Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
КОШЕЛЕВА Наталья Анатольевна
ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА: КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ
14.01.05 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Саратов - 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор РЕБРОВ Андрей Петрович.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор ДОВГАЛЕВСКИЙ Павел Яковлевич;
доктор медицинских наук, профессор ЛЕБЕДЕВ Петр Алексеевич;
доктор медицинских наук, профессор ЛОПАТИН Юрий Михайлович.
Ведущая организация:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится л_________________ 2012 года в ___ час. на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.
Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г. Саратов, ул.
Б. Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан л___ ___________ 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Кодочигова А.И.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения большинства стран мира. По данным эпидемиологических исследований, ХСН в мире страдают более 22 млн. человек, а число госпитализаций, связанных с декомпенсацией сердечной недостаточности, и смертность неуклонно возрастают [Cowie M.R., 2002; Hogg К., 2004; Swedberg К., 2005;
Dickstein K., 2008; Jessup M., 2009].
В Российской Федерации, согласно исследованиям ЭПОХА-О-ХСН и ЭПОХА-ХСН, распространенность ХСН IЦIV функционального класса (ФК) составила 7% (7,9 млн. человек). Клинически выраженная ХСН (IIЦIV ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн. человек). Распространенность терминальной ХСН (IIIЦIV ФК) достигает 2,1% случаев (2,4 млн. человек) [Агеев Ф.Т., 2006; Арутюнов Г.П., 2010; Беленков Ю. Н., 2011]. Годовая смертность от ХСН достоверно выше, чем в популяции (отношение шансов - 10,3). Среди пациентов с ХСН средняя годовая смертность составляет 6% [Бадин Ю.В., 2005]. При этом однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% даже в условиях лечения в специализированном стационаре, то есть за один год умирают до 612 тыс. больных ХСН [Даниелян М.О., 2001]. Декомпенсация ХСН является причиной госпитализаций в кардиологические отделения почти каждого второго больного (49%), а ХСН имеется в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары [Cleland J.G., 2003]. Основными этиологическими причинами развития ХСН являются артериальная гипертензия (88%) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) (59%). Комбинация ИБС и артериальной гипертензии встречается у половины больных ХСН [Фомин И.В., 2010]. Самой частой причиной ХСН у стационарных больных в возрасте до 60 лет является перенесенный инфаркт миокарда, который ассоциируется с нарушением систолической функции левого желудочка [Мареев В.Ю., 2006]. Среди мужчин распространенность ХСН выше, чем среди женщин, в возрастных группах до лет, что связано с более ранней заболеваемостью артериальной гипертензией и ИБС у мужчин [Беленков Ю. Н., 2008].
Присутствие большого числа факторов риска развития сердечнососудистых осложнений у больных ХСН, недостаточная эффективность проводимой терапии способствуют неуклонному росту неблагоприятных исходов у этой категории пациентов. Следовательно, выявление и коррекция обратимых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН являются важнейшей клинической проблемой.
Представляет определенный интерес изучение роли эндотелия, состояния сосудистой стенки, вариабельности сердечного ритма в развитии сердечнососудистых осложнений у больных ХСН [Libby P., 2000; Asmar R., 2001; Moncada S., 2006]. Несмотря на признание важной роли дисфункции эндотелия в развитии и прогрессировании ХСН, не до конца изучена взаимосвязь вазорегулирующей и антитромбогенной активности сосудистой стенки с классическими факторами риска, выраженностью атеросклероза, эластичностью магистральных артерий.
В настоящее время имеются данные, подтверждающие высокую предикативную ценность жесткости артерий, определяемой по скорости распространения пульсовой волны, у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, сахарным диабетом, у пожилых и в общей популяции [Safar H., 2002; Laurent S., 2005; Sawabe M., 2005]. Однако существуют противоречивые сведения в отношении прогностического значения скорости распространения пульсовой волны при наличии артериальной гипертензии и манифестации заболеваний артерий (инфаркт миокарда, стенокардия, ишемический инсульт) [Осмоловская Ю.Ф., 2010; Guerin A.P., 2001; Van Popele N.M., 2001; Dijk J.M., 2005; Levy D., 2007]. Работ, посвященных изучению жесткости артерий у больных с симптомами ХСН, развившимися после перенесенного инфаркта миокарда и определяющими ее прогностическое значение, недостаточно.
Важными факторами развития сердечно-сосудистых осложнений в общей популяции людей, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с ХСН, признаны повышение числа сердечных сокращений и снижение вариабельности сердечного ритма [Fox K., 2008; Swedberg K., 2010]. Существуют доказательства взаимосвязи низкой вариабельности сердечного ритма с неблагоприятным прогнозом после инфаркта миокарда [Абрамкин Д.В., 2004].
Однако общепризнанного показателя вариабельности сердечного ритма, являющегося прогностическим маркером сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН, не разработано.
В последние годы предпринимаются попытки внедрения в клиническую практику моделей прогнозирования выживаемости при ХСН [Шляхто Е.В., 2009; Kyuma М., 2004; Levy W.C., 2006]. Создание же алгоритмов, определяющих индивидуальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН, позволяющих врачу обоснованно устанавливать характер амбулаторного ведения пациентов с ХСН, оценивать возможности медикаментозного лечения или хирургического воздействия, является крайне важным и требует дальнейшей разработки.
Одним из эффективных методов улучшения качества терапии пациентов с ХСН стали программы лечения сердечной недостаточности, важнейшей частью которых являются обучение пациентов и активный амбулаторный контроль [Беленков, Ю.Н., 2006; Gonseth J., 2004; Gustafsson F., 2004; Rumsfeld J.S., 2004; Roccaforte R., 2005]. Большинство из этих программ рассчитано на один год наблюдения, опыта более продолжительных исследований существенно меньше. Изучение эффективности таких программ имеет огромное значение и для системы здравоохранения, и для пациентов. Приверженность лечению и психологическое состояние (тревога, депрессия), качество жизни у больных ХСН также гораздо реже исследовались при длительном наблюдении.
В научной литературе недостаточно освещены вопросы оценки функциональной способности эндотелия, жесткости артериальной стенки, выраженности атеросклеротических изменений сонных артерий, вариабельности сердечного ритма на фоне различных подходов к ведению больных ХСН при длитель ном динамическом наблюдении, а изучение этих аспектов представляет несомненный научный и практический интерес.
Таким образом, актуальной проблемой современной медицины является исследование факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, клинико-функциональных взаимоотношений у больных ХСН, позволяющее прогнозировать течение и оптимизировать тактику лечения.
Цель исследования На основании комплексного изучения факторов риска развития сердечнососудистых осложнений, клинических и функциональных взаимоотношений у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза оптимизировать тактику лечения пациентов и прогноз.
Задачи исследования 1. Провести комплексное изучение факторов риска развития сердечнососудистых осложнений и оценить их влияние на прогноз у больных ХСН ишемического генеза.
2. Исследовать особенности состояния и взаимосвязи вазорегулирующей, антикоагулянтной, фибринолитической функций эндотелия, выраженности атеросклеротических изменений сонных артерий, жесткости артериальной стенки, вариабельности сердечного ритма у пациентов с ХСН ишемического генеза.
3. Выявить независимые предикторы неблагоприятных исходов у больных ХСН ишемического генеза и разработать алгоритм, определяющий индивидуальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у этой категории пациентов.
4. Проанализировать влияние обучения и активного амбулаторного ведения в течение трех лет на приверженность терапии, клиническое состояние, качество жизни и развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза.
5. Оценить в динамике функциональное состояние эндотелия, жесткость артерий, вариабельность сердечного ритма, толщину комплекса интима-медиа сонных артерий при различных подходах к ведению больных ХСН ишемического генеза.
Научная новизна При проведении комплексного анализа факторов риска определены их пороговые значения, влияющие на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза в зависимости от вида прогноза (декомпенсация ХСН, повторный инфаркт миокарда, летальный исход) и сроков прогноза (в течение одного года или трех лет). Большинство традиционных факторов риска универсальны в отношении вида и сроков прогноза, но выявлены и определенные особенности. Фактором риска декомпенсации ХСН и летального исхода является длительность сердечной недостаточности более 2 лет. Анемия легкого течения встречается у 13,6% пациентов с ХСН и способствует развитию неблагоприятных событий в течение 3 лет. Бессимптомная гиперурикемия регистрируется у 10,8% больных ХСН и является фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений при краткосрочном и долгосрочном прогнозах.
Взаимосвязь скорости клубочковой фильтрации и выживаемости пациентов с ХСН прослеживается, начиная с уровня скорости клубочковой фильтрации ниже 80 мл/мин/1,73м2. Приверженность пациентов терапии способствует снижению числа декомпенсаций ХСН в течение первого года и уменьшению риска развития летального исхода в течение трех лет наблюдения.
Установлены взаимосвязи между эндотелийзависимой, эндотелийнезависимой вазодилатацией и высокочувствительным С-реактивным белком, антикоагулянтной, фибринолитической функциями эндотелия, толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий, показателями жесткости артериальной стенки у больных ХСН ишемического генеза. Дисфункция эндотелия и жесткость артериальной стенки в наибольшей степени выражены у пациентов с IV ФК ХСН.
Показано, что скорость пульсовой волны в аорте более 12 м/с является независимым предиктором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза в 2 раза; максимальный риск при этом увеличивается в 4 раза относительно пациентов, имеющих скорость пульсовой волны в аорте менее 12 м/с.
Определено, что независимыми предикторами летального исхода у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет являются фракция выброса левого желудочка, уровни мочевой кислоты и NЦтерминального фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NTЦproBNP), низкочастотный компонент спектра вариабельности сердечного ритма. Фактором, отражающим неблагоприятное течение ХСН, является низкочастотный компонент спектра вариабельности сердечного ритма менее 5,2 ln мс2.
Установлено, что независимыми предикторами декомпенсации ХСН ишемического генеза в течение трех лет являются индекс массы тела, фракция выброса левого желудочка, уровень NTЦproBNP. Ухудшение течения сердечной недостаточности в наибольшей степени взаимосвязано с уровнем NTЦ proBNP.
Доказано, что независимыми предикторами развития сердечнососудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет являются возраст, индекс массы тела, систолическое артериальное давление, число сердечных сокращений, уровни общего холестерина, мочевой кислоты, NTЦproBNP, высокочувствительного С-реактивного белка и приверженность терапии.
Продемонстрировано, что терапевтическое обучение и активное амбулаторное ведение больных с ХСН ишемического генеза в течение трех лет способствуют повышению приверженности пациентов лечению, улучшению клинического состояния, снижению выраженности тревоги, депрессии и уменьшению числа госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности.
Выявлено, что у больных, не принимающих основные нейрогормональные модуляторы, прогрессируют нарушения функций эндотелия, увеличиваются частота встречаемости и выраженность атеросклеротических изменений сонных артерий, повышается жесткость артерий. Все это является одним из факторов прогрессирования нарушений систолической функции левого же лудочка, ухудшения прогноза и качества жизни по сравнению с пациентами, приверженными лечению.
Практическая значимость Полученные данные расширяют представления о факторах риска и их пороговых значениях, определяющих развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет.
Установлено, что возраст пациентов старше 60 лет, длительность сердечной недостаточности более 2 лет, IV ФК ХСН, дистанция 6 мин. теста менее 300 м, индекс массы тела больше 30 кг/м2, систолическое артериальное давление менее 120 мм рт. ст., число сердечных сокращений более 70 уд/мин., анемия, гиперурикемия, уровень общего холестерина более 5,0 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации менее 80 мл/мин/1,73 м2, NTЦproBNP выше 120 пг/мл, уровень высокочувствительного С-реактивного белка более 1,5 мг/л, фракция выброса левого желудочка менее 40%, отсутствие приверженности терапии и необходимость приема мочегонных препаратов являются факторами неблагоприятного прогноза.
Скорость пульсовой волны в аорте не только отражает степень сосудистого ремоделирования, но и служит дополнительным маркером прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза, критерием эффективности проводимой терапии.
Выявлено, что низкочастотный компонент спектра вариабельности сердечного ритма менее 5,2 ln мс2 имеет самостоятельное прогностическое значение для оценки выживаемости больных ХСН ишемического генеза. В связи с этим проведение холтеровского мониторирования ЭКГ рекомендовано не только для выявления ишемических изменений, нарушений ритма и проводимости, но и определения низкочастотного компонента спектра - независимого предиктора летального исхода.
Разработан и внедрен новый алгоритм, определяющий индивидуальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет, позволяющий оптимизировать динамическое ведение пациентов, повысить приверженность пациентов лечению.
Продемонстрирована целесообразность широкого использования у больных ХСН ишемического генеза терапевтического обучения и длительного активного амбулаторного ведения с контролем за клиническим состоянием и приверженностью терапии, что позволяет уменьшить число госпитализаций по поводу декомпенсаций сердечной недостаточности.
Обосновано включение в план обследования больных ХСН ишемического генеза динамического исследования вазорегулирующей и антитромбогенной функций эндотелия, толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, жесткости артериальной стенки, вариабельности сердечного ритма для контроля эффективности проводимого лечения. Показано, что повышение приверженности пациентов лечению способствует снижению выраженности тревожнодепрессивных расстройств и улучшает качество жизни больных ХСН.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Факторами, способствующими развитию сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет, являются возраст старше 60 лет, длительность сердечной недостаточности более 2 лет, IV ФК ХСН, дистанция 6 мин. теста менее 300 м, индекс массы тела больше 30 кг/м2, систолическое артериальное давление менее 120 мм рт. ст., число сердечных сокращений более 70 уд/мин, анемия, гиперурикемия, общий холестерин более 5,ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации менее 80 мл/мин/1,73м2, NTЦ proBNP выше 120 пг/мл, уровень высокочувствительного С-реактивного белка более 1,5 мг/л, фракция выброса левого желудочка менее 40%, отсутствие приверженности терапии и необходимость приема мочегонных препаратов.
2. В прогрессировании сердечной недостаточности имеют значение дисфункция эндотелия, повышение жесткости артериальной стенки. Скорость пульсовой волны в аорте является интегрирующим показателем сосудистого поражения и может быть использована для оценки прогноза развития сердечнососудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза.
3. Для пациентов с ХСН ишемического генеза характерно выраженное влияние симпатической нервной системы, проявляющееся в угнетении всех компонентов спектра вариабельности сердечного ритма. Низкочастотный компонент спектра вариабельности сердечного ритма меньше 5,2 ln мс2 наряду с фракцией выброса левого желудочка, уровнями мочевой кислотой и NTЦproBNP - независимые предикторы летального исхода.
4. Разработанный алгоритм, определяющий индивидуальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет, основанный на доступных современных клинических, лабораторных и терапевтических характеристиках, позволит оптимизировать ведение пациентов и может улучшить прогноз в результате усиления приверженности больных лечению.
5. Обучение и активное амбулаторное ведение способствуют высокой приверженности больных ХСН ишемического генеза назначенному терапевтическому режиму, что приводит к улучшению функционального состояния пациентов, качества жизни, показателей липидного спектра, замедлению прогрессирования ремоделирования миокарда, дисфункции эндотелия, жесткости артериальной стенки, атеросклеротических изменений сонных артерий и уменьшению декомпенсаций сердечной недостаточности.
Внедрение Материалы диссертации используются при проведении практических занятий и в лекционном курсе на кафедрах госпитальной и факультетской терапии лечебного факультета, поликлинической терапии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.
Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы кардиологического отделения ГУЗ Областная клиническая больница, терапевтического и кардиологического отделений МУЗ л1-я Городская клиническая больница им. Ю.Я. Гордеева, г. Саратов; терапевтического и кардиологического отделений МЛПБУ Городская клиническая больница им. Архиепископа Луки, г. Тамбов.
Получены удостоверения на рационализаторские предложения №28Способ прогнозирования развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Н.А.
Кошелева, А.П. Ребров (зарегистрировано 19.01.2011г.) и №2831 Способ прогнозирования декомпенсации кровообращения у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Н.А. Кошелева, А.П. Ребров (зарегистрировано 19.01.2011г.).
Выдано свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2011612611 Построение ROC-кривых/ Л.Ю. Богданов, Н.А. Кошелева, А.П. Ребров (РФ) - заявка 14.02.2011 г.; зарегистрировано 31.03.2011 г.
Апробация работы Материалы диссертационного исследования доложены на российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2008, 2009, 2010, 2011); на конгрессах общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008, 2009, 2010); конгрессах Европейского общества по сердечной недостаточности (Ницца, 2009; Берлин, 2010; Гетеборг, 2011); XXIII Международной научной конференции (Саратов, 2010); Российском национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); 14-м Конгрессе ISHNE 2011 (Москва, 2011); Х Юбилейном съезде кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа России (Рязань, 2011); объединенной научно-практической конференции Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011 и Неинфекционные заболевания и здоровье населения России (Москва, 2011); II Съезде терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2011); IV Всероссийской ежегодной научнопрактической конференции (Казань, 2011); II Евразийском конгрессе кардиологов; научноЦпрактической конференции Кардионеврология 2011 (Самара, 2011).
По материалам диссертационного исследования опубликованы 58 работ, в том числе 16 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 6 - в зарубежной печати.
Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 101 отечественных и 345 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 314 страницах, содержит 65 таблиц и 72 рисунка.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных больных В соответствии с поставленными целью и задачами обследованы 3больных ХСН ишемического генеза, находившихся на лечении в кардиологическом отделении областной клинической больницы с 2006 по 2011 годы. Диагностика и лечение ХСН проводились согласно Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН, 2003 г. Отбор пациентов происходил в соответствии с критериями включения: установленный не менее чем за 3 месяца до исследования диагноз ХСН, перенесенный Q-инфаркт миокарда, подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения явились возраст до 35 и старше 75 лет, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда в течение 3 последних месяцев, гемодинамически значимые пороки сердца, хроническая дыхательная недостаточность II-III степеней, хроническая почечная недостаточность II-III стадий, поражение печени с повышением трансаминаз более двух норм, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы в фазе обострения, беременность, онкологические и лимфопролиферативные процессы.
Среди обследуемых - 280 мужчин (86,2%) и 45 женщин (13,8%). Средний возраст пациентов составил 56,07,5 лет. ФК ХСН по классификации НьюЙоркской ассоциации сердца: I ФК - у 45 (13,8%); II ФК - у 84 (25,8%); III ФК - у 127 (39,1%); IV ФК - у 69 (21,2%) пациентов. Длительность проявлений ХСН составила 2 [0,5; 8] года. У 284 (87,4%) пациентов имелась артериальная гипертензия. Длительность артериальной гипертензии - 8 [1; 25] лет. У 2(87,0%) пациентов установлена стабильная стенокардия: I ФК - у 9 (2,8%); II ФК - у 47 (14,5%); III ФК - у 221 (68,0%); IV ФК - у 6 (1,8%) больных. У (20,3%) пациентов имелся сахарный диабет 2 типа. Длительность сахарного диабета составила 4 [1; 13] года. Инфаркт головного мозга перенесли 26 (8,0%) больных. Мерцательная аритмия зафиксирована у 32 (9,9%) больных. Курили 170 (52,3%) пациентов. Дистанция 6-минутного теста - 300 [100; 500] м. Индекс массы тела (ИМТ) - 29,4 [19; 40] кг/м. Систолическое и диастолическое АД - 120 [110; 150] и 80 [80; 90] мм рт. ст. соответственно. Число сердечных сокращений (ЧСС) - 70 [60; 88] уд/мин. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) составила 39 [23; 49] %. В стационаре ингибиторы АПФ/АРА II назначены 325 (100%) больным; -блокаторы - 319 (98,2%); антагонисты альдостерона - 260 (80,0%); мочегонные (фуросемид, торасемид, гипотиазид) - 80 (24,6%);
статины - 317 (97,5%); аспирин - 274 (84,3%); нитраты - 227 (69,8%); дигоксин - 20 (6,2%); кордарон - 16 (4,9%); варфарин - 8 (2,5%); антагонисты кальция - 6 (1,8%) пациентам.
На этапе скрининга все 325 пациентов с ХСН ишемического генеза были обследованы на наличие классических факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). На II этапе оценено влияние классических (традиционных) и изучаемых (нетрадиционных) факторов риска на развитие ССО у больных ХСН при динамическом наблюдении. На втором этапе были сформированы две выборки больных - основная и экзаменационная. В открытое трехлетнее исследование включены 211 больных ХСН основной выборки. Все пациенты методом случайных чисел рандомизированы в две группы: I группа (n=106) - активного ведения, II группа (n=105) - стандартного ведения. Пациенты I группы проходили терапевтическое обучение, включающее групповое занятие в Школе больных ХСН, два индивидуальных занятия по 30 минут и амбулаторный контроль посредством телефонных контактов: первый месяц после выписки из стационара - еженедельно; следующий месяц - 1 раз в 2 недели, далее - 1 раз в месяц. При телефонном контакте детально оценивали состояние больного, объем проводимой терапии и дозы препаратов, при необходимости - пациента госпитализировали. С больными II группы проводили терапевтическое обучение, включающее групповое занятие в Школе больных ХСН и два индивидуальных занятия по 30 минут. После выписки из стационара этим больным было рекомендовано наблюдение по месту жительства. Трехлетнее наблюдение проведено за 50 больными ХСН экзаменационной выборки, в которой пациенты при включении в исследование были рандомизированы в группы активного (n=25) и стандартного ведения (n=25). Экзаменационная выборка создана для тестирования математической модели - прогнозирование развития ССО у больных ХСН в течение трех лет. Период наблюдения пациентов основной и экзаменационной выборок составил 3 года. Проведены 4 визита: визит 1 - начало исследования, визит 2 - через 1 год, визит 3 - через 2 года, визит 4 - через 3 года.
Анализ обстоятельств и причин декомпенсации ХСН, повторного инфаркта миокарда, летального исхода проводили на основании данных, полученных при контакте с больным, его родственниками; амбулаторной карты, выписок из стационаров, патологоанатомического заключения, справки о смерти.
Контрольная группа была сформирована из 110 практически здоровых лиц (93 мужчины и 17 женщин, средний возраст - 52,05,4 года), не имеющих артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, отягощенной наследственности по ИБС. В соответствии с задачами исследования из группы практически здоровых лиц формировали выборки, сопоставимые по полу, возрасту с исследуемыми группами больных ХСН.
Методы обследования Общеклиническое обследование включало в себя осмотр пациента с измерением роста, массы тела, ЧСС, АД; исследование общего анализа крови; определение содержания в сыворотке крови Na+, K+, глюкозы, общего белка, билирубина, аланинаминотрасферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD, мочевины, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов с расчетом уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Friedewald W.T., 1972), индекса атерогенности; проведение электрокардиографии в 12 общепринятых отведениях и рентгенологического исследования органов грудной клетки. Уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов исследованы с использованием реактивов фирмы Диакон-ДС (Германия) на анализаторе крови фирмы Hitachi (Япония).
Выраженность симптомов ХСН определена с помощью Шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева, 2000 г. Толерантность к физической нагрузке установлена с помощью теста с 6-минутной ходьбой [Guyatt G., 1985]. Уровень С-реактивного белка плазмы крови исследован высокочувствительным фотометрическим турбидиметрическим методом на автоматическом анализаторе крови Hitachi (Япония) с применением наборов жидких реагентов фирмы DiaSys (Германия). Уровень NТЦproBNP изучен иммуноферментным методом на аппарате Multiscan Ascent с помощью реактивов фирмы Biomedica (Словакия). Эхокардиография выполнена на аппарате PHILIPS HP 11 XE с помощью датчика 2,5 МГц в М-модальном режиме, двухмерном (В) режиме и допплеровских режимах (импульсно-волновом и постоянно-волновом), в стандартных позициях [Lang R.M., 2005].
Вазорегулирующую функцию эндотелия оценивали по величине эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) плечевой артерии в пробе с нитроглицерином по стандартной методике [Celermajer D., 1992]. Для получения изображения правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использована система ACUSON СV 70, оснащенная линейным датчиком 7 МГц. В качестве маркера повреждения эндотелия исследована активность фактора Виллебранда с использованием набора реагентов НПО Ренам. Антитромбогенные свойства сосудистой стенки (антикоагулянтный и фибринолитический компоненты) оценены при проведении модифицированной манжеточной пробы [Балуда В.П., 1987]. Активность антитромбина III в плазме крови изучена коагулометрическим методом по U. Abildgaard с использованием набора реагентов НПО Ренам. Фибринолитическая активность плазмы крови исследована на основании измерения времени лизиса эуглобулинового сгустка фибрина с использованием набора реагентов НПО Ренам.
Определение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии выполняли с использованием ультразвукового комплекса ACUSON СV 70, оснащенного линейным датчиком 7 МГц. Оценивали структуру стенки и состояние просвета сосуда, измеряли ТИМ правой и левой сонных артерий в трех точках - в зоне бифуркации, в общей сонной артерии и во внутренней сонной артерии [Haward G., 1993].
Исследование жесткости центральных и периферических артерий проведено осциллографическим методом с использованием артериографа TensioClinic (TensioMed, Венгрия). Анализ пульсовой волны выполнен по оригинальной программе TensioMed. Оценены скорость пульсовой волны в аорте (СПВА);
индекс аугментации (ИА) аортальный и брахиальный; время прохождения отраженной пульсовой волны по аорте; систолическое давление в аорте, длительность периода изгнания крови из левого желудочка, площадь систолического и диастолического компонентов пульсовой волны [Laurent S., 2006].
Исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) осуществлено с использованием электрокардиографического аппаратно-программного комплекса Волготех во временной и спектральной (частотной) областях. Методика регистрации и компьютерного анализа ВСР выполнена в соответствии с принятыми стандартами [Heart rate variability Task Force, 1996; Макаров Л.М., 2003]. Основными определяемыми параметрами явились: SDNN, м/с - стандартное отклонение средних значений интервалов RR, RMSSD, мс - квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними интервалами RR, pNN50, процент - доля соседних интервалов RR, различающихся более чем на 50 мс, средняя длительность интервалов RR и ЧСС. В частотной области с использованием метода быстрого преобразования Фурье оценены общая мощность спектра (ТР), мощность в диапазоне низких частот (LF, 0,04Ц0,Гц), мощность в диапазоне высоких частот (HF, 0,15Ц0,40 Гц), отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей спектра (индекс вагосимпатического взаимодействия) (LF/HF).
Для выявления и оценки тяжести тревоги и депрессии использована Госпитальная шкала тревоги и депрессии Hospital Anxiety and Depression Scale [Zigmond A.S., 1983]. Исследование показателей качества жизни проведено с использованием Миннесотского опросника Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire [Rector T., 1987].
Методы статистической обработки материала Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов программ Statistica 8.0 и Statgraphics (StatSoft Inc., США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия КолмогороваЦСмирнова. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде MSD, где М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение. При сравнении этих переменных использовали параметрические методы: tЦтест для независимых группировок, парный tЦтест или дисперсионный анализ с использованием теста ANOVA при сравнении трех и более независимых величин. Для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Me [10%; 90%], где Me - медиана, 10 и 90 - перцентиль соответственно. В случаях, когда с помощью логарифмической трансформации данных привести распределение к нормальному не удавалось, применяли методы непараметрической статистики: при сравнении двух независимых величин - ранговый U-критерий МаннаЦУитни, трех и более - Краскелла-Уоллиса. Для оценки взаимосвязи между показателями использовали корреляционный анализ с расчетом Пирсона, Спирмена, Кендалла и гамма - коэффициентов корреляции. Дискретные переменные представлены в виде процента от общего числа больных в группе. Для их сравнения применялся анализ таблиц сопряженности с применением критерия 2 с поправкой на непрерывность.
Для выявления предикторов неблагоприятного исхода заболевания использовали логистическую регрессию с расчетом относительного риска (ОР);
95% границы доверительного интервала (ДИ) и значения критерия статистической значимости. Результатом бинарной логистической регрессии является по строение уравнения вида: P=ey/(1+ey), где (1ЦР) 100% - вероятность развития события; е - основание натуральных логарифмов, равное 2,71; у = a + b1X1 + b2X2 + Е + bnXn, где у = стандартное уравнение регрессии, X1, X2 Е Xn - независимые признаки, b1, b2 Е bn - искомые коэффициенты регрессии, a - константа. Коэффициенты регрессии находили методом максимального правдоподобия. Для определения независимых переменных использовали однофакторный регрессионный анализ. Многофакторный регрессионный анализ выполняли пошаговым методом с помощью процедуры Forward [Большаков А.А., 2007;
Каримов Р.Н., 2007, 2009]. Для определения объективной ценности бинарного классификатора использовали два понятия: чувствительность и специфичность модели. Графическим представлением полного спектра соотношения чувствительности и специфичности является анализ операционной характеристической кривой (ROC - Receiver Operating Characteristic curve) [Davis J., 2006]. Универсальным методом оценки диагностических тестов является определение площади под ROC-кривой (Area Under Curve, AUC), по которой можно судить о качестве модели: 0,9Ц1,0 - отличное, 0,8Ц0,9 - очень хорошее, 0,7Ц0,8 - хорошее, 0,6Ц0,7 - среднее, 0,5Ц0,6 - неудовлетворительное. Для выявления порогового значения факторов риска были построены кривые времени наступления неблагоприятного исхода (КапланаЦМейра) с анализом достоверности различий при помощи теста log-rank. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза У 211 больных ХСН ишемического генеза, включенных в трехлетнее наблюдение, оценены факторы риска развития ССО в зависимости от вида неблагоприятного исхода (декомпенсация ХСН, повторный инфаркт миокарда, летальный исход, общее число ССО), времени прогноза (в течение одного года или трех лет) и определены их пороговые значения.
Установлено, что в течение года декомпенсации ХСН способствовали возраст старше 60 лет (p=0,03), IV ФК ХСН (p=0,0001), ИМТ более 30 кг/м(p=0,02), ЧСС больше 70 уд/мин (p=0,04), дистанция 6 мин. теста < 300 м (p=0,0001), анемия (p=0,001), гиперурикемия (p=0,0001), уровень NTЦproBNP больше 120 пг/мл (p=0,0001), уровень вчСРБ более 1,5 мг/л (p=0,001), ФВ ЛЖ < 40% (p=0,001), низкая приверженность терапии (p=0,001) и потребность в приеме мочегонных препаратов (p=0,0001). Больного считали не приверженным терапии, если он не принимал хотя бы один препарат из комбинации, - ингибитор АПФ/АРА II + Цблокатор + антагонист альдостерона.
На выживаемость больных ХСН в течение года влияли IV ФК ХСН (p=0,0001), систолическое АД меньше 120 мм рт. ст. (p=0,0001), дистанция мин. теста < 300 м (p=0,01), анемия (p=0,0001), гиперурикемия (p=0,0001), СКФ < 80 мл/мин/1,73 м2 (p=0,02), уровень NTЦproBNP больше 120 пг/мл (p=0,0001), уровень вчСРБ более 1,5 мг/л (p=0,001), ФВ ЛЖ < 40% (p=0,0001) и необходимость приема мочегонных препаратов (p=0,0001).
В течение первого года наблюдения факторами, определяющими развитие ССО у больных ХСН, явились возраст старше 60 лет (p=0,03), IV ФК ХСН (p=0,0001), ИМТ более 30 кг/м2 (p=0,04), систолическое АД меньше 120 мм рт.
ст. (p=0,03), ЧСС больше 70 уд/мин (p=0,004), дистанция 6 мин. теста < 300 м (p=0,0004), анемия (p=0,02), общий холестерин больше 5,0 ммоль/л (p=0,045), гиперурикемия (p=0,0001), уровень NTЦproBNP более 120 пг/мл (p=0,0001), уровень вчСРБ больше 1,5 мг/л (p=0,001), ФВ ЛЖ < 40% (p=0,0001), неприверженность терапии (p=0,01) и потребность в приеме мочегонных препаратов (p=0,0001).
В течение трех лет у больных ХСН, дополнительно к вышеперечисленным факторам, влияние на декомпенсацию ХСН и развитие общего числа ССО оказывали длительность сердечной недостаточности более 2 лет (p=0,03), на летальный исход - ЧСС более 70 уд/мин. (p=0,04) и неприверженность терапии (p=0,001).
Факторами, определяющими развитие повторного инфаркта миокарда у больных ХСН в течение одного года и трех лет наблюдения, были IV ФК ХСН (p=0,01), анемия (p=0,001), гиперурикемия (p=0,048), уровень NTЦproBNP более 120 пг/мл (p=0,048), ФВ ЛЖ < 40% (p=0,002).
Таким образом, большинство факторов риска универсально в отношении вида и сроков прогноза, однако выявлены и определенные особенности. Так, длительность сердечной недостаточности более 2 лет является фактором риска декомпенсации ХСН и летального исхода. Анемия легкого течения встречается у 13,6% пациентов с ХСН и способствует развитию неблагоприятных событий независимо от их вида и долгосрочности прогноза: у 40% умерших больных гемоглобин был ниже нормы. Бессимптомная гиперурикемия регистрируется у 10,8% больных ХСН и является фактором неблагоприятного прогноза независимо от вида ССО и времени прогноза. Взаимосвязь СКФ и выживаемость пациентов прослеживаются уже с уровня СКФ ниже 80 мл/мин/1,73м2. Приверженность пациентов лечению способствовала снижению числа декомпенсаций ХСН в течение первого года, а через три года - снижению риска развития летального исхода.
Вазорегулирующая, антитромбогенная функции эндотелия, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза У больных ХСН ишемического генеза выявлены нарушения ЭЗВД и ЭНВД плечевой артерии по сравнению с практически здоровыми лицами того же возраста и пола (p<0,01) (табл. 1). Исходный диаметр и толщина стенки плечевой артерии у пациентов с ХСН больше, чем у лиц контрольной группы (p<0,05), что свидетельствует о наличии структурно-функциональных изменений артерии у больных ХСН. У 57% больных ХСН увеличение напряжения сдвига на эндотелий не приводило к должной дилатации плечевой артерии (ЭЗВД<10%), из них у 16,4% пациентов не было вазодилатации на фоне усиления кровотока (ЭЗВД=0).
Таблица Показатели вазорегулирующей функции эндотелия у пациентов с ХСН и у лиц группы контроля, MSD и Me [10%; 90%] Больные ХСН Контроль Показатель (n=128) (n=40) Пол (муж.), n (%) 110 (85,9%) 34 (85,0%) Возраст, годы 55,36,4 53,08,Исходный диаметр плечевой артерии, мм 4,70,7** 3,90,Толщина стенки плечевой артерии, мм 0,5 [0,3; 0,6] * 0,4 [0,3; 0,4] Исходная скорость кровотока, м/с 0,50,1 0,60,ЭЗВД, % 9,67,2** 20,410,ЭНВД, % 16,112,1** 27,47,Индекс реактивности плечевой артерии, у.е. 1,7 [0; 8,3] 1,3 [0,9; 2,3] Примечание: ** - p<0,01 и * - p<0,05 по сравнению с группой контроля.
Больные со сниженной ЭЗВД имели большую длительность сердечной недостаточности (p<0,05) и более высокий ФК ХСН (p<0,05) по сравнению с пациентами, имеющими нормальную ЭЗВД. В наибольшей степени нарушения ЭЗВД и ЭНВД выявлены у пациентов с IV ФК ХСН.
При изучении антикоагулянтной функции эндотелия определено, что исходная активность антитромбина III у пациентов с ХСН сопоставима с показателем практически здоровых лиц (90,46,7% и 91,53,8%,
0,05). При этом у 65% больных ХСН выявлена неадекватная реакция сосудистой стенки на кратковременную ишемию (АКИ0), т.е. установлено снижение функциональной активности эндотелия, проявляющееся неспособностью реагировать на ишемию адекватным выделением антитромбина III. У больных ХСН выявлено нарушение способности эндотелия к выработке ингибиторов активатора плазминогена, способствующих активации фибринолиза. У 67,2% пациентов с ХСН при проведении манжеточной пробы фибринолитическая активность плазмы либо не меняется, либо даже снижается (ФЛИ<0). У пациентов с ХСН имеется повреждение эндотелия, о чем свидетельствует более высокая активность фак тора Виллебранда по сравнению с лицами группы контроля (160 [80; 320]% и 112 [112; 224]%, p<0,05). Наибольшие изменения антитромбогенной (антикоагулянтной и фибринолитической) функции эндотелия, а также активности фактора Виллебранда выявлены у больных с IV ФК ХСН.При оценке выраженности атеросклеротического поражения сонных артерий у больных ХСН ишемического генеза установлено, что средняя ТИМ левой сонной артерии составила 1,000,54 мм; средняя ТИМ правой сонной артерии - 1,010,50 мм; что больше (p<0,05) аналогичных показателей здоровых лиц (0,390,10 мм и 0,400,12 мм, соответственно). Наибольшая ТИМ выявлена в зоне бифуркации сонных артерий. Увеличение ТИМ сонных артерий встречалось у 48% больных, из них у 19,0% выявлены атеросклеротические бляшки.
Определены взаимосвязи между ЭЗВД, ЭНВД и вчСРБ (=-0,30; p=0,02 и =-0,30; p=0,003), АКИ (=0,30; p=0,04 и =0,30; p=0,03), ФЛИ (=0,30; p=0,04 и =0,30; p=0,02) и ТИМ сонных артерий (=-0,30; p=0,04 и =-0,30; p=0,003).
Таким образом, у больных ХСН имеются повреждение эндотелия, нарушения вазорегулирующей и антитромбогенной (антикоагулянтной, фибринолитической) функций эндотелия, в наибольшей степени выраженные у пациентов с IV ФК ХСН. Изменения ЭЗВД, ЭНВД ассоциированы с уровнем воспаления и выраженностью атеросклеротических изменений сонных артерий.
Жесткость центральных и периферических артерий у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза Изучена жесткость артерий у больных ХСН ишемического генеза и здоровых лиц группы контроля, сопоставимых по возрасту и полу (табл. 2). У больных ХСН установлено повышение СПВА, брахиального и аортального индексов аугментации, площади систолического компонента пульсовой волны и уменьшение времени возврата пульсовой волны, снижение площади диастолического компонента пульсовой волны по сравнению с аналогичными показателями лиц группы контроля.
Таблица Показатели жесткости артерий у больных ХСН и лиц группы контроля, MSD Показатель Больные ХСН Контроль р (n=207) (n=55) Пол (муж), n (%) 186 (89,8%) 48 (87,2%) 0,Возраст, годы 55,36,4 52,08,2 0,СПВА, м/с 11,03,2 8,71,9 0,Систолическое давление в аор- те, мм рт. ст. 121,521,2 116,810,2 0,ИА брахиальный, % -4,527,1 -27,720,4 0,0ИА аортальный, % 29,611,9 20,88,6 0,0Время изгнания крови из лево- го желудочка, с 294,127,8 302,825,0 0,Время возврата пульсовой вол- ны, с 109,139,9 126,332,1 0,ПСК,% 52,56,8 48,66,5 0,ПДК, % 47,56,8 51,56,1 0,Установлены взаимосвязи между СПВА и возрастом (=0,30; p=0,002), артериальной гипертензией (=0,30; p=0,009), уровнями систолического (=0,30; p=0,001) и диастолического (=0,30; p=0,036) АД, параметрами эхокардиографии - толщиной межжелудочковой перегородки (=0,35; p=0,001), толщиной задней стенки левого желудочка (=0,30; p=0,01), индексом массы миокарда левого желудочка (=0,30; p=0,04), конечно-систолическим размером левого предсердия (=0,30; p=0,03), систолическим давлением в легочной артерии (=0,30; p=0,01), уровнем NTЦproBNP (=0,30; p=0,02), ФК ХСН (=0,33;
p=0,048), ЭЗВД (= -0,28; p = 0,048), ЭНВД ( = -0,33; p = 0,004).
У больных с ХСН старше 60 лет СПВА, ИА аортальный и брахиальный выше, чем у более молодых пациентов (p<0,05). СПВА у больных с ХСН, имеющих артериальную гипертензию, выше (p<0,01), а ИА аортальный и брахиальный сопоставимы с показателями пациентов без повышения АД.
У больных ХСН преобладающим типом геометрии левого желудочка является эксцентрическая гипертрофия, встречающаяся при наличии артериальной гипертензии у 73,9%, при отсутствии повышения АД - у 66,7% пациентов.
СПВА у пациентов с эксцентрическим типом гипертрофии левого желудочка выше, чем у лиц контрольной группы и пациентов, имеющих нормальную геометрию левого желудочка (p<0,05). У больных ХСН со II и III степенями легочной гипертензии СПВА выше, чем у пациентов с I степенью и у больных без повышения давления в легочной артерии (p<0,05), что, вероятно, отражает единый процесс изменений артерий большого и малого кругов кровообращения. У пациентов с ХСН повышение уровня NTЦproBNP более 100 пг/мл сопровождалось увеличением СПВА (p=0,03), а у больных с IV ФК ХСН СПВА была выше (p<0,05), чем у пациентов с I, II и III ФК ХСН.
Для оценки прогностического значения СПВА у больных ХСН были выделены две группы пациентов - с нормальной (СПВА меньше 12 м/с) и с повышенной жесткостью (СПВА более 12 м/с). При сравнении кривых выживаемости методом КапланаЦМейера установлено, что при СПВА более 12 м/с вероятность декомпенсации ХСН (p=0,001), развития повторного инфаркта миокарда (p=0,04), летального исхода (p=0,01) и общего числа ССО (p=0,03) выше, чем у больных с СПВА менее 12 м/с в течение трех лет наблюдения (рис. 1).
Следовательно, СПВА может быть использована для оценки прогноза развития ССО у больных ХСН в течение трех лет.
Установленные взаимосвязи между ЭЗВД, ЭНВД и АКИ, ФЛИ, ТИМ сонных артерий, СПВА свидетельствуют об ассоциации изменений вазорегулирующей, антикоагулянтной, фибринолитической функций эндотелия, ТИМ сонных артерий, жесткости артериальной стенки, представляющие собой сосудистое ремоделирование у больных ХСН ишемического генеза.
1,0,СПВА < 12 м/с 0,0,0,Log-rank, р=0,0,СПВА > 12 м/с 0,0,0 200 400 600 800 1000 1200 14 Дни наблюдения Рис. 1. Кривые КапланаЦМейера кумулятивной вероятности отсутствия ССО в течение трех лет в зависимости от СПВА (Log-rank, p=0,03).
Вариабельность сердечного ритма у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза Показатели ВСР изучены у 110 больных ХСН ишемического генеза, и наибольшие изменения определены в спектральной области. Выявлено снижение общей мощности интервалов RR (ТР) (p<0,001), низкочастотной (LF) (p<0,001) и высокочастотной (HF) (p<0,001) составляющих спектра, их соотношения (p<0,01) у больных ХСН по сравнению со здоровыми лицами.
Установлены взаимосвязи между низкочастотным компонентом спектра и возрастом (r= -0,35, p<0,001), ЧСС (r= -0,30, p=0,02), уровнем NTЦproBNP (r= 0,37, p<0,001), уровнем вчСРБ (r= -0,30, p=0,03), СДЛА (r= -0,30, p=0,004), необходимостью приема мочегонных (r= -0,37, p<0,001), ТИМ правой сонной артерии (r= -0,30, p=0,02), а также ФВ ЛЖ (r=0,31, p=0,002), СКФ (r=0,30, p=0,003), ФЛИ (r=0,32, p=0,01). На основании выявленных ассоциаций можно судить о том, что низкочастотный компонент спектра отражает тяжесть состояния больного ХСН, степень нейрогормональной активности и взаимосвязан с показателями сосудистого ремоделирования.
Определено, что низкочастотный и высокочастотный компоненты спектра ниже у больных ХСН с развившимся повторным инфарктом миокарда, летальным исходом по сравнению с пациентами, не имеющими этих событий в течение года (p<0,05).
ССО Кумулятивная вероятность отсутствия Отмечено, что у пациентов с низкочастотным компонентом спектра ВСР меньше 5,2 ln мс2 ЧСС, уровень NTЦproBNP, уровень вчСРБ, СДЛА больше, а ФВ ЛЖ и СКФ меньше по сравнению с аналогичными показателями больных с LF > 5,2 ln мс2 (p<0,05). Следовательно, низкочастотный компонент спектра ВСР меньше 5,2 ln мс2 является фактором, отражающим более тяжелое течение ХСН.
1,1,LF > 5,2 ln мс0,0,Log-rank, р=0,0,0,80 LF < 5,2 ln мс0,0,0,0 200 400 600 800 1000 1200 14 Дни наблюдения Рис. 2. Кривые КапланаЦМейера кумулятивной вероятности отсутствия летального исхода в течение трех лет в зависимости от уровня низкочастотного компонента (LF) спектра вариабельности сердечного ритма (Log-rank, р=0,02).
При сравнении кривых выживаемости методом Каплана-Мейера показано, что при LF < 5,2 ln мс2 вероятность развития повторного инфаркта миокарда в течение года (p=0,007), а декомпенсации ХСН (p=0,048), летального исхода (p=0,02) в течение трех лет выше, чем у больных с LF > 5,2 ln мс2 (рис.2).
Следовательно, снижение низкочастотного компонента спектра ВСР менее 5,2 ln мс2 у больных ХСН можно рассматривать как меру, влияющую на риск развития повторного инфаркта миокарда в течение года, а в течение трех лет - на риск декомпенсации сердечной недостаточности и летального исхода.
Независимые предикторы сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза В настоящее время актуальными вопросами являются определение независимых предикторов ССО и оценка риска развития неблагоприятного исхода при мониторировании состояния больного, выборе тактики ведения пациента отсутствия вероятность Кумулятивная летального исхода [Шляхто Е.В., 2009; Levy W.C., 2006]. Для выявления предикторов неблагоприятного исхода заболевания использована логистическая регрессия. В регрессионный анализ включались классические факторы риска, а также СПВА и низкочастотный компонент спектра ВСР. Независимыми предикторами декомпенсации ХСН в течение трех лет явились ИМТ [ОР 0,878, ДИ 0,810Ц0,951;
p=0,0004], ФВ ЛЖ [ОР 1,047, ДИ 0,991Ц1,105; p=0,048] и уровень NTЦproBNP [ОР 0,991, ДИ 0,987Ц0,995; p=0,0001]. Ухудшение течения ХСН в наибольшей степени взаимосвязано с уровнем NTЦproBNP (чувствительность теста - 90%, специфичность - 72%, площадь под ROC-кривой равна 0,836). Определенные предикторы повторного инфаркта миокарда у больных ХСН обладали низкой 22%-ной специфичностью, из-за чего их применение не оправдано. Независимыми предикторами летального исхода у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет явились ФВ ЛЖ [ОР 1,217, ДИ 1,021Ц1,452; p=0,01], уровень мочевой кислоты [ОР 0,985, ДИ 0,971Ц1,000; p=0,03], уровень NTЦproBNP [ОР 0,987, ДИ 0,971Ц1,002; p=0,01] и низкочастотный компонент спектра ВСР [ОР 0,215, ДИ 0,012Ц5,072; p=0,10] (чувствительность теста - 96%, специфичность - 80%, площадь под ROC-кривой равна 0,972). Независимыми предикторами ССО у больных ХСН ишемического генеза явились ИМТ [ОР 0,92, ДИ 0,86Ц 0,97; p=0,01], ЧСС [ОР 0,96, ДИ 0,93Ц1,00; p=0,04], уровень общего холестерина [ОР 1,23, ДИ 0,96Ц1,58; p=0,04], ФВ ЛЖ [ОР 1,07, ДИ 1,03Ц1,12; p=0,001] и СПВА [ОР 2,02, ДИ 1,01Ц4,03; p=0,04]. У больных ХСН, имеющих СПВА более 12 м/с, риск развития ССО в течение трех лет в 2 раза выше, максимальный риск при этом увеличивается в 4 раза по сравнению с пациентами, имеющими СПВА менее 12 м/с. Следовательно, СПВА и низкочастотный компонент спектра ВСР являются независимыми предикторами ССО у больных ХСН и могут использоваться для прогнозирования течения сердечной недостаточности и оценки эффективности терапии.
В течение трех лет независимыми предикторами развития ССО у больных ХСН ишемического генеза были возраст [ОР 0,979, ДИ 0,914Ц1,048; p=0,10], ИМТ [ОР 0,911, ДИ 0,833Ц0,996; p=0,03], систолическое АД [ОР 1,029, ДИ 0,995Ц1,065; p=0,046], ЧСС [ОР 0,988, ДИ 0,939Ц1,040; p=0,10], уровень мочевой кислоты [ОР 0,991, ДИ 0,986Ц0,997; p=0,003], уровень общего холестерина [ОР 1,407, ДИ 1,001Ц1,979; p=0,04], уровень NTЦproBNP [ОР 0,987, ДИ 0,980Ц 0,995; p=0,0003], уровень вчСРБ [ОР 0,881, ДИ 0,776Ц1,013; p=0,049], ФВ ЛЖ [ОР 1,104, ДИ 0,202Ц1,893; p=0,10] и приверженность терапии [ОР 0,374, ДИ 0,130Ц1,075; p=0,05]. Используя уравнение логистической регрессии:
P=ey/(1+ey), где (1ЦР)100% - вероятность развития события; е - основание натуральных логарифмов, равное 2,71; у = 5,455 - 0,258 возраст (моложе 60 лет = 0или старше 60 лет = 1) - 0,098 ИМТ - 0,018 ЧСС + 0,029 САД + 0,3 холестерин - 0,009 мочевая кислота - 0,014 NTЦproBNP - 0,139 вчСРБ - 0,010 ФВ ЛЖ - 1,040 приверженность терапии (да = 0или нет = 1) можно рассчитать индивидуальный риск развития ССО у больного ХСН в течение трех лет. Чувствительность теста - 96%, специфичность - 70%. Площадь под ROC-кривой равна 0,960. Валидность разработанного алгоритма, позволяющего определить индивидуальный риск развития ССО у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет, подтверждена тестированием независимых предикторов на экзаменационной модели. Установлено, что все предикторы влияют на развитие ССО у больных ХСН экзаменационной группы на уровне p<0,10. Критерий Хи-квадрат для проверки модели равняется 33,0 при 10 степенях свободы (p<0,0004), что свидетельствует об адекватности построенной модели.
Разработанная модель, оценивающая индивидуальный риск развития ССО у пациентов с ХСН ишемического генеза в течение трех лет, позволит улучшить тактику ведения больного - определить частоту визитов наблюдения, оценить возможности медикаментозного или хирургического лечения.
Динамика клинического состояния и сердечно-сосудистые осложнения при различном ведении больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза Одним из эффективных методов улучшения качества терапии пациентов с ХСН стали программы лечения СН, важнейшей частью которых являются обучение пациентов и активный амбулаторный контроль [Беленков Ю.Н., 2007;
Rumsfeld J.S., 2004]. Согласно результатам нашего исследования, пациенты группы активного ведения, прошедшие обучение в Школе больных ХСН и во время индивидуальных занятий, продемонстрировали более высокую приверженность предписанному режиму медикаментозной терапии, которая поддерживалась регулярным врачебным контролем при телефонных контактах по сравнению с больными группы стандартного ведения. В начале исследования пациентам групп активного (n=106) и стандартного (n=106) ведений ингибиторы АПФ/АРА II были назначены в 100% случаев, Цблокаторы - в 96,2% и 95,2%, антагонисты альдостерона - в 80,2% и 80,0%, мочегонные (фуросемид, торасемид, гипотиазид) - в 24,5% и 24,7%, статины - в 95,3% и 96,1% случаев.
Пациенты группы активного ведения по сравнению с больными группы стандартного ведения чаще принимали ингибиторы АПФ/АРА II в первый год на 17,8%, во второй - на 19,8%, в третий - на 35,2%; Цблокаторы в первый год - на 16,8%, во второй - на 17,7%, в третий - на 29,5%; антагонисты альдостерона в первый год - на 9,7%, во второй - на 8,1%, в третий - на 21,3%; статины в первый год - на 16,5%, во второй - на 15,3%, в третий - на 16,1% и имели меньшую потребность в мочегонных в первый год на 3,7%, во второй - на 6,0%, в третий - на 11,3%. Следовательно, при отсутствии должного амбулаторного контроля у пациентов была меньшая приверженность назначенному режиму медикаментозной терапии и нарастали застойные явления.
При включении в исследование пациенты исследуемых групп были сопоставимы по основным клиническим параметрам. В ходе трехлетнего наблюдения у пациентов группы активного ведения улучшилось клиническое состояние, оцениваемое по ШОКС, по сравнению с больными группы стандартного ведения (4 [3; 7] и 6 [4; 9], p<0,05). В группе активного ведения уменьшилось количество больных, имеющих IIIЦIV ФК на 29,3% (p=0,03, 2=4,6) по сравнению с больными другой группы. У пациентов группы активного ведения через три года наблюдения по сравнению с больными группы стандартного ведения снизились уровни систолического АД (120 [100; 140] и 146 [100; 170] мм рт. ст., p<0,05) и диастолического АД (70 [60; 90] и 85 [70; 100] мм рт. ст., p<0,05);
ЧСС (64 [51; 72] и 70 [60; 80] уд/мин., p<0,05); уровень общего холестерина (4,71,3 и 5,61,2 ммоль/л, p<0,05); уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (2,90,82 и 3,80,88 ммоль/л, p<0,05); уровень NTЦproBNP (80 [52;
362] и 256 [100; 876] пг/мл, p<0,05); систолическое давление в легочной артерии (45,38,1 и 57,411,3 мм рт. ст., p<0,05); увеличилась дистанция 6 мин. теста (405 [225; 520] и 323 [100; 500] м, p<0,05); отсутствовало прогрессирование ремоделирования сердца и снижения ФВ ЛЖ (38,16,9 и 35,16,4 %, p<0,05).
Помимо улучшения клинического состояния у пациентов, имеющих высокую приверженность в приеме основных нейрогуморальных модуляторов, в течение трех лет наблюдения уменьшилось число декомпенсаций ХСН на 31,7%, повторных инфарктов миокарда - на 5,2%, летальных исходов - на 7,7% по сравнению с больными группы стандартного ведения (рис. 3).
% 44,31,7 31,27,21,7,5,5,2 5,4,декомпенсация ХСН повторный ИМ летальный исход общее число ССО 1 год 2 год 3 год Рис.3. Динамика различий сердечно-сосудистых осложнений у больных групп активного и стандартного ведений в течение трех лет наблюдения.
На основании времени наступления неблагоприятных событий в исследуемых группах больных установлено, что в течение трех лет наблюдения в группе активного ведения вероятность развития декомпенсации ХСН (p=0,001) и общего числа ССО (p=0,04) меньше по сравнению с группой стандартного ведения (рис. 4). Различий в развитии повторного инфаркта миокарда (p=0,78), летального исхода (p=0,15) в исследуемых группах за время наблюдения не выявлено.
1,группа активного ведения 0,0,Log-rank, р=0,00,группа стандартного ведения 0,0,0,0 200 400 600 800 1000 1200 14Дни наблюдения Рис.4. Кривые Каплана-Мейера кумулятивной вероятности отсутствия декомпенсации ХСН в группах активного и стандартного ведений в течение трех лет наблюдения (Log-rank, р=0,001).
Таким образом, терапевтическое обучение и активное амбулаторное ведение способствовали высокой приверженности пациентов назначенному терапевтическому режиму, что выразилось в улучшении клинического состояния и снижении числа госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН.
Особенности сосудистого ремоделирования, вариабельности сердечного ритма при разном ведении больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза Для определения возможных патогенетических механизмов, способствующих улучшению клинического состояния и уменьшению ССО у больных ХСН, приверженных терапии, проведено динамическое исследование показателей сосудистого ремоделирования, ВСР у пациентов групп активного и стандартного ведения, исходно сопоставимых по изучаемым параметрам.
Выявлено, что в течение трех лет наблюдения у пациентов группы активного ведения ЭЗВД (10,96,1%) и ЭНВД (18,78,5%) были больше, чем эти же показатели у больных группы стандартного ведения (8,66,2%, p<0,05 и 15,18,4%, p<0,05).
При исследовании ТИМ сонных артерий установлено, что через три года наблюдения признаки атеросклероза сонных артерий регистрируются у боль Кумулятивная декомпенсации ХСН вероятность отсутствия ных группы стандартного ведения на 19,9% чаще, чем у пациентов группы активного ведения (рис. 5).
63,4% 83,3% 3 год 48,4% 50% исходно группа активного ведения группа стандартного ведения Рис. 5. Динамика регистрируемой увеличенной толщины интима-медиа сонных артерий у больных групп активного и стандартного ведений.
У больных, не выполняющих рекомендованный режим терапии, уже через год наблюдения средняя ТИМ сонных артерий слева больше, чем у пациентов группы активного ведения (p<0,05).
При исследовании жесткости артерий в течение трех лет наблюдения установлено, что у больных группы активного ведения не происходит негативного прогрессирования изменений изучаемых параметров (рис.6).
СПВА у больных группы стандартного ведения через год, а брахиальный индекс аугментации через три года были больше по сравнению как с исходным уровнем, так и с показателями больных группы активного ведения. У пациентов группы стандартного ведения с первого года наблюдения уменьшается время возврата пульсовой волны по сравнению с исходными данными (100,327,1 с и 110,430,0 с, p<0,05). Со второго года повышается систолическое давление в аорте (128,422,2 мм рт. ст. и 116,810,2 мм рт. ст., p<0,05) и укорачивается время изгнания крови из левого желудочка (290,027,0 с и 302,825,0 с, p<0,05) по сравнению с лицами контрольной группы.
# * *# 13,13,5 7,*# 5,12,12,*# 2,12,1 11,6 11,исходно 1 год 2 год 3 год 11,--3,10,-10,-3,-3,5 -3,-3,10,10,-исходно 1 год 2 год 3 год группа активного ведения группа активного ведения группа стандартного ведения группа стандартного ведения Рис. 6. Динамика скорости пульсовой волны в аорте и брахиального индекса аугментации у больных групп активного и стандартного ведений.
Примечание: # - p < 0,05 по сравнению с исходными данными;
* - p < 0,05 по сравнению с больными группы активного ведения.
Повышение СПВА у больных группы стандартного ведения в течение трех лет наблюдения можно объяснить увеличением как прямого, за счет увеличения толщины интима-медиа артерий и наличия атеросклеротических бляшек, так и отраженного компонента пульсовой волны, обусловленного прогрессированием эндотелиальной дисфункции. Раннее появление отраженной пульсовой волны и наложение ее на ударную волну способствуют повышению систолического давления в аорте, замедлению прямого потока, преждевременному завершению сокращения желудочков и повышению нагрузки на левый желудочек. Вероятно, это явилось одним из факторов прогрессирования ухудшения систолической функции левого желудочка и ухудшения прогноза у пациентов группы стандартного ведения.
Существенных различий по антитромбогенной активности сосудистой стенки, активности фактора Виллебранда, показателям ВСР у пациентов с ХСН групп активного и стандартного ведений не установлено.
С П В А, м /с И А б р ахи аль н ый, % Качество жизни у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза В определении состояния и прогноза больного с ХСН наряду с количественными показателями не менее важны аспекты оценки самочувствия; его психологическое состояние и качество жизни [Васюк Ю.А., 2009].
У 52,9% пациентов с ХСН ишемического генеза выявлены симптомы тревоги (у 18,8% - субклинически, у 34,1% - клинически выраженная тревога), из них у 62,4% обследуемых имеется субклинически и у 32,6% больных клинически выраженный депрессивный синдром. Установлена ассоциация между выраженностью тревоги и депрессией (=0,30; p=0,02). Независимыми предикторами тревожно-депрессивного синдрома у больных ХСН ишемического генеза явились длительность сердечной недостаточности (1,64 ОР, 95% ДИ 0,96Ц2,95;
p=0,04), ФК ХСН (0,09 ОР, 95% ДИ 0,02Ц4,19; p=0,002), уровень NTЦproBNP (1,03 ОР, 95% ДИ 1,00Ц1,10; p=0,01) и неприверженность терапии (0,98 ОР, 95% ДИ 0,16Ц1,62; p=0,001).
Стабилизация состояния приверженных лечению пациентов способствовала снижению уровня тревоги (p<0,05) и уменьшению симптомов депрессии.
У больных группы стандартного ведения в течение трех лет наблюдения динамики по показателям тревоги и депрессии не выявлено.
Независимыми предикторами качества жизни у больных ХСН явились ФК ХСН [ОР 0,28, 95% ДИ 0,05Ц1,70; p=0,02], выраженность тревоги [ОР 1,20, 95% ДИ 1,02Ц1,30; p=0,01] и приверженность терапии [ОР 4,10, 95% ДИ 1,15Ц 14,16; p=0,01]. При исследовании прогностического значения качества жизни установлено, что у пациентов, имеющих качество жизни более 43 баллов по Миннесотскому опроснику, вероятность декомпенсации ХСН на протяжении трех лет наблюдения больше, чем у больных с показателем качества жизни менее этого значения (p=0,01). Через три года наблюдения качество жизни приверженных лечению пациентов было лучше, чем у некомплаентных больных (p<0,05). Следовательно, факторами, определяющими качество жизни больных ХСН ишемического генеза, являются ФК ХСН, выраженность тревоги и при верженность пациентов назначенной терапии. Уровень качества жизни более баллов может выступать в качестве порогового значения, определяющего вероятность декомпенсации ХСН в течение трех лет. Неприверженные терапии больные имеют худшее качество жизни по сравнению с комплаентными пациентами.
ВЫВОДЫ 1. Факторами, способствующими развитию сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза, являются возраст старше 60 лет, длительность сердечной недостаточности более 2 лет, IV ФК ХСН, дистанция 6 мин.
теста менее 300 м, индекс массы тела больше 30 кг/м2, систолическое АД менее 120 мм рт. ст., число сердечных сокращений более 70 уд/мин, анемия, гиперурикемия, уровень общего холестерина более 5,0 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации менее 80 мл/мин/1,73 м2, уровень NTЦproBNP выше 120 пг/мл, уровень высокочувствительного С-реактивного белка более 1,5 мг/л, фракция выброса левого желудочка менее 40%, отсутствие приверженности терапии и необходимость приема мочегонных препаратов.
2. Для больных ХСН ишемического генеза характерны развитие и прогрессирование сосудистого ремоделирования с нарушением вазорегулирующей, антикоагулянтной, фибринолитической функций эндотелия, увеличением толщины интима-медиа сонных артерий, повышением жесткости артериальной стенки.
3. Скорость пульсовой волны в аорте отражает тяжесть больных ХСН ишемического генеза: она повышается при нарастании уровня NTЦproBNP, максимально выражена у больных с IV ФК ХСН. Скорость пульсовой волны в аорте больше 12 м/с является независимым предиктором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН в 2 раза; максимальный риск при этом увеличивается в 4 раза по сравнению с пациентами, имеющими скорость пульсовой волны в аорте меньше 12 м/с.
4. Низкочастотный компонент спектра вариабельности сердечного ритма меньше 5,2 ln мс2 является фактором, отражающим тяжелое течение ХСН.
Снижение низкочастотного компонента спектра вариабельности сердечного ритма менее 5,2 ln мс2 можно рассматривать как меру, определяющую риск развития повторного инфаркта миокарда в течение года, декомпенсацию сердечной недостаточности и летальный исход в течение трех лет у больных ХСН.
Независимыми предикторами летального исхода у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет являются фракция выброса левого желудочка, уровни мочевой кислоты, NTЦproBNP и низкочастотный компонент спектра вариабельности сердечного ритма.
5. Независимыми предикторами декомпенсации ХСН в течение трех лет являются индекс массы тела, фракция выброса левого желудочка, уровень NTЦ proBNP. Наиболее чувствительным фактором ухудшения течения сердечной недостаточности является уровень NTЦproBNP.
6. Независимыми предикторами, определяющими риск развития сердечнососудистых осложнений у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет, являются возраст, индекс массы тела, систолическое артериальное давление, число сердечных сокращений, уровни общего холестерина, мочевой кислоты, NTЦproBNP, высокочувствительного С-реактивного белка и приверженность терапии.
7. Обучение пациентов и активное амбулаторное ведение в течение трех лет способствуют высокой приверженности больных ХСН назначенному терапевтическому режиму, что проявляется улучшением функционального состояния пациентов, замедлением процессов ремоделирования сердца, улучшением показателей липидного спектра и снижением количества декомпенсаций ХСН, общего числа сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с больными, имеющими низкую приверженность лечению.
8. Оптимизация терапии у больных ХСН ишемического генеза препятствует прогрессированию нарушений вазодилатирующей функции эндотелия, повышению жесткости магистральных артерий, увеличению толщины интима-медиа и развитию атеросклеротических изменений в сонных артериях.
9. Факторами, определяющими качество жизни у больных ХСН ишемического генеза, являются ФК ХСН, выраженность тревоги и приверженность пациентов назначенной терапии. В течение трех лет уровень качества жизни у приверженных лечению пациентов выше, чем у некомплаентных больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных ХСН ишемического генеза, имеющих комбинацию факторов неблагоприятного прогноза, возраст старше 60 лет, длительность сердечной недостаточности более 2 лет, IV ФК ХСН, дистанцию 6 мин. теста менее 300 м, индекс массы тела больше 30 кг/м2, систолическое АД менее 120 мм рт. ст., число сердечных сокращений более 70 уд/мин, анемию, гиперурикемию, уровень общего холестерина более 5,0 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации менее 80 мл/мин/1,73м2, уровень NTЦproBNP выше 120 пг/мл, уровень высокочувствительного С-реактивного белка более 1,5 мг/л, фракцию выброса левого желудочка менее 40%, неприверженных терапии и имеющих необходимость приема мочегонных препаратов, показан амбулаторный мониторинг клинического состояния и лабораторных показателей не реже одного раза в месяц.
2. Индекс массы тела, фракция выброса левого желудочка и уровень NTЦ proBNP являются независимыми предикторами декомпенсации сердечной недостаточности в течение трех лет, что определяет необходимость более тщательного контроля этих обратимых факторов риска у больных ХСН.
3. Для оценки тяжести сердечной недостаточности и контроля проводимой терапии рекомендуется более широкое определение NTЦproBNP, учитывая высокую информативность этого показателя в стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН.
4. Скорость пульсовой волны в аорте не только определяет степень сосудистого ремоделирования, но и может быть использована как дополнительный фактор прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ХСН, оценки эффективности терапии.
5. При определении выживаемости у больных ХСН ишемического генеза в течение трех лет целесообразно сочетанное определение фракции выброса левого желудочка, уровней мочевой кислоты, NTЦproBNP и низкочастотного компо нента спектра вариабельности сердечного ритма, повышающего чувствительность и специфичность прогноза.
6. Для оптимизации ведения больных ХСН рекомендуется использовать созданный алгоритм, определяющий индивидуальный риск развития сердечнососудистых осложнений у больных ХСН в течение трех лет и способствующий улучшению прогноза в результате повышения приверженности больных лечению.
7. Для контроля клинического состояния, оценки проводимой терапии и необходимости своевременного стационарного лечения терапевтическое обучение и активное амбулаторное ведение показано всем больным ХСН.
8. Для контроля терапевтического вмешательства целесообразно исследовать толщину комплекса интима-медиа сонных артерий у больных ХСН ишемического генеза не реже одного раза в год.
9. Для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, контроля лечения динамическое исследование вазорегулирующей функции эндотелия, жесткости магистральных артерий целесообразнее использовать у больных со стабильным течением сердечной недостаточности.
10. При оценке эффективности проводимой терапии необходимо учитывать выраженность тревожно-депрессивных расстройств и показатели качества жизни больных ХСН.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Кошелева, Н.А. Антитромбогенная и вазодилатирующая активность сосудистой стенки у больных с нарушенной систолической функцией левого желудочка, развившейся после перенесенного Q-инфаркта миокарда, и ее роль в прогнозе хронической сердечной недостаточности/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Сердечная недостаточность. - 2008. - №3. - С. 107Ц110.
2. Кошелева, Н.А. Клинические особенности пациентов с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии: Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2008. - С.72.
3. Кошелева, Н.А. Выраженность тревоги и депрессии у больных с хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.Н. Пустовалова// Молодежь и медицинская наука XXI века: Сборник статей научно-практической конференции с международным участием. - Шымкент, 2008. - С. 126Ц129.
4. Кошелева, Н.А. Ригидность магистральных артерий у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Повышение качества и доступности кардиологической помощи: Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2008. - С. 195Ц196.
5. Кошелева, Н.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с нарушенной сократительной способностью миокарда левого желудочка, развившейся после перенесенного Q-инфаркта миокарда, и ее роль в прогнозе хронической сердечной недостаточности/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Саратовский научномедицинский журнал. - 2008. - №2 (20). - С.76Ц82.
6. Кошелева, Н.А. Встречаемость и выраженность тревоги и депрессии у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров, А.Н. Пустовалова// Сердечная недостаточность` 2008: Материалы III конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2008. - С. 105.
7. Кошелева, Н.А. Жесткость магистральных артерий у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Сердечная недостаточность` 2008: Материалы III конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2008. - С.112.
8. Кошелева, Н.А. Влияние терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на показатели жесткости магистральных артерий у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Материалы Восьмого съезда кардиологов Приволжского федерального округа. - Ростов н/Д, 2009. - С. 38.
9. Kosheleva, N. Influence of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Therapy on Aortal Pulse Wave Velocity in Patients with Chronic Heart Failure/ N. Kosheleva, A.
Rebrov// ESC HF 2009: Abstract book the Heart Failure Congress of the Heart Failure Association of the ESC. - Nice, 2009. - P. 301.
10. Кошелева, Н.А. Влияние обучения и амбулаторного наблюдения на оптимизацию лечения больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2(4). - С.12Ц16.
11. Кошелева, Н.А. Дисфункция эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2(1). - С. 9Ц14.
12. Кошелева, Н.А. Особенности жесткости магистральных артерий у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Кардиология: реалии и перспективы: Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2009. - С. 192.
13. Кошелева, Н.А. Влияние обучения и амбулаторного наблюдения на оптимизацию лечения больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Сердечная недостаточность` 2009: Материалы IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2009. - С. 69.
14. Kosheleva, N. Importance of therapeutic training and outpatient observation in optimization of treatment of patients with CHF developed after Q-myocardial infarction/ N. Kosheleva, A. Rebrov // ESC HF 2010: Abstract book the Heart Failure Congress of the Heart Failure Association of the ESC. - Berlin, 2010. - P. 188.
15. Кошелева, Н.А. Значение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2010. - С. 168.
16. Кошелева, Н.А. Особенности психоэмоционального статуса у женщин в перименопаузальном периоде, перенесших инфаркт миокарда/ Н.А. Кошелева, А.С. Бондаренко// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2010. - С. 167.
17. Кошелева, Н.А. Особенности процессов ремоделирования сердца и сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне 6-месячной тера пии лизиноприлом/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - №6(3). - С. 323Ц328.
18. Кошелева, Н.А. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Материалы Российского национального конгресса терапевтов. - М., 2010. - С. 65.
19. Кошелева, Н.А. Роль обучения и амбулаторного наблюдения в оптимизации лечения больных хронической сердечной недостаточностью, развившейся после перенесенного Q-инфаркта миокарда/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Лечащий врач. - 2010. - №5. - С. 84Ц87.
20. Кошелева, Н.А. Динамика структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у больных стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью на фоне 6-месячной терапии ивабрадином/ Н.А.
Кошелева, А.П. Ребров// Кардиология. - 2010. - №9. - С. 34Ц40.
21. Кошелева, Н.А. Факторы, определяющие ухудшение течения хронической сердечной недостаточности/ Н.А. Кошелева, Р.Н. Каримов, Л.Ю. Богданов// Математические методы в технике и технологиях: Материалы XXIII Международной научной конференции. - Саратов, 2010. - С. 107Ц109.
22. Кошелева, Н.А. Особенности процессов ремоделирования сердца и сосудов у больных стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью на фоне 6-месячной терапии ивабрадином/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Фарматека. - 2010. - №13. - С. 96Ц102.
23. Кошелева, Н.А. Диагностическое значение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т. 3(4). - С. 65Ц69.
24. Кошелева, Н.А. Традиционные факторы риска и прогнозирование развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Клиницист. - 2011. - №2. - С. 39Ц45.
25. Кошелева, Н.А. Применение ивабрадина в комплексной терапии больных стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью/ Н.А.
Кошелева, А.П. Ребров// Сердечная недостаточность` 2010: Материалы V конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2010. - С.
29 - 30.
26. Кошелева, Н.А. Артериальная жесткость как фактор сердечно-сосудистого риска у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Сердечная недостаточность` 2010: Материалы V конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2010. - С. 39.
27. Кошелева, Н.А. Прогнозирование развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Сердечная недостаточность` 2010: Материалы V конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2010.
Ц С. 12.
28. Kosheleva, N. Effect of heart rhythm variability on Development of Cardio - Vascular Complications of Patients with Chronic Heart Failure/ N. Kosheleva, A.
Rebrov// ISHNE 2011: Abstract book the 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology. - Moscow, 2011. - P. 56Ц57.
29. Kosheleva, N. A. Effect of Arterial Stiffness on Development of Cardio- Vascular Complications of Patients with Chronic Heart Failure/ N.A. Kosheleva, A.P. Rebrov// ESC HF 2011, Gothenburg. - European Journal of Heart Failure Supplements. - 2011. - 10(S1). - S.254.
30. Kosheleva, N.A. Prognostic impact of variability of heart rhythm in Patients with Chronic Heart Failure / N.A. Kosheleva, A.P. Rebrov// ESC HF 2011, Gothenburg. - European Journal of Heart Failure Supplements. - 2011. Ц10(S1). - S.155.
31. Кошелева, Н.А. Факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью: фокус на артериальную жесткость/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Сердечная недостаточность. - 2011. - №3. - С. 136Ц141.
32. Кошелева, Н.А. Связь показателей вариабельности ритма сердца и сердечно-сосудистых осложнений у больных с перенесенным Q-инфарктом миокарда/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Вестник современной клинической медицины. - 2011. - Т. 4(2). - С. 15Ц19.
33. Кошелева, Н.А. Упруго-эластические свойства сосудистой стенки у больных с перенесенным Q-инфарктом миокарда/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// От профилактики к высоким технологиям: Материалы Х Юбилейного съезда кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа России. - Рязань, 2011. - С. 99Ц101.
34. Кошелева, Н.А. Активность вегетативной нервной системы у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// От профилактики к высоким технологиям: Материалы Х Юбилейного съезда кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа России. - Рязань, 2011.
Ц С. 102Ц104.
35. Кошелева, Н.А. Современные методы оценки прогноза у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// От профилактики к высоким технологиям: Материалы Х Юбилейного съезда кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа России. - Рязань, 2011. - С.
140Ц142.
36. Кошелева, Н.А. Оценка индивидуального риска с использованием скорости пульсовой волны в аорте у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011; Неинфекционные заболевания и здоровье населения России: Материалы объединенных научно-практических конференций. - М., 2011. - С.14.
37. Кошелева, Н.А. Прогнозирование риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011; Неинфекционные заболевания и здоровье населения России: Материалы объединенных научно-практических конференций. - М., 2011. - С.38 - 39.
38. Кошелева, Н.А. Влияние терапевтического обучения и активного амбулаторного ведения пациентов с хронической сердечной недостаточностью на клиническое состояние и сердечно-сосудистые осложнения (трехлетнее наблюдение)/ А.П. Ребров, Н.А. Кошелева// Рациональная фармакотерапия в Кардиологии. - 2011. - 7(3). - С. 275Ц287.
39. Кошелева, Н.А. Роль N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Клиническая медицина. - 2011. - №5. - С. 26Ц29.
40. Толщина интима-медиа и эластичность магистральных артерий у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров, О.В.
Карпова, Т.В. Мартынова// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №7. - С. 39Ц44.
41. Кошелева, Н.А. Детерминанты качества жизни у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Материалы II съезда терапевтов Юга России. - Ростов н/Д, 2011. - С. 69.
42. Кошелева, Н.А. Классические факторы риска и скорость пульсовой волны в аорте у мужчин с хронической сердечной недостаточностью / Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Материалы II съезда терапевтов Юга России. - Ростов н/Д, 2011.
Ц С. 68.
43. Кошелева, Н.А. Влияние различных подходов к ведению больных хронической сердечной недостаточностью на выраженность тревоги и депрессии / Н.А.
Кошелева, А.П. Ребров// Материалы II съезда терапевтов Юга России. - Ростов н/Д, 2011. - С. 68.
44. Кошелева, Н.А. Взаимосвязь показателей вариабельности сердечного ритма и сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью / Н.А. Кошелева, А.П. Ребров // Материалы II съезда терапевтов Юга России. - Ростов н/Д, 2011. - С. 69.
45. Кошелева, Н.А. Особенности качества жизни, клинического состояния при различном ведении больных хронической сердечной недостаточностью / Н.А.
Кошелева, А.П. Ребров// Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике: Материалы IV Всероссийской ежегодной научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2011. - С. 27Ц28.
46. Кошелева, Н.А. Определение сердечно-сосудистого риска у больных хронической сердечной недостаточностью на современном этапе/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике: Материалы IV Всероссийской ежегодной научнопрактической конференции с международным участием. - Казань, 2011. - С. 27.
47. Кошелева, Н.А. Факторы риска тревожно-депрессивных расстройств и приверженность терапии у больных хронической сердечной недостаточностью / Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике: Материалы IV Всероссийской ежегодной научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2011. - С. 26Ц27.
48. Кошелева, Н.А. Значение спектрального анализа вариабельности сердечного ритма у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2011. - С. 164.
49. Кошелева, Н.А. Клиническая эффективность трехлетней активной терапии, включающей лизиноприл, больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2011. - С. 163.
50. Кошелева, Н.А. Низкочастотный компонент спектрального анализа вариабельности сердечного ритма - фактор, определяющий выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Кардионеврология'2011: Материалы научноЦпрактической конференции. - Самара, 2011. - С. 49.
51. Кошелева, Н.А. Клиническое состояние и сердечно-сосудистые осложнения при активном и стандартном ведении больных хронической сердечной недоста точностью (трехлетнее наблюдение)/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Кардионеврология'2011: Материалы научноЦпрактической конференции. - Самара, 2011. - С. 143.
52. Кошелева, Н.А. Скорость пульсовой волны в аорте - независимый предиктор сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью в течение трех лет наблюдения/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Кардионеврология'2011: Материалы научноЦпрактической конференции. - Самара, 2011. - С. 137.
53. Кошелева, Н.А. Показатели эндотелиальной дисфункции и артериальной жесткости у больных со сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров // Кардиология в Беларуси: Материалы II Евразийского конгресса кардиологов. - 2011. - №5(18). - С. 175.
54. Кошелева, Н.А. Стратификация риска развития летального исхода у больных с перенесенным Q-инфарктом миокарда/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров// Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - №4. - С. 205Ц208.
55. Кошелева, Н.А. Прогностическое значение показателей вариабельности сердечного ритма у больных хронической сердечной недостаточностью (трехлетнее наблюдение)/ Н.А. Кошелева// Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - №4. - С. 801Ц804.
56. Кошелева, Н.А. Современные алгоритмы оценки индивидуального риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П. Ребров // Фундаментальные исследования. - 2011. - №11(2) - С. 312Ц315.
57. Кошелева, Н.А. Жесткость артериальной стенки при активном и стандартном ведении больных хронической сердечной недостаточностью (трехлетнее наблюдение)/ А.П. Ребров, Н.А. Кошелева// Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - №. 4. - С. 808Ц811.
58. Кошелева, Н.А. Качество жизни и прогноз при различных подходах к ведению больных хронической сердечной недостаточностью/ Н.А. Кошелева, А.П.
Ребров// Современные проблемы науки и образования. - 2011. - №5 (Элек тронный журнал).
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АД артериальное давление АКИ антикоагулянтный индекс АРА II антагонисты рецепторов ангиотензина II ВСР вариабельность сердечного ритма вчСРБ С-реактивный белок (высокочувствительный метод) ДИ доверительный интервал иАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИА индекс аугментации ИМТ индекс массы тела ИБС ишемическая болезнь сердца ОР относительный риск СКФ скорость клубочковой фильтрации СПВА скорость пульсовой волны в аорте ССО сердечноЦсосудистые осложнения ТИМ толщина комплекса интимаЦмедиа сонных артерий ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка ФК функциональный класс ФЛИ фибринолитический индекс ХСН хроническая сердечная недостаточность ЧСС число сердечных сокращений ЭКГ электрокардиография ЭЗВД эндотелийзависимая вазодилатация ЭНВД эндотелийнезависимая вазодилатация HF высокочастотные колебания LF низкочастотные колебания NTЦproBNP NЦтерминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида TP общая мощность спектра Подписано в печать 30.11.11. Объем 2,0 печ. л.
Тираж 100.