установлен факт безусловного сезонного влияния на циркадианную ритмику человеческого организма при депрессиях, что находит свое отражение, как в клинических, так и нейрофизиологических характеристиках данных состояний. Осенне-зимние депрессии в отдельных случаях характеризуются атипичностью проявлений - как компонентов собственно депрессивной триады, так и факультативных депрессивных синдромов. В других случаях наблюдается синдромальный полиморфизм, привнесенный сенестопатическими, ипохондрическими расстройствами, неоднородностью аффективного компонента с трудностью его однозначной квалификации. Гипотимическая составляющая депрессивной триады осенне-зимних депрессий отличаются по сравнению с весенне-летними несколько большей представленностью апатического компонента с выраженным снижением побуждений и резкой истощаемостью. В идеаторной и двигательной сфере преобладает заторможенность. Наблюдаются более выраженные явления вкусовой ангедонии, снижения аппетита, угнетения полового влечения. В структуре осенне-зимних депрессий чаще встречаются идеи малоценности, выраженная соматовегетативная симптоматика. В случаях весенне-летних депрессий в дневные часы уже на начальном этапе терапии обнаруживаются признаки ресинхронизации, в осенне-зимних они отсутствуют. На заключительном этапе терапии при редукции депрессивной симптоматики, включая тревожные проявления, более завершенная ресинхронизация отмечена для весенне-летних депрессий. Данные хронобиологические особенности свидетельствуют о более благоприятном их протекании.

2. По мере увеличения длительности аффективного заболевания, по мере нарастания числа перенесенных эпизодов, реактивные по структуре депрессии уступают место эндореактивным, которые очень быстро трансформируются в типичные аффективные фазы с аутохтонным их возобновлением. В последующих фазах преобладают простые депрессии с картиной тоскливо-заторможенной депрессии. На отдаленных этапах болезни все более заметны признаки анергии. Для депрессий с длительностью заболевания более 5 лет (по сравнению с первыми депрессивными эпизодами) характерны: до начала терапии - более выраженные проявления десинхроноза именно в дневное время; к концу 1 недели терапии - усиление десинхронизации на протяжении всех суток; на заключительном этапе лечения - более выраженный отрицательный фазовый сдвиг в дневное время. Данные закономерности, свидетельствующие об утяжелении хронобиологических нарушений.

3. С возрастом происходит снижение компенсаторных возможностей по ресинхронизации циркадианных ритмов. Изначально более выраженные циркадианные десинхронизационные проявления для пациентов среднего возраста характерны утром и ночью, пожилого возраста - днем. В группе среднего возраста уже на начальном этапе терапии в дневные и ночные часы определяется тенденция к ресинхронизации, в группе пожилого возраста десинхронизация несколько усиливается на протяжении всех суток. На этапе завершения депрессивной фазы ресинхронизация более завершена у пациентов среднего возраста. Возрастные особенности находят свое отражение и в клинико-психопатологической картине депрессий. Относительное доминирование тоскливо-тревожного и тоскливо-апатического аффекта характерно для возрастной группы 50 лет и старше. С увеличением возраста больных происходит повышение выраженности апатии, нарастание таких признаков депрессии, как снижение аппетита, либидо, физического тонуса. Отмечается относительно более частая встречаемость явлений физической и умственной истощаемости, идей малоценности. Наряду с ранними утренними пробуждениями, нередко отмечаются затруднения засыпания и интрасомнические нарушения. Углубление с возрастом основных проявлений депрессии, в первую очередь витально-соматических, сочетается с усложнением структуры депрессивного синдрома за счет нарушений астенического круга.

4. Хронобиологический анализ параметров, характеризующих вегетативную активность, позволяет выделить критерии прогноза течения депрессий и эффективности терапевтических мероприятий. Прогностически благоприятными признаками являются: нарастание симпатикотонии, ускоренные темпы ресинхронизации, тенденция к ресинхронизации в дневные часы уже на начальном этапе терапии. Усиление парасимпатических влияний на миокард на протяжении всех суток и углубление десинхроноза на начальном этапе терапии (прежде всего, в дневные часы), дальнейшее нарастание парасимпатических влияний, снижение симпатического тонуса, появление признаков замедления ресинхронизации следует считать прогностически неблагоприятными факторами, предикторами затягивания аффективной фазы.

5. Хронобиологические особенности динамики депрессий позволяют прогнозировать устойчивость достигнутой в процессе терапии интермиссии. Для состояний неустойчивой интермиссии характерно: в процессе терапии - сохранение низкого уровня симпатикотонии, замедленные темпы процесса ресинхронизации; на заключительном этапе - низкий уровень симпатикотонии утром, вечером и ночью, незавершенность процесса ресинхронизации циркадианных ритмов. Состояния, отличающиеся устойчивой интермиссией, определяются завершенностью процесса ресинхронизации, особенно в утренние и дневные часы.

6. Применение бета-адреноблокатора пропранолола при лечении циркулярных депрессий является неоправданным с позиций хронобиологии. В комбинации с тимоаналептической терапией при курсовом его назначении в дозе от 40 до 80 мг/сутки, в среднем 57,914,8 мг/сутки, он ослабляет симпатические влияния на миокард днем, вечером и отчасти ночью; усиливает парасимпатические влияния в дневные, вечерние и ночные часы; замедляет процесс ресинхронизации циркадианных ритмов, что может способствовать затягиванию депрессии.

7. Сравнительное клинико-нейрофизиологическое исследование хронобиологического действия циталопрама и миртазапина при циркулярных депрессиях дает основание считать, что циталопрам способствует более быстрому выходу из состояния внутреннего десинхроноза, некоторому ускорению процессов ресинхронизации, большей их завершенности.

8. Результаты проведенного клинико-нейрофизиологического исследования важной для совершенствования лечебного процесса при циркулярных депрессиях, прежде всего с позиций хронобиологической терапии.

8.1. Расстройство именно дневной ритмики свидетельствует о более глубоких хронобиологических нарушениях, поэтому антидепрессанты целесообразно назначать таким образом, чтобы пик концентрации приходился на утренние или ранние дневные часы. Такой терапевтический подход особенно важен при тревожных депрессиях, депрессиях в рамках биполярного аффективного расстройства, длительности заболевания более 5 лет с большим количеством перенесенных эпизодов, для депрессивных пациентов пожилого возраста. В данных случаях определяются более выраженные хронобиологические нарушения дневной ритмики (по сравнению с меланхолическими и апатическими депрессиями, депрессиями в рамках рекуррентного депрессивного расстройства, длительностью заболевания менее 5 лет с малым количеством перенесенных эпизодов, пациентами среднего возраста).

8.2. Терапевтическая тактика при циркулярных депрессиях требует хронобиологического динамического анализа депрессивной фазы от начальных проявлений до ее завершения и становления ремиссии с учетом изменений толерантности к терапевтическим воздействиям. Для начального этапа развития депрессивной фазы характерно усиление признаков внутреннего десинхроноза, в наиболее неблагоприятных случаях с высокой вероятностью затягивания фазы - на протяжении всех суток, включая и дневные часы. Это требует проведения активной терапии антидепрессантами, однако с учетом достаточно высокого риска возникновения патологических реакций гиперергического типа. На этапе развернутой картины депрессии при наличии психопатологических и биологических (в частности, замедления процесса ресинхронизации циркадианных ритмов и цикла сна-бодрствования) признаков стабилизации депрессии с относительным постоянством ее проявлений целесообразно комбинирование психотропных препаратов (антидепрессантов различных химических групп, антидепрессантов и нормотимиков). На завершающих этапах фазы, при условии достаточно полной ресинхронизации циркадианных ритмов и цикла сна-бодрствования, оправдано своевременное уменьшение доз антидепрессантов. Учитывая снижение терапевтической толерантности, возросший риск возникновения побочных эффектов, целесообразно присоединение антиастенических, тимо- и вегетостабилизирующих средств.

8.3. При разработке методических подходов к дифференцированной психофармакотерапии циркулярных депрессий необходим учет фактора сезонности. При лечении весенне-летних депрессий, чаще характеризующихся классическим УмеланхолическимФ типологическим вариантом с глубокой интеллектуальной и двигательной заторможенностью в сочетании с витальным чувством тоски, предпочтительнее трициклические антидепрессанты широкого спектра действия (амитриптилин). В отношении осенне-зимних депрессий, отличающихся более частой встречаемостью атипичности симптоматики, определенного синдромального полиморфизма, наиболее эффективными являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам), а также норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (миртазапин).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Andruskevicius S. Vegetative regulation changes in depressive treatment // European Congress of the World Psychiatric Association. Geneva, 1997 / In J. European Psychiatry. - Vol. 12 (Suppl. 2). - 1997. - S. 206.
2. Andrukeviius S. Vegetacins nerv sistemos kai kuri funkcij kitimas gydant depresijas // Lietuvos psichiatr asociacijos konferencija Psichiatrijos aktualijos. - Vilnius. - 1997. - P. 88-91.
3. Andrukeviius S. Apie vien amitriptilino efektyvumo predikcijos metod gydant depresijas // Lietuvos psichiatr asociacijos konferencija Afektiniai sutrikimai. - Vilnius. - 1998. - P. 103-114.
4. Andruskevicius S. Vegetative activity during treatment of depressions with fluvoxamine // In Abstracts book of XI World Congress of Psychiatry. - Hamburg. - 1999. - Vol. II. - P. 114.
5. Andruskevicius S. Autochtonic seasonal and season-related circadic changes in normal vegetative activity // Tarptautin konferencija Agresija ir smurtas - psichikos norma ir patologija. - Nida. - 1999. - P. 5.
6. Андрушкявичус С.И. Сезонные влияния на суточную динамику показателей вегетативной активности в норме // В сб. научных трудов XIII съезд психиатров России (материалы съезда), 2000 г. - Москва. - 2000. - С. 71.
7. Andruskevicius S. Seasonal influences on circadian rhythms of the vegetative activity in case of depression // In Abstracts book of 1 Baltic Regional Symposium of Biological Psychiatry. - Vilnius. - 2000. - P. 44.
8. Краснов В.Н., Мельникова Т.С., Андрушкявичус С.И. Способ прогнозирования эффективности лечения депрессий антидепрессантами // Патент на изобретение №2161440. Москва, 2001. Приоритет от 13.01.1999 зарегистрирован в Госреестре изобретений 10.01.2001, бюллетень № 32.
9. Andrukeviius S. Vegetacins nerv sistemos normalaus aktyvumo sezoniniai ir paros svyravimai // В сб. Agresija ir smurtas - psichikos norma ir patologija / Vilnius - 2001. - Р. 7-13.
10. Andruskevicius S., Maciulis V. Seasonality and circadian rhythms in case of depression // International Congress of the World Psychiatric Association. Madrid, 2001 / In J. Actas Espanolas de Psiquiatria. - Vol. 29, № 1. - P. 265.
11. Andruskevicius S., Maciulis V. Circadian rhythms and severity of depression // International Congress of the World Psychiatric Association. Madrid, 2001 / In J. Actas Espanolas de Psiquiatria. - Vol. 29, № 1. - P. 265.
12. Andruskevicius S. Seasonal influence on circadian rhythms of autonomic activity parameters // Tarptautin konferencija Emocijos - psichikos norma ir patologija - Palanga. - 2001. - Р. 10.
13. Andruskevicius S., Maciulis V. Parameters of spectral analysis of the variability of the heart rhythm in treating depression // In Abstracts book of XII World Congress of Psychiatry. - Yokohama. - 2002. - Vol. II. - P. 227.
14. Andruskevicius S., Maciulis V. Parameters of spectral analysis of the variability of the heart rhythm and severity of depression // 15 th European College of Neuropsychopharmacology Congress, Barselona, 2002 / In J. European Neuropsychopharmacology. - Vol. 12 / Suppl 3. - 2002. - S. 243.
15. Andruskevicius S., Maciulis V. Parameters of spectral analysis of the variability of the heart rhythm in treating depression and seasonality // 15 th European College of Neuropsychopharmacology Congress, Barselona, 2002 / In J. European Neuropsychopharmacology. - Vol. 12 / Suppl 3 - 2002. - S. 244.
16. Dapys K., Korostenskaja M., iurkut A., Maiulis V., Andrukevicius S, Lengvenien J., Gruodis G., Stanknas E., Stigien A. Kognityvini sukeltj potencial parametr pokyiai gydant risperidon // Respublikin psichiatr konferencija Afektiniai, kognityviniai sutrikimai: klinika, tyrimas, gydymas. - Vilnius. - 2002m. gegus 23d. - Р. 15-19.
17. Андрушкявичус С.И. Суточная динамика параметров спектрального анализа вариабельности сердечного ритма при депрессиях различной степени тяжести // В сб. Материалы Российской конференции УАффективные и шизоаффективные расстройстваФ, 2003 г. - М. - 2003. - С. 14-15.
18. Андрушкявичус С.И. Циркадианная динамика параметров спектрального анализа вариабельности сердечного ритма при различных типах депрессий // В сб. Материалы Российской конференции УСовременные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспектыФ, 2004 г. - М. - 2004. - С. 387-388.
19. Andrukevicius S. vairi tip depresij neurofiziologin analiz // Respublikin konferencija Psichikos lig klinika ir gydymas. - Vilnius. - 2004. - Р. 17-20.
20. iurkut A., Abaraviien A., Andrukevicius S., Andiuvien Z., Maiulis V., Lengvenien J. Risperidono ir olanzapino klinikinio terapinio efektyvumo vertinimas // Respublikin konferencija Psichikos lig klinika ir gydymas. - Vilnius. - 2004. - Р. 8-11.
21. Щюркуте А., Абаравичене А., Андрушкявичус С., Анджювене З., Жилинскене В., Мачюлис В., Ленгвянене Ю., Станкунас Э., Стигене А. Некоторые клинические аспекты терапевтической эффективности рисперидона и оланзапина // Психиатрия (научно-практический журнал). - 2004. - № 6. - С. 39-47.
22. Щюркуте А., Андрушкявичус С., Абаравичене А., Жилинскене В., Ленгвянене Ю., Мачюлис В., Пушкорене З., Станкунас Э. Эффективность депакина хроно как средства противорецидивной терапии больных с биполярными аффективными расстройствами // Психиатрия (научно-практический журнал). - 2005. - № 1. - С. 31-37.
23. Andruskevicius S. Chronobiological effect of propranolol in the treatment of depression // 8th ECNP Regional Meeting, Moscow, 2005 / In J. European Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol. 15 / Suppl. 2. - S. 125.
24. Griskova I., Dapsys K., Andruskevicius S., Ruksenas O. Does electroconvulsive therapy (ECT) affect cognitive components of auditory evoked P 300? // Acta Neurobiologiae Experimentalis. - 2005. - № 65. - P. 73-77.
25. Андрушкявичус С.И. Циркадианные изменения параметров вегетативной активности как предикторы эффективности терапии депрессий // В сб. научных трудов XIV съезд психиатров России (материалы съезда), 2005 г. - М. - 2005. - С. 470.
26. Андрушкявичус С.И. Циркадианные изменения параметров вегетативной активности при депрессиях // Социальная и клиническая психиатрия. - 2005. - Т. 15. - Выпуск 3. - С. 11-15.
27. Andruskevicius S. Chronobiological autonomous predictors of effectiveness of depression therapy // In Abstracts book of XIII World Congress of Psychiatry, Cairo, 2005. - P. 615.
28. Andruskevicius S. Amiaus veiksnio poveikis autonominio aktyvumo parametr cirkadianinei dinamikai gydant endogenines depresijas // Gerontologija. - 2006. - № 7 (2). - P. 100-108.
29. Андрушкявичус С.И. Хронобиологические особенности терапевтической динамики депрессий при униполярном (рекуррентном) и биполярном вариантах течения заболевания // Социальная и клиническая психиатрия. - 2006. - Т. 16. - Выпуск 4. - С. 10-14.
30. Andrukevicius S. Propranololio poveikis autonominio aktyvumo parametr cirkadianinei dinamikai gydant endogenines depresijas // Medicinos teorija ir praktika. - 2006. - № 12; 4. - P. 330-339.
31. Andruskevicius S. The influence of age circadian dynamic of parameters of autonomic activity in treatment of endogenous depressions // In Abstracts book of 2nd International Congress of Biological Psychiatry, Santiago, 2007. - P. 104.
32. Андрушкявичус С.И. Клинико-хронобиологические особенности развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий с учетом фактора регулярности фаз // В сб. Материалы Российской конференции УВзаимодействие науки и практики в современной психиатрииФ, 2007 г. - М. - 2007. - С. 30.
33. Andruskevicius S., Stigiene A. Chronobiological characteristics of therapeutic dynamics in unipolar (recurrent) and bipolar depression // In Abstracts book of WPA International Congress 2007, Melbourne. - P. 361.
34. Andrukevicius S. Chronobiologiniai autonomins reguliacijos ypatumai atsivelgiant depresij terapijos efektyvum // Medicinos teorija ir praktika. - 2007. - № 13; 4. - P. 471-478.
35. Andruskevicius S. Characteristics of chronobiological autonomic regulation depending on the stability of the intermission in treatment of endogenous depression // In J. The International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 11 / Suppl. 1. - S. 189.
36. Andrukevicius S. Reoencefalogramos parametr amiaus aspektas gydant endogenines depresijas // Gerontologija. - 2008. - № 9 (1). - P. 49-54.
37. Андрушкявичус С.И. Принципы терапевтической тактики при циркулярных депрессиях с учетом их хронобиологических особенностей // Психическое здоровье. -2008. - № 6. - С. 64-68.
38. Andrukevicius S. Chronobiologiniai autonomins reguliacijos ypatumai atsivelgiant pasiektos remisijos stabilum gydant depresijas // Sveikatos mokslai. - 2008. - № 18; 5 - P. 1876-1880.
39. Andruskevicius S. Age and parameters of the rheoencephalogram in treatment of depression // 17th European Congress of Psychiatry. Lisbon, 2009. / In J. European Psychiatry.
40. Андрушкявичус С.И. Хронобиологические особенности развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий с учетом фактора регулярности фаз // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 2 (53). - C. 15-17.
41. Andruskevicius S. Parameters of the spectral analysis of the heart rate variability in treating depression // Medicina. - 2009. - № 45 (3). - P. 214-220.
42. Андрушкявичус С.И. Хронобиологические особенности развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий с учетом фактора сезонности // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 6 (57). - C. 26-29.
43. Andruskevicius S. Circular depressions and factor of seasonality // 9th World Congress of Biological Psychiatry. Paris, 2009.
44. Andruskevicius S. Principles of therapeutic policy and seasonality in treatment of depressions // 29th Nordic Congress of Psychiatry. Stockholm, 2009.
45. Мельникова Т.С., Краснов В.Н., Лапин И.А., Андрушкявичус С.И. Дневная динамика характеристик ЭЭГ при циркулярных депрессивных расстройствах // Психическое здоровье. - 2009. - № 12. - С. 25-29.
46. Andruskevicius S. Circadian dynamics of the parameters of spectral analysis of heart rate variability in treating schizoaffective disorder // Abstracts of the 2nd Biennial Schizophrenia International Research Conference. Florence, Italy, 2010. / In J. Schizophrenia Research. - 2010. - № 117 (2-3). - P. 247.
47. Andruskevicius S. Chronobiological characteristics of circular depressions and factor of number of episodes // XXVII CINP World Congress. Hong Kong, 2010.
48. Мельникова Т.С., Краснов В.Н., Лапин И.А., Андрушкявичус С.И. Утренне-вечерний градиент параметров ЭЭГ при эндогенных депрессивных расстройствах // В сб. научных трудов XV съезд психиатров России (материалы съезда), 2010 г. - М. - 2010. - С. 384.
49. Андрушкявичус С.И. Клинико-хронобиологические особенности развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий с учетом длительности заболевания // Психическое здоровье. - 2010. - № 11. - С. 55-59.
50. Андрушкявичус С.И. Возрастные клинико-хронобиологические особенности развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий // Социальная и клиническая психиатрия. - 2011. - Т. 21. - Выпуск 3. - С. 22-28.
51. Андрушкявичус С.И. Клинико-психопатологические особенности развития и терапевтической динамики циркулярных депрессий применительно к фактору сезонности // Психическое здоровье. Ц 2011. - №11. Ц С.3-9.
52. Мельникова Т.С., Краснов В.Н., Лапин И.А., Андрушкявичус С.И. Дневная динамика альфа-ритма ЭЭГ при эндогенных депрессиях // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Ц 2011. Ц №8. Ц с.31-36.
53. Андрушкявичус С.И. Циркадианные изменения вариабельности сердечного ритма при циркулярных депрессиях // Доктор.Ру. - 2011. - № 4 (63). - С. 42-47.
54. Andruskevicius S. Chronobiological characteristics of circular depressions and factor of lingering of illness // In Abstracts book of 15th World Congress of Psychiatry, Buenos Aires, 2011. - С.286-287.
55. Chronobiological characteristics of autonomic activity parameters in treating depressions // In Abstracts book of World Congress of the World Federation for Mental Health, Cape Town, 2011. - С.198-199.
56. Мельникова Т.С., Краснов В.Н., Андрушкявичус С.И. Динамика характеристик альфа-ритма ЭЭГ на протяжении дня при депрессивных расстройствах // Журнал неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. Ц 2011. Ц №4. Ц С.45-50.

     Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине