Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ШЕМЕТОВА ВАЛЕРИЯ ГЕННАДИЕВНА

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: ЧАСТОТА, ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ,

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Иркутск - 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель Ц	доктор медицинских наук, профессор Орлова Галина Михайловна
Официальные оппоненты:	Протасов Константин Викторович, доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ДПО Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ, кафедра терапии и кардиологии, профессор кафедры;
	Курильская Татьяна Ефимовна, доктор медицинских наук, ФГБУ НЦ реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, научный отдел коронарного атеросклероза, заведующий отделом

Ведущая организация - ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится л___ октября 2012 года в ___ часов на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГБОУ ДПО Иркутская  государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО Иркутская  государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан л____ __________________________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета        Стародубцев А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Распространенность артериальной гипертонии (АГ) в России составляет около 40 % взрослого населения [Драпкина О.М., 2002; Шальнова С.А., 2006; Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Клинические рекомендации, ВНОК. 2008]. У лиц старше 60 лет частота АГ превышает 50 % [Медик В.А., 2003; Агеев Ф.Т., 2004; Давыдов С.В., 2004].

Существуют разноречивые мнения о частоте почечного поражения при артериальной гипертонии. Так, Шустов С.Б. и соавт. (1997) утверждают, что смертности больных с артериальной гипертонией от почечной недостаточности практически не наблюдается. Однако анализ современных регистров больных на заместительной почечной терапии (гемодиализ и перитонеальный диализ) показывает, что среди причин развития терминальной хронической почечной недостаточности артериальная гипертония занимает второе место после сахарного диабета, опережая первичные болезни почек [Rugginenti P., Fassi A., Ilieva A.P., 2004]. По данным Российского регистра заместительной почечной терапии (ЗПТ), гипертонический нефросклероз, как причина терминальной хронической почечной недостаточности (ТХПН), находится на 5-м месте. Увеличение доли гипертонического нефросклероза за последние 5 лет произошло, в основном, за счет старших возрастных групп [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2011]. А результат исследования, проведенного Г.М. Орловой (2002) в прибайкальском регионе, обнаружил 1,2 % больных с креатининемией в популяции больных с АГ. По мнению Б.И. Шулутко (2002), типичный гипертонический нефросклероз регистрируется в 15 % случаев АГ и является генетически детерминированным. Мнение о генетической основе развития гипертонической нефропатии высказано и B. Brenner и соавт. (1990), а позже J.A.аStaнessen и соавт. (2003). Однако недоступность генетических исследований в обычной клинической практике делает невозможным прогнозирование развития почечного поражения у конкретного больного.

Необходим поиск доступных для анализа факторов, способствующих формированию и прогрессированию гипертонической нефропатии. Обнаружение у больного предикторов развития и прогрессирования почечного поражения позволит эффективно осуществлять первичную и вторичную нефропротекцию, замедляя тем самым развитие и прогрессирование нефросклероза.

Проведение подобного исследования стало возможным после обнаружения универсальных механизмов патогенеза нефросклероза, выявления начальных признаков гипертонической нефропатии путем определения патологической гиперфильтрации и микроальбуминурии. Внедрение в широкую клиническую практику классификации хронической болезни почек по степени почечной дисфункции K-DOQI (2002) позволяет по-новому оценить частоту и характер почечного поражения у больных с АГ.

Тот факт, что АГ занимает одно из ведущих мест в структуре причин терминальной ХПН, свидетельствует об отсутствии эффективной нефропротекции на этапе течения АГ без почечной недостаточности и в начальный период ХПН. Таким образом, диагностика ранних стадий почечного поражения необычайно актуальна.

Уточнение факторов риска развития почечной дисфункции позволит прогнозировать сроки развития и темпы прогрессирования почечной недостаточности, осуществлять индивидуальную помощь и влиять на продолжительность жизни пациентов с поражением почек при АГ.

В последние годы особый интерес вызывают результаты исследований, свидетельствующих о том, что хроническую болезнь почек (ХБП), наряду с традиционными факторами риска, необходимо рассматривать как предиктор сердечно-сосудистой патологии. Так, установлено, что ХБП является значимым независимым предиктором ишемической болезни сердца  (ИБС), повышая риск заболевания почти вдвое даже при условии контроля над другими факторами риска ИБС [Reis S.E. et al., 2002].

Исследования, посвященные предикторной роли ХБП в развитии цереброваскулярной патологии (ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака), малочисленны и разноречивы. Инсульт теперь рассматривают как третью главную причину смерти после болезни сердца и рака в развитых странах [MackayаJ. et al., 2004]. Между тем, учитывая сходный генез ИБС и инсульта, основанный на развитии атеросклероза и эндотелиальной дисфункции, можно предположить, что ХБП участвует в патогенезе не только ИБС, но и инсульта. Это предположение явилось дополнительным стимулом проведения исследования и одной из его задач. Изучение ХБП как возможного предвестника ишемического инсульта позволит совершенствовать профилактику этой распространенной социально-значимой цереброваскулярной патологии.

Цель исследования Ц изучить частоту и факторы риска гипертонической нефропатии и её клинико-прогностическое значение у больных эссенциальной артериальной гипертонией.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру хронической болезни почек у амбулаторных больных  с эссенциальной артериальной гипертонией.
2. Установить факторы, ассоциированные с риском развития хронической болезни почек у амбулаторных больных с эссенциальной артериальной гипертонией.
3. Исследовать концентрацию липокаина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов, в крови и моче в зависимости от уровня артериального давления и стадии хронической болезни почек у больных с артериальной гипертонией.
4. Определить частоту гипертонической нефропатии среди пациентов, перенесших ишемический инсульт.
5. Оценить прогноз цереброваскулярных осложнений у больных с артериальной гипертонией в зависимости от функционального состояния почек.

Научная новизна. Определена частота и структура хронической болезни почек (в соответствии с рекомендациями K-DOQI, 2002) у амбулаторных больных с артериальной гипертонией, установлены факторы риска развития и прогрессирования хронической болезни почек 3Ц5-й стадии у больных с эссенциальной артериальной гипертонией.

Впервые осуществлен анализ информативности изменений липокаина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL),  для оценки тяжести артериальной гипертонии и гипертонической нефропатии. Установлено повышение NGAL в моче по мере утяжеления почечной дисфункции у больных с АГ.

Проспективное наблюдение у больных с АГ позволило оценить прогностическое значение ХБП для развития ишемического инсульта, установив, что независимым предиктором инсульта является гиперкреатининемия.

Практическая значимость работы. Полученная в результате исследования информация позволяет оценить риск почечного поражения у больных с АГ. При выявлении высокого риска необходимо осуществлять первичную и вторичную профилактику нефропатии и почечной дисфункции с помощью современных методов нефропротекции.

Повышение уровня NGAL в моче можно использовать для оценки тяжести ХБП у больных с АГ.

Выявление гиперкреатининемии позволяет прогнозировать высокий риск ишемического инсульта у больных с АГ.

Внедрение результатов работы. Изданы методические рекомендации Клинико-прогностическое значение хронической болезни почек для развития ишемического инсульта у больных с артериальной гипертензией.

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений МАНО Лечебно-диагностический центр города Ангарска, консультативно-диагностической поликлиники ГБУЗ Иркутская областная клиническая больница.

Основные положения и выводы диссертации включены в учебные материалы, используемые в образовательном процессе на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО ИГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Две трети больных с артериальной гипертонией имеют хроническую болезнь почек, в структуре которой преобладает почечная дисфункция. Выявлены факторы риска развития ХБП у больных с АГ: возраст старше 60 лет, уровень систолического АД 150 мм рт. ст. и выше, длительность АГ более 10 лет, сопутствующая патология с индексом коморбидности 3 балла и выше. Уровень САД 130 мм рт. ст. снижает риск развития ХБП.
2. Почечная дисфункция у больных с АГ характеризуется повышением уровня NGAL в моче.
3. Среди пациентов, перенесших ишемический инсульт, две трети больных имеют хроническую болезнь почек, в структуре которой преобладает почечная дисфункция.
4. Частота ишемического инсульта и инфаркта миокарда достоверно выше среди пациентов с ХБП. Гиперкреатининемия является независимым предиктором развития ишемического инсульта и инфаркта миокарда у больных с АГ.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на научно-практической конференции История и современность, посвященной 70-летию со дня образования МУЗ Городская больница №а4 (Улан-Удэ, 2007); IV и VI национальных конгрессах терапевтов (Москва 2009, 2011); VI и VII конференциях Российского диализного общества (Москва, 2009, 2011); IV Сибирской региональной конференции Российского диализного общества Нефрология, диализ и трансплантация почки в Сибири (2011); научно-практических конференциях, посвященных Всемирному дню почки (Иркутск, 2010, 2012), заседании общества нефрологов Иркутской области (2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования и науки России в список изданий, рекомендуемых для публикации основных научных результатов диссертационных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 121 странице и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 37 иллюстраций: 5 рисунков и 32 таблицы. Библиографический указатель содержит 62 отечественных и 131 зарубежный  источник.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы исследования

1.1. Характеристика пациентов

В поперечное одномоментное исследование включено 129 амбулаторных больных с АГ. Исследование осуществлялось в одном лечебном учреждении - Медицинская автономная некоммерческая организация Лечебно-диагностический центр, город Ангарск Иркутской области.

Критерием включения в исследование являлось наличие АГ 2Ц3-й стадии.

Критериями исключения являлись:

• первичная почечная патология;
• нарушение толерантности к глюкозе; сахарный диабет, в связи с невозможностью точного дифференциального диагноза МАУ при диабете и АГ;
• симптоматические АГ.

Среди больных с АГ мужчин - 48 (37,2 %), женщин - 81 (62,8 %), средний возраст составил 63,810,1 лет.

Пациентам было проведено исследование: МАУ, общеклинический анализ мочи, биохимические исследования и расчет СКФ.

Группа больных, у которых обнаружились признаки гипертонической нефропатии, объединена в группу ХБП+ (N=80 человек). Группу без поражения почек ХБП- составили 49 пациентов. Сравнительный анализ двух групп позволил определить частоту и структуру почечного поражения при АГ, а также факторы, ассоциированные с развитием гипертонической нефропатии.

Скрининг почечной функции осуществлен у 52 пациентов, перенесших ишемический инсульт, включенных в одномоментное поперечное исследование. Среди больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) мужчин - 24 (46,2 %),  женщин - 28 (53,8 %), средний возраст составил 67,010,2 лет. Проведенное исследование позволило определить частоту поражения почек при ишемическом инсульте на фоне АГ.

Из общей выборки 129 больных с АГ в проспективное исследование длительностью 3 года случайным образом включено 59 пациентов. Из них 33 с ХБП и 26 без ХБП. В дальнейшем связь с 7 пациентами из группы ХБП- была утрачена, в связи с чем исследование завершили 52 пациента. Среди них мужчин - 21 (40,4 %),  женщин - 31 (59,6 %), средний возраст составил 62,08,6 лет.

Частота визитов составила один раз в 3 месяца. Во время визита осуществлялся опрос больного, физикальное обследование, уточнялась функция почек. Конечной точкой исследования считали кардио- или цереброваскулярное событие (инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ), транзиторная ишемическая атака (ТИА)) .

Сравнительный анализ групп ХБП+ и ХБП- при проспективном исследовании позволил определить значение почечной дисфункции для развития кардио- и цереброваскулярного заболевания.

У больных с АГ, включенных в исследование, определялось наличие традиционных кардиовасклярных факторов риска: дислипидемия, курение, избыточная масса тела, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям. Изучалось наличие/отсутствие сопутствующей патологии.

Уровень NGAL определен у 48 больных с АГ. Мужчин в исследуемой группе 12 (25 %). Средний возраст больных 56,69,0 лет.

Диагноз ИБС устанавливался на основании клинических и инструментальных данных, а также при документально подтвержденных анамнестических указаниях на наличие заболевания. Учитывали наличие инфаркта миокарда в анамнезе. В исследование не включали больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда в предшествующие 6 месяцев, фибрилляцией предсердий из-за риска кардиоэмболического инсульта, ХСН 2б и 3 стадий.

Диагноз атеросклероза сосудов нижних конечностей устанавливался на основании клинических данных и результатов УЗДГ артерий нижних конечностей. Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) определяли, согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии, ВНОК, 2008, путем измерения АД на плече и лодыжке. Значение ЛПИа<а0,9 расценивали как показатель клинически значимого атеросклероза нижних конечностей.

Диагноз мозгового инсульта, ТИА устанавливался на основании клинических симптомов, данных мультиспиральной компьютерной томографии.

Сопутствующая патология оценивалась вычислением индекса коморбидности Чарлсона путем суммирования баллов за возраст и соматические заболевания.

1.2. Методы исследования

Определение почечной функции.

Диагноз хронической болезни почек устанавливался при наличии признаков повреждения почки: мочевого синдрома и/или показателя скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м в течение трёх и более месяцев. Почечная функция оценивалась по СКФ, рассчитанной по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) [Levey A.S. et al., 1999].

Формула MDRD (мл/мин/1,73 м2).

СКФ = 186 х (Креатинин сыворотки, мг/дл) -1,154х (возраст, годы) -0,203, для женщин результат умножают на 0,742. Формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела.

В соответствии с классификацией предложенной K-DOQI (2002), определялась стадия ХБП:

• 1-я стадия ХБП определяется как стадия с нормальной или повышенной СКФ (СКФ 90 мл/мин/1,73 м).
• 2-я стадия ХБП - небольшое снижение КФ (СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м).
• 3-я стадия ХБП - умеренное снижение КФ (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м).
• 4-я стадия ХБП - тяжелое снижение КФ (СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м).
• 5-я стадия ХБП - терминальная ХПН (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м).

Почечная недостаточность определялась при СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м (хроническая болезнь почек 3Ц5-й стадии) в соответствии с рекомендациями K-DOQI (2002).

Пациенты с ХБП 5-й стадии, получающие заместительную почечную терапию, в исследование включены не были.

Измерение артериального давления.

Измерение артериального давления проводилось по стандартной методике. Артериальная гипертензия диагностировалась, если систолическое АД составляло 140 мм рт. ст., а диастолическое АД 90 мм рт. ст. у лиц, не принимавших гипотензивные препараты. За целевой уровень АД принимали 130/80 мм рт. ст.

Степень АГ определялась по уровню первичного АД (до начала антигипертензивного лечения) или анамнестически. Стадия АГ устанавливалась по наличию поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний [Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Клинические рекомендации. ВНОК, 2008; De Backer G. et al., 2003]. Вторая стадия артериальной гипертензии устанавливалась при наличии МАУ и/или гипертрофии левого желудочка. Микроальбуминурией считался уровень 20 и выше мг/л. ЭКГ-критерием гипертрофии левого желудочка принимали индекс Соколова - Лайона > 38 мм, значение корнельского произведения > 2440 мм х мс. Учитывая необходимость выявления гипертонической нефропатии, в исследование включены пациенты со 2 и 3-й стадией АГ.

Определение NGAL.

Для определения NGAL использовался метод иммуноферментного анализа с реагентами Био Хим Ман - R&D. Нормой считался уровень NGAL в крови 37Ц106 нг/мл, в моче 0,7Ц9,8 нг/мл.

Выявление факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Нарушение липидного спектра крови.

Содержание в сыворотке крови общего холестерина определяли на биохимическом полуавтоматическом анализаторе Clima МС-15 фирмы RAL стандартными методами. Кровь для исследования брали из локтевой вены утром натощак после 10Ц12-часового голодания. Критерием дислипидемии был уровень ОХС выше 5,0 ммоль/л [Российские рекомендации IV пересмотра, разработанные комитетом экспертов ВНОК, 2009].

Курение.

Курящими считались лица, выкуривавшие, по крайней мере, одну сигарету (папиросу) в сутки в течение последних 12 месяцев. Экс-курильнщиками считались лица, отказавшиеся от курения 6 и более месяцев назад (ВОЗ, 2004). У пациентов собиралась информация  о принадлежности к одной из двух категорий больных:

• никогда не курил,
• курит в настоящее время, экс-курильщик.

Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям.

Наследственность по ССЗ считалась отягощенной при наличии преждевременной ИБС (определенного инфаркта миокарда или внезапной смерти) у родителей (у отца до 55 лет и матери - до 65 лет) или родственников первого поколения как по мужской, так и женской линии.

Определение мочевого синдрома.

Всем больным производился общий анализ мочи, в случае отсутствия протеинурии выполнялся тест на МАУ.

Общий анализ мочи выполнялся на фотометре для анализа мочи Clinitek Status методом сухой химии. Для обнаружения протеинурии (ПУ) проводилась проба с сульфосалициловой кислотой с последующим количественным определением белка на фотометре ROKI-2002 фирмы Ольвекс Диагностикум ООО, Россия.

Для количественного определения альбумина в моче использовался автоматический анализатор "NycoCard READER II" и набор реактивов "NycoCard" фирмы Axis-Shield, Норвегия.

Анализы мочи (общий и на МАУ) проводились трижды с интервалом в неделю; вне периодов активных инфекционных заболеваний, в период стабильного безкризового течения АГ; с исключением диуретиков из комплексной схемы антигипертензивного лечения за неделю до проведения теста на МАУ [American Diabetes Association, 2008, Volpe M., 2008]. В сомнительных случаях осуществлялось выявление суточной протеинурии. Патологическая протеинурия определялась при уровне экскреции белка с мочой более 150 мг в сутки [Эмануэль В.Л., 2006].

Определение индекса коморбидности Чарлсона.

При вычислении индекса коморбидности Чарлсона суммируются баллы за возраст: 1 баллаа(50Ц59 лет), 2 балла (60Ц69), 3 - (70Ц79), 4 - (80-89)ааи баллы за наличие заболеваний, указанных в специальной шкале Чарлсона [Charlson M.E. et al., 1987].аВ исследование не включались пациенты с тяжелым поражением печени, злокачественными новообразованиями, лейкозами, ВИЧ-инфекцией, деменцией.а

1.3. Методы статистической обработки

При статистической обработке данных переменные, имеющие нормальное распределение, описывались как среднее стандартное отклонение. Для переменных с распределением, отличным от нормального, вычислялась медиана (Ме) и интерквартильный интервал. При оценке различий средних для признаков с нормальным распределением использовался критерий Стьюдента, для признаков (количественных переменных), распределение которых отлично от нормального - критерий Манна - Уитни, для категориальных переменных - критерий .

Статистическую значимость различий в зависимых выборках при правильном распределении определяли по парному критерию Стьюдента, при неправильном - по методу Вилкоксона.

Для расчета выживаемости применен моментный метод (метод Каплана - Майера).

Для анализа связи между количественными признаками применяли метод ранговой корреляции Спирмена.

Для выявления факторов риска возникновения ХБП применен метод случай-контроль с расчетом отношения шансов. Метод случай-контроль позволяет сравнить частоту предполагаемого фактора риска (обычно называемого воздействием) в основной и контрольной группе. Применение этого метода для сравнения двух групп больных: с АГ с поражением почек (основная группа) и с АГ без поражения почек (контрольная группа), позволило определить факторы риска цереброваскулярных заболеваний.

Для  каждого из значимо влияющих на прогноз показателей было получено значение отношения шансов (ОШ), рассчитан доверительный интервал.

В дальнейшем, для выявления независимых предикторов ЦВЗ, эти группы больных подвергнуты анализу с помощью метода пропорциональных интенсивностей (пропорционального риска) Кокса. Метод пропорциональнного риска Кокса - вариант регрессионного анализа, адаптированного к оценке влияния данных с цензурированными случаями на развитие временных событий. Случаи с ХБП расценивали как полные наблюдения, случаи без ХБП - как цензурированные.

Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Расчеты выполнялись с помощью программ "Биостатистика" для Windows, версия 4.03, SPSS для Windows, версия 10.5 и Statistica, версия 6.

2. Результаты работы и их обсуждение

2.1. Частота и структура ХБП у больных с АГ

Анализ литературы о частоте и структуре поражения почек при АГ демонстрирует разноречивые данные.

В исследуемой группе из 129 пациентов с АГ почечное поражение обнаружено у 80 человек (62 %). Среди больных с гипертонической нефропатией мужчин - 28 (35 %). Средний возраст 69,5 10,3л. Достоверных различий по возрасту между мужчинами и женщинами не выявлено.

Структура гипертонической нефропатии такова: МАУ выявлена у 8 (10 %); ПУ - у 16 (20 %); почечная недостаточность с  СКФ ниже 60 мл/мин - у 56 (70 %) больных.

У 8 больных с МАУ СКФ была выше 60 мл/мин. Почечное поражение в ранней стадии - стадии МАУ - обнаружено у 6,2 % обследованных больных с АГ, а в структуре ХБП на стадию МАУ с нормальной функцией почек  приходилось лишь 10  % всех случаев почечной патологии.

Более поздняя стадия поражения почек - стадия явной ПУ - выявлена у 16 больных. При этом показатель СКФ, как и у больных с изолированной МАУ, превышал 60 мл/мин. Среди больных с АГ пациентов с поражением почек в стадии ПУ 12,4 %.

В общей группе больных, без учета СКФ, частота обнаружения МАУ - 14,7 %, ПУ - 27,9 % - среди больных с АГ, что укладывается в диапазон, указанный другими исследователями [Арутюнов Г.П. и соавт., 1999].

Большинство больных с ХБП - это больные с СКФ ниже 60 мл/мин - 56 из 80 (70 %). У 31 больного обнаруживалось сочетание двух признаков ХБП: СКФ ниже 60 мл/мин + ПУ (20) или МАУ (11), а у 25 больных диагноз ХБП был установлен только на основании обнаружения СКФ ниже 60 мл/мин. В общей группе доля больных с почечной недостаточностью высока - 43,4 %.

Таким образом, в структуре ХБП 30 % пациентов с изолированным мочевым синдромом (МАУ или ПУ). В структуре проявлений ХБП преобладает почечная недостаточность - СКФ ниже 60 мл/мин (70 % от всех больных с ХБП).

Средний возраст больных с мочевым синдромом при АГ меньше - 65,711,9 лет, чем средний возраст пациентов со снижением СКФ ниже 60амл/мин - 71,19,2 лет.

Отмечается тенденция к утяжелению почечного поражения по мере увеличения возраста больных. Вероятно, снижение СКФ связано с сочетанным влиянием на процессы нефросклероза артериальной гипертензии и возрастных изменений почечной гемодинамики. Можно предположить, что обнаружение низкой СКФ у больных без мочевого синдрома свидетельствует о преобладании инволюционных изменений почечной функции.

В группе больных с ХБП, имеющих СКФ ниже 60 мл/мин (ХБП 3-4 стадии), только у 36 (64,3 %) из 56 регистрируется гиперазотемия, максимальный уровень креатинина крови - 0,67 ммоль/л - обнаружен у одного пациента. Это подтверждает то, что использование уровня креатинина крови для оценки функции почек у больных с АГ менее информативно, чем определение СКФ. Гиперкреатининемия свидетельствует о выраженном нефросклерозе.

Нами были получены более высокие показатели почечной дисфункции среди пациентов с АГ - 43,4  % (56 из 129), так как в данное исследование были включены пациенты пожилого возраста с АГ 2Ц3-й стадии с неэффективной антигипертензивной терапией (лишь около 40 % больных достигли целевого уровня САД 130 мм рт. ст., у 55 % пациентов систолическое АД составляло 150 мм рт. ст. и выше).

2.2. Факторы, ассоциированные с почечной дисфункцией уабольныхасаАГ

Поскольку частота ХБП среди пациентов с АГ большая, крайне важным для профилактики формирования почечной недостаточности является выявление факторов риска почечного поражения.

Для выявления факторов риска развития ХБП проведен сравнительный анализ групп больных с ХБП (1, 2, 3-я группы) и группы без ХБП (4-я группа). Группа пациентов с ХБП+, состоящая из 80 человек (группа 3),  разделена на 2 группы: группа больных с мочевым синдромом и нормальной почечной функцией (группа 1) и группа больных с СКФ меньше 60 мл/мин (группа 2).

Сравниваемые группы не имеют существенных различий по следующим характеристикам: количество мужчин; уровень диастолического АД; доля больных с изолированной систолической АГ; доля больных, регулярно принимавших в течение последнего года в качестве гипотензивной терапии ингибиторы АПФ/БРА; доля больных, имеющих кардиоваскулярные заболевания атеросклеротической природы - ИБС  и хроническую сердечную недостаточность.

Существенные различия между группами выявлены при анализе среднего возраста больных, показателей функции почек, доле больных с уровнем САД 150 мм рт. ст. и более, длительности АГ, эффективности антигипертензивного лечения.

Таблица 1

Сравнительная характеристика АГ у больных групп ХБП+ и ХБП-

Признак	ХБП+1 N=24	ХБП+2 N=56	Вся группа ХБП+ N=80	Вся группа ХБП Ц N=49	Р1-4	Р2-4	Р3-4
	1	2	3	4
Медиана САД, мм рт. ст.	135 [130; 160]	155 [130; 160]	150 [130; 160]	130 [130; 150]	>0,05	<0,001	0,002
Длительность АГ, л	20 [11; 30]	20 [11,5; 30]	20 [10; 30]	10 [5; 20]	>0,05	<0,001	0,001
Больные с САД 150 мм.рт ст и > (абс.,  % к N по столбцу)	11 (45,8)	33 (58,9)	44 (55,0)	14 (28,6)	>0,05	0,004	0,006
Больные, достигшие САД 130 мм рт. ст.	12 (50,0)	21 (38,0)	33 (41,0)	30 (61,0)	>0,05	0,031	<0,001

Больные без ХБП были достоверно моложе больных с почечным поражением. Средний возраст больных с ХБП 69,510,3 лет, а больных без ХБП 58,09,9 лет, р < 0,001.

Показатели функции почек у пациентов с мочевым синдромом и без ХБП не различаются.

Как видно из табл. 1, медиана уровня систолического АД, доля больных, имеющих уровень САД 150 мм рт. ст. и выше - достоверно выше в группе пациентов с СКФ ниже 60 мл/мин и в группе ХБП+ по сравнению с больными без поражения почек. Средняя продолжительность АГ у пациентов с СКФ ниже 60 мл/мин, а также в объединенной группе пациентов с ХБП существенно больше, чем у больных без поражения почек. Менее половины больных группы ХБП+2 и ХБП+ достигли САД 130 мм рт. ст., в группе ХБП- этот показатель 61 %, р = 0,031 и р < 0,001 соответственно.

Доля больных с цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротической природы (ТИА, ОНМК) достоверно больше в группе пациентов с мочевым синдромом - 29,0 % и во всей  группе с ХБП - 21,3 %, по сравнению с  группой пациентов без почечного поражения - 6,1 %, р = 0,021 и ра=а0,039 соответственно. Выявляется тенденция  к обнаружению большей частоты цереброваскулярных заболеваний в группе больных с ХБП  с СКФ ниже 60 мл/мин по сравнению с группой без поражения почек (17,9 % против 6,12 %), однако статистически значимого различия не получено.

Индекс коморбидности  значимо выше во всех трех группах пациентов с поражением почек (3,96 1,90 в 1-й группе, 5,00 1,77 - во 2-й группе, 4,69 1,86 - в 3-й группе), по сравнению с группой без ХБП (3,06 1,63), ра=а0,04, ра<а0,001 и ра<а0,001 соответственно).

Указанные различия между группами послужили основой для определения факторов, ассоциированных с поражением почек, путем применения метода случай (ХБП) - контроль (без ХБП). Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Отношение шансов развития ХБП у больных с АГ

Признак	ХБП+		ХБП-		ОШ	ДИ	р
	да	нет	да	нет
Достижение САД 130 мм рт. ст	33	47	30	19	0,44	0,2-0,97	0,043
АД 150 мм рт. ст	44	36	14	35	3,05	1,3-7,0	0,007
Длительность АГ 10 лет	74	6	34	15	5,4	1,8-17,4	0,002
ИИ/ТИА в анамнезе	17	63	3	46	4,1	1,1-18,9	0,04
ИК = 3 и выше	77	3	39	10	6,6	1,5-32,2	0,007

Факторами, ассоциированными с высоким риском развития ХБП у больных с АГ, являются: возраст старше 60 лет, уровень систолического АД 150 мм рт. ст. и выше, длительность АГ более 10 лет, индекс коморбидности 3 балла и выше. Эффективная антигипертензивная терапия с достижением целевого  САД 130 мм рт. ст. снижает риск развития ХБП.

Необходимо отметить, что САД 150 мм рт. ст., длительность АГ больше 10 лет и недостижение систолического АД 130 мм рт. ст., ассоциированы с повышением риска почечной недостаточности (СКФ ниже 60амл/мин), а не с развитием более ранних стадий ХБП, проявляющихся мочевым синдромом.

Данные факторы взаимозависимы и обладают однонаправленностью действия на почечную и внутриклубочковую гемодинамику, процессы нефросклероза. Инволютивные механизмы потери массы действующих нефронов усугубляются срывом ауторегуляции почечного кровотока, дисфункцией эндотелиоцитов [Мухин Н.А.  и соавт., 2003; Ochodnicky P. еt al., 2006], ремоделированием клубочков [Нанчикеева М.Л., 2009; HimmelfarbаJ., 2005; Rosario R.F., 2006; Pedersen T.X. еt al., 2010], активацией почечной ренинангиотензиновой системы, цитокинов, факторов роста и другими механизмами, возникающими под влиянием АГ, атеросклероза и др.

2.3. Уровень NGAL в крови и в моче у больных с АГ

В нашем исследовании впервые осуществлена оценка уровня нового раннего маркера почечного повреждения - липокаина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), - в крови и в моче больных с АГ.

Анализ уровня NGAL крови и мочи демонстрирует тенденцию к обнаружению более высоких значений у больных с ХБП. Так, у больных с ХБП NGAL крови 271,8 [95,7; 302,1] нг/мл, мочи 256,2 [101,9; 298,4] нг/мл, а у больных без почечного поражения NGAL крови 60,5 [20,3; 82,4] нг/мл, мочи 40,2 [28,35; 60,4] нг/мл, р 0,062 и р 0,075 соответственно.

Установлено, что наличие, тяжесть АГ, ее длительность и другие характеристики не приводят к существенным изменениям уровня NGAL. Этот показатель является маркером почечной дисфункции у больных с АГ. Чем тяжелее почечное повреждение, тем выше уровень NGAL в крови и в моче (табл. 3).

Таблица 3

Корреляция между показателями почечной функции и уровнем NGAL крови и мочи

Признак	NGAL крови (r; р)	NGAL мочи (r; р)
Креатинин крови	r+0,56; р = 0,07	r+0,76; р = 0,001
СКФ	rЦ0,51; р = 0,016	rЦ0,73; р = 0,001

Таким образом, определение NGAL в крови и, в особенности, в моче может быть использовано для оценки почечной функции у больных с АГ, а возможно, и для прогнозирования течения гипертонической нефропатии.

2.4. Скрининг поражения почек у больных с инсультами

В последние годы особый интерес вызывают результаты  исследований, свидетельствующих о том, что ХБП, наряду с традиционными факторами риска, необходимо рассматривать как предиктор сердечно-сосудистой патологии. Между тем, учитывая сходный генез ИБС и ишемического инсульта, основанный на развитии атеросклероза и эндотелиальной дисфункции, можно предположить, что почечная дисфункция участвует в патогенезе не только ИБС, но и инсульта.

Для изучения роли ХБП в развитии цереброваскулярного события обследованы 52 пациента с ишемическим инсультом. Хроническая болезнь почек обнаружена у 36 (69,2 %) больных.

Большинство пациентов с ХБП - это больные с СКФ ниже 60 мл/мин - 28 из 36 (77,8 %). В группе больных с ХБП, имеющих СКФ ниже 60 мл/мин (ХБП 3-й стадии), только у 10 из 28 - 35,7 % Ц  регистрируется гиперазотемия, максимальный уровень креатинина крови - 0,189 ммоль/л. У 16 больных обнаруживалось сочетание двух признаков ХБП: СКФ ниже 60 мл/мин + ПУ, а у 12 больных диагноз ХБП был установлен только на основании обнаружения СКФ ниже 60 мл/мин. У 8 (15,4 %) пациентов этот диагноз поставлен на основании обнаружения мочевого синдрома при нормальной функции почек.

Сравнительный анализ двух групп больных, перенесших ОНМК: с ХБП (группа 1) и без почечного поражения (группа 2) - продемонстрировал, что СКФ у пациентов с ХБП достоверно ниже, чем у больных без почечного поражения: 53,7 16,4 мл/мин относительно 80,1 24,7 мл/мин, ра<а0,001, а креатинин  крови выше: 0,116аа0,03 против 0,0930,012, ра=а0,005.

Пациенты с ХБП достоверно старше больных без почечного поражения: 70,1 8,6 лет против 60,1 10,5лет, р < 0,001.

Сравниваемые группы не имеют существенных различий по следующим характеристикам: количество мужчин, доля больных с АГ 3-й степени, доля больных с изолированной систолической АГ, длительность АГ, доля больных, имеющих кардиоваскулярные заболевания атеросклеротической природы - ИБС и атеросклероз сосудов нижних конечностей, доля больных с повторным ишемическим инсультом, частота и уровень дислипидемии, доля курильщиков.

В группе с ХБП дислипидемия зарегистрирована у 13 (36,1 %) больных, в группе без ХБП - у 10 (62,5 %), р = 0,14. Среди больных с поражением почек курильщиков 10 (27,8 %), в группе  без ХБП - 9 (56,3 %), ра=а0,09.

В группе с ХБП пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) - 10 (27,8 %), среди больных без поражения почек - 3 (18,8 %), р > 0,05. Частота встречаемости сахарного диабета не отличается в обеих группах пациентов: среди больных с гипертонической нефропатией 7 (19,4 %) человек, в группе без ХБП - 2 (12,5 %), р > 0,05.

Таким образом, более половины пациентов - 69,2 %, перенесших ишемический инсульт, имеют ХБП. Доля пациентов, имеющих СКФ ниже 60 мл/мин,  составляет 53,8 %. Обращает на себя внимание, что пациенты с ХБП старше больных без почечного поражения.

Ясно, что цереброваскулярные заболевания и хроническая болезнь почек взаимосвязаны. Представляется важным определить причинно-следственные взаимоотношения почечной и церебральной патологии.

2.5. Цереброваскулярный риск и патология почек у больных

с АГ. Результаты проспективного исследования

Для уточнения прогностической роли ХБП было проведено проспективное исследование. Для 3-летнего исследования взяты 52 пациента с АГ, которые разделены на 2 группы: имеющие гипертоническое поражение почек на момент включения в исследование (группа 1) и без поражения почек (группа 2). Обнаруженные различия между группами ХБП+ и ХБП- по возрасту (68,5 8,7 лет против 55,4 8,5 лет, р = 0,001); длительности АГ (20 (10; 30) лет против 10 (4; 19)лет, р = 0,019); доле больных, достигших САД 130 мм рт. ст. (33,3 % в 1-й группе, 78,9 % - во 2-й группе, р = 0,004); доле больных с уровнем САД 150 мм рт. ст. и выше (60,6 % в 1-й группе, 15,8 % - во 2-й группе, р = 0,004); индексу коморбидности (4,5 1,7 против 2,6 1,5, р = 0,001) отражают факторы, ассоциированные с почечным поражением у больных АГ (см. 3.3).

В результате регулярной гипотензивной терапии подгруппы пациентов с ХБП и без поражения почек стали сопоставимыми по уровню систолического АД, доле больных с САД 150 мм рт. ст. и выше, доле пациентов, не достигших целевого уровня САД 130 мм рт. ст.  Для сравнения использованы данные на момент включения в исследование.

В течение 3 лет в группе с ХБП+ у 4 (12,1 %) пациентов произошел инфаркт миокарда, у 14 (42,4 %) - ишемический инсульт, из них у 1 (7,1 %) больного развился и инфаркт миокарда и ишемический инсульт, итого 17(51,5 %) из 33 пациентов имели кардио-церебральное событие.

В группе ХБП- за 3 года наблюдения у 2 (10,5 %) пациентов зарегистрирован ишемический инсульт, у 1 (5,3 %) из них развился и инфаркт миокарда и ишемический инсульт, итого 2 (10,5 %) из 19 пациентов имели кардиоцеребральное событие.

При сравнении частоты кардиоцеребрального события в группах ХБП+ и ХБП- в течение 3 лет выявлены значимые отличия (табл. 4).

Анализ кривых выживаемости (конечная точка - ишемический инсульт) выявляет существенные различия между группами ХБП+ и ХБП, ра=а0,035. При сравнении кривых выживаемости с конечной точкой событие+ (ОНМК+ИМ) в группах ХБП+ и ХБП-, выявляются еще более значимые различия, р = 0,008.

Таблица 4

Частота ИМ и ишемического инсульта у больных с АГ в зависимости отаналичия почечного поражения

Признак	ХБП+	ХБП-	р
N	33	19	Ц
ИМ (абс.,  % к N по столбцу)	4 (12,1)	1 (5,3)	> 0,05
ИИ/ТИА (абс.,  % к N по столбцу)	14 (42,4)	2 (10,5)	0,039
ИИ/ТИА+ИМ (абс.,  % к N по столбцу)	17 (51,5)	2 (10,5)	0,008

Существующие различия между группами с ХБП и без поражения почек послужили основой для определения факторов, ассоциированных с кардио- и цереброваскулярным событием, путем применения метода случай (с ХБП) - контроль (без ХБП). Учтены следующие факторы: возраст старше 60 лет, длительность АГ более 10 лет, САД 150 мм рт. ст., недостижение АД 130 мм рт. ст., наличие мочевого синдрома, креатинин крови 0,13 ммоль/л, СКФ ниже 60 мл/мин, СКФ ниже 60 мл/мин + мочевой синдром, индекс коморбидности больше 3.

Результат анализа: риск развития ИИ/ТИА в 2,3 раза выше у больных с гиперкреатининемией (ДИ: 1,07Ц18,43, р = 0,039); риск развития ОНМК и/или ИМ повышается в 1,9 раза при недостижении уровня систолического АД 130 мм рт. ст. (ДИ: 1,08Ц18,06, р = 0,036), увеличивается в 2,9 раза при уровне САД 150 мм рт. ст. и выше (ДИ: 2,3-64,0, р = 0,002) и в 2,5 раза при  гиперкреатининемии  (ДИ: 1,03Ц17,11, р = 0,043).

Для выявления независимых предикторов развития ишемического инсульта и кардиоцеребрального события в модель пропорционального риска Кокса включены следующие факторы: возраст старше 60 лет, недостижение САД 130 мм рт. ст., индекс коморбидности Чарлсона 3 и выше, гиперкреатиниемия.  Установлено, что независимым фактором, связанным с развитием как ишемического инсульта, так и кардиоцеребрального события, является гиперкреатининемия (F = 7,3, R2  =  0,189, р = 0,036 и  F = 16,9, R2  =  0,352, р = 0,039 соответственно, достоверность модели во всех случаях высокая, р < 0,001).

  Почечная дисфункция, согласно классификации КDOQI (2002), регистрируется при снижении СКФ ниже 60 мл/мин, и зависит от возраста. В результате нашего исследования установлено, что именно гиперазотемия, отражающая более тяжелое поражение почек, а не снижение СКФ ниже 60 мл/мин, является независимым предиктором развития ишемического инсульта.

Неблагоприятный общий прогноз, свойственный пациентам с почечной недостаточностью, определяет необходимость раннего выявления и, по возможности, предупреждения хронической почечной недостаточности. Обнаружение у больного снижения СКФ без наличия азотемии позволит более эффективно осуществлять нефропротекцию. Констатация же повышения уровня креатинина крови выше 0,13 ммоль/л требует активного отношения к предрасполагающим факторам развития кардио- и цереброваскулярного события.

ВЫВОДЫ

1. Частота почечного поражения у больных с эссенциальной АГ - 62 %. Среди проявлений хронической болезни почек преобладает почечная недостаточность - 70 % от всех больных с гипертонической нефропатией.
2. Высокий риск развития хронической болезни почек у больных с АГ ассоциирован со следующими факторами: возраст старше 60 лет (ОШ 7,6), систолическое АД 150 мм рт. ст. и выше (ОШ 3,05), длительность АГ больше 10 лет (ОШ 5,4), индекс коморбидности 3 балла и выше (ОШ 6,6). Достижение целевого уровня систолического АД 130 мм рт. ст. достоверно снижает риск хронической болезни почек на 56 %.
3. Концентрация NGAL в крови и в моче не зависит от тяжести АГ, но достоверно увеличивается по мере прогрессирования почечной недостаточности.
4. Установлена высокая частота гипертонической нефропатии у больных с инсультами. У 69,2 % пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА, выявлена хроническая болезнь почек. Доля пациентов с почечной дисфункцией составляет 53,8 %.
5. Проспективное наблюдение обнаружило более высокую частоту развития ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (42,3 %), а также кардиоваскулярного события (51,5 %) в группе пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с группой пациентов без почечного поражения (10,5 %; 10,5 % соответственно).
6. Независимым фактором, связанным с развитием как ишемического инсульта, так и кардиоцеребрального события, является гиперкреатининемия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для профилактики формирования почечной недостаточности крайне важным является выявление ранних маркеров почечного поражения: определение МАУ не реже 2 раз в год. Появление МАУ является показанием для нефропротективной терапии с помощью ингибиторов АПФ/БРА. В качестве критерия эффективности антигипертензивной и нефропротективной терапии необходимо рассматривать уменьшение или исчезновение МАУ.
2. Для определения индивидуального прогноза почечной функции и своевременного применения нефропротекции, необходимо уточнять наличие факторов, ассоциированных с высоким риском развития ХБП у больных с АГ: возраст старше 60 лет, длительность АГ более 10 лет, индекс коморбидности 3 балла и выше, недостижение САД 130 мм рт. ст.
3. Можно использовать определение NGAL в крови и, в особенности, в моче для оценки почечной функции у больных с АГ, а также для прогнозирования течения гипертонической нефропатии.
4. Констатация  повышения уровня креатинина крови выше 0,13 ммоль/л требует активного отношения к предрасполагающим факторам развития кардио- и цереброваскулярного события, необходимости консультации нефролога.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шеметова, В.Г. Поражение почек у амбулаторных больных с артериальной гипертонией / В.Г. Шеметова, Г.М. Орлова // История и современность: к 70-летию образования МУЗ Городская больница № 4. - Улан-Удэ: Республиканская типография, 2007. - С. 302-308.
2. Шеметова, В.Г. Хроническая болезнь почек у амбулаторных больных с артериальной гипертонией / В.Г. Шеметова, Г.М. Орлова, М.С. Сасина //аСиб. мед. журн. - 2007. - № 2. - С. 36Ц38.
3. Шеметова, В.Г. Скрининг почечной функции у амбулаторных больных с артериальной гипертонией / В.Г. Шеметова, И.П. Зарубина // Сиб. мед. журн. - 2009. - № 4. - С. 71-73.
4. Шеметова, В.Г. Цереброваскулярный риск и почечная дисфункция у больных с артериальной гипертонией / В.Г. Шеметова, Г.М. Орлова //аНефрология и диализ. - 2009. - Т.11, № 4. - С. 342Ц343.
5. Шеметова, В.Г. Взаимосвязь почечной дисфункции и цереброваскулярных заболеваний у больных артериальной гипертонией / В.Г. Шеметова, Г.М. Орлова // Материалы IV Национ. конгр. терапевтов. - М.: Бионинка, 2009. - С. 162Ц163.
6. ипокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов, у больных с хронической болезнью почек: клинико-лабораторные взаимосвязи /аТ.С.аБелохвостикова, Г.М. Орлова, О.А. Фатахова  [и др.] // Нефрология и диализ. - 2011. - Т.13, № 3. - С. 268Ц369.
7. Хроническая болезнь почек в практике врача - терапевта /аГ.М.аОрлова, В.Г. Шеметова, О.А. Фатахова [и др.] // Материалы VI Национ. конгр. терапевтов. - М.: Бионинка, 2011. - С. 160.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ	артериальная гипертензия
АД	артериальное давление
ДИ	доверительный интервал
ЗПТ	заместительная почечная терапия
ИБС	ишемическая болезнь почек
ИИ	ишемический инсульт
ИК	индекс коморбидности
ИМ	инфаркт миокарда
МАУ	микроальбуминурия
Ме	медиана
ОНМК	острое нарушение мозгового кровообращения
ОПП	острое почечное повреждение
ОШ	отношение шансов
ПУ	протеинурия
САД	систолическое артериальное давление
СКФ	скорость клубочковой фильтрации
ССЗ	сердечно-сосудистые заболевания
ТИА	транзиторная ишемическая атака
ТХПН	терминальная хроническая почечная недостаточность
ХБП	хроническая болезнь почек
ХПН	хроническая почечная недостаточность
ЦВЗ	цереброваскулярное заболевание
ЭКГ	электрокардиография
NGAL	ипокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов

ШЕМЕТОВА ВАЛЕРИЯ ГЕННАДИЕВНА

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: ЧАСТОТА, ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ,

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Гарнитура Arial. Бумага SvetoCopi.

Усл. п. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,1. Тираж 100. Заказ 1/170

Отпечатано в РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО

664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302

Тел. (3952) 46-69-26. E-mail: igiuvpress@yandex.ru

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине