
На правах рукописи
ШИЛОВ Сергей Николаевич
ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРи ишемической болезнИ сердца: клинико-генетические механизмы РАЗВИТИЯ и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики И медикаментозной терапии
14.01.05 - кардиология
14.03.03 - патологическая физиология
Автореферат диссертации
на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Томск-2011
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН
Научные консультанты:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Тепляков Александр Трофимович
доктор медицинских наук, профессор Маянская Светлана Дмитриевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Репин Алексей Николаевич
доктор медицинских наук, профессор Рязанцева Наталья Владимировна
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор Воевода Михаил Иванович
Ведущая организация:
Федеральное государственное учреждение Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г.Москва
Защита состоится л___ _________2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, д. 111а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии СО РАМН.
Автореферат разослан л_____ ________________2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор | Ворожцова И.Н. |
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только не снижается, но и неуклонно увеличивается, рост заболеваемости которой напоминает неинфекционную эпидемию (Беленков Ю.Н. и соавт., 2009; Тепляков А.Т., Куликова Н.В., 2010; Braunwald E., 1997; Redfild M.M., 2002). Исследование MONICA, проведенное на солидной неорганизованной популяции, показало распространенность ХСН - 2%. Исследование жителей городов старше 50 лет, проведенное в Роттердаме, установило распространенность ХСН - до 4%. В российском популяционном исследовании ЭПОХА-ХСН по клиническим критериям рост распространенности ХСН составил более 4%, особенно в старших возрастных группах, достигнув 9,7% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002, Фомин И.В. и соавт., 2006).
Важным фактором сохранения нормальной работы сердечно-сосудистой системы является своевременное предупреждение развития кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения возможных факторов риска возникновения и развития патологических изменений миокарда.
Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптомную диагностику не только генных, но и многих мультифакториальных заболеваний. Генетизация медицины привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, дала начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная (предсказательная) медицина, которую уместно рассматривать как наиболее ранний этап активного воздействия человека на свой организм с целью своевременной коррекции потенциально возможной патологии (Баранов В.С. и соавт., 2000; Baranova H., 2001).
При изучении генов, участвующих в формировании ХСН, прежде всего, интерес представляет изучение полиморфизма генов компонентов САС и РААС, которым принадлежит ведущая роль в патогенезе как базисных заболеваний (АГ, ИБС, ИМ, сахарный диабет типа 2 и др.), так и самой ХСН (Мареев В.Ю., 1998; Визир В.А. и соавт., 2000, Беленков Ю.Н. и соавт., 2006). Однако исследования последних лет показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. В связи с этим в настоящее время активно исследуется влияние иммунной активации и системного воспаления на прогрессирование СН (Насонов Е.Л. и соавт., 1999; Терещенко С.Н. и соавт., 2000; Тепляков А.Т. и соавт., 2008). Наиболее значимыми компонентами этой активации признаны провоспалительные цитокины (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; Васюк Ю. А. и соавт., 2006; Ребров А.П. и соавт., 2007).
Уже давно доказано, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, вообще, и ХСН, в частности, особое место занимает дисфункция эндотелия, участвующая в развитии патологии через повышение активности тканевой и циркулирующей РААС и САС, подавление экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, что приводит к хроническому снижению кровотока и извращению реакции сосудов на напряжение сдвига, повышению уровня провоспалительных цитокинов, увеличению концентрации свободных радикалов, повышению липопротеинов низкой и очень низкой плотности и т.д. (Naseem K.M., 2005; Денисов Е.Н. и соавт., 2007; Маянский Д.Н., 2007).
В настоящее время изучается целая группа генов, участвующих в формировании ХСН. Это и гены альдостеронсинтазы, ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухоли-, -адренорецепторов, предсердного натрийуретического пептида, эндотелиальной NO-синтазы и др. (Моисеев В.С., 2000; Губаев К.И. и соавт., 2006; Кузнецова Т.Ю. и соавт., 2007; Kitsios G. еt al., 2007; Pilbrow A.P. et al., 2007). Данные исследований, проводимых по принципу случай-контроль очень вариативны. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться минорным в другой, что делает исследования для каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.
Достижения медицинской науки и внедрение огромного количества новых лекарственных средств не снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярной патологией. Очевидно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору лекарственного средства (ЛС) и его режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента. Одним из актуальных направлений генетических исследований является фармакогенетика. В ряде крупнейших фармакогенетических исследованиях удалось выявить существенные различия в эффективности терапии ХСН в зависимости от генетических особенностей пациента (Schelleman H. et al., 2007; Beitelshees A.L., Zineh I., 2010; Shin J., Johnson J.A., 2010). Поэтому клиническая фармакогенетика предоставляет возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента (Ляхович В.В. и соавт., 2004; Полякова Д., 2006; Минушкина Л.О. и соавт., 2005; Humma L.M. et al., 2002).
Генетические факторы, несомненно, играют важную роль в патогенезе ХСН, но сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Имеющиеся данные клинических исследований о полиморфизмах генов, ответственных за развитие сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивы. Не изучена прогностическая ценность выявленных полиморфных маркеров генов структурных белков у больных ХСН, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Все это свидетельствует о том, что исследования в данной области являются весьма актуальными и перспективными.
Таким образом, изучение молекулярно-генетических механизмов развития ХСН, определение роли генетических маркеров для оценки риска развития и прогнозирования течения патологии, а также внедрение новых методов оценки эффективности применения лекарственных препаратов, применяемых при данной патологии, является актуальной нанучно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения, тяжести, характера течения ХСН у больных ИБС, позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизни и выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью.
Цель исследования. Изучить клинические и молекулярно-генетические аспекты нейрогуморальных механизмов инициации и становления хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца для повышения эффективности стратификации риска развития, профилактики и медикаментозной терапии.
Задачи исследования:
- Оценить роль генов нейрогуморальной и цитокиновой систем в механизмах инициации хронической сердечной недостаточности ишемического генеза для идентификации генетических детерминант повышенного риска развития данной патологии.
- Выявить гены-кандидаты, определяющие тяжесть течения ХСН у больных ИБС.
- В процессе 12-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов с характером течения ХСН у больных ИБС с целью определения ранних объективных предикторов прогрессирования ХСН.
- Оценить влияние генов-кандидатов на развитие дисфункции эндотелия.
- Сопоставить ассоциации генетических факторов со структурно-функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемического генеза.
- Установить фармакогенетические особенности индивидуальной чувствительности терапии -адреноблокаторами (карведилол и бисопролол) и ингибиторами АПФ (фозиноприл и эналаприл) в процессе длительной профилактической терапии ХСН.
- Разработать практические рекомендации оценки риска развития и оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с учетом данных молекулярно-генетических исследований для улучшения качества жизни и выживаемости пациентов.
Научная новизна. Впервые у жителей Западной Сибири (Томская, Новосибирская области) на основании комплексной оценки молекулярно-генетических механизмов развития сердечной недостаточности были идентифицированы генетические маркеры, ассоциированные с риском развития, тяжестью и характером течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений внутрисердечной гемодинамики, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда и дисфункцией эндотелия.
Впервые установлено, что высокий риск развития ХСН ишемического генеза ассоциирован с полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1, G-308A гена ФНО-, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП, Gly389Arg гена 1-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 независимо от возраста, уровня холестерина, курения, наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, перенесенного инфаркта миокарда. Впервые выявлены гендерные различия взаимосвязи полиморфных вариантов исследуемых генов с риском становления и прогрессирования ХСН у больных ИБС: полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и АПФ (I/D) влияют на риск развития патологии только в мужской популяции, тогда как полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин. Показано, что полиморфные локусы VNTR гена ИЛ1-Ра, 4a/4b гена eNOS, K148N гена эндотелина-1 и Gln27Glu гена 2-адренорецептора не влияют на риск развития ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца.
В данном исследовании впервые выявлена взаимосвязь полиморфизмов С+3953Т гена ИЛ-1, G-308A гена ФНО-, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП, Gly389Arg гена 1-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных ИБС.
У больных ИБС впервые идентифицированы генетические детерминанты, определяющие характер течения ХСН: предикторы неблагоприятного течения патологии - аллель G и генотип G/G гена ФНО- (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-1 (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (CCTTT)14 гена iNOS (CCTTT)n), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D).
В результате данного исследования впервые выявлены ассоциации между полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена 1-адренорецептора, I/D гена АПФ, А1166С гена АТ2Р1 и дисфункцией эндотелия.
Изучены фармакогенетические особенности -адреноблокаторов (карведилола и бисопролола), ингибиторов АПФ (фозиноприла и эналаприла) при лечении ХСН. Установлено, что у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I, а гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg.
Практическая значимость. Исследование полиморфных локусов разных групп генов, регулирующих нейрогуморальный и цитокиновый статус, функциональное состояние эндотелия позволяет использовать генетические маркеры в качестве критериев оценки индивидуального прогноза развития и течения ХСН у больных ИБС.
Данные прогностические признаки позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития СН в условиях хронической ишемии миокарда (с учетом выявленных гендерных различий), предопределять тяжесть и характер течения ХСН, что обеспечивает индивидуализированный подход к высокотехнологичной современной диагностике, профилактике и лечению заболевания на основе стратегии персонифицированной медицины, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости. Обоснованы генетические маркеры, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.
В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфные варианты генов интерлейкина-1 (С+3953Т), фактора некроза опухоли- (G-308A), эндотелиальной NO-синтазы (Glu298Asp), индуцибельной NO-синтазы (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), предсердного натрийуретического пептида (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg), ангиотензиногена (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и рецептора ангиотензина 2 1-го типа (А1166С).
Определение генотипа полиморфного маркера I/D гена АПФ позволяет выделять группу пациентов, более чувствительных к терапии ХСН ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом, и генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена 1-адренорецептора - к терапии карведилолом. У носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ фозиноприл и эналаприл, а у гомозигот Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора - карведилол - вызывают значимое уменьшение ФК ХСН (по NYHA), КДР и КСР, значительное увеличение ФВ ЛЖ. Это дает возможность индивидуализировать лечение больных ХСН в зависимости от данных генетического тестирования.
Положения, выносимые на защиту:
- Полиморфизмы генов ИЛ-1 (С+3953Т), ФНО- (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют механизмы инициации и становления ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда. Данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.
- Ассоциации между полиморфизмами генов ФНО- (G-308A), ИЛ-1 (С+3953Т), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда выявлены как у мужчин, так и у женщин. Полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и АПФ (I/D) влияют на риск развития ХСН только в мужской популяции, а полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин.
- Полиморфизмы генов ИЛ-1 (С+3953Т), ФНО- (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и АПФ (I/D) ассоциированы с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.
- Эндотелиальная дисфункция нарастает по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Выраженность дисфункции эндотелия определяется полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена 1-адренорецептора, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 .
- Полиморфные локусы гена ИЛ-1 (С+3953Т), гена iNOS (CCTTT)n), гена альдостеронсинтазы (C-344T), гена 1-адренорецептора (Arg389Gly) и гена АПФ (I/D) ассоциированы с выраженностью нарушений инотропной функции сердца и ремоделирования ЛЖ.
- Индивидуальная эффективность терапии -адреноблокатором карведилолом и ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью предопределяется генотипами генов 1-адренорецептора (Gly389Arg) и АПФ (I/D), соответственно.
Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, на кафедре кардиологии и ангиологии Казанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 17 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.
Материалы диссертации доложены и представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12-14 октября, 2004 г.); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008 г.); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 28-30 мая, 2009 г.); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Вопросы патогенеза типовых патологических процессов (Новосибирск, 13-14 апреля, 2009 г.); III Сибирском Конгрессе Человек и лекарство (Красноярск, 30 сентября - 3 октября, 2009 г.); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов (Новосибирск, 27-29 октября, 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Вопросы патогенеза типовых патологических процессов (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции Современная кардиология: эра инноваций (Томск, 24-25 июня, 2010 г.); Международном конгрессе Кардиология на перекрестке наук (Тюмень, 19-21 мая, 2010 г.); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 24-26 ноября, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности Сердечная недостаточность, 2010 (Москва, 7-8 декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Вопросы патогенеза типовых патологических процессов (Новосибирск, 24-25 марта, 2011 г.); V научно-практической конференции с международным участием Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов (Новосибирск, 12-14 апреля, 2011 г.); II Международном конгрессе Кардиология на перекрестке наук (Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.).
Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 296 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 106 отечественных и 361 зарубежных источников. Диссертация содержит 57 таблиц и 47 рисунков.
ичный вклад автора
Автором в составе научно-исследовательской группы лично проводился набор и систематизация материала исследования, обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации, а также проведено оформление научных публикаций.
ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика больных. На базе отделения сердечной недостаточности (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор А.Т. Тепляков) НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска (директор - академик РАМН Р.С.Карпов), а также отделения неотложной терапии и неотложной кардиологии МУЗ ГКБ № 1 г. Новосибирска за период с 2004 по 2007 г. было обследовано 226 больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью I-IV ФК по NYHA. Из них 149 мужчин и 77 женщин в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 55,95,8 лет).
Основной причиной ХСН у 35 больных (15,5%) была ИБС, у 191 (84,5%) - ИБС в сочетании с АГ.
Группу контроля составили 136 человек, из них 63 мужчины и 73 женщины в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 53,64,8 лет) без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний, обследованных на базе НИИ гигиены г. Новосибирска этнически соответствующих исследуемой популяции пациентов.
При определении диагноза ХСН использовали клинические критерии согласно Национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН (2006, 2009). Разделение пациентов на функциональные классы проводили согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).
Дизайн исследования. В зависимости от тяжести клинических проявлений ХСН все больные были поделены на три группы: 1-я группа - 47 человек (ФК I), 2-я - 96 человек (ФК II) и 3-я - 83 человека (ФК III и ФК IV) (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика исследованных групп (1 точка)
Показатель | 1 группа (n=47) | 2 группа (n=96) | 3 группа (n=83) |
Возраст, годы (Mm) | 54,92,7 | 55,85,2 | 57,32,1 |
Мужчины/Женщины | 30 (63,8%) / 17 (36,2%) | 65 (67,7%) / 31 (32,3%) | 54 (65,1%) / 29 (34,9%) |
ИМТ, кг/м2 | 27,11,9 | 27,52,4 | 25,43,5 |
САД, мм рт. ст. | 13410,8 | 1378,2 | 13213,7 |
ДАД, мм рт. ст. | 84,27,2 | 83,35,6 | 80,96,8 |
ОХС, ммоль/л | 4,72,4 | 4,81,9 | 4,52,0 |
Стенокардия напряжения: II ФК III ФК IV ФК | 33 (70,2%) 11 (23,4%) - | 51 (53,1%)** 28 (29,2%) 13 (13,5%) | 3 (3,6%)**## 35 (42,2%)**# 41 (49,4%)# |
Безболевая ишемия миокарда ЛЖ | 3 (6,4%) | 4 (4,2%) | 4(4,8%) |
Перенесенный ИМ | 9 (19,1%) | 63 (65,6%)** | 75 (90,4%)**## |
АГ: 1 степень 2 степень 3 степень | 11 (23,4%) 14 (29,8%) 8 (17,0%) | 9 (9,4%)* 38 (39,6%) 37 (38,5%)** | 8 (9,7%)* 42 (50,6%)**# 24 (28,9%)* |
ечение: ингибиторы АПФ антагонисты рецепторов к АТ2 -адреноблокаторы диуретики дигоксин антагонисты рецепторов к альдостерону нитраты | 16 (34,0%) 2 (4,3%) 15 (31,9%) 14 (29,8%) - - 22 (46,8%) | 68а(70,8%)** 23 (24,0%)* 60 (62,5%)** 29 (30,2%) 10 (10,4%) 26 (27,1%) 68 (70,8%)** | 70 (84,3%)**# 13 (15,7%) 74 (89,2%)**## 64 (77,1%)**## 52 (62,7%)## 47 (56,6%)## 59 (71,1%)** |
Примечание. * - достоверность отличий от показателя первой группы: * -р<0,05, ** - р<0,01; # - достоверность отличий от показателя второй группы, # -р<0,05, ## - р<0,01.
Обследование пациентов проводили в следующие сроки: 1-я точка - начало исследования (3Ц7-е сутки госпитализации); 2-я точка - через 12 месяцев проспективного наблюдения.
Исходно у всех больных проводили сбор жалоб и анамнеза, оценивали клинический статус, физическую толерантность, проводили общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, эхокардиографию (Эхо-КГ), электрокардиографию (ЭКГ), R-графию органов грудной клетки; исследовали функцию эндотелия допплерометрическим методом с измерением диаметра плечевой артерии и проведением пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином; забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллелей генов фактора некроза опухоли- (ФНО-) интерлейкина-1 (ИЛ-1), рецепторного антагониста ИЛ-1 (ИЛ-1Ра), эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), индуцибельной NO-синтазы (iNOS), ангиотензиногена (ATГ), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), рецептора ангиотензина 2 1-го типа (AT2Р1), 1-адренорецептора, 2-адренорецептора, альдостеронсинтазы, эндотелина-1 и предсердного натрийуретического пептида (ПНУП).
В процессе 12-месячного проспективного наблюдения (2-я точка) оценивали в динамике изменения клинического статуса, физической толерантности, эволюцию коронарной и сердечной недостаточности, а также общеклинические анализы крови и мочи; исследовалась функция эндотелия допплерометрическим измерением с оценкой диаметра плечевой артерии и проведением пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином; оценивалась в динамике внутрисердечная гемодинамика, ЭКГ, R- графия органов грудной клетки.
По итогам годичного наблюдения все больные были разделены на две группы: группа А - пациенты с благоприятным течением заболевания; группа Б - пациенты с неблагоприятным течением заболевания.
Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное у больных, вошедших в состав группы А, если в течение исследуемого периода (12 месяцев) на фоне адекватно проводимой терапии состояние пациента отвечало следующим критериям: стабильное состояние гемодинамических показателей, отсутствие нарастания симптомов и признаков ХСН; отсутствие госпитализаций по поводу СН или не более 1 раза в год; отсутствие снижения ФВ ЛЖ; сохранение прежнего ФК ХСН по NYHA или его уменьшение; более высокое качество жизни по результатам Миннесотского опросника через 12 месяцев наблюдения.
Критерии неблагоприятного течения ХСН: увеличение ФК ХСН по NYHA на 1 и более в течение периода проспективного наблюдения; госпитализация по поводу СН более 1 раза на протяжении 12 месяцев наблюдения; прогрессивное снижение фракции выброса ЛЖ в течение исследуемого периода; снижение качества жизни по результатам Миннесотского опросника через 12 месяцев наблюдения; летальность либо другие неблагоприятные клинические события (повторные ИМ, мозговой инсульт, ТЭЛА и др.).
В группе контроля объем обследования включал: сбор анамнеза, оценку клинического статуса, ЭКГ, общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, R-графию органов грудной клетки, исследование функции эндотелия, забор генетического материала с последующим типированием аллелей генов.
Биохимические методы исследования. Липидный спектр крови определяли на биохимическом анализаторе Synchron CX-7 фирмы Beckman (США) с использованием реактивов фирмы УHumanФ (Германия). Определение содержания в капиллярной крови натощак производили на энзиматическим (глюкозооксидазным) методом на автоматическом анализаторе Биосен 5030 (Германия).
Определение функции эндотелия. Функцию эндотелия оценивали по методике Celermajer S. (1992) на ультразвуковом аппарате линейным датчиком 7 Мг. Оценивали следующие параметры: 1) исходный диаметр плечевой артерии; 2) прирост диаметра плечевой артерии после сжатия манжетой - проба с реактивной гиперемией, характеризующая эндотелийзависимую дисфункцию (ЭЗД); 3) прирост диаметра плечевой артерии после сублингвального приема нитроглицерина, характеризующий эндотелий независимую дисфункцию (ЭНЗД).
Эхокардиографическое исследование. Эхокардиография проводилось на ультразвуковом аппарате EnVisor (УPhilipsФ, CША) с определением клинико-функционального состояния сердца. У всех пациентов оценивали: размеры полостей, толщину стенок сердца, систолическую и диастолическую функции левого желудочка, состояние клапанного аппарата.
Электрокардиография. Электрокардиографическое исследование проводили в 12-ти отведениях по общепринятой методике на электрокардиографе УSONOS-2500Ф (Hewlett Packard).
Исследование полиморфизмов генов. Исследование полиморфизмов генов проводили в лаборатории фармакогеномики в институте химической биологии и фундаментальной медицины г. Новосибирска (ИХБФМ СО РАН). Для выделения ДНК из клеток букального эпителия использовали метод фенол - хлороформной экстракции. Дезоксинуклеотидтрифосфаты и олигонуклеотидные праймеры были синтезированы в ИХБФМ СО РАН.
Статистический анализ. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS 11.5 for Windows. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 (р - достигнутый уровень значимости). Описание качественных данных проводилось путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных частот встречаемости признаков. Оценку значимости межгрупповых различий и соответствие частот встречаемости генотипов в наблюдаемой выборке закону Харди-Вайнберга проводили при помощи критерия Хи-квадрат. В случае неприменимости данного критерия (наличие в ячейках таблицы сопряженности ожидаемых частот, меньших 5) использовали двусторонний точный тест Фишера. Попарное сравнение частот встречаемости признаков в группах проводили при помощи критерия Стьюдентаа для сравнения частот с поправкой Йейтса на непрерывность.
Силу ассоциаций генотипических характеристик изученных генов с риском развития неблагоприятного исхода оценивали по значениям показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала. Определяли среднее значение и стандартную ошибку среднего значения исследуемых количественных переменных (Mm). Однофакторный дисперсионный анализ проводили при условии выбора отдельных факторов влияния.
результаты обследования и их обсуждение
- Клиническая характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью
Основной причиной развития ХСН во всех трех исследуемых группах была ИБС. Однако у больных с II ФК ХСН и III-IV ФК ХСН достоверно чаще регистрировалось сочетание ИБС с АГ, по сравнению с пациентами I ФК ХСН (87,5% и 89,2% против 70,2% соответственно, р<0,05). Во 2-й и в 3-й группах преобладали пациенты с постинфарктным кардиосклерозом, по сравнению с больными 1-й группы (65,6% и 90,4% против 19,1% соответственно, р<0,01), а в 3-й группе по сравнению с пациентами 2-й группы с II ФК ХСН (р<0,01).
Анализ состояния внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ в процессе 12-месячного проспективного наблюдения отражал явную тенденцию к неуклонному нарастанию ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ во всех 3-х группах пациентов, в связи с чем КДР как в 1-й группе с ХСН I ФК (по NYHA) (56,60,89 мм), так и во 2-й группе (58,52,9 мм) и, в особенности, в 3-й группе (59,71,3 мм) явно преобладал (на 2,9%, 6,4% и 8,5% соответственно, р<0,05) над максимальным показателем нормы (до 55,0 мм) (табл. 2).
Таблица 2. Показатели внутрисердечной гемодинамики в зависимости от ФК ХСН через 12 месяцев проспективного наблюдения (Mm)
Эхо-КГ показатели | 1 группа I ФК ХСН | ,% | 2 группа II ФК ХСН | ,% | 3 группа III-IV ФК ХСН | ,% |
КДР (мм) | 56,61,1# | +5,6 | 58,52,9 | +7,3 | 59,71,3 | +2,6 |
КСР (мм) | 34,91,6# | +6,1 | 36,71,8 | +2,8 | 40,12,2 | +0,8 |
ФУ % | 33,11,5 | +3,1 | 31,11,7 | -6,0 | 29,81,3 | -3,2 |
ФВ % | 58,17,4*## | +6,2 | 45,23,9# | +2,3 | 36,34,5 | -5,2 |
П (мм) | 42,91,8*# | -2,3 | 47,42,1 | -4,0 | 51,82,5 | +0,8 |
МЖП (мм) | 10,70,5# | -8,5 | 11,70,8# | -3,3 | 13,90,7 | +3,0 |
ЗСЛЖ (мм) | 10,10,2*# | -4,7 | 11,90,5 | +6,3 | 13,20,9 | +4,8 |
Е/А | 0,910,12# | -5,2 | 0,780,21 | -7,1 | 0,690,14 | -15,9 |
Примечание. * - достоверность отличий от показателя второй группы (р<0,05); # - достоверность отличий от показателя третьей группы: # - (р<0,05), ## - (р<0,01); ,% - отличие от показателей внутрисердечной гемодинамики по сравнению с началом исследования.
Наряду с этим прослеживалось явное снижение инотропной функции ЛЖ, в особенности в 3-й группе, в связи с чем по своей средней величине ФВ ЛЖ оказалась сниженной (36,34,5%), по сравнению с 1-й (58,17,4%, р<0,05) и 2-й (45,23,9%, р<0,05) группами. Этим изменениям сопутствовала явная гипертрофия ЛЖ, прежде всего в 3-й группе, и, как следствие этого, диастолическая дисфункция ЛЖ, как во 2-й, так и в, особенности, в 3-й группах. Данные, касающиеся развития гипертрофии ЛЖ, являются важными для диагностики ХСН, поскольку в последние годы большая значимость придается патогенетическим механизмам диастолической дисфункции в развитии ХСН (Беленков Ю.Н. и соавт., 2006).
Учитывая результаты годичного проспективного наблюдения в соответствии с принятыми нами критериями, в группу А с благоприятным течением ХСН включены 142 пациента (62,8%), а именно: 37 человек (26,1%) из 1-й группы, 63 человека (44,3%) из 2-й и 42 человека (29,6%) из 3-й группы. В группу Б с неблагоприятным течением ХСН вошли 84 пациента (37,2%): 10 (11,9%) - из 1-й группы, 33 (39,3%) - из 2-й и 41 пациент (48,8%) - из 3-й группы. В группе Б в процессе 12-месячного проспективного наблюдения по первичной конечной точке зарегистрировано 7 случаев (8,3%) с летальным исходом от сердечно-сосудистых причин.
По данным Эхо-КГ у пациентов группы Б с неблагоприятным течением ХСН через год диагностировалось ишемическое и/или постинфарктное ремоделирование миокарда, проявлявшееся существенным (р<0,05) увеличением размера ЛП (на 8,1%), тенденцией к возрастанию КДР до 56,7 мм и явным снижением инотропной функции ЛЖ, в связи с чем ФВ снизилась на 11,3% - до 43,9% (р<0,05) (табл. 3). Этому сопутствовала диастолическая дисфункция ЛЖ с достоверным (р<0,05) замедлением его наполнения, в связи с чем показатель Е/А (0,850,3) уменьшился на 4,9%.
Таблица 3. Данные Эхо-КГ у больных в зависимости от характера течения ХСН (Mm)
Эхо-КГ показатели | Группа А благоприятное течение ХСН (n=142) | Группа Б неблагоприятное течение ХСН (n=84) | ||
исходно | Через год (, %) | исходно | Через год (, %) | |
КДР (мм) | 52,95,3 | + 2,2 | 56,78,2 | + 5,7 |
КСР (мм) | 34,47,1 | + 0,8 | 42,37,5 | + 3,4 |
ФУ % | 31,36,9 | + 0,7 | 27,34,2 | -1,7 |
ФВ % | 49,38,7 | + 5,1* | 41,37,3 | -11,3 |
П (мм) | 41,24,3 | + 1,5* | 43,94,3 | + 8,1 |
МЖП (мм) | 11,31,2 | + 0,8 | 11,92,0 | + 2,0 |
ЗСЛЖ (мм) | 10,61,1 | -2,9 | 10,91,2 | + 1,8 |
Е/А | 0,920,2 | + 4,5* | 0,850,3 | -4,9 |
Примечание. * - р<0,05, показатель , % группы А, достоверно отличающийся от показателя ,% группы Б.
У пациентов с неблагоприятным течением ХСН гипертрофия МЖП имела тенденцию к нарастанию в большей степени, чем у пациентов с благоприятным течением ХСН (на 2,0% и 0,8% соответственно). Толщина ЗСЛЖ в группе А уменьшилась на 2,9%, а в группе Б увеличилась на 1,8%, однако изменение этих показателей оказалось несущественным. В целом данные результаты свидетельствуют о том, что показатели систолической и диастолической дисфункции ЛЖ при неблагоприятном течении ХСН в группе Б прогрессивно ухудшались, в отличие от таковых в группе А, что отражало естественное прогредиентное развитие основной патологии с неуклонным аддитивным накоплением факторов риска.
Таким образом, через 12 месяцев проспективного наблюдения у больных ИБС диагностировалась большая частота и тяжесть ассоциированных факторов риска (в частности, с постинфарктным и/или ишемическим ремоделированием миокарда ЛЖ, диастолической дисфункцией, гипертрофией миокарда и др.), в связи с чем увеличилась численность пациентов с более тяжелым III-IV ФК ХСН (37,4%), доля пациентов с II ФК ХСН снизилась до 39,7%, а с I ФК ХСН (22,8%) практически не изменилась. При этом примерно у 1/3 обследованных (у 84 - 37,2%) пациентов в группе Б ухудшились показатели структурно-функционального состояния сердца и внутрисердечной гемодинамики, увеличилась выраженность симптомов ХСН, а также возросла частота госпитализаций по поводу прогрессирования СН на фоне адекватно проводимой патогенетической терапии. Все это свидетельствовало о том, что у больных с ишемическим ремоделированием миокарда ХСН неуклонно прогрессирует и является прогностически неблагоприятным и доминирующим фактором осложнения ИБС, существенно снижающая качество жизни и выживаемость.
- Возможности комплексного анализа полиморфизма генов цитокинов в прогнозировании течения ИБС, отягощенной ХСН
Результаты исследования полиморфного локуса G-308A гена ФНО- в целом в группе контроля и в группе больных, а также в зависимости от пола представлены на рис. 1.
Частота аллеля G и генотипа G/G в целом была достоверно выше, а частота аллеля A и генотипа А/А регистрировалась достоверно реже у пациентов с ХСН, чем в группе контроля. Следовательно, аллель G (OR=2.554, C.I.=[1.724-3.785], p=1.849*10-6) и генотип G/G (OR=11.948, C.I.=[3.406-41.905], p=2.11*10-6) являются факторами риска развития ХСН, а аллель А (OR=0.392, C.I.=[0.264-0.580], p=1.849*10-6) и генотип А/А (OR=0.084, C.I.=[0.024-0.294], p=2.11*10-6) проявили себя как протективные факторы.
Исследование полиморфного локуса G-308A гена ФНО- в зависимости от пола выявило тесную взаимосвязь аллеля G (у мужчин - OR=2.671, C.I.=[1.524-4.679], p=0.0004; у женщин - OR=2.115, C.I.=[1.201-3.724), p=0.009] с риском развития ХСН, а аллель А (у мужчин - OR=0.374, C.I.=[0.214-0.656], p=0.0004; у женщин - OR=0.473, C.I.=[0.269-0.832], p=0.009) и генотип А/А (у мужчин - OR=0.11, C.I.=[0.021-0.568], p=0.002; у женщин - OR=0.072, C.I.=[0.009-0.583], p=0.002) проявили себя протективными факторами как у мужчин, так и у женщин, тогда как генотип G/G ассоциировался с риском развития заболевания только у лиц мужского пола (OR=9.075, C.I.=[1.761-46.771], p=0.002).
Рис. 1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса G-308A гена ФНО- (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).
Результаты исследования полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 в целом в группе контроля и в у больных ХСН представлены на рис. 2.
Частота аллеля С и генотипа С/С в целом достоверно доминировала, а частота аллеля Т и генотипа С/Т достоверно регрессировала у пациентов с ХСН, по сравнению с группой контроля. Следовательно, аллель С (OR=2.413, C.I.=[1.702-3.422], p=5.31*10-7) и генотип С/С (OR=4.722, C.I.=[1.638-13.611], p=0.002) являются фактором риска развития ХСН, а аллель Т (OR=0.41, C.I.=[0.292-0.588], p=5.31*10-7) и генотип С/Т (OR=0.328, C.I.=[0.208-0.518], p=1.1*10-6) проявили себя как протективные факторы.
Исследование полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 в зависимости от пола показало, что аллель С (у мужчин - OR=2.062, C.I.=[1.264-3.363], p=0.003; у женщин - OR=2.923, C.I.=[1.734-4.926], p=0.00004) и генотип С/С (у мужчин - OR=2.910, C.I.=[1.033-8.197], p=0.0352; у женщин - OR=4.417, C.I.=[1.361-14.328], p=0.009) ассоциировался с повышенным риском развития ХСН, в то время как аллель Т (у мужчин - OR=0.485, C.I.=[0.297-0.791], p=0.003; у женщин - OR=0.342, C.I.=[0.203-0.577], p=0.00004) и генотип С/Т (у мужчин - OR=0.407, C.I.=[0.221-0.750], p=0.003; у женщин - OR=0.221, C.I.=[0.106-0.458], p=0.00003) проявили себя в качестве протективных факторов как у мужчин, так и у женщин.
Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма С+3953Т гена ИЛ-1 (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).
Проведенный анализ не выявил достоверных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена ИЛ-1Ра (VNTR intron 2) в целом у больных ИБС, отягощенной ХСН, и в группе контроля.
Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров генов провоспалительных цитокинов ФНО- и ИЛ-1 в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 4).
Так, частота генотипа G/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО- во 2-й (78,1%, р<0,05) и 3-й группах больных ХСН (88,0%, р<0,001) высокодостоверно преобладала над таковыми в первой группе (57,4%). Частота встречаемости генотипа G/A достоверно чаще регистрировалась в 1-й по сравнению с 3-й группой (36,2% против 12,0%, р<0,05). Различия по частоте аллеля G (I ФК - 75,5%, II ФК - 89,1% и III-IV ФК - 94,0%) и аллеля А (I ФК - 24,5%, II ФК - 10,9% и III-IV ФК - 6,0%) в 1-й/2-й (р<0,05) и в 1-й/3-й группах (р<0,001) также оказались существенными.
Частота генотипа С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 во 2-й и в 3-й группах достоверно преобладала (67,7% и 81,9%, р< 0,05 и p<0,001, соответственно) над таковой в 1-й группе (42,6%), а во 2-й группе оказалась значимо выше, чем в 1-й (р<0,05). В то же время, генотип C/T в 1-й группе (51,1%) встречался чаще, чем во 2-й и 3-й (30,2% и 16,9%, р<0,05 и р<0,001). Различия по частотам аллеля С (I ФК - 68,1%, II ФК - 82,8% и III-IV ФК - 90,4%) и аллеля Т (I ФК- 31,9%, II ФК - 17,2% и III-IV ФК - 9,6%) также оказались существенными (I ФК/II ФК - р<0,05, II ФК/III-IV ФК - р<0,001).
Таблица 4. Распределение частот встречаемости генотипов и аллелей гена ФНО- (G-308A), гена ИЛ-1 (С+3953Т) и гена ИЛ-1Ра (VNTR intron 2) в зависимости от ФК ХСН
Генетический маркер | 1 группа I ФК ХСН (n = 47) | 2 группа II ФК ХСН (n = 96) | 3 группа III-IV ФК ХСН (n = 83) |
Генотип G/G (ФНО-) | 27 (57,4%) | 75 (78,1%)* | 73 (88,0%)** |
Генотип G/A (ФНО-) | 17 (36,2%) | 21 (21,9%) | 10 (12,0%)* |
Генотип A/A (ФНО-) | 3 (6,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
Аллель G (ФНО-) | 71 (75,5%) | 171 (89,1%)* | 156 (94,0%)** |
Аллель A (ФНО-) | 23 (24,5%) | 21 (10,9%)* | 10 (6,0%)** |
Генотип С/C (ИЛ-1) | 20 (42,6%) | 65 (67,7%)*# | 68 (81,9%)** |
Генотип C/T (ИЛ-1) | 24 (51,1%) | 29 (30,2%)* | 14 (16,9%)** |
Генотип Т/Т (ИЛ-1) | 3 (6,4%) | 2 (2,1%) | 1 (1,2%) |
Аллель С (ИЛ-1) | 64 (68,1%) | 159 (82,8%)* | 150 (90,4%)** |
Аллель Т (ИЛ-1) | 30 (31,9%) | 33 (17,2%)* | 16 (9,6%)** |
Генотип 2R/2R (ИЛ-1Ра) | 11 (23,4%) | 16 (16,7%) | 15 (18,1%) |
Генотип 2R/4R (ИЛ-1Ра) | 14 (29,8%) | 29 (30,2%) | 25 (30,1%) |
Генотип 4R/4R (ИЛ-1Ра) | 21 (44,7%) | 41 (42,7%) | 40 (48,2%) |
Генотип 2R/5R+4R/5R (ИЛ-1Ра) | 1 (2,1%) | 10 (10,4%) | 3 (3,6%) |
Аллель 2R (ИЛ-1Ра) | 36 (38,3%) | 61 (31,8%) | 55 (33,1%) |
Аллель 4R (ИЛ-1Ра) | 56 (59,6%) | 111 (57,8%) | 105 (63,3%) |
Примечание. *- p<0,05, **- p<0,001, достоверность различий по сравнению с I ФК; #- p<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.
Изучение распределения частот встречаемости различных генотипов и аллелей генов в группах с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания (табл. 5) показало, что среди пациентов с неблагоприятным характером течения ХСН (группа Б) достоверно реже встречались носители аллеля А (6,5% и 15,1% соответственно, р<0,05) и генотипа G/A (10,7% и 27,5% соответственно, р<0,01) полиморфного локуса G-308A гена ФНО- по сравнению с пациентами с благоприятным течением ХСН. Следовательно, аллель А (OR=0.393, C.I.=[0.196-0.784], p=0.006) и генотип G/A (OR=0.315, C.I.=[0.144-0.690], p=0.003) ассоциируются с протективными свойствами в отношении характера течения ХСН у больных ИБС, а аллель G (OR=2.547, C.I.=[1.275-5.088], p=0.006) и генотип G/G (OR=3.175, C.I.=[1.449-6.957], p=0.003) являются прогностическими факторами неблагоприятного течения заболевания.
У пациентов группы Б с неблагоприятным характером течения ХСН достоверно чаще встречались аллель С и генотип С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 и достоверно реже - аллель Т и носители генотипа C/T. В связи с этим представляется, что аллель С (OR=2.280, C.I.=[1.296-4.011], p=0.004) и генотип С/С (OR=3.029, C.I.=[1.550-5.917], p=0.0009) ассоциируются с факторами неблагоприятного течения ХСН, в то же время носительство аллеля Т (OR=0.439, C.I.=[0.249-0.772], p=0.004) и генотипа C/T (OR=0.330, C.I.=[0.169-0.645], p=0.0009) проявляет протективные свойства в отношении характера течения ХСН у больных ИБС.
Таблица 5. Распределение частот встречаемости генотипов и аллелей гена ФНО-, гена ИЛ-1 и гена ИЛ-1Ра в зависимости от характера течения ХСН
Генетический маркер | Группа А благоприятное течение ХСН (n = 142) | Группа Б неблагоприятное течение ХСН (n = 84) |
Генотип G/G (ФНО-) | 101 (71,1%) | 74 (88,1%)** |
Генотип G/A (ФНО-) | 39 (27,5%) | 9 (10,7%)** |
Генотип A/A (ФНО-) | 2 (1,4%) | 1 (1,2%) |
Аллель G (ФНО-) | 241 (84,9%) | 157 (93,5%)* |
Аллель A (ФНО-) | 43 (15,1%) | 11 (6,5%)* |
Генотип С/C (ИЛ-1) | 85 (59,9%) | 68 (81,0%)** |
Генотип C/T (ИЛ-1) | 53 (37,3%) | 14 (16,7%)** |
Генотип Т/Т (ИЛ-1) | 4 (2,8%) | 2 (2,4%) |
Аллель С (ИЛ-1) | 223 (78,5%) | 150 (89,3%)** |
Аллель Т (ИЛ-1) | 61 (21,5%) | 18 (10,7%)** |
Генотип 2R/2R (ИЛ-1Ра) | 27 (19,0%) | 15 (17,9%) |
Генотип 2R/4R (ИЛ-1Ра) | 40 (28,2%) | 28 (33,3%) |
Генотип 4R/4R (ИЛ-1Ра) | 67 (47,2%) | 35 (41,7%) |
Генотип 2R/5R+4R/5R (ИЛ-1Ра) | 8 (5,6%) | 6 (7,1%) |
Аллель 2R (ИЛ-1Ра) | 94 (33,1%) | 58 (34,5%) |
Аллель 4R (ИЛ-1Ра) | 174 (61,3%) | 98 (58,3%) |
Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01, достоверность различий по сравнению с группой А.
Исследование функции эндотелия выявило достоверные различия в отношении ЭЗД и ЭНЗД у больных с разными генотипами гена ИЛ-1 (С+3953). Так, среди пациентов, имевших генотип С/С, по сравнению с пациентами, имевших генотипы С/Т и Т/Т, ЭЗД (6,50,25 против 7,60,27 и 7,80,31 соответственно, p<0,05) и ЭНЗД (12,80,3 против 14,20,32 и 13,70,34 соответственно, p<0,05) оказались существенно сниженными.
Оценка структурно-функционального состояния ЛЖ по данным Эхо-КГ у больных ХСН с особенностями генотипирования цитокинов, в частности, генов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-1Ра, обнаружила достоверные различия только в отношении ФВ ЛЖ для гена ИЛ-1. У пациентов с генотипом С/С ФВ ЛЖ оказалась существенно сниженной, по сравнению с таковой у больных ХСН носителей аллеля Т (43,2% против 54,1%, р<0,05).
3. Оценка роли полиморфизмов гена эндотелиальной NO-синтазы и индуцибельной NОЦсинтазы в патогенезе ХСН
Результаты исследования частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS в целом в группе контроля и в группе больных ХСН с учетом пола обследованных представлены на рис. 3.
Рис. 3. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).
Анализ полученных данных свидетельствует о том, что аллель Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS (OR=1.731, C.I.=[1.229-2.438], p=0.002) и генотип Glu/Glu (OR=1.842, C.I.= [1.286-2.638], p=0.0008) являются факторами риска развития ХСН, а аллель Asp (OR=0.578, C.I.=[0.410-0.814], p=0.002) и генотип Glu/Asp (OR=0.478, C.I.=[0.301-0.759], p=0.002) проявили себя как протективные факторы.
Однако оценка частоты встречаемости полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS в зависимости от пола выявила, что более высокий риск развития ХСН ассоциировался с аллелем Glu (OR=2.451, C.I.=[1.525-3.939], p=0.0002) и генотипом Glu/Glu (OR=2.171, C.I.=[1.289-3.656], p=0.003), а аллель Asp (OR=0.408, C.I.=[0.254-0.656], p=0.0002) и генотип Glu/Asp (OR=0.278, C.I.=[0.144-0.537], p=0.00009) проявили себя как протективный фактор только у лиц мужского пола, тогда как среди женщин статистически значимых закономерностей между группами контроля и больных мы не обнаружили.
На основании анализа по распределению частот генотипов гена iNOS (CCTTT)n у больных ХСН установлены достоверные (р<0,05) различия по сравнению с группой здоровых. Действительно, аллели (CCTTT)13 (33,0% против 22,8%, р<0,05), и (CCTTT)14 (9,3% против 4,8%, р<0,05) у пациентов с ХСН преобладали над частотой встречаемости в контроле (рис. 4).
Следовательно, увеличение количества повторов полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS до 13 (OR=1.666, C.I.=[1.180-2.351], p=0.004) и до 14 (OR=2.041, C.I.=[1.075-3.875], p=0.026) ассоциировалось с повышенным риском развития ХСН.
Рис. 4. Частота встречаемости аллелей полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).
При исследовании полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS в зависимости от пола, выяснилось, что аллель (CCTTT)13 в большей мере ассоциировался с риском развития ХСН (OR=2.262, C.I.=[1.354-3.779], p=0.002), а аллель (CCTTT)11 (OR=0.589, C.I.=[0.368-0.944], p=0.027) проявил себя как кардиопротективный фактор только у мужчин, тогда как среди женщин статистически значимых различий между группами контроля и больных ИБС с ХСН не обнаружены.
Достоверно значимых различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена eNOS (VNTR intron 4) у больных ХСН и в группе контроля, а также в зависимости от пола получено не было.
Анализ частот генотипов изучаемых полиморфных локусов генов eNOS и iNOS в зависимости от функционального класса ХСН (табл. 6) обнаружил прямую взаимосвязь увеличения тяжести ФК с частотой встречаемости генотипа Glu/Glu (I ФК - 51,1% и II ФК - 69,8% соответственно, р<0,05) полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS.
Аллель (CCTTT)14 полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS достоверно чаще встречался у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью IIIЦIV ФК ХСН, по сравнению с I ФК (13,9% и 4,3% соответственно, р<0,05). Аллель (CCTTT)11 по своей частоте преобладал у пациентов с I ФК по сравнению с больными с II ФК ХСН (р<0,05) и с IIIЦIV ФК (р<0,001) (I ФК - 31,9%, II ФК - 18,2% и IIIЦIV ФК - 15,7%), а аллель (CCTTT)12 чаще (р<0,05) регистрировался у пациентов с II ФК и IIIЦIV ФК ХСН, чем у пациентов с I ФК (I ФК - 25,5%, II ФК - 39,6% и IIIЦIV ФК - 35,5%).
Таблица 6. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов (CCTTT)n гена iNOS, Glu298Asp и VNTR intron 4 гена eNOS в зависимости от ФК ХСН
Генетический маркер | 1 группа I ФК ХСН (n = 47) | 2 группа II ФК ХСН (n = 96) | 3 группа III-IV ФК ХСН (n = 83) |
Аллель (CCTTT)10 (iNOS) | 3 (3,2%) | 4 (2,1%) | 4 (2,4%) |
Аллель (CCTTT)11 (iNOS) | 30 (31,9%) | 35 (18,2%)* | 26 (15,7%)** |
Аллель (CCTTT)12 (iNOS) | 24 (25,5%) | 76 (39,6%)** | 59 (35,5%)* |
Аллель (CCTTT)13 (iNOS) | 33 (35,1%) | 62 (32,3%) | 54 (32,5%) |
Аллель (CCTTT)14 (iNOS) | 4 (4,3%) | 15 (7,8%) | 23 (13,9%)* |
Генотип Glu/Glu (eNOS) | 24 (51,1%) | 67 (69,8%)* | 57 (68,7%) |
Генотип Glu/Asp (eNOS) | 19 (40,4%) | 23 (24,0%) | 20 (24,1%) |
Генотип Asp/Asp (eNOS) | 4 (8,5%) | 6 (6,3%) | 6 (7,2%) |
Аллель Glu (eNOS) | 67 (71,3%) | 157 (81,8%) | 134 (80,7%) |
Аллель Asp (eNOS) | 27 (28,7%) | 35 (18,2%) | 32 (19,3%) |
Генотип 4a/4a (eNOS) | 1 (2,1%) | 4 (4,2%) | 1 (1,2%) |
Генотип 4a/4b (eNOS) | 16 (34,0%) | 27 (28,1%) | 26 (31,3%) |
Генотип 4b/4b (eNOS) | 30 (63,8%) | 65 (67,7%) | 65 (67,5%) |
Аллель 4а (eNOS) | 18 (19,1%) | 35 (18,2%) | 28 (16,9%) |
Аллель 4b (eNOS) | 76 (80,9%) | 157 (81,8%) | 138 (83,1%) |
Примечание. *- p<0,05, **- p<0,001, достоверность различий по сравнению с I ФК.
У пациентов с неблагоприятным течением ХСН в группе Б аллель Glu (86,3% и 75,0% соответственно, р<0,01) и генотип Glu/Glu (77,4% и 58,5% соответственно, р<0,01) полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS встречался достоверно чаще, по сравнению с группой А с благоприятным течением СН (табл. 7). При этом генотип Glu/Asp чаще встречался в группе А, по сравнению с группой Б (33,1% и 17,9% соответственно, р<0,05). В группе А также достоверно чаще встречался аллель Asp, по сравнению с группой Б (25,0% против 13,7% соответственно, р<0,01).
Итак, проведенный количественный анализ убедительно продемонстрировал, что аллель Glu (OR=2.101, C.I.=[1.255-3.519], p=0.004) и генотип Glu/Glu эндотелиальной NOS (OR=2.454, C.I.=[1.261-4.775], p=0.007) являются факторами неблагоприятного течения ХСН, а ее генотип Glu/Asp (OR=0.408, C.I.=[0.209-0.793], p=0.007) и носительство аллеля Asp (OR=0.486, C.I.=[0.284-0.797], p=0.004) ассоциируются с благоприятным характером течения патологии.
Аллель (CCTTT)14 полиморфного локуса гена iNOS явно преобладал (почти в 3 раза) у пациентов с неблагоприятным течением патологии в группе Б, по сравнению с группой А (16,7% и 4,9% соответственно, р<0,001). Соответственно, аллель (CCTTT)14 проявил себя в качестве фактора неблагоприятного течения ХСН (OR=5.571, C.I.=[2.238-9.338], p=0.0001).
Таблица 7. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов (CCTTT)n гена iNOS, Glu298Asp и VNTR intron 4 гена eNOS в зависимости от характера течения ХСН
Генетический маркер | Группа А благоприятное течение (n = 142) | Группа Б неблагоприятное течение (n = 84) |
Аллель (CCTTT)10 (iNOS) | 7 (2,5%) | 4 (2,4%) |
Аллель (CCTTT)11 (iNOS) | 55 (19,4%) | 36 (21,4%) |
Аллель (CCTTT)12 (iNOS) | 106 (37,3%) | 53 (31,5%) |
Аллель (CCTTT)13 (iNOS) | 102 (35,9%) | 47 (28,0%) |
Аллель (CCTTT)14 (iNOS) | 14 (4,9%) | 28 (16,7%)** |
Генотип Glu/Glu (eNOS) | 83 (58,5%) | 65 (77,4%)** |
Генотип Glu/Asp (eNOS) | 47 (33,1%) | 15 (17,9%)* |
Генотип Asp/Asp (eNOS) | 12 (8,5%) | 4 (4,8%) |
Аллель Glu (eNOS) | 213 (75,0%) | 145 (86,3%)** |
Аллель Asp (eNOS) | 71 (25,0%) | 23 (13,7%)** |
Генотип 4a/4a (eNOS) | 4 (2,8%) | 2 (2,4%) |
Генотип 4a/4b (eNOS) | 41 (28,9%) | 28 (33,3%) |
Генотип 4b/4b (eNOS) | 97 (68,3%) | 54 (64,3%) |
Аллель 4а (eNOS) | 49 (17,3%) | 32 (19,0%) |
Аллель 4b (eNOS) | 235 (82,7%) | 136 (81,0%) |
Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01, достоверность различий по сравнению с группой А.
Среди пациентов, имевших генотип Glu/Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS, ЭЗД и ЭНЗД оказались существенно сниженными, по сравнению с таковыми у пациентов, имевших генотип Asp/Asp (6,80,26% против 7,90,35% и 12,10,41% против 14,70,38% соответственно, р<0,05). Среди пациентов, имевших аллели (CCTTT)13+(CCTTT)14 полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS, ЭЗД была существенно сниженной по сравнению с данными показателями при ХСН у пациентов с аллелями (CCTTT)10+(CCTTT)11 и (CCTTT)12 (5,50,19% против 7,10,21% и 6,50,34% соответственно, р<0,05). Тщательно проведенный статистический анализ не выявил значимых различий значений этих показателей у пациентов с разными генотипами полиморфного локуса NOS-VNTR гена eNOS.
Статистически значимые различия между показателями внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ в зависимости от генотипов полиморфных локусов (CCTTT)n гена iNOS, Glu298Asp и VNTR intron 4 гена eNOS обнаруживались только в отношении ФВ ЛЖ для гена iNOS. Так, у пациентов с аллелями (CCTTT)13+(CCTTT)14 гена iNOS ФВ ЛЖ была ниже по сравнению с таковой у носителей аллелей (CCTTT)10+(CCTTT)11 (41,3% против 53,2%, р<0,05).
4. Изучение роли полиморфизмов генов альдостеронсинтазы, предсердного натрийуретического пептида и эндотелина-1 в патогенезе ХСН
Результаты исследования полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы в исследуемых группах представлены на рис. 5.
Рис. 5. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы (*-достоверность различий по сравнению с контролем, р<0,05).
Оказалось, что у больных ИБС, отягощенной ХСН, по сравнению с группой контроля частота генотипа Т/Т достоверно доминировала (34,5% против 18,4%, р<0,05), а частота генотипа С/Т регистрировалась достоверно реже (29,2% против 47,8%, р<0,05).
Следовательно, генотип Т/Т (OR=2.737, C.I.=[1.217-10.459], p=0.004) ассоциировался с высоким риском развития ХСН, а генотип С/Т (OR=0.325, C.I.=[0.185-0.573], p=0.00008) проявил себя протективным фактором.
Исследование частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы в зависимости от пола, выявило, что у мужчин генотип Т/Т (OR=2.584, C.I.=[1.461-9.948], p=0.016) ассоциировался с высоким риском развития ХСН, а генотип С/Т (OR=0.239, C.I.=[0.104-0.553], p=0.0005) проявил себя как протективный фактор. У женщин носительство аллеля Т (OR=1.629, C.I.=[1.032-2.572], р=0.035) и генотипа Т/Т (OR=2.644, C.I.=[1.517-6.124], p=0.001) ассоциировалось с риском развития ХСН, а аллель С (OR=0.614, C.I.=[0.389-0.969], р=0.036) проявил себя в качестве протективного фактора.
Результаты исследования частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса T2238C гена ПНУП в исследуемых группах представлены на рис 6.
Рис. 6. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса T2238C гена ПНУП (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).
У больных ХСН наблюдалась достоверно большая частота аллеля Т (90,0% против 80,9%, р<0,05) и генотипа Т/Т (80,5% против 64,0%, р<0,05) полиморфного локуса T2238C гена ПНУП, а встречаемость аллеля С (10,0% против 19,1%, р<0,05) и генотипа Т/С (19,0% против 33,8%, р<0,05) была достоверно ниже, по сравнению с контролем.
Следовательно, полученные данные свидетельствуют о том, что аллель Т (OR=2.138, C.I.=[1.389-3.291], р=0.0005) и генотип Т/Т (OR=2.318, C.I.=[1.375-7.191], p=0.0003) являются факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель С (OR=0.468, C.I.=[0.304-0.720], р=0.0005) и генотип Т/С (OR=0.447, C.I.=[0.274-0.728], p=0.001) проявили себя как протективные факторы.
Данная закономерность зависела от половой принадлежности больных ХСН: аллель Т проявил себя фактором риска развития ХСН (OR=2.132, C.I.=[1.200-3.787], p=0.009), а аллель С - в качестве протективного фактора (OR=0.469, C.I.=[0.264-0.833], p=0.009) только у мужчин. Тогда как носительство генотипа Т/Т проявилось повышенным риском развития ХСН у больных ИБС как у мужчин (OR=2.265, C.I.=[1.231-5.112], p=0.008), так и у женщин (OR=2.987, C.I.=[1.416-6.514], p=0.012).
Проведенный анализ не выявил достоверных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена ЕТ-1 (полиморфный локус K148N) у больных ХСН и в группе контроля независимо от половой принадлежности.
Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров гена альдостеронсинтазы в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 8). Так, частота генотипа Т/Т в 3-й группе больных ХСН (45,8%) была достоверно выше, по сравнению с 1-й группой (23,4%, p<0,05) и со 2-й группой (30,2%, p<0,05). Частота же генотипа С/С существенно преобладала в 1-й группе (46,8%, р<0,05), по сравнению с 3-й группой (27,7%). Частота аллеля Т в 3-й группе (59,0%) достоверно преобладала над таковой в 1-й (38,3%, р<0,05) и во 2-й группах (45,8%, р<0,05), тогда как частота аллеля С достоверно превышала его значение в 1-й и во 2-й группах, по сравнению с 3-й группой (61,7% и 54,2% против 41,0% соответственно, р<0,05).
Таблица 8. Распределение частот аллелей и генотипов гена альдостеронсинтазы (C-344T), гена ПНУП (T2238C), гена ЕТ-1 (K148N) в зависимости от функционального класса ХСН
Генетический маркер | 1 группа I ФК ХСН (n = 47) | 2 группа II ФК ХСН (n = 96) | 3 группа III-IV ФК ХСН (n = 83) |
Генотип С/С (альдостеронсинтаза) | 22 (46,8%) | 37 (38,5%) | 23 (27,7%)* |
Генотип С/Т (альдостеронсинтаза) | 14 (29,8%) | 30 (31,3%) | 22 (26,5%) |
Генотип Т/Т (альдостеронсинтаза) | 11 (23,4%) | 29 (30,2%)# | 38 (45,8%)* |
Аллель С (альдостеронсинтаза) | 58 (61,7%) | 104 (54,2%)# | 68 (41,0%)** |
Аллель Т (альдостеронсинтаза) | 36 (38,3%) | 88 (45,8%)# | 98 (59,0%)** |
Генотип T/T (ПНУП) | 32 (68,1%) | 78 (81,3%) | 72 (86,7%)* |
Генотип T/C (ПНУП) | 14 (29,8%) | 18 (18,8%) | 11 (13,3%)* |
Генотип C/C (ПНУП) | 2 (2,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
Аллель T (ПНУП) | 78 (83,0%) | 174 (90,6%) | 155 (93,4%)* |
Аллель C (ПНУП) | 16 (17,0%) | 18 (9,4%) | 11 (6,6%)* |
Генотип G/G (ЕТ-1) | 31 (66,0%) | 63 (65,6%) | 57 (68,7%) |
Генотип G/T (ЕТ-1) | 16 (34,0%) | 31 (32,3%) | 24 (28,9%) |
Генотип T/T (ЕТ-1) | 0 (0,0%) | 2 (2,1%) | 2 (2,4%) |
Аллель G (ЕТ-1) | 78 (83,0%) | 157 (81,8%) | 138 (83,1%) |
Аллель T (ЕТ-1) | 16 (17,0%) | 2 (18,2%) | 28 (16,9%) |
Примечание. *- p<0,05, **- p<0,01, достоверность различий по сравнению с I ФК; #- p<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.
Таким образом, аллель Т и генотип Т/Т полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы ассоциированы с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН. Тогда как аллель С и генотип С/С проявили себя как протективные факторы.
Анализ влияния полиморфизма T2238C гена ПНУП на степень ФК у больных ХСН показал, что аллель Т (93,4% против 83,0%, р<0,05) и генотип Т/Т (86,7% против 68,1% р<0,05) достоверно чаще встречались у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью IIIЦIV ФК ХСН по сравнению с I ФК. Генотип Т/С и аллель С, напротив, чаще регистрировались у пациентов с I ФК ХСН, чем у пациентов IIIЦIV ФК ХСН (29,8% против 13,3%, р<0,05 и 17,0% против 6,0%, р<0,05, соответственно). Соответственно, носительство аллеля Т и генотипа Т/Т ассоциировалось с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН, а аллель С и генотип Т/С проявили себя в качестве протективных факторов.
Анализ ассоциации полиморфизмов гена альдостеронсинтазы с характером течения ХСН показал, что встречаемость аллеля Т и генотипа С/Т полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы достоверно чаще регистрировалась у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (группа Б), по сравнению с пациентами с благоприятным течением ХСН (группа А) (57,7% против 44,0%, р<0,01 и 39,3% против 23,2%, р<0,05, соответственно) (табл. 9). Аллель С и генотип С/С, напротив, преобладали в группе А по сравнению с группой Б (56.0% против 42,3%, р<0,01 и 44,4% против 22,6%, р<0,01, соответственно).
Таблица 9. Распределение частот генотипов гена альдостеронсинтазы (C-344T), гена ПНУП (T2238C) и гена ЕТ-1 (K148N) в зависимости от характера течения ХСН
Генетический маркер | Группа А благоприятное течение ХСН (n = 142) | Группа Б неблагоприятное течение ХСН (n = 84) |
Генотип С/С (альдостеронсинтаза) | 63 (44,4%) | 19 (22,6%)** |
Генотип С/Т (альдостеронсинтаза) | 33 (23,2%) | 33 (39,3%)* |
Генотип Т/Т (альдостеронсинтаза) | 46 (32,4%) | 32 (38,1%) |
Аллель С (альдостеронсинтаза) | 159 (56,0%) | 71 (42,3%)** |
Аллель Т (альдостеронсинтаза) | 125 (44,0%) | 97 (57,7%)** |
Генотип T/T (ПНУП) | 110 (77,5%) | 72 (85,7%) |
Генотип T/C (ПНУП) | 31 (21,8%) | 12 (14,3%) |
Генотип C/C (ПНУП) | 1 (0,7%) | 0 (0,0%) |
Аллель T (ПНУП) | 251 (88,4%) | 156 (92,9%) |
Аллель C (ПНУП) | 33 (11,6%) | 12 (7,1%) |
Генотип G/G (ЕТ-1) | 91 (64,1%) | 60 (71,4%) |
Генотип G/T (ЕТ-1) | 48 (33,8%) | 23 (27,4%) |
Генотип T/T (ЕТ-1) | 3 (2,1%) | 1 (1,2%) |
Аллель G (ЕТ-1) | 230 (81,0%) | 143 (85,1%) |
Аллель T (ЕТ-1) | 54 (19,0%) | 25 (14,9%) |
Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01, достоверность различий по сравнению с группой А.
Следовательно, генотип С/Т (OR=3.316, C.I.=[1.630-6.706], p=0.0007) и носительство аллеля Т (OR=1.738, C.I.=[1.182-2.555], p=0.005) проявили себя в качестве факторов неблагоприятного течения ХСН, а генотип С/С (OR=0.434, C.I.=[0.219-0.858], p=0.015) и аллель С (OR=0.575, C.I.=[0.391-0.846], p=0.005) отражали протективные влияния в отношении характера течения ХСН у больных ИБС.
Результаты исследования сосудодвигательной функции эндотелия показали, что среди пациентов, имевших генотип G/G полиморфного локуса K148N гена ЕТ-1, ЭЗД оказалась существенно сниженной, по сравнению с носителями генотипа G/T (5,10,8 против 6,90,9, р<0,05).
Оценка влияния различных генотипов полиморфных локусов C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП и K148N гена ЕТ-1 на структурно-функциональное состояние ЛЖ по данным Эхо-КГ у больных ХСН обнаружила достоверные различия только в отношении ФВ ЛЖ и гипертрофии МЖП для гена альдостеронсинтазы: у пациентов с генотипом Т/Т ФВ ЛЖ, отражающая инотропную функцию миокарда, оказалась существенно сниженной (на 21,4%) по сравнению с таковой у больных ХСН с генотипом С/С (44,2% против 56,2%, р<0,05), а толщина МЖП у носителей генотипа Т/Т преобладала над таковой у носителей генотипа С/С (12,3 мм против 10,6 мм, р<0,05).
5. Полиморфизмы генов 1- и 2-адренорецепторов в патогенезе ХСН у больных ИБС
Результаты исследования полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора в исследуемых группах представлены на рис. 7.
Рис. 7. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).
Оказалось, что в целом у больных ИБС с ХСН по сравнению с группой контроля частота аллеля Gly (16,6% против 6,6%, р<0,05), генотипа Gly/Arg (22,6% и 11,8% соответственно, р<0,05) и генотипа Gly/Gly (5,3% против 0,7%, р<0,05) полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора достоверно доминировала, а частота аллеля Arg (83,4% и 93,4% соответственно р<0,05) и генотипа Arg/Arg (72,1% против 87,5%, р<0,05) была достоверно ниже.
Таким образом, аллель Gly (OR=2.807, C.I.=[1.638-4.810], p=0.0001), генотип Gly/Arg (OR=2.327, C.I.=[1.265-4.280], p=0.006) и генотип Gly/Gly (OR=8.761, C.I.=[1.124-68.301], p=0.013) являются факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель Arg (OR=0.356, C.I.=[0.208-0.610], p=0.0001) и генотип Arg/Arg (OR=0.114, C.I.=[0.015-0.890], p=0.013) проявили себя как протективные факторы.
Данная закономерность не зависела от половой принадлежности больных ХСН: носительство аллеля Gly (у мужчин OR=7.356, C.I.=[3.301-16.393], p=3.361*10-8; у женщин - OR=2.183, C.I.=[1.230-3.877], p=0.007) и генотипа Gly/Arg (у мужчин OR=12.071, C.I.=[4.565-31.918], p=4.833*10-9; у женщин - OR=2.318, C.I.=[1.179-4.560], p=0.014) ассоциировалось с высоким риском развития ХСН, в то время как аллель Arg (у мужчин - OR=0.136, C.I.=[0.061-0.303], p=3.361*10-8; у женщин - OR=0.458, C.I.=[0.258-0.813], p=0.007) и генотип Arg/Arg (у мужчин - OR=0.133, C.I.=[0.016-1.078], p=0.029; у женщин - OR =0.104 C.I.=[0.005-2.075], p=0.047) проявили себя в качестве кардиопротективных факторов и у мужчин, и у женщин.
Анализ полученных данных не выявил существенных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена 2-адренорецептора (полиморфный локус Gln27Glu) в целом у больных ХСН и в группе контроля.
Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров гена 1-адренорецептора в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 10).
Таблица 10. Распределение частот аллелей и генотипов гена 1-адренорецептора (Arg389Gly) и 2-адренорецептора (Gln27Glu) в зависимости от ФК ХСН
Генетический маркер | 1 группа I ФК ХСН (n = 47) | 2 группа II ФК ХСН (n = 96) | 3 группа III-IV ФК ХСН (n = 83) |
Генотип Arg/Arg (1-адренорецептор) | 37 (78,7%) | 76 (79,1%)# | 50 (60,2%) |
Генотип Gly/Arg (1-адренорецептор) | 8 (17,0%) | 17 (17,7%) | 26 (31,3%) |
Генотип Gly/Gly (1-адренорецептор) | 2 (4,3%) | 3 (3,1%) | 7 (8,5%) |
Аллель Arg (1-адренорецептор) | 82 (87,2%) | 169 (88,0%)# | 126 (75,9%)* |
Аллель Gly (1-адренорецептор) | 12 (12,8%) | 23 (12,0%)# | 40 (24,1%)* |
Генотип C/C (2-адренорецептор) | 13 (27,7%) | 21 (21,9%) | 24 (28,9%) |
Генотип C/G (2-адренорецептор) | 19 (40,4%) | 39 (40,6%) | 27 (32,5%) |
Генотип G/G (2-адренорецептор) | 15 (31,9%) | 36 (37,5%) | 32 (38,6%) |
Аллель C (2-адренорецептор) | 45 (47,9%) | 81 (42,2%) | 75 (45,2%) |
Аллель G (2-адренорецептор) | 49 (52,1%) | 111 (57,8%) | 91 (54,8%) |
Примечание. *- p<0,05, достоверность различий по сравнению с I ФК; #- p<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.
Так, частота встречаемости генотипа Arg/Arg существенно преобладала во 2-й группе по сравнению 3-й группой (79,1% против 60,2%, р<0,05). Аллель Gly в 3-й группе с III-IV ФК ХСН по NYHA и со сниженной ФВ ЛЖ по своей частоте преобладал над таковыми во 2-й и в 1-й группах (24,1%, 12,0% и 12,8% соответственно, р<0,05). Аллель Arg, напротив, чаще регистрировался у пациентов с I ФК и II ФК ХСН, по сравнению с 3-й группой (87,2%, 88,0% и 75,9% соответственно, р<0,05).
Анализ ассоциаций полиморфизмов гена 1-адренорецептора с характером течения ХСН показал, что у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (группа Б) генотип Gly/Gly полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора встречался высокодостоверно (в 5 раз) чаще по сравнению с пациентами с благоприятным течением заболевания группы А (10,7% и 2,1% соответственно, р<0,05) (табл. 11). А генотип Arg/Arg, напротив, преобладал в группе А с благоприятным течением ХСН, по сравнению с группой Б (78,9% и 60,7% соответственно, р<0,05). В группе Б также достоверно чаще - в два с лишним раза - встречался аллель Gly (25,0% против 11,6%, р<0,001) и реже аллель Arg (75,0% против 88,4%, р<0,001) по сравнению с группой А.
Таблица 11. Распределение частот генотипов гена 1-адренорецептора (Arg389Gly) и гена 2-адренорецептора (Gln27Glu) в зависимости от характера течения ХСН
Генетический маркер | Группа А благоприятное течение ХСН (n = 142) | Группа Б неблагоприятное течение ХСН (n = 84) |
Генотип Arg/Arg (1-адренорецептор) | 112 (78,9%) | 51 (60,7%)* |
Генотип Gly/Arg (1-адренорецептор) | 27 (19,0%) | 24 (28,6%) |
Генотип Gly/Gly (1-адренорецептор) | 3 (2,1%) | 9 (10,7%)* |
Аллель Arg (1-адренорецептор) | 251 (88,4%) | 126 (75,0%)# |
Аллель Gly (1-адренорецептор) | 33 (11,6%) | 42 (25,0%)# |
Генотип C/C (2-адренорецептор) | 34 (23,9%) | 24 (28,6%) |
Генотип C/G (2-адренорецептор) | 51 (35,9%) | 34 (40,5%) |
Генотип G/G (2-адренорецептор) | 57 (40,1%) | 26 (31,0%) |
Аллель C (2-адренорецептор) | 119 (41,9%) | 82 (48,8%) |
Аллель G (2-адренорецептор) | 165 (58,1%) | 86 (51,2%) |
Примечание. * - р<0,05, # - р<0,001, достоверность различий по сравнению с группой А.
Следовательно, генотип Gly/Gly (OR=6.588, C.I.=[1.711-25.362], p=0.002) и носительство аллеля Gly (OR=2.535, C.I.=[1.532-4.195], p=0.0002) проявили себя в качестве факторов неблагоприятного течения ХСН, а генотип Arg/Arg (OR=0.152, C.I.=[0.039-0.584], p=0.002) и аллель Arg (OR=0.394, C.I.=[0.238-0.653], p=0.0002) ассоциируются с благоприятным характером течения ХСН.
Среди больных ХСН, имевших генотип Gly/Gly генотипами полиморфного локуса Arg389Gly гена 1-адренорецептора показатели ЭЗД и ЭНЗД оказались существенно сниженными, по сравнению с таковыми у пациентов, имевших генотип Arg/Arg (5,10,8 против 7,10,9, р<0,05 и 12,2±0,8 против 13,70,5, р<0,05, соответственно).
Анализ показателей внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ показал, что у больных ХСН с генотипом Gly/Gly полиморфного локуса Arg389Gly гена 1-адренорецептора ФВ была достоверно ниже, по сравнению с пациентами, являвшихся носителями генотипа Arg/Arg (40,46,2% против 52,54,1%, p<0,05). Кроме того, КДР, толщина МЖП и показатель Е/А у обладателей генотипа Gly/Gly существенно превышали таковые у носителей генотипа Arg/Arg (56,22,4 мм против 51,42,1 мм, p<0,05, 10,90,42 мм против 10,10,36 мм, p<0,05, и 0,960,31 против 0,880,13, p<0,05, соответственно). Следовательно, генотип Gly/Gly полиморфного локуса Arg389Gly ассоциировался с негативными изменениями состояния внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС, отягощенной ХСН.
6. Полиморфизмы M235T гена ангиотензиногена, I/D гена ангиотензинпревращающего фермента и А1166С гена рецептора ангиотензина 2 1-го типа в патогенезе ХСН у больных ИБС
Результаты исследования полиморфного локуса М235Т гена АТГ в исследуемых группах представлены на рис. 8.
У больных ИБС, отягощенной ХСН, наблюдалась достоверно большая частота встречаемости генотипа Т/Т (28,3% против 16,2%, р<0,05) и аллеля Т (51,3% против 40,8%, р<0,05) полиморфного локуса М235Т гена АТГ по сравнению с контролем, а частота аллеля М доминировала в группе контроля, по сравнению с группой больных ХСН (59,2% против 48,7%, р<0,05).
Рис. 8. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса М235Т гена АТГ (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).
Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о том, что аллель Т (OR=1.53, C.I.=[1.128-2.073], р=0.006) и генотип Т/Т (OR=2.357, C.I.=[1.270-4.376], p=0.006) являются факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель М (OR=0.654, C.I.=[0.482-0.886], р=0.006) проявил себя как протективный фактор.
Исследование влияния полиморфизма М235Т гена АТГ на риск развития ХСН в зависимости от пола показало, что вариабельность аллеля Т (OR=1.637, C.I.=[1.074-2.498], р=0.022) и генотипа Т/Т (OR=2.718, C.I.=[1.134-6.510], p=0.023) ассоциировалась с повышенным риском развития ХСН, а частоты вариабельности аллеля М (OR=0.611, C.I.=[0.400-0.932], р=0.022) и генотипа М/М (OR=0.368, C.I.=[0.154-0.881], p=0.023) проявили себя как протективные факторы только у лиц мужского пола.
У больных ХСН в целом наблюдалась существенно большая частота встречаемости аллеля D (на 13,2%) и генотипа D/D (на 11,9%) полиморфного локуса I/D гена АПФ по сравнению с группой контроля (52,9% против 39,7%, р<0,05 и 28,8% против 16,9%, р<0,05, соответственно), а вариабельность частот аллеля I и генотипа I/I достоверно чаще идентифицировалась в группе контроля по сравнению с больными ХСН (60,3% против 47,1%, р<0,05 и 37,5% против 23,0%, р<0,05, соответственно) (рис. 9).
Рис. 9. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса I/D гена АПФ (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).
Таким образом, генетический анализ свидетельствует о том, что аллель D (OR=1.704, C.I.=[1.256-2.312], p=0.0006) и генотип D/D (OR=2.772, C.I.=[1.502-5.115], p=0.001) ассоциированы с повышенным риском развития ХСН, в то время как аллель I (OR=0.587, C.I.=[0.433-0.796], p=0.0006) и генотип I/I (OR=0.361, C.I.=[0.196-0.666], p=0.001) проявили себя как протективные факторы. Вместе с тем, анализ частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса I/D гена АПФ в зависимости от пола, показал, что у мужчин носительство аллеля D (OR=1.860, C.I.=[1.218-2.842], p=0.004) и генотипа D/D (OR=3.413, C.I.=[1.428-8.154], p=0.005) ассоциируется с повышенным риском развития ХСН, а аллель I (OR=0.538, C.I.=[0.352-0.821], p=0.004) и генотип I/I (OR=0.293, C.I.=[0.123-0.700], p=0.005) проявили себя как протективные факторы. У лиц женского пола никаких ассоциаций ХСН с данным генетическим маркером не обнаружено.
Анализ особенностей клинических проявлений ХСН во взаимосвязи с ее основным медиатором ишемического ремоделирования миокарда - геном АТ2Р1 показал, что аллель С (OR=1.584, C.I.=[1.121-2.237], p=0.009) и генотип А/С (OR=1.983, C.I.=[1.245-3.160], p=0.004) проявили себя факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель A (OR=0.631, C.I.=[0.447-0.892], p=0.009) и генотип А/А (OR=0.689, C.I.=[0.364-0.986], p=0.011) проявили себя как протективные факторы (рис. 10) .
Рис. 10. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1 (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).
При исследовании частот генотипов и аллелей полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1 в зависимости от пола установлено, что у женщин с ИБС носительство аллеля С (OR=2.342, C.I.=[1.421-3.862], p=0.0007) и генотипа А/С (OR=4.277, C.I.=[2.082-8.785], p=0.00005) ассоциировано с повышенным риском развития ХСН, в то время как носительство аллеля А (OR=0.427, C.I.=[0.259-0.704], p=0.0007) и генотипа А/А (OR=0.326, C.I.=[0.103-1.031], p=0.0499) проявило себя в качестве протективного фактора. У лиц мужского пола никаких ассоциаций ХСН с генотипами АТ2Р1 не обнаружены.
Обнаружено, что у больных ИБС с I ФК ХСН достоверно чаще встречался генотип М/М полиморфного локуса М235Т гена АТГ, по сравнению с пациентами с II ФК ХСН и III-IV ФК ХСН (40,4% против 22,9% и 20,5% соответственно, p<0,05) (табл. 12). Таким образом, аллель М в гомозиготном состоянии проявил себя как протективный фактор.
Таблица 12. Распределение частот аллелей и генотипов гена АТГ (М235Т), гена АПФ (I/D) и гена АТ2Р1 (А1166С) в зависимости от функционального класса ХСН
Генетический маркер | 1 группа I ФК ХСН (n = 47) | 2 группа II ФК ХСН (n = 96) | 3 группа III-IV ФК ХСН (n = 83) |
Генотип Т/T (АТГ) | 11 (23,4%) | 29 (30,2%) | 24 (28,9%) |
Генотип T/M (АТГ) | 17 (36,2%) | 45 (46,9%) | 42 (50,6%) |
Генотип M/M (АТГ) | 19 (40,4%) | 22 (22,9%)* | 17 (20,5%)* |
Аллель T (АТГ) | 39 (41,5%) | 103 (53,6%) | 90 (54,2%) |
Аллель M (АТГ) | 55 (58,5%) | 89 (46,4%) | 76 (45,8%) |
Генотип I/I (АПФ) | 17 (36,2%) | 21 (21,9%) | 14 (16,9%)* |
Генотип I/D (АПФ) | 19 (40,4%) | 53 (55,2%) | 37 (44,6%) |
Генотип D/D (АПФ) | 11 (23,4%) | 22 (22,9%)# | 32 (38,6%) |
Аллель I (АПФ) | 53 (56,4%) | 95 (49,5%) | 65 (39,2%)* |
Аллель D (АПФ) | 41(43,6%) | 97 (50,5%) | 101 (60,8%)* |
Генотип C/C (АТ2Р1) | 6 (12,8%) | 10 (10,4%) | 7 (8,4%) |
Генотип A/C (АТ2Р1) | 21 (44,7%) | 38 (39,6%) | 39 (47,0%) |
Генотип A/A (АТ2Р1) | 20 (42,6%) | 48 (50,0%) | 37 (44,6%) |
Аллель C (АТ2Р1) | 33 (35,1%) | 58 (30,2%) | 53 (31,9%) |
Аллель A (АТ2Р1) | 61 (64,9%) | 134 (69,8%) | 113 (68,1%) |
Примечание. *- p<0,05, достоверность различий по сравнению с I ФК; #- p<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.
Изучение влияния полиморфизма I/D гена АПФ на степень ФК у больных ХСН показало, что генотип D/D достоверно чаще встречался у пациентов с тяжелой манифестирующей ХСН - IIIЦIV ФК, по сравнению с II ФК (38,6% и 22,9% соответственно, р<0,05), аллель D также преобладал у пациентов с IIIЦIV ФК ХСН по сравнению с I ФК (60,8% и 43,6% соответственно, р<0,05). Аллель I (56,4%, и 39,2% соответственно, р<0,05) и генотип I/I (36,2%, и 16,9% соответственно, р<0,05) гена АПФ, напротив, чаще регистрировались у пациентов с I ФК ХСН, по сравнению с пациентами с тяжелым течением ХСН - с IIIЦIV ФК ХСН. Следовательно, носительство аллеля D гена АПФ ассоциировалось с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН. Тогда как аллель I в гомозиготном состоянии проявил себя как протективный фактор.
Аллель Т полиморфного локуса М235Т гена АТГ достоверно чаще (на 10,2%) встречался в группе Б с неблагоприятным течением ХСН, по сравнению с группой А с благоприятным течением патологии (57,7 % против 47,5%, р<0,05). Тогда как, в группе А частота аллеля М и генотипа М/М были существенно выше, чем в группе Б (52,5% против 42,3%, р<0,05, и 31,0% против 16,7%, р<0,05, соответственно) (табл. 13). Таким образом, аллель Т гена АТГ (OR=1.508, C.I=[1.026-2.215], p=0.036) явился фактором неблагоприятного течения ХСН, а аллель М (OR=0.663, C.I.=[0.451-0.974], p=0.036) и генотип М/М (OR=0.436, C.I.=[0.200-0.951], p=0.035) ассоциировались с благоприятным характером течения патологии.
Таблица 13. Распределение частот генотипов гена АТГ (М235Т), гена АПФ (I/D) и гена АТ2Р1 (А1166С) в зависимости от характера течения ХСН
Генетический маркер | Группа А благоприятное течение (n = 142) | Группа Б неблагоприятное течение (n = 84) |
Генотип Т/T (АТГ) | 37 (26,1%) | 27 (32,1%) |
Генотип T/M (АТГ) | 61 (43,0%) | 43 (51,2%) |
Генотип M/M (АТГ) | 44 (31,0%) | 14 (16,7%)* |
Аллель T (АТГ) | 135 (47,5%) | 97 (57,7%)* |
Аллель M (АТГ) | 149 (52,5%) | 71 (42,3%)* |
Генотип I/I (АПФ) | 37 (26,1%) | 15 (17,9%) |
Генотип I/D (АПФ) | 73 (51,4%) | 36 (42,9%) |
Генотип D/D (АПФ) | 32 (22,5%) | 33 (39,3%)* |
Аллель I (АПФ) | 147 (51,8%) | 66 (39,3%)* |
Аллель D (АПФ) | 137 (48,2%) | 102 (60,7%)* |
Генотип C/C (АТ2Р1) | 15 (10,6%) | 8 (9,5%) |
Генотип A/C (АТ2Р1) | 63 (44,4%) | 35 (41,7%) |
Генотип A/A (АТ2Р1) | 64 (45,1%) | 41 (48,8%) |
Аллель C (АТ2Р1) | 93 (32,7%) | 51 (30,4%) |
Аллель A (АТ2Р1) | 191 (67,3%) | 117 (69,6%) |
Примечание. * - р<0,05, достоверность различий по сравнению с группой А.
Большинство носителей аллеля D (60,7%) и генотипа D/D (39,3%) полиморфного локуса I/D гена АПФ ассоциировались с неблагоприятным характером течения ХСН (группа Б), тогда как в группе А их частота оказалась достоверно (р<0,05) сниженной (аллель D - 48,2% и генотип D/D - 22,5%). Следовательно, носительство аллеля D (OR=1.658, C.I.=[1.126-2.442], p=0.01) и генотипа D/D (OR=2.544, C.I.=[1.175-5.506], p=0.017) ассоциировалось с неблагоприятным течением ХСН. Частота аллеля I полиморфного локуса I/D гена АПФ, наоборот, оказалась достоверно большей (на 10,3%) в группе А, по сравнению с группой Б (56,7% против 46,4% соответственно, р<0,05); аллельаI, таким образом, проявил себя как протективный фактор (OR=0.603, C.I.=[0.409-0.888], p=0.01).
У носителей генотипа D/D полиморфного локуса I/D гена АПФ ЭЗД и ЭНЗД были достоверно ниже, чем у носителей генотипа I/I (4,90,7 против 7,31,0, р<0,05 и 12,30,6 против 14,1±0,9, р<0,05, соответственно). Среди больных ХСН с генотипом С/С полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1, реакция сосудистой гиперемии и вазодилатация на нитроглицерин оказались существенно сниженными по сравнению с данными показателями у пациентов с генотипом А/А (4,71,3 против 7,91,1, р<0,05 и 11,51,1 против 15,21,3, р<0,05, соответственно).
Существенные различия между показателями внутрисердечной гемодинамики в зависимости от генотипов полиморфных локусов М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 прослеживались только в отношении ФВ ЛЖ для гена АПФ. Так, у пациентов с генотипом D/D гена АПФ - ФВ ЛЖ оказалась явно сниженной (на 12,2%) по сравнению с таковой у носителей генотипа I/I (41,5% против 53,7%, р<0,05).
7. Фармакогенетические аспекты индивидуальной эффективности терапии ХСН карведилолом и бисопрололом
В исследовании наблюдались 149 больных с ХСН, которым назначался один из -адреноблокаторов: 71 пациент получал карведилол (47,7%), 42 - бисопролол (28,2%), 23 - метопролол (15,4%) и 13Ц небиволол (8,7%).
Карведилол назначали в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг/2 раза в сутки). Бисопролол назначали в начальной дозе 1,25 мг 1 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 2,5 мг, 5,0 мг, 10,0 мг/1 раза в сутки).
Дизайн исследования предусматривал 12-месячное проспективное наблюдение пациентов в течение трех периодов:
I период включал стабилизацию состояния пациентов (2-3 нед.) и подбор доз поддерживающей терапии (диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, ИАПФ).
II период включал 5-6-недельный подбор дозы -адреноблокаторов. Конечной целью титрования являлось достижение максимально переносимой эффективной дозы препарата для каждого пациента. Подбор дозы препарата осуществлялся методом медленного титрования с интервалом 10-14 дней между последующими дозами: 3,125Ц6,25Ц12,5Ц25 мг двукратно в сутки до достижения дозы 50 мг в сутки для карведилола и 1,25Ц2,5Ц5,0Ц10,0 мг однократно в сутки до достижения суточной дозы 10 мг для бисопролола. Минимальной дозой для включения в стадию поддерживающей терапии являлась доза 6,25 мг 2 раза в сутки, максимальная доза - 25 мг 2 раза в сутки для карведилола, минимальная - 2,5 мг 1 раз в сутки и максимальная - 10 мг 1 раз в сутки для бисопролола.
III период - наиболее продолжительный - контролируемой терапии вне стационара. Общая продолжительность терапии -адреноблокатором составила 12 месяцев. Контрольное обследование проводилось 1 раз в месяц, после которого могла корригироваться индивидуально подобранная терапия. При ухудшении состояния больные повторно госпитализировались в клинику.
Эффективность лечения карведилолом в зависимости от генотипа 1-адренорецептора представлены в табл. 14. Трое больных, получавших карведилол, являлись носителями генотипа Gly/Gly; в связи с небольшим количеством пациентов с данным генотипом эти больные не учитывались при анализе эффективности карведилола в зависимости от генотипа 1-адренорецептора.
Таблица 14. Эффективность лечения карведилолом в зависимости от генотипа полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора у больных ХСН (Мm)
Показатель | Генотип Arg/Arg (n = 41) | Генотип Gly/Arg (n = 27) | ||
До лечения | Через 12 месяцев лечения (,%) | До лечения | Через 12 месяцев лечения (,%) | |
ЧСС, в мин | 818,9 | -15,4 | 7910,5 | -14,2 |
САД, мм рт.ст. | 13212,4 | - 14,9 | 13610,5 | - 11,4 |
ДАД, мм рт.ст. | 847,2 | - 7,4 | 818,8 | - 9,3 |
ФК ХСН по NYHA | 2,40,3 | -40,2* | 2,60,2 | -29,8 |
ФВ ЛЖ, % | 48,16,3 | + 6,8* | 47,45,9 | + 2,4 |
КДР, мм | 53,55,4 | - 4,3* | 55,46,3 | - 0,9 |
КСР, мм | 38,47,1 | - 1,9* | 39,76,5 | + 1,2 |
Примечание. * - показатель % группы с генотипом Arg/Arg, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом Gly/Arg, р<0,05.
На фоне 12-месячного лечения карведилолом больных ХСН с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg анализировались особенности кардиохронотропного действия препарата, проявившегося клинически значимым снижением ЧСС, влияние на системную гемодинамику - тенденцией к снижению систолического и диастолического АД. Реверсия клинической манифестации ХСН в группах больных с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg проявлялась уменьшением тяжести функционального класса сердечной недостаточности (по NYHA) (на 40,2% и 29,8% соответственно). При этом в группе с генотипом Arg/Arg данное уменьшение было существенно (р<0,05) более выраженным по сравнению с группой с генотипом Gly/Arg.
Также в группе больных с генотипом Arg/Arg, по сравнению с генотипом Gly/Arg, происходило более значительное увеличение фракции выброса левого желудочка (6,8% против 2,4%, р<0,05), а также явное уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (4,3% против 0,9%, р<0,05) и конечного систолического размера левого желудочка (1,9% против увеличения на 1,2%, р<0,05).
Проведенный анализ не выявил достоверных различий в эффективности терапии карведилолом больных с ХСН в зависимости от генотипа полиморфного локуса Gln27Glu гена 2-адренорецептора и бисопрололом - от генотипов 1- и 2-адренорецептора.
Таким образом, 12-месячная вторичная профилактика ХСН у больных ИБС с использованием -адреноблокаторов карведилола и бисопролола клинически обеспечивала существенное уменьшение ФК СН, благоприятно влияла на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Вместе с тем, анализ эффективности терапии данными -адреноблокаторами в зависимости от генотипа 1- и 2-адренорецептора выявил закономерности только для карведилола и полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора - благоприятные изменения системной и внутрисердечной гемодинамики, симптомов ХСН были более выражены в группе больных с генотипом Arg/Arg 1-адренорецептора. Следовательно, у больных с данным генотипом применение карведилола будет особенно эффективным.
7. Фармакогенетические аспекты индивидуальной эффективности терапии ХСН фозиноприлом и эналаприлом
В исследовании наблюдались 154 больных с ХСН на фоне базовой терапии ИАПФ: 53 пациента получали фозиноприл (34,5%), 78 - эналаприл (50,6%), 14 - периндоприл (9,1%) и 9 - лизиноприл (5,8%).
Фозиноприл назначали в начальной доза 2,5-5 мг/сут с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 10-20 мг в сутки. Эналаприл назначали в начальной дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 10-20 мг 2 раза в сутки.
Дизайн проспективного наблюдения пациентов предусматривал их контроль в два периода:
I период - обеспечение стабилизации клинического состояния пациентов и подбор адекватной патогенетической терапии ХСН, включая ИАПФ, диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, -адреноблокаторы.
Во II период - обеспечивалась целевая контролируемая терапия ИБС с ХСН вне стационара. Общая продолжительность терапии ИАПФ составила 12 месяцев. Контрольное обследование проводилось 1 раз в месяц, при котором могла корригироваться индивидуально подобранная терапия. В случаях ухудшения состояния больных - осуществлялась их повторная госпитализация.
На фоне 12-месячного лечения фозиноприлом и эналаприлом больных с ХСН отмечалась тенденция к снижению ЧСС, систолического и диастолического АД, уменьшению функционального класса СН, улучшению показателей внутрисердечной гемодинамики (увеличение ФВ ЛЖ, уменьшение КДР и КСР).
Анализ эффективности терапии ингибиторами АПФ больных с ХСН в зависимости от генотипов полиморфных локусов M235T гена АТГ, I/D АПФ и А1166С гена АТ2Р1выявил достоверные различия только для гена АПФ. Реверсия клинической манифестации ХСН при лечении фозиноприлом в группах больных с генотипами D/D и I/I проявлялась уменьшением функционального класса сердечной недостаточности (по NYHA) (на 22,3% и 10,4% соответственно, р<0,05) (табл. 15).
В группе больных с генотипом D/D по сравнению с генотипом I/I произошло существенное повышение ФВ ЛЖ (на 6,3% против 1,2%, р<0,05), а также значимое уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (на 1,9% против увеличения на 1,3%, р<0,05) и конечного систолического размера левого желудочка (на 2,5% против увеличения на 0,7%, р<0,05).
Таблица 15. Эффективность лечения фозиноприлом в зависимости от генотипа полиморфного локуса I/D гена АПФ у больных ХСН (Мm)
Показатель | Генотип I/I (n = 15) | Генотип I/D (n = 21) | Генотип D/D (n = 17) | |||
До лечения | Через 12 месяцев лечения (,%) | До лечения | Через 12 месяцев лечения (,%) | До лечения | Через 12 месяцев лечения (,%) | |
ЧСС, в мин | 854,2 | -10,4 | 847,3 | -9,5 | 875,1 | -8,8 |
САД, мм рт.ст. | 13812,4 | - 11,2 | 14211,1 | - 10,1 | 14512,6 | - 15,6 |
ДАД, мм рт.ст. | 854,3 | - 7,3 | 895,4 | - 8,4 | 926,7 | - 10,4 |
ФК ХСН по NYHA | 1,90,3 | -10,4 | 2,10,2 | -16,2 | 2,60,4 | -22,3* |
ФВ ЛЖ, % | 51,63,2 | + 1,2 | 45,25,8 | + 3,4 | 42,85,9 | + 6,3* |
КДР, мм | 52,83,7 | + 1,3 | 53,24,2 | - 0,9 | 56,85,5 | - 1,9* |
КСР, мм | 39,22,5 | + 0,7 | 39,83,4 | + 1,1 | 40,63,0 | - 2,5*# |
Примечание. * - показатель % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом I/I, р<0,05; # - показатель % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом I/D, р<0,05.
В группе больных с генотипом D/D по сравнению с генотипами I/I и I/D при лечении ХСН эналаприлом произошло существенное повышение ФВ ЛЖ (на 6,9% против 2,5% и 2,1% соответственно, р<0,05) (табл. 16).
Таблица 16. Эффективность лечения эналаприлом в зависимости от генотипа полиморфного локуса I/D гена АПФ у больных ХСН (Мm)
Показатель | Генотип I/I (n = 20) | Генотип I/D (n = 33) | Генотип D/D (n = 25) | |||
До лечения | Через 12 месяцев лечения (,%) | До лечения | Через 12 месяцев лечения (,%) | До лечения | Через 12 месяцев лечения (,%) | |
ЧСС, в мин | 855,3 | - 8,2 | 814,2 | - 6,4 | 837,1 | - 10,2 |
САД, мм рт.ст. | 13814,5 | - 10,1 | 14012,3 | - 9,4 | 1347,9 | - 7,2 |
ДАД, мм рт.ст. | 885,3 | - 6,2 | 916,2 | - 8,9 | 857,2 | - 5,3 |
ФК ХСН по NYHA | 2,00,4 | - 11,4 | 2,00,5 | - 12,3 | 2,50,3 | - 20,3*# |
ФВ ЛЖ, % | 53,84,1 | + 2,5 | 51,25,4 | + 2,1 | 41,54,8 | + 6,9*# |
КДР, мм | 51,24,5 | + 2,9 | 51,84,9 | + 2,1 | 54,43.9 | + 2,6 |
КСР, мм | 39,53,1 | + 1,4 | 39,21,9 | + 1,1 | 40,12,5 | + 0,9 |
Примечание. * - показатель % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом I/I, р<0,05; # - показатель % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом I/D, р<0,05.
Реверсия клинической манифестации ХСН в группе больных с генотипом D/D проявилась существенным уменьшением ФК ХСН (по NYHA), по сравнению с носителями генотипов I/I и I/D (на 20,3% против 11,4% и 12,3% соответственно, р<0,05).
Таким образом, проведенное исследование показало, что лечение больных ИБС, отягощенной ХСН, ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом улучшало показатели системной гемодинамики, существенно уменьшало ФК СН, благоприятно влияло на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Вместе с тем, анализ эффективности терапии данными ИАПФ в зависимости от генотипов АТГ, АПФ и АТ2Р1выявил закономерности для фозиноприла и эналаприла только в отношении полиморфного локуса I/D гена АПФ, проявившихся благоприятными изменениями системной и внутрисердечной гемодинамики, а также регрессом симптомов ХСН, оказавшимися более выраженными в группе больных с генотипом D/D АПФ, по сравнению с носителями генотипа I/I (+ генотипа I/D для эналаприла). Следовательно, у больных с генотипом D/D применение ИАПФ фозиноприла и эналаприла будет особенно эффективным и, следовательно, наиболее предпочтительным.
ВЫВОДЫ
- Полиморфизмы генов ИЛ-1 (С+3953Т), ФНО- (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют нейрогуморальные механизмы инициации и становления ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда.
- У больных ИБС с ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда с систолической дисфункцией миокарда, взаимосвязанными с ХСН, повышенный риск развития сердечной недостаточности ассоциирован с носительством аллеля G и генотипа G/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО-, аллеля С и генотипа С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1, аллеля Glu и генотипа Glu/Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS, аллелей (CCTTT)13 и (CCTTT)14 полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS, генотипа Т/Т полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы, аллеля Т и генотипа Т/Т полиморфного локуса T2238C гена ПНУП, аллеля Gly и генотипов Gly/Arg и Gly/Gly полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора, аллеля Т и генотипа Т/Т полиморфного локуса М235Т гена АТГ, аллеля D и генотипа D/D полиморфного локуса I/D гена АПФ, аллеля С и генотипа А/С полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1.
- Патогенетические механизмы развития сердечной недостаточности в условиях хронической ишемии миокарда и/или постинфарктного ремоделирования сердца сопряжены с широкой вариабельностью встречаемости генетических маркеров ХСН в зависимости от половой принадлежности: у мужчин с повышенным риском развития заболевания ассоциировались аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллель (CCTTT)13 гена iNOS (CCTTT)n), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D), а у женщин - аллеля С и генотипа А/С гена АТ2Р1 (А1166С). Полиморфизмы генов ФНО- (G-308A), ИЛ-1 (С+3953Т), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) ассоциированы с риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда как у мужчин, так и у женщин.
- У больных ИБС с развитием тяжелых манифестных клинических проявлений ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО- (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-1 (С+3953Т), генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (CCTTT)14 гена iNOS (CCTTT)n), аллель Т и генотип Т/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллель Т и генотип Т/Т гена ПНУП (T2238C), аллель Gly гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D).
- У больных ИБС с неблагоприятным характером течения ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО- (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-1 (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (CCTTT)14 гена iNOS (CCTTT)n), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D). Благоприятный характер течения ХСН ассоциирован с носительством аллеля А и генотипа G/A гена ФНО- (G-308A), аллеля Т и генотипа C/T гена ИЛ-1 (С+3953Т), аллеля Asp и генотипа Glu/Asp гена eNOS (Glu298Asp), аллеля С и генотипа С/С гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллеля Arg и генотипа Arg/Arg гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), аллеля М и генотипа M/M гена АТГ (М235Т), аллеля I гена АПФ (I/D).
- У больных с ХСН на фоне хронической ишемии миокарда степень выраженности нарушений сосудодвигательной функции эндотелия зависела от ФК тяжести ХСН. У пациентов с I ФК ХСН (7,40,35% и 16,50,29%) и II ФК (6,80,29% и 15,20,23%) определялись достоверно (р<0,01 и р<0,05 соответственно) более высокие уровни ЭЗД и ЭНЗД по отношению к таковым у пациентов с III-IV ФК ХСН (5,50,19% и 12,70,27%).
- Выраженность дисфункции эндотелия ассоциирована с полиморфизмами исследуемых генов у больных ИБС, отягощенной ХСН. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия регистрировалась у носителей генотипа С/С гена ИЛ-1 (С+3953Т), генотипа Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллелей (CCTTT)13 и (CCTTT)14 гена iNOS (CCTTT)n), генотипа G/G гена эндотелина-1 (K148N), генотипа Gly/Gly гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), генотипа D/D гена АПФ (I/D) и генотипа С/С гена АТ2Р1 (А1166С).
- При ХСН на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда с явными нарушениями инотропной функции сердца и структурными изменениями ЛЖ ассоциировано носительство генотипа С/С гена провоспалительного цитокина ИЛ-1 (С+3953Т), аллелей (CCTTT)13 и (CCTTT)14 гена iNOS (CCTTT)n), генотипа Т/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), генотипа Gly/Gly гена 1-адренорецептора (Arg389Gly), генотипа D/D гена АПФ (I/D).
- У больных ИБС с манифестирующей ХСН 12-месячная курсовая терапия карведилолом, бисопрололом, фозиноприлом и эналаприлом эффективна в отношении снижения АД, уменьшения ЧСС и ФК ХСН по NYHA, увеличения ФВ ЛЖ и регресса ишемического ремоделирования сердца на фоне широкой вариабельности эффективности использованных классов препаратов в зависимости от исследованных генотипов - гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg, а у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I. Не обнаружено ассоциаций между полиморфизмом гена 2-адренорецептора и эффективностью терапии больных ХСН карведилолом и бисопрололом, полиморфизмом гена 1-адренорецептора и эффективностью применения бисопролола, а также между полиморфизмами АТГ и АТ2Р1 и эффективностью лечения фозиноприлом и эналаприлом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- В клиническую практику обследования пациентов с целью стратификации групп высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда для разработки эффективных персонифицированных профилактических мероприятий целесообразно внедрение метода генетического тестирования. Типирование полиморфных маркеров генов ИЛ-1 (С+3953Т), ФНО- (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) позволяет выявить лиц с предрасположенностью к развитию ХСН ишемического генеза.
- Типирование полиморфных маркеров генов ФНО- (G-308A), ИЛ-1 (С+3953Т), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) гена АТГ, АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) может быть использовано для повышения надежности раннего прогнозирования тяжести и характера течения ХСН у больных ИБС.
- Определение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации может применяться для оценки тяжести и прогнозирования особенностей течения ХСН ишемического генеза.
- При назначении длительной профилактической антиишемической терапии с использованием карведилола и фозиноприла для лечения больных ХСН ишемической этиологии необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа. Определение полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора и полиморфного локуса I/D гена АПФ позволяет отобрать больных, у которых терапия карведилолом, фозиноприлом и эналаприлом, соответственно, может быть более эффективна. У носителей генотипа Arg/Arg гена 1-адренорецептора и генотипа D/D гена АПФ можно ожидать более выраженное уменьшение ФК сердечной недостаточности (по NYHA), значительное увеличение ФВ левого желудочка, а также значимое уменьшением КДР и КСР левого желудочка.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Шилов С.Н. Оценка влияния карведилола, атенолола и их комбинации с фозиноприлом на вариабельность ритма сердца, клинико-функциональный статус и качество жизни больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка / А.Т.Тепляков, С.В.Попов, В.В.Калюжин, А.А.Гарганеева, И.О.Курлов, В.Л.Нилогов, Е.В.Рыбальченко, С.Н.Шилов // Терапевтический архив. Ц 2004. - № 9. - С. 62-66.
- Шилов С.Н. Особенности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, Т.И.Захарова, А.А.Попова, Н.М.Тендитная // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - №2 - С. 5Ц10.
- Шилов С.Н. Полиморфизм генов интерлейкина-1 и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у больных хронической сердечной недостаточностью / С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, А.В.Яковлев, М.Л.Филипенко, Е.Н.Воронина, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова, С.В.Майер // Журнал Сердечная недостаточность. Ц 2008. - Т. 9, № 2. - С. 60-63.
- Шилов С.Н. Особенности системного флогогенного потенциала лейкоцитов периферической крови у больных с хронической сердечной недостаточностью разных возрастных групп / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Ю.В.Начаров, М.Г.Пустоветова // Вестник новых медицинских технологий. Ц 2008. - Т. XV, № 2. - С. 180-182.
- Шилов С.Н. Генетические предикторы развития и тяжести течения хронической сердечной недостаточности / А.В.Ефремов, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, С.Н.Шилов, Н.Ф.Яковлева, Е.Н.Березикова, М.Г.Пустоветова, О.А.Шепелева // Патология кровообращения и кардиохирургия. Ц 2008. - №3. - С. 43-46.
- Шилов С.Н. Влияние полиморфизмов генов интерлейкина-1 и рецепторного антагониста интерлейкинаЦ1 на развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности / Н.Н.Маянская, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, А.В.Яковлев, М.Л.Филипенко, Е.Н.Воронина, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова, С.В.Майер // Казанский медицинский журнал. Ц 2008. - № 4. - С. 395Ц402.
- Шилов С.Н. Влияние полиморфных вариантов гена эндотелиальной синтазы окиси азота на развитие и течение хронической сердечной недостаточности / Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, А.В.Яковлев, М.Л.Филипенко, Е.Н.Воронина, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Ц 2008. - Т. 7, № 5. - С.а56Ц61.
- Шилов С.Н. Клинико-иммунологические нарушения у больных с постинфарктным ремоделированием левого желудочка с хронической сердечной недостаточностью / А.Т.Тепляков, Л.А.Болотская, М.М.Дибиров, Т.А.Степачева, Н.В.Караман, Т.В.Вдовина, С.Н.Шилов, А.В.Кузнецова // Терапевтический архив. Ц 2008. - № 11. - С. 52-57.
- Шилов С.Н. Особенности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью разных возрастных групп / А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, М.Г.Пустоветова, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов // Успехи геронтологии. Ц 2008. - №4. - С. 657-661.
- Шилов С.Н. Клеточные и молекулярно-генетические аспекты эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, М.Г.Пустоветова, Н.Ф.Яковлева, И.Д.Сафронов // Патология кровообращения и кардиохирургия. Ц 2008. - №4. - С. 71-75.
- Шилов С.Н. Клинико-генетические детерминанты генов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-1Ра в инициации и развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Н.Ф.Яковлева, Ю.Ю.Торима, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецова,а Е.Н.Воронина, С.Д.Маянская, Р.С.Карпов // Сибирский медицинский журнал. Ц 2009. - №1. - С. 40-48.
- Шилов С.Н. Влияние фактора некроза опухолиЦальфа и полиморфных вариантов его гена на развитие и характер течения хронической сердечной недостаточности / А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Е.Н.Самсонова, М.Г.Пустоветова, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова // Сибирское медицинское обозрение. Ц 2010. - № 4. - С. 29-31.
- Шилов С.Н. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью / А.А.Попова, А.Т.Тепляков, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, Е.Б.Лукша, И.А.Гребенкина, Т.И.Захарова, Л.С.Егорова, В.Ю.Казьмина // Сибирское медицинское обозрение. Ц 2010. - № 4. - С. 26-29.
- Шилов С.Н. Комплексное исследование функции сосудистого эндотелия у больных различного возраста с артериальной гипертонией / А.Т.Тепляков, А.А.Попова, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, Е.Б.Лукша // Сибирский медицинский журнал. Ц 2010. - № 3. - С. 7-11.
- Шилов С.Н. Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Е.Б.Лукша, Е.Н.Воронина, Ю.Ю.Торим, Р.С.Карпов // Кардиология. - 2010. - Т. 50, №4. - С. 23-30.
- Шилов С.Н. Влияние полиморфизма Gly389Arg гена 1-адренорецептора на риск развития, характер течения и эффективность лечения карведилолом хронической сердечной недостаточности / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Е.Н.Воронина, Р.С.Карпов // Терапевтический архив. Ц 2010. - № 12. - С. 22-28.
- Шилов С.Н. Влияние полиморфизма С-344Т альдостеронсинтазы на риск развития и характер течения хронической сердечной недостаточности / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Р.С.Карпов // Журнал Сердечная недостаточность. Ц 2011. - Т. 12, № 2. - С. 69-72.
- Шилов С.Н. Влияние 6-месячной комбинированной терапии карведилолом и моноприлом на ремоделирование сердца, физическую толерантность и качество жизни у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка/ Н.В.Гаврилова, В.Л.Нилогов, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов Российская кардиология: от центра к регионам. - Томск. - 2004. - С. 98.
- Шилов С.Н. Супрессивное влияние -адреноблокатора карведилола на уровень фактора некроза опухоли-, интерлейкина-6 и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью / А.Т.Тепляков, Т.А.Степачева, Л.А.Болотская, М.М.Дибиров, С.Д.Маянская, С.Н.Шилов, Н.В.Караман, Т.В.Вдовина, Ю.Ю.Торим // Материалы Российского национального конгресса кардиологов Российская кардиология: от центра к регионам. - Томск. - 2004. - С. 473-474
- Шилов С.Н. Оценка эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, М.А.Банникова, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, С.Н.Шилов // Тезисы научно-практической конференции Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике. - СанктЦПетербург. - 2004. - С. 100Ц101.
- Шилов С.Н. Дисфункция эндотелия и старение. Факторы роста / Н.А.Маянский, А.А.Попова, С.Д.Маянская, А.В.Яковлев, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова // Журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2005. - №а1. - С. 112-118.
- Шилов С.Н. Клеточные и гуморальные механизмы дисфункции эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью, развившейся на фоне артериальной гипертонии / С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, И.Д.Сафронов, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова // Материалы конференции Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы. - Томск. - 2006. - С. 63.
- Шилов С.Н. Клеточные и гуморальные механизмы дисфункции эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - 2007. - Т. 8, № 3. - С. 248.
- Шилов С.Н. Полиморфные варианты гена эндотелиальной синтазы окиси азота у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, Е.Н.Березикова, Е.Н.Воронина, С.Н.Шилов // Тезисы XIV научно-практической конференции с международным участием Актуальные вопросы кардиологии. - Тюмень. - 2007. - С. 237Ц238.
- Шилов С.Н. Трансформация показателей биоцидности нейтрофилов и показателей окислительного метаболизма у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Д.Маянская, С.Н.Шилов, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, Т.И.Захарова // Материалы II Съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - Томск. - 2007. - С. 14Ц15.
- Шилов С.Н. Биоцидная активность лейкоцитов, как диагностический и прогностический маркер клинического течения хронической сердечной недостаточности / С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Н.Ф.Яковлева // Материалы II конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности. - Москва. - 2007. - С. 39.
- Шилов С.Н. Полиморфизм генов интерлейкина-1 и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.Ф.Яковлева, А.В.Яковлев, М.Л.Филиппенко, Е.Н.Воронина, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. - 2007. - Т. 8, №3. - С. 256.
- Шилов С.Н. Ассоциация полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной синтазы окиси азота с риском развития и характером течения хронической сердечной недостаточности / Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова, О.А.Шепелева // Тезисы докладов российской научно-практической конференции Профилактика сердечноЦсосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения. - Новосибирск. - 2008. - С. 215Ц216.
- Шилов С.Н. Ассоциация генных полиморфизмов eNOS и iNOS с развитием эндотелиальной дисфункцией у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.А.Попова, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, Е.Б.Лукша, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецоваа // Материалы Российского национального конгресса кардиологов Повышение качества и доступности кардиологической помощи. - Москва. - 2009. - С. 40.
- Шилов С.Н. Ассоциация генных полиморфизмов eNOS и iNOS с развитием эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, А.А.Попова, Т.И.Захарова, Е.Б.Лукша // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Вопросы патогенеза типовых патологических процессов. - Новосибирск. - 2009. - С. 389-392.
- Шилов С.Н. Полиморфизм генов eNOS и iNOS, ассоциированный с эндотелиальной дисфункцией, при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, Н.Ф.Яковлева, А.А.Поповаа // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. - Томск. - 2009. - С. 158.
- Шилов С.Н. Фармакогенетический анализ длительного лечения бета-адреноблокатором карведилолом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.Т.Тепляков, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецоваа // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. - Томск. - 2009. - С. 33-34.
- Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность у больных ишемической болезнью сердца и полиморфизм генов ангиотензиногена и рецептора ангиотензина 2 (1 тип) / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецоваа // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. - Томск. - 2009. - С. 158.
- Шилов С.Н. Генетические предикторы хронической сердечной недостаточности при ИБС - инновационная стратегия выбора оптимальной терапии / Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Т.И.Захарова, Е.Б.Лукша // Материалы III Сибирского Конгресса Человек и лекарство. - Красноярск. - 2009. - Т. 1. - С. 28-32.
- Шилов С.Н. Клеточные и генетические аспекты развития эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / И.Д.Сафронов, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.В.Ефремов // Материалы четвертой научно-практической конференции с международным участием Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов. - Новосибирск. - 2009. - С. 229.
- Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность у больных ишемической болезнью сердца и полиморфизм гена альдостеронсинтетазы / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, А.Т.Тепляков, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская, Е.Б.Лукша // Труды II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Вопросы патогенеза типовых патологических процессов. - Новосибирск. - 2010. - С. 421-423.
- Шилов С.Н. Персонифицированный подход к лечению ингибитором АПФ фозиноприлом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская // Материалы международной конференции Современная кардиология: эра инноваций. - Томск. - 2010. - С. 137-138.
- Шилов С.Н. Современные возможности определения индивидуального повышенного риска развития и тяжести течения ХСН / А.Т.Тепляков, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, Ю.Ю.Торим, А.А.Попова, Н.Ф.Яковлева // Материалы международной конференции Современная кардиология: эра инноваций. - Томск. - 2010. - С. 138-139.
- Шилов С.Н. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, А.А.Попова, С.Н.Шилов, Н.Ф.Яковлева, И.А.Гребенкина, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, Ю.Ю.Торим, Е.Б.Лукша, Т.И.Захарова // Материалы российского национального конгресса кардиологов Кардиология: реалии и перспективы. - Москва. - 2010. - С. 41.
- Шилов С.Н. Генетические предикторы хронической сердечной недостаточности при ИБС - инновационная стратегия выбора оптимальной терапии / Ю.Ю.Торим, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Т.И.Захарова, Е.Б.Лукша // Терапевт. - 2010. - №1. - С. 16-19.
- Шилов С.Н. Фармакогенетический анализ длительного лечения ингибитором АПФ фозиноприлом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская // Тезисы докладов международного конгресса УКардиология на перекрестке наукФ. - Тюмень. - 2010. - С. 293-294.
- Шилов С.Н. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью бета-адреноблокатором карведилолом, фармакогенетический анализ / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, А.А.Попова, Ю.Ю.Торим, Т.И.Захарова, Н.Ф.Яковлеваа // Материалы III съезда кардиологов Приволжского федерального округа. - Самара. - 2010. - С. 241-242.
- Шилов С.Н. Влияние полиморфных вариантов генов ангиотензиногена и рецептора ангиотензина 2 (1 тип) на риск развития хронической сердечной недостаточности / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, А.А.Попова, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, Н.Ф.Яковлеваа // Материалы III Всероссийской ежегодной научно-практической конференции врачей медико-санитарных частей МВД РФ с участием врачей Республики Татарстан Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике. - Казань. - 2010. - с. 30.
- Шилов С.Н. Роль генного полиморфизма ФНО- в инициации и развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, А.А.Попова, С.Д.Маянская // Материалы V конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности. - Москва. - 2010. - С. 68.
- Шилов С.Н. Влияние полиморфизма Glu389Arg 1-адренорецептора на риск развития и характер течения хронической сердечной недостаточности / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, А.Т.Тепляков, И.Д.Сафронов, А.А.Попова, Ю.Ю.Торим, Т.И.Захарова // Труды III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Вопросы патогенеза типовых патологических процессов. - Новосибирск. - 2011. - С. 314-316.
- Шилов С.Н. Влияние полиморфных вариантов генов ангиотензиногена и рецептора ангиотензина 2 (1 тип) на риск развития хронической сердечной недостаточности / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, Е.Б.Лукша // Материалы пятой научно-практической конференции с международным участием Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов. - Новосибирск. - 2011. - С. 250.
- Шилов С.Н. Фармакогенетический анализ лечения карведилолом и бисопрололом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская // Тезисы докладов II международного конгресса УКардиология на перекрестке наукФ. - Тюмень. - 2011. - С. 351-352.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
АТ2 - ангиотензин 2
АТ2Р1 - рецептор ангиотензина 2 (1 тип)
АТГ - ангиотензиноген
ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка
ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИЛ-1 - интерлейкин-1
ИЛ-1Ра - рецепторный антагонист интерлейкина-1
ИМ - инфаркт миокарда
ИМТ- индекс массы тела
КДР - конечный диастолический размер
КСР - конечный систолический размер
Ж - левый желудочек
П - левое предсердие
С - лекарственное средство
МЖП - межжелудочковая перегородка
ПА - плечевая артерия
ПНУП - предсердный натрийуретический пептид
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САС - симпатико-адреналовая система
СН - сердечная недостаточность
ФВ - фракция выброса
ФК - функциональный класс
ФНО- - фактор некроза опухоли-
ФУ - фракция укорочения
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭД - эндотелиальная дисфункция
ЭЗД - эндотелийзависимая дилатация
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭНЗД - эндотелийнезависимая дилатация
Эхо-КГ - эхокардиография
ЕТ-1 - эндотелин-1
eNOS - эндотелиальная синтаза окиси азота
iNOS - индуцибельная синтаза окиси азота
NO - оксид азота
OR - отношение шансов
VNTR - вариабельное количество тандемных повторов
